JP6364546B2 - 抗腫瘍剤の副作用軽減剤 - Google Patents
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Description
一方、特許文献1には、dUTPase阻害作用を有するウラシル化合物が開示され、特許文献2には、同ウラシル化合物が抗腫瘍効果を増強することが開示されている。
〔1〕下記式(I)
で表されるウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、抗腫瘍剤の副作用軽減剤。
〔2〕ウラシル化合物が、前記式(I)中、R1が水素原子、メチル基又はエチル基であり、R2が水素原子であり、R3がシクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、又は2,2,2−トリフルオロエチル基である化合物である、〔1〕に記載の抗腫瘍剤の副作用軽減剤。
〔3〕ウラシル化合物が、下記の群から選択される、〔1〕又は〔2〕に記載の抗腫瘍剤の副作用軽減剤。
・N−(1−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・N−(3−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
〔4〕抗腫瘍剤が、代謝拮抗剤である〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤の副作用軽減剤。
〔5〕抗腫瘍剤が、5−フルオロウラシル(5−FU)、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤(テガフール:ギメラシル:オテラシル=1:0.4:1(モル比))、及びペメトレキセドのいずれかである〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤の副作用軽減剤。
〔6〕抗腫瘍剤の副作用軽減剤を製造するための、下記式(I)
で表されるウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
〔7〕ウラシル化合物が、前記式(I)中、R1が水素原子、メチル基又はエチル基であり、R2が水素原子であり、R3がシクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、又は2,2,2−トリフルオロエチル基である化合物である、〔6〕に記載の使用。
〔8〕ウラシル化合物が、下記の群から選択される化合物である、〔6〕に記載の使用。
・N−(1−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・N−(3−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
〔9〕抗腫瘍剤が、代謝拮抗剤である〔6〕〜〔8〕のいずれかに記載の使用。
〔10〕抗腫瘍剤が、5−フルオロウラシル(5−FU)、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤(テガフール:ギメラシル:オテラシル=1:0.4:1(モル比))、及びペメトレキセドのいずれかである〔6〕〜〔8〕のいずれかに記載の使用。
〔11〕抗腫瘍剤の副作用軽減に使用するための、下記式(I)
で表されるウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔12〕式(I)中、R1が水素原子、メチル基又はエチル基であり、R2が水素原子であり、R3がシクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、又は2,2,2−トリフルオロエチル基である、〔11〕に記載のウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔13〕下記の群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である、〔11〕に記載のウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩。
・N−(1−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・N−(3−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
〔14〕抗腫瘍剤が、代謝拮抗剤である〔11〕〜〔13〕のいずれかに記載のウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔15〕抗腫瘍剤が、5−フルオロウラシル(5−FU)、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤(テガフール:ギメラシル:オテラシル=1:0.4:1(モル比))、及びペメトレキセドのいずれかである〔11〕〜〔13〕のいずれかに記載のウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔16〕抗腫瘍剤の副作用軽減方法であって、それを必要とする対象に、下記式(I)
で表されるウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
〔17〕ウラシル化合物が、前記式(I)中、R1が水素原子、メチル基又はエチル基であり、R2が水素原子であり、R3がシクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、又は2,2,2−トリフルオロエチル基である化合物である、〔16〕に記載の方法。
〔18〕ウラシル化合物が、下記の群から選択される、〔16〕に記載の方法。
・N−(1−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・N−(3−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
