TW418091B - Pharmaceutical composition of treating cancerous diseases by using gamma globulins - Google Patents

Description

4 1 8 09 1 Μ ^ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) 窃职之抟銜繾鼷 本發明係有闞癌治療且特定地有闞施用7球蛋白抑制原 發性癌症性腫瘤之轉移及埔大。根據本發明，各種癌性疾 病之治療係賴由施用含完整γ球蛋白或其斷Η之製繭而達 7球蛋白製劑可Μ單獨藥物或與其他之劑组合而以腸 外，較佳地經由》鼹內、腔内、或皮下途徑、或常用於癌 治療之方法施用。 發1_昔I 自身鵂之多多少少遠離之位置之原發性腫瘤闋始形成惡 件膊頫之轉移物為癌最嚴重之作用之一，且為目前無法利 用今人滿意之治療計畫書者。癌睡瘤轉移為當治療疾病時 •病人屈服於多發性醴裔生長之治療上大多失敗之原因。 轉移發生之程度鼸俩別之腫瘤類型而異，黑腫頫、乳癌 、_搞、結腸痛及前列腺瘤為癌類型中特別易於轉移者。 當發生轉移時*二次腫瘤可於體内各棰部位形成，Μ肺、 肝、臞及骨為較通常之部位。 目前可利用之癌治療之方法如手術治療、放射治療、化 學治療及其他免疫生物學方法或無法成功地防止轉移或此 等方法產生嚴重且討厭之副作甩。 於許多臨床上診鼸之固定（solid)朦摑（其中之腫瘸為局 限一處生長），手術摘除被認為主要之治療方法。然而， 在手術後許.久及一些拖延期間後，観察到原來之腫癯巳轉 移Μ致癌停人之第二期部位已*延整屆身體而病人随後死 於二次癌生長。報告指出於具可切除睡癌之人，原發性睡 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1» .衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 8091 A7 B7 五、發明説明（2 ) 瘸牛長或局部復發通常並非死亡之原因，替代地，目前具 可手術之膊頫之癌受害人中近40%在手術後最後屈胆於轉 移病。 轉移於一些腫瘤中常發生。然而，許多時候轉移由外科 手術本身所引發。於手術過程當中，惡性细胞可自腫瘤塊 移去而進人循瓌糸統因此增加轉移之機會。 雖然化學治療廣用於癌治療，但其通常為基於預防细胞 增牛·之令身性治療。於是，化學治療為影響所有增生細胞 包括正常细胞之非特異性物理治療，導致討麼且通常為嚴 爾之副作用如免疫抑制、全部血球減少（骨髓细胞生長抑 制具貧血、血小板減少及白血球減少）、腹瀉、嗯心及禿 娶f毛髮失去）。 m 1^1 τ_ I I- I I— J -I I l^i I uf ^ 、T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 瘤 制 之重等 球劑 官腫 抑 癯廉吾 疫之 器止 ， 腫生- 免獨 容防 之 性產之白含單 4於 言 發不言蛋可以 於且 定。 原法定球劑或 在- 特要 療方特疫製劑 存用 。須 治明 D 免IG製 已作 要常 及發效昵IV將 對少 須非 移本有靜之。 明極 有法S轉。病-用Η 證具 法方s_l钃鼸疾類施斷 常移。方之affl歷問性乳明或 療轉效之用ϋ制之症哺發子 治敝有移作1抑闞癌予本分 性之很轉副 供有之施據白 身丨非瘸之 提面團括根蛋 伞臑並睡重 由上範包待球 之或鏃制躲 藉決廣法。疫 在鹪姐抑起 般解對方劑免 存骨他對引 一而Η穎製幣 -、其-無 明法用新之完 般肝於此而 發方作示G)之 1 、播因移 本療副掲VI白 肺散 轉 治之 ΒΠ 蛋 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 第84102356號專利申請累18 0 9 1 Α7 中文說明書修正頁（87年3月#

