JPH0735333B2 - 細胞増殖抑制剤療法用補助剤 - Google Patents

細胞増殖抑制剤療法用補助剤

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JPH0735333B2
JPH0735333B2 JP3287315A JP28731591A JPH0735333B2 JP H0735333 B2 JPH0735333 B2 JP H0735333B2 JP 3287315 A JP3287315 A JP 3287315A JP 28731591 A JP28731591 A JP 28731591A JP H0735333 B2 JPH0735333 B2 JP H0735333B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】細胞増殖抑制剤を使用しての（腫瘍）療法
は、しばしばこの抑制剤の毒性が原因となって望ましく
ない有害な副作用を伴う。この有害な副作用は例えば脱
毛、体重減少又は食欲不振、骨髄障害、胃腸障害、心筋
変調、睾丸変調、肝臓及び腎臓障害である。
【０００２】今、これら細胞増殖抑制剤療法の有害な副
作用が、化合物４-［２-［ｐ-[（Ｅ）-２-（５,６,７,
８-テトラヒドロ-５,５,８,８-テトラメチル-２-ナフチ
ル）プロペニル］フェノキシ］エチル]モルホリン（以
後化合物Ｚと称する）を同時に又は逐次的に投与するこ
とによって減少させるか避けることができることが発見
された。
【０００３】従って本発明は４-［２-［ｐ-[（Ｅ）-２-
（５,６,７,８-テトラヒドロ-５,５,８,８-テトラメチ
ル-２-ナフチル）プロペニル］フェノキシ］エチル]モ
ルホリンの、細胞増殖抑制剤療法補助用薬物製剤製造の
ための活性物質としての使用に関する。更に本発明は４
-［２-［ｐ-[（Ｅ）-２-（５,６,７,８-テトラヒドロ-
５,５,８,８-テトラメチル-２-ナフチル）プロペニル］
フェノキシ］エチル］モルホリンと細胞増殖抑制剤とを
組み合わせてそれらを同時か、個別か、又は逐次的に使
用する癌予防あるいは癌治療薬物製品に関する。又更に
本発明は薬学的に活性な物質４-［２-［ｐ-[（Ｅ）-２-
（５,６,７,８-テトラヒドロ-５,５,８,８-テトラメチ
ル-２-ナフチル）プロペニル］フェノキシ］エチル］モ
ルホリンを細胞増殖抑制剤と組み合わせ、それに使用説
明書を添付して癌予防又は癌治療でこれら物質を同時
に、個別に又は逐次的に使用するための市販パック製品
に関する。本発明は又４-［２-［ｐ-[（Ｅ）-２-（５,
６,７,８-テトラヒドロ-５,５,８,８-テトラメチル-２-
ナフチル）プロペニル］フェノキシ］エチル]モルホリ
ンを細胞増殖抑制剤と組み合わせて、それらを同時に、
別個に又は逐次的に投与することからなる哺乳動物癌予
防又は癌治療法に関する。
【０００４】化合物Ｚ、その製造及びその薬物として
の、例えば癌治療での使用は、ヨーロッパ特許公開第３
３１９８３号明細書に記載されている。
【０００５】その望ましくない有害な副作用を、化合物
Ｚを同時に又は逐次的に添加治療して緩和あるいは避け
ることができる細胞増殖抑制剤は、アルキル化剤、例え
ばシクロホスホアミド、白金誘導体、代謝拮抗物質、例
えば葉酸同族体、メトトレキセート、又はピリミジン誘
導体、例えば５-フルオロウラシル、アントラサイクリ
ン類、例えばドキソルビシン、ビンカアルカロイド、例
えばビンブラスチン又はビンクリスチン、並びに生物学
的応答調節剤（ＢＲＭ）例えばインンターロイキン、例
えばＩＬ-２、インターフェロン類、例えばＩＦＮα及
びＩＦＮγ、コロニー刺激因子、例えばＧ-ＣＳＦ、Ｇ
Ｍ-ＣＳＦ及びＭ-ＣＳＦ及びレチノイド化合物、例えば
テマロテンである。有害な副作用は、上記した物質を化
合物Ｚと組み合わせることにより、その投与量を減じて
もその抗腫瘍活性を低下させることなく軽減することが
できる。
【０００６】更に化合物Ｚとインンターロイキン、又は
ドキソルビシンを同時投与することにより、腫瘍成長を
添加量以上に相乗的に抑制することができることが発見
された。シクロホスホアミドとの組み合わせでは、ＣＹ
の毒性が大きく相殺される。化合物Ｚとその他の細胞増
殖抑制剤とで腫瘍を治療した際の副作用がいかに低減さ
れるかを以下の試験結果によって示す。
【０００７】Ａ．化学的に誘発させたラットの乳房腫瘍
のシクロホスホアミド及び化合物Ｚでの治療 ５０日令の雌ラットに１２ｍｇの ７,１２-ジメチルベ
ンザアントラセンを０.５ｍｌの落花生油に溶解して経
口単回投与した。約８週間後に乳房腫瘍の出たラットを
１０のグループに分けた。一つのグループには餌だけ与
えて、試験薬品は与えず、一つのグループには餌への添
