JPWO2010131460A1

JPWO2010131460A1 - テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びオキサリプラチンを含有する抗腫瘍剤

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Publication number: JPWO2010131460A1
Application number: JP2011513244A
Authority: JP
Inventors: 正和福島
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-05-12
Filing date: 2010-05-11
Publication date: 2012-11-01
Also published as: US20120059009A1; TW201100085A; CA2761243A1; AU2010248710A1; EP2431032A4; WO2010131460A1; EP2431032A1; KR20120015318A

Abstract

顕著な抗腫瘍効果を示す新規併用療法の提供。テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、及びＴＳＵ−６８又はその塩を組み合わせてなる抗腫瘍剤。

Description

本発明は、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン（以下、「ｌ−ＯＨＰ」とも称する）、及び３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸（以下、「ＴＳＵ−６８」とも称する）又はその塩を含有する新規な抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤に関する。

従来、進行・再発の結腸・直腸癌に対する化学療法としては５−フルオロウラシル（以下、「５−ＦＵ」）が基本として用いられており、５−ＦＵ／ロイコボリン療法にｌ−ＯＨＰを併用したＦＯＬＦＯＸ療法が標準治療法として採用されている（非特許文献１）。

また、５−ＦＵは投与方法によりその効果や副作用が様々であるため、より効果が高くあるいは安全性の高い治療薬として５−ＦＵのプロドラッグが開発され、そのうち５−ＦＵのプロドラッグであるテガフールが配合されたティーエスワン（商品名）（テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１（モル比）で含有する配合剤、以下、「Ｓ−１」とも称する）が広く臨床で用いられている（非特許文献２）。さらにＳ−１の抗腫瘍効果を増強するために各種併用療法が開発され、ｌ−ＯＨＰとの併用療法も高い治療効果を示すことが報告されている（非特許文献３）。

このように５−ＦＵ／ロイコボリン療法またはＳ−１とｌ−ＯＨＰを併用した治療法は進行・再発の結腸・直腸癌に対し高い治療効果をもたらす有用な治療法であるが、患者のさらなる長期生存に寄与するべく、より強力な抗腫瘍効果を奏し、且つ副作用の少ない結腸・直腸癌の治療法が望まれている。

一方、ＴＳＵ−６８は、血管新生に関与する血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）などの受容体チロシンキナーゼの阻害剤として開発された薬剤であり、各種ヒト癌細胞株を皮下に移植したヌードマウスｉｎｖｉｖｏモデルにおいて肺癌、結腸直腸癌、子宮癌などに対して腫瘍増殖抑制効果が認められている（非特許文献４）。また、Ｓ−１とＴＳＵ−６８とを併用させることにより、抗腫瘍効果が増強されることが報告されているが（非特許文献５）、Ｓ−１、ｌ−ＯＨＰ及びＴＳＵ−６８の併用により、副作用を増強させることなく抗腫瘍効果のみを増強させることは知られていない。

ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ（２０００）；１８：２９３８−４７．Ｃａｎｃｅｒ（２００４）；１００：２３５５−６１．ＢｒＪＣａｎｃｅｒ（２００８）；９８（６）：１０３４−８．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ（２０００）；６０（１５）：４１５２−６０．第６０回日本癌学会（２００１）；５８０頁、Ｎｏ．２０２４．

本発明は、顕著な抗腫瘍効果、特に腫瘍増殖遅延効果を示す新規な抗腫瘍剤及び抗腫瘍療法を提供することを目的とする。

本発明者はこのような現状に鑑み、より患者の生存期間延長に寄与する癌治療法を開発すべくＳ−１とｌ−ＯＨＰを併用した治療法（以下、「Ｓ−１／ｌ−ＯＨＰ併用療法」）と他の抗腫瘍剤を組み合わせた新規な併用療法に関して研究を重ねた結果、血管新生に関与するＶＥＧＦ、ＰＤＧＦなどの受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるＴＳＵ−６８を併用することにより、Ｓ−１／ｌ−ＯＨＰ併用療法の抗腫瘍効果が顕著に増強される一方で、副作用の発症は増強されないことを確認し、本発明を完成するに至った。抗腫瘍剤に他の抗腫瘍剤を新たに併用させる場合、抗腫瘍効果の増強に伴い、副作用も増強されることが一般的であり、本発明のように顕著に強い抗腫瘍効果、特に腫瘍増殖遅延効果と低い副作用の発症リスクを両立できたことは驚くべきことである。