A 經濟部中央標準局員工消費合作杜印衷 五、發明説明（名） 或與其他之劑姐合腸外，較佳地經由靜脈内、腔内或皮下 途徑或常用於癌治療之方法施用。 _之簡略說明 圖1為顯_示於設計來研究IVIG對C57BL/6J小鼠中轉移之 黑腫瘤之進展之影饗之實驗中自對照姐小鼠（A)及KIVIG 處理之小白鼠之代表性肺之相片。於對照姐中見到黑色轉 移焦點*於K 1次注射I V I G (B )處理之姐焦點較小，而於得 自以2次（C )或3次（D )注射I V I G之小鼠之肺中無見到黑色焦 點。 圖2與3描述於設計來研究以5 X 1 0 5 B 1 5 - F 1 0黑膣瘤细胞 注射之小鼠中IVIG於轉移之黑膣廇之進展之影響之茛驗中 對照姐與以IV I G處理之動物比較之代表性肺之相Μ »經處 理之小鼠中焦點數目與對照姐中之焦點數比較少90 %。 圖4為證明腌用I V I G對帶有黑匯®小鼠之存活之影響。 以IVIG處理之小鼠具顯著長之平均存活時間之圃。 圖5為顯示於C57BL/5.]小鼠中，IVIG於MCA-105肉瘤之 進展中之影#之相片。左邊之肺得自代表性對照姐動物而 右邊之肺得自以IVIG處理之代表性小鼠。得自對照姐之肺 比得自以IVIG處理之動物之肺大且被轉移之焦點覆蓋。 圖6為顯示腹膜內施用IVIG對腹膜内腫瘤進展之影響之 相N °對照姐動物方法左遲而示於右邊之動物已以？球蛋 白處理。於對照姐動物之腹膜内可見大的腫瘤焦點，而於 K I V I G處理之動物中只少許、小焦點可見。 圖7與8為成年男性黑腫患者之肝之電職化X光斷層 (CT)掃描相片。圃7為在IVIG處理Μ前X光斷層掃描圖而 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 丨 8 〇9 1 A7 B7_ 五、發明説明（4 ) BU為在5週期之IVIG治療後之X光斷層挿描圓。黑色、 密集質塊代表肝轉移物。 發JL之跬 定義 當本文使用”7球蛋白”為主由IgG分子組成之血清球蛋 A部分。 當本文使用” 1卩1〇”或”_齦内免疫球蛋白”係指適宜靜贼 内使闬之7球蛋白製劑，如商業上可購自數個來源之那些 iVTG製劑。 當本文使用IVIG或τ球蛋白”斷Η ·’為完整免疫球蛋白如 Pc、Fab、Fab，、F(abM2及單鍵免疫球蛋白之部分。 當本文使用”轉移”定義為惡性腫癱细胞或癌經由循環或 淋巴糸統或經由天然體腔之轉移，通常自癌之原發焦點至 身膀之遠處部位，隨後於新位置進展二次腫瘤或群落。 當本文使用”轉移物”意即為轉移结果形成之二次腫瘤或 群落。 當本文使用”餺移之抑制”定義為防止或滅少轉移物之進 展0 "腔内施用”常本文使用時係指將物質直接豳於哺乳類之 鵂脖內。此等體腔包括腹_腔、胸膜腔及中樞神經系统内 逋宜靜鼯内施藥之7球蛋白通常稱為靜脈内免疫球蛋白 Π V ϊ(5)月.可得自商業上數個來源例如得自Η丨les公司 fWest. Haven, Connecticut), N. V. Baxter S. A. 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 - A7 4 1 8 C/y 1 B7 五、發明説明（5 ) ^^1- —^ϋ I - - I nn le, (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Lessirtes, Beigicn), Sandoz Phana 公司（Basle, Switzerland) , I n s t ί t, u t o Sierovaccinogeno 11 a 1 i a η o fTsivftn) fItaly)S. Jackson Itamunoresearch Laboratories公司（West Grove, Pennsylvania)。商業上 可得之IVIG製劑主含igG分子。IVIG已於原發性免疫缺乏 症候群及於二次免疫缺乏中用於替補治療。Μ及供預防及 治療感染性疾病。