ES2535000T3 - Composiciones para el tratamiento de cáncer - Google Patents
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Abstract
Un producto farmacéutico que comprende: (A) un primer componente que comprende, a modo de agente activo, {3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido propán-1-sulfónico (compuesto I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (B) un segundo componente que comprende, a modo de agente activo, un inhibidor de EGFR, en forma de una preparación combinada para la utilización simultánea o secuencial en el tratamiento de cáncer que comprende b-Raf que presenta una mutación V600, en donde el inhibidor de EGFR se elige entre erlotinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cetuximab
Description
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En un aspecto se describen también métodos de tratamiento de un paciente que sufre un trastorno proliferativo, en particular un tumor sólido, más particularmente cáncer colorrectal, melanoma y/o cáncer de tiroides, comprendiendo todos ellos b-Raf que presenta la mutación V600E, que comprende la administración en dicho paciente de cualquiera de las combinaciones (A) y (B) o (A), (B) y (C) conjuntamente con las dosis y programas de dosificación dados a conocer anteriormente en la presente memoria.
Los solicitantes han llevado a cabo estudios con ratones que contienen un xenoinjerto de cáncer colorrectal humano. Los solicitantes han encontrado que la combinación de compuesto I a una dosis de 75 mg/kg bid e hidrocloruro de erlotinib a una dosis de 67 mg/kg qd produce resultados de la inhibición del crecimiento tumoral (ICT y de duración de vida incrementada (DVI) significativamente mejores que los resultados de la monoterapia correlativa con p<0,05, así como respecto a los resultados conseguidos con monoterapia de hidrocloruro de erlotinib a una dosis de 100 mg/kg qd. Además, 9 de 10 ratones sometidos a terapia de combinación presentaron regresiones parciales, mientras que no se observaron regresiones (parciales o completas) al utilizar ninguno de los grupos de monoterapia.
Dichos estudios indican que el tratamiento de los pacientes con una combinación de compuesto I e hidrocloruro de erlotinib resulta superior al tratamiento con cualquiera de los agentes por sí solo. Además, indican que la combinación de dos agentes permite por lo menos una reducción de la dosis de hidrocloruro de erlotinib necesaria para obtener resultados equivalentes o superiores.
Los solicitantes también han encontrado que los resultados de inhibición del crecimiento (ICT) y de duración de vida incrementada (DVI) obtenidos con la combinación de compuesto I a una dosis de 25 mg/kg y cetuximab a una dosis de 40 mg/kg 2x/semana eran significativamente mejores que los resultados con monoterapia correlativa con p<0,05, y también superiores que los resultados obtenidos con la monoterapia de compuesto I a una dosis de 75 mg/kg bid. Los solicitantes también han encontrado que la combinación de compuesto I a una dosis de 75 mg/kg bid y cetuximab a una dosis de 40 mg/kg 2x/semana produjo resultados de ICT y DVI significativamente superiores a los resultados con monoterapia correlativa con p<0,05 y también superiores que los resultados obtenidos con la monoterapia de compuesto I a una dosis de 25 mg/kg bid. Además, 7 de 9 ratones sometidos a terapia de combinación de compuesto I a una dosis de 25 mg/kg bid y cetuximab a una dosis de 40 mg/kg 2x/semana presentaron regresiones parciales, y 10 de 10 ratones sometidos a terapia de combinación de compuesto I a una dosis de 75 mg/kg bid y cetuximab a una dosis de 40 mg/kg 2x/semana mostraron regresión, siendo 7 parciales y 3 totales. En contraste, no se observaron regresiones (parciales o completas) en ninguno de los grupos de monoterapia.
