JP4004062B2 - γグロブリンの投与によるガン性疾患を処置するための免疫療法 - Google Patents
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Description
本発明は、ガン治療、および特に転移(metastasis)を阻害し、ならびに原発性ガン性腫瘍の処置を増強するためのγグロブリンの投与に関する。本発明に従って、種々のガン性疾患の処置は、完全なγグロブリンまたはそのフラグメントを含有する調製物を投与することにより達成される。γグロブリン調製物は非経口的に、好ましくは静脈内、体腔内または皮下経路を介して、単一の薬物としてか、またはガンの処置に通常使用される他の薬剤または方法と組み合わせるかのいずれかで、投与され得る。
発明の背景
原発性腫瘍から開始される、身体の多かれ少なかれ離れた場所での悪性腫瘍の転移の形成は、ガンの最も重篤な影響の1つであり、そしてそれに対する十分な処置プロトコルは現在のところ利用可能でない。ガン腫瘍の転移は、本疾患処置時に、治療の奏効が認められない最大の原因であるなぜなら、患者は多様な腫瘍の増殖に侵されてしまうからである。
転移が生じる程度は腫瘍の個々の型で変化する。メラノーマ、乳ガン、肺ガン、大腸ガンおよび前立腺ガンは、特に転移化する傾向があるガンのタイプである。転移が起こる場合、身体の種々の部位でガンが形成され得、肺、肝臓、脳および骨がより一般的な部位である。
ガン治療(例えば、外科的療法、放射線療法、化学療法および他の免疫生物学的方法)の現在利用可能な方法は、転移を首尾良く処置しないか、またはこれらの方法は、重大な所望しない副作用を引き起こすかのいずれかである。
多くの臨床的に診断された固体腫瘍(この中での腫瘍は局所的増殖である)において、外科的除去は処置の主な手段であると考えられる。しかし、術後、およびいくらかの遅延期間後に多数回、最初の腫瘍が転移していることが観察され、ガン浸潤の続発性部位が身体に広がり、そして、その後患者は続発性ガンの増殖により死亡する。報告によると、除去可能な腫瘍を有する患者における原発性増殖または局所再発は、それ程死亡の原因ではないことが示されている。それにもかかわらず、現在、手術可能な腫瘍を有する約40%のガン罹患者が、最終的に、術後の転移疾患に侵される。
転移はいくつかの腫瘍において絶えず生じる。しかし、多数回の転移は、外科手術自体により引き起こされる。外科手術の過程の間、悪性細胞は、腫瘍塊から剥離し得、そして循環器系に入り、それゆえ転移の可能性を増大する。
ガンの処置において化学療法が広く使用されているが、これは、通常、細胞増殖の予防に基づく全身性処置である。従って、化学療法は、正常な細胞を含有する全ての増殖細胞に影響する非特異的処置モダリティーであり、所望せず、そしてしばしば重大な副作用(例えば、免疫抑制、再生不能性貧血(貧血、血漿板減少および白血球減少を伴う骨髄細胞の成長阻害)、下痢、悪心および脱毛(毛髪がなくなる)を導く。
一般的に、現存の全身性処置は、極めて頻繁に、遠位の器官(肺、肝臓、骨髄または脳)において既に存する微小ガン組織の転移に、ほとんど効果を有さないことが証明されている。
従って、腫瘍転移を阻害する方法が必要である。特に、重大な副作用を引き起こすことなく転移を阻害する方法が、切に所望される。
発明の要旨
一般的に本発明は、腫瘍転移を阻害し、そして原発性腫瘍を処置する治療方法を提供することにより、上記に関する問題を解決する。本発明の方法は、重大な副作用を生じず、そしてガン性疾患の広範なスペクトルに効果的である。特に、本発明者らは、哺乳動物に静脈内免疫グロブリン(IVIG)調製物を投与することを包含する新規の方法を開示する。本発明に従って投与されるIVIG調製物は、完全な免疫グロブリン分子または免疫グロブリンのフラグメントを含有し得る。調製物は非経口的に、好ましくは静脈内、体腔内または皮下経路を介して、単一の薬剤としてか、またはガンの処置に通常使用される他の薬剤または方法と組み合わせるかのいずれかで、投与される。
【図面の簡単な説明】
図1は、C57BL/6Jマウス中の転移性メラノーマの発達に対するIVIGの効果を研究するために設計した実験において、コントロールマウスおよびIVIGで処置したマウス由来の代表的な肺を示す写真である。黒色の転移病巣が、コントロールグループにおいて見られ、IVIGの1回の注射で処置したグループにおいては転移病巣がほとんど見られず、そしてIVIGの2回または3回の注射により処置されたマウスに由来した肺においては、転移病巣が全く見られない。
図2および図3は、5×105個のB16-F10メラノーマ細胞を注射したマウスにおける、転移メラノーマの発達に対するIVIGの効果を研究するために設計された実験に由来する、IVIGで処置した動物の肺と比較したコントロールグループの代表的な肺を描く写真である。処置マウスにおける病巣の数は、コントロールグループにおける病巣の数に比べて90%少ない。
図4は、メラノーマを有するマウスの生存率に対するIVIG投与の効果を示すグラフである。IVIGで処置されたマウスは、顕著に長い平均生存期間を有した。
