PT750514E - Preparacoes imunoterapeuticas contendo gamaglobulinas para o tratamento de doencas cancerosas - Google Patents
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Description
1
Descrição “Preparações imunoterapêuticas contendo gamaglobulinas para o tratamento de doenças cancerosas”
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à terapia do cancro e em particular à utilização de gamaglobulinas na preparação de uma composição farmacêutica para inibir metástases e aumentar o tratamento de tumores cancerosos primários. De acordo com a presente invenção, o tratamento de várias doenças cancerosas realiza-se por administração de uma preparação que contém gamaglobulinas intactas ou os seus fragmentos. A preparação de gamaglobulina pode ser administrada parentericamente, preferivelmente por via intravenosa, vias intracavitária ou subcutânea, ou como um único fármaco ou em combinação com outros agentes que são geralmente utilizados para o tratamento do cancro.
ENQUADRAMENTO GERAL DA INVENÇÃO A formação de metástases de tumores malignos, iniciadas a partir de um tumor primário em localizações mais ou menos remotas do organismo é um dos efeitos mais sérios do cancro e um para os quais não existe correntemente um protocolo de tratamento satisfatório. A metástase dos tumores cancerosos é responsável pela maior parte das falhas terapêuticas quando a doença é tratada porque os pacientes sucumbem devido ao desenvolvimento de tumores múltiplos. A extensão à qual a metástase ocorre varia com o tipo individual de tumor. O melanoma, cancro da mama, cancro do pulmão, cancro do cólon e cancro da próstata são entre os tipos de cancro que são particularmente propensos para se metastizar. Quando a metástase tem lugar, os tumores podem formar-se numa variedade de 2 sítios no organismo, sendo os sítios mais comuns pulmões, fígado, cérebro e ossos.
Os métodos de terapia do cancro correntemente disponíveis tais como terapia cirúrgica, radioterapia, quimioterapia e outros métodos imunobiológicos ou não têm tido êxito na prevenção de metástase ou estes métodos originam efeitos secundários sérios e indesejáveis.
Em muitos tumores sólidos diagnosticados clinicamente (em que o tumor tem um desenvolvimento localizado), a remoção cirúrgica é considerada como o primeiro método de tratamento No entanto, muitas vezes depois da cirurgia e ao fím de algum tempo posterior, observa-se que o tumor original se metastizou de modo que sítios secundários de invasão pelo cancro se espalharam através do organismo e o paciente subsequentemente morre do desenvolvimento dos cancros secundários. Relatórios indicam que em indivíduos com tumores recectáveis o crescimento do tumor primário ou a recorrência local não é muitas vezes a causa da morte. Pelo contrário, presentemente, aproximadamente 40% das vítimas de cancro com tumores operáveis sucumbem finalmente a doença metástica a seguir à cirurgia. A metástase é uma ocorrência constante em alguns tumores. No entanto, muitas vezes a metástase é provocada pela própria operação cirúrgica. Durante o decurso da cirurgia, células malignas podem ser desalojadas da massa do tumor e entrar no sistema circulatório aumentando assim a chance de metástase.
Muito embora a quimioterapia seja largamente utilizada no tratamento de cancro, é um tratamento sistémico baseado usualmente na prevenção da proliferação de células. Por consequência, a quimioterapia é uma modalidade de tratamento não específica que afecta todas as células que proliferam, incluindo células normais, levando a efeitos secundários indesejáveis e frequentemente sérios tais como 3 imunossupressão, pancítopema (inibição do desenvolvimento de células de medula óssea, trombocitopenia e leucopenia), diarreia, náusea e alopecia (perda de cabelo).
Geralmente, os tratamentos sistémicos existentes muito frequentemente provaram ter um pequeno efeito sobre micrometástases existentes em órgãos remotos (pulmão, fígado, medula óssea ou cérebro) e eles não são muito eficazes na prevenção da disseminação do tumor para outros tecidos.
Portanto, existe a necessidade de métodos de inibição de metástase de tumores. Em particular, são muitos desejados métodos que inibem a metástase sem provocar efeitos laterais secundários sérios.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção geralmente resolve os problemas mencionados antes proporcionando a utilização de gamaglobulmas na preparação de uma composição farmacêutica para inibir metástase e aumentar o tratamento de tumores cancerosos primários. A utilização de acordo com esta invenção não origina efeitos secundários sérios e é eficaz num largo espectro de doenças cancerosas. De maneira particular, os requerentes divulgam uma nova utilização de imunoglobulinas intravenosas (IVIG) na preparação de composições farmacêuticas para a administração a um mamífero. A preparação de TVIG de acordo com s presente invenção pode conter moléculas de imunoglobulina intacta ou fragmentos de imunoglobulinas. A preparação é para ser administrada parentericamente, preferivelmente por via intravenosa, intracavitárias ou subcutâneas, ou como um agente único ou em combinação com outros agentes ou métodos que são vulgarmente usados para o tratamento do cancro.