Además de lo anteriormente expuesto, los solicitantes han encontrado que la combinación de compuesto I a una dosis de 25 mg/kg bid, cetuximab a una dosis de 40 mg/kg 2x/semana e hidrocloruro de irinotecán a una dosis de 40 mg/kg q4dx5 produjeron resultados de inhibición del crecimiento tumoral (ICT) y de duración de vida incrementada (DVI) significativamente superiores a los resultados de monoterapias correlativas con p<0,05 y también superiores a los resultados obtenidos con terapia de combinación de compuesto I a una dosis de 25 mg/kg bid e hidrocloruro de irinotecán a una dosis de 40 mg/kg q4dx5 y con terapia de combinación de compuesto I a una dosis de 25 mg/kg bid y cetuximab a una dosis de 40 mg/kg 2x/semana. En el estudio, la terapia de combinación de compuesto I a una dosis de 25 mg/kg bid e hidrocloruro de irinotecán a una dosis de 40 mg/kg q4dx5 resultó en 4 regresiones parciales de 10 y ninguna regresión completa, y la terapia de combinación de compuesto I a una dosis de 25 mg/kg bid y cetuximab a una dosis de 40 mg/kg 2x/semana resultó en 5 regresiones parciales de 10 y ninguna regresión completa. La terapia de combinación de cetuximab a una dosis de 40 mg/kg 2x/semana e irinotecán a una dosis de 40 mg/kg q4dx5 y las monoterapias correlativas de compuesto I correlativo, el cetuximab, e hidrocloruro de irinotecán, no resultaron en ninguna regresión. En contraste, la terapia de compuesto I a una dosis de 25 mg/kg bid, cetuximab a una dosis de 40 mg/kg 2x/semana e hidrocloruro de irinotecán a una dosis de 40 mg/kg q4dx5 produjo 10 regresiones del total de 10, siendo 9 parciales y una, completa.
Dichos estudios indican que el tratamiento de los pacientes con una combinación de compuesto I y cetuximab resulta superior al tratamiento con cualquiera de los agentes por sí solo. Además, indican que la combinación de dos agentes permite por lo menos una reducción de la dosis de compuesto I necesaria para obtener resultados equivalentes o superiores. Además, los estudios indican q(ue el tratamiento de pacientes con una combinación de compuesto I, cetuximab e hidrocloruro de irinotecán produce resultados todavía superiores.
Ejemplos
Las abreviaturas utilizadas en la presente invención son las siguientes:
c.s. cantidad suficiente
número de veces po vía oral ip vía intraperitoneal bid dos veces al día wk semana
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La suspensión de compuesto I y su vehículo correspondiente se dosificaron utilizando una jeringa estéril de 1 cm3 y una aguja de sonda de calibre 18 (0,2 ml/animal) dos veces al día. Se dosificaron la solución de hidrocloruro de erlotinib y su vehículo correspondiente utilizando una jeringa estéril de 1 cm3 y aguja de calibre 18 (0,2 ml/animal) una vez al día desde el día 12 y finalizando el día 29 después de la implantación. Se utilizó la solución 12,5 mg/ml
5 para el hidrocloruro de erlotinib en los grupos de 100 mg/kg y la solución 8,30 mg/ml para el hidrocloruro de erlotinib en los grupos de 67 mg/kg qd. Todas las dosificaciones se basaron en un peso medio de ratón de 25 gramos.
Las mediciones de los tumores se obtuvieron una o dos veces a la semana. Se realizó un seguimiento individual de todos los animales durante el experimento.
10 Toxicidad En general, no se observaron indicios importantes de toxicidad en ninguno de los grupos de dosificación en el presente estudio según las mediciones de los cambios de peso corporal y la observación general de los animales individualmente. El hidrocloruro de erlotinib a una dosis de 100 mg/kg qd históricamente no ha sido bien tolerado en
15 combinación (Higgins et al., Anticancer Drugs 15:503-12, 2004), por lo que se utilizó la dosis de 67 mg/kg qd para el brazo de combinación con el fin de garantizar su tolerabilidad. Se incluyó el hidrocloruro de erlotinib a una dosis de 100 mg/kg qd a modo de brazo de monoterapia a título comparativo. Sin embargo, el compuesto I resulta muy bien tolerado y se dosificó a 75 mg/kg bid incluso en combinación con hidrocloruro de erlotinib. Las erupciones en la piel relacionadas con el inhibidor de EGFR eran comunes en los ratones tratados con hidrocloruro de erlotinib, con una
20 naturaleza autolimitante incluso bajo tratamiento continuo. Ver la Tabla 1 y la figura 1.