図5は、C57BL/6Jマウス中のMCA-105サルコーマの発達におけるIVIGの効果を示す写真である。左側の肺は代表的なコントロール動物に由来し、そして右側の肺はIVIGで処置した代表的なマウスに由来する。コントロールグループに由来する肺は、IVIGで処置した動物に由来する肺よりも大きく、そして転移病巣で覆われている。
図6は、腹膜での腫瘍発達に対するIVIGの腹膜投与の効果を示す写真である。左側に示すコントロール動物および右側に示す動物を、γグロブリンで処置した。大きな腫瘍病巣が、コントロール動物の腹膜において見られるが、一方IVIGで処置した動物においては、若干の小さな病巣が認められるのみであった。
図7および図8は、成人の男性メラノーマ患者の肝臓のコンピューター断層撮影(CT)スキャンの写真である。図7は、IVIG処置の前に撮ったCTスキャンの写真であり、そして図8は、5サイクルのIVIG処置後に撮ったスキャンの写真である。黒色の密集塊は肝臓転移腫瘍(metastases)を表す。
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用される「γグロブリン」は、主にIgG分子からなる血清グロブリン画分である。
本明細書で使用される、「IVIG」または「静脈内免疫グロブリン」は、静脈内使用に適切なγグロブリン調製物をいい、このようなIVIG調製物はいくつかの供給源から市販されている。
本明細書で使用されるIVIGまたはγグロブリンの「フラグメント」は、Fc、Fab、Fab'、F(ab')2および単鎖免疫グロブリンのような完全な免疫グロブリンの部分である。
本明細書で使用される「転移」は、循環器系またはリンパ系を介する、あるいは天然の体腔を介して、通常は新生物の原発性病巣から身体の遠位の部位まで悪性腫瘍細胞、または新生物が移動し、続いて新しい場所において続発性腫瘍またはコロニーが発達することとして定義される。
本明細書で使用される「転移腫瘍」は、転移の結果として形成される続発性腫瘍またはコロニーを意味する。
本明細書で使用される「転移の阻害」は、転移腫瘍の発達を予防または減少することとして定義される。
本明細書で使用される「体腔内投与」は、物質を直接、哺乳動物の体腔に投与することをいう。このような体腔は、腹膜腔、胸膜腔、および中枢神経系内の腔を包含する。
静脈内投与に適切なγグロブリンは、通常、静脈内免疫グロブリン(IVIG)といわれ、そしていくつかの供給源(例えば、Miles Inc. (West Haven, Connecticut)、N. V. Baxter S. A. (Lessines, Belgium)、Sandoz Phama Ltd. (Basle, Switzerland)、Instituto Sierovaccinogeno Italiano(Isiven)(Italy)、およびJackson Immunoresearch Laboratories, Inc. (West Grove, Pennsylvania)から市販されている。市販のIVIG調製物は、主にIgG分子を含有している。IVIGは、原発性免疫不全症候群および続発性免疫不全症候群における代償治療法に使用され、ならびに感染性疾患の予防および処置のために使用されている。さらに、IVIGはまた、自己免疫性疾患および免疫複合体(immune-complex)疾患を伴う患者の免疫調節にも使用される。Martha M. Eibl、「静脈内免疫グロブリン:概説」、Immunodeficiency Reviews、1(上記)、1-42頁(1989)を参照のこと。
国立衛生研究所(NIH)のConsensus Conference報告に従って、ヒトにおけるIVIGの使用に関連する有害な副作用の発生率は、本発明により意図されるヒトに適合性の投薬療法で使用された場合、通常5%未満であり、これらの反応のほとんどは「穏やかかつ本質的に制約されている」。報告は、「重大な反応はほとんど生じず、そして通常さらなるIVIG治療に対して禁忌でない」ことを付言している。NIH報告はまた、「アメリカ合衆国において現在、認可を受けた製品の受容者にはHIVもB型肝炎も感染しない」ことも言及している。NIHのConsensus Conference、「静脈内免疫グロブリン:疾患の予防および処置、JAMA, 264, 3189-3193頁(1990)。
本発明は、IVIGが、それ自身で分子全体またはF(ab')2フラグメントとして、マウスモデルにおいてガン性疾患の処置に極めて有用であるという発明者らの発見に由来する。
本発明に従って使用され得るγグロブリン調製物は、市販の完全なIVIGの調製物およびIVIGのF(ab')2フラグメントの調製物を包含する。組換え産生されるγグロブリンおよびそのフラグメントはまた、本発明に従って使用され得る。組換え単鎖抗体の使用もまた考えられる。