另外· IVTG亦已用於具自動免疫及免疫 祷合病之患者之免疫調節。參見，Martha Eibl，"靜 脈內免疫球蛋白：綜論”，IjBjuuLQjde f i e ί e n c y .一R e .y- i e.M^_, 1 (¾ 補）pp· 1-42 (1989)。 根據國家衛生研究院（NIH)興論研（Consensus Conference)論會報告，以可輿涵蓋於本發明之麵量療法 比較而使用之用於人類之IV IG有Μ之不利副作用之影響， 一般少於5%而那些反應中大部分為”溫和的且半受限制” 。此報告加上”很少情形發生嚴重反應，且通常不顬示進 一步之IVIG治療不當”。ΝΙΗ報告亦提出”既無HIV亦無肝 炎β感染傅播於目前於美國取得執照之產品之接受者"。 1ΠΗ興論討論會* ”靜鼹内免疫球蛋白：疾病之預防及治 療”，J.ARA, 2Μ· ΡΡ. 3189-3193 ( 1990)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明源自吾等發規，為全分子或其本身之P(ab’）2斷 Η之IVIG，於老鼠椹式中極有用於治療癌症性疾病。 可根據本發明使用之7球蛋白製劑包括完整之IVIG之商 業h可得製爾及IVIG之Ffab')2蟖片製劑。重组製造之7 球蛋白及其斷片亦可根據本發明使用。重姐驩單鍵抗體之 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 丨 3 09 1 ， A7 B7 五、發明説明（6 ) 使用亦可擬想。 IVIG之劑最及拖用方法陳待治療之特別情況之嚴重性及 件質、治療期間及所用之附画物治療、治療患者之年龄及 身髑情況及治療K師之特殊知識及見解内之類似因素而異 。然而*供靜脲内及腔内施用之單一爾量典型地由每公斤 體重400毫克至2克，較佳地2克/公斤（除非另外指示 ，常本文使用，表示之單位”毫克/公斤”或”克/公斤”係 指每公斤體爾之毫克數或克數）。較佳之劑量療法為每月 «鑛5天400毫克/公斤/日，或一個月一次2克/公斤 /曰。根撺本發明之IVIG已發琨當藉靜脈内或腹膜内注射 _用HK 500-1000囊克/公斤/週之劑量範匯時有效於抑 制_物模式中之轉移。 於本發明之其他具牌實施例中•將IVIG製劑經由皮下途 徑施闬。皮下施用之典型劑量範画可由4亳克至20奄克/ 公斤髁重。根據本發明之IVIG已發琨當皮下K200微克/ 小鼠之劑最腌用時可有效抑制小鼠中之轉移。 根捕本發明，IVIG可Μ含翳蕖上可接受之載萷之B藥姐 合物施用。載劑必須在生理上可耐受，且必須與活性成分 可相容。逋官戧劑包括滅菌水、鹽水、葡萄糖、甘油之類 。此外，明合物可含少最稞定靜|或pH缓衝劑之類。組合物 背用h經由腸外途徑施用K靜臁内、腔内或皮下注射為佳 0

根據本發明胞用之靜脈内免疫球蛋白作為抗轉移劑造成 _頫群棋數及腫瘤群落尺寸之滅少。彼等亦可供作預防I -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ----------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 0 0 經濟部中夹標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 亦即防It牌瘸轉移。根據本發明之靜暖内免疫球蛋白亦可 用來滅少原發性瞳溷之尺寸。 於本發明所述之治療亦坷在手術除去原發性臛瘤之方法 之前或之後，麵瘸钿胞之轉移常為在手術時對鼸瘸之物理 操作之結果。然而，記述於本發明之治療之使用連同手術 會降低轉移之危瞼，因此，此方法之併用對於完全消除癌 症袢臃_為更圾引人之治療遘擇。 類似地，其他治療形式如化學療法、族射療法及免疫療 法亦可與本發明方法連同。 _然不希望為任何特別之理論所束縛，但吾等推薦根搛 下列櫊制之一或多種來靜脈内免疫球蛋白抑制轉移。 B知陳頫轉移在自腫瘤分離單一癌症性细胞後發生，其 潘移罕鄱近或遠處姐嫌且其播種及居留於新器官。