BREVE DESCR1CÀO DOS DESENHOS 4 A Figura 1 é uma fotografia que mostra pulmões representativos de ratos de controlo e de ratos tratados com IVIG numa experiência concebida para estudar o efeito de IVIG no desenvolvimento de melanoma metastático em ratos C57BL/6J. Focos metastáticos negros são vistos no grupo de controlo, menos focos no grupo que foi tratado com uma injecção de IVIG e não se observou nenhum nos pulmões que derivam de ratos tratados por duas ou três injecções de IVIG.
As Figuras 2 e 3 são fotografias que mostram pulmões representativos do grupo de controlo em comparação com os dos animais tratados com IVIG de uma experiência concebida para estudar o efeito de IVIG no desenvolvimento de melanoma metastático em ratos injectados com 5x105 células de melanoma BI 6--F10. O número de focos nos ratos tratados é 90% menor em comparação com o número de focos no grupo de controlo. A Figura 4 é um gráfico que demonstra o efeito da administração de IVIG sobre a sobrevivência de ratos que possuem um melanoma. Os ratos tratados com IVIG tiveram um tempo de sobrevivência média significativamente maior. A Figura 5 é uma fotografia que mostra o efeito de IVIG no desenvolvimento de sarcoma MCA-105 em ratos C57BL/6J. O pulmão representado à esquerda é de um animal de controlo representativo e o pulmão na direita é de um rato representativo tratado com IVIG. Os pulmões do grupo de controlo são maiores do que os pulmões de animais tratados com IVIG e são cobertos com focos metastáticos. A Figura 6 é uma fotografia que mostra o efeito de administração perítoneal de IVIG sobre o desenvolvimento de tumores no peritóneo. Um animal de controlo é representado à esquerda e o animal representado à direita foi tratado com gama- 5 globulina. Grandes focos tumorais são observados no peritóneo dos animais de controlo, enquanto nos animais tratados com IVIG só são visíveis alguns pequenos focos.
As Figuras 7 e 8 são fotografias de varrimentos de tomografia computadorizada (CT) do fígado de um paciente adulto do sexo masculino com melanoma. A Figura 7 é a representação de varrimento de CT feito antes do tratamento com IVIG e a Figura 8 é a de um varrimento feita a seguir a 5 ciclos de tratamento com IVIG. As massas densas negras representam metástases do fígado. DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO Definições
Tal como é utilizado na presente descrição o termo, “gamaglobulina” é a fracção de globulma do soro que é principalmente constituída por moléculas de IgG.
Como utilizadas na presente memória descritiva, as expressões “IVIG” ou “imunoglobulmas intravenosas” significam preparações de gamaglobulina apropriadas para utilização intravenosa, tais como as preparações de IVIG comercialmente disponíveis a partir de várias origens.
Como utilizadas na presente memória descritiva, as expressões “fragmentos” de IVIG ou de gamaglobulina são porções de imunoglobulinas intactas tais como Fc, Fab, Fab’, F(ab’)2 e imunoglobulinas de cadeia simples. “Metástase”, tal como utilizada na presente descrição, é definida como a transferência de células tumores malignos ou neoplasmas, por intermédio dos sistemas circulatório ou linfático ou por intermédio de cavidades naturais do organismo, usualmente a partir do foco primário de neoplasia para um sítio distante no organismo e subsequente desenvolvimento de tumores secundários ou colónias 6 na nova localização.
Como usado nesta descrição, o termo “metástases” significa tumores secundários ou colónias formadas como resultado de metástase.
Como utilizada na presente descrição, a expressão “inibição de metástase” é definida como a prevenção ou a redução do desenvolvimento de metástases. “Administração intracavitária”, como utilizada na presente memória descritiva, refere-se à administração de uma substância directamente dentro de uma cavidade do organismo de um mamífero. Essas cavidades do organismo incluem a cavidade peritoneal, a cavidade pleural e as cavidades dentro do sistema nervoso central.