IVIGの投薬量および投与方法は、処置される特定の症状の重篤度および性質、処置の継続時間、使用される補助治療、処置を受ける被験体の年齢および身体的状態、および処置を行う医師の特定の知識および経験内の要因で変化する。しかし、静脈内投与および体腔内投与の単回の投薬量は、代表的に、体重1kg当たり400mg〜2gの範囲であり、好ましくは2g/kgであり得る(他に示さない限り、本明細書で使用される、「mg/kg」または「g/kg」で示される単位は、体重1kg当たりのミリグラムまたはグラムをいう)。好ましい投薬療法は、1ヶ月当たり5日間連続して400mg/Kg/日または1ヶ月に1回で2g/kg/日である。本発明によるIVIGは、静脈内注射または腹腔内注射により、そして500〜1000mg/kg/週間の用量範囲で投与された場合、動物モデルにおける転移の阻害に効果的であることを見出した。
本発明の別の実施態様において、IVIG調製物は、皮下経路を介して投与される。皮下投与の代表的な投薬量は、体重1kg当たり4mg〜20mgの範囲であり得る。本発明によるIVIGは、マウス当たり200μgの用量で皮下的に投与された場合、マウスにおいて転移を阻害するに効果的であることを見出した。
本発明に従って、IVIGは薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物として投与され得る。キャリアは生理学的に耐性でなければならず、そして活性成分に適合性でなければならない。適切なキャリアは、滅菌水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどを包含する。さらに、組成物は、少量の安定剤またはpH緩衝化剤などを含み得る。組成物は、便宜上、非経口経路を介して投与され、静脈内注射、体腔内注射または皮下注射が好ましい。
本発明に従って投与される静脈内免疫グロブリンは、抗転移剤として作用し、結果として腫瘍コロニーの数および腫瘍コロニーの大きさを減少する。これらはまた、予防的に作用し得、すなわち、腫瘍の転移を予防する。本発明による静脈内免疫グロブリンはまた、原発性腫瘍の大きさを減少するためにも使用され得る。
本発明に記載される処置はまた、原発性腫瘍を除去するための外科的手順の前かまたは後のいずれかに使用され得る。多くの場合、腫瘍細胞の転移は、外科手術の間の腫瘍の物理的操作の結果として生ずる。しかし、外科手術とともに本発明に記載される処置を使用することで転移の危険を減少し、その結果としてこの方法の組み合わせが、ガン性腫瘍を完全に排除するためにより魅力的な処置の選択となる。
同様に、化学療法、放射線療法および免疫療法のような他の処置モダリティーもまた、本発明の方法とともに使用され得る。
いずれかの特定の理論により束縛されることを望まないが、本発明者らは、静脈内免疫グロブリンが1つ以上の以下の機構に従って、転移を阻害することを提案する。
腫瘍転移は、腫瘍由来の単一のガン性細胞の脱離、近傍組織または遠位の組織へのそれらの移動、および新しい器官へのそれらの接種および帰着(homing)に続いて生じることが知られている。腫瘍細胞を血管壁に癒着させ、血流を通り、次いで他の組織中に出現し、および接種することが可能な癒着分子を介して、移動プロセスが生じる。本発明者らは、IVIG全体またはIVIGのF(ab')2フラグメントが適用される場合、これらが腫瘍細胞の血管へのまたは血管からの伝達の原因になっている癒着分子の結合を妨害し得、従って身体において、他の組織に対する腫瘍細胞の転移を予防すると考える。
別の可能な機構は、腫瘍細胞に結合し得るIVIG混合物中の抗体または抗イディオタイプの存在であり、および網内系(RES)においてFcレセプターによる腫瘍細胞の完全なまたは強化された捕獲(entrapment)の存在下でそれらの溶解を誘導する。
別の可能性は、静脈内免疫グロブリンが、腫瘍壊死因子およびγインターフェロンのようなサイトカインの分泌の誘導を介して、免疫システムの有効性を増加することにより、転移を減少または予防することである。
本発明者らは、現在、どのIVIG調製物が腫瘍転移に対してそれらの観察される効果を発揮するのかにより、正確な機構を解明するための実験を行っている。
本発明による腫瘍の転移に対するIVIGの効果は、メラノーマおよびサルコーマのマウスモデルにおいて行われた以下の実施例において示される。さらに、本発明者らはまた、IVIGで処置した代表的なヒトメラノーマ患者の臨床データを表す。これらの実施例は本発明がよりよく理解され得るために記載されるのであって、任意の様式におけるその範囲を制限するように構築されるべきではない。
実施例
材料および方法
腫瘍細胞
マウス由来の腫瘍細胞株を使用した。マウス細胞株として、以下のものが含まれる:MCA-105(C57BL/6J由来のメチルコラントレン誘導性サルコーマ)およびB16-F10メラノーマ細胞(両株ともアメリカンタイプティッシュカルチャーコレクション(American Type Tissue Culture Collection)、Rockville, MD)から購入した)。10%ウシ胎児血清を含むRPMI培地中に細胞を日常的に維持した。1週間に2回、細胞を新しく調製した培地に移した。
実験動物モデル:
2〜3月齢のC57BL/6Jマウスを研究中に使用した。インビボにおけるγグロブリンの効果を試験するために、2つのタイプの固形腫瘍(例えば、サルコーマ (MCA-105) およびメラノーマ (B16-F10) )をC57BL/6Jマウスに導入した。静脈内(IV)注射(肺において腫瘍細胞の播種および着床をもたらす)、または腹腔内(IP)導入(腹膜内に局所ガン性細胞が発症する)のいずれかにより、腫瘍細胞を導入した。3〜5週間後、数匹のマウスを屠殺し、そして肺の転移病巣または腹膜内の腫瘍の広がりについて試験した。別のグループのマウスでは、生存時間を観察した。IV形態で腫瘍細胞を注射したマウスを、γグロブリンのIV注入により処置したが、腫瘍を直接腹膜内に導入された動物においては、IP注射を介してγグロブリン調製物を投与した。
γグロブリン調製物:
静脈内への使用に適切なヒトγグロブリン (IVIG) は、Miles Inc. (Biological Products Division, West Haven, Connecticut)から入手した。5%溶液(100ml希釈液中5g;カタログ番号0640-12)を全ての実験に使用した。他に示さない限り、接種されたIVIGの容量は、各処置において動物あたり500μlであり、結果的に動物あたり25mgのγグロブリンとなった。使用した他の調製物は、ヒトγグロブリンの分子全体またはF(ab')2フラグメントであり、両方ともJackson Immunoresearch Laboratories, Inc., PA,(それぞれ、コード番号009-000-003および009-000-006)から購入した。これらの後者の調製物は、Miles Inc.から得られたものとは異なる。Jackson Immunoresearch Laboratories, Inc.由来の調製物は30個体のドナープールから調製されているが、Miles社の調製物は3000個体以上のドナープールから調製されている。
実施例1:C57BL/6Jマウスにおける転移性メラノーマの発症に対するγグロブリンの効果
B16-F10マウスメラノーマ細胞株を用いて、転移性メラノーマに対する実験モデルを確立した。腫瘍メラノーマ細胞のIV注射により、メラノーマの導入を行った。これらの細胞は引き続きマウスの肺内に接種され、そして黒色転移病巣を形成する。腫瘍接種約24日後、マウスは死亡した。
本実験では、マウスに2×105個の腫瘍細胞または5×105個の細胞のいずれかを注射し、そしてIVIG(Miles)を静脈内に処置した。18日目にマウスを屠殺し、そして動物肺内の黒色転移病巣の数を計数することによって、処置の効果を測定した。
A.2×10 5 個のB16-F10メラノーマ細胞のマウスへの接種
20匹のマウスに2×105個のメラノーマ細胞をIV注入し、そして以下の4つのグループに分けた:
(a)コントロールグループ、腫瘍細胞のみを接種したマウス;
(b)0日目(腫瘍投与の日)にIVIGの単回IV注射で処置したマウス;
(c)2回(0日目および4日目)処置したマウス;および
(d)3回(0、4および9日目)処置したマウス。
マウスを18日目に屠殺し、そして肺内の転移病巣の数を評価した。表Iに結果をまとめる。単回の処置により、転移病巣の数は80%減少したが、2回または3回の処置後では病巣は検出され得なかった。
図1に示すように、コントロールグループに黒色転移病巣が認められるが、IVIGの1回の注射で処置したグループの病巣はより少なく、そしてIVIGの2回または3回の注射によって処置したマウス由来の肺では病巣は全く認められない。
B.5×10 5 個のB16-F10メラノーマ細胞のマウスへの接種
より大きなメラノーマ塊が関与した場合、IVIGに転移を予防する能力があるかどうかを調べるために、以下の実験を行った。マウスに増加した数の腫瘍細胞(5×105個)を注射し、そして2つのグループに分けた:
(a)コントロールグループ、腫瘍細胞のみを接種したマウス;および
(b)2回(腫瘍接種後0日目および8日目)のIV注射で処置したマウス。
18日目にマウスを屠殺した。肺転移病巣の評価により、IVIG処置グループにおける転移病巣の数に著しい減少が認められた。結果を表IIにまとめる。
図2および3に見られ得るように、コントロールグループと比較すると、処置マウスにおける病巣の数の約90%の減少が認められる。これらの結果は、より大きな腫瘍塊が関与している場合であっても、IVIGにメラノーマの転移の広がりを阻害する能力があることを示す。
C.メラノーマを保持するマウスの生存に対するγグロブリンの効果
4×105個のB16-F10細胞をC57BL/6JマウスにIV注射した。マウスを0日目、および以後7日目ごとに500μlのMiles IVIGで処置した。腫瘍接種の24日後、コントロールグループ由来のマウスは死亡し始めた。結果を図4にまとめる。26日目にコントロールマウスの100%が死亡したが、IVIG処置マウスの100%が生存した。40日目に処置マウスの60%がなお生存した。