Tabla 1
- Grupo
- Frecuencia Vía % de cambio de peso corporal al final del estudio, día 29 % máx, de pérdida de peso % máx, de ganancia de peso nº de animales ≥ 20% de PPC Mortalidad
- Vehículo de combinaci ón
- bid, qd po 3,5 1,7 4,4 0 0
- Compuest o I, 75 mg/kg
- bid po 2,4 -0,1 3,6 0 0
- HCl de erlotinib, 67 mg/kg
- qd po 3,1 0,1 3,1 0 0
- HCl de erlotinib, 100 mg/kg
- qd po 2,9 -1,6 3,0 0 0
- Compuest o I, 75 mg/kg + HCl de erlotinib, 67 mg/kg
- bid, qd po 2,5 -1,0 2,5 0 0
Inhibición del crecimiento tumoral (ICT)
25 El grupo que recibió la monoterapia de compuesto I a una dosis de 75 mg/kg bid mostró una ICT de 91%, mientras que el grupo que recibió hidrocloruro de erlotinib a una dosis de 100 mg/kg qd mostró una ICT de 51% y el grupo que recibió hidrocloruro de erlotinib a una dosis de 67 mg/kg qd mostró una ICT de 38%. No se observó regresión tumoral en ninguno de los grupos anteriormente indicados. El grupo que recibió terapia de combinación de compuesto I a una dosis de 75 mg/kg bid e hidrocloruro de erlotinib a una dosis de 67 mg/kg qd mostró una ICT
30 superior al 100%, con 9 regresiones parciales (RPs) de un total de 10. Ver las Tablas 2 y 3 y la figura 2.
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Tabla 2
- Grupo
- Frecuencia Vía Volumen medio tumoral (mm 3 ),día de iniciodel estudio: 12 SEM SD Volumen tumoral medio (mm3 ),día de finalizacióndel estudio: 29 SD SEM
- Vehículo de combinación
- bid, qd po 137,99 1,81 5,74 1580,20 74,00 23,40
- Compuesto I, 75 mg/kg
- bid po 134,27 2,11 6,67 270,24 68,06 21,52
- HCl de erlotinib 67 mg/kg
- qd po 136,46 2,69 8,49 1025,10 142,96 45,21
- HCl de erlotinib, 100 mg/kg
- qd po 133,82 3,09 9,76 838,75 215,21 68,06
- Compuesto I, 75 mg/kg + HCl de erlotinib 67 mg/kg
- bid, qd po 137,16 2,08 6,59 102,14 21,26 6,72
Tabla 3
- Grupo
- % de T/C, día de finalización del estudio: 29 % de inhibición, día de finalización del estudio: 29 valor de P,día de finalización del estudio: 29 % mediode regresión por grupo Regresiónparcial Regresión completa nº de animalespor grupo % de inhibicióndel crecimientotumoral
- Vehículo de combinación
- --- --- --- --- 0 0 10 ---
- Compuesto I, 75 mg/kg bid
- 9 91 <0,001 --- 0 0 10 91
- HCl de erlotinib 67 mg/kg qd
- 62 38 <0,001 --- 0 0 10 38
- HCl de erlotinib, 100 mg/kg qd
- 49 51 <0,001 --- 0 0 10 51
- Compuesto I, 75 mg/kg bid + HCl de erlotinib 67 mg/kg qd
- -2 regresión <0,001 26 9 0 10 >100
5 Evaluación de la supervivencia El grupo que recibió monoterapia de compuesto I a una dosis de 75 mg/kg mostró una duración de vida incrementada (DVI) de 100%. El grupo que recibió monoterapia de hidrocloruro de erlotinib a una dosis de 100 mg/kg qd mostró una DVI de 38%. El grupo que recibió monoterapia de hidrocloruro de erlotinib a una dosis de 67
10 mg/kg qd mostró una DVI de 35%. El grupo que recibió terapia de combinación de compuesto I a una dosis de 75
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mg/kg bid e hidrocloruro de erlotinib a una dosis de 67 mg/kg qd mostró una DVI de 142%. Ver la Tabla 4 y la figura
3.
