WO2011090005A1 - 大腸癌の治療用医薬および治療方法 - Google Patents

大腸癌の治療用医薬および治療方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2011090005A1
WO2011090005A1 PCT/JP2011/050681 JP2011050681W WO2011090005A1 WO 2011090005 A1 WO2011090005 A1 WO 2011090005A1 JP 2011050681 W JP2011050681 W JP 2011050681W WO 2011090005 A1 WO2011090005 A1 WO 2011090005A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
antibody
colorectal cancer
irinotecan
human antibody
patient
Prior art date
Application number
PCT/JP2011/050681
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
絵里 田口
友浩 須藤
洋紀 神田
Original Assignee
協和発酵キリン株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 協和発酵キリン株式会社 filed Critical 協和発酵キリン株式会社
Publication of WO2011090005A1 publication Critical patent/WO2011090005A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic drug and a therapeutic method useful for a patient who has advanced colorectal cancer using a combination of a human antibody that binds to A33 antigen and a chemotherapeutic agent.
  • Colorectal cancer is the third most common cancer type in the world, and in 2000, colorectal cancer accounted for 7.9% of cancer deaths in the world. Cancer is the number one cause of death in Japan, and the number of patients is increasing year by year, and the development of highly effective and safe drugs and treatment methods is strongly desired.
  • adjuvant chemotherapy is performed after surgery for the purpose of preventing recurrence.
  • FOLFOX or capecitabine therapy is used as typical adjuvant chemotherapy.
  • FOLFOX therapy or a combination of FOLFOX therapy and Babesizumab is often used as the first-line therapy.
  • Patients who are refractory to first-line therapy often use FOLFIRI therapy or FOLFOX therapy combined with babesiuzumab as second-line therapy.
  • FOLFIRI therapy is used as an option for first-line therapy, and in that case, FOLFOX therapy is often used as the second-line therapy.
  • third-line therapy is combination therapy with irinotecan and cetuximab, but it cannot be an option for patients with a background with mutations in the K-ras gene.
  • cetuximab or panitumumab is often used as the third choice.
  • a class I cell membrane protein called “A33”, which is one of the Ig superfamily and anti-tumor-specific antigens against A33 antigen include mouse anti-A33 antibody, humanized anti-A33 body, and human A33 antibody.
  • the antigen is known to be related to colon cancer and gastric cancer (see Patent Document 2, Patent Document 3 and Non-Patent Document 6).
  • Non-Patent Document 5 In a report (Non-Patent Document 5) in which a combined test of humanized A33 antibody and chemotherapy was conducted, partial reaction was observed in 3 out of 12 patients who could receive antibody, and mixed reaction was observed in 1 patient.
  • HAHA human anti-humanized antibodies
  • HAMA Human Antibody Antibody
  • Non-patent Documents 7 to 10 HAMA reacts with the administered mouse antibody to cause side effects (Non-patent Documents 7 to 10), accelerates the disappearance of the mouse antibody from the body (Non-patent Documents 11 to 13), and reduces the therapeutic effect of the mouse antibody. (Non-Patent Documents 14 and 15).
  • the object of the present invention is to expect a certain clinical effect for patients who are resistant to conventional treatment of colorectal cancer by using human A33 antibody that does not produce HAHA in combination with an optimal chemotherapeutic agent. It is to provide a method that can.
  • the present invention relates to the following.
  • a medicament for treating colorectal cancer comprising an effective amount of an anti-A33 human antibody and irinotecan in combination.
  • 2. The medicament for treating colorectal cancer according to item 1 above, wherein the anti-A33 human antibody and irinotecan are administered simultaneously or separately.
  • 3. The medicament for treating colorectal cancer according to 1 or 2 above, wherein the anti-A33 human antibody and irinotecan are present in a single preparation. 4).
  • a therapeutic drug for which disappearance / reduction / stability of a tumor and / or improvement of clinical symptoms associated with colorectal cancer are expected for a colon cancer patient who is resistant to treatment of conventional colorectal cancer, and A method of treatment can be provided.
  • FIG. 1 (A) shows the combined effect of N26 antibody (KRN330) and a chemotherapeutic agent in SCID mice.
  • FIG. 1 (A) (a)-(c) shows the results of the combined use of N26 antibody and CPT-11. 1 (A) and 1 (c), * indicates the result of comparison of survival curves by the Log-rank test. ** represents p ⁇ 0.01, n. s. Indicates no significant difference.
  • FIG. 1 (B) shows the combined effect of N26 antibody (KRN330) and chemotherapeutic agent in SCID mice.
  • FIG. 1 (B) (a) to (c) show the results of the combined use of N26 antibody and 5-FU.
  • FIGS. 2 (a) and 2 (b) show the combined effect of N26 antibody (KRN330) and 5-Fu or oxaliplatin in nude rats. Figures in parentheses indicate drug dose (mg / kg).
  • FIGS. 3 (a) and (b) show the combined effect of N26 antibody (KRN330) and CPT-11 or Avastin in nude rats. Figures in parentheses indicate drug dose (mg / kg).
  • the present invention relates to a medicament for treating colorectal cancer containing an effective amount of an anti-A33 human antibody and irinotecan in combination.
  • the present invention also relates to a therapeutic method comprising administering an effective amount of an anti-A33 human antibody and irinotecan simultaneously or separately to a patient with colorectal cancer.
  • a colorectal cancer is a carcinoma that develops in the large intestine (cecum, colon, rectum, and includes those that occur in the anal canal.
  • a colon cancer is a cecum cancer, a colon cancer.
  • the colorectal cancer means those including these cancer types.
  • the colon cancer patient in the present invention is preferably a patient with at least one of recurrence and refractory colorectal cancer, and more preferably a patient who has undergone chemotherapy used in colorectal cancer.
  • colorectal cancer patient in the present invention include, for example, a combination therapy of 5-FU (5-fluorouracil) and LV (leucovorin), CPT-11 (irinotecan), oxaliplatin (L-OHP), capecitabine , TS-1 (TS-1), FOLFIRI therapy (combination of 5-FU, LV and CPT-11), FOLFOX therapy (combination of 5-FU, LV and L-OHP), XELOX therapy (capecitabine and L-OHP Combination), bevacizumab, cetuximab, or FOLFIRI therapy (5-FU, LV and CPT-11 combination) with bevacizumab, FOLFOX therapy (5-FU, LV and L-OHP combination) with bevacizumab, And XELOX therapy combined with bevacizumab, etc.
  • 5-FU 5-fluorouracil
  • LV leucovorin
  • CPT-11 irinotecan
  • the colorectal cancer patient in the present invention includes a colorectal cancer patient who has not undergone pretreatment with an antitumor antibody mainly having antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) activity, and a colorectal cancer having a mutation in the K-ras gene. Patients are preferred.
  • an antitumor antibody mainly having antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) activity mainly having antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) activity
  • a colorectal cancer having a mutation in the K-ras gene are preferred.
  • the antitumor antibody having ADCC activity as a main drug include cetuximab (epidermal growth factor receptor (EGFR) antibody and the like.
  • colorectal cancer treatment The first choice for colorectal cancer treatment is surgical treatment. If colorectal cancer is localized, it is the best treatment aimed at complete cure. However, surgical treatment may not be possible depending on the stage of the individual patient and various medical factors. In such cases, multidisciplinary treatment combining these treatment methods with chemotherapy or radiotherapy is recommended. (The Journal of the National Comprehensive Cancer Network Volume 7, Number 8, Sep. 2009).
  • the anti-A33 human antibody used in the present invention is a well-known human antibody production technique using, for example, International Publication No. 97/08189 disclosing A33 protein [see, for example, Kuroiwa et al., Nat. Biotechnol. 20: 889 (2002); WO 98/24893; WO 92/01047; WO 96/34096; WO 96/33735; US Pat. No. 5,413,923; US Pat. No. 5,625,126; US Pat. No. 5,633,425; US Pat. No. 5,569,825; US Pat. No. 5,661,016; US Pat. 545,806; US Pat. No. 5,814,318; US Pat. No. 5,885,793; US Pat. No. 5,916,771; and US Pat. No. 5,939,598. It can be created by using [See the specification].
  • the antibody disclosed in International Publication No. 2006/0281197 can also be used.
  • M10 Accession Number: FERM BP-10107
  • M96 Accession Number: FERM BP-10108
  • M165 Accession Number: FERM BP-10106
  • N26 Accession Number: FERM BP-10109
  • Q47 Accession Number
  • Q54 Accession number: FERM BP-10105
  • R5 Accession number: FERM BP-10103
  • anti-A33 human antibodies produced by the Patent Biological Deposit Center each deposited at 1st, 1st, 1st, 1st East, Tsukuba City, Ibaraki Prefecture, Japan
  • Anti-A33 human antibodies having heavy chain variable regions and light chain variable regions having the same sequence as the heavy chain variable regions and light chain variable regions of the anti-A33 human antibodies produced by these hybridomas, or these A functional fragment.
  • an anti-A33 human antibody having a heavy chain variable region represented by SEQ ID NO: 31 and a light chain variable region represented by SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO:
  • “Functional fragment” means a part (partial fragment) of an antibody that retains at least one action of the antibody on an antigen. Specifically, F (ab ′) 2 , Fab ′, Fab, Fv, disulfide bond Fv, single chain Fv (scFv), and polymers thereof [D. J. et al. King. , Applications and Engineering of Monoclonal Antibodies. 1998 T.A. J. et al. International Ltd].
  • a “functional fragment” is a fragment of an antibody that can bind to an antigen.
  • the “anti-A33 human antibody” used in the present invention uses tumor cells expressing A33 using an immune system based on ADCC activity (antibody-dependent cytotoxic activity) or CDC activity (complement-dependent cytotoxic activity). Antibodies that specifically attack are also included.
  • the antibody class is preferably IgG.
  • the subclass is preferably human IgG1, human IgG2, human IgG3 or human IgG4, more preferably IgG1.
  • a known technique can be used.
  • the method for controlling effector activity include a method for controlling a sugar chain bound to an Fc region of an antibody and a method for altering amino acid residues in the Fc region of an antibody.
  • a method for controlling the sugar chain bound to the Fc region of the antibody for example, a method of reducing ADCC activity or CDC activity by removing the 297th sugar chain of IgG antibody [Molecular Immunology, 32, 1311, (1995). ), International Publication No. WO 2008/030564], a method of reducing CDC activity by reducing the binding of galactose to the Fc region of an antibody, and the like.
  • a method of controlling effector activity by modifying the amino acid of the Fc region of an antibody JBC, 277, 26733-26740, 2002, USA
  • Fc region of an antibody examples include a method of controlling effector activity by performing domain exchange between subclasses (International Publication No. 2007/011041).
  • the antibody When an antibody is produced using gene recombination technology, the antibody is produced in the cell, in the periplasmic space, or directly secreted into the medium. In the former case, it is necessary to remove host cells and lysed fragments by centrifugation or ultrafiltration. In the latter case, cell debris can be removed by centrifugation. Furthermore, it can concentrate using a protein concentration filter.
  • the antibody composition prepared from the cells can be purified using affinity chromatography, hydroxyapatite chromatography or gel electrophoresis. Protein A can be used as a ligand for affinity chromatography.
  • the therapeutic preparation of the anti-A33 human antibody used in the present invention comprises a lyophilized preparation or an aqueous solution prepared by mixing an pharmaceutically acceptable carrier, excipient or stabilizer of any component with an antibody having a desired purity. Prepare for storage in form.
  • a pharmaceutically acceptable salt is used in the carrier to make the formulation isotonic.
  • Acceptable carriers, excipients or stabilizers are nontoxic to cells at the dosages and concentrations used, and buffers such as phosphate, citrate, glutamate, arginic acid and other organic acids; ascorbic acid and Antioxidants including methionine; preservatives (eg octadecyldimethylbenzylammonium chloride; hexamethonium chloride; benzalkonium chloride; benzethonium chloride; phenol, butyl or benzyl alcohol; alkyl parabens such as methyl or propyl paraben; catechol Resorcinol; cyclohexanol; 3-pentanol; and m-cresol); low molecular weight (less than 10 residues) polypeptide; protein such as serum albumin, gelatin or immunoglobulin; hydrophilic polymer such as polyvinylpyrrolidon
  • the dose of the anti-A33 human antibody may be any amount as long as it is an effective amount.
  • 0.1 to 10 mg / kg per subject including adult patients
  • 0.1 to 3 mg / kg is more preferable
  • 0.5 to 1 mg / kg is more preferable.
  • the dosage can be appropriately increased or decreased in consideration of the symptoms of the subject (including adult patients) and the amount of other therapeutic agent used.