加剤として化合物Ｚを７５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与し
（週７回投与）、一つのグループには１０ｍｇ／ｋｇ／
ｄａｙのシクロホスホアミドを腹腔内投与し（週５
回）、一つのグループには化合物Ｚとシクロホスホアミ
ドとを上記投与量与えた。治療は１０週間に亙って続け
た。その後、腫瘍の数、大きさ（体積）及び死亡率を測
定した。結果は第１表及び第１ないし第３図から明らか
である。
【０００８】
【表１】
【０００９】
【表２】
【００１０】得られた結果は２種類の試験化合物の腫瘍
抑制効果を示しており、組み合わせ投与の場合に付加効
果が得られることが判る。驚くべきことにシクロホスホ
アミドと化合物Ｚとを共に与えた実験では、動物全部が
試験期間を通して生存していたが、化合物Ｚを伴わない
シクロホスホアミドだけの投与では実験動物全部が早期
に死亡した。
【００１１】第１図は、腫瘍発生率を１グループ中での
腫瘍発生ラットのパーセントとして表したものである。
【００１２】第２図は、ラット１匹当たりの平均腫瘍数
と平均腫瘍大きさとの積として定義した動物１匹当たり
の平均腫瘍負担率（Ｂurden）（腫瘍の重症度を示す１
種のパラメーター）を示したものである。
【００１３】第３図は、試験ラットの生存率を示したも
のである。化合物Ｚとシクロホスホアミドとを組み合わ
せて治療した動物は全て試験終了まで生存したが、シク
ロホスホアミドで治療したグループでは動物全部が貧
血、衰弱、そして体重減少の症状を伴って早期に死亡し
た。このデータは化合物Ｚがシクロホスホアミドの毒性
を明確に減少させたことを示している。
【００１４】Ｂ．ラットに化学的に誘発させた乳房腫瘍
のインターロイキン-２及び化合物Ｚによる治療 Ａに記載したのと同様に誘発させた乳房腫瘍を有する雌
ラットに、化合物Ｚを飼料添加物として７５ｍｇ／ｋｇ
／日を経口投与するか、又はインターロイキン-２を１
μ／ｋｇ／日の割合で週５回静脈内投与するか、又は両
方の試験化合物を与えた。治療は１０週間続けた。ＩＬ
-２の投与量は非常に少なく動物達は十分に耐えること
ができた。結果を第２表及び第４図、第５図に示す。
【００１５】
【表３】
【００１６】
【表４】
【００１７】第４図は、化合物Ｚ又はＩＬ-２で治療し
た動物の腫瘍発生率で、対照グループと比較して変わら
なかった。一方化合物ＺとＩＬ-２との組み合わせで治
療した場合は、６匹の試験動物の内、３匹で腫瘍が完全
に消失した。
【００１８】第５図は、化合物Ｚ又はＩＬ-２を投与し
た場合、化合物ＺとＩＬ-２とを投与した場合、治療し
なかった場合（対照グループ）の平均腫瘍数を示したも
のである。
【００１９】治療開始時平均腫瘍数は動物１匹当たり
３.４個であった。１０週間後、対照グループでこの数
は倍になった。化合物Ｚの単独投与では第５週に４８％
減少し、その後約１０％と僅かに増加した。ＩＬ-２の
単独投与では腫瘍の数には何の影響も無かった。組み合
わせ投与では１０週間後、腫瘍数は６７．５％減少し
た。
【００２０】Ｃ．ラットに化学的に誘発させた乳房腫瘍
のドクソルビシン及び化合物Ｚによる治療 Ａに記載したのと同様に誘発させた乳房腫瘍を有する雌
ラットに、化合物Ｚを飼料添加物として７５ｍｇ／ｋｇ
／日を経口投与するか、又はドクソルビシンを０．２μ
／ｋｇ／日の割合で静脈内投与するか、又は両方の試験
化合物を与えて治療した。投与は１週あたり５回であっ
た。ドクソルビシンの投与量は非常に少なく動物達は十
分に耐えることができた。結果を第３表及び第６ないし
８図に示す。
【００２１】
【表５】
【００２２】
【表６】
【００２３】第６図は、各グループで腫瘍を持っている
動物の百分率で表した腫瘍発生率を示したものである。
化合物Ｚ又はドクソルビシン個々で治療した場合は、治
療をしなかった対照グループと比較して変わらなかっ
た。
【００２４】第７図は、個々の製剤で処理した場合は平
均腫瘍数は少ししか減少しなかったが、組み合わせ投与
の場合は相乗効果が現れた。相乗効果は又、腫瘍平均数
と腫瘍平均体積の積であるパラメーター、平均腫瘍負担
率（Ａverage tumor burden）でも観察された（第８
図）。
【００２５】Ｄ．化合物Ｚをインターフェロンと組み合
わせた場合のｉｎ ｖｉｔｒｏでの人間腫瘍細胞への増
殖抑制活性 ヒト乳房細胞系ＢＴ-２０（エストロゲン受容体陰性）
及びＺＲ７５-１（エストロゲン受容体陽性）を本試験
に使用した。これらの細胞を１０％ＦＣＳを含む基質Ｒ
ＰＭＩ １６４０中で培養、そして組織培養板上に薄く
塗布した。塗布１日後、培養物を化合物Ｚとインターフ
ェロンとで個個に、そして組み合わせで１４日間で処理