すなわち本発明は、以下の１）〜１４）の発明に係るものである。
１）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、及び３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩を組み合わせてなる抗腫瘍剤。
２）テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で含有するものである上記１）の抗腫瘍剤。
３）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤を、１日量としてテガフール換算量で６０〜１２０ｍｇ／ｍ²、オキサリプラチンを、１日量として８０〜１５０ｍｇ／ｍ²、３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩を、１日量として３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸換算量で２００〜１５００ｍｇ、それぞれ含有する上記２）の抗腫瘍剤。
４）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤を、１日量としてテガフール換算量で７０ｍｇ／ｍ²、オキサリプラチンを、１日量として１３０ｍｇ／ｍ²、３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩を、１日量として３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸換算量で４００〜８００ｍｇ、それぞれ含有する上記３）の抗腫瘍剤。
５）オキサリプラチン及び３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩がそれぞれ単剤である上記１）〜４）のいずれかの抗腫瘍剤。
６）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチンを含有する製剤、及び３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩を含有する製剤からなるキット製剤である上記１）〜４）のいずれかの抗腫瘍剤。
７）３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩を含有することを特徴とする、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤とオキサリプラチンとを組み合わせた併用療法の抗腫瘍効果増強剤。
８）３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩を、１投与単位当たり３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸換算量で２００ｍｇ〜４００ｍｇ含有する７）の抗腫瘍効果増強剤。
９）抗腫瘍剤を製造するための、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、及び３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩を組み合わせの使用。
１０）癌治療のための、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、及び３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩の組み合わせ。
１１）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、及び３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩を組み合わせて患者に投与することを特徴とする癌治療方法。
１２）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤を、１日量としてテガフール換算量で６０〜１２０ｍｇ／ｍ²、オキサリプラチンを、１日量として８０〜１５０ｍｇ／ｍ²、３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩を、１日量として３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸換算量で２００〜１５００ｍｇ、それぞれ投与する１１）の癌治療方法。
１３）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤とオキサリプラチンとを組み合わせた併用療法において、３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩を患者に投与することを特徴とする抗腫瘍効果増強方法。
１４）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤とオキサリプラチンとを組み合わせた併用療法における、抗腫瘍効果増強のための３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩。

本発明のテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、ｌ−ＯＨＰ、及びＴＳＵ−６８又はその塩を組み合わせてなる抗腫瘍剤は、従来の抗腫瘍剤の併用と比較して顕著に高い抗腫瘍効果、例えば腫瘍体積の減少や腫瘍成長の停滞などを奏する。従って、本発明の抗腫瘍剤を用いることにより、より長い生存期間を得ることができる。

ヒト結腸直腸癌株ＤＬＤ−１におけるＳ−１／ｌ−ＯＨＰ／ＴＳＵ−６８併用群の腫瘍増殖遅延効果

後記実施例に示すように、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、ｌ−ＯＨＰ、及びＴＳＵ−６８又はその塩を併用は、それぞれ単独で用いた場合や２剤を併用した場合と比較して、副作用の発症を抑えつつ、顕著に高い抗腫瘍効果を実現できる。従って、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、ｌ−ＯＨＰ、及びＴＳＵ−６８又はその塩の組み合わせは、抗腫瘍剤となり得、抗腫瘍剤を製造するため、又はその有効量を患者に投与して癌治療を行うために使用することができる。また、３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩は、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤とｌ−ＯＨＰとを組み合わせた併用療法において、抗腫瘍効果増強剤となり得、その有効量を患者に投与することにより抗腫瘍効果を増強するために使用することができる。
なお、本発明において抗腫瘍効果とは、腫瘍縮小効果や腫瘍増殖遅延効果などとして評価される。
本発明において、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤としては、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを任意の割合で混合し、適宜、後述するような薬学的に許容される担体を添加して調製された製剤が挙げられる。
ここで、「テガフール」は、５−フルオロ−１−（２−テトラヒドロフリル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンで表される公知の化合物であり、生体内で活性化を受けて抗腫瘍活性の本体である５−ＦＵを放出する薬剤である。テガフールは、公知の方法、例えば特公昭４９−１０５１０号に記載されている方法に従って製造できる。

