CN117003747A - 抑制fgfr4激酶的化合物及其应用 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明公开了一种通式(Ⅰ)的化合物，其中，R1、R2和R3独立地为‑R、‑R'‑R、‑R'OR、‑R'SR、‑R'N(R)2、‑R'OR'OR、‑R'OR'N(R)2、‑R'OR'SR、‑R'SR'OR、‑R'SR'N(R)2、‑R'SR'SR、‑R'N(R)R'OR、‑R'N(R)R'N(R)2、‑R'N(R)R'SR、‑R'C(O)R、‑R'S(O)R、‑R'S(O)2R、‑R'C(O)N(R)2、‑R'N(R)C(O)R、‑R'C(O)OR、‑R'OC(O)R、环基、芳基或杂芳基；或R1和R2一起形成烃环、芳环、或杂芳环。本发明的通式(Ⅰ)的化合物对FGFR4酶或者细胞具有较好的抑制活性作用。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种抑制FGFR4激酶的化合物及其应用。
背景技术
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)属于受体型酪氨酸蛋白酶(Receptor TyrosineKinase,RTK)超家族的一员。FGFR通过与成纤维细胞生长因子 (fibroblast growthfactor,FGF)结合，在不同组织中经过复杂的信号传递路径对细胞的增殖、分化和移行进行调节。FGFR为单链糖蛋白，由胞外区、单次跨膜区及细胞质内的酪氨酸激酶区组成，其中胞外区由前导肽和3个免疫球蛋白结构域构成。FGFR酪氨酸激酶家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。其中，FGFR4蛋白属于FGFR酪氨酸激酶家族的重要成员，其第388位氨基酸位于RTK结构高度保守的跨膜区内，此结构改变所导致的FGFR4蛋白病理生理功能变化，可增强酪氨酸激酶的活性。
小分子FGFR4抑制剂是通过阻断胞外配体分子与受体的结合或胞内激酶信号的传递，以抑制FGFR4所介导的增殖信号，因此开发具有FGFR4分子靶向治疗肿瘤具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(Ⅰ)的化合物，或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、水合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1、R2和R3独立地为-R、-R'-R、-R'OR、-R'SR、-R'N(R)2、-R'OR'OR、 -R'OR'N(R)2、-R'OR'SR、-R'SR'OR、-R'SR'N(R)2、-R'SR'SR、-R'N(R)R'OR、 -R'N(R)R'N(R)2、-R'N(R)R'SR、-R'C(O)R、-R'S(O)R、-R'S(O)2R、-R'C(O)N(R)2、 -R'N(R)C(O)R、-R'C(O)OR、-R'OC(O)R、链接有1～5个R″的C3～C10环烷基、 C3～C10环烯基、杂有1～3个选自N、O、S杂原子的3～10元杂环烷基、杂有1～3个选自N、O、S杂原子的3～10元杂环烯基、6～10元的芳基、或杂有 1～3个选自N、O、S杂原子的3～10元杂芳基；
或者R1和R2一起形成链接有1～5个R″的C3～C10环烷环、C3～C10环烯环、杂有1～3个选自N、O、S杂原子的3～10元杂烷环、杂有1～3个选自 N、O、S杂原子的3～10元杂烯环、6～10元的芳环、或杂有1～3个选自N、 O、S杂原子的3～10元杂芳环；
其中，R″独立地选自-R、-R'-R、-R'OR、-R'SR、-R'N(R)2、-R'OR'OR、 -R'OR'N(R)2、-R'OR'SR、-R'SR'OR、-R'SR'N(R)2、-R'SR'SR、-R'N(R)R'OR、 -R'N(R)R'N(R)2、-R'N(R)R'SR、-R'C(O)R、-R'S(O)R、-R'S(O)2R、-R'C(O)N(R)2、 -R'N(R)C(O)R、-R'C(O)OR或-R'OC(O)R；
其中R独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、卤代C3-C10环烷基、卤代C3-C10环烯基、(C6-C10)芳基、杂1～3个选自N、O、S杂原子的3～10元杂环基、杂1～3个选自N、O、S 杂原子的3～10元杂芳基；
R'为连接键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C10亚环烷基、C3-C10亚环烯基、卤代C1-C6亚烷基、卤代C2-C6亚烯基、卤代 C2-C6亚炔基、卤代C3-C10亚环烷基、卤代C3-C10亚环烯基、(C6-C10)亚芳基、杂1～3个选自N、O、S杂原子的3～10元亚杂环基、杂1～3个选自N、 O、S杂原子的3～10元亚杂芳基。
在本发明一较佳实施例中，R1为链接有5个R″取代的苯基，则通式(Ⅰ) 形成如下通式(Ⅰa)
在本发明另一较佳实施例中，R1与R2一起形成5元杂芳环，则通式(Ⅰ) 形成如下通式(Ⅰb)
其中，A1、A2、A3中三者之一独立地选自O、S或NR″，剩下二者独立地选自CR″或N。
在本发明再一较佳实施例中，R1与R2一起形成6元芳环或6元杂芳环，则通式(Ⅰ)形成如下通式(Ⅰc)
其中，B1、B2、B3、B4独立地选自CR″或N。
较佳地是，R3为COH，则通式(Ⅰb)形成如下通式(Ⅰb1)
在本发明中，
R1、R2和R3独立地为-R、-R'-R、-R'OR、-R'SR、-R'N(R)2、-R'OR'OR、 -R'OR'N(R)2、-R'OR'SR、-R'SR'OR、-R'SR'N(R)2、-R'SR'SR、-R'N(R)R'OR、 -R'N(R)R'N(R)2、-R'N(R)R'SR、-R'C(O)R、-R'S(O)R、-R'S(O)2R、-R'C(O)N(R)2、 -R'N(R)C(O)R、-R'C(O)OR、-R'OC(O)R、链接有1～3个R″的C3～C8环烷基、 C3～C8环烯基、杂有1～2个选自N、O、S杂原子的3～8元杂环烷基、杂有 1～2个选自N、O、S杂原子的3～8元杂环烯基、6～8元的芳基、或杂有1～2个选自N、O、S杂原子的3～8元杂芳基。
较佳地是，
R1、R2和R3独立地为-R、-R'-R、-R'OR、-R'SR、-R'N(R)2、-R'OR'OR、 -R'OR'N(R)2、-R'OR'SR、-R'SR'OR、-R'SR'N(R)2、-R'SR'SR、-R'N(R)R'OR、-R'N(R)R'N(R)2、-R'N(R)R'SR、-R'C(O)R、-R'S(O)R、-R'S(O)2R、-R'C(O)N(R)2、 -R'N(R)C(O)R、-R'C(O)OR、-R'OC(O)R、链接有1～2个R″的C3～C6环烷基、 C3～C5环烯基、杂有1～2个选自N、O、S杂原子的3～6元杂环烷基、杂有 1～2个选自N、O、S杂原子的3～6元杂环烯基、6元的芳基、或杂有1～2个选自N、O、S杂原子的3～6元杂芳基。
在本发明中，R1和R2一起形成链接有1～4个R″的C3～C8环烷环、C3～C8 环烯环、杂有1～2个选自N、O、S杂原子的3～8元杂烷环、杂有1～2个选自N、O、S杂原子的3～8元杂烯环、6～8元的芳环、或杂有1～2个选自N、 O、S杂原子的3～8元杂芳环。
较佳地是，R1和R2一起形成链接有1～3个R″的C5～C6环烷环、C5～C6 环烯环、杂有1～2个选自N、O、S杂原子的5～6元杂烷环、杂有1～2个选自N、O、S杂原子的5～6元杂烯环、6元的芳环、或杂有1～2个选自N、O、 S杂原子的5～6元杂芳环。
在本发明中，
R″独立地选自-R、-R'-R、-R'OR、-R'SR、-R'N(R)2、-R'OR'OR、-R'OR'N(R)2、 -R'OR'SR、-R'SR'OR、-R'SR'N(R)2、-R'SR'SR、-R'N(R)R'OR、-R'N(R)R'N(R)2、 -R'N(R)R'SR、-R'C(O)R、-R'S(O)R、-R'S(O)2R、-R'C(O)N(R)2、-R'N(R)C(O)R、 -R'C(O)OR或-R'OC(O)R；
其中R独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4 炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、卤代C1-C4烷基、卤代C2-C4烯基、卤代C2-C4炔基、卤代C3-C8环烷基、卤代C3-C8环烯基、(C6-C8)芳基、杂1～3个选自N、O、S杂原子的3～8元杂环基、杂1～3个选自N、O、S杂原子的3～8元杂芳基；
R'为连接键、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C2-C4亚炔基、C3-C8亚环烷基、C3-C8亚环烯基、卤代C1-C4亚烷基、卤代C2-C4亚烯基、卤代C2-C4 亚炔基、卤代C3-C8亚环烷基、卤代C3-C8亚环烯基、(C6-C8)亚芳基、杂 1～3个选自N、O、S杂原子的3～8元亚杂环基、杂1～3个选自N、O、S杂原子的3～8元亚杂芳基。
较佳地是，
R″独立地选自-R、-R'-R、-R'OR、-R'SR、-R'N(R)2、-R'OR'OR、-R'OR'N(R)2、 -R'OR'SR、-R'SR'OR、-R'SR'N(R)2、-R'SR'SR、-R'N(R)R'OR、-R'N(R)R'N(R)2、 -R'N(R)R'SR、-R'C(O)R、-R'S(O)R、-R'S(O)2R、-R'C(O)N(R)2、-R'N(R)C(O)R、-R'C(O)OR或-R'OC(O)R；
其中R独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3 炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、卤代C1-C3烷基、卤代C2-C3烯基、卤代C2-C3炔基、卤代C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烯基、C6芳基、杂1～2 个选自N、O、S杂原子的3～6元杂环基、杂1～2个选自N、O、S杂原子的 3～6元杂芳基；
R'为连接键、C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基、C2-C3亚炔基、C3-C6亚环烷基、C3-C6亚环烯基、卤代C1-C6亚烷基、卤代C2-C3亚烯基、卤代C2-C3 亚炔基、卤代C3-C6亚环烷基、卤代C3-C6亚环烯基、C6亚芳基、杂1～2 个选自N、O、S杂原子的3～6元亚杂环基、杂1～2个选自N、O、S杂原子的3～6元亚杂芳基。
在本发明中，
选自
在本发明中，所述化合物选自：
本发明另一目的在于提供通式(Ⅰ)的化合物在抑制FGFR4激酶方面的应用。
具体地是，通式(Ⅰ)的化合物在制备治疗肺癌药物方面的应用。
本发明还有一目的在于提供一种药物组合物，其包括通式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的载体。
在本发明中，环上的虚线，表示该环上具有游离电子，形成共轭键，而使得环具有芳香性。
稠环上的虚线，表示该右侧环上具有游离电子，与左侧6元环一起形成共轭稠环，从而具有芳香性。
本发明的通式(Ⅰ)的化合物的合成工艺如下：
本发明的积极进步效果在于，本发明的目标化合物对FGFR4酶或者细胞具有较好的抑制活性作用。
以下将对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
具体实施方式
实施例1中间体A1
化合物A1-2：
将2-氨基-4-氟吡啶(6.44g，69.25mmol)，N-碘代丁二酰亚胺(18.69g，83.10mmol)与三氟乙酸(3.55g，31.13mmol)溶于乙腈(250mL)，室温搅拌2小时。浓缩乙腈，乙酸乙酯(500mL)萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液与饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物A1-2(12.3g，收率：74％)。MS(ESI)m/z：239[M+H]+。
化合物A1-3：
将化合物A1-2(16g，67.23mmol)，氰化锌(8.3g，70.59mmol)，锌粉(1.32g，20.2mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(6.15g，6.72mmol)与1,1-双(二苯基膦)二荗铁(7.44g，13.44mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(260mL)中，氮气保护，110℃搅拌2.5小时。待反应液冷却至室温后用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得到化合物A1-3(7.5g，收率：81％)。 LCMS(ESI)m/z：138[M+H]+。
中间体A1：
将化合物A1-3(3g，21.9mmol)和吡啶(8.65g，109.4mmol)溶于二氯甲烷(80 mL)中并于冰浴下滴加入氯甲酸苯酯(5.14g，32.82mmol)，室温搅拌2小时。将析出的固体过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱纯化，与滤饼合并得到目标产物2.9g，收率：51％，LCMS(ESI)m/z：258[M+H]+。
实施例2中间体B2和中间体B3
化合物B2-2：
将化合物B2-1(10g,57.47mmol)和N,N-二异丙基乙胺(22.2g,172.41 mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，在0℃下滴加入2-溴乙酸乙酯(9.8g,58.91mmol) 并升至室温搅拌过夜。减压浓缩除去溶剂，柱层析纯化得到化合物B2-2(14.4g，收率96％)。
化合物B2-3：
将化合物B2-2(14.4g,55.38mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，滴加盐酸的1,4- 二氧六环溶液(4mol/L,30mL中)，室温搅拌2小时。减压浓缩得到15g粗品化合物B2-3。
化合物B2-5：