遢移遇 稈锊由能使颺糎细胞附著於血管壁、穿透血管再於另外之 姐嫌浮琨及播種之黏附分子而發生。吾等假設，當豳用 IVTG之全丨VIG或F(ab’）2斷片時，其可干擾負費睡瘸细胞 之傳送及自血管傳送之黏附分子之结合，因此防止腫摑细 朐散播罕身體之其他姐雜。 另外可能之機制為IV IG混合物中存在抗體或抗體遺位性 型，可结合賺瘸細胞而誘發其於補轉之存在下溶胞或藉由 網畎内皮系统（SES)上之Pc受體促進睡瘤细胞之陷入。 另外之可能性為靜脈内免疫球蛋由經由誘發细胞激酶如 蹕瘤堉死因子及干播素7之分泌增加免疫糸統之效力而降 低或防丨h轉柊。 -10- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210X2ST7公釐） ----------— 衣— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 418091 A7 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 B7 _五、發明説明（8 ) 吾等目前進行實驗來闖明IVIG製劑對腫痼轉移發揮其可 見到之作用之真正機制。 根據太發明之IVIG對睡瘤散播之作用由下列於老鼠黒腫 瘸及肉癇之模式中進行之實驗證明。另外*吾等亦提供以 TV TG治療之代表性人頮黑睡瘤患者之臨床資料。記述此等 實例使本發明可更佳地了解但無論如何並非解釋為限制其 範圍。 材料及方法： 膊留钿胞： 使用得自老鼠源之臛曜钿胞系。老鼠佃胞糸包括： ，C57BL/(U源之經甲基膽蒽設發之肉掴及B16-FIO黑腾瘤细胞（兩糸皆瞒自American Type Tissue Ciilt. ure [〇l]ection, Rockville, HD)。將细胞例行地維 特於含10%胎牛血清之RPMI培養基中。每遇兩次將细胞移 罕新配製之培養基。 實驗動1模.式_ : 於研究中使用2-3月大之C57BL/6J小鼠。為調査活體内 7球蛋白之效力，於C57NI./6J小鼠中誘發之類型固形腫瘸 例如肉瘸（《06-105)及黑腫瘤（&16-「10)。藉睜脈内（0)注 射誘發滕瘤細胞，導致其播種及寄宿於肺中或藉腹膜内 ΠΡ)誘發使痛症性细胞於腹膜中進展局部損傷。3-5週後 將一®小鼠犧牲並調杳肺中之轉移焦點或腹膜中腫瘤之分 佈。於另外一組小類中，觀察存活時間。藉IV方式以腫癯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -11- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐> 418091 A7 B7 五、發明説明（9 ) 拥贿（沣射之小鼠κιν鑰注7球蛋白處理，而於直接於腹瞋 內誘發胰瘸之動物中，經由IP注射梅用7球蛋白製_1。 7球蛋.白.製.劑.. 適官靜脈内使用之人類7球蛋白UVIG)係得自Miles公 司（B i ο 1 〇 g i c a I p r 〇 d u e t s D ί v i s i ο η，W e s t h a v e η， Connecticut)。所有實驗使用5%溶液（5克於100毫升稀釋 酬中；Catalogue No. 0640-12)。除非另外指不，於各處 理每隻動物接種500微升之IVIG體積，其相當於每隻動物 25毫升7球蛋白。所用之其他製劑為全分子人類7球蛋白 或 P (a b ’）2 斷 Η，兩者皆 _ 自《I a c k s ο η I u η 〇 r e s e a r c h Labora tor· ies 公百I，PA (分別編爾第 009-000-003 及 009-000-006)。此等後者之製W與得自Mi Us公司者不同 ，在於其自；?〇俩揭血者之聚集物製備•而Miles製爾係昤 自3000或更多人之提血者之聚集物。 冒例】....球蛋立_對..._(：_5_7反1/^^.