「ギメラシル」は、２，４−ジヒドロキシ−５−クロロピリジンで表される公知の化合物であり、それ自身全く抗腫瘍活性を有さないものであるが、５−ＦＵが生体内において代謝されて不活性化されることを抑制するものであり、抗腫瘍効果を増強させることができる。

「オテラシルカリウム」は、モノポタシウム１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−１，３，５−トリアジン−６−カルボキシレートで表される公知の化合物であり、それ自身は抗腫瘍活性を有さないが、主に消化管に分布してその部位での５−ＦＵの活性化を抑制することにより消化管障害を抑制するものである。

テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの配合割合は、それぞれの配合目的を奏する範囲であれば特に制限されず、例えば、特許第２６１４１６４号公報に記載されている公知の配合剤と同様の範囲で良く、テガフール１モルに対して、ギメラシルを０．１〜５モル程度、好ましくは０．２〜１．５モル程度とすればよく、オテラシルカリウムを０．１〜５モル程度、好ましくは０．２〜２モル程度とすればよい。特に好ましくは、各有効成分の配合割合は、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：０．４：１であり、一般名「テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤」（商品名：「ティーエスワン」）（Ｓ−１）として市販されているものが挙げられる。

本発明の「オキサリプラチン」（ｌ−ＯＨＰ）は、シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)で表される公知の化合物であり、癌細胞のＤＮＡに結合することによりＤＮＡの機能障害及びＤＮＡ鎖の切断を引き起こし、癌細胞を死滅させる作用を有している。ｌ−ＯＨＰは、公知の方法、例えば特公昭６０−４１０７７号に記載されている方法に従って製造できる。

本発明の抗腫瘍剤におけるｌ−ＯＨＰの配合割合は、抗腫瘍効果の増強効果を奏する範囲であれば特に制限されず、例えば、１日量としてテガフール１モルに対して、ｌ−ＯＨＰを０．１〜５．０モル程度、好ましくは０．２〜３．０モル程度、特に好ましくは０．４〜２．０モル程度とすればよい。

本発明の「３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸」（ＴＳＵ−６８）は、公知のＶＥＧＦ、ＰＤＧＦなどの受容体チロシンキナーゼの阻害剤であり、肺癌、結腸直腸癌、子宮癌などの固形癌に抗腫瘍効果を奏することが知られている。
ＴＳＵ−６８又はその塩は、公知の方法、例えば特許第３２３１０４４号公報に記載の方法により製造できる。

ＴＳＵ−６８の塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸等の無機酸や、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸との反応により得られる塩が例示できる。

本発明の抗腫瘍剤におけるＴＳＵ−６８又はその塩の配合割合は、抗腫瘍効果の増強効果を奏する範囲であれば特に制限されず、例えば、１日量としてテガフール１モルに対して、ＴＳＵ−６８又はその塩を０．１〜１００モル程度、好ましくは０．５〜５０モル程度、特に好ましくは１〜１０モル程度とすればよい。

本発明の抗腫瘍剤は、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、ｌ−ＯＨＰ及びＴＳＵ−６８又はその塩を上記の配合比となるように配合した配合剤（複数の有効成分を含有する製剤）として一の剤型に製剤化したもの（１剤型形態）でも、同時に又は間隔を空けて別々に使用できるように、上記有効成分を単剤（単一の有効成分を含有する製剤）又は配合剤として複数の剤型に製剤化したもの（多剤型形態）であってもよい。このうち、ｌ−ＯＨＰを含有する製剤及びＴＳＵ−６８又はその塩を含有する製剤をそれぞれ単剤として調製し、別個に製剤化されたテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤を組み合わせて、多剤型形態で用いるのが好ましい。

本発明の抗腫瘍剤によって治療できる癌としては特に制限されるものではなく、例えば、結腸・直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、胆道癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられ、好ましくは結腸・直腸癌、胃癌、頭頸部癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、胆道癌、肝臓癌であり、特に好ましくは結腸・直腸癌である。