将化合物B2-4(30g,326.09mmol)和对甲苯磺酸一水合物(5.6g,32.61mmol) 溶于原甲酸三甲酯(145.3g,1369.58mmol)中，在室温下搅拌72小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)和二氯甲烷(250mL)后，分离有机相，并用二氯甲烷(200mL)萃取水层。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到无色液体B2-5(30g，收率69％)。
化合物B2-6：
将化合物B2-5(30g,223.88mmol)溶于乙酸乙酯(33.7g,382.83mmol)中，在 60℃下分批加入金属钠(7.5g,324.63mmol)，60℃下搅拌过夜。冷却至室温后用乙醇将残余金属钠淬灭，乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化得到化合物B2-6(27.7g，收率65％)。
化合物B2-7：
将化合物B2-6(27.7g,145.79mmol)，2-氨基-3-吡啶甲醛(14.8g,121.49mmol) 和L-脯氨酸(14g,121.49mmol)混合溶于乙醇(140mL)中，在90℃搅拌过夜。冷却至室温，减压浓缩，硅胶柱层析纯化得到化合物B2-7(28.3g，收率84％)。 MS(ESI)m/z:277.1[M+H]+。
化合物B2-8：
将化合物B2-7(28.3g,102.54mmol)溶于乙酸乙酯(120mL)中，加入钯碳(2.8 g)，常压氢气下室温搅拌过夜。过滤，滤液减压浓缩，得到化合物B2-8(28.7g，收率100％)。MS(ESI)m/z:281.1[M+H]+。
化合物B2-9：
/>
将化合物B2-8(28.7g,102.54mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中,在0℃下滴加硼氢化锂溶液(128mL,256.35mmol，2mol/L in四氢呋喃)，65℃下搅拌过夜。冷却至0℃，用水(150mL)淬灭反应，乙酸乙酯(150mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得到黄色油状化合物B2-9(14g，收率57％)。 MS(ESI)m/z:239.1[M+H]+。
化合物B2-10：
将化合物B2-9(14g,58.82mmol)，苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(16.1g,64.7mmol) 和三乙胺(8.9g,88.23mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中,40℃搅拌过夜。用乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到黄色油状化合物B2-10(10g，收率46％)。MS(ESI)m/z:373.2[M+H]+。
化合物B2-11：
将化合物B2-10(10g,26.81mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，室温下加入戴斯-马丁氧化剂(17.1g,40.22mmol)，并搅拌2小时。冷却至0℃，用饱和硫代硫酸钠溶液(150mL)淬灭，并用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8-9，二氯甲烷(150 mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到黄色油状化合物B2-11(7g，收率71％)。MS(ESI)m/z:371.2[M+H]+。
化合物B2-12：
将化合物B2-3(5.5g,28.38mmol)溶于二氯甲烷(140mL)中，滴加三乙胺(8.6 g,85.14mmol)，室温搅拌15分钟。依次加入化合物B2-11(7g,18.92mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(12g,56.76mmol)，室温搅拌过夜。用水(200mL)淬灭，分液，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到黄色油状化合物B2-12(4g，收率30％)。MS(ESI)m/z:469.2[M+H]+。
中间体B2：
将化合物B2-12(4g,8.53mmol)溶于乙酸乙酯(80mL)中，加入钯碳(0.4g)，常压氢气下室温搅拌过夜。过滤，将滤液浓缩得到黄色油状中间体B2(2.1g，收率74％)。MS(ESI)m/z:335.2[M+H]+。
中间体B3：
将中间体B2(20g，59.88mmol)与碳酸二苯酯(15.37g，71.85mmol)溶于无水四氢呋喃(500mL)中，氮气置换三次后降温至-78℃，滴加双三甲基硅基胺基锂 (60mL，1M)，滴加完毕后缓慢升至室温并搅拌2小时。再次冷却至-78℃后滴加双三甲基硅基胺基锂(60mL，1M)，缓慢升至室温后再搅拌2小时。反应液用水淬灭后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得到中间体B3(14.2g，收率52％)。MS(ESI)m/z:455.5[M+H]+。
实施例3化合物001(Roblitinib)
化合物001-1：
将中间体B2(500mg,1.50mmol)，中间体A1(617mg,2.40mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1054mg,8.10mmol)混合溶于乙腈(5mL)，40℃搅拌4小时。冷却至室温，减压浓缩，柱层析纯化得到棕色固体化合物001-1(400mg，收率53％)。 MS(ESI)m/z:498.2[M+H]+。
化合物001-2：
将化合物001-1(400mg,0.80mmol)，2-甲氧基乙胺(90mg,1.20mmol)和碳酸钾(166mg,1.20mmol)混合溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，室温搅拌过夜。用水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得到棕色油状化合物001-2(440mg，收率99％)。MS(ESI)m/z:553.3 [M+H]+。
化合物001：
将化合物001-2(440mg,0.80mmol)溶于水/四氢呋喃(V:V＝1:3,8mL)中，滴加浓盐酸(2mL)，室温搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8-9，析出固体，过滤，水淋洗，固体加入乙腈打浆，过滤，干燥得到淡黄色化合物001(300 mg，收率74％)。MS(ESI)m/z:507.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.07(s,1H),8.26(s,1H),7.52(d, J＝5.6Hz,2H),6.97(t,J＝5.5Hz,1H),4.89(s,2H),4.02–3.92(m,2H),3.53(t,J ＝5.7Hz,2H),3.39(dd,J＝11.3,5.6Hz,2H),3.34(s,3H),3.27(d,J＝5.7Hz,2H), 3.06(s,2H),2.93(t,J＝6.0Hz,2H),2.63(t,J＝5.3Hz,2H),2.24(s,3H),1.99– 1.86(m,2H)。
实施例4化合物002
化合物002:
将氰甲基磷酸二乙酯(47mg,0.4mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，0℃下加入氢化钠(16mg,0.4mmol，60％in iol)并搅拌10分钟。将化合物001(100mg,0.2mmol) 溶于四氢呋喃(3mL)并在0℃下滴入反应体系中，室温搅拌1小时。用水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得到黄色固体化合物002(20mg，收率19％)。MS(ESI)m/z:530.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.57(s,1H),8.21(s,1H),8.02(d,J＝16.1Hz, 1H),7.60(s,1H),7.52(s,1H),7.11–6.96(m,2H),4.70(s,2H),3.98–3.89(m,2H), 3.53(t,J＝5.8Hz,2H),3.40(dd,J＝11.3,5.6Hz,2H),3.30(s,3H),3.19(t,J＝5.4 Hz,2H),3.03(s,2H),2.87(t,J＝6.1Hz,2H),2.57(t,J＝5.1Hz,2H),2.21(s,3H), 1.97–1.86(m,2H)。
实施例5化合物003
化合物003:
将(2-氨基-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(39mg,0.2mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，0℃下加入叔丁醇钾(22mg,0.2mmol)，并搅拌10分钟。将化合物001(50mg,0.1 mmol)溶于四氢呋喃(3mL)并在0℃下滴入反应体系中，室温搅拌1小时。用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得到白色固体化合物003(40mg，收率74％)。MS(ESI)m/z:548.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6 and CF3COOD):δ8.42(s,1H),7.72(d,J＝15.3Hz, 1H),7.60(s,1H),7.13–6.94(m,2H),4.76(s,2H),4.12–3.85(m,5H),3.85–3.30 (m,9H),2.89(d,J＝9.4Hz,6H),1.96(d,J＝14.0Hz,2H)。
实施例6化合物004
将化合物001(60mg，0.12mmol)硝基甲烷(4mL)、醋酸铵(8mg，0.14mmol) 加入单口瓶中，该混合物在100℃下搅拌2小时。冷却至室温后，减压浓缩，硅胶柱纯化，得到黄色固体化合物004(15mg，收率22％)。LCMS(ESI)：550[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ13.69(s,1H),8.91–8.86(m,1H),8.32(d,J＝ 13.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.74(s,1H),7.47(s,1H),7.10–7.08(m,1H),4.82(s, 2H),3.98–3.91(m,4H),3.54–3.52(m,3H),3.42–3.39(m,5H),3.29(d,J＝7.4 Hz,3H),2.97–2.80(m,5H),1.94(s,2H)。
实施例7化合物005
化合物005-2：
将化合物005-1(9.0g，62.9mmol)和间氯过氧苯甲酸(16.2g，94.4mmol)溶于150mL二氯甲烷中，室温搅拌反应1小时。反应结束，向反应液中加入碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分离有机相，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)得白色固体化合物005-2(11.7g，收率117％)。 LCMS(ESI)：160.3[M+H]+。
化合物005-3：
将化合物005-2(10.5g，66.0mmol)和对甲苯磺酰氯(25.0g，132.0mmol)溶于300mL的吡啶中，室温下搅拌反应2小时。反应结束，反应液浓缩得红色油状液体14.5g，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)：221.1[M+H]+。
化合物005-4：
将化合物005-3(14.5g，66mmol)溶于300mL乙醇胺中，室温下搅拌反应2h。反应结束，将反应液直接倒入冰水中，有红色固体析出，过滤得红色固体化合物(2.5g，收率24％)。LCMS(ESI)：159.1[M+H]+。
化合物005-5：
将化合物005-4(2.5g，15.8mmol)溶于200mL的二氯甲烷中，加入N-溴代丁二酰亚胺(3.1g，17.4mmol)，室温下搅拌反应2小时。反应结束，向反应液中加入适量水，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相并用饱和食盐水洗3次，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后柱层析纯化(PE:EA＝5:1)得黄色固体化合物005-5(2.1g，收率53％)。LCMS(ESI)：237.3[M+H]+。
化合物005-6：
将化合物005-5(2.1g，8.9mmol)、氰化锌(1.57g，13.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.62g，1.78mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(848mg，1.78 mmol)溶于50mLN-甲基吡咯烷酮中，氮气保护下在微波150℃下反应45分钟。反应结束，反应液冷却至室温后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得棕红色固体化合物005-6(940mg，收率58％)。LCMS(ESI)：184.3[M+H]+。
化合物005-7：
将化合物005-6(940mg，5.1mmol)溶于50mL的二氯甲烷中，加入二碳酸二叔丁酯(3.34g，15.3mmol)，三乙胺(1.12g，15.3mmol)，4-二甲氨基吡啶(623 mg，5.1mmol)，室温下搅拌反应2小时。反应结束，向反应液中加入适量水，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相并用饱和食盐水洗3次，分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得红色固体化合物 005-7(1.4g，收率72％)。LCMS(ESI)：383.3[M+H]+。
化合物005-8：