  • a therapeutically effective amount of the drug reduces the number of cancer cells; reduces tumor size; inhibits cancer cell invasion to peripheral organs (ie, some delay is preferred, Tumor metastasis is inhibited (ie, some delay is preferred, and arrest is more preferred); tumor growth is inhibited to some extent; and / or one or more symptoms associated with cancer are It is reduced. If the agent prevents the growth of cancer cells and / or kills existing cancer cells, it can be cytostatic and / or cytotoxic.
  • in vivo effects can be measured, for example, by assessing survival, time to disease progression (TTP), response rate (RR), duration of response, and / or quality of life.
  • Response rate (RR) means the sum of the ratio of complete response and partial response.
  • Examples of irinotecan used in the present invention include an antineoplastic agent synthesized from camptothecin, an antitumor alkaloid derived from lantern, and inhibits DNA synthesis by inhibiting type I DNA topoisomerase.
  • the cell killing effect refers to a drug that is specific to the S phase of the cell cycle and has an effect on limited time dependence.
  • irinotecan preparation used in the present invention examples include CRT-11 (manufactured by Yakult Honsha Co., Ltd.).
  • the dosage of irinotecan may be in any amount as long as an effective amount, preferably 50 ⁇ 350mg / m 2, more preferably 100 ⁇ 200mg / m 2, 180mg / m 2 is more preferred.
  • the medicament of the present invention is a medicament for treating colorectal cancer containing a combination of an anti-A33 human antibody and irinotecan, and it is preferable to administer the anti-A33 human antibody and irinotecan simultaneously or separately.
  • the administration of the anti-A33 human antibody and irinotecan simultaneously or separately means that two agents are administered to the patient simultaneously or separately according to the following administration method and administration interval.
  • Administration simultaneously means that both active ingredients are administered at the same time, ie simultaneously or essentially simultaneously.
  • administering separately means administering a 1st active ingredient first, and administering a 2nd active ingredient after a fixed time.
  • the fixed time is preferably 30 minutes to 12 hours.
  • both active ingredients may be present in a single formulation, or each active ingredient may be present in a separate formulation. Also, when the anti-A33 human antibody and irinotecan are administered separately, each active ingredient is present in a separate formulation.
  • the medicament of the present invention may be a single preparation containing both anti-A33 human antibody and irinotecan, one preparation containing anti-A33 human antibody and the other preparation containing irinotecan. It is good.
  • one active ingredient has to be administered at a higher frequency, for example twice a day than the other active ingredient which requires, for example, once a day.
  • simultaneous or separate administration includes administration of the first active ingredient in combination or alternation and after a certain time only one active ingredient is administered again, or vice versa.
  • the medicaments of the present invention also include medicaments that exist as separate formulations, one formulation containing anti-A33 human antibody and irinotecan and the other formulation containing either anti-A33 human antibody and irinotecan. .
  • Intravenous injection is preferable, and intravenous drip infusion is more preferable.
  • Intravenous infusion refers to the introduction of a drug into the vein of an animal or human patient for approximately 5 minutes or longer, preferably approximately 30 to 90 minutes.
  • Administration intervals may be administration every week (every week), every other week (every 2 weeks), or every 3 weeks, but the symptoms of subjects (including adult patients) and the amount of other therapeutic drugs used It is possible to make appropriate judgments such as setting a drug holiday period in consideration.
  • chemotherapy used for colorectal cancer treatment can also be combined.
  • chemotherapy used for the treatment of colorectal cancer include, for example, combination therapy of 5-FU (5-fluorouracil) and LV (leucovorin), CPT-11 (irinotecan), oxaliplatin (L-OHP) Capecitabine, TS-1 (TS-1), IFL or FOLFIRI therapy (5-FU, LV and CPT-11 combination), FOLFOX therapy (5-FU, LV and L-OHP combination), and XELOX therapy (capecitabine) And a combination of L-OHP).
  • 5-FU 5-fluorouracil
  • LV leucovorin
  • CPT-11 irinotecan
  • L-OHP oxaliplatin
  • TS-1 TS-1
  • IFL or FOLFIRI therapy (5-FU, LV and CPT-11 combination
  • FOLFOX therapy (5-FU, LV and L-OHP combination
  • XELOX therapy capecitabine
  • an antibody drug can also be administered.
  • the antibody drug include bevacizumab, cetuximab, and Avastin. It is also possible to combine an antibody drug with the above-described chemotherapy.
  • complete response means the disappearance of all target lesions.
  • Partial response means that the sum of the longest diameters of the target lesions is reduced by 30% or more compared to the baseline sum of the longest diameters.
  • Progressive means that the sum of the longest diameters of the target lesions is increased by 20% or more compared to the sum of the smallest longest diameters recorded since the start of treatment.
  • Stable means that the tumor does not shrink sufficiently for PR, and the tumor does not grow sufficiently compared to the sum of the smallest longest diameters after the start of treatment for PD. It means that there is.
  • the tumor cells were cultured in RPMI 1640 medium (GIBCO, Invitrogen) containing 10% FBS (HyClone) and 1% penicillin-streptomycin (GIBCO, Invitrogen), using human colon cancer-derived cell line LS174T (purchased from ATCC).
  • a xenograft model was prepared by intraperitoneally transplanting cultured LS174T cells into SCID mice at 1 ⁇ 10 7 cells / 200 ⁇ L / head.
  • Anti-A33 human antibody has an anti-A33 having a heavy chain variable region represented by SEQ ID NO: 23 and a light chain variable region represented by SEQ ID NO: 25 disclosed in International Publication No. 2006/028197.
  • a human antibody (KRN330) (hereinafter referred to as N26 antibody) was used.
  • 5-FU Note 250 Kyowa was obtained from Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.
  • CPT-11 Kerto (registered trademark) Note / Irinotecan Note) was obtained from Yakult Honsha Co., Ltd.
  • a diluent medium of anti-A33 human antibody (10 mM sodium L-glutamate, 262 mM D sorbitol and 0.05 mg / mL polysorbate 80, pH 5.5.) was used.
  • FIGS. 1 (A) and 1 (B) The administration schedule of each drug is shown in FIGS. 1 (A) and 1 (B).
  • the day of grouping was designated as the first administration day, and thereafter, the anti-A33 human antibody at 5 mg / kg, CPT-11 (irinotecan) at 10 mg / kg, and 5-FU at 50 mg / kg at a frequency of once a week (1, On days 8, 15, and 22), each mouse was administered at 10 mL / kg into the tail vein of the mouse, and the survival period was monitored.
  • the vehicle was intravenously administered on the same day as the drug administration.
  • the N26 antibody and CPT-11 single agent administration group showed significant prolongation of survival time compared to the vehicle administration group. It was. Furthermore, in the combination group of N26 antibody and CPT-11, the survival time was significantly prolonged compared to the vehicle group and the N26 antibody single agent.
  • the median survival time (Media Survival Time: MST) of each group is vehicle administration group, N26 antibody single agent administration group, CPT-11 single agent administration group, N26 antibody and CPT. It was 24 days, 41 days, 41 days, and 56 days in each of the -11 combination administration groups.
  • Example 2 Nude Rat Verification (1) Nude Rat and Colorectal Cancer Cell Line Nude rat (F344 / NJcl-rnu / rnu, female, 8 weeks old) was purchased from CLEA Japan and bred at the SPF facility. As in Example 1, LS174T was used as the tumor cell. A tumor-bearing model was prepared by transplanting cultured LS174T cells subcutaneously at 5 ⁇ 10 6 cells / 100 ⁇ L / head.
  • Example 2 Drug and administration protocol N26 antibody similar to Example 1 was used as the anti-A33 human antibody.
  • Oxaliplatin for Elprat (registered trademark) injection and oxaliplatin for injection
  • Yakult Honsha Co., Ltd. and Avastin (registered trademark) (bevacizumab) was obtained from Genentech.
  • the administration schedule of each drug was as follows. After subcutaneous implantation of LS174T cells into nude rats, grouping was performed with 5 mice per group so that the tumor volume of each group became equal when the tumor size reached 30-50 m 3 (day 0). .
  • N26 antibody (5 mg / kg) and 5-FU (100 mg / kg), oxaliplatin (15 mg / kg), CPT-11 (10 mg / kg) and Avastin (5 mg / kg) as a single agent or N26 antibody, respectively
  • administration was performed 4 times every other week from day 0 (days 0, 7, 14, 21) through the tail vein at 5 mL / kg.
  • the vehicle was intravenously administered to the control group.
  • the tumor volume of each individual was measured at a frequency of once or twice a week.
  • FIG. 3 shows the results of verifying the combined effect of N26 antibody and CPT-11 and the combined effect of Avastin.
  • the anti-A33 human antibody and CPT-11 single agent administration group showed the same level of antitumor effect as compared to the control group.
  • a remarkable antitumor effect was observed in the group administered with these, and the antitumor effect was enhanced by the combination.
  • both the anti-A33 human antibody single agent administration and Avastin single agent administration showed the same significant anti-tumor effect, The antitumor effect was further enhanced by the combined use of.
  • Example 3 Phase 26 single-agent clinical trial of N26 antibody Using the same N26 antibody as in Examples 1 and 2, N26 antibody is used in patients with advanced colorectal cancer who have no other standard treatment. 6 doses (0.1, 0.3, 1, 3, 6, 10 mg / kg) on a dosing schedule of 4 doses, once a week, 4 weeks, or once every 2 weeks for 8 weeks The safety and efficacy of the N26 antibody were examined.
  • the number of patients who received N26 antibody at least once was 6 in the 0.1 mg / kg administration group, 4 in the 0.3 mg / kg administration group, 4 in the 1 mg / kg administration group, and 20 in the 3 mg / kg administration group. There were 2 subjects in the 6 mg / kg administration group and 2 subjects in the 10 mg / kg administration group (38 subjects in total).
  • A33 which is an antigen against the N26 antibody, is observed not only in cancer cells such as colorectal cancer but also in normal intestinal cells. Therefore, these events were considered to be the biological activity of N26 antibody resulting from the specific and excessive binding of N26 antibody to enterocytes including normal cells by administration of an excessive dose of N26 antibody.
  • One patient was administered 3 mg / kg of N26 antibody, and CEA (66.3 ng / mL) on day 35 after the start of N26 antibody administration was 63 compared to the pre-administration value of N26 antibody (179 ng / mL). %Diminished.
  • CEA 116.2 ng / mL was reduced by 90% compared to the pre-administration value of N26 antibody (1,127 ng / mL).
  • Example 4 Phase 1/2 clinical trial of N26 antibody and irinotecan (target patient) Patients who can participate in this study are mainly 1) 18 years of age or older, 2) have measurable and histologically confirmed metastatic colorectal cancer, and 3) FOLFOX therapy (fluorouracil, oxaliplatin and leucovorin) ), CapOx therapy (capecitabine and oxaliplatin combination), FOLFOX therapy with bevacizumab, and CapOx therapy with bevacizumab in 3 or fewer prior treatments, and 4) chemotherapy.
  • the patient was at least 4 weeks after radiation therapy, immunotherapy, biological therapy, other investigational drugs, and major surgical therapy.
  • patients who were unable to participate in this study were mainly 1) who had a history of allergic reactions or hypersensitivity of grade 2 or higher due to humanization or administration of human antibodies, and 2) human anti-humanized antibodies or human anti-human antibodies. The patient had a history of human antibody production or 3) had been treated with anti-A33 antibody.
  • the N26 antibody (starting dose: 1 mg / kg) was administered in a dosage schedule in which the antibody was administered once a week or once every two weeks or even once every two weeks for irinotecan (180 mg / m 2 ). ) was examined for safety and efficacy.
  • the main purpose of the first phase part of the phase 1/2 combination study was to confirm the safety of the combination therapy of N26 antibody and irinotecan.
  • the number of patients who received one or more doses of N26 antibody was 4 in the 1 mg / kg administration group (N26 antibody administered once every 2 weeks) and 15 in the 0.5 mg / kg administration group (N26 antibody administered once every 2 weeks). Eight people, N26 antibody: 7 people once a week) (19 people in total).
  • the dose of N26 antibody was reduced, and the safety of combination therapy with N26 antibody and irinotecan was continuously evaluated.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