Gama globulinas apropriadas para a administração intravenosa são vulgarmente referidas como Imunoglobulinas Intravenosas (IVIG) e são comercialmente disponíveis de várias origens, por exemplo de Miles Inc. (West Haven, Connecticut), N. V. Baxter S.A. (Lessines, Bélgica), Sandoz Pharma Ltd. (Basileia, Suíça), Instituto Sierovaccinogeno Italiano (Isiven) (Itália) e Jackson Immunoresearch Laboratories, Inc. (West Grove, Pênsilvania). As preparações IVIG comercialmente disponíveis contêm principalmente moléculas de IgG. IVIG tem sido usada em terapia de substituição em síndromas de imunodeficiência primária e em ímunodefici ências secundárias assim como para a prevenção e tratamento de doenças infecciosas. Além disso, IVIG também tem sido usada para modulação imune de pacientes com doenças auto imunes e imunes complexas. Vide. Martha M. Eibl. “Intravenous Immunoglobulin: A Review”, Immunodeficiencv Reviews. ! (Supl.), pp. 1-42(1989).
De acordo com um relatório da National Institutes of Health (NIH) 7
Consensus Conference, a incidência de efeitos secundários adversos associados com o uso de IVIG em seres humanos, utilizadas em regimes de dosagem comparáveis com os contemplados de acordo com a presente invenção, é usualmente menor do que 5% com a maior parte dessas reacções a serem “suaves e auto limitadas”. O relatório junta que “severas reacções ocorrem muito infrequentemente e usualmente não contraindicam a posterior terapia com IVIG”. O relatório da NIH também refere que “nem a infecção de HIV nem a infecção de hepatite B foram transmitidos aos recipientes de produtos currentemente licenciados no Estados Unidos”. NIH Consensus Conference, “Intravenous Immunoglobulin: Prevention and Treatment of Diease”, JAMA. 264. pp. 3189-3193 (1990). A presente invenção baseia-se na descoberta realizada pelos requerentes de que IVIG como molécula inteira ou o fragmento F(ab’)2 por si próprios são extremamente úteis para o tratamento de doenças cancerosas em modelos murinos.
As preparações de gamaglobulina que podem ser usadas de acordo com a presente invenção incluem preparações comercialmente disponíveis de IVIG intacta e preparações dos fragmentos F(ab’)2 de IVIG. Gammaglobulinas e os seus fragmentos podem também ser utilizados de acordo com a presente invenção. A utilização de anticorpos de cadeia única recombinante é também prevista. A dosagem de IVIG e o método de administração variam com a severidade e a natureza da condição particular que está a ser tratada, a duração do tratamento, a terapia utilizada simultaneamente, a idade e as condições físicas do paciente sujeito a tratamento e factores semelhantes dentro do conhecimento específico e da experiência do médico que prescreve o tratamento. No entanto, dosagens únicas para a administração intravenosa e intracavitária podem tipicamente estar compreendidas 8 dentro do intervalo de 400 mg a 2 g por quilograma de peso corporal, preferivelmente 2 g/kg (a não ser que se indique de outra maneira, a unidade designada “mg/kg” ou “g/kg”, tal como é utilizada na presente memória descritiva refere-se a miligramas ou gramas por quilograma de peso corporal). O regime de dosagem preferido é 400 mg/kg/dia durante 5 dias consecutivos por mês ou 2 g/kg/dia uma vez por mês. A IVIG de acordo com a presente invenção verificou-se ser eficaz na inibição da metástase em ensaios modelos com animais quando administrada por injecção intravenosa ou intraperitoneal e na gama de doses de 500--1000 mg/kg/semana.
Noutra forma de realização da presente invenção, a preparação de IVIG é administrada por via subcutânea. A dosagem típica para a administração subcutânea pode vanar entre 4 mg e 20 mg por kg de peso corporal. A IVIG de acordo com a presente invenção descobriu-se ser eficaz na inibição de metástase em ratos quando administrada subcutaneamente na dose de 200 pg/rato.
De acordo com a presente invenção, IVIG pode ser administrada como uma composição farmacêutica que contém um veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo tem de ser fisiologicamente tolerável e deve ser compatível como ingrediente activo. Veículos apropriados incluem água esterilizada, solução salina, dextrose, glicerol e semelhantes. Além disso, as composições podem conter quantidades menores de agentes estabilizantes ou de agentes tampões de pH e semelhantes. As composições são convenientemente administradas por via parentérica, sendo preferida a invenção intravenosa, intracavitária ou subcutânea.
As imunoglobulinas intravenosas administradas de acordo com a presente invenção actuam como agentes antimetastáticos tendo como resultado a redução do número de colónias de tumor assim como o tamanho da colónia do tumor. Eles podem também actuar profílacticamente, isto é, de modo a evitar a metástase de tumores. As imunoglobulinas intravenosas de acordo com a presente invenção podem também ser utilizadas para reduzir o tamanho do tumor primário. O tratamento descrito na presente invenção pode também ser utilizado ou antes ou subsequentemente a uma operação cirúrgica para remover o tumor primário. Frequentemente, metástases de células de tumor ocorrem como resultado da manipulação física do tumor durante a cirurgia. No entanto, a utilização do tratamento descrito de acordo com a presente invenção em conjunção com a cirurgia reduz o risco de metástases e por consequência esta combinação de métodos será uma opção de tratamento mais atraente para a eliminação completa de tumores cancerosos.