将化合物005-7(1.4g，3.65mmol)溶于20mL的四氯化碳中，分别加入N- 溴代丁二酰亚胺(1.96g，10.95mmol)，偶氮二异丁腈(56mg，0.36mmol)，反应液在80℃下回流过夜。反应结束，待反应液冷却至室温，向反应液中加入适量水，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相并用饱和食盐水洗3次，分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。将所得粗品溶于30mL的四氢呋喃中，加入亚磷酸二乙酯(503.7mg，3.65mmol)，N,N-二异丙基乙胺(941.7mg，7.3mmol)，室温下搅拌反应2h。反应结束，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得黄色油状化合物005-8(1.0g，收率59％)。LCMS(ESI)：462.1[M+H]+。
化合物005-9：
将化合物005-8(1.0g，2.17mmol)溶于15mL甲醇和15mL四氢呋喃中，加入甲醇钠(234.4mg，4.34mmol)，室温下搅拌反应2小时。反应结束，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得白色固体化合物005-9(280mg，收率41％)。 LCMS(ESI)：313.1[M+H]+。
化合物005-10：
将化合物005-9(280mg，0.89mmol)溶于5mL氯化氢/1,4-二氧六环(1.0M) 中，室温下搅拌反应2小时。反应结束，反应液浓缩得白色固体化合物005-10(190 mg，收率85％)。LCMS(ESI)：213.1[M+H]+。
化合物005-11：
将化合物005-10(190mg，0.89mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入吡啶 (356.8mg，4.46mmol)，冰浴下缓慢滴加氯甲酸苯酯(166.6mg，1.01mmol)，滴加完毕，撤去冰浴，室温搅拌反应1小时。反应结束，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得白色固体化合物005-11(80mg，收率27％)。LCMS(ESI)： 333.4[M+H]+。
化合物005-12：
将化合物005-11(80mg，0.24mmol)和中间体B2(80mg，0.24mmol)溶于50 mL乙腈中，加入N,N-二异丙基乙胺(154.9mg，1.2mmol),反应液在65℃下反应 30分钟。反应结束，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1)得白色固体化合物 005-12(40mg，收率29％)。
LCMS(ESI)：574.3[M+H]+。
化合物005：
将化合物005-12(40mg，0.07mmol)溶于3mL四氢呋喃和1mL水中，滴加入1mL浓盐酸，反应液在室温下反应1h。结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液调 pH到7，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相并用饱和食盐水洗3次，分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后经反相制备色谱纯化得白色固体005(2.1mg，收率5％)。LCMS(ESI)：528.2[M+H]+。
实施例8化合物006
化合物006-2：
将钠块(1.4g，67.7mmol)溶于乙醇(120mL)中制备乙醇钠溶液，而后将该溶液冷却至0℃，加入3,4-二甲氧基苯乙腈(10g，56.4mmol)，搅拌10min后将甲酸乙酯(16.7g，225.7mL)加入到反应体系中，将该反应液搅拌回流16h。冷却至室温后，减压浓缩，在加入10％乙酸使pH＝3后，过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤并且干燥，得到白色固体产物006-2(8.4g，收率72％)。LCMS(ESI)： 206[M+H]+。
化合物006-3：
向2-(3,4-二甲氧基-苯基)3-氧代-丙腈(7g，34.2mmol)，氨基甲酸乙酯(4.6g，40.9mmol)与甲苯(200mL)的混合物中加入浓硫酸(0.75mL，3.4mmol)，将混合物回流，并且通过缓慢蒸馏浓缩至体积约50mL。将冷却的混合物过滤，沉淀物用甲苯洗涤并且干燥，得到[2-氧基-2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙烯基]氨基甲酸乙酯固体5.9g，收率62％。LCMS(ESI)：277[M+H]+。
化合物006-4：
将浓硫酸(0.02mL)加入到[2-氧基-2-(3,4二甲氧基-苯基)乙烯基]-氨基甲酸乙酯(1g，3.6mmol)和二苯醚(6mL)的混合物中，将混合物加热至230℃反应2小时。冷却后，加入乙醚以沉淀固体。将得到的固体过滤，用乙醚洗涤并且干燥，得到棕色固体6,7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氢-异喹-4-腈600mg，收率72％，产物不经进一步纯化直接使用。LCMS(ESI)：231[M+H]+。
化合物006-5：
将6,7-二甲氧基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-腈(600mg，2.61mmol)和三氯氧磷(578mg，3.78mmol)的混合物在苯甲醚(5mL)中加热至80℃搅拌12小时。用旋转蒸发仪除去溶剂和过量的三氯氧磷，得到的固体缓慢加入到冰水中，并且用氯仿萃取产物。将有机层依次用饱和碳酸钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到棕色固体1-氯-6,7-二甲氧基-异喹啉-4-腈500mg，收率65％。LCMS(ESI)：293[M+H]+。
化合物006-6：
1-氯-6,7-二甲氧基-异喹啉-4-腈(2.2g，8.9mmol)溶于二甲基亚砜(30mL)中，加入叠氮钠(1.15g，17.7mmol)，三苯基膦(4.6g，17.7mmol)，将该混合物在120℃下搅拌3个小时，冷却后加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，而后加入四氢呋喃(10mL)、 1M/L氯化氢水溶液(3mL)，该混合物85℃搅拌3小时，冷却后真空浓缩去除四氢呋喃溶液，加入水溶液，用乙酸乙酯萃取，去除杂质，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7，固体沉淀过滤得到棕色固体006-6(450mg，收率22％)。 LCMS(ESI)：230[M+H]+。
化合物006-7：
/>
将化合物006-6(150mg，0.65mmol)、吡啶(260mg，3.27mmol)、4-二甲氨基吡啶(16mg，0.13mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(16mL)中，该混合物常温下搅拌5分钟，然后加入氯甲酸苯酯(110mg，0.72mmol)，常温搅拌2h。反应完后加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，硅胶柱纯化，得到化合物006-7(150mg，收率49％)。 LCMS(ESI)：470[M+H]+。
化合物006-8：
将化合物006-7(120mg，0.26mmol)、中间体B2(85mg，0.26mmol)、 DIPEA(33mg，0.26mmol)、DMAP(6mg，0.05mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺 (3mL)中，反应液40℃搅拌2h。反应完后加入水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，硅胶柱纯化，得到化合物006-8(30mg，收率19％)。LCMS(ESI)：590[M+H]+。
化合物006：
将化合物006-8(120mg，0.26mmol)溶于水/四氢呋喃(V/V＝1:3，4mL)中，滴加浓盐酸(1mL)，室温搅拌0.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8，析出固体，过滤，水淋洗(3mL)，滤饼加入乙腈打浆得到化合物006(17mg，收率 12％)。
LCMS(ESI)：544[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.42(s,1H),10.06(s,1H),8.68(s,1H),8.01(s, 1H),7.60(s,1H),7.26(s,1H),5.23(d,J＝16.0Hz,1H),4.78(d,J＝16.8Hz,2H), 4.05(d,J＝7.6Hz,4H),3.93–3.89(m,7H),3.70–3.67(m,1H),3.52(d,J＝11.6 Hz,2H),3.18–3.05(m,1H),2.96–2.92(m,1H),2.83(s,3H),1.98(d,J＝5.6Hz, 2H).
实施例9化合物007
化合物007-2：
将化合物007-1(5.0g,23.03mmol)，联硼酸频那醇酯(7.0g,27.64mmol)，1,1- 双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(1.7g,2.30mmol)和醋酸钾(4.5g,46.06mmol)溶于 1,4-二氧六环(150mL)中，在氮气氛围下，85℃搅拌过夜。反应完成后，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物007-2(6.0g，收率99％)。MS(ESI)m/z:265.2[M+H]+。
化合物007-3：
将化合物007-2(3.5g,13.25mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(3.5g,26.50mmol) 溶于N,N-二甲基甲酰胺(70mL)中，在氮气氛围下，100℃搅拌过夜。待反应完全，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得到黄色固体化合物007-3(2.6g，收率59％)。MS(ESI)m/z: 333.1[M+H]+。
化合物007-5：
将化合物007-4(2.0g,15.55mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(4.5g,20.22mmol) 溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，在氮气氛围下，100℃搅拌3小时。待反应完全，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得到橘黄色固体化合物007-5(2.6g，收率66％)。MS(ESI)m/z: 254.9[M+H]+。
化合物007-6：
将化合物007-5(2.6g,10.22mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(468mg,0.51 mmol)，双(二苯基膦)二茂铁(567mg,1.02mmol)和氰化锌(720mg,6.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在氮气氛围下，120℃搅拌2小时。反应完成后，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得到深棕色固体化合物007-6(1.4g，收率89％)。MS(ESI)m/z:154.0[M+H]+。
化合物007-7：
将化合物007-6(500mg,3.26mmol)和吡啶(1.3g,16.30mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在0℃下，滴加入氯甲酸苯酯(610mg,3.91mmol)。在氮气氛围下，室温搅拌2h。待反应完全，过滤得到白色固体化合物007-7的粗品(535mg，收率60％)。MS(ESI)m/z:274[M+H]+。
化合物007-8：
/>
将化合物007-7(535mg,1.95mmol)，中间体B2(544mg,1.63mmol)和N,N- 二异丙基乙胺(1051mg,8.15mmol)溶于乙腈(5mL)，65℃搅拌2h。冷却至室温，减压浓缩，柱层析纯化得到白色固体化合物007-8(605mg，收率72％)。MS m/z(ESI):514.2[M+H]+。
化合物007-9：
将化合物007-8(605mg,1.18mmol)，007-3(509mg,1.53mmol)，1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(117mg,0.18mmol)和磷酸钾(500mg,2.36mmol)溶于 1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)中，在氮气氛围下，100℃搅拌过夜。反应完成后，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得到黄色固体化合物007-9(520mg，收率64％)。MS(ESI)m/z:684.2[M+H]+。
化合物007：
将化合物007-9(520mg，0.76mmol)溶于水/四氢呋喃(V:V＝1:3,8mL)中，滴加入浓盐酸(2mL)，室温搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8-9，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得到黄色固体化合物007(50mg，收率10％)。MS(ESI)m/z:638.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.09(s,1H),12.44(s,1H),10.12(s,1H),9.00 (s,1H),8.12(s,1H),8.02(s,1H),7.11(s,1H),5.23(d,J＝17.2Hz,1H),4.75(d,J＝ 17.2Hz,1H),3.99(d,J＝13.1Hz,8H),3.92(d,J＝13.6Hz,3H),3.70(d,J＝11.0 Hz,1H),3.52(d,J＝11.5Hz,2H),3.16–3.07(m,1H),3.00–2.88(m,1H),2.84(s, 3H),1.97–1.18(m,2H).