〔19〕抗腫瘍剤が、代謝拮抗剤である〔16〕〜〔18〕のいずれかに記載の方法。
〔20〕抗腫瘍剤が、5−フルオロウラシル(5−FU)、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤(テガフール:ギメラシル:オテラシル=1:0.4:1(モル比))、及びペメトレキセドのいずれかである〔16〕〜〔18〕のいずれかに記載の方法。
式(I)において、R2で表される「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子である。
式(I)において、R2として好ましくは、水素原子である。
式(I)において、R3で表される「C1−6アルキル基」としては、上記R1と同じものが挙げられる。
式(I)において、R3で表される「C3−6シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、好ましくはシクロペンチル基である。
式(I)において、R3で表される「(C3−6シクロアルキル)C1−6アルキル基」は、上記のシクロアルキル基を有する炭素数1〜6のアルキル基を示し、好ましくはシクロプロピルメチル基である。
式(I)において、R3で表される「飽和複素環基」は、好ましくは酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、好ましくは1個又は2個有する単環性又は二環性の飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピリル基等が挙げられる。
R3として好ましくは、シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基である。
したがって、式(I)で表されるウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩は、抗腫瘍剤の副作用軽減剤として使用できる。
また、式(I)で表されるウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩は、その有効量を投与し、抗腫瘍剤の副作用軽減を図るために使用できる。
また、式(I)で表されるウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩は、抗腫瘍剤の副作用軽減剤を製造するために使用することができる。
これらのうち、チミジル酸(TMP)合成経路阻害剤が好ましい。チミジル酸合成経路阻害剤とは、代謝拮抗剤のうち、チミジル酸合成酵素阻害剤やジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤等を代表とする、TMPの生合成に関わる酵素を直接的、或いは間接的に阻害する化合物、又はそれを有効成分とする薬剤をいう。チミジル酸合成酵素阻害剤とは、チミジル酸合成酵素を阻害する化合物、又はそれを有効成分とする薬剤をいい、例えば5−フルオロウラシル(5−FU)、S−1、UFT、カペシタビン、ドキシフルリジン、5−フルオロ−2'−デオキシウリジン(FdUrd)、カルモフール(ヤマフール)等のフッ化ピリミジン系代謝拮抗剤、ペメトレキセド、メトトレキセート、ラルチトレキセド等の葉酸代謝拮抗剤、及びノラトレキセド2塩酸塩等が挙げられる。また、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤とは、プリン類やチミジル酸等のde novo合成に必須のテトラヒドロ葉酸を生合成する酵素の阻害化合物、又はそれを有効成分とする薬剤をいい、例えばプララトレキセートやエダトレキセート等の葉酸代謝拮抗剤やピリメサミン、ブロジモプリム、トリメトレキセート グルクロネート等が挙げられる。
本発明の抗腫瘍剤の副作用軽減剤により、その副作用が軽減される抗腫瘍剤としては、チミジル酸合成酵素阻害剤がより好ましく、テガフール・ギメラシルを有効成分して含む薬剤、ペメトレキセドがより好ましく、S−1、ペメトレキセドが特に好ましい。
また、本発明の抗腫瘍剤の副作用軽減剤を上記抗腫瘍剤と併用した場合に治療できる悪性腫瘍としては特に制限はないが、例えば頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。
該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等が挙げられるが、経口剤が好ましい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
また、前記投与形態を有する薬剤の1日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人(体重50kg)1日あたり約0.05〜5000mg程度であり、0.1〜1000mgが好ましく、これを1日1回又は2〜3回程度に分けて投与するのが好ましい。
(R)−N−(1−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミドの合成
特許文献1に開示されている手法に準じて合成した。
1H−NMR (CDCl3):δppm 1.53 (3H,d,J=6.8Hz),1.56−1.98 (10H,m),2.67−2.78 (1H,m),2.80−2.91 (1H,m),3.42−3.60 (2H,m) ,4.51−4.63 (1H,m),4.74−4.89 (2H,m),5.05 (2H,s) ,5.76 (1H,dd,J=7.8Hz,2.2Hz),6.77−6.89 (3H,m),7.20−7.27 (2H,m),8.76 (1H,brs):LRMS(ESI)m/z 452[M+H]
N−(3−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミドの合成