De maneira semelhante, outras modalidades de tratamento tais como quimioterapia, terapia por radiação e imunoterapia podem também ser utilizadas em conjunção com os métodos da presente invenção.
Embora não pretendendo ficar ligados a qualquer teoria particular, os requerentes da presente invenção admitem que as imunoglobulinas intravenosas inibem a metástase de acordo com um ou mais dos seguintes mecanismos.
Sabe-se que a metástase de tumores ocorre a seguir a uma separação de células cancerosas do tumor, a sua migração para tecidos adjacentes ou distantes e a sua sementeira e alojamento no novo órgão. O processo de migração tem lugar por moléculas de adesão que permitem que as células do tumor adiram à parede do vaso sanguíneo, penetrem na corrente sanguínea e então emirjam e se instalem noutro tecido. Nós supomos que, quando IVIG completa ou os fragmentos F(ab’)2 de IVIG 10 são aplicados, eles podem interferir com a ligação de moléculas de adesão responsáveis pela transmissão da célula do tumor para e a partir do vaso sanguíneo e assim evitam a disseminação das células do tumor para outros tecidos do organismo.
Outro mecanismo possível é a presença de anticorpos ou anti-idiótipos na mistura de IVTG que se podem ligar às células do tumor e provocar a sua lise na presença do complemento ou melhorar a fixação das células do tumor pelos receptores Fc sobre o sistema reticuloendotelial (RES).
Uma possibilidade adicional é que as imunoglobulinas intravenosas reduzam ou evitem a metástase por aumentarem a eficiência do sistema imune mediante indução da secreção de citoquinas tais como factor de necrose de tumores e inteferon gama.
Estamos correntemente a realizar experiências para elucidar o mecanismo automático por meio do qual as preparações de IVIG exercem os seus efeitos observados sobre a metástase de tumores.
O efeito de IVIG sobre a disseminação de tumores de acordo com a presente invenção é demonstrado pelos seguintes exemplos realizados em modelos murinos de melanoma e sarcoma. Adicionalmente, também se apresentam dados clínicos de um paciente com melanoma humano representativo tratado com IVIG. Estes exemplos são apresentados de modo que esta invenção possa ser melhor compreendida e não se destinam a limitar o seu âmbito de qualquer maneira. EXEMPLOS MATERIAIS E MÉTODOS Células do Tumor:
Utilizaram-se linhas células de tumor de origem murina. As linhas de células 11 murinas incluíram: MCA-105, um sarcoma provocado por metilcolantreno de origem em C57BL/6J e células de melanoma B16-F10 (ambas as linhas foram adquiridas em American Type Tissue Culture Collection, Rockville, MD). As células foram mantidas de maneira usual em meio RPMI contendo 10% de soro de feto de vitela. Duas vezes por semana, as células foram transferidas para meio preparado recentemente.
Modelos Animais Experimentais
Utilizaram-se ratos C57BL/6J com 2-3 meses de idade durante o estudo. Para examinar a eficácia de gamaglobulina in vivo, provocaram-se dois tipos de tumores sólidos em ratos C57BL/6J, por exemplo, sarcoma (MCA-105) e melanoma (B16--F10). As células de tumor foram induzidas ou por injecção intravenosa (IV) que originou a sua sementeira e alojamento no pulmão ou por indução intraperitoneal (IP) em que as células cancerosas desenvolveram lesões locais no peritoneu. Alguns ratos foram sacrificados ao fim de 3-5 semanas e examinados relativamente à presença de focos metastáticos nos pulmões ou ao espalhamento de tumores no peritoneu. No outro grupo de ratos, observou-se o tempo de sobrevivência. Os ratos foram injectados com células de tumor pelo modo IV foram tratados por infusão IV de gamaglobulina, enquanto em animais em que o tumor foi induzido directamente no peritoneu, a preparação de gamaglobulina foi administrada por injecção IP. Preparações de Gamaglobulina:
Gamaglobulina humana apropriada para utilização intravenosa (IVIG) foi obtida de Miles Inc. (Biological Products Division, West Haven, Connecticut). Utilizou-se uma solução a 5% (5 g em 100 ml de diluente; N°. do Catálogo 0640-12) para todas as experiências. A não ser que se indique de outra maneira, o volume de 12 IVIG inoculado foi 500 μΐ por animal em cada tratamento que montou a 25 mg de gamaglobulina por animal Outras preparações utilizadas foram uma molécula de gamaglobulina humana completa ou um fragmento F(ab’)2 ambos adquiridos em Jackson Immunoresearch Laboratories, Inc., West Grove PA, (Números de Código 099-000-003 e 009-000-006, respectivamente). Estas últimas preparações são diferentes das obtidas a partir de Miles Inc. porque são preparadas a partir de um conjunto de valores igual a 30 enquanto a preparação de Miles é de um conjunto de doadores de 3000 ou mais indivíduos.