实施例10化合物008
化合物008-2：
在室温下将液溴(36.9g,230.98mmol)滴加到化合物008-1(12g,109.99mmol) 的氢溴酸水溶液(120.0mL,48％wt)中，在密封管中回流搅拌10h。将混合物冷却至室温，过滤收集淡黄色固体，用亚硫酸氢钠(20％)的水溶液洗涤固体，再用碳酸氢钠(20％)的水溶液回流下搅拌1.5h。将混合物冷却至室温，过滤收集所得淡黄色固体化合物008-2(20g，收率69％)。MS(ESI)m/z:265.9[M+H]+。
化合物008-3：
将化合物008-2(20.0g,74.93mmol)溶于甲氧基乙酸(67g,749.34mmol)中，在氮气氛围下，120℃搅拌过夜。待反应完全，将反应液倒入水中，并用饱和氢氧化钠水溶液调节pH＝8-9。用二氯甲烷/甲醇(v:v＝10:1)萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得淡黄色固体化合物008-3(7.0g，收率 29％)。MS(ESI)m/z:319.9[M+H]+。
化合物008-4：
将化合物008-3(7.0g，21.81mmol)和叠氮钠(2.8g,43.62mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(25mL)中，在氮气氛围下，150℃搅拌8h。待反应完全，将反应液倒入水(500mL)中，过滤并干燥得灰色固体化合物008-4(4.0g，收率76％)。MS(ESI) m/z:283[M+H]+。
化合物008-5：
将盐酸(10mL,2mol/L)滴加到化合物008-4(2.8g,9.89mmol)和三苯基膦(5.2 g,19.79mmol)的四氢呋喃/水(40mL,v:v＝3:1)溶液中，在65℃下搅拌2h。待反应完全，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯萃取并丢弃有机相。水相用饱和碳酸氢钠调节pH＝8-9，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得到黄色固体化合物008-5粗品(1.6g，收率64％)。MS(ESI)m/z:257[M+H]+。
化合物008-6：
将化合物008-5(1.6g,6.23mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(855mg,0.93mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(741mg,1.56mmol)和氰化锌(947mg,8.09 mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(15mL)中，在氮气氛围下，150℃微波反应50min。反应完成后，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得到淡黄色固体化合物008-6(800mg，收率63％)。MS(ESI)m/z:204.1 [M+H]+。
化合物008-7：
将化合物008-6(700mg,3.45mmol)和吡啶(1.4g,17.25mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在0℃下，滴加入氯甲酸苯酯(538mg,3.45mmol)。在氮气氛围下， 0℃搅拌15min。用甲醇(1mL)淬灭，过滤得到淡黄色固体化合物008-7粗品 (360mg，收率32％)。MS(ESI)m/z:324.1[M+H]+。
化合物008-8：
将化合物008-7(160mg,0.50mmol)，中间体B2(167mg,0.50mmol)和N,N- 二异丙基乙胺(323mg,2.50mmol)溶于乙腈(5mL)，65℃搅拌30min。冷却至室温，减压浓缩，柱层析纯化得到白色固体化合物008-8(70mg，收率25％)。MS m/z(ESI):564.3[M+H]+。
化合物008：
将化合物008-8(70mg，0.12mmol)溶于水/四氢呋喃(V:V＝1:3,8mL)中，滴加入浓盐酸(2mL)，室温搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8-9，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，甲醇洗涤得到黄色固体化合物008(13mg，收率20％)。MS(ESI)m/z:518.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.91(s,1H),12.43(s,1H),10.13(s,1H),8.57(s,1H),7.59(s,1H),4.91(s,2H),4.77(d,J＝17.2Hz,2H),4.03(d,J＝20.7Hz,2H), 3.42(d,J＝17.4Hz,3H),3.30(d,J＝5.3Hz,2H),3.11(s,2H),2.97(s,2H),2.67(s, 2H),2.27(s,3H),2.04–1.96(m,2H).
实施例11化合物009
化合物009-2：
将化合物009-1(45g，473.7mmol)、N-碘代丁二酰亚胺(224.0g,994.7mmol) 溶于950mL甲醇中，反应液加热回流4h。结束后，将反应液趁热过滤，滤饼用甲醇洗两遍，再过滤得到化合物009-2(147.5g，收率89％)。LCMS：[M+H]+＝348.2。
化合物009-3:
将化合物009-2(50g，144mmol)、2-丙炔-1-醇(8.1g，144mmol)、氧化亚铜(24.7g，173mmol)溶于650mL吡啶中，反应液在120℃下加热2h。结束后，待反应液冷至室温，浓缩，混合物用乙酸乙酯打浆，过滤得化合物009-3(31.7g，收率80％)。LCMS：[M+H]+＝276.2。
化合物009-4:
将化合物009-3(5.0g,18.2mmol,)溶于60mL四氢呋喃中，冰浴下加入氢化钠(2.2g,91.0mmol),室温下搅拌0.5h后，再加入碘甲烷(5.2g,36.0mmol),室温下反应2h。结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得淡黄色固体化合物009-4(3.2g，收率61％)。LCMS：[M+H]+＝290.2。
化合物009-5:
/>
将化合物009-4(3.0g，10.4mmol)、间氯过氧苯甲酸(2.7g，15.6mmol)溶于 35mL二氯甲烷中，室温下反应1h。结束后，加入水，再加入亚硫酸钠，直至溶液不使淀粉碘化钾试纸变蓝，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得淡黄色固体化合物 009-5(3.0g，收率94％)。LCMS：[M+H]+＝306.2。
化合物009-6:
将化合物009-5(2.8g，9.2mmol)溶于吡啶(15mL)中，然后加入对甲苯磺酰氯(3.5g，18.4mmol)，室温搅拌2小时。将反应液浓缩后得到化合物009-6的粗产物(2.6g，收率77％)。LCMS：[M+H]+＝368.2。
化合物009-7:
将化合物009-6(2.4g，6.5mmol)溶于50mL甲醇中，再加入乙醇胺(30mL)，反应液在室温下反应3h。结束后，待反应液冷至室温，浓缩，用二氯甲烷萃取 3次，干燥，浓缩得淡黄色固体化合物009-7(1.8g，收率91％)。LCMS： [M+H]+＝305.4。
化合物009-8:
将化合物009-7(100mg，0.33mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(45mg，0.05 mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(32mg，0.07mmol)、氰化锌(58mg, 0.5mmol)溶于2mLN,N-二甲基乙酰胺中，溶液用氮气置换三次，反应液在120℃下微波反应1h。结束后，待反应液冷至室温，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得80mg淡黄色固体化合物009-8。LCMS：[M+H]+＝205.6。
化合物009-9:
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将化合物009-8(80mg，0.39mmol)溶于5mL四氢呋喃中，在-78℃下滴加双三甲基硅基胺基锂(1mL，1M)，滴加完成继续搅拌20分钟，将溶有化合物中间体B3(250mg,0.55mmol)的无水四氢呋喃溶液(2mL)滴加至反应液中，滴加完成，在该温度下保持20分钟，然后撤掉干冰浴，室温下搅拌过夜。结束后，向反应液加入适量盐水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得淡黄色固体化合物009-9(104mg，收率47％)。LCMS：[M+H]+＝564.3。
化合物009:
将化合物009-9(104mg，0.18mmol)溶于3mL四氢呋喃水中，向溶液加入稀盐酸(2M,3mL)，溶液在室温下反应2h。结束后，加入饱和碳酸钠水溶液将 pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，制备柱反相柱色谱纯化得到白色固体009(30.0mg，收率32％)。LCMS： [M+H]+＝518.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.87(s,1H),10.13(s,1H),8.73(s,1H),,7.58 (s,1H),7.37(s,1H),4.91(s,2H),4.63(s,2H),4.02(t,J＝5.2Hz,2H),3.35(s,3H), 3.28(t,J＝5.2Hz,2H),3.06(s,3H),2.96(t,J＝6.8Hz,2H),2.62(t,J＝5.6Hz,2H), 2.50(s,3H),2.24(s,3H),2.23-1.96(m,2H).
实施例12化合物010
化合物010-1：
在0℃下，将三溴化硼(4.7g,18.69mmol)滴加到化合物008-3(2.0g,6.32 mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中。在氮气氛围下，室温搅拌过夜。用水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得淡黄色固体化合物010-1(1.1g，收率58％)。MS(ESI)m/z:305.9[M+H]+。
化合物010-2：
将化合物010-1(1.1g,3.58mmol)和叠氮钠(465mg,7.16mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(6mL)中，在氮气氛围下，150℃搅拌8h。待反应完全，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得到900mg黄色固体化合物。将HCl(1mL,2mol/L)滴加到固体化合物(900mg,9.89mmol)和三苯基膦(5.2g, 19.79mmol)的四氢呋喃/水(15mL,v:v＝3:1)溶液中，在65℃下搅拌2h。待反应完全，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯萃取并丢弃有机相，水相用饱和碳酸氢钠调节pH＝8-9，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得到黄色固体化合物010-2粗品(570mg，收率65％)。MS(ESI)m/z:243[M+H]+。
化合物010-3：
将三异丙基氯硅烷(680mg,3.53mmol)加入到化合物010-2(570mg,2.35 mmol)，咪唑(479mg,7.04mmol)和4-二甲氨基吡啶(29mg,0.24mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，在氮气氛围下，室温搅拌4h。待反应完全，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得黄色固体化合物010-3(730mg，收率78％)。MS(ESI)m/z:399.1[M+H]+。
化合物010-4：
将化合物010-3(600mg,1.50mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(274mg,0.30 mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(143mg,0.30mmol)和氰化锌(228 mg,1.95mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(15mL)中，在氮气氛围下，150℃微波反应 50min。反应完成后，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得到淡黄色固体化合物010-4(200mg，收率39％)。MS(ESI)m/z: 346.2[M+H]+。
化合物010-5：
在-78℃下，将LiHMDS(1.0mL,1.65mmol,1.6mol/L in THF)滴加入化合物 010-4(190mg,0.55mmol)和中间体B3(800mg,1.65mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中。滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌4h。待反应完全，用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得到黄色固体化合物010-5(170mg，收率44％)。MS(ESI)m/z:706.4[M+H]+。
化合物010：
将化合物010-5(170mg，0.24mmol)溶于水/四氢呋喃(V:V＝1:3,4mL)中，滴加入浓盐酸(1mL)，室温搅拌4h。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8-9，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，二氯甲烷洗涤得到黄色固体化合物010(100mg，收率83％)。MS(ESI)m/z:504.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.00(s,1H),10.40(s,1H),8.45(s,1H),7.55 (s,1H),5.85(s,1H),4.91(s,2H),4.78(s,2H),4.13–3.90(m,2H),3.32–3.28(m, 2H),3.07(s,2H),2.96(t,J＝6.0Hz,2H),2.64(t,J＝5.3Hz,2H),2.25(s,3H),2.03 -1.92(m,2H).