主直_移^之_星腫癯之谁展_ 之影響 甩Β16-Ρ10小鼠黑腫瘤細胞糸確立供轉移之黑腫瘤之實 酴模式。《IV注射腫瘤黑睡癯细胞隨後接種於小鼠肺中進 行黑腯瘤之誘發並形成黑色轉移之焦點。腫瘤接種後約 2 4天小鼠死亡。 於本官驗中，M 2x 10s腫瘤细胞或Κ 5 X 10s细胞注射小 鼠，並Κ ί V I G (Μ Π e s )靜脈内處理。於第1 8天將小鼠犧牲 ，藉由計數動物肺中之黑色轉移焦點數決定處理之效力。 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------r--，衣------’订 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

ε op A7 B7 20 土 4 4 士 2 0 0 色轉移焦點 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（ι〇 A . Μ 2 X 1 〇 B —116 -上丄0„ 黒—腰.1 细 201小鼠Η 2 X ]0B黑臛瘤细胞靜膜注射並分成4姐： U )對照組，只Μ腫瘤妞胞接種； 卟）於第0天（施用腫瘤之日）以一次掙脈注射IVIG處理之 小鼠； (c) 於第0及第4天處理2次之小鼠；及 (d) 於第0 . 4及9天處理3次之小鼠。 於第18天將小鼠犧牲I評估肺中之轉移焦點數。表I概 要了结果。一次處理減少80%之轉移焦酤數，而在2或3 次翥珲後妝檢出焦點。 衷一1一 K 2 X 10s B16-F10黑賺瘤细胞注射再以IV1G處理之小鼠 肺中之轉移焦點數之減少。 姐1 對照組 1次應理 2次處理 3次處理 如_ 1所示.於對照姐中見到黑色轉移焦點，於以1次 注射丨VIG處理之組中見到較少焦點，而於來自2次或3次 注射I V I G處理之小鼠之肺中則無見到焦點。 B ·-以..；^ .1〇 5」16 41立黑應瘤_^胞接棟小鼠 為探究當涉及大塊黑臛癌時是否IVIG能預防轉移，做下 列實酴。K增加量之腫_细胞（5x10”注射小鼠並分成2 -13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T ο Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（11 ) (a)對照詛，只以腫瘤組胞接種，·及 於鼷酒接種後第〇天及第8天，M2次IVIG靜臁注射 燦理小鼠。 於第18无，將小鼠犧牲。肺轉移之焦點評估顯示於 TVTG廣理之婼中其數目顏著減少。將結果槪要於表II中。

Μ_一_LL W5xl05 Β-16 Μ0黑睡瘤细胞注射再以IVIG處理之小 m聃中之轉移焦點數之減少。

lit 別— UOL 對照姐 1 6 5 土 1 3 . 4 兩次處理 16.3 土 3.9 如_2及3中可見•於經處理之小鼠中之焦點數字與對 照姐比較時滅少約90%。此等结果顯示IVIG當涉及較大腫 撋塊時能抑制黑瞟瘸之散佈。 C . 球蛋白對.帶JL鼪遭之企鼠立..存: 將4xl05 B〗6-F〗0拥胞MIV注射於C57BL/6J小鼠。將小 鼠自第0天及其後每第7天K 500微升Miles IV IG處理。 接補鼸瘤後24天，對照組之小鼠開始死亡。结果概要於_ 4 。當於第26天100%之對照姐小鼠诗死亡，100%之 IVTG®理之小鼠活著。於第40天，60%之經處理小鼠仍活 著。 實例2 .小」1__中」10二1立進展_之龙響 自施用甲基_葸後發生腫瘤之小鼠得MCA-105细胞。用 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ϋ H —^^1 ^^—4 i^i— 1^11 -- i J-ej (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 418 09 i A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（l2 ) 此等细胞進行兩類型之實驗： 1 . 