上記製剤の投与形態としては特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。本発明の抗腫瘍剤を複数の剤型に製剤化する場合は、当該製剤はそれぞれ異なる投与形態であっても同一の投与形態であってよい。例えば、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びＴＳＵ−６８又はその塩を含有する製剤は経口剤、ｌ−ＯＨＰを含有する製剤は注射剤とすることが好ましい。

本発明の抗腫瘍剤は、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、ｌ−ＯＨＰ及びＴＳＵ−６８又はその塩が併用投与される限り、上記製剤ごとにそれぞれ個別に製造・包装・流通されるものでもよく、また上記製剤のすべて又は一部を併用投与に適した単一のパッケージ（キット製剤）として製造・包装・流通されるものでもよい。

本発明における各有効成分を含有する製剤は、薬理学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。

賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、マルトース、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、イノシトール、デキストラン、ソルビトール、アルブミン、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム及びこれらの混合物等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられる。結合剤としては、例えば、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖及びこれらの混合物等が挙げられる。希釈剤としては、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類及びこれらの混合物等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸及びこれらの混合物等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ホウ酸、ブドウ糖、グリセリン及びこれらの混合物等が挙げられる。ｐＨ調整剤及び緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン及びこれらの混合物等が挙げられる。

本発明の抗腫瘍剤における各有効成分の投与量は、それぞれの配合目的を奏する量であれば特に制限されず、患者の年齢、癌種、病期、転移の有無、治療暦、他の抗腫瘍剤の有無などにより適宜設定されるが、テガフールは２０〜５００ｍｇ／ｍ²（体表面積あたり）／ｄａｙ、好ましくは６０〜１２０ｍｇ／ｍ²／ｄａｙ、特に好ましくは７０ｍｇ／ｍ²／ｄａｙが、ギメラシルは５．８〜１４５ｍｇ／ｍ²／ｄａｙ、好ましくは１７．４〜３４．８ｍｇ／ｍ²／ｄａｙ、特に好ましくは２０．３ｍｇ／ｍ²／ｄａｙが、オテラシルカリウムは１９．６〜４９０ｍｇ／ｍ²／ｄａｙ、好ましくは５８．８〜１１７．６ｍｇ／ｍ²／ｄａｙ、特に好ましくは６８．６ｍｇ／ｍ²／ｄａｙが、ｌ−ＯＨＰは４０〜３００ｍｇ／ｍ²／ｄａｙ、好ましくは８０〜１５０ｍｇ／ｍ²／ｄａｙ、特に好ましくは１３０ｍｇ／ｍ²／ｄａｙが、ＴＳＵ−６８又はその塩はＴＳＵ−６８換算量として５０〜３０００ｍｇ／ｄａｙ、好ましくは２００〜１５００ｍｇ／ｄａｙ、特に好ましくは４００〜８００ｍｇ／ｄａｙが例示できる。
従って、本発明の抗腫瘍剤は、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、ｌ−ＯＨＰ、及びＴＳＵ−６８又はその塩を、１日量が上記投与量になるように含有してなるのが好ましいと云える。
すなわち、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤を、１日量としてテガフール換算量で６０〜１２０ｍｇ／ｍ²、好ましくは７０ｍｇ／ｍ²、ｌ−ＯＨＰを、１日量として８０〜１５０ｍｇ／ｍ²、好ましくは１３０ｍｇ／ｍ²、ＴＳＵ−６８又はその塩、１日量としてＴＳＵ−６８又はその塩換算量で２００〜１５００ｍｇ、好ましくは４００〜８００ｍｇ、それぞれ含有するのが好ましい。

本発明における各有効成分の投与スケジュール（投与順序や投与間隔）は、相乗効果が得られる範囲であれば特に制限されない。例えば、２１日間を１サイクルとして、Ｓ−１を、第１日目から第１４日目にかけて投与し、ｌ−ＯＨＰを第１日目に投与し、ＴＳＵ−６８又はその塩を第１日目から第２１日目にかけて投与することを１回又は複数回繰り返す投与スケジュールが例示できる。また、本発明の抗腫瘍剤をキットとする場合は、それぞれ単独の製剤を、同時に或いは間隔を空けて投与してもよい。