实施例13化合物011
化合物011-1:
将008-2(26g，98.5mmol)和吡啶(23.3g,295mmol)溶于1L的N,N-二甲基甲酰胺中，然后滴加苄氧基乙酰氯(20g，108mmol)，滴加完毕后室温搅拌过夜。结束后，浓缩反应液，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得浅棕色固体化合物011-1(23 g，收率56％)。LCMS：[M+H]+＝414.4。
化合物011-2:
将化合物011-1(23g，55.4mmol)溶于550mL的乙酸中，反应液在85℃下反应过夜。待反应液冷至室温，浓缩，混合物用(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)打浆得黄色固体化合物011-2(20.2g，收率92％)。LCMS：[M+H]+＝396.2。
化合物011-3:
将化合物011-2(17.5g，44.3mmol)、叠氮钠(5.7g,88.6mmol)溶于88mL 的N-甲基吡咯烷酮中，反应液在150℃下反应过夜。结束后，待反应液冷至室温，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗，干燥，浓缩，得粗品 25g。将粗品(25g),三苯基膦(23g,100mmol)、稀盐酸40mL(2M)溶于100mL四氢呋喃和50mL水中，溶液在60℃反应2h。结束后，待反应液冷至室温，浓缩，饱和碳酸氢钠调pH＝8-9，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗，干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得白色固体化合物011-3(13.2g，收率89％)。LCMS：[M+H]+＝333.2。
化合物011-4:
将化合物011-3(500mg，1.50mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(276mg，0.3 mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(570mg，1.2mmol)、氰化锌(263mg, 2.25mmol)溶于6mL N-甲基吡咯烷酮中，溶液用氮气置换三次，反应液在150℃下微波反应1h。结束后，待反应液冷至室温，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得淡黄色固体化合物011-4(370mg，收率88％)。LCMS：[M+H]+＝280.1.
化合物011-5:
将化合物011-4(200mg，0.71mmol)、中间体B3(486mg,1.07mmol)溶于5mL 四氢呋喃中，在-78℃下滴加双三甲基硅基胺基锂(2.2mL，1M)，滴加完成并在该温度下搅拌20分钟，然后撤掉干冰浴，室温下搅拌过夜。结束后，向反应液加入适量盐水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得淡黄色固体化合物011-5(150mg，收率33％)。LCMS：[M+H]+＝640.3。
化合物011-6:
将化合物011-5(500mg，0.78mmol)溶于50mL的二氯甲烷中，在-78℃滴加三溴化硼溶液(12mL，1M)，滴加完成，在该温度下反应1h。结束后，在-78℃下滴加甲醇(3mL)淬灭反应，升至室温，向反应液加入适量饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得浅黄色固体化合物011-6(160mg，收率37％)。 LCMS：[M+H]+＝550.2。
化合物011-7:
将化合物011-6(300mg，0.55mmol)溶于10mL的二氯甲烷中，冰水浴下加入戴斯-马丁氧化剂(471mg,1.11mmol)，室温反应过夜。结束后，向反应液中加入亚硫酸钠和饱和碳酸氢钠溶液，调至溶液pH＝7～8,用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10： 1)得浅黄色固体化合物011-7(180mg，收率60％)。LCMS：[M+H]+＝548.2。
化合物011-8:
将化合物011-7(30mg，0.06mmol)、二甲胺(0.1mL,2M)、醋酸(0.01mL)溶于5mL的甲醇中，室温下搅拌0.5h,再加入氰基硼氢化钠(10mg,0.13mmol)，反应液在室温下反应2小时。结束后，浓缩，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得浅黄色固体化合物011-8(35mg，收率100％)。LCMS：[M+H]+＝577.3。
化合物011：
将化合物011-8(35mg，0.06mmol)溶于2mL四氢呋喃中，向反应液中加入稀盐酸(2M,2mL)并在室温下反应2h。结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液将pH 调至8～9，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，制备柱反相柱色谱纯化得到白色固体化合物011(11mg，收率34％)。LCMS： [M+H]+＝531.3。
1H NMR(400MHz,D2O)δ10.485-10.452(m,1H),8.45-7.7(m,1H),7.65(d,J ＝4.2Hz,1H),6.35-6.24(m,1H),5.18-5.06(m,1H),4.75(s,1H),4.35-3.52(m,8H), 3.12-2.82(m,6H),2.02(s,2H).
实施例14化合物012
化合物012-1：
将化合物011-7(40mg,0.07mmol),乙胺(0.15mL,0.29mmol,2mol/L in THF)和乙酸(0.01mL)溶于甲醇(2mL)中，室温搅拌1h。加入氰基硼氢化钠(9mg, 0.15mmol)，室温搅拌过夜。用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得到黄色油状化合物012-1(28 mg，收率67％)。MS(ESI)m/z:577.3[M+H]+。
化合物012：
将化合物012-1(28mg，0.05mmol)溶于水/四氢呋喃(V:V＝1:3,2mL)中，滴加入浓盐酸(0.5mL)，室温搅拌2h。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8-9，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，经反相柱色谱纯化得到黄色固体化合物012的盐酸盐(7.3mg，收率83％)。MS(ESI)m/z:531.3 [M+H]+。
1H NMR(400MHz,D2O)δ10.28(s,1H),8.19(s,1H),7.59(s,1H),6.18(s, 1H),4.95(dd,J＝6.0,2.9Hz,2H),4.58(dd,J＝6.0,2.9Hz,2H),4.06(s,2H),3.85 (s,2H),3.62(d,J＝42.0Hz,4H),3.25(dq,J＝27.1,7.3Hz,2H),2.97(d,J＝13.9 Hz,3H),2.83(d,J＝24.2Hz,2H),1.91(s,2H),1.33(dt,J＝30.3,7.3Hz,3H).
实施例15化合物013
化合物013-1:
将011-7(170mg，0.31mmol)、间苯二酚(680mg,6.2mmol)溶于5mL乙腈中，在冰水浴下搅拌10分钟后，逐滴滴加亚氯酸钠(112mg,1.24mmol)与磷酸二氢钠(167mg,1.40mmol)水溶液，溶液在室温下反应2h，待反应完成，过滤得白色固体化合物013-1(130mg，收率74％)。
LCMS(ESI)：564[M+H]+。
化合物013：
将化合物013-1(35mg，0.06mmol)溶于1mL四氢呋喃中，向溶液加入稀盐酸(2M,1mL)，溶液在室温下反应2h。结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液将pH 调至8～9，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，制备反相柱色谱纯化得到白色固体化合物013(15mg，收率48％)。
LCMS(ESI)：518[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.02(s,1H),10.25(s,1H),8.51(s,1H),,7.51 (s,1H),4.85(s,2H),4.02(s,2H),3.92-3.25(m,5H),3.15(s,2H),3.05-2.89(m,2H), 2.75-2.65(m,2H),2.25(s,3H),2.05-1.95(m,2H).
实施例16化合物014
化合物014-1:
将化合物013-1(52mg，0.09mmol)、N,N,N,N-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1- 基)六氟磷酸脲(42mg,0.11mmol)、N,N-二异丙基乙胺(24mg,0.18mmol)溶于2.5 mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌0.5h后，加入甲胺(13mg,0.18mmol),室温下反应过夜。结束后，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得白色固体化合物014-1(50mg, 收率96％)。
LCMS(ESI)：577[M+H]+。
化合物014：
将化合物014-1(50mg，0.09mmol)溶于1mL四氢呋喃中，加入稀盐酸(1mL， 2M)，室温下反应2h。结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液将pH调至8～9，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，制备反相柱色谱纯化得到白色固体化合物014(15mg，收率31％)。
LCMS(ESI)：531[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.02(s,1H),8.52(s,1H),7.57(s,1H),4.87(s, 2H),4.05(s,2H),3.34-3.25(m,5H),3.15(s,2H),2.68(t,J＝6.8Hz,2H),2.78(d,J ＝12.0Hz,3H),2.62(t,J＝4.6Hz,2H),2.18(s,3H),2.05-1.92(m,2H).