藉靜脈内蝓注誘發腫瘤： 將2.5x 10s MCA-105细胞靜脈注射至C57BL/6J小鼠之尾 靜脈。一姐小鼠於第0.7及]4天Μ靜脈内输注IVIG處理· 而矚於對照姐之小鼠於相同之日以磷酸鹽緩衡鹽水（PBS) 注射。 40天後，犧牲小鼠·將其肺評估腫瘤損傷。對照組小鼠 之肺比IVTG處押之動物者大許多且覆蓋Μ轉移之焦點，其 W白色”水疱”出規。得自處理（右）及未處理（左）之小鼠之 代表性肺示於圓5 。 2. 賴瞧膜内鎗注誘發腫瘤： 將2 . 5 X ] 05 MCA-105细胞腹膜内注射於C57BL/6J小鼠。 小鼠自第0天及其後每第7天以IVIG處理，直至於第48日 將其犧生。於對照組小鼠之腹膜内觀察到大的腫瘤焦點（ 圖β ，左）而於經處理之動物中只見少許小焦點（圖6 ， 右）。 實例J :..完整1.球..蛋饪及.7 Β丄/ 6 J小__» 之β -16黑腫瘤之.進展m之ϋ」 將小鼠W 2 . 5 X 1 0 Β Β 1 6 - F 1 0黑睡瘤细胞接種。將小鼠分 成3娲： a) 對照絹； b) Μ 全分子 IVI(3 (Jackson Imiunoresearch Loboratores公司）處理之小鼠；於第0 、3 、7 、及 12天睜脈注射5毫克 <於330微升之體積中）；及 —.—T —-I ! ----- - - - -- 1 ^^1 I 衣-- I ^^1 I I (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 418091 A7 B7 經濟部中失標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（33 ) c) 於如同（b)中相同之K500微升體積中有5毫克 IVIG之F(ab’U斷Η處理之一組小鼠。 於第17天將小鼠櫬牲並計數肺中之黑色轉移之焦點。於 對照組中計數160 士]8之轉移焦點，與Μ完整之IVIG製劑 處揮之組中之68士12，及於MIVIG之F(ab'>2斷片之製備 庚揮之小鼠中之13± 4焦點比較。此结果指示完整IVIG及 其Piab'U斷Η兩者皆有效於抑制縛移物。於完整〗v〗G及 Fhh'h製賺之間所觀察之有效性之差異，可能歸因於所 用之兩溶液之特異性活性中之差異。於其中當施用完整 『VTC時平均之縳移焦點敝為4之實例〗與平均焦點數為 Μ之本苜例之结果之間之差異，可链歸因於實例1中於第 〇天注射全IV〖G，而於此實例中於第〇天只注射5奄克之 事實。 實例4 .： Ύ Μ .蛋手__術攄除..厘_發性腾遛後抑制黑脯瘤鼸 移之..影響. Μ2,5χ 10Β Β〗6Π0黑腫瘤细豳注射於C57BL6J小鼠之足 華中。於21天後將發生腫痗之脚切斷。於同一天將小鼠分 成2相，一钼W辞脈注射25罨克IVIG (Samdoz Phama公司 ，BasU· Switzerland;枇號-4.372,256.0)及另一姐 Μ 磷餘錚衝捕水（PBS)處理。10天後，調査小鼠腫癯發生 之微候，對照姐60%發生具平均尺寸3±0,8公分之睡瘤。 许切斷後第1俩月當中那些小鼠死亡於IVIG處理之姐中， 只1 4妬小鼠發生腫瘤（平均尺寸2.7 ± 1 . 2公分）。此等小鼠 亦在切斷後第1個月當中死亡。其餘86%經IV IG處理之小 ~ 1 6 - 度適用中國國家標準（cns )A4規格（210x297公赛） H. - I -- - -I I I - - I II - ί I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 418091 A7 B7 五、發明説明（14 ) 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 鼠 發 生 m 瘤 a在手術後 45天仍活著 〇 實 例..5_ —低. 