特許文献1に開示されている手法に準じて合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.30−0.39(2H,m),0.57−0.68(2H,m),1.20−1.31(1H,m),1.96−2.09(2H,m),3.0(2H,t,J=7.2Hz),3.57−3.64(2H,m),3.81(2H,d,J=6.9Hz),4.25(2H,d,J=6.1Hz),4.89(1H,brs),5.09(2H,s),5.75(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),6.76−6.90(3H,m),7.20−7.29(2H,m),8.90(1H,brs)
(R)−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミドの合成
特許文献1に開示されている手法に準じて合成した。
1H−NMR(DMSO-D6)δ(ppm):1.37(3H,d,J=6.8Hz),1.69−1.80(2H,m),2.58−2.70(1H,m),2.72−2.88(1H,m),3.31−3.46(2H,m),4.39−4.45(1H,m),4.69−4.79(2H,m),4.99(2H,s),5.60(1H,dd,J=8.1,0.8Hz),6.91−7.08(3H,m),7.26−7.31(1H,m),7.63(1H,dd,J=8.1,0.8Hz),7.73(1H,d,J=8.6Hz),11.3(1H,brs)
Pemetrexedに対する毒性軽減効果
50%マトリゲルを含むPBSにヒト肺癌株NCI−H441を懸濁し、8週齢のBALB/cA Jcl−nuマウス(日本クレア(株))右側胸部皮下に5×106cells/0.1mL/bodyで移植した。群分け後の平均腫瘍体積が100mm3を超える時期に、腫瘍の長径及び短径を測定し、各群の腫瘍体積にばらつきのないように群分けを行った(1群当たり6匹)。また、5週齢から試験終了日まで低葉酸飼料飼育下の条件で実施した。
生理食塩水にPemetrexed<LC Laboratories(株)製>を溶解し、群分けの翌日である1日目および1週間後である8日目に尾静脈投与した。また、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液に化合物1を懸濁し、群分けの翌日より1日1回14日間連日経口投与した。Pemetrexed投与量は50mg/kg/dayとし、化合物1投与量は600mg/kg/dayとした。
群分けから週に2回、体重(Body weight,BW)を測定し体重変化率(Body weight change,BWC)を下記の式から算出し、毒性軽減効果の判定を行った。
[式中、BWCは体重変化率を示し、BWは各測定日の体重、BW on day0は群分け日の体重を示す。]
試験結果を図2に示した。Pemetrexed単剤では60%の頻度で下痢の発現が観察されたのに対し、本発明化合物を併用することにより下痢の発現は認められなかった。
さらに試験中の死亡個体数を表2に示した。Pemetrexed単剤では6例中1例の死亡例が観察されたが、本発明化合物を併用することにより死亡例は確認されなかった。
以上より、本発明化合物は、Pemetrexedの副作用を軽減することが明らかとなった。
S−1に対する毒性軽減効果
皮下継代したヒト乳癌株MX−1を2mm角のフラグメントにし、5又は6週齢のBALB/cA Jcl−nuマウス(日本クレア(株))右側胸部皮下に移植した。群分け後の平均腫瘍体積が100mm3を超える時期に、腫瘍の長径及び短径を測定し、各群の腫瘍体積にばらつきのないように群分けを行った(1群当たり5匹)。
0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液にS−1<大鵬薬品工業(株)製>および被検化合物を懸濁し、群分けの翌日より1日1回14日間連日経口投与した。S−1投与量は有効性が期待される用量の8.3mg/kg/dayとした。被検化合物(化合物2,3)投与量は、75、100、150、300又は600mg/kg/dayとし、S−1と同時に投与した。
群分けから週に2回、体重(Body weight,BW)を測定し体重変化率(Body weight change,BWC)を下記の式から算出し、毒性軽減効果の判定を行った。
[式中、BWCは体重変化率を示し、BWは各測定日の体重、BW on day0は群分け日の体重を示す。]
試験結果を図5に示した。S−1単剤では80%以上の頻度で下痢の発現が観察されたのに対し、本発明化合物を併用することにより用量依存的に下痢の発現が減少した。
以上より、本発明化合物は、S−1の副作用を軽減することが明らかとなった。
S−1に対する毒性軽減効果
6週齢のBALB/cA Jcl−nuマウス(日本クレア(株))を体重測定した後、群分け後の各群の体重が均一になるように、無作為層別化法により群分けを行った(1群当たり5匹)。
0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液にS−1<大鵬薬品工業(株)製>および被検化合物を懸濁し、群分けの翌日より1日1回14日間連日経口投与した。S−1投与量は毒性用量である12mg/kg/dayとした。被検化合物(化合物1)投与量は、300又は600mg/kg/dayとし、S−1と同時に投与した。
群分けから週に2回、体重(Body weight,BW)を測定し体重変化率(Body weight change,BWC)を下記の式から算出し、毒性軽減効果の判定を行った。
[式中、BWCは体重変化率を示し、BWは各測定日の体重、BW on day0は群分け日の体重を示す。]
試験結果を図7に示した。S−1単剤では投与期間中、高頻度で下痢が確認され、特に8日目〜10日目では100%の頻度で下痢の発現が観察された。一方、本発明化合物を併用することにより用量依存的に下痢の発現頻度が減少した。
S−1に対する毒性軽減効果