实施例17化合物015
化合物015-1B：
在-10℃下，将NaHMDS(390.6mL,781.26mmol,2mol/L in THF)滴加到化合物015-1A(50.0g,390.63mmol)的四氢呋喃(1000mL)溶液中，在氮气氛围下，搅拌1h。然后滴加入Boc2O(85.2g,390.63mmol)，滴加完毕后，将反应混合物升至室温搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，粗产物用正己烷打浆得到黄色固体化合物015-1B(80 g，收率90％)。MS(ESI)m/z:229.1[M+H]+。
化合物015-1C：
在-78℃下，将正丁基锂溶液(349.8mL,874.50mmol,2.5mol/L in hexane)滴加到化合物015-B(80.0g,349.80mmol)的四氢呋喃(1500mL)溶液中，在氮气氛围下-78℃下搅拌2h。然后滴加入N,N-二甲基甲酰胺(127.7g,1749.00mmol)，滴加完毕后，反应混合物在-78℃下继续搅拌1h。待反应完毕，用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取三次，有机相依次用10％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得到黄色油状化合物015-1C(108g，纯度80％)的粗品。MS(ESI)m/z:257.1[M+H]+
化合物015-1：
在0℃下，将三氟乙酸(100mL)滴加到化合物015-1C(108.0g,纯度80％)的二氯甲烷(300mL)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌8h，减压浓缩溶液，然后加入水(500mL)，并用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8-9，用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得到黄色固体化合物015-1(25.0g，二步反应总收率46％)。MS(ESI)m/z:157.0[M+H]+。
化合物015-2：
向单口瓶中依次加入化合物015-1(4.5g,28.84mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(6.67g,37.50mmol)与1,2-二氯乙烷(90mL)，将反应液加热至60℃并搅拌2小时。待反应液冷至室温后过滤，所得固体置于水中再搅拌10分钟，过滤，干燥得到黄色固体015-2(6.5g，收率93％)。
LCMS(ESI)：237[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.46(s,1H),8.17(s,2H)。
化合物015-3：
将化合物015-2(6.0g,25.48mmol)与水合肼(5.2mL,101.92mmol)溶于 DMSO(130mL)中并将反应液加热至140℃搅拌3小时。冷却至室温后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥浓缩后得粗产品，粗产品经二氯甲烷打浆得到浅白色固体化合物015-3(4.0g,收率73％)。
LCMS(ESI)：215[M+H]+。
化合物015-4a:
化合物015-4b:
方法一
将化合物015-3(4.3g,20.28mmol)，三苯基膦(13.28g,50.701mmol)与正丙醇(3.04g,50.701mmol)溶于无水四氢呋喃中(130mL)并冷却至0℃。氮气置换三次后在0℃下将偶氮二甲酸二乙酯(8.82g,50.701mmol)滴加到混合液中，然后室温搅拌过夜。反应完成后将反应液浓缩，浓盐酸稀释，乙酸乙酯萃取三次，丢弃有机相。水相用碳酸氢钠调节pH至8-9，然后再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥浓缩后得粗产物，粗产物用二氯甲烷打浆后得1.08g化合物015-4b。母液浓缩后硅胶柱纯化得1.8g化合物015-4b与484mg化合物015-4a，收率 9％。化合物015-4a与化合物015-4b结构均由H-H NOESY确定。
LCMS(ESI):257[M+H]+。
化合物015-4b：2.88g,收率55％，
LCMS(ESI)：257[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.75(s,1H),6.96(s,2H),4.55(t, J＝6.8Hz,2H),1.86-1.76(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)。
方法二
化合物015-2A:
将化合物015-2(10g,42.7mmol)与叠氮钠(5.56g,85.5mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，升温至65℃反应2小时。冷却后用水(500mL)稀释，过滤，干燥得化合物黄色固体015-2A(10g,收率97％)。
LCMS(ESI)：214[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.32(s,1H),7.99(s,2H)。
化合物015-2B:
向无水二氯甲烷(100mL)中依次加入化合物015-2A(4.0g,16.6mmol)，三乙胺(5.0g,49.8mmol)与正丙胺(980mg,16.6mmol)。氮气置换3次后冷却至0℃，滴加入四氯化钛(2.2g,11.62mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴加完后室温搅拌 30分钟。用水将反应液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得黄色固体015-2B(4.6g,收率98％)。
LCMS(ESI)：255[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.11(s,1H),3.56(t,J＝6.4Hz, 2H),1.66-1.61(m,2H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物015-4a:
将化合物015-2B(4.8g,17mmol)溶于二甲亚砜(170mL)中并在125℃下搅拌 3小时。反应完成后将反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后硅胶柱纯化，得到橙色固体015-4a(3.8g,收率87％)。
LCMS(ESI)：257[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),7.60(s,1H),6.86(s,2H),4.35(t, J＝6.8Hz,2H),1.94-1.85(m,2H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物015-5:
向微波管中依次加入化合物015-4a(434mg,1.71mmol)，氰化锌(300mg,2.56mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(163mg,0.342mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(157mg,0.171mmol)与N-甲基吡咯烷酮(8mL)。混合液用氮气流置换后于150℃下微波反应50分钟。冷却后用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得浅白色化合物015-5(320mg, 收率93％)。
LCMS(ESI)：202[M+H]+。
化合物015-6:
将化合物015-5(160mg,0.796mmol)与无水四氢呋喃(3mL)置于三口瓶中，氮气置换三次后冷却至-78℃，然后滴加入双三甲基硅基胺基锂(1.2mL,1.2 mmol)，-78℃下搅拌15分钟。将溶有化合物中间体B3(542mg,1.2mmol)的无水四氢呋喃溶液(2mL)滴加至反应液中，逐渐升温至室温并搅拌2小时。待反应完成后用饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化后得黄色化合物015-6(460mg，收率70％)。
LCMS(ESI)：564[M+H]+。
化合物015:
将化合物015-6(460mg,0.82mmol)溶于四氢呋喃(4mL)与水(4mL)的混合液中，然后滴加入2mL浓盐酸并在室温下搅拌30分钟。反应完后用碳酸氢钠调pH至碱性，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，乙腈打浆后得白色固体015(210mg,收率49％)。
LCMS(ESI)：516[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.11(s,1H),10.12(s,1H),9.10(s,1H),8.48 (s,1H),7.56(s,1H),4.90(s,2H),4.50(t,J＝6.8Hz,2H),4.05-4.01(m,2H), 3.30-3.27(m,2H),3.07(s,2H),2.97-2.94(m,2H),2.65-2.62(m,2H),2.24(s,3H), 1.99-1.91(s,4H),0.86(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例18化合物016
化合物016-2：
向微波管中依次加入化合物015-4b(1.08g,4.25mmol)，氰化锌(748mg,6.37mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(405mg,0.85mmol),三(二亚苄基丙酮) 二钯(389mg,0.425mmol)与N-甲基吡咯烷酮(20mL)。混合液用氮气流置换后于 150℃下微波反应50分钟。冷却后用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得浅白色化合物016-2(620mg,收率 72％)。
LCMS(ESI)：202[M+H]+。
化合物016-3：
将化合物016-2(300mg,1.48mmol)与无水四氢呋喃(6mL)置于三口瓶中，氮气置换三次后冷却至-78℃，然后滴加入双三甲基硅基胺基锂(2.2mL,2.2mmol)， -78℃下搅拌15分钟。将溶有中间体B3(998mg,2.2mmol)的无水四氢呋喃溶液 (4mL)滴加至反应液中，逐渐升温至室温并搅拌2小时。待反应完成后用饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化后得黄色化合物016-3(349mg，收率42％)。
LCMS(ESI)：564[M+H]+。
化合物016：
将化合物016-3(349mg,0.62mmol)溶于四氢呋喃(6mL)与水(6mL)的混合液中，然后滴加入2mL浓盐酸并在室温下搅拌30分钟。反应完后用碳酸氢钠调pH至碱性，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，反相制备色谱纯化后得白色固体化合物016的盐酸盐(30mg, 收率9％)。
LCMS(ESI)：517[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.13(s,1H),12.49(s,1H),10.10(s, 1H),8.75(s,1H),8.64(s,1H),8.04(s,1H),5.26-4.72(m,2H),4.55(t,J＝6.8Hz, 2H),4.11-3.87(m,5H),3.73-3.69(m,1H),3.54-3.50(m,2H),3.16-3.08(m,1H), 3.00-2.93(m,1H),2.85(s,3H),1.98-1.86(m,4H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例19化合物017
化合物015-2：
将化合物015-1(25.0g,159.64mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(36.9g,207.53 mmol)溶于1,2-二氯乙烷(500mL)中，在氮气氛围下，60℃搅拌2h。待反应完全，将反应液冷至室温后过滤，所得固体置于水中再搅拌10分钟，过滤，干燥得到黄色固体化合物015-2(28g，收率74％)。MS(ESI)m/z:234.9[M+H]+。
化合物015-3：
将化合物015-2(22.0g,93.42mmol)与水合肼(23.35g,373.67mmol,80％wt) 溶于DMSO(400mL)中，并将反应液加热至140℃搅拌3小时。冷却至室温后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥浓缩后得粗产品，粗产品经二氯甲烷打浆得到浅黄色固体化合物015-3(14.2g，收率71％)。MS(ESI)m/z:213 [M+H]+。
化合物017-1：
化合物018-1:
/>
将化合物015-3(3.2g,15.02mmol)，三苯基膦(9.8g,37.55mmol)和甲醇(1.2g,37.55mmol)溶于无水四氢呋喃中(80mL)中，氮气置换三次后在0℃下将偶氮二甲酸二乙酯(6.5g,37.55mmol)滴加到混合液中，然后室温搅拌过夜。反应完成后将反应液浓缩，浓盐酸稀释，乙酸乙酯萃取三次，丢弃有机相。水相用碳酸氢钠调节pH＝8-9，然后再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥浓缩后得粗产物，粗产物用二氯甲烷打浆后得2.1g化合物018-1。母液浓缩后硅胶柱纯化得230 mg化合物018-1与200mg黄色固体化合物017-1，收率6％。MS(ESI)m/z:227 [M+H]+。合并得化合物018-1:2.33g，收率68％，MS(ESI)m/z:227[M+H]+。
化合物017-2：
向微波管中依次加入化合物017-1(200mg,0.88mmol)，氰化锌(155mg,1.32mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(86mg,0.18mmol),三(二亚苄基丙酮) 二钯(165mg,0.18mmol)与N-甲基吡咯烷酮(4mL)。混合液用氮气流置换后于 150℃下微波反应50分钟。冷却后用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得到黄色固体化合物017-2(140mg，收率92％)。MS(ESI)m/z:174.1[M+H]+。
化合物017-3：
将化合物017-2(140mg,0.81mmol)与无水四氢呋喃(6mL)置于三口瓶中，氮气置换三次后冷却至-78℃，然后滴加入双三甲基硅基胺基锂(1.2mL,1.22mmol, 1.0mol/L inTHF)，在-78℃下搅拌15分钟。将溶有中间体B3(554mg,1.22mmol) 的无水四氢呋喃溶液(2mL)滴加至反应液中，逐渐升温至室温并搅拌过夜。待反应完成后用饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得到黄色固体化合物017-3(120mg，纯度60％)。MS(ESI)m/z:534.2[M+H]+。
化合物017：
将化合物017-3(120mg,纯度60％)溶于水/四氢呋喃(V:V＝1:3,4mL)中，滴加入浓盐酸(1mL)，室温搅拌4h。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8-9，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，乙腈洗涤得到白色固体化合物017(9.3mg，收率14％)。MS(ESI)m/z:488.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6 and CF3COOD)δ10.08(s,1H),9.09(s,1H),8.47 (s,1H),7.70(s,1H),4.97(s,2H),4.25(s,3H),4.04(s,4H),3.59(s,4H),2.94(d,J＝ 19.5Hz,5H),1.99(s,2H).
实施例20化合物018
化合物018-2：
向微波管中依次加入化合物018-1(400mg,1.76mmol)，氰化锌(309mg,2.64mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(167mg,0.35mmol),三(二亚苄基丙酮) 二钯(321mg,0.35mmol)与N-甲基吡咯烷酮(8mL)。混合液用氮气流置换后于 150℃下微波反应50分钟。冷却后用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得到黄色固体化合物018-2(290mg，收率95％)。MS(ESI)m/z:174.1[M+H]+。
化合物018-3：
将化合物018-2(100mg,0.58mmol)与无水四氢呋喃(4mL)置于三口瓶中，氮气置换三次后冷却至-78℃，然后滴加入双三甲基硅基胺基锂(0.9mL,0.87mmol, 1.0mol/L inTHF)，在-78℃下搅拌15分钟。将溶有中间体B3(395mg,0.87mmol) 的无水四氢呋喃溶液(2mL)滴加至反应液中，逐渐升温至室温并搅拌过夜。待反应完成后用饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得到黄色固体化合物018-3(70mg，收率23％)。MS(ESI)m/z:534.2[M+H]+。
化合物018：
将化合物018-3(70mg,0.13mmol)溶于水/四氢呋喃(V:V＝1:3,2mL)中，滴加入浓盐酸(0.5mL)，室温搅拌2h。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8-9，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，经反相柱色谱纯化得到黄色固体化合物018的盐酸盐(13.5mg，收率20％)。MS(ESI)m/z:488.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.11(s,1H),12.52(s,1H),10.09(s,1H),8.71 (s,1H),8.62(s,1H),8.04(s,1H),5.23(d,J＝17.0Hz,1H),4.74(d,J＝17.0Hz, 1H),4.22(s,3H),4.06–3.51(m,8H),3.13–2.94(m,2H),2.84(s,3H),1.97(d,J＝5.6Hz,2H).