　本発明は、外科的治療が困難な大腸腫瘍に対する抗Ａ３３ヒト抗体と化学療法剤とを組み合わせて含む医薬および治療法を提供する。　本発明によれば、抗Ａ３３ヒト抗体とＣＰＴ－１１（イリノテカン）とを組み合わせた医薬および治療法により、既治療に対して再発が確認された大腸癌患者及び／又は従来の大腸癌治療に対して難治性の大腸癌患者に対して一定の抗腫瘍効果を奏することができる。

Description

大腸癌の治療用医薬および治療方法
　本発明は、大腸癌が進行した患者に対する、Ａ３３抗原に結合するヒト抗体と化学療法剤の併用による有用な治療用医薬及び治療方法に関する。
　大腸癌は世界で３番目に多い癌種であり、２０００年に大腸癌は、世界の癌死亡の７．９％を占めている。癌は、日本においても死亡原因の第一位をしめ、さらに患者数は年々増加してきており、有効性及び安全性の高い薬剤や治療法の開発が強く望まれている。
　大腸癌は、Ｉ期及びＩＩ期の段階では、手術によって癌の病巣をほぼ取り除くことが出来るため、５年生存率は比較的高いが、癌が進行した状態（ＩＩＩ期、ＩＶ期）では５年生存率が低い。
　ＩＩＩ期の大腸癌患者においては、切除できる癌の場合、切除後に再発することが一番の問題である。大腸癌と診断された患者において、切除後残存している癌組織が観察されないにもかかわらず再発が５０％程度見られる。
　このため、再発を予防する目的で手術後に補助化学療法（アジュバント療法）が行なわれている。代表的な補助化学療法としてはＦＯＬＦＯＸまたはカペシタビン療法が用いられている。
　しかし、抗癌剤の投与は長期にわたり、その副作用である神経毒性／血液毒性／下痢／吐き気などに患者は悩まされる。切除不能な患者には、化学療法が実施されるが、再発も含めて、その成績はまだ十分ではない。
　したがって、ＩＩＩ期でのアンメットニーズは、再発率の低下（無病生存期間の向上が生存期間の延長につながる）／副作用の低減／より簡便な投与法（治療法）／より低いコストとなる。
　ＩＶ期の大腸癌患者においては、手術で癌の病巣を取り除く（根治目的の手術）ことがほぼ不可能なため、生存期間の延長を目的とした化学療法（または放射線療法）が行なわれる。
　１９９０年半ばまで５－ＦＵ単剤での治療が主であったが、新規化学療法剤の開発に併せて多剤併用方法が次々に開発された。現在の治療法は、イリノテカン、オキサリプラチン、バベシズマブ、セツキシマブおよびパニツムマブなどが承認を得たことで、状況に応じて様々な治療の選択肢が存在する。
　主な標準治療としては、ＦＯＬＦＯＸ療法、またはＦＯＬＦＯＸ療法とバベシズマブとの併用が第一選択療法として用いられる場合が多い。第一選択療法に不応になった患者は、ＦＯＬＦＩＲＩ療法、またはＦＯＬＦＯＸ療法とバベシズマブとの併用による療法を第二選択として用いる場合が多い。
　第一選択療法の選択肢としてＦＯＬＦＩＲＩ療法が用いられる場合もあり、その場合にはＦＯＬＦＯＸ療法を第二選択として用いる場合が多い。
　第三選択療法の中心は、イリノテカンとセツキシマブとの併用療法であるが、Ｋ－ｒａｓ遺伝子に変異を有する背景をもつ患者に対しては選択肢とはなり得ない。
　第二選択でＥＦＧｒ阻害薬が用いられず、イリノテカンに対し認容性のない患者ではセツキシマブ単剤またはパニツムマブ単剤が第三選択として用いられる場合が多い。
　ＩＶ期での未だ満たされていない医療ニーズは、生存期間の延長、副作用の低減、より簡便な投与法（治療法）およびより低いコストである。
　「Ａ３３」と呼ばれるクラスＩの細胞膜タンパクでＩｇスーパーファミリーの１つであり、抗腫瘍特異的抗原であるＡ３３抗原に対する抗体としては、マウス抗Ａ３３抗体、ヒト化抗Ａ３３体、及びヒトＡ３３抗体などが報告されている（特許文献１～４及び非特許文献１～５を参照）。
　前記抗原は、結腸癌及び胃癌に関連することが知られている（特許文献２、特許文献３及び非特許文献６を参照）。
　また、ヒト化Ａ３３抗体を用いて、近年、フェーズＩの臨床試験が結腸癌患者を対象に行われた（非特許文献４および５を参照）。前者の抗体単独投与の報告では、抗体投与可能な患者１１名のうち１名に部分反応が認められた。
　また、ヒト化Ａ３３抗体と化学療法との併用試験を行った報告（非特許文献５）では、抗体投与可能な患者１２名のうち３名に部分反応、１名に混合反応が認められた。
　しかしながら、上記のようにフェーズＩ臨床試験において非常に高い腫瘍反応をヒト化Ａ３３抗体は示したが、両試験とも５０％以上の高い確率でヒト抗ヒト化抗体（すなわち「ＨＡＨＡ」）が産生された。興味深いことに、腫瘍反応性の高かった患者に関しては、ＨＡＨＡが認められなかった。
　一般に非ヒト抗体、例えばマウス抗体などをヒトに投与すると、異物として認識されることにより、ヒト体内にマウス抗体に対するヒト抗体（Ｈｕｍａｎ　Ａｎｔｉｍｏｕｓｅ　Ａｎｔｉｂｏｄｙ、「ＨＡＭＡ」）が誘導されることが知られている。
　ＨＡＭＡは投与されたマウス抗体と反応し、副作用を引き起こすこと（非特許文献７～１０）、マウス抗体の体内からの消失を速め（非特許文献１１～１３）、マウス抗体の治療効果を低下させてしまうことが知られている（非特許文献１４、１５）。
　よって、ＨＡＨＡやＨＡＭＡが産生されない抗体が治療において望まれている。
米国特許第５９５８４１２号明細書 米国特許第５６４３５５０号明細書 米国特許第５１６０７２３号明細書 国際公開第２００６／０２８１９７号
ＫＩＮＧ　Ｄ．Ｊ．ｅｔ　ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（１９９５）７２，１３６４－１３７２ Ｗｅｌｔ　Ｓ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（１９９４），１２，１５６１－１５７１ Ｗｅｌｔ　Ｓ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（１９９６），１４，１７８７－１７９７ Ｗｅｌｔ　Ｓ．ｅｔ　ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．（２００３），９，１３３８－１３４６ Ｗｅｌｔ　Ｓ．ｅｔ　ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．（２００３），９，１３４７－１３５３ Ｇａｒｉｎ－Ｃｈｅｓａ　Ｐ．Ｇ．ｅｔ　ａｌ．，ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（１９９６），９，４６５－４７１ Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｉｎ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　１７，２７５（２００５） Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４１，２１（１９８８） Ｅｕｒ　Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２２，４４７（１９９２）） Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９４．６３４６（１９９７） Ｌｅｕｋｅｍｉａ　ａｎｄ　Ｌｙｍｐｈｏｍａ．，４３，１８５５（２００２） Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．，３８，５６４（２００７） Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．，３６，８８６（２００５） ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ．，５７９，６１７９（２００５） Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．，６５，７３７８（２００５） Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．，３６，８８６（２００５） Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１３，２３２８（２００６） Ｖｉｒｃｈｏｗｓ　Ａｒｃｈ．，４４８，５２（２００６） Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３５，１５３０（１９８５） Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．，４６，６４８９（１９８６）
　上記したように、従来の大腸癌の治療に対して抵抗性を示す大腸癌患者に対して、新たな治療方法及び効果的な治療方法が求められている。
　したがって、本発明の目的はＨＡＨＡが産生されないヒトＡ３３抗体において、最適な化学療法剤との併用により、従来の大腸癌の治療に対して抵抗性を示す患者に対して、一定の臨床効果が期待できる方法を提供することにある。
　本発明は、以下に関する。
１．有効量の抗Ａ３３ヒト抗体とイリノテカンとを組み合わせて含有する大腸癌の治療用医薬。
２．抗Ａ３３ヒト抗体およびイリノテカンを同時に、または別々に投与するための、前項１に記載の大腸癌の治療用医薬。
３．抗Ａ３３ヒト抗体およびイリノテカンが、単一製剤中に存在することを特徴とする、前項１または２に記載の大腸癌の治療用医薬。
４．抗Ａ３３ヒト抗体およびイリノテカンが、それぞれ別個の製剤中に存在することを特徴とする、前項１～３のいずれか１項に記載の大腸癌の治療用医薬。
５．大腸癌が、再発および難治性の大腸癌の少なくとも一方である前項１～４のいずれか１項に記載の大腸癌の治療用医薬。
６．抗Ａ３３ヒト抗体の投与が毎週または隔週ごとの投与である前項２～５のいずれか１項に記載の大腸癌の治療用医薬。
７．抗Ａ３３ヒト抗体の投与量が０．１～３ｍｇ／ｋｇである前項２～６のいずれか１項に記載の大腸癌の治療用医薬。
８．イリノテカンの投与量が１８０ｍｇ／ｋｇである前項２～７のいずれか１項に記載の大腸癌の治療用医薬。
９．大腸癌の患者が、上皮細胞成長因子受容体抗体であるセツキシマブの前治療受けていない大腸癌患者である前項１～８のいずれか１項に記載の大腸癌の治療用医薬。
１０．大腸癌の患者が、Ｋ－ｒａｓ遺伝子に変異を有する大腸癌患者である前項１～９のいずれか１項に記載の大腸癌の治療用医薬。
１１．大腸癌の患者に、有効量の抗Ａ３３ヒト抗体とイリノテカンとを組み合わせて投与することを含む方法。
１２．抗Ａ３３ヒト抗体とイリノテカンとを同時に、または別々に投与する前項１１に記載の方法。
１３．抗Ａ３３ヒト抗体およびイリノテカンが、単一製剤中に存在することを特徴とする、前項１２に記載の方法。
１４．抗Ａ３３ヒト抗体およびイリノテカンが、それぞれ別個の製剤中に存在することを特徴とする、前項１１～１３のいずれか１項に記載の方法。
１５．大腸癌が、再発および難治性の大腸癌の少なくとも一方である前項１１～１４のいずれか１項に記載の方法。
１６．抗Ａ３３ヒト抗体の投与が毎週または隔週ごとの投与である前項１１～１５のいずれか１項に記載の方法。
１７．抗Ａ３３ヒト抗体の投与量が０．１～３ｍｇ／ｋｇである前項１１～１６のいずれか１項に記載の方法。
１８．イリノテカンの投与量が１８０ｍｇ／ｋｇである前項１１～１７のいずれか１項に記載の方法。
１９．大腸癌の患者が、上皮細胞成長因子受容体抗体であるセツキシマブの前治療受けていない大腸癌患者である前項１１～１８のいずれか１項に記載の方法。
２０．大腸癌の患者が、Ｋ－ｒａｓ遺伝子に変異を有する大腸癌患者である前項１１～１９のいずれか１項に記載の方法。
２１．大腸癌の患者を治療するための方法である前項１１～２０のいずれか１項に記載の方法。
２２．抗Ａ３３ヒト抗体とイリノテカンとを組み合わせて含む大腸癌の治療用医薬の製造のための使用。
　本発明により、従来の大腸癌の治療に対して抵抗性を示す大腸癌患者に対して、腫瘍の消失／縮小／安定、及び又は大腸癌に伴う臨床症状の改善が期待される治療用医薬および治療方法を提供することができる。
[規則91に基づく訂正 22.03.2011]　