した。細胞培地と試験化合物は２ないし３日毎に更新し
た。細胞数を試験の開始時、培地交換時及び試験の終了
時に測定した。使用したインターフェロンはヒトハイブ
リドｒＩＦＮ-αＡＤ、ヒトインターフェロンｒＩＦＮ
α2(Ｒｏｆｅｒｏｎの活性成分）及びｒＩＦＮγであっ
た。
【００２６】得られた結果は第９図ないし第１２図に示
した。ＩＦＮαＡ／ＤとＩＦＮα2とで得られた結果は
同じで、従ってインターフェロンに対してただ１個の曲
線が得られた。
【００２７】第９図は単一投与では殆ど不活性である１
０Ｕ／ｍｌの薄い濃度でも化合物Ｚの活性が明らかに強
化された。
【００２８】第１０図は、組み合わせ投与では投与量が
高くなってもなお毒性は出てこず、それによって細胞増
殖が殆ど完全に抑制されたことを示している。
【００２９】第１１図はｒＩＦＮγでも、ＩＦＮαＡ／
Ｄと同様な結果が得られることを示している。
【００３０】細胞系ＺＲ ７５-１の場合でも、化合物Ｚ
とインターフェロン類とで処理すると、個々の成分で処
理した場合よりも大きく細胞増殖を抑制する（第１２図
及び第１３図）。
【００３１】胸腺摘出マウス中のヒト気管支偏平細胞癌
腫（Ｒiedacher ＬＸＦＥ）の治療 約１ｍｍ3の腫瘍組織を、この試験で使用した胸腺摘出
マウスの皮下に移植した。５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのア
ロチノイド（経口投与）と５０，０００又は１００，０
００Ｕ／ｍｌのインターフェロンαＡ／Ｄとで週５回投
与、４週間の治療を始めたところ間もなく移植した腫瘍
の直径が０.５ｍｍになった。腫瘍の成長は、その大き
さ及び小半径を測定して定量した。アドリアマイシン
（１ｍｇ／ｋｇ／日静脈内投与）を陽性調節剤として使
用した。
【００３２】結果を第１４図に示した。これによってイ
ンターフェロンの投与量が少ない場合、単独では腫瘍成
長に全く影響しないけれども、化合物Ｚと組み合わせる
と腫瘍成長が明確に減少することが明らかに示された。
【００３３】本発明によって化合物Ｚを使用する際、同
化合物はヨーロッパ特許公告公報第Ａ-２ ０ ３３１ ９
８３号から公知である投与量及び配合法に従って使用す
ることができ、同特許では投薬はそれぞれの場合患者の
要求に応じて適正に行うべきであり、専門知識の範囲内
で他の細胞増殖抑制剤又はＢＲＭ（生物学的応答調節
剤）を平行して使用できることが述べられている。
【図面の簡単な説明】
【図１】腫瘍発生率をグループ中での腫瘍発生ラットの
パーセントとして表わしたものである。
【図２】ラット１匹当りの平均腫瘍負担率を示したもの
である。
【図３】試験ラットの生存率を示したものである。
【図４】乳房腫瘍を有するラットに化合物Ｚ、又はイン
ターロイチン又は両方を与えた結果を示すものである。
【図５】乳房腫瘍を有するラットに化合物Ｚ、又はイン
ターロイチン又は両方を与えた結果を示すものである。
【図６】乳房腫瘍を有するラットに化合物Ｚ、又はドク
ソルビシン又は両方を与えた結果を示すものである。
【図７】乳房腫瘍を有するラットに化合物Ｚ、又はドク
ソルビシン又は両方を与えた結果を示すものである。
【図８】乳房腫瘍を有するラットに化合物Ｚ、又はドク
ソルビシン又は両方を与えた結果を示すものである。
【図９】ヒト乳房細胞系ＢＴ‐２０を化合物Ｚ、又はイ
ンターフェロン又は両方で処理した時の結果を示すもの
である。
【図１０】ヒト乳房細胞系Ｂｔ‐２０を化合物Ｚ、又は
インターフェロン又は両方で処理した時の結果を示すも
のである。
【図１１】ヒト乳房細胞系Ｂｔ‐２０を化合物Ｚ、又は
インターフェロン又は両方で処理した時の結果を示すも
のである。
【図１２】ヒト乳房細胞系Ｂｔ‐２０を化合物Ｚ、又は
インターフェロン又は両方で処理した時の結果を示すも
のである。
【図１３】ヒト乳房細胞系Ｂｔ‐２０を化合物Ｚ、又は
インターフェロン又は両方で処理した時の結果を示すも
のである。
【図１４】腫瘍組織をマウスに移植し、アロチノイド又
はインターフェロン又は両方を投与した時の結果を示す
ものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/71 9454−4Ｃ 38/00 38/21 45/06 ＡＤＵ // Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ (Ａ６１Ｋ 31/675 31:535） (Ａ６１Ｋ 31/71 31:535） (Ａ６１Ｋ 38/00 31:535） (Ａ６１Ｋ 38/21 31:535） (Ａ６１Ｋ 45/06 31:535） (Ａ６１Ｋ 37/02 31:535） (Ａ６１Ｋ 37/66 Ｇ 31:535）

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ４−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−，５，８，８−テトラメチ
    ル−２−ナフチル）プロペニル］フェノキシ］エチル］
    −モルホリンと、アルキル化剤、代謝拮抗物質、アント
    ラサイクリン、ビンカアルカロイド又は生物学的応答調
    節剤型の化合物から選ばれる細胞増殖抑制剤とを含んで
    なる細胞増殖抑制剤の補助療法用医薬製剤。
  2. 【請求項２】 該細胞増殖抑制剤がシクロホスホアミ
    ド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、インター
    ロイキン−２、インターフェロンα、インターフェロン
    β又はインターフェロンγであることを特徴とする請求
    項１記載の医薬製剤。
  3. 【請求項３】 ４−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ
    チル−２−ナフチル）プロペニル］フェノキシ］エチ
    ル］−モルホリンと細胞増殖抑制剤とを含む、癌予防又
    は癌治療でそれら物質を同時に、別々に又は逐次的に使
    用するための組み合わせ製剤製品。
  4. 【請求項４】 薬学的に活性な物質として、４−［２−
    ［ｐ−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
    −５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）プロ
    ペニル］フェノキシ］エチル］モルホリンを細胞増殖抑
    制剤と組み合わせ、それに使用説明書を添付した癌予防
    又は癌治療でそれら物質を同時に、別々に又は逐次的に
    使用するための市販パック製品。
JP3287315A 1990-10-12 1991-10-08 細胞増殖抑制剤療法用補助剤 Expired - Lifetime JPH0735333B2 (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
CH328590 1990-10-12
CH03285/90-9 1990-10-12

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JPH0673037A JPH0673037A (ja) 1994-03-15
JPH0735333B2 true JPH0735333B2 (ja) 1995-04-19

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JP3287315A Expired - Lifetime JPH0735333B2 (ja) 1990-10-12 1991-10-08 細胞増殖抑制剤療法用補助剤

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EP (1) EP0480315A3 (ja)
JP (1) JPH0735333B2 (ja)
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CA (1) CA2052686A1 (ja)
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ZA (1) ZA917974B (ja)

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IE913600A1 (en) 1992-04-22
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US5242909A (en) 1993-09-07
ZA917974B (en) 1992-06-24
AU8554091A (en) 1992-04-16
JPH0673037A (ja) 1994-03-15
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AU651998B2 (en) 1994-08-11

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