实施例21化合物019
化合物019-1:
将化合物015-3(2.8g，13.14mmol)、异丙醇(2.0g,33.0mmol)与三苯基膦(8.6 g,33.0mmol)溶于70mL四氢呋喃中，在冰水浴下滴加偶氮二甲酸二乙酯(5.7g, 33.0mmol)，滴加完成后，在室温下反应过夜。结束后，向反应液加入稀盐酸(30mL, 2M)，用乙酸乙酯萃取2次，收集水相，加入碳酸钾溶液将pH调至8～9，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得白色固体化合物019-1(180mg，收率5％)与白色固体化合物020-1(2.50g，收率75％)。
LCMS(ESI)：255[M+H]+。
化合物019-2:
将化合物019-1(150mg，0.60mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(82mg，0.09 mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(57mg，0.12mmol)、氰化锌(105mg, 0.90mmol)溶于3mL N-甲基吡咯烷酮中，溶液用氮气置换三次，反应液在150℃下微波反应1h。结束后，待反应液冷至室温，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得淡黄色固体化合物019-2(120mg，收率99％)。
LCMS(ESI)：202[M+H]+。
化合物019-3:
将化合物019-2(80mg，0.40mmol)溶于5mL四氢呋喃中，在-78℃下滴加双三甲基硅基胺基锂(0.6mL，1M)，滴加完成后，在该温度下搅拌20分钟，然后滴加中间体B3的四氢呋喃溶液(272mg，0.6mmol)2mL，滴加完成，在该温度下保持20分钟，然后撤掉干冰浴，室温下搅拌过夜。结束后，向反应液加入适量盐水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得淡黄色固体化合物019-3(80mg，收率 35％)。LCMS(ESI)：562[M+H]+。
化合物019：
将化合物019-3(80mg，0.14mmol)溶于2mL四氢呋喃中，向溶液加入稀盐酸(2ML,2M)，溶液在室温下反应2h。结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液将pH 调至8～9，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，制备反相柱色谱纯化得到白色固体化合物019(15mg，收率21％)。LCMS(ESI)： 516[M+H]+。
1H NMR(400MHz,D2O)δ10.07(s,1H),9.35(s,1H),8.26-8.18(m,1H), 7.89-7.75(m,1H),6.51(s,1H),4.95-4.85(m,3H),4.35-3.36(m,8H),3.12(s,1H), 3.02-2.85(m,2H),2.05-1.95(m,2H),1.72(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例22化合物020
化合物020-1:
化合物020-1，白色固体，2.50g，收率75％。LCMS(ESI)：255[M+H]+。
化合物020-2:
将化合物020-1(180mg，0.70mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(65mg，0.07 mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(170mg，0.36mmol)、氰化锌(124mg, 1.06mmol)溶于3mL N-甲基吡咯烷酮中，溶液用氮气置换三次，反应液在150℃下微波反应1h。结束后，待反应液冷至室温，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得淡黄色固体化合物020-2(150mg，收率100％)。LCMS(ESI)：202[M+H]+。
化合物020-3:
将化合物020-2(120mg，0.60mmol)溶于5mL四氢呋喃中，在-78℃下滴加双三甲基硅基胺基锂(0.9mL，1M)，滴加完成后，在该温度下搅拌20分钟，然后滴加中间体B3的四氢呋喃溶液(408mg，0.9mmol)2mL，滴加完成，在该温度下保持20分钟，然后撤掉干冰浴，室温下搅拌过夜。结束后，向反应液加入适量盐水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得淡黄色固体化合物020-3(100mg，收率30％)。LCMS(ESI)：562[M+H]+。
化合物020
将化合物020-3(100mg，0.18mmol)溶于2mL四氢呋喃中，向溶液加入稀盐酸(2M,2mL)，溶液在室温下反应2h。结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液将 pH调至8～9，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，制备反相柱色谱纯化得到白色固体化合物020(20mg，收率21％)。 LCMS(ESI)：516[M+H]+。
1H NMR(400MHz,D2O)δ10.11(s,1H),8.65(s,1H),8.45(d,J＝6.4Hz,1H), 7.86(d,J＝4.8Hz,1H),6.45(s,1H),5.86-5.27(m,1H),5.16-4.92(m,2H),4.38-3.36 (m,8H),3.06(s,3H),2.95-2.85(m,2H),2.05-1.95(m,2H),1.72(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例23化合物021
化合物021-1：
化合物022-1:
将化合物015-3(3.1g,14.55mmol)，三苯基膦(9.5g,36.38mmol)和环丙基甲醇(2.6g,36.38mmol)溶于无水四氢呋喃中(80mL)中，氮气置换三次后在0℃下将偶氮二甲酸二乙酯(6.3g,36.38mmol)滴加到混合液中，然后室温搅拌过夜。反应完成后将反应液浓缩，浓盐酸稀释，乙酸乙酯萃取三次，丢弃有机相。水相用碳酸氢钠调节pH＝8-9，然后再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥浓缩后得粗产物，经硅胶柱纯化得黄色化合物021-1(2.33g，收率60％)与黄色化合物 022-1(520mg，收率13％)。MS(ESI)m/z:267[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.74(s,1H),6.95(s,2H),4.48(d,J ＝7.0Hz,2H),1.35–1.21(m,1H),0.53–0.44(m,2H),0.44–0.34(m,2H).
黄色固体化合物化合物022-1:，520mg，收率13％。MS(ESI)m/z:267[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.60(s,1H),6.87(s,2H),4.25(d,J ＝7.3Hz,2H),1.38–1.33(m,1H),0.67–0.52(m,2H),0.51–0.35(m,2H).
化合物021-2：
向微波管中依次加入化合物021-1(200mg,0.75mmol)，氰化锌(132mg,1.13mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(72mg,0.15mmol),三(二亚苄基丙酮) 二钯(137mg,0.15mmol)与N-甲基吡咯烷酮(4mL)。混合液用氮气流置换后于 150℃下微波反应50分钟。冷却后用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得到黄色固体化合物021-2(140mg，收率88％)。MS(ESI)m/z:214.1[M+H]+。
化合物021-3：
/>
将化合物021-2(140mg,0.66mmol)与无水四氢呋喃(6mL)置于三口瓶中，氮气置换三次后冷却至-78℃，然后滴加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(1.3 mL,1.32mmol,1.0mol/L)，在-78℃下搅拌15分钟。将溶有中间体B3(449mg, 0.99mmol)的无水四氢呋喃溶液(2mL)滴加至反应液中，逐渐升温至室温并搅拌过夜。待反应完成后用饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得到黄色固体化合物 021-3(200mg，收率53％)。MS(ESI)m/z:574.3[M+H]+。
化合物021：
将化合物021-3(200mg,0.35mmol)溶于水/四氢呋喃(V:V＝1:3,4mL)中，滴加入浓盐酸(1mL)，室温搅拌2h。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8-9，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得到白色固体化合物021(100mg，收率54％)。MS(ESI)m/z:528.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.07(s,1H),10.13(s,1H),8.72(s,1H),8.65(s, 1H),7.57(s,1H),4.90(s,2H),4.48(d,J＝7.0Hz,2H),4.07–3.95(m,2H),3.28(t, J＝5.3Hz,2H),3.06(s,2H),2.96(t,J＝6.0Hz,2H),2.62(t,J＝5.3Hz,2H),2.24(s, 3H),2.03–1.91(m,2H),1.36–1.30(m,1H),0.54(q,J＝4.8Hz,2H),0.44(q,J＝ 4.8Hz,2H).
实施例24化合物022
/>
化合物022-2：
向微波管中依次加入化合物022-1(200mg,0.75mmol)，氰化锌(132mg,1.13mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(72mg,0.15mmol),三(二亚苄基丙酮) 二钯(137mg,0.15mmol)与N-甲基吡咯烷酮(4mL)。混合液用氮气流置换后于 150℃下微波反应50分钟。冷却后用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得到黄色固体化合物022-2(110mg，收率69％)。MS(ESI)m/z:214.1[M+H]+。
化合物022-3：
将化合物022-2(110mg,0.52mmol)与无水四氢呋喃(4mL)置于三口瓶中，氮气置换三次后冷却至-78℃，然后滴加入双三甲基硅基胺基锂(1.0mL,1.04mmol, 1.0mol/L in四氢呋喃)，在-78℃下搅拌15分钟。将溶有中间体B3(354mg,0.78 mmol)的无水四氢呋喃溶液(2mL)滴加至反应液中，逐渐升温至室温并搅拌过夜。待反应完成后用饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得到黄色固体化合物022-3(150 mg，收率50％)。MS(ESI)m/z:574.3[M+H]+。
化合物022：
将化合物022-3(200mg,0.26mmol)溶于水/四氢呋喃(V:V＝1:3,4mL)中，滴加入浓盐酸(1mL)，室温搅拌2h。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8-9，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，乙腈洗涤得到浅黄色固体化合物022(40mg，收率29％)。MS(ESI)m/z:528.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.27(s,1H),10.28(s,1H),9.10(s,1H),8.32(s, 1H),7.68(s,1H),5.10(s,2H),4.32(d,J＝7.3Hz,2H),4.18–4.06(m,2H),3.39(d, J＝5.0Hz,2H),3.23(s,2H),2.97(t,J＝6.2Hz,2H),2.72–2.69(m,2H),2.38(s, 3H),2.14-2.00(m,2H),1.60-1.44(m,1H),0.75(q,J＝5.5Hz,2H),0.51(q,J＝5.2 Hz,2H).