Exemplo 1: Efeito de Gamaglobulina sobre o Desenvolvimento de Melanoma Metastático em ratos C57BL/6J
Um modelo experimental para melanoma metastático foi estabelecido usando a linha de células de melanoma de rato BI 6-F10. A indução de melanoma realizou--se por injecção IV das células do melanoma do tumor que são subsequentemente sediadas no pulmão dos ratos e formam focos metastáticos negros. Aproximadamente 24 dias a seguir a inoculação do tumor, os ratos morrem.
Na presente experiência, os ratos foram injectados ou com 2x105 células de tumor ou com 5x105 células e foram tratados intravenosamente com IVIG (Miles). Os ratos foram sacrificados no dia 18 e determinou-se a eficácia do tratamento contando o número de focos metastáticos negros nos pulmões dos animais. A. Inoculação de ratos com 2x105 células de melanoma B16-F10 20 ratos foram injectados IV com 2xl05 células de melanoma e foram divididos em 4 grupos: (a) Grupo de controlo, ratos inoculados apenas com células do tumor, (b) Os ratos tratados com uma injecção IV de IVIG no dia 0 (o dia da 13 administração do tumor); (c) Os ratos tratados 2 vezes, no dia 0 e no dia 4; e (d) Os ratos tratados 3 vezes nos dias 0, 4 e 9.
Os ratos foram sacrificados no dia 18 e avaliou-se o número dos focos metastáticos nos pulmões. O Quadro I resume os resultados. Um tratamento reduziu o número de focos metastáticos de 80%, enquanto não foi possível detectar focos a seguir a dois ou três tratamentos.
QUADRO I
Redução do número de focos metastáticos no pulmão de ratos injectados com 2x105 células de melanona B16-F10 e, em seguida, tratados com IVIG GRUPO NÚMERO DE FOCOS Controlo 20 + 4 1 Tratamento 4 ± 2 2 Tratamento 0 3 Tratamento 0
Como se mostra na Figura 1, vêem-se focos metastáticos negros no grupo de controlo, menos focos no grupo que foi tratado com 1 injecção de IVIG e não se vê nenhum nos pulmões que se obtiveram de ratos tratados com duas ou três injecções de IVIG. B. Inoculação de ratos com 5xl05 células de melanoma B16-F10
Com o fim de explorar se IVIG é ou não capaz de evitar metástase quando uma maior massa melanoma foi envolvida, efectuou-se a seguinte experiência. Injectaram-se ratos com um número aumentado de células de tumor (5x105) e 14 dividiram-se em 2 grupos. (a) Grupo de controlo, apenas inoculado com células de tumor; e (b) ratos tratados com 2 injecções IV de IVIG no dia 0 e no dia 8 a seguir a inoculação do tumor.
No dia 18, os ratos foram sacrificados. A avaliação dos focos metastáticos do pulmão revelou uma acentuada diminuição no seu número num grupo tratado com IVIG O resultados estão resumidos no Quadro Π.
QUADRO II
Redução do numero de focos metastáticos no pulmão de ratos injectados com 2x103 células de melanona B16-F10 e, em seguida, tratados com IVIG GRUPO NÚMERO DE FOCOS Controlo 165 + 13,4 Dois Tratamentos 16,3 + 3,9
Como se pode ver nas Figuras 2 e 3, há cerca de uma redução de 90% do número de focos nos ratos tratados quando comparados com o grupo de controlo. Estes resultados mostram que IVIG é capaz de inibir metástases estoiradas de melanoma mesmo quando está envolvida uma maior massa de tumor. Ç. Efeito de Gamaglobulma na Sobrevivência de Ratos que Contêm Melanoma
Injectaram-se IV 4xl05 células B16-F10 em ratos C57BL/6J. Os ratos foram tratados a partir do dia 0 e em cada 7o dia em seguida com 500 μΐ de IVIG Miles. 24 dias a seguir à inoculação do tumor, os ratos do grupo de controlo começaram a morrer. Os resultados estão reunidos na Figura 4. Enquanto no dia vinte e seis, 100% do ratos de controlo estavam mortos, 100% do ratos tratados com IVIG 15 estavam com vida. No dia 40, 60% dos ratos tratados estavam ainda vivos.