Tabla 4 Cálculos de DVI 50% 50%
Grupo Días de tratamiento Días con vehículo % de DVI valor de p Vehículo de ------------combinación Compuesto I, 52 26 100 < 0,0001 75 mg/kg bid HCl de erlotinib 35 26 35 < 0,0001 67 mg/kg qd
HCl de erlotinib 36 26 38 < 0,0001 100 mg/kg qd
Compuesto I, 63 26 142 < 0,0001 75 mg/kg bid + HCl de erlotinib 67 mg/kg qd
Análisis estadístico El % de DVI en la terapia de combinación de compuesto I a una dosis de 75 mg/kg bid e hidrocloruro de erlotinib a una dosis de 67 mg/kg qd resultó estadísticamente superior al de todos los brazos de monoterapia (p<0,05). El % de DVI en el grupo de terapia de combinación de compuesto I a una dosis de 75 mg/kg bid e hidrocloruro de erlotinib a una dosis de 67 mg/kg qd también resultó ser estadísticamente superior al de todos los brazo de monoterapia
5
10
15
20
25
30
sometidos a ensayo (p<0,05 para todas las comparaciones). Ver la Tabla 5. Tabla 5
Tratamiento vs Tratamiento
Compuesto I, HCl de erlotinib,
75 mg/kg bid 67 mg/kg q.d.
Compuesto I, HCl de erlotinib,
75 mg/kg bid 100 mg/kg q.d.
Compuesto I, HCl de erlotinib,
5 mg/kg bid 67 mg/kg q.d. + compuesto I, 75 mg/kg bid
HCl de erlotinib, HCl de erlotinib,
67 mg/kg q.d. 100 mg/kg q.d.
HCl de erlotinib, HCl de erlotinib,
67 mg/kg q.d. 67 mg/kg q.d. + compuesto I, 75 mg/kg bid
HCl de erlotinib, HCl de erlotinib,
100 mg/kg q.d. 67 mg/kg q.d. + compuesto I, 75 mg/kg bid
*ANOVA unidireccional, ensayo post-hoc de Bonferroni ** Breslow-Gehan-Wilcoxon
Ejemplo 5
Se prepararon dos suspensiones que comprendían compuesto I de una manera similar a la del Ejemplo 1 con la excepción de que se prepararon 20 ml de una suspensión 9,375 mg/ml utilizando 19,4 ml de vehículo y 644 mg de la mezcla, y se prepararon 20 ml de una suspensión 3,125 mg/ml utilizando 19,8 ml de vehículo y 214,8 mg de la mezcla.
Se obtuvo cetuximab de ImClone Systems, Inc. (disponible de Erbitux®) en forma de una solución 2 mg/ml.
Se aleatorizaron ratones que contenían xenoinjerto HT-29 de la manera descrita en el Ejemplo 2 en grupos de 10 ratones, cada uno según el volumen tumoral, de manera que todos los grupos presentabasen volúmenes tumorales medios de partida similares. El volumen tumoral medio de partida aproximado para el presente estudio fue de135
3
mm.
ICT , DVI , p* p**
- <0,05
- <0,0001
- <0,05
- <0,0001
- <0,05
- 0,0003
- <0,05
- 0,2041
- <0,05
- <0,0001
- <0,05
- <0,0001
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El tratamiento se inició el día 12 posterior al implante celular y finalizó el día 34 posterior al implante celular. Se sometió cada grupo a una terapia diferente, tal como se indica a continuación:
(1) los ratones recibieron vehículo del compuesto I bid po y vehículo del cetuximab 2x/semana ip, 5 (2) los ratones recibieron cetuximab a una dosis de 40 mg/kg 2x/semana ip,
- (3)
- ratones que recibieron compuesto I a una dosis de 25 mg/kg bid po,
- (4)
- ratones que recibieron compuesto I a una dosis de 75 mg/kg bid po,
- (5)
- los ratones recibieron compuesto I a una dosis de 25 mg/kg bid po y cetuximab a una dosis de 40 mg/kg 2x/semana ip,
10 (6) los ratones recibieron compuesto I a una dosis de 75 mg/kg bid po y cetuximab a una dosis de 40 mg/kg 2x/semana ip,
La suspensión de compuesto I y su vehículo correspondiente se dosificaron utilizando una jeringa estéril de 1 cm3 y una aguja de sonda de calibre 18 (0,2 ml/animal) dos veces al día. Se utilizó la suspensión 9,375 mg/ml para el
15 compuesto I en los grupos de 75 mg/kg bid y se utilizó la suspensión 3,125 mg/ml para el compuesto I en los grupos de 25 mg/kg bid. Se dosificaron por vía intraperitoneal cetuximab y su vehículo correspondiente utilizando una jeringa estéril de 1 cm3 y una aguja de calibre 26 (0,5 ml/animal) dos veces a la semana en un programa de lunes/jueves o martes/viernes. Todas las dosificaciones se basaron en un peso medio de ratón de 25 gramos.