図１（Ａ）は、ＳＣＩＤマウスにおけるＮ２６抗体（ＫＲＮ３３０）と化学療法剤との併用効果について示す。図１（Ａ）（ａ）～（ｃ）は、Ｎ２６抗体とＣＰＴ－１１との併用の結果を示す。図１（Ａ）（ｃ）において、※は、Ｌｏｇ－ｒａｎｋ検定による生存曲線比較の結果を示す。また、＊＊は、ｐ＜０．０１を示し、ｎ．ｓ．は、有意差無しであることを示す。 図１（Ｂ）は、ＳＣＩＤマウスにおけるＮ２６抗体（ＫＲＮ３３０）と化学療法剤との併用効果について示す。図１（Ｂ）（ａ）～（ｃ）は、Ｎ２６抗体と５－ＦＵとの併用の結果を示す。図１（Ｂ）（ｃ）において、※は、Ｌｏｇ－ｒａｎｋ検定による生存曲線比較の結果を示す。また、ｎ．ｓ．は、有意差無しであることを示す。 図２（ａ）および（ｂ）は、ヌードラットにおけるＮ２６抗体（ＫＲＮ３３０）と５－Ｆｕまたはオキサリプラチンンとの併用効果について示す。括弧内の数値は薬剤用量（ｍｇ／ｋｇ）を示す。 図３（ａ）および（ｂ）は、ヌードラットにおけるＮ２６抗体（ＫＲＮ３３０）とＣＰＴ－１１またはアバスチンとの併用効果について示す。括弧内の数値は薬剤用量（ｍｇ／ｋｇ）を示す。
　本発明は、有効量の抗Ａ３３ヒト抗体とイリノテカンとを組み合わせて含有する大腸癌の治療用医薬に関する。また、本発明は、有効量の抗Ａ３３ヒト抗体とイリノテカンとを同時に、または別々に大腸癌の患者に投与することを特徴とする治療方法に関する。
　大腸癌（Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ）とは、大腸（盲腸、結腸、直腸に発生する癌腫であり、肛門管に発生するものを含む。一般的に大腸癌は盲腸癌（ｃｅｃｕｍ　ｃａｎｃｅｒ）、結腸癌（ｃｏｌｏｎ　ｃａｎｃｅｒ）、直腸癌（ｒｅｃｔｕｍ　ｃａｎｃｅｒ）に分けられる。本発明においては、大腸癌とは、これらの癌種を含めたものを意味する。
　本発明における大腸癌患者としては、再発及び難治性の少なくとも一方の大腸癌の患者が好ましく、大腸癌において用いられる化学療法を受けた患者であることがより好ましい。
　本発明における大腸癌患者としては、具体的には、例えば、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）とＬＶ（ロイコボリン）との併用療法、ＣＰＴ－１１（イリノテカン）、オキサリプラチン（Ｌ－ＯＨＰ）、カペシタビン、ＴＳ－１（ティーエスワン）、ＦＯＬＦＩＲＩ療法（５－ＦＵ、ＬＶおよびＣＰＴ－１１の併用）、ＦＯＬＦＯＸ療法（５－ＦＵ、ＬＶおよびＬ－ＯＨＰの併用）、ＸＥＬＯＸ療法（カペシタビンおよびＬ－ＯＨＰの併用）、ベバシツマブ、セツキシマブ、またはＦＯＬＦＩＲＩ療法（５－ＦＵ、ＬＶおよびＣＰＴ－１１の併用）とベバシツマブとの併用、ＦＯＬＦＯＸ療法（５－ＦＵ、ＬＶおよびＬ－ＯＨＰの併用）とベバシツマブとの併用、およびＸＥＬＯＸ療法とベバシツマブとの併用等、上記の化学療法と抗体医薬品の組合せによる治療を受けたが効果がなく、またはこれらの治療を受けたが再発した患者が挙げられる。
　また、本発明における大腸癌患者としては、抗体依存性細胞障害（ＡＤＣＣ）活性を主薬効とする抗腫瘍抗体での前治療を受けていない大腸癌患者およびＫ－ｒａｓ遺伝子に変異を有する大腸癌患者が好ましい。ＡＤＣＣ活性を主薬効とする抗腫瘍抗体としては、セツキシマブ（上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体などが挙げられる。
　大腸癌治療の第一選択は外科的治療である。大腸癌が局在的である場合は根治をめざす最善の治療法である。しかし、個々の患者の病期や医学的な諸要因により、外科的治療が行えない場合があり、そのような場合には化学療法や放射線療法これらの治療方法を組み合わせる集学的治療が推奨されている（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｃａｎｃｅｒｎｅｔｗｏｒｋ　Ｖｏｌｕｍｅ　７，Ｎｕｍｂｅｒ　８　Ｓｅｐ．２００９）。
　本発明において使用する抗Ａ３３ヒト抗体は、Ａ３３タンパクを開示した国際公開第９７／０８１８９号を抗原として、周知のヒト抗体作成技術［例えば、Ｋｕｒｏｉｗａら，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０：８８９（２００２）；国際公開第９８／２４８９３号；国際公開第９２／０１０４７号；国際公開第９６／３４０９６号；国際公開第９６／３３７３５号；米国特許第５，４１３，９２３号；米国特許第５，６２５，１２６号明細書；米国特許第５，６３３，４２５号；米国特許第５，５６９，８２５号明細書；米国特許第５，６６１，０１６号明細書；米国特許第５，５４５，８０６号明細書；米国特許第５，８１４，３１８号；米国特許第５，８８５，７９３号明細書；米国特許第５，９１６，７７１号明細書；および米国特許第５，９３９，５９８号明細書参照］を用いることで作成が可能である。
　また、抗Ａ３３ヒト抗体として、国際公開第２００６／０２８１９７号に開示されている抗体を用いることもできる。例えば、Ｍ１０（受託番号：ＦＥＲＭ　ＢＰ－１０１０７）、Ｍ９６（受託番号：ＦＥＲＭ　ＢＰ－１０１０８）、Ｍ１６５（受託番号：ＦＥＲＭ　ＢＰ－１０１０６）、Ｎ２６（受託番号：ＦＥＲＭ　ＢＰ－１０１０９）、Ｑ４７（受託番号：ＦＥＲＭ　ＢＰ－１０１０４）、Ｑ５４（受託番号：ＦＥＲＭ　ＢＰ－１０１０５）またはＲ５（受託番号：ＦＥＲＭ　ＢＰ－１０１０３）のハイブリドーマ［これらのハイブリドーマは、２００４年８月２４日付で独立行政法人産業技術総合研究所　特許生物寄託センター（日本国茨城県つくば市東１丁目１番地１中央第６）にそれぞれ寄託されているものである］により産生される抗Ａ３３ヒト抗体、これらのハイブリドーマにより産生される抗体が認識するエピトープと同じエピトープを認識する抗Ａ３３ヒト抗体、若しくはこれらのハイブリドーマにより産生される抗Ａ３３ヒト抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域と同一配列の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗Ａ３３ヒト抗体またはこれらの機能的断片が挙げられる。
　さらには国際公開第２００６／０２８１９７号に開示されている配列番号２３で示される重鎖可変領域及び配列番号２５で示される軽鎖可変領域を有する抗Ａ３３ヒト抗体、配列番号２７で示される重鎖可変領域及び配列番号２９で示される軽鎖可変領域を有する抗Ａ３３ヒト抗体、配列番号３１で示される重鎖可変領域及び配列番号３３で示される軽鎖可変領域を有する抗Ａ３３ヒト抗体、配列番号３５で示される重鎖可変領域及び配列番号３７で示される軽鎖可変領域を有する抗Ａ３３ヒト抗体、配列番号３９で示される重鎖可変領域及び配列番号４１で示される軽鎖可変領域を有する抗Ａ３３ヒト抗体、配列番号４３で示される重鎖可変領域及び配列番号４５で示される軽鎖可変領域を有する抗Ａ３３ヒト抗体、配列番号４７で示される重鎖可変領域及び配列番号４９で示される軽鎖可変領域を有する抗Ａ３３ヒト抗体、若しくは配列番号５１で示される重鎖可変領域及び配列番号５３で示される軽鎖可変領域を有する抗Ａ３３ヒト抗体、またはこれらの機能的断片が挙げられる。
　「機能的断片」とは、抗体の一部分（部分断片）であって、抗体の抗原への作用を１つ以上保持するものを意味し、具体的にはＦ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、及びこれらの重合体等が挙げられる［Ｄ．Ｊ．Ｋｉｎｇ．，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　ｏｆ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．，１９９８　Ｔ．Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｌｔｄ］。
　または、「機能的断片」は、抗体の断片であって抗原と結合し得る断片である。
　また本発明において用いられる「抗Ａ３３ヒト抗体」には、Ａ３３を発現する腫瘍細胞をＡＤＣＣ活性（抗体依存性細胞障害活性）やＣＤＣ活性（補体依存性細胞障害活性）による免疫システムを用いて特異的に攻撃する抗体も含まれる。
　前記抗体のクラスはＩｇＧが好ましい。またサブクラスはヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、ヒトＩｇＧ３およびヒトＩｇＧ４が好ましく、ＩｇＧ１がより好ましい。
　ＡＤＣＣ活性またはＣＤＣ活性の能力を向上させる手法としては、公知の手法を用いることができる。エフェクター活性を制御する方法としては、例えば、抗体のＦｃ領域に結合した糖鎖を制御する方法、および抗体のＦｃ領域のアミノ酸残基をアミノ酸改変する方法などが挙げられる。
　抗体のＦｃ領域に結合した糖鎖を制御する方法としては、例えば、ＩｇＧ抗体の２９７番目の糖鎖を除去することでＡＤＣＣ活性またはＣＤＣ活性を低下させる方法［Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３２，１３１１，（１９９５），国際公開第２００８／０３０５６４号］、抗体のＦｃ領域へのガラクトースの結合を低下させてＣＤＣ活性を低下させる方法などが挙げられる。
　また、抗体のＦｃ領域に結合した糖鎖を制御する方法としては、例えば、ＩｇＧ抗体のＦｃ領域の２９７番目のアスパラギンに結合したＮ結合型糖鎖において、糖鎖が結合している基部のＮ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）に、フコースが結合していない糖鎖を含む抗体を生産する方法（米国特許第７，２１４，７７５号明細書、米国特許第６，９４６，２９２号明細書）、ｂｉｓｅｃｔｉｎｇ　ＧｌｃＮＡｃを結合させた糖鎖を含む抗体を生産させる方法［Ｎａｔｕｒｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１７，１７６，（１９９９）］および非還元末端に結合したガラクトース（Ｇａｌ）を結合させた糖鎖を有する抗体を生産させる方法［Ｈｕｍ．Ａｎｔｉｂｏｄ．Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ，５，１４３－１５１，（１９９４）］などの方法が挙げられる。
　抗体のＦｃ領域のアミノ酸残基をアミノ酸改変する方法としては、抗体のＦｃ領域のアミノ酸改変を行うことでエフェクター活性を制御する方法（Ｊ．Ｂ．Ｃ．，２７７，２６７３３－２６７４０，２００２、米国特許第６，７３７，０５６号明細書、米国特許第７，２９７，７７５号明細書、米国特許出願公開第２００７／００２０２６０号明細書、国際公開第２００５／０７０９６３号）、および抗体のＦｃ領域の各サブクラス間のドメイン交換を行うことでエフェクター活性を制御する方法（国際公開第２００７／０１１０４１号）などが挙げられる。
　遺伝子組換え技術を用いて抗体を産生させた場合、抗体は細胞内、細胞膜周辺腔内に生成されるか、または培地に直接分泌される。前者の場合、宿主細胞や溶菌断片を遠心分離又は限外濾過によって取り除く必要がある。後者の場合は、細胞屑は遠心分離によって除去することができる。さらにタンパク質濃縮フィルターを用いて濃縮することができる。
　細胞から調製した抗体組成物を、アフィニティクロマトグラフィ、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー又はゲル電気泳動を用いて精製できる。アフィニティクロマトグラフィのリガンドとしては、プロテインＡを用いることができる。
　さらに、アニオンまたはカチオン交換樹脂を用いたイオン交換クロマトグラフィと組み合わせることによって、治療製剤として求められる純度の高い抗体を得ることができる。
　本発明において使用する抗Ａ３３ヒト抗体の治療製剤は、任意の成分の薬学的に許容な担体、賦形剤又は安定剤と所望の純度を有する抗体を混合することによって、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で保存用に調製する。