Exemplo 2: Efeito de Gamaglobulina sobre o Desenvolvimento de sarcoma MCA-105 em ratos C57BL/6J; Células MCA-105 são derivadas de ratos que desenvolveram tumores a seguir à administração de metil-colantreno. Realizaram-se dois tipos de experiências usando estas células: 1. Indução do tumor por infussão IV:
Injectaram-se 2,5x1o3 células de MCA-105 na veia da cauda de ratos C57BL/6J. Um grupo de ratos foi tratado por infusão IV de IVIG nos dias 0, 7 e 14 e os ratos que pertencem ao grupo de controlo foram injectados nos mesmos dias com solução salina tamponizada com fosfato (PBS). 40 dias depois, os ratos foram sacrificados e os seus pulmões foram avaliados relativamente a lesões de tumor. Os pulmões de ratos do grupo de controlo era muito maiores do que os de animais tratados com IVIG e estavam cobertos com focos metastáticos que pareciam como “bolhas” brancas. Na Figura 5 são representados pulmões representativos de lados tratados (à direita) e não tratados (à esquerda). 2. Indução de tumores por infusão IP:
Injectaram-se IP 2,5x105 células MCA-105 em ratos C57BL/6J. Os ratos foram tratados com IVIG a partir do dia 0 e cada T dia depois disso até serem sacrificados no dia 48. Observaram-se grandes focos de tumor no peritoneu no grupo de ratos de controlo (Figura 6, à esquerda) enquanto nos animais tratados se observaram apenas um pequeno número de focos (Figura 6, à direita).
Exemplo 3: Comparação do Efeito de Gamaglobulina Intacta e fragmentos Ftab’)? sobre o desenvolvimento de melanoma B-16 em ratos C57BL/6J: 16
Inocularam-se ratos IV com 2,5x105 células de melanoma B16-F10. Os ratos foram divididos em três grupos: a) Um grupo de controlo; b) ratos tratados com moléculas inteiras de IVIG (Jackson Immunoresearch Laboratories Inc.); 5 mg nos dias 0, 3, 7 e 12 injectaram-se IV num volume de 330 μΐ; e c) um grupo de ratos que foi tratado com 5 mg de fragmento F(ab’)2 de IVIG (Jackson) no volume de 500 μΐ nos mesmos dias que em (b).
Os ratos foram sacrificados no dia 17 e contaram-se os focos metastáticos negros existentes no pulmão. No grupo de controlo, contaram-se 160 + 18 focos em comparação com 68 + 12 no grupo tratado com a preparação de IVIG intacta e 13+4 focos nos ratos tratados com a preparação de fragmentos F(ab’)2 de IVIG. Este resultado indica que tanto IVIG intacto como os seus fragmentos F(ab’)2 são eficazes na inibição de metástases. A diferença observada na eficácia entre a IVIG intacta e a preparação de fragmentos F(ab’)2 é provavelmente devida à diferença nas actividades específicas das duas soluções utilizadas. A diferença entre os resultados do Exemplo 1 em que o número médio de focos metastáticos era igual a 4 quando se misturou IVIG mtacta (Quadro I) e o presente exemplo em que o número médio de focos foi igual a 68 é provavelmente devido ao facto de, no Exemplo 1, se ter injectado 25 mg de IVIG completa enquanto neste exemplo só se injectaram 5 mg no dia 0.
Exemplo 4: Efeito de Gamaglobulina na Inibição de Metástase de Melanoma a seguir à Remoção Cirúrgica do Tumor Primário:
Injectaram-se ratos C57BL6J na planta do pé com 2,5x103 células do 17 melanoma B16F10. Depois de 21 dias, a pema em que se desenvolveu o tumor foi amputada. No mesmo dia, os ratos foram divididos em dois grupos, um grupo foi tratado por injecção intravenosa de 25 mg de IVIG (Sandoz Pharma Ltd. Basileia, Suíça; Lote - 4.372.256.0) e outro grupo com solução salina tamponizada com fosfato (PBS). Dez dias depois, os ratos foram examinados relativamente à presença de sinais de desenvolvimento do tumor. 60% do grupo de controlo desenvolveram um tumor com um tamanho médio de 3 + 0,8 cm. Estes ratos morream durante o primeiro mês a seguir à amputação. No grupo tratado com IVIG, só 14% dos ratos desenvolveram tumor (tamanho médio 2,7 + 1,2 cm). Estes ratos também morreram durante o primeiro mês a seguir à amputação. Os restantes 86% dos ratos tratados com IVIG não desenvolveram tumor e estavam ainda vivos 45 dias depois da cirurgia.