20 Las mediciones de los tumores se obtuvieron una o dos veces a la semana. Se realizó un seguimiento individual de todos los animales durante el experimento.
Toxicidad En general, no se observaron indicios importantes de toxicidad en ninguno de los grupos de dosificación en el
25 presente estudio según las mediciones de los cambios de peso corporal y la observación general de los animales individualmente. Ver la Tabla 6 y la figura 4. Las erupciones en la piel relacionadas con el inhibidor de EGFR fueron habituales en los ratones tratados con cetuximab, con una naturaleza autolimitante incluso bajo tratamiento continuo. Un ratón aparentemente presentaba una infección bacteriana como secuela de las erupciones, conduciendo a una pérdida progresiva de peso >20%, requiriendo de esta manera su sacrificio humanitario. Este ratón fue omitido del
30 análisis general de inhibición del crecimiento tumoral y de la supervivencia.
Tabla 6
- Grupo
- Frecuencia Vía % de cambio de peso corporal al final del estudio, día 34 % máx. de pérdida de peso % máx. de ganancia de peso nº de animales ≥ 20% de PPC Mortalidad
- Vehículo de combinación
- bid, 2x/semana po, ip 6,6 0,5 6,6 0 0
- Cetuximab 40 mg/kg
- 2x/semana ip 7,2 3,7 8,9 0 0
- Compuesto I, 25 mg/kg
- bid po 0,1 -2,2 0,3 0 0
- Compuesto I, 75 mg/kg
- bid po -0,1 -1,4 0,7 0 0
- Compuesto I, 25 mg/kg + Cetuximab, 40 mg/kg
- bid, 2x/semana po, ip 0,5 -2,1 2,9 1 0
- Compuesto I, 25 mg/kg + Cetuximab, 40 mg/kg
- bid, 2x/semana po, ip -0,8 -2,4 1,6 0 0
Inhibición del crecimiento tumoral (ICT)
35 El grupo que recibió monoterapia de compuesto I a una dosis de 25 mg/kg bid mostró una ICT de 74%, y el grupo que recibió monoterapia de compuesto I a una dosis de 75 mg/kg mostró una ICT de 93%. El grupo que recibió
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Tabla 7
- Grupo
- Frecuencia Vía Volumen medio tumoral (mm 3 ),día de iniciodel estudio: 12 SEM SD Volumen tumoral medio (mm3 ), día de finalizacióndel estudio: 34 SD SEM
- Vehículo de combinación
- bid, 2x/semana po, ip 133,95 2,31 7,31 2011,75 227,22 71,85
- Cetuximab, 40 mg/kg
- 2x/semana ip 133,13 2,34 7,39 1052,49 249,18 78,80
- Compuesto I, 25 mg/kg
- bid po 135,97 2,75 8,71 615,99 148,01 46,81
- Compuesto I, 75 mg/kg
- bid po 137,05 2,35 7,44 275,66 56,34 17,82
- Compound I, 25 mg/kg + Cetuximab 40 mg/kg
- bid, 2x/semana po, ip 134,56 2,24 7,07 90,98 41,56 13,85
- Compound I, 75 mg/kg + Cetuximab 40 mg/kg
- bid, 2x/semana po, ip 137,04 3,20 10,1 0 26,45 20,60 6,52
Tabla 8
- Grupo
- % de T/C día de finalización del estudio: 34 % de inhibición, día de finalización del estudio: 34 valor de p,día definalización: 34 % mediode regresión por grupo Regresiónparcial Regresión completa nº de animalespor grupo % de inhibicióndel crecimientotumoral