本発明のＴＳＵ−６８又はその塩は、それ単独でも抗腫瘍効果を奏するが、Ｓ−１／ｌ−ＯＨＰ併用療法と併用することにより、さらに顕著にＳ−１／ｌ−ＯＨＰ併用療法の抗腫瘍効果を増強する。したがって、ＴＳＵ−６８又はその塩は、Ｓ−１／ｌ−ＯＨＰ併用療法の抗腫瘍効果増強剤として有用である。Ｓ−１／ｌ−ＯＨＰ併用療法の抗腫瘍効果増強効果と副作用の許容性の面から、ＴＳＵ−６８又はその塩の１投与単位当たりの量は、ＴＳＵ−６８換算量で２００ｍｇ〜４００ｍｇ（１日投与量として４００ｍｇ〜８００ｍｇ）が好ましい。

以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。

実施例１ヒト結腸直腸癌株ＣＯＬ−１に対するＳ−１＋ｌ−ＯＨＰの抗腫瘍効果に対するＴＳＵ−６８の併用効果
ヒト結腸直腸癌株ＣＯＬ−１の約２ｍｍ角のフラグメントを右腋窩に移植した雄性ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡ−ｎｕ、４週令、日本クレア株式会社）の腫瘍体積（長径ｘ短径²÷２）をそれぞれ算出し、各群の平均腫瘍体積がほぼ２２０ｍｍ³になるように群分けした（１群８匹）。この群分け日をＤａｙ０とし、翌日より薬剤投与を開始した。
Ｓ−１は、テガフール換算量で７．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙをＤａｙ１からＤａｙ２８まで１日１回経口投与した。ｌ−ＯＨＰは、４．２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙをＤａｙ１からＤａｙ２８まで１週間に１回尾静脈投与した。ＴＳＵ−６８は、２００又は４００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙをＤａｙ１からＤａｙ２８まで１日１回経口投与した。また、薬剤無投与群を対照群とした。

薬剤投与期間中、３〜４日おきに各マウスの腫瘍体積を測定し、各群の相対腫瘍体積（ＲＴＶ）及び抗腫瘍効果（ＩＲ（％））を下記数式により算出した。結果を表１に示す。なお、対照群と薬剤投与群との抗腫瘍効果の有意差に関しては各群の平均ＲＴＶ値を用いてＳｔｕｄｅｎｔのｔ−検定（両側）を行い、ｐ＜０．０５を有意差ありの基準とした。その上で対照群、Ｓ−１／ｌ−ＯＨＰ併用群及びＴＳＵ−６８単独群に対するＳ−１／ｌ−ＯＨＰ／ＴＳＵ−６８併用群の抗腫瘍効果の優位性（上乗せ効果）をＩＵＴ検定で統計解析し、全ての比較対において得られる危険率の最大値（ＯｖｅｒａｌｌＭａｘｉｍａｌｐ値）が０．０５未満でありかつ３剤併用群の平均ＲＴＶ値がＳ−１／ｌ−ＯＨＰ併用群及び薬剤単独群のそれに比べて低値を示している場合に併用効果ありと判定した。

〔数１〕
相対腫瘍体積（ＲＴＶ）＝ＤａｙＮの腫瘍体積÷Ｄａｙ１の腫瘍体積
抗腫瘍効果（ＩＲ（％））＝［１−（薬剤投与群のＲＴＶ÷対照群のＲＴＶ）］×１００

Ｄａｙ１５、２２及び２９におけるＳ−１／ｌ−ＯＨＰ／ＴＳＵ−６８併用群（２００ｍｇ群、４００ｍｇ群）のＩＲは、Ｓ−１／ｌ−ＯＨＰ併用群及びＴＳＵ−６８群（２００ｍｇ群、４００ｍｇ群）のＩＲと比較して統計上有意に高く、Ｓ−１／ｌ−ＯＨＰにＴＳＵ−６８を併用投与することにより抗腫瘍効果が統計上有意に増強することが確認された。