Exemplo 5: Efeito da Administração Subcutânea de Pequenas Doses de Gama-globulina na Inibição de Metástases de Melanoma:
Injectaram-se ratos C57BL6J intravenosamente com 2,5x105 células de melanoma BI6 por rato. Imediatamente em seguida, administraram-se aos ratos preparações de IVIG por via subcutânea na área do peito. Quatro grupos de ratos (20 ratos/grupo) receberam 200 pg/rato de uma das seguintes preparações de IVIG comercialmente disponíveis obtidas a partir de Baxter (Gammagard S/D 2,5%; Lote--93H23AB12C), Isiven (Isiven V I. 2,5%; Lote-IS238C6193V), Miles (Gamimmune N 5%; Lote-640N023) e Sandoz (Lote-4.372.256.0). Um quinto grupo de ratos que recebe PBS administrado intravenosamente actuou como o grupo de controlo. Os ratos foram sacrificados 18 dias depois e os seus pulmões examinados relativamente à presença de focos metastáticos. O seguinte quadro reúne os resultados. 18 QUADRO ΠΙ GRUPO NUMERO DE FOCOS % DE INIBIÇÃO Controlo 50 - Baxter 18,6 62,8 Miles 28,5 43,0 Isiven 18,1 63,8 Sandoz 27,9 44,2
Como se mostra neste Quadro, a administração subcutânea de pequenas doses de IVIG inibiu a metástase do melanoma em média 53,45% quando em comparação com ratos tratados com PBS.
Exemplo 6: Protocolo para a Utilização de Gamaglobulina para Inibir Metástase em Pacientes Humanos de Cancro:
Administraram-se parentericamente a pacientes de cancro preparações de IVIG, utilizando geralmente um dos seguintes regimes de dosagem para administração intravenosa e intracavitária: (1) 400 mg/kg por dia durante 5 dias consecutivos por mês ou (2) 2 g/kg uma vez por mês. Para utilização subcutânea, a preparação de IVIG pode ser administrada com a dose de 4 mg/kg por dia durante 5 dias consecutivos por mês ou 20 mg/kg uma vez por mês. No entanto, estes regimes sugeridos podem ser variados de acordo com a idade e a condição física do paciente e a severidade da doença O protocolo exacto é determinado pelo médico que efectua o tratamento, tendo em consideração vários factores e circunstâncias de cada paciente. A seguir à administração da preparação de gamaglobulina, o progresso do paciente será controlado de acordo com o procedimento médico habitual. 19
Adicionalmente, o paciente será examinado relativamente à metástase ou regressão do tumor.
Exemplo 7: Efeito de Administração Intravenosa de Gamaglobulina a um Paciente de Melanoma Representativo:
Um paciente do sexo masculino com quarenta e dois anos de idade foi submetido a cirurgia em Setembro de 1989, com uma larga excisão de uma lesão de melanoma maligno na coxa para a cocha esquerda. Em Maio de 1991, ele foi submetido a uma perfusão hipertérmica da pema com cisplatina por causa de uma recorrência local do melanoma no seu nó linfático femoral esquerdo. Nesse momento, não havia evidência de doença metastática no paciente. Em Fevereiro de 1993, ensaios de tomografia computorizada (CT) do peito e do abdómen, revelaram lesões graves no baço (uma lesão), no fígado (cinco lesões, sendo a maior 3x3 cm) e nos pulmões (quatro lesões, sendo a maior 1,5x1,5 cm). Não obstante as lesões, o paciente estava assintomático. Nomeadamente em seguida, começou um tratamento com IVIG. Ao paciente foi administrada venosamente IVIG (Miles) a uma dose de 400 mg/kg dia durante 5 dias consecutivos por mês. Depois de cinco ciclos de tratamento, todas as metástases do baço e do fígado desapareceram e verificou-se também uma ligeira redução das lesões do pulmão. Em seguida, as condições do paciente deterioram-se com o aparecimento de novas lesões nos ossos e subcutâneas. Ele continuou a receber IVIG com reemergência mínima de metástases do fígado. O paciente expirou depois de receber 12 ciclos de IVIG.
Será apreciado por qualquer especialista na matéria, que grandes metástase do fígado e do baço do melanoma não regridem espontaneamente. Além disso, sabe--se bem que depois da detecção dessas metástases de grandes dimensões, o tempo de 20 sobrevivência de pacientes não é geralmente maior do que alguns meses.
Enquanto se descreveram antes exemplos específicos da presente invenção, é evidente para os especialistas no campo de terapia do cancro que os nossos métodos básicos podem ser alterados de acordo com as necessidades. Portanto, será apreciado que o âmbito da presente invenção é definido pelas reivindicações em anexo de preferência pelas formas de realização específicas apresentadas antes apenas a título de exemplo.