　適当量の製薬的に許容可能な塩が製剤を等張にするために担体中に使用する。許容できる担体、賦形剤又は安定剤は、用いる投与量及び濃度では細胞に対して無毒性であり、リン酸、クエン酸、グルタミン酸、アルギニン酸及び他の有機酸等の緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；アルキルパラベン類、例えば、メチル又はプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量（残基数１０個未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性重合体；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリシン等のアミノ酸；グルコース、マンノース又はデキストリン等の単糖類、二糖類及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖類、ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；及び／又はＴＷＥＥＮ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含む。
　抗Ａ３３ヒト抗体の投与量は、有効量であればいずれの量においても構わない。目安としては被検体（成人患者を含む）１回あたり０．１～１０ｍｇ／ｋｇが好ましく、０．１～３ｍｇ／ｋｇがより好ましく、０．５～１ｍｇ／ｋｇがさらに好ましい。被検体（成人患者を含む）の症状及び他の治療薬剤の使用量を考慮して適宜増減することができる。
　「有効量」という用語は、哺乳動物の疾病又は疾患を治療するのに効果的な薬剤の量を意味する。癌の場合には、治療的有効量の薬剤により、癌細胞の数が減少し；腫瘍の大きさが小さくなり；末梢器官への癌細胞浸潤が阻害され（すなわち、ある程度の遅延化が好ましく、停止がより好ましい）；腫瘍の転移が阻害され（すなわち、ある程度の遅延化が好ましく、停止がより好ましい）；ある程度、腫瘍成長が阻害され；及び／又は癌に関連した一又は複数の徴候がある程度軽減される。薬剤が癌細胞の成長を防止し、及び／又は存在する癌細胞を死滅させるならば、それは細胞成長抑制性及び／又は細胞障害性であり得る。
　癌治療では、インビボでの効果は、例えば生存期間、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）、奏効率（ＲＲ）、奏効期間、及び／又は生活の質を評価することによって測定できる。奏効率（ＲＲ）は、完全奏効と部分奏効の割合の合計を意味する。
　本発明において使用するイリノテカンとしては、カンレンボク由来の抗腫瘍性アルカロイドであるカンプトテシンから合成された抗悪性腫瘍薬が挙げられ、Ｉ型ＤＮＡトポイソメラーゼを阻害することによって、ＤＮＡ合成を阻害する。殺細胞効果は細胞周期のＳ期に特異的であり、制限付時間依存性に効果を示す薬剤をいう。
　本発明において使用するイリノテカン製剤としては、具体的には、例えば、ＣＲＴ－１１（株式会社ヤクルト本社製）などが挙げられる。
　イリノテカンの投与量としては、有効量であればいずれの量においても構わないが、５０～３５０ｍｇ／ｍ２が好ましく、１００～２００ｍｇ／ｍ２がより好ましく、１８０ｍｇ／ｍ２がさらに好ましい。
　本発明の医薬は、抗Ａ３３ヒト抗体とイリノテカンとを組み合わせて含有する大腸癌治療用医薬であり、抗Ａ３３ヒト抗体およびイリノテカンを同時に、または別々に投与することが好ましい。
　本発明の方法において、抗Ａ３３ヒト抗体とイリノテカンとを同時に、または別々に投与するとは、以下の投与方法および投与間隔により２剤を同時に、または別々に患者に投与することをいう。
　同時に投与するとは、双方の活性成分を同時に、すなわち、同時的に、または本質的に同時に投与することを意味する。また、別々に投与するとは、最初に第１活性成分を投与し、一定時間の後に、第２活性成分を投与することを意味する。一定時間とは３０分～１２時間が好ましい。
　抗Ａ３３ヒト抗体およびイリノテカンを同時に投与する場合、双方の活性成分が単一製剤中に存在してもよいし、または各活性成分が別個の製剤中に存在してもよい。また、抗Ａ３３ヒト抗体およびイリノテカンを別々に投与する場合、それぞれの活性成分は、別個の製剤中に存在する。
　すなわち、本発明の医薬は、抗Ａ３３ヒト抗体とイリノテカンとの双方を含有する単一製剤としてもよく、一方の製剤が抗Ａ３３ヒト抗体を含有し、他方の製剤がイリノテカンを含有する別個の製剤としてもよい。
　一方の活性成分を、例えば１日１回の投与を必要とする他方の活性成分よりも、より高い頻度で、例えば１日に２回投与しなければならない場合も生じうる。したがって、同時または別々の投与には、最初の活性成分を併用してまたは交互に投与し、一定時間後に、一方の活性成分のみを再度投与する、またはその逆の投与も含まれる。
　したがって、本発明の医薬には、一方の製剤が抗Ａ３３ヒト抗体およびイリノテカンを含有し、他方の製剤が抗Ａ３３ヒト抗体およびイリノテカンのいずれかを含有する、別々の製剤として存在する医薬も含まれる。
　本発明における投与方法としては、静脈内注射が好ましく、点滴静注がより好ましい。点滴静注は、およそ５分間以上、好ましくはおよそ３０分間から９０分間にわたって、動物又はヒト患者の静脈中への薬剤の導入を行うことをいう。
　投与間隔としては、毎週ごと（１週間毎）、隔週ごと（２週間毎）、３週間毎の投与が考えられるが、被検体（成人患者を含む）の症状及び他の治療薬剤の使用量を考慮して休薬期間を設ける等、適宜判断することができる。
　また本発明の投与方法においては、上述の２剤のほかに、大腸癌治療に用いられる化学療法を組み合わせることもできる。
　大腸癌治療に用いられる化学療法としては、具体的には、例えば、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）とＬＶ（ロイコボリン）との併用療法、ＣＰＴ－１１（イリノテカン）、オキサリプラチン（Ｌ－ＯＨＰ）、カペシタビン、ＴＳ－１（ティーエスワン）、ＩＦＬまたはＦＯＬＦＩＲＩ療法（５－ＦＵ、ＬＶおよびＣＰＴ－１１の併用）、ＦＯＬＦＯＸ療法（５－ＦＵ、ＬＶおよびＬ－ＯＨＰの併用）、およびＸＥＬＯＸ療法（カペシタビンおよびＬ－ＯＨＰの併用）などが挙げられる。
　さらに本発明の投与する２剤に加えて、抗体医薬を投与することもできる。抗体医薬としては、例えば、ベバシツマブ、セツキシマブおよびアバスチンなどが挙げられる。また上述した化学療法に抗体医薬を組み合わせることも可能である。
　有効性評価は、ＲＥＣＩＳＴ（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　Ｃｒｉｔｅｒｉａ　Ｉｎ　Ｓｏｌｉｄ　Ｔｕｍｏｒｓ）の基準（Ｊ．Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，２０００，Ｖｏｌ　９２，Ｎｏ．３，２０５－２１６）を用いることができる。
　すなわち、完全奏効（ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ；ＣＲ）とは、すべての標的病変の消失を意味する。部分奏効（ｐａｒｔｉａｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ；ＰＲ）とは、ベースライン長径和と比較して標的病変の最長径の和が３０％以上減少を意味する。
　進行（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　ｄｉｓｅａｓｅ；ＰＤ）とは、治療開始以降に記録された最小の最長径の和と比較して標的病変の最長径の和が２０％以上増加を意味する。
　安定（ｓｔａｂｌｅ　ｄｉｓｅａｓｅ；ＳＤ）とは、ＰＲとするには腫瘍の縮小が不十分で，かつＰＤ　とするには治療開始以降の最小の最長径の和に比して腫瘍の増大が不十分であることを意味する。
　以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
Ｉ．非臨床モデルによる検証
［実施例１］
ＳＣＩＤマウスによる検証
（１）ＳＣＩＤマウス及び大腸癌細胞株
ＳＣＩＤマウス（Ｃ．Ｂ－１７／Ｉｃｒ－ｓｃｉｄ、雌性、６週齢）は日本クレア株式会社より購入し、ＳＰＦ（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ　Ｐａｔｈｏｇｅｎ　Ｆｒｅｅ）施設にて飼育した。
　腫瘍細胞にはヒト大腸癌由来細胞株ＬＳ１７４Ｔ（ＡＴＣＣより購入）を用い、１０％ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ社）、１％ペニシリン－ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）含有のＲＰＭＩ１６４０培地（ＧＩＢＣＯ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で培養した。
　培養したＬＳ１７４Ｔ細胞を、１×１０７個／２００μＬ／頭にてＳＣＩＤマウスに腹腔内移植することによりｘｅｎｏｇｒａｆｔモデルを作製した。
（２）薬剤及び投与プロトコール
　抗Ａ３３ヒト抗体は、国際公開第２００６／０２８１９７号に開示されている配列番号２３で示される重鎖可変領域及び配列番号２５で示される軽鎖可変領域を有する抗Ａ３３ヒト抗体（ＫＲＮ３３０）（以下、Ｎ２６抗体とする）を用いた。
　５－ＦＵ（５ＦＵ注２５０協和）は協和発酵キリン株式会社より入手、ＣＰＴ－１１（カンプト（登録商標）注・塩酸イリノテカン注）は株式会社ヤクルト本社より入手した。ｃｏｎｔｒｏｌ群には抗Ａ３３ヒト抗体の希釈媒体（１０ｍＭ　Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、２６２ｍＭ　Ｄソルビトールおよび０．０５ｍｇ／ｍＬ　ポリソルベート８０、ｐＨ　５．５．）を用いた。
　各薬剤の投与スケジュールを図１（Ａ）及び図１（Ｂ）に示す。０日目にＳＣＩＤマウス腹腔内に培養したＬＳ１７４細胞を移植し、移植翌日（１日目）に体重測定を行って各群の平均体重が同等になるように６群に分けた（Ａ，Ｂ，Ｅ，Ｆ＝１群７匹、Ｃ，Ｄ群＝１群６匹）。
　群分け日を初回投与日とし、その後、抗Ａ３３ヒト抗体を５ｍｇ／ｋｇ、ＣＰＴ－１１（イリノテカン）を１０ｍｇ／ｋｇ及び５－ＦＵを５０ｍｇ／ｋｇで週１回の頻度で４回（１、８、１５、２２日目）、各１０ｍＬ／ｋｇにてマウスの尾静脈に投与し、生存期間をモニターした。対照群には薬剤投与同日に賦形剤を静脈内投与した。
（３）結果
　各投与群の生存曲線をＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法にてプロットし、ｌｏｇ－ｒａｎｋ検定を用いて各群の生存曲線の比較を行った結果を図１（Ａ）、並びに図１（Ｂ）に示す。なお、図１（Ａ）及び図１（Ｂ）の結果は別々に示してあるが、同一の試験で実施しており、図１（Ａ）及び（Ｂ）の対照群とＮ２６抗体（５ｍｇ／ｋｇ）群の結果は同一である。
　図１（Ａ）および（Ｂ）に示すように、本モデルにおいて、Ｎ２６抗体及びＣＰＴ－１１単剤投与群では、賦形剤投与群と比較していずれも有意な生存期間の延長が認められた。さらに、Ｎ２６抗体およびＣＰＴ－１１の併用群においては、賦形剤群及びＮ２６抗体単剤に対して有意に生存期間が延長した。
　図１（Ａ）に示すように、各群の生存期間中央値（Ｍｅｄｉａｎ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ　Ｔｉｍｅ：ＭＳＴ）は賦形剤投与群、Ｎ２６抗体単剤投与群、ＣＰＴ－１１単剤投与群、Ｎ２６抗体およびＣＰＴ－１１の併用投与群の各群でそれぞれ２４日、４１日、４１日、５６日であった。
　一方、図１（Ｂ）に示すように、本試験において５－ＦＵ単剤投与群では生存期間の延長は認められず、５－ＦＵ単剤投与群及び賦形剤投与群の生存期間中央値はいずれも２４日であった。また、Ｎ２６抗体と５－ＦＵを併用投与した群では、Ｎ２６抗体単剤投与群で有意な生存期間の延長が認められていたにも関わらず、賦形剤群と比べて有意な生存期間の延長は認められなかった。