また、腫瘍体積と併せて、各マウスの体重を測定し、各群の体重変化率（ＢＷＣ（％））を下記数式により算出した。

〔数２〕
体重変化率（ＢＷＣ（％））＝（（ＤａｙＮの体重−Ｄａｙ０の体重）÷Ｄａｙ０の体重）×１００

その結果、Ｓ−１／ｌ−ＯＨＰ／ＴＳＵ−６８併用群（２００ｍｇ群、４００ｍｇ群）におけるＤＡＹ２２、ＤＡＹ２９での体重変化率は、対照群と比較して、それぞれ−２．５０％、−１．８６％（ＤＡＹ２２）、−２．３１％、−１．２６％（ＤＡＹ２９）、また、Ｓ−１／ｌ−ＯＨＰ併用群と比較して、それぞれ＋１．３８％、＋２．０２％（ＤＡＹ２２）、−０．８％、＋０．２％（ＤＡＹ２９）であり、体重減少が同等もしくは少なく、Ｓ−１／ｌ−ＯＨＰにＴＳＵ−６８を併用投与することによる副作用（体重減少）の増強が限りなく少ないことが確認された。

実施例２ヒト結腸直腸癌株ＤＬＤ−１に対するＳ−１＋ｌ−ＯＨＰ＋ＴＳＵ−６８の併用効果
ヒト結腸直腸癌株ＤＬＤ−１の約２ｍｍ角のフラグメントを右腋窩に移植した雄性ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡ−ｎｕ、４週令、日本クレア株式会社）の腫瘍体積（長径ｘ短径²÷２）をそれぞれ算出し、各群の平均腫瘍体積がほぼ２２０ｍｍ³になるように群分けした（１群８匹）。この群分け日をＤａｙ０とし、翌日より薬剤投与を開始した。
Ｓ−１は、テガフール換算量で８．３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙをＤａｙ１からＤａｙ２１まで１日１回経口投与した。ｌ−ＯＨＰは、４．２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙをＤａｙ１からＤａｙ２１まで１週間に１回尾静脈投与した。ＴＳＵ−６８は、２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙをＤａｙ１からＤａｙ２１まで１日１回経口投与した。また、薬剤無投与群を対照群とした。

薬剤投与期間中、３〜４日おきに各マウスの腫瘍体積を測定し、各群の相対腫瘍体積（ＲＴＶ）を下記数式により算出した。日数を横軸、相対腫瘍体積を縦軸としたグラフを図１に示す。なお、対照群と薬剤投与群との抗腫瘍効果の有意差に関しては各群の平均ＲＴＶ値を用いてＳｔｕｄｅｎｔのｔ−検定（両側）を行い、ｐ＜０．０５を有意差ありの基準とした。本実施例では対照群、およびＳ−１＋ｌ−ＯＨＰ＋ＴＳＵ−６８併用群の腫瘍体積が治療開始時の５倍および１０倍に到達するまでの日数を求め腫瘍増殖遅延効果を評価した。

Ｓ−１＋ｌ−ＯＨＰ＋ＴＳＵ−６８併用群は重篤な副作用を発現することなく、対照群に比べて有意な抗腫瘍増強効果を示した。（治療終了時の抗腫瘍効果（ＩＲ）はＴＳＵ−６８併用群で６７．２％）

治療開始時の腫瘍の大きさ（腫瘍体積）が５倍、及び１０倍に到達する日数を求めたところ、対照群では各々２０．８日および３７．５日であったが、Ｓ−１＋ｌ−ＯＨＰ＋ＴＳＵ−６８併用群では各々４６．３日及び５８．９日あり、薬剤投与により腫瘍増殖期間が有意に遅延された。

〔数３〕
相対腫瘍体積（ＲＴＶ）＝ＤａｙＮの腫瘍体積÷Ｄａｙ１の腫瘍体積
抗腫瘍効果（ＩＲ（％））＝［１−（薬剤投与群のＲＴＶ÷対照群のＲＴＶ）］Ｘ１００

以上から、Ｓ−１／ｌ−ＯＨＰ／ＴＳＵ−６８併用群は、副作用の発症を抑えつつ、抗腫瘍効果を顕著に増大させ、かつ腫瘍増殖を長期に亘って制御出来る癌治療法であることが確認された。