Lisboa, 4 de Abril de 2001
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Claims (37)
1 Reivindicações 1. Utilização de IVIG ou dos seus fragmentos para a preparação de uma composição farmacêutica para inibir metástase de um tumor em um mamífero.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a preparação de 1V1G ou dos seus fragmentos é para administração intravenosa.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a preparação de IVIG ou dos seus fragmentos é para administração intracavitária.
4 Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a preparação de IVIG ou dos seus fragmentos é para administração subcutânea.
5. Utilização de acordo com as reivindicações 2, 3 ou 4 em que o tumor é um tumor sólido.
6 Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que o tumor é escolhido do grupo que consiste em carcinoma e sarcoma.
7. Utilização de acordo com a reivindicação 2, 3 ou 4, em que o tumor pode ser metastasiado para um órgão escolhido do grupo que consiste em pulmão, fígado, cérebro e ossos.
8. Utilização de IVIG ou seus fragmentos para a preparação de uma composição farmacêutica para inibir a metástase do melanoma num mamífero.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, em que a preparação de IVIG e dos seus fragmentos é para administração intravenosa.
10. Utilização de acordo com a reivindicação 8, em que a preparação de IVIG ou dos seus fragmentos é para administração intracavitária.
11. Utilização de acordo com a reivindicação 8, em que a preparação de IVIG ou dos seus fragmentos é para administração subcutânea. 2
12. Utilização de fragmentos F(ab’)2 de IYIG para a preparação de uma composição farmacêutica para inibir a metástase do melanoma num mamífero.
13. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que a preparação de IV1G ou dos seus fragmentos é para a administração intravenosa.
14. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que a preparação de IVIG ou dos seus fragmentos é para a administração intracavitária.
15. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que a preparação de IVIG ou dos seus fragmentos é para a administração subcutânea.
16. Utilização de IVIG ou dos seus fragmentos para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um tumor primário num mamífero.
17. Utilização de acordo com a reivindicação 16, em que a preparação de IVIG ou dos seus fragmentos é para a administração intravenosa.
18. Utilização de acordo com a reivindicação 16, em que a preparação de IVIG ou dos seus fragmentos é para a administração intracavitária.
19. Utilização de acordo com a reivindicação 16, em que a preparação de IVIG ou dos seus fragmentos é para a administração subcutânea.
20. Utilização de acordo com a reivindicação 16, em que o tumor é um tumor sólido.
21. Utilização de acordo com a reivindicação 16, em que o tumor é escolhido do grupo que consiste em carcinoma e sarcoma.
22. Utilização de IVIG ou dos seus fragmentos para a preparação de uma composição farmacêutico para o tratamento do melanoma num mamífero.
23. Utilização de acordo com a reivindicação 22, em que a preparação de IVIG ou dos seus fragmentos é para a administração intravenosa. 3
24. Utilização de acordo com a reivindicação 22, em que a preparação de IVIG ou dos seus fragmentos é para a administração intracavitária.
25. Utilização de acordo com a reivindicação 22, em que a preparação de IVIG ou dos seus fragmentos é para a administração subcutânea.
26. Utilização de fragmentos F(ab’) de IVIG para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de melanoma num mamífero.
27. Utilização de acordo com a reivindicação 26, em que a preparação de IVIG ou dos seus fragmentos é para a administração intravenosa.
28. Utilização de acordo com a reivindicação 26, em que a preparação de IVIG ou dos seus fragmentos é para a administração intracavitária.
29. Utilização de acordo com a reivindicação 26, em que a preparação de IVIG ou dos seus fragmentos é para a administração subcutânea.
30. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1-29, em que a composição farmacêutica compreende igualmente um agente quimioterapêutico.
31 Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 16, em que a preparação de IVIG ou dos seus fragmentos é administrada numa quantidade de até 2g/kg de peso corporal por mês.
32. Utilização de acordo com a reivindicação 4, 11, 15, 19, 25 ou 29, em que a preparação de IVIG ou dos seus fragmentos é administrada numa gama de dosagem de 4-20 mg/kg de peso corporal.
33. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 16-29, em que a preparação de IVIG ou dos seus fragmentos é para ser administrada antes ou depois de remover cirurgicamente o tumor.
34. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-33, em 4 4 f que a preparação de IVIG ou dos seus fragmentos é para ser administrada antes, durante ou depois da administração de pelo menos uma outra modalidade de tratamento.
35. Utilização de acordo com a reivindicação 34, em que a outra modalidade de tratamento é escolhida do grupo que consiste em quimioterapia, terapia por radiação e imunoterapia.
36. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-35, em que a IVIG ou os seus fragmentos são produzidos recombmantemente.
37. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-36, em os fragmentos de IVTG são fragmentos F(ab’)2 Lisboa, 4 de Abril de 2001
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