［実施例２］
ヌードラットによる検証
（１）ヌードラット及び大腸癌細胞株
　ヌードラット（Ｆ３４４／ＮＪｃｌ－ｒｎｕ／ｒｎｕ、雌性、８週齢）は日本クレア社より購入しＳＰＦ施設にて飼育した。腫瘍細胞には実施例１と同じくＬＳ１７４Ｔを用いた。培養したＬＳ１７４Ｔ細胞を、５×１０６個／１００μＬ／頭で皮下移植することにより担癌モデルを作製した。
（２）薬剤及び投与プロトコール
　抗Ａ３３ヒト抗体は、実施例１と同様のＮ２６抗体を用いた。５－ＦＵ及びＣＰＴ－１１についても実施例１と同様である。オキサリプラチン（エルプラット（登録商標）注射用・オキサリプラチン注射用）は株式会社ヤクルト本社より入手、アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）はＧｅｎｅｎｔｅｃｈ社より入手した。
　各薬剤の投与スケジュールは、下記の通りに行った。ＬＳ１７４Ｔ細胞をヌードラットに皮下移植した後、腫瘍のサイズが３０～５０ｍ３になった時点で各群の腫瘍体積が均等になるように１群５匹で群分けを行った（０日目）。
　Ｎ２６抗体（５ｍｇ／ｋｇ）並びに、５－ＦＵ（１００ｍｇ／ｋｇ）、オキサリプラチン（１５ｍｇ／ｋｇ）、ＣＰＴ－１１（１０ｍｇ／ｋｇ）及びアバスチン（５ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ単剤またはＮ２６抗体との併用で０日目から１週間おきに４回（０，７，１４，２１日目）、５ｍＬ／ｋｇにて尾静脈より投与した。
　コントロール群には同様に賦形剤を静脈内投与した。各個体の腫瘍体積を週１回または２回の頻度で測定した。
（３）結果
　各試験結果を図２及び図３に示す。図２（ａ）に示すように、ヌードラットＬＳ１７４Ｔ皮下移植モデルにおいてＮ２６抗体及び５ＦＵはいずれも単剤で有意な抗腫瘍効果を示した。しかし、Ｎ２６抗体及び５ＦＵの併用による抗腫瘍効果の増強は認められなかった。
　一方、図２（ｂ）に示すように、オキサリプラチン投与群では単剤はわずかな抗腫瘍効果が認められたものの、Ｎ２６抗体との併用で抗腫瘍効果の増強は認められず、むしろ併用群の抗腫瘍効果は抗Ａ３３抗体単剤群よりも低かった。さらにオキサリプラチン投与群では顕著な体重減少も認められた。
　Ｎ２６抗体とＣＰＴ－１１の併用効果、またアバスチンとの併用効果を検証した結果を図３に示す。図３（ａ）に示すように、抗Ａ３３ヒト抗体及びＣＰＴ－１１単剤投与群では、コントロール群に対して同レベルの抗腫瘍効果を示した。これに対し、これらを併用投与した群では顕著な抗腫瘍効果が認められ、併用による抗腫瘍効果の増強が示された。
　また、図３（ｂ）に示すように、アバスチンとの併用効果を検証した試験では、抗Ａ３３ヒト抗体単剤投与とアバスチン単剤投与はいずれも同程度の有意な抗腫瘍効果を示し、これらを併用することによって更なる抗腫瘍効果の増強が認められた。
　以上、ヌードラットにおいて、抗Ａ３３ヒト抗体との併用による抗腫瘍効果の増強が確認できたのは、ＣＰＴ－１１とアバスチンのみであった。抗Ａ３３ヒト抗体と５－ＦＵとの併用では実施例１におけるＳＣＩＤマウスの結果同様に、抗腫瘍効果の増強は確認できなかった。さらに抗Ａ３３ヒト抗体とオキサリプラチンとの併用はむしろ逆効果であることが確認された。
　これらの結果より、Ｎ２６抗体と化学療法剤とを併用するにあたり、ＣＰＴ－１１（イリノテカン）との相性の良さが示唆された。
ＩＩ．臨床試験
［実施例３］
（１）Ｎ２６抗体の第１相単剤臨床試験
　実施例１及び２と同様のＮ２６抗体を用いて、他に標準的な治療法がない進行性の大腸癌患者を対象に、Ｎ２６抗体を１週間に１回、４週間、または２週間に１回８週間、いずれも計４回投与する投与スケジュールで、６用量（０．１、０．３、１、３、６、１０ｍｇ／ｋｇ）のＮ２６抗体の安全性、有効性などを検討した。
　Ｎ２６抗体を１回以上投与した患者数は、０．１ｍｇ／ｋｇ投与群に６名、０．３ｍｇ／ｋｇ投与群に４名、１ｍｇ／ｋｇ投与群に４名、３ｍｇ／ｋｇ投与群に２０名、６ｍｇ／ｋｇ投与群に２名、１０ｍｇ／ｋｇ投与群に２名（合計３８名）であった。
　なお、Ｎ２６抗体の継続投与を希望した患者については、安全性及び有効性の一定の基準を満たしていた場合、継続投与への移行が可能であった。
　６及び１０ｍｇ／ｋｇのＮ２６抗体投与群において、各２名に、グレード３の胃腸障害（下痢、痙攣腹痛、嘔吐）がみられた。
　Ｎ２６抗体に対する抗原であるＡ３３は、大腸癌などの癌細胞だけでなく、正常の腸細胞にもその発現が認められる。そのため、これらの事象は過剰な用量のＮ２６抗体の投与により、Ｎ２６抗体が正常細胞を含む腸細胞に特異的且つ過剰に結合したことに起因するＮ２６抗体の生物学的活性と考えられた。
　一方、３ｍｇ／ｋｇ以下のＮ２６抗体投与群３４名においては、胃腸障害を軽減可能な適切な前投与の実施下、胃腸障害を含む用量制限毒性は一切みられず、Ｎ２６抗体の最大耐容量は３ｍｇ／ｋｇであることが示された。
　更に重要なことに、同抗原に対するヒト化抗体（ｈｕＡ３３）をヒトに投与した場合、安全性及び有効性に好ましくない影響を及ぼすヒト抗ヒト化抗体が高率に産生するということが報告されている［Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．，６１：６８５１－６８５９（２００１）］。しかしながら、Ｎ２６抗体の場合、その全例において、継続投与期間を含む全試験期間中、ヒト抗ヒト抗体の産生は一切認められなかった。
　有効性評価可能症例３２名のうち、４７％（１５名）の患者の最良効果は安定（Ｓｔａｂｌｅ　Ｄｉｓｅａｓｅ／不変）であった。Ｎ２６抗体投与期間中、長期間癌が進行しなかった患者は、比較的多く、例えば２０週間を超えた患者は、これら１５名中計７名（４７％）であった（０．１、０．３、１、３ｍｇ／ｋｇの４用量において認められた）。
　更に、このうち３名の患者については、非常に長い期間癌の進行が認められず、１名は３９週間、他２名はそれぞれ１年以上癌の進行が認められなかった。これら３名の患者のＮ２６抗体の治療期間は、前治療としてのいずれの標準治療に比し、最長であった。
　また、興味深いことに、最良効果が安定であった１５名中３名に、Ｎ２６抗体の抗腫瘍効果と考えられる腫瘍マーカーＣＥＡの５０％以上の著しい減少が認められた。それぞれの患者のＣＥＡの推移は、次のとおりであった。
　１名は、３ｍｇ／ｋｇのＮ２６抗体を投与された患者であり、Ｎ２６抗体投与開始後３５日目のＣＥＡ（６６．３ｎｇ／ｍＬ）はＮ２６抗体投与前値（１７９ｎｇ／ｍＬ）に比し６３％減少した。
　他の１名は、１ｍｇ／ｋｇのＮ２６抗体を投与され、３９週間癌の進行がみられなかった患者であり、Ｎ２６抗体投与開始後２１８日目のＣＥＡ（７．４ｎｇ／ｍＬ）はＮ２６抗体投与前値（１８．１ｎｇ／ｍＬ）に比し５９％減少した。
　他の１名は、３ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇのＮ２６抗体を投与され、１年以上癌の進行がみられなかった患者であり、Ｎ２６抗体投与開始後２３２日目のＣＥＡ（１１６．２ｎｇ／ｍＬ）はＮ２６抗体投与前値（１，１２７ｎｇ／ｍＬ）に比し９０％減少した。
　このように、比較的多くの患者で非常に長期間にわたり癌が進行しなかったこと、腫瘍マーカーＣＥＡの顕著な減少が認められた事実などから、標準的な治療法に効果が認められない進行性の大腸癌患者を対象に、Ｎ２６抗体単剤は効果があると考えられた。
　これらのことから、Ｎ２６抗体の第１相単剤臨床試験の次試験として、Ｎ２６抗体及びイリノテカンの第１／２相併用臨床試験を実施することになった。
［実施例４］
（２）Ｎ２６抗体とイリノテカンとの第１／２相併用臨床試験
（対象患者）
　本試験へ参加可能な患者は、主に、１）１８歳以上、２）測定可能且つ組織学的に確認された転移性の大腸癌を有し、３）ＦＯＬＦＯＸ療法（フルオロウラシル、オキサリプラチンおよびロイコボリンの併用）、ＣａｐＯｘ療法（カペシタビンおよびオキサリプラチンの併用）、ＦＯＬＦＯＸ療法とベバシズマブとの併用、およびＣａｐＯｘ療法とベバシズマブとの併用を含む３つ以下の前治療に再発ないし進行し、４）化学療法、放射線療法、免疫療法、生物学的療法、他の治験薬、主要な手術療法から少なくとも４週間経過している患者であった。
　一方、本試験へ参加不可であった患者は、主に、１）ヒト化若しくはヒト抗体の投与によりグレード２以上のアレルギー反応や過敏症の既往がある、２）ヒト抗ヒト化抗体若しくはヒト抗ヒト抗体の産生の既往がある、または３）抗Ａ３３抗体の治療を受けたことがある患者であった。
（試験実施計画の要約）
　本試験では、ＦＯＬＦＯＸ療法、ＣａｐＯｘ療法、ＦＯＬＦＯＸ療法とベバシズマブとの併用、およびＣａｐＯｘ療法とベバシズマブとの併用を含む３つ以下の前治療に再発ないし進行した転移性の大腸癌患者を対象に、Ｎ２６抗体を１週間に１回、または２週間に１回、更にはイリノテカン（１８０ｍｇ／ｍ２）を２週間に１回、いずれも６週間投与する投与スケジュールで、Ｎ２６抗体（開始用量：１ｍｇ／ｋｇ）の安全性および有効性などを検討した。
　なお、Ｎ２６抗体の継続投与を希望した患者については、安全性の懸念がなく、癌が進行していない場合、継続投与への移行が可能であった。Ｎ２６抗体とイリノテカンは両薬剤いずれも単剤で用いた時に、特定の胃腸障害を引き起こすことが知られているため、両薬剤を併用した場合にはより重度の高い事象が発現する可能性が考えられる。
　従って、当該第１／２相併用試験の第１相部分の主目的は、Ｎ２６抗体とイリノテカンとの併用療法の安全性を確認することであった。
（治療方法及び結果）
　Ｎ２６抗体が１回以上投与された患者数は、１ｍｇ／ｋｇ投与群（Ｎ２６抗体　２週間１回投与）に４名、０．５ｍｇ／ｋｇ投与群に１５名（Ｎ２６抗体　２週間１回投与に８名、Ｎ２６抗体　１週間１回投与に７名）（合計１９名）であった。
　１ｍｇ／ｋｇのＮ２６抗体及びイリノテカン投与群において、４名中３名に、グレード３または４の発熱性好中球減少症（２名）、下痢（２名）、大腸炎（１名）、脱水（１名）、低カリウム血症（１名）、低アルブミン血症（１名）がみられた。
　試験実施計画書に則り、Ｎ２６抗体の投与量を減量し、Ｎ２６抗体とイリノテカンとの併用療法の安全性の評価を引き続き実施した。
　その結果、０．５ｍｇ／ｋｇのＮ２６抗体及びイリノテカン投与群１５名においては、グレード３の大腸炎がみられた１名を除き、他の１４名では用量制限毒性は一切みられず、０．５ｍｇ／ｋｇのＮ２６抗体とイリノテカンとの併用投与は忍容性があることが示された。当該試験においても、ヒト抗ヒト抗体の産生は全例に認められなかった。
　有効性評価可能症例１６名のうち、最良効果が安定（Ｓｔａｂｌｅ　Ｄｉｓｅａｓｅ／不変）以上であった患者は、１０名（６３％）であった。１０名のうち１名は、Ｎ２６抗体とイリノテカンとの併用治療を開始後６週目に、標的病変の最長径の和がベースラインのそれと比較して４１％減少し、部分奏効（Ｐａｒｔｉａｌ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）であった。
　最良効果が安定であった９名中２名に、標的病変の明らかな縮小が認められた（Ｎ２６抗体とイリノテカンの併用治療を開始後６週目）。１名は、肺に転移した癌の２５％の縮小、他の１名では２１％の縮小であった。
　以上のことから、第１／２相併用臨床試験の第１相部分において、Ｎ２６抗体とイリノテカンの併用治療の忍容性が確認された。更に、前治療歴を３つまで許容した対象にもかかわらず、Ｎ２６抗体と他療法との併用による有効性もみられてきた。
　このことは、Ｎ２６抗体と他療法との併用効果をヒトで評価した初めてのケースであり、１つまたはそれ以上の化学療法に抵抗性のある癌にさえ、その癌の退縮を促進する効果があることを示す。
　本発明を特定の態様を用いて詳細に説明したが、本発明の意図と範囲を離れることなく様々な変更および変形が可能であることは、当業者にとって明らかである。なお、本出願は、２０１０年１月１９日付けで出願された米国仮出願（６１／２９６１８０号）に基づいており、その全体が引用により援用される。