同样的方法制备下列表1中的目标化合物
表1目标化合物023～032
/>
效果实施例1 FGFR4和FGFR1激酶实验
实验方法：
用100％DMSO将待测化合物溶解为10mM储备溶液，在96孔板中第一个孔用DMSO将化合物稀释5倍，然后在96孔稀释板中进行4倍等比稀释，取1μL 系列稀释的化合物加入39μL的激酶缓冲液中，在微孔板振荡器上震荡20min。
(1)用1×的酶反应缓冲液配制准备2.5×FGFR4(0.8nM)(或者FGFR1)。向384反应板中每孔加入2μL激酶和1μL梯度浓度的化合物。用封板膜封住384 反应板，1000g离心1分钟，室温放置10分钟。
(2)用1×的酶反应缓冲液配制2.5×TK-substrate-biotin(2.5μM)和 2.5×ATP(FGFR4，125μM)(或者FGFR1)，混匀，向384反应板中加入2μL TK-substrate-biotin/ATP混合液。
(3)用封板膜封住384反应板，1000g离心30秒，22℃，反应40分钟，待测化合物在试验体系中的终浓度为10000nM、2500nM、625nM、156.3nM、 39.1nM、9.8nM、2.4nM、0.61nM、0.153nM和0.038nM。
(4)用HTRF检测缓冲液配制2×Sa-XL 665(125nM)和1× TK-antibady-Cryptate。
每孔加入5μL Sa-XL 665和TK-antibody-Cryptate的混合液，1000g离心30 秒，室温反应1小时。
(5)用BioTek酶标仪读取TK-antibody-Cryptate在620nm处和Sa-XL 665 在665nm处的荧光信号，计算每孔荧光信号的比值R。
其中，比值R表征激酶活性程度；A.U.表示荧光信号强度。
(6)根据不同浓度的R值通过曲线拟合得出化合物的IC50。
实验结果见表2。
效果实施例2目标化合物对FGFR突变细胞系增殖的影响
实验过程
实验采用Promega公司提供的CellTiter-Glo分析试剂盒，可通过定量ATP 来测量细胞活力，测定目标化合物对FGFR突变细胞系增殖的影响。
细胞培养步骤：
Hep3B细胞培养于MEM培养基中，加1％青霉素-链霉素混合液、10％FBS，置于37℃、5％CO2条件下培养。
化合物准备
化合物从10mM储备溶液开始3倍稀释10个浓度。
空白对照孔为细胞加0.1％DMSO，作为高读值对照孔。
阳性对照化合物(NVP-BGJ398)浓度最高点加入细胞中，作为低读值对照孔。
使用Echo 665转移30nL梯度稀释的化合物到384细胞培养板中，1000rpm 离心30s。
细胞铺板步骤：
细胞常规培养至细胞密度为80％-90％，数量达到要求时，收取细胞。
用MEM完全培养基(含10％FBS)重悬，计数，配制成细胞数量500个/ 孔的细胞悬液。
将细胞悬液加入384孔板，每孔30μL，细胞数量500个/孔。
目标化合物终浓度分别为1000nM、333.33nM、111.11nM、37.04nM、12.35nM、4.12nM、1.37nM、0.46nM、0.15nM、0.05nM。置于37℃、5％CO2培养箱72 小时。
CTG方法检测
每孔加30μL CTG试剂(CelltiterGlo试剂盒)，放置快速振荡器振荡2分钟， 1000转离心1分钟，室温避光放置30分钟。
用Envision仪器读取化学发光信号值。
将化学发光信号值代入下列公式
计算出抑制率Y。
数据分析步骤：
用GraphPad Prism 8软件，将计算出的Y值代入以下非线性拟合公式：
来计算IC50(半数抑制浓度)。
其中，X为化合物浓度log值，Bottom是实验曲线拟合出的最小值，Top是实验曲线拟合出的最大值，Hillslope为实验曲线的斜率。
结果见表2。
BLU554：
NVP-BGJ398：
表2化合物对FGFR4激酶、FGFR1激酶和Hep3B细胞活性抑制作用
从上表可以看出，本发明的通式(Ⅰ)的化合物对FGFR4酶或者细胞具有较好的抑制活性作用。
Claims (15)
1.一种通式(Ⅰ)的化合物，或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、水合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1、R2和R3独立地为-R、-R'-R、-R'OR、-R'SR、-R'N(R)2、-R'OR'OR、-R'OR'N(R)2、-R'OR'SR、-R'SR'OR、-R'SR'N(R)2、-R'SR'SR、-R'N(R)R'OR、-R'N(R)R'N(R)2、-R'N(R)R'SR、-R'C(O)R、-R'S(O)R、-R'S(O)2R、-R'C(O)N(R)2、-R'N(R)C(O)R、-R'C(O)OR、-R'OC(O)R、链接有1～5个R”的C3～C10环烷基、C3～C10环烯基、杂有1～3个选自N、O、S杂原子的3～10元杂环烷基、杂有1～3个选自N、O、S杂原子的3～10元杂环烯基、6～10元的芳基、或杂有1～3个选自N、O、S杂原子的3～10元杂芳基；
或者R1和R2一起形成链接有1～5个R”的C3～C10环烷环、C3～C10环烯环、杂有1～3个选自N、O、S杂原子的3～10元杂烷环、杂有1～3个选自N、O、S杂原子的3～10元杂烯环、6～10元的芳环、或杂有1～3个选自N、O、S杂原子的3～10元杂芳环；
其中，R”独立地选自-R、-R'-R、-R'OR、-R'SR、-R'N(R)2、-R'OR'OR、-R'OR'N(R)2、-R'OR'SR、-R'SR'OR、-R'SR'N(R)2、-R'SR'SR、-R'N(R)R'OR、-R'N(R)R'N(R)2、-R'N(R)R'SR、-R'C(O)R、-R'S(O)R、-R'S(O)2R、-R'C(O)N(R)2、-R'N(R)C(O)R、-R'C(O)OR或-R'OC(O)R；
其中R独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、卤代C3-C10环烷基、卤代C3-C10环烯基、(C6-C10)芳基、杂1～3个选自N、O、S杂原子的3～10元杂环基、杂1～3个选自N、O、S杂原子的3～10元杂芳基；
R'为连接键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C10亚环烷基、C3-C10亚环烯基、卤代C1-C6亚烷基、卤代C2-C6亚烯基、卤代C2-C6亚炔基、卤代C3-C10亚环烷基、卤代C3-C10亚环烯基、(C6-C10)亚芳基、杂1～3个选自N、O、S杂原子的3～10元亚杂环基、杂1～3个选自N、O、S杂原子的3～10元亚杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1为链接有5个R”取代的苯基，则通式(Ⅰ)形成如下通式(Ⅰa)
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1与R2一起形成5元杂芳环，则通式(Ⅰ)形成如下通式(Ⅰb)
其中，A1、A2、A3中三者之一独立地选自O、S或NR”，剩下二者独立地选自CR”或N。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1与R2一起形成6元芳环或6元杂芳环，则通式(Ⅰ)形成如下通式(Ⅰc)
其中，B1、B2、B3、B4独立地选自CR”或N。
5.如权利要求3所述的化合物，其特征在于：R3为COH，则通式(Ⅰb)形成如下通式(Ⅰb1)
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R1、R2和R3独立地为-R、-R'-R、-R'OR、-R'SR、-R'N(R)2、-R'OR'OR、-R'OR'N(R)2、-R'OR'SR、-R'SR'OR、-R'SR'N(R)2、-R'SR'SR、-R'N(R)R'OR、-R'N(R)R'N(R)2、-R'N(R)R'SR、-R'C(O)R、-R'S(O)R、-R'S(O)2R、-R'C(O)N(R)2、-R'N(R)C(O)R、-R'C(O)OR、-R'OC(O)R、链接有1～3个R”的C3～C8环烷基、C3～C8环烯基、杂有1～2个选自N、O、S杂原子的3～8元杂环烷基、杂有1～2个选自N、O、S杂原子的3～8元杂环烯基、6～8元的芳基、或杂有1～2个选自N、O、S杂原子的3～8元杂芳基。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于：
R1、R2和R3独立地为-R、-R'-R、-R'OR、-R'SR、-R'N(R)2、-R'OR'OR、-R'OR'N(R)2、-R'OR'SR、-R'SR'OR、-R'SR'N(R)2、-R'SR'SR、-R'N(R)R'OR、-R'N(R)R'N(R)2、-R'N(R)R'SR、-R'C(O)R、-R'S(O)R、-R'S(O)2R、-R'C(O)N(R)2、-R'N(R)C(O)R、-R'C(O)OR、-R'OC(O)R、链接有1～2个R”的C3～C6环烷基、C3～C5环烯基、杂有1～2个选自N、O、S杂原子的3～6元杂环烷基、杂有1～2个选自N、O、S杂原子的3～6元杂环烯基、6元的芳基、或杂有1～2个选自N、O、S杂原子的3～6元杂芳基。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1和R2一起形成链接有1～4个R”的C3～C8环烷环、C3～C8环烯环、杂有1～2个选自N、O、S杂原子的3～8元杂烷环、杂有1～2个选自N、O、S杂原子的3～8元杂烯环、6～8元的芳环、或杂有1～2个选自N、O、S杂原子的3～8元杂芳环。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于：R1和R2一起形成链接有1～3个R”的C5～C6环烷环、C5～C6环烯环、杂有1～2个选自N、O、S杂原子的5～6元杂烷环、杂有1～2个选自N、O、S杂原子的5～6元杂烯环、6元的芳环、或杂有1～2个选自N、O、S杂原子的5～6元杂芳环。
10.如权利要求1～9任一项所述的化合物，其特征在于：
R”独立地选自-R、-R'-R、-R'OR、-R'SR、-R'N(R)2、-R'OR'OR、-R'OR'N(R)2、-R'OR'SR、-R'SR'OR、-R'SR'N(R)2、-R'SR'SR、-R'N(R)R'OR、-R'N(R)R'N(R)2、-R'N(R)R'SR、-R'C(O)R、-R'S(O)R、-R'S(O)2R、-R'C(O)N(R)2、-R'N(R)C(O)R、-R'C(O)OR或-R'OC(O)R；
其中R独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、卤代C1-C4烷基、卤代C2-C4烯基、卤代C2-C4炔基、卤代C3-C8环烷基、卤代C3-C8环烯基、(C6-C8)芳基、杂1～3个选自N、O、S杂原子的3～8元杂环基、杂1～3个选自N、O、S杂原子的3～8元杂芳基；
R'为连接键、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C2-C4亚炔基、C3-C8亚环烷基、C3-C8亚环烯基、卤代C1-C4亚烷基、卤代C2-C4亚烯基、卤代C2-C4亚炔基、卤代C3-C8亚环烷基、卤代C3-C8亚环烯基、(C6-C8)亚芳基、杂1～3个选自N、O、S杂原子的3～8元亚杂环基、杂1～3个选自N、O、S杂原子的3～8元亚杂芳基。
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于：
R”独立地选自-R、-R'-R、-R'OR、-R'SR、-R'N(R)2、-R'OR'OR、-R'OR'N(R)2、-R'OR'SR、-R'SR'OR、-R'SR'N(R)2、-R'SR'SR、-R'N(R)R'OR、-R'N(R)R'N(R)2、-R'N(R)R'SR、-R'C(O)R、-R'S(O)R、-R'S(O)2R、-R'C(O)N(R)2、-R'N(R)C(O)R、-R'C(O)OR或-R'OC(O)R；
其中R独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、卤代C1-C3烷基、卤代C2-C3烯基、卤代C2-C3炔基、卤代C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烯基、C6芳基、杂1～2个选自N、O、S杂原子的3～6元杂环基、杂1～2个选自N、O、S杂原子的3～6元杂芳基；
R'为连接键、C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基、C2-C3亚炔基、C3-C6亚环烷基、C3-C6亚环烯基、卤代C1-C6亚烷基、卤代C2-C3亚烯基、卤代C2-C3亚炔基、卤代C3-C6亚环烷基、卤代C3-C6亚环烯基、C6亚芳基、杂1～2个选自N、O、S杂原子的3～6元亚杂环基、杂1～2个选自N、O、S杂原子的3～6元亚杂芳基。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
选自
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自：
14.权利要求1所述的化合物在抑制FGFR4激酶方面的应用。
15.权利要求1所述的化合物在制备治疗肺癌药物方面的应用。
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