実施例2:C57BL/6JマウスにおけるMCA-105サルコーマの発症に対するγグローブリンの効果:
MCA-105細胞は、メチルコラントレン投与後腫瘍が発症したマウスに由来する。これらの細胞を用いて、2つのタイプの実験を行った:
1.IV注入による腫瘍の導入:
2.5×105個のMCA-105細胞をC57BL/6Jマウスの尾静脈にIV注射した。マウスの1つのグループを、0、7、および14日目にIVIGのIV注入により処置し、そしてコントロールグループに属するマウスに、同日にリン酸化緩衝生理食塩水(PBS)を注射した。
40日後、マウスを屠殺し、そして腫瘍病巣についてマウスの肺を評価した。コントロールグループのマウスの肺は、IVIG処置した動物の肺よりもかなり大きく、そして転移病巣で覆われていた。これらの転移病巣は白色の「水疱」として出現した。処置マウス(右)および非処置マウス(左)由来の代表的な肺を図5に示す。
2.IP注射による腫瘍の導入:
2.5×105個のMCA-105細胞をC57BL/6JマウスにIP注射した。マウスを0日目、および以後48日目に屠殺するまで7日目ごとに処置した。コントロールグループのマウスで、腹膜内に大きな腫瘍巣を観察した(図6、左)が、処置動物ではわずかに小さな病巣が認められたのみであった(図6、右)。
実施例3:C57BL/6JマウスにおけるB16メラノーマの発症に対する無傷のγグロブリンの効果とF(ab') 2 フラグメントの効果との比較:
マウスに2.5×105個のB16-F10メラノーマ細胞をIV接種した。マウスを以下の3つのグループに分けた:
(a)コントロールグループ;
(b)全IVIG分子 (Jackson Immunoresearch Laboratories Inc.) で処置したマウス;0、3、7、および12日目に5mg/330μl容量をIV注射した;および
(c)(b)と同じ日に500μlの容量中の5mgのIVIGのF(ab')2フラグメント (Jackson) で処置したマウス。
17日目にマウスを屠殺し、そして肺内の黒色転移病巣を計数した。コントロールグループでは、160±18個の転移病巣を計数したが、これに対して無傷IVIG調製物で処置したグループでは68±12個、そしてIVIGのF(ab')2フラグメントの調製物で処置したマウスでは13±4個の病巣を計数した。この結果は、無傷のIVIGおよびそれらのF(ab')2フラグメントの両方が転移腫瘍の阻害に有効であることを示す。無傷IVIG調製物とF(ab')2調製物との間の有効性において観察される差異は、おそらく使用される2つ溶液の比活性における差に起因する。実施例1の結果(完全なIVIGを投与した場合の転移病巣の平均数は4であった(表I))と本実施例の結果(病巣の平均数は68であった)との差異は、おそらく、実施例1では、0日目に25mgの全IVIGが注射されたが、本実施例では0日目に5mgしか注射されなかったことに起因する。
実施例4:原発性腫瘍の外科的切除後のメラノーマの転移の阻害におけるγグロブリンの効果:
C57BL6Jマウスの足蹠に2.5×105個のB16F10メラノーマ細胞を注射した。21日後、腫瘍が発症した足を切断した。同日、マウスを次の2つのグループに分けた。一方は、25mgのIVIG (Sandoz Phama Ltd, Basle, Switzerland; Lot - 4.372.256.0)の静脈注射により処置したグループであり、そして他方はリン酸緩衝化生理食塩水 (PBS) で処置したグループであった。10日後、マウスを腫瘍発症の徴候について試験した。コントロールグループの60%は、平均サイズ3±0.8cmの腫瘍を発症した。これらのマウスは切断後の最初の1ヶ月の間に死亡した。IVIG処置グループでは、わずか14%のマウスが腫瘍(平均サイズ2.7±1.2cm)を発症した。これらのマウスもまた切断後の最初の1ヶ月の間に死亡した。IVIG処置マウスの残りの86%は腫瘍を発症せず、そして手術45日後もなお生存した。
実施例5:メラノーマ転移の阻害におけるγグロブリンの低用量の皮下投与の効果:
C57BL6Jマウスに、マウス1匹あたり2.5×105個のB16メラノーマ細胞を静脈注射した。その直後、胸部への皮下経路を介してマウスにIVIG調製物を投与した。マウスの4つのグループ(マウス20匹/グループ)に、以下から得られる市販のIVIG調製物のうちの1つを200μg/マウスで投与した:Baxter (Gammagard S/D 2.5%; Lot-93H23AB12C)、Isiven (Isiven V.I. 2.5%; Lot-IS238C6193V)、Miles (Gamimmune N 5%; Lot-640N023)およびSandoz (Lot-4.372.256.0)。PBSを静脈内投与したマウスの5番目のグループをコントロールグループとした。18日後にマウスを屠殺し、そして転移病巣の存在についてマウスの肺を試験した。以下の表は結果を示す。
上に示すように、低用量の皮下IVIG投与は、PBSで処理したマウスと比較すると、平均で53.45%、メラノーマの転移を阻害した。