- Vehículo de combinación
- --- --- --- --- 0 0 10 ---
- Cetuximab, 40 mg/kg 2x/semana
- 49 51 <0,001 --- 0 0 10 51
- Compuesto I, 25 mg/kg bid
- 26 74 <0,001 --- 0 0 10 74
- Compuesto I, 75 mg/kg bid
- 7 93 <0,001 --- 0 0 10 93
- Compound I, 25 mg/kg bid + Cetuximab, 40 mg/kg 2x/semana
- -2 regresión <0,001 39 7 0 9 >100
- Compound I, 75 mg/kg bid + Cetuximab, 40 mg/kg 2x/semana
- -6 regresión <0,001 81 7 3 10 >100
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15-04-2015
Tabla 11
- Grupo
- Frecuencia Vía % de cambio de peso corporal al final del estudio Día 32 % máx. de pérdida de peso % máx. de ganancia de peso nº de animales ≥ 20% de PPC Mortalidad
- Vehículo de combinación
- bid, 2x/semana, q4d x5 po, ip, ip 3,2 1,3 4,4 0 0
- HCl de irinotecán, 40 mg/k
- q4d x5 ip 2,7 0,1 2,8 0 0
- Compuesto I, 25 mg/kg
- bid po 2,9 -0,6 3,8 0 0
- Cetuximab 40 mg/kg
- 2x/semana ip 4,0 0,1 4,0 0 0
- Compuesto I, 25 mg/kg + HCl de irinotecán, 40 mg/kg
- bid, q4d x5 po, ip 1,2 -0,1 2,3 0 0
- Cetuximab 40 mg/kg + HCl de irinotecán, 40 mg/kg
- 2x/semana, q4d x5 ip, ip 2,8 0,2 3,2 0 0
- Compuesto I, 25 mg/kg + Cetuximab 40 mg/kg
- bid, 2x/semana po, ip 0,8 0,3 2,6 0 0
- Compuesto I, 25 mg/kg + Cetuximab 40 mg/kg + HCl de irinotecán, 40 mg/kg
- bid, 2x/semana, q4d x5 po, ip, ip 0,8 -0,7 2,4 0 0
Inhibición del crecimiento tumoral (ICT)
5 El grupo que recibió monoterapia de compuesto I a una dosis de 25 mg/kg bid mostró una ICT de 76%. El grupo que recibió monoterapia de cetuximab a una dosis de 40 mg/kg 2x/semana mostró una ICT de 58%. El grupo que recibió monoterapia de HCl de irinotecán a una dosis de 40 mg/kg q4dx5 mostró una ICT de 59%. El grupo que recibió compuesto I a una dosis de 25 mg/kg bid y HCl de irinotecán a una dosis de 40 mg/kg q4dx5 mostró una ICT de 98%. El grupo que recibió cetuximab a una dosis de 40 mg/kg 2x/semana y HCl de irinotecán a una dosis de 40
10 mg/kg q4dx5 mostró una ICT de 92%. El grupo que recibió compuesto I a una dosis de 25 mg/kg bid y cetuximab a una dosis de 40 mg/kg 2x/semana mostró una ICT de 100%. El grupo que recibió compuesto I a una dosis de 25 mg/kg bid, cetuximab a una dosis de 40 mg/kg 2x/semana y HCl de irinotecán a una dosis de 40 mg/kg q4dx5 mostró una ICT >100%. No se observó regresión tumoral en ninguno de los grupos de monoterapia. El grupo que recibió compuesto I a una dosis de 25 mg/kg bid y cetuximab a una dosis de 40 mg/kg 2x/semana mostró 5
15 regresiones parciales (RPs) de un total de 10, pero ninguna regresión completa (RC). El grupo que recibió compuesto I a una dosis de 25 mg/kg bid, cetuximab a una dosis de 40 mg/kg 2x/semana y HCl de irinotecán a una dosis de 40 mg/kg q4dx5 mostró 9 RPs de un total de 10 y 1 RT de un total de 10.