麗-董 、皮下施用 7拢番白於 抑制 黑 脖腹 1 Μ 2 影. 響.： 每鬌 C57BL6J 小鼠以2.5xl〇B B16黑 _瘤 细 胞靜 脈 内 注 射 。之 後 立 刻 將 T VIG製_經 由皮下途徑 施用 於 小鼠 之 m 部 區 。四 組 小 鼠 (2 0隻小鼠/姐）接受2 0 0 微克 / 小鼠 之 下 列 商 業上 可 得 之 IVIG製劑中之 ~ *此等製 劑得 白 巴克 斯 特 (B β X t e Γ ) (G a πι m a gard S/D 2 * 5 % ； Lot- 93H23AB12C) V 伊 稀 R, Π si V户 η) π s i v e π V . I . 2,5% » L 〇 t-TS238C6193V) 麥 爾斯 (Mil e s )(GaroimiHune Η 5% ； Lot -640N023) 及 山 多 之 (Sam do 7 ) if. o t -4.372.256 .0)。第 5 組小 鼠 接受 靜 脈 内 m 用PBS 作 為 對 照姐。18天 後播牲小謓 ，並 檢 査其 肺 中 轉 移 焦點 之 存 在 ο 下表描述此 等结果。 表 τ τ r 組 別 焦_15皇_ 柘他制作宙 對 照姐 50 - 巴 克斯 特 18.6 62.8 麥 爾斯 28.5 43.0 伊 稀凡 18.1 63.8 山 劣之 27.9 44.2 如卜. 示 » 低 _ 最皮下豳用 ί V I G當與Κ PBS 處 理之 小 鼠 比 較 時， 平 均 Η 53 .45%抑制黑脈瘤轉移。 管 例6 1 使 用 y 球—.蛋一白於J— 轉 移之 計 耩 書 -17- --------1- 衣------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐〉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 ϊ δ ϋ ： ^ j A7 _ B7五、發明説明（ΐς) 腸外地將施用於癌患者，一般使用下面供靜脈 内及腔內施用之劑最療法之一：（1)每天400毫克/公斤 ，毎偶月連鑛5天或（2)—個月一次，2克/公斤。經皮 下使用I\HG製劑可以每天4毫克/公斤連績5天或一個月 一次20毫克/公斤之劑量跑用。然而，此等建議療法可依 患者之年齡、身髑情況及疾病嚴重性而異。真正之計耋軎 由治療路師考廉各積因素及各患者之情形而決定。於睡用 7球蛋白製劑後，患者之進展依標準翳藥方法監测。另外 地，調杳患者鼸瘤轉移或復原。 實例7 :靜脈敗施用1球蛋白於代表件栗賺癱廉者之嵌響 一 42歳男性於1 989年9月於其在股上之惡性黑睡瘸損傷 谁行寬的切除手術（深].3毫米）。於1991年5月，由於左股 淋円结中之黑陳瘤部復發，其Μ氛胺銷（cisplatinum) 作腿之高熱灌潦|於其時於患者無轉移病之證據。於 199 3年2月，胸部及瞧部之電腦斷層（CT)掃描顧示於脾有 質塊損傷（二處損傷）、肝損傷（5處損傷，最大為3x 3公分 i及肺（4處損傷，最大為1.5x1.5公分）。不管損傷，患者 是輙症候的。其後很快地開始MIVIG治療。患者每涠月Μ 40 0毫克/公斤/日之劑量靜脈内施用IVIG (Hiles)連績 5天。5次遇期之治療後，所有肝轉移消失，肺損傷亦有 些微減少。之後，患者之情況由於出現新的骨及皮下損傷 而》壞。其繼績接受IV IG，再出現少許肝轉移。接受12遇 期之T V T G後患者死亡。 —^1' I - - ^^^1 —B^i - zr ^^^1 —>^i .¾. i (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2丨0 X 297公釐） 41809] A7 B7 五、發明説明（16 ) 精於此道者會了解的是，大的肝及睥之黑腫瘤轉移物不 會自動地復原。另外在檢出此種大的轉移後，患者之存活 時間_常不會多於數俩月為所熟知的。 