実施例6:ヒトガン患者における転移を阻害するためのγグロブリン使用のためのプロトコル:
IVIG調製物を、一般に、静脈内および体腔内投与のための以下の投薬レジュメのうちの1つを用いて、非経口的に投与する:(1)400mg/kg/日を5日間連続/月、または(2)2g/kgを1ヶ月に1回。皮下使用では、IVIG調製物を4mg/kg/日を5日間連続/月、または1ヶ月に1回20mg/kgの用量で投与し得る。しかし、これらの提案されたレジュメは、患者の年齢、身体的状態、および疾患の重篤度によって変化し得る。各患者の種々の要因および情況を考慮して、治療する医師により正確なプロトコルが決定される。γグロブリン調製物投与後、標準的な医療手順に従って患者の経過をモニターする。従って、患者は、腫瘍の転移または退行について試験される。
実施例7:代表的なメラノーマ患者へのγグロブリンの静脈投与の効果:
左大腿部の悪性メラノーマ病巣(深さ1.3mm)の広域切除のため、1989年9月、42歳の男性に手術を施した。左大腿部リンパ節におけるメラノーマの局所再発のため、1991年5月に、患者にシスプラチンによる足部の高温潅流を施した。この時、患者には転移性疾患は認められなかった。1993年2月に胸部および腹部のコンピュータ断層撮影 (CT) スキャンにより、塊病巣が、脾臓(1個の病巣)、肝臓(5個の病巣、最大3×3cm)、および肺(4個の病巣、最大1.5×1.5cm)において認められた。これらの病巣にも関わらず、患者は無症候であった。その後直ちに、IVIGによる処置を開始した。患者に400mg/kg/日の用量で連続5日間/月、IVIG(Miles)を静脈内投与した。5サイクルの処置後、すべての脾臓および肝臓転移腫瘍が消失し、そして肺病巣の若干の減少もまた認められた。その後、患者の病態は新たな骨病巣および皮下病巣の出現により悪化した。患者は若干の肝臓転移腫瘍を再発したので、IVIG投与を継続した。患者は12サイクルのIVIG投与後、死亡した。
当業者に認識されるように、メラノーマの大きな肝臓転移病巣および脾臓転移病巣は、自発的な退行はしない。さらに、このような大きな腫瘍転移の検出後、患者の生存時間は通常2、3ヶ月以内であることが周知である。
本発明者らは、本発明の上記の特定の実施例について記載してきたが、本発明者らの基本的な方法は必要に応じて改変され得ることが、ガン治療の分野における当業者に明らかである。従って、本発明の範囲は、実施例によって上に示した特定の実施態様よりはむしろ本明細書に添付の請求の範囲によって定義されるべきであることが認識される。
Claims (71)
- 哺乳動物において腫瘍の転移を阻害するための、IVIGを含有する薬学的組成物であって、該IVIGは、ヒトガンマグロブリンおよびヒトガンマグロブリンF(ab’)2フラグメントからなる群より選択され、該腫瘍は、メラノーマおよびサルコーマからなる群より選択される、薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が静脈内に投与される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が体腔内に投与される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が皮下に投与される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記腫瘍が肺、肝臓、脳および骨からなる群より選択される器官に転移可能である、請求項2、3または4に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物の投与前、投与中、または投与後に前記哺乳動物が少なくとも1つの他の処置モダリティーを受ける、請求項2、3または4に記載の薬学的組成物。
- 前記他の処置モダリティーが化学療法、免疫療法、放射線療法および手術からなる群より選択される、請求項6に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物の投与前、投与間、または投与後に前記哺乳動物が少なくとも1つの他の処置モダリティーを受ける、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記他の処置モダリティーが化学療法、免疫療法、放射線療法および手術からなる群より選択される、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 前記固形腫瘍が前記薬学的組成物の投与前、投与中、または投与後に外科的に除去される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記腫瘍がメラノーマである、請求項1、2、3、4、5、6または7に記載の薬学的組成物。
- 哺乳動物において原発性腫瘍を処置するための、IVIGを含有する、薬学的組成物であって、該IVIGは、ヒトガンマグロブリンおよびヒトガンマグロブリンF(ab’)2フラグメントからなる群より選択され、該腫瘍は、メラノーマおよびサルコーマからなる群より選択される、薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が静脈内に投与される、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が体腔内に投与される、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が皮下に投与される、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物の投与前、投与中、または投与後に前記哺乳動物が少なくとも1つの他の処置モダリティーを受ける、請求項13、14または15に記載の薬学的組成物。
- 前記他の処置モダリティーが化学療法、免疫療法、放射線療法および手術からなる群より選択される、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物の投与前、投与中、または投与後に前記哺乳動物が少なくとも1つの他の処置モダリティーを受ける、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 前記他の処置モダリティーが化学療法、免疫療法、放射線療法および手術からなる群より選択される、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記固形腫瘍が前記薬学的組成物の投与前、投与中、または投与後に外科的に除去される、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 哺乳動物においてメラノーマを処置するための、IVIGまたはそのF(ab’)2フラグメントを含有する、薬学的組成物であって、該IVIGは、ヒトガンマグロブリンおよびヒトガンマグロブリンF(ab’)2フラグメントからなる群より選択される、薬学的組成物。
- 哺乳動物において腫瘍の転移を阻害するための薬学的組成物を調製するためのIVIGの使用方法であって、該IVIGは、ヒトガンマグロブリンおよびヒトガンマグロブリンF(ab’)2フラグメントからなる群より選択され、該腫瘍は、サルコーマである、使用方法。
- 前記薬学的組成物が、静脈内投与のための薬学的組成物である、請求項22に記載の使用方法。
- 前記薬学的組成物が、体腔内投与のための薬学的組成物である、請求項22に記載の使用方法。
- 前記薬学的組成物が、皮下投与のための薬学的組成物である、請求項22に記載の使用方法。
- 前記腫瘍が肺、肝臓、脳および骨からなる群より選択される器官に転移可能である、請求項23、24または25に記載の使用方法。
- 哺乳動物においてメラノーマの転移を阻害するための薬学的組成物を調製するためのIVIGの使用方法であって、該IVIGは、ヒトガンマグロブリンおよびヒトガンマグロブリンF(ab’)2フラグメントからなる群より選択される、使用方法。
- 前記薬学的組成物が、静脈内投与のための薬学的組成物である、請求項27に記載の使用方法。
- 前記薬学的組成物が、体腔内投与のための薬学的組成物である、請求項27に記載の使用方法。
- 前記薬学的組成物が、皮下投与のための薬学的組成物である、請求項27に記載の使用方法。
- 哺乳動物においてメラノーマの転移を阻害するための薬学的組成物を調製するためのIVIGのヒトガンマグロブリンF(ab’)2フラグメントの使用方法。
- 前記薬学的組成物が、静脈内投与のための薬学的組成物である、請求項31に記載の使用方法。
- 前記薬学的組成物が、体腔内投与のための薬学的組成物である、請求項31に記載の使用方法。
- 前記薬学的組成物が、皮下投与のための薬学的組成物である、請求項31に記載の使用方法。
- 哺乳動物において原発性腫瘍を処置するための薬学的組成物を調製するためのIVIGの使用方法であって、該IVIGは、ヒトガンマグロブリンおよびヒトガンマグロブリンF(ab’)2フラグメントからなる群より選択され、該腫瘍は、サルコーマである、使用方法。
- 前記薬学的組成物が、静脈内投与のための薬学的組成物である、請求項35に記載の使用方法。
- 前記薬学的組成物が、体腔内投与のための薬学的組成物である、請求項35に記載の使用方法。
- 前記薬学的組成物が、皮下投与のための薬学的組成物である、請求項35に記載の使用方法。
- 哺乳動物においてメラノーマを処置するための薬学的組成物を調製するためのIVIGの使用方法であって、該IVIGは、ヒトガンマグロブリンおよびヒトガンマグロブリンF(ab’)2フラグメントからなる群より選択される、使用方法。
- 前記薬学的組成物が、静脈内投与のための薬学的組成物である、請求項39に記載の使用方法。
- 前記薬学的組成物が、体腔内投与のための薬学的組成物である、請求項39に記載の使用方法。
- 前記薬学的組成物が、皮下投与のための薬学的組成物である、請求項39に記載の使用方法。
- 哺乳動物においてメラノーマを処置するための薬学的組成物を調製するためのIVIGのヒトガンマグロブリンF(ab’)2フラグメントの使用方法。