Claims (22)

  1. 　有効量の抗Ａ３３ヒト抗体とイリノテカンとを組み合わせて含有する大腸癌の治療用医薬。
  2. 　抗Ａ３３ヒト抗体およびイリノテカンを同時に、または別々に投与するための、請求項１に記載の大腸癌の治療用医薬。
  3. 　抗Ａ３３ヒト抗体およびイリノテカンが、単一製剤中に存在することを特徴とする、請求項１または２に記載の大腸癌の治療用医薬。
  4. 　抗Ａ３３ヒト抗体およびイリノテカンが、それぞれ別個の製剤中に存在することを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の大腸癌の治療用医薬。
  5. 　大腸癌が、再発および難治性の大腸癌の少なくとも一方である請求項１～４のいずれか１項に記載の大腸癌の治療用医薬。
  6. 　抗Ａ３３ヒト抗体の投与が毎週または隔週ごとの投与である請求項２～５のいずれか１項に記載の大腸癌の治療用医薬。
  7. 　抗Ａ３３ヒト抗体の投与量が０．１～３ｍｇ／ｋｇである請求項２～６のいずれか１項に記載の大腸癌の治療用医薬。
  8. 　イリノテカンの投与量が１８０ｍｇ／ｋｇである請求項２～７のいずれか１項に記載の大腸癌の治療用医薬。
  9. 　大腸癌の患者が、上皮細胞成長因子受容体抗体であるセツキシマブの前治療受けていない大腸癌患者である請求項１～８のいずれか１項に記載の大腸癌の治療用医薬。
  10. 　大腸癌の患者が、Ｋ－ｒａｓ遺伝子に変異を有する大腸癌患者である請求項１～９のいずれか１項に記載の大腸癌の治療用医薬。
  11. 　大腸癌の患者に、有効量の抗Ａ３３ヒト抗体とイリノテカンとを組み合わせて投与することを含む方法。
  12. 　抗Ａ３３ヒト抗体とイリノテカンとを同時に、または別々に投与する請求項１１に記載の方法。
  13. 　抗Ａ３３ヒト抗体およびイリノテカンが、単一製剤中に存在することを特徴とする、請求項１１または１２に記載の方法。
  14. 　抗Ａ３３ヒト抗体およびイリノテカンが、それぞれ別個の製剤中に存在することを特徴とする、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 　大腸癌が、再発および難治性の大腸癌の少なくとも一方である請求項１１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 　抗Ａ３３ヒト抗体の投与が毎週または隔週ごとの投与である請求項１１～１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 　抗Ａ３３ヒト抗体の投与量が０．１～３ｍｇ／ｋｇである請求項１１～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 　イリノテカンの投与量が１８０ｍｇ／ｋｇである請求項１１～１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 　大腸癌の患者が、上皮細胞成長因子受容体抗体であるセツキシマブの前治療受けていない大腸癌患者である請求項１１～１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 　大腸癌の患者が、Ｋ－ｒａｓ遺伝子に変異を有する大腸癌患者である請求項１１～１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 　大腸癌の患者を治療するための方法である請求項１１～２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 　抗Ａ３３ヒト抗体とイリノテカンとを組み合わせて含む大腸癌の治療用医薬の製造のための使用。
PCT/JP2011/050681 2010-01-19 2011-01-17 大腸癌の治療用医薬および治療方法 WO2011090005A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29618010P 2010-01-19 2010-01-19
US61/296,180 2010-01-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011090005A1 true WO2011090005A1 (ja) 2011-07-28