実施例３転移性結腸・直腸癌患者に対するＳ−１／ｌ−ＯＨＰ／ＴＳＵ−６８併用療法の至適投与量
転移性結腸・直腸癌患者（９症例）を対象として、ｌ−ＯＨＰとＳ−１の併用療法にＴＳＵ−６８を併用投与した場合の安全性を検討した。本試験では、２１日間を１サイクルと規定し、ｌ−ＯＨＰは、第１日目に１３０ｍｇ／ｍ²（体表面積あたり）が静脈内投与され、Ｓ−１は、１日投与量としてテガフール量で７０ｍｇ／ｍ²（体表面積あたり）が第１日目から第１４日目にかけて１日２回食後に経口投与され、第１５日目から第２１日目の７日間休薬された。ＴＳＵ−６８は、１日投与量として４００ｍｇ〜８００ｍｇが１日２回、食後に連日経口投与された。

この試験は、既に結腸・直腸癌への有効性が確認されているＳ−１とｌ−ＯＨＰの併用療法にＴＳＵ−６８を更に併用投与した場合に、副作用を問題とすることなく安全に投与できる至適投与量（ＲＤ）を決定するために行われた。

安全性は、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ第３版（ＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅ’ｓＣｏｍｍｏｎＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙＣｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＡｄｖｅｒｓｅＥｖｅｎｔｓｖｅｒｓｉｏｎ３．０）に従って評価された。
ＴＳＵ−６８８００ｍｇ群において、グレード３のしゃっくりと手足の皮膚反応やグレード２の好中球減少等の用量制限毒性（ＤＬＴ）が認められたのに対し、４００ｍｇ群ではＤＬＴが認められなかった。また抗腫瘍効果の面においても現時点では４００ｍｇ群及び８００ｍｇ群でほぼ同等であったことから、４００ｍｇがＲＤとなった。従って、ＴＳＵ−６８のｌ−ＯＨＰとＳ−１の併用療法への追加併用投与は、結腸・直腸癌患者に対して有用な併用療法となり得る可能性が示された。

以上から、Ｓ−１／ｌ−ＯＨＰ／ＴＳＵ−６８併用群は、副作用の発症を抑えつつ、抗腫瘍効果を顕著に増大させる癌治療法であることが確認された。

Claims

テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、及び３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩を組み合わせてなる抗腫瘍剤。
テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で含有するものである請求項１記載の抗腫瘍剤。
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤を、１日量としてテガフール換算量で６０〜１２０ｍｇ／ｍ²、オキサリプラチンを、１日量として８０〜１５０ｍｇ／ｍ²、３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩を、１日量として３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸換算量で２００〜１５００ｍｇ、それぞれ含有する請求項２記載の抗腫瘍剤。
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤を、１日量としてテガフール換算量で７０ｍｇ／ｍ²、オキサリプラチンを、１日量として１３０ｍｇ／ｍ²、３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩を、１日量として３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸換算量で４００〜８００ｍｇ、それぞれ含有する請求項３記載の抗腫瘍剤。
オキサリプラチン及び３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩がそれぞれ単剤である請求項１〜４のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチンを含有する製剤、及び３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩を含有する製剤からなるキット製剤である請求項１〜４のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩を含有することを特徴とする、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤とオキサリプラチンとを組み合わせた併用療法の抗腫瘍効果増強剤。
３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩を、１投与単位当たり３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸換算量で２００ｍｇ〜４００ｍｇ含有する請求項７記載の抗腫瘍効果増強剤。
抗腫瘍剤を製造するための、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、及び３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩を組み合わせの使用。
癌治療のための、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、及び３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩の組み合わせ。
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、及び３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩を組み合わせて患者に投与することを特徴とする癌治療方法。
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤を、１日量としてテガフール換算量で６０〜１２０ｍｇ／ｍ²、オキサリプラチンを、１日量として８０〜１５０ｍｇ／ｍ²、３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩を、１日量として３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸換算量で２００〜１５００ｍｇ、それぞれ投与する請求項１１記載の癌治療方法。
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤とオキサリプラチンとを組み合わせた併用療法において、３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩を患者に投与することを特徴とする抗腫瘍効果増強方法。
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤とオキサリプラチンとを組み合わせた併用療法における、抗腫瘍効果増強のための３‐［２，４‐ジメチル‐５‐［［（Ｚ）‐２，３‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イリデン］メチル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル］プロパン酸又はその塩。