- 前記薬学的組成物が、静脈内投与のための薬学的組成物である、請求項43に記載の使用方法。
- 前記薬学的組成物が、体腔内投与のための薬学的組成物である、請求項43に記載の使用方法。
- 前記薬学的組成物が、皮下投与のための薬学的組成物である、請求項43に記載の使用方法。
- 哺乳動物において腫瘍の転移を阻害するための薬学的組成物を調製する方法であって、該方法は、IVIGを加えて該薬学的組成物とする工程を包含し、該IVIGは、ヒトガンマグロブリンおよびヒトガンマグロブリンF(ab’)2フラグメントからなる群より選択され、該腫瘍は、サルコーマであり、る、方法。
- 前記薬学的組成物が、静脈内投与のための薬学的組成物である、請求項47に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、体腔内投与のための薬学的組成物である、請求項47に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、皮下投与のための薬学的組成物である、請求項47に記載の方法。
- 前記腫瘍が肺、肝臓、脳および骨からなる群より選択される器官に転移可能である、請求項48、49または50に記載の方法。
- 哺乳動物においてメラノーマの転移を阻害するための薬学的組成物を調製する方法であって、該方法は、IVIGを加えて該薬学的組成物とする工程を包含し、該IVIGは、ヒトガンマグロブリンおよびヒトガンマグロブリンF(ab’)2フラグメントからなる群より選択される、方法。
- 前記薬学的組成物が、静脈内投与のための薬学的組成物である、請求項52に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、体腔内投与のための薬学的組成物である、請求項52に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、皮下投与のための薬学的組成物である、請求項52に記載の方法。
- 哺乳動物においてメラノーマの転移を阻害するための薬学的組成物を調製する方法であって、該方法は、IVIGのヒトガンマグロブリンF(ab’)2フラグメントを加えて該薬学的組成物とする工程を包含する、方法。
- 前記薬学的組成物が、静脈内投与のための薬学的組成物である、請求項56に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、体腔内投与のための薬学的組成物である、請求項56に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、皮下投与のための薬学的組成物である、請求項66に記載の方法。
- 哺乳動物において原発性腫瘍を処置するための薬学的組成物を調製する方法であって、該方法は、IVIGを加えて該薬学的組成物とする工程を包含し、該IVIGは、ヒトガンマグロブリンおよびヒトガンマグロブリンF(ab’)2フラグメントからなる群より選択され、該腫瘍は、サルコーマである、方法。
- 前記薬学的組成物が、静脈内投与のための薬学的組成物である、請求項60に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、体腔内投与のための薬学的組成物である、請求項60に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、皮下投与のための薬学的組成物である、請求項60に記載の方法。
- 哺乳動物においてメラノーマを処置するための薬学的組成物を調製する方法であって、該方法は、IVIGを加えて該薬学的組成物とする工程を包含し、該IVIGは、ヒトガンマグロブリンおよびヒトガンマグロブリンF(ab’)2フラグメントからなる群より選択される、方法。
- 前記薬学的組成物が、静脈内投与のための薬学的組成物である、請求項64に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、体腔内投与のための薬学的組成物である、請求項64に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、皮下投与のための薬学的組成物である、請求項64に記載の方法。
- 哺乳動物においてメラノーマを処置するための薬学的組成物を調製する方法であって、該方法は、IVIGのヒトガンマグロブリンF(ab’)2フラグメントを加えて該薬学的組成物とする工程を包含する、方法。
- 前記薬学的組成物が、静脈内投与のための薬学的組成物である、請求項68に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、体腔内投与のための薬学的組成物である、請求項68に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が皮下投与のための薬学的組成物である、請求項68に記載の方法。
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