雖然吾等已記述本發明之特殊實例，但對精於癌治療範 阐者為顯然的，吾等之基本方法可依須要而改變。因此， 要了解的是本發明之範圍係由其附加之申請專利範圍所定 義而非由上文藉背例所提供之特殊具體實施例所定義。 ^n· nn I ?-5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I副Ns C 一準 標 ’家 I國 國 I中 朝 I張 纸 β 〇9 1 第八四一〇二三五號專利申請案 中文補充説明書(八十七年三月） 功效實驗 方法: 嚴重併發免疫缺乏(severe combined immunodeficient, SCID)鼠，由於 其缺乏免疫系統而可用於研究人類腫瘤轉移。20隻SOD鼠經靜脈内 接種SK-28人類黑腫瘤細抱，10隻鼠再經腹膜内一週注射兩次，黑 腫瘤接種之起始日同時接種250pg IVIG之F(aty)2片段。剩餘之10隻 鼠作爲對照组並於腹膜内注射緩衝鹽液。18天後犧牲鼠並計數肺中 之轉移焦點。 結果: 控制组之腫瘤焦點平均數爲511+/—44，而IVIG處理组之腫瘤焦點平 均數爲60,6+/-15。此數據指出IVIG之F(ab’)2在SCID鼠中預防人類腫 瘤轉移具有效性。附圖爲以IVIG之片段F(ab，)2處理之SCID鼠之肺與 對照组SCID鼠之肺。

U: \TYP EWVC K\W AG\304C D〇C F(ab')： 對照組 tar g - 0Φ

Claims (1)

1. ^ > ouy1 . 第84102356號專利申請第 中文申請專利範圍修正本（89年9月） Ai B ! Cl v DL_ 卑 月 ff ιί- j 補 經濟部中央梂準局另工消費合作社印策 六、申請專利範圍 1. 一種用於抑制哺乳類中腫瘤轉移之醫槩组合物，其包括 哺乳頬-靜脈免疫球蛋白（IVIG)或其斷片。 2. 根據申請專利範圍第1項之發藥姐合物，其係以靜脈内 拖用。 3. 根據申請專利範圍第1項之翳藥姐合物，其係Μ腔内施 用。 4. 根據申請專利範圍第1項之發藥姐合物，其涤Κ皮下施 用。 5. 根據申請專利範圍第2 、3或4項之醫藥姐合物，其中 該腥瘤係選自黒腫瘤、癌瘤及肉瘤所姐成之群。 6 · 根據申請專利範圍第2、3或4項之S藥姐合物，其中該 腫瘤對選自肺、肝、腦及骨等器官為可轉移的。 7· 根據申請專利範圍第1、2、3或4項之醫藥姐合物，其中 腫瘤為黑腫瘤。 δ. 根據申請專利範圍第1、2、3或4項之醫藥组合物，其係 於腫瘤經手術去除之前，期間或之後施用。 9. 一種治療哺乳類之原發性腫瘤之兹槩组合物，其包括哺 乳類-靜脈免疫球蛋白（IVIG)或其斷片。 10. 根據申請專利範圍第9項之醫藥姐合物*其係以靜脈内 施用。 11. 根據申請專利範圍第9項之醫藥姐合物*其係以腔内施 用。 12. 根據申請專利範圍第9項之醫藥姐合物，其係以皮下施 用。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ^^^1 n^i I— nn ^n· n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 18091 驾 D8 六、申請專利範圍 13. 根據申請專利範圍第10、11或12項之醫藥姐合物|其中 該腫瘤係選自黑腫瘤、癌瘤及肉瘤所姐成之群。 14. 根據申請專利範圍第4或12項之醫藥组合物，其投藥劑 量範圍為4 - 2 0毫克/公斤體重。 15. 根據申請專利範圍第2或10項之醫藥姐合物，其投藥量 為每月2克/公斤體重。 16. 根據申請專利範圍第1或9項之醫藥组合物，進一步包 括化學治療劑或免疫治療劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部t央標準局β：工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）