ヒト腫瘍患者に対し、S−1を単独で投与する複数本の臨床試験と、S−1と化合物1を併用して投与する複数本の臨床試験を実施した。
臨床試験を開始してから中止基準(原疾患の悪化、患者の同意撤回)により試験を中止するまでの期間に患者に発現した下痢の重症度を、CTCAEを用いて評価した。
臨床試験では、原則としてS−1は30mg/m2の用量で食後に投与した。ただし、S−1を単独で投与する臨床試験においてはS−1を30mg/m2の用量で投与する三つの試験のほかに、36mg/m2の用量で食後に投与する複数の試験を行い、これらの試験全体の結果として(合計N数が1800)下痢の発生率を求めた。尚、36mg/m2の用量で投与したものは、30mg/m2の用量で食後に投与したものと5−FUのAUC0-12がほぼ同等となる。
化合物1は、S−1と同時に投与した。
S−1単剤及びS−1と化合物1を併用した患者の全グレード(All)及びグレード3(G3)以上の下痢の発現頻度を比較し、その結果を表5に示した。
S−1単剤を投与した患者における全グレード及びグレード3以上の下痢発現率は29.6〜49%及び3.6〜21%であるのに対し、S−1と化合物1を併用して投与した患者のそれらは18.8%と19%及び0%と1.6%であり、本発明化合物を併用することにより下痢の発現頻度は減少した。
以上より、本発明化合物は、S−1の副作用を軽減することが明らかとなった。
FCDの毒性軽減効果
S−1の配合成分であるテガフール、ギメラシル、オテラシルのうち、消化管軽減に寄与するオテラシル(Jpn J Clin Oncol 2009:39(1)2−15)を除いたFCD(テガフール・ギメラシル=1:0.4(モル比))を用いた毒性軽減効果を検討した。
6週齢のBALB/cA Jcl−nuマウス(日本クレア(株))を体重測定した後、群分け後の各群の体重が均一になるように、無作為層別化法により群分けを行った(1群当たり5匹)。
0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液にFCDを懸濁し、群分けの翌日より1日1回14日間連日経口投与した。FCD投与量はテガフール換算量で10mg/kg/dayとした。化合物1投与量は150,300又は600mg/kg/dayとし、FCDと同時に投与した。
群分けから週に2回、体重(Body weight,BW)を測定し体重変化率(Body weight change,BWC)を下記の式から算出し、毒性軽減効果の判定を行った。
[式中、BWCは体重変化率を示し、BWは各測定日の体重、BW on day0は群分け日の体重を示す。]
試験結果を図8に示した。FCD単剤では体重減少が認められるのに対し、本発明化合物を併用することにより体重減少が抑制された。
試験結果を図9に示した。
FCD単剤では投与期間中、高頻度で下痢が確認され、特に10日目では100%の頻度で下痢の発現が観察された。一方、本発明化合物を併用することにより用量依存的に下痢の発現頻度が減少した。
以上より、本発明化合物は、テガフール・ギメラシルを有効成分として含む薬剤の副作用を軽減することが明らかとなった。
Claims (10)
- ウラシル化合物が、前記式(I)中、R1が水素原子、メチル基又はエチル基であり、R2が水素原子であり、R3がシクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、又は2,2,2−トリフルオロエチル基である化合物である、請求項1に記載の抗腫瘍剤の副作用軽減剤。
- ウラシル化合物が、下記の群から選択される、請求項1に記載の抗腫瘍剤の副作用軽減剤。
・N−(1−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・N−(3−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド - 抗腫瘍剤が、代謝拮抗剤である請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗腫瘍剤の副作用軽減剤。
- 抗腫瘍剤が、5−フルオロウラシル(5−FU)、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤(テガフール:ギメラシル:オテラシル=1:0.4:1(モル比))、及びペメトレキセドのいずれかである請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗腫瘍剤の副作用軽減剤。
- ウラシル化合物が、前記式(I)中、R1が水素原子、メチル基又はエチル基であり、R2が水素原子であり、R3がシクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、又は2,2,2−トリフルオロエチル基である化合物である、請求項6に記載の使用。
- ウラシル化合物が、下記の群から選択される化合物である、請求項6に記載の使用。
・N−(1−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・N−(3−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド
・(R)−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−3−((2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メトキシ)プロパン−1−スルホンアミド - 抗腫瘍剤が、代謝拮抗剤である請求項6〜8のいずれか1項に記載の使用。
- 抗腫瘍剤が、5−フルオロウラシル(5−FU)、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤(テガフール:ギメラシル:オテラシル=1:0.4:1(モル比))、及びペメトレキセドのいずれかである請求項6〜8のいずれか1項に記載の使用。
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