Ver las Tablas 12 y 13 y la figura 8. 20
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Tabla 12
- Grupo
- Frecuencia Vía Volumen medio tumoral (mm3 ),día de iniciodel estudio: 11 SEM SD Volumen tumoral medio (mm3 )Día de finalizacióndel estudio: 32 SD SEM
- Vehículo de combinación
- bid, 2x/semana , q4d x5 po, ip, ip 133,61 5,44 17,20 1920,46 395,43 125,05
- HCl de irinotecán, 40 mg/k
- q4d x5 ip 127,56 4,44 14,03 862,41 321,20 101,57
- Compuesto I, 25 mg/kg
- bid po 136,24 6,05 19,13 563,72 140,24 44,35
- Cetuximab 40 mg/kg
- 2x/semana ip 132,09 5,80 18,33 885,00 406,03 128,40
- Compuesto I, 25 mg/kg + HCl de irinotecán, 40 mg/kg
- bid, q4d x5 po, ip 144,93 5,35 16,93 182,76 69,45 21,96
- Cetuximab 40 mg/kg + HCl de irinotecán, 40 mg/kg
- 2x/semana , q4d x5 ip, ip 148,52 6,75 21,34 295,26 113,09 35,76
- Compuesto I, 25 mg/kg + cetuximab 40 mg/kg
- bid, 2x/semana po, ip 132,52 6,39 20,22 122,05 35,99 11,38
- Compuesto I, 25 mg/kg + cetuximab 40 mg/kg + HCl de irinotecán, 40 mg/kg
- bid, 2x/semana , q4d x5 po, ip, ip 134,61 6,88 21,74 40,67 23,89 7,55
Tabla 13
- Grupo
- % de T/C día de finalización del estudio: 32 % de inhibición, día definalización: 32 valor de p,día definalización: 32 % mediode regresión por grupo Regresiónparcial Regresión completa nº de animalespor grupo % de inhibicióndel crecimientotumoral
- Vehículo de combinación
- --- --- --- --- 0 0 10 ---
- HCl de irinotecán 40 mg/kg q4d x5
- 41 59 <0,001 --- 0 0 10 59
E11749393
15-04-2015
- Grupo
- % de T/C día de finalización del estudio: 32 % de inhibición, día definalización: 32 valor de p,día definalización: 32 % mediode regresión por grupo Regresiónparcial Regresión completa nº de animalespor grupo % de inhibicióndel crecimientotumoral
- Compuesto I, 25 mg/kg bid
- 24 76 <0,001 --- 0 0 10 76
- Cetuximab 40 mg/kg 2x/semana
- 42 58 <0,001 --- 0 0 10 58
- Compuesto I, 25 mg/kg bid + HCl de irinotecán 40 mg/kg q4d x5
- 2 98 <0,001 --- 4 0 10 98
- Cetuximab 40 mg/kg 2x/semana + HCl de irinotecán 40 mg/kg q4d x5
- 8 92 <0,001 --- 0 0 10 92
- Compuesto I, 25 mg/kg bid + cetuximab 40 mg/kg 2x/semana
- -1 regresión <0,001 8 5 0 10 >100
- Compuesto I, 25 mg/kg bid + cetuximab 40 mg/kg 2x/semana + HCl de irinotecán 40 mg/kg q4d x5
- -5 regresión <0,001 70 9 1 10 >100
Evaluación de la supervivencia El grupo que recibió monoterapia de compuesto I a una dosis de 25 mg/kg bid mostró una DVI de 80%. El grupo que recibió monoterapia de cetuximab a una dosis de 40 mg/kg 2x/semana mostró una DVI de 27%. El grupo que recibió
5 monoterapia de HCl de irinotecán a una dosis de 40 mg/kg q4dx5 mostró una DVI de 17%. El grupo que recibió compuesto I a una dosis de 25 mg/kg bid y HCl de irinotecán a una dosis de 40 mg/kg q4dx5 mostró una DVI de 163%. El grupo que recibió cetuximab a una dosis de 40 mg/kg 2x/semana y HCl de irinotecán a una dosis de 40 mg/kg q4dx5 mostró una DVI de 80%. El grupo que recibió compuesto I a una dosis de 25 mg/kg bid y cetuximab a una dosis de 40 mg/kg 2x/semana mostró una DVI de 127%. El grupo que recibió compuesto I a una dosis de 25
10 mg/kg bid, cetuximab a una dosis de 40 mg/kg 2x/semana y HCl de irinotecán a una dosis de 40 mg/kg q4dx5 mostró una ICT de 259%. er la Tabla 14 y la figura 9.
Tabla 14 Cálculos de DVI 50% 50%
Grupo Días de tratamiento Días con vehículo % de DVI valor de p Vehículo de combinación HCl de irinotecán 40 mg/kg q4d x5 35 30 17 < 0,0001
Compuesto I, 54 30 80 < 0,0001
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- 2013-01-24 IL IL224395A patent/IL224395A/en active IP Right Grant
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2015
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