Family

ID=44306808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2011/050681 WO2011090005A1 (ja) 2010-01-19 2011-01-17 大腸癌の治療用医薬および治療方法

Country Status (2)

Country Link
US (1) US20120020989A1 (ja)
WO (1) WO2011090005A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013174403A1 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 Ganymed Pharmaceuticals Ag Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer
JP2015518838A (ja) * 2012-05-23 2015-07-06 ガニメド ファーマシューティカルズ アーゲー がんを処置するためのクローディン１８．２に対する抗体を伴う併用療法
EP3254695A1 (en) * 2012-05-23 2017-12-13 GANYMED Pharmaceuticals AG Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer
US10093736B2 (en) 2012-11-13 2018-10-09 Biontech Ag Agents for treatment of claudin expressing cancer diseases
EP3725810A1 (en) * 2012-05-23 2020-10-21 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10254601A1 (de) 2002-11-22 2004-06-03 Ganymed Pharmaceuticals Ag Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002072008A2 (en) * 2001-03-08 2002-09-19 Ludwig Institute For Cancer Research Method for treating cancer using a33 specific antibodies and chemotherapeutic agents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002072008A2 (en) * 2001-03-08 2002-09-19 Ludwig Institute For Cancer Research Method for treating cancer using a33 specific antibodies and chemotherapeutic agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WELT, S. ET AL.: "Preliminary report of a phase I study of combination chemotherapy and humanized A33 antibody immunotherapy in patients with advanced colorectal cancer", CLIN CANCER RES, vol. 9, no. 4, 2003, pages 1347 - 53, XP002995035 *

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018002724A (ja) * 2012-05-23 2018-01-11 ガニメド ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー がんを処置するためのクローディン１８．２に対する抗体を伴う併用療法
US10022444B2 (en) 2012-05-23 2018-07-17 Ganymed Pharmaceuticals Ag Combination therapy involving antibodies against Claudin 18.2 for treatment of cancer
JP2015518838A (ja) * 2012-05-23 2015-07-06 ガニメド ファーマシューティカルズ アーゲー がんを処置するためのクローディン１８．２に対する抗体を伴う併用療法
JP2015522543A (ja) * 2012-05-23 2015-08-06 ガニメド ファーマシューティカルズ アーゲー がんを処置するためのクローディン１８．２に対する抗体を伴う併用療法
US9433675B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Ganymed Pharmaceuticals Ag Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer
EP3254695A1 (en) * 2012-05-23 2017-12-13 GANYMED Pharmaceuticals AG Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer
WO2013174510A1 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 Ganymed Pharmaceuticals Ag Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer
JP2018035155A (ja) * 2012-05-23 2018-03-08 ガニメド ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー がんを処置するためのクローディン１８．２に対する抗体を伴う併用療法
WO2013174403A1 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 Ganymed Pharmaceuticals Ag Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer
EP4119582A1 (en) * 2012-05-23 2023-01-18 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer
JP2019104747A (ja) * 2012-05-23 2019-06-27 ガニメド ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー がんを処置するためのクローディン１８．２に対する抗体を伴う併用療法
EP3725810A1 (en) * 2012-05-23 2020-10-21 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer
US10813996B2 (en) 2012-05-23 2020-10-27 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against Claudin 18.2 for treatment of cancer
EP3791896A1 (en) * 2012-05-23 2021-03-17 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer
US10093736B2 (en) 2012-11-13 2018-10-09 Biontech Ag Agents for treatment of claudin expressing cancer diseases

Also Published As

Publication number Publication date
US20120020989A1 (en) 2012-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2762746C2 (ru) Применение комбинации антитела к pd-1 и ингибитора vegfr в изготовлении лекарственного средства для лечения злокачественных новообразований
CN111065411B (zh) Pd-1抗体和vegfr抑制剂联合治疗小细胞肺癌的用途
AU782994C (en) Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor antagonists
US20070196375A1 (en) Methods to facilitate transmission of large molecules across the blood-brain, blood-eye, and blood-nerve barriers
US8236306B2 (en) Methods to facilitate transmission of large molecules across the blood-brain, blood-eye, and blood-nerve barriers
WO2011090005A1 (ja) 大腸癌の治療用医薬および治療方法
CN111132696B (zh) Pd-1抗体和表观遗传调节剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
EP3851122A1 (en) Methods of reversing cachexia and prolonging survival comprising administering a gdf15 modulator and an anti-cancer agent
US20190030178A1 (en) Dosing regimens for anti-tf-antibody drug-conjugates
WO2020187152A1 (zh) 治疗小细胞肺癌的联用药物组合物
US20140127202A1 (en) Antitumour combinations containing a vegf inhibiting agent and irinotecan
WO2020249018A1 (zh) 治疗驱动基因阳性肺癌的联用药物组合物
WO2020233602A1 (zh) 用于联合治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物
JP2022509448A (ja) Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１シグナル伝達阻害剤に不応答性のがんの処置方法および医薬
US20080008704A1 (en) Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies
KR102239752B1 (ko) 종양 특이적 약물복합체와 항pd-l1 항체를 유효성분으로 하는 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물
WO2021182571A1 (ja) 癌の治療及び／又は予防のための医薬品
WO2019096233A1 (zh) 免疫治疗剂、核苷类抗代谢物和铂类联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
WO2023174278A1 (zh) 抗tim-3抗体与去甲基化药物的药物组合
CN112543637B (zh) 伊立替康联合免疫检查点抑制剂和5-fu在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途
WO2024002226A1 (zh) 包含抗ctla4和抗pd1的混合抗体的药物组合物及其治疗用途
WO2023134706A1 (zh) 抗trop-2抗体偶联药物和其他治疗剂的组合用途
Gore et al. Chemotherapy and Colorectal Cancer
WO2024002074A1 (zh) 包含抗ctla4和抗pd1的混合抗体的药物组合物及其治疗用途
CN113993544A (zh) 用于治疗egfr高表达的癌症的多变剂量方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11734611

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11734611

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP