ES2222174T3 - Procedimientos y composiciones para aumentar la cifra de leucocitos. - Google Patents
Procedimientos y composiciones para aumentar la cifra de leucocitos.Info
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Abstract
El uso de un compuesto de la fórmula Z -ligador - Z'' (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que Z es una poliamina cíclica que contiene 9-32 miembros de anillos, 3-8 de los cuales son átomos de nitrógeno, estando separados dichos átomos de nitrógeno uno de otro por al menos 2 átomos de carbono, y en la que dicho heterociclo puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales además de nitrógeno y/o puede estar condensado con un sistema de anillos adicional; Z¿ es como se ha definido Z anteriormente o, como alternativa, es de la fórmula -N (R) ¿ (CR2)n-X en la que cada R es, de forma independiente, H o alquilo cíclico (C1-6) lineal o ramificado, n es 1 ó 2 y X es un anillo aromático, incluidos anillos heteroaromáticos, o es un mercaptano; ¿ligador¿ representa un enlace, alquileno (C1-6) o puede comprender arilo, arilo condensado, conteniendo cada uno opcionalmente átomos de nitrógeno o de azufre y en el que cada ligador puede contener grupos ceto y/o átomos de oxígeno; para la preparación de un medicamento para usar en un procedimiento para tratar un déficit hematopoyético producido por quimioterapia o por radioterapia, anemia aplásica, leucemia, anemia inducida por fármacos, o para aumentar el éxito de un transplante o mejorar la cicatrización de heridas o para disminuir la inflamación bacteriana.
Description
Procedimientos y composiciones para aumentar la
cifra de leucocitos.
La presente invención se enmarca en el campo de
la química terapéutica y medicinal. Más particularmente, la
invención trata del uso de ciertas poliaminas cíclicas para la
fabricación de un medicamento para aumentar la cifra de leucocitos
en individuos.
Los leucocitos desempeñan un papel significativo
en el mantenimiento de la salud y la viabilidad de los animales,
incluido el ser humano. Estos leucocitos incluyen los neutrófilos,
los macrófagos y los basófilos/mastocitos así como los linfocitos B
y T del sistema inmunológico. Los leucocitos se reemplazan
continuamente (al igual que los eritrocitos y las plaquetas)
mediante el sistema hematopoyético en respuesta a una serie de
factores de crecimiento, tales como el factor estimulador de
colonias (CSF) y varias citocinas. Se han clonado y secuenciado las
secuencias de ácidos nucleicos que codifican numerosos de estos
factores de crecimiento. Quizá el más conocido de estos es el
factor estimulador de colonias de granulocitos
(G-CSF), cuyo uso se ha aprobado para contrarrestar
los efectos negativos de la quimioterapia. Un análisis de los
efectos hematopoyéticos de este factor se puede encontrar, por
ejemplo, en la patente de EE.UU. 5.582.823.
Mientras que los factores de crecimiento
endógenos son farmacológicamente eficaces, las conocidas
desventajas del uso de proteínas y péptidos, en vez de moléculas
pequeñas, como productos farmacéuticos es la razón de la necesidad
de añadir al repertorio de tales factores de crecimiento compuestos
que sean ellos mismos moléculas pequeñas. En otro aspecto, tales
moléculas pequeñas presentan ventajas sobre las proteínas y los
péptidos cuando se desea una producción en grandes cantidades.
Durante los últimos años se ha descrito una serie
de poliaminas cíclicas como agentes antivirales en una serie de
patentes y solicitudes de EE.UU. Entre estas patentes se incluyen
las patentes de EE.UU. nº 5.021.409, 5.583.131, 5.698.546 y
5.817.807. La solicitud pendiente de tramitación con número de
serie 09/111.895 presentada el 8 de julio de 1998 describe
compuestos adicionales. Estas patentes describen las
características estructurales de los agentes antivirales de
poliamina cíclica.
Además, en las patentes de EE.UU. nº 5.612.478,
5.756.728, 5.801.281 y 5.606.053 se describen procedimientos
mejorados para la preparación de algunos de estos compuestos.
En la actualidad se ha descubierto que los
agentes antivirales de poliamina cíclica descritos en las patentes
mencionadas anteriormente tienen el efecto de aumentar la
producción de leucocitos además de exhibir propiedades antivirales.
Por tanto, estos agentes son útiles cuando el tratamiento afecta a
las actividades en la médula ósea que tienen como resultado la
aparición de leucocitopenia, controlando así los efectos
secundarios de la quimioterapia, la radioterapia, aumentando el
éxito del transplante de médula ósea, intensificando la
cicatrización y el tratamiento de las quemaduras, así como
combatiendo las infecciones bacterianas en la leucemia.
La mención de los documentos precedentes no debe
interpretarse como la admisión de que alguno de los anteriores es
una técnica previa pertinente. Todas las afirmaciones en cuanto a
las fechas o representación de los contenidos de estos documentos
se basan en la información disponible para los solicitantes y no
constituyen ninguna admisión respecto a la exactitud de las fechas
o contenidos de estos documentos.
La invención está dirigida al uso de compuestos
en la fabricación de medicamentos para tratar sujetos animales, en
particular pacientes veterinarios y humanos, con deficiencia en la
cifra de leucocitos, o para tratar a aquellos que se beneficiarían
de una elevación de los niveles de leucocitos. El uso de la
invención emplea poliaminas cíclicas, incluidas las descritas en
las patentes.
Por tanto, en un aspecto la invención está
dirigida a usar un compuesto para la fabricación de un medicamento
que eleve el número de leucocitos en un sujeto que necesite tal
elevación de leucocitos, en el que dicho procedimiento comprende
administrar a dicho sujeto una cantidad de un compuesto de fórmula
(1) o de una composición farmacéutica del mismo eficaz para elevar
los niveles de leucocitos.
Según un primer aspecto de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula
(1)Z-ligador-Z'
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo
en la que Z es una poliamina cíclica que contiene
9-32 miembros de anillos, 3-8 de
los cuales son átomos de nitrógeno, estando separados dichos átomos
de nitrógeno uno de otro por al menos 2 átomos de carbono, y en la
que dicho heterociclo puede contener opcionalmente heteroátomos
adicionales además de nitrógeno y/o puede estar condensado con un
sistema de anillos adicional.
Z' es como se ha definido Z anteriormente o, como
alternativa, es de la fórmula
-N(R) –
(CR_{2})_{n}-X
en la que cada R es, de forma
independiente, H o alquilo cíclico (C_{1-6})
lineal o ramificado, n es 1 ó 2 y X es un anillo aromático,
incluidos anillos heteroaromáticos, o es un
mercaptano;
"ligador" representa un enlace, alquileno
(C_{1-6}) o puede comprender arilo, arilo
condensado, conteniendo cada uno opcionalmente átomos de nitrógeno
o de azufre y en el que cada ligador puede contener grupos ceto y/o
átomos de oxígeno;
para la preparación de un medicamento para usar
en un procedimiento para tratar un déficit hematopoyético
producido por quimioterapia o por radioterapia, anemia aplásica,
leucemia, anemia inducida por fármacos, o para aumentar el éxito de
un transplante o aumentar la cicatrización de heridas o para
disminuir la inflamación bacteriana.
En otros aspectos, la invención está dirigida a
composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de la
fórmula (1) para usar en la elevación de la cifra de leucocitos en
un sujeto animal.
Los compuestos de fórmula (1) son de la
fórmula:
(1)Z-ligador-Z'
en la que Z es una poliamina
cíclica que contiene 9-32 miembros de anillos,
3-8 de los cuales son átomos de
nitrógeno;
dichos átomos de nitrógeno están separados uno de
otro por al menos 2 átomos de carbono,
en la que dicho heterociclo puede contener de
forma opcional heteroátomos adicionales además de nitrógeno y/o
puede estar condensado con un sistema de anillo adicional.
Z' puede expresarse en una forma como se ha
definido para Z anteriormente o, como alternativa, puede ser de la
fórmula
-N(R) –
(CR_{2})_{n}-X
en la que cada R es, de forma
independiente, H o alquilo cíclico (C_{1-6})
lineal o ramificado, n es 1 ó 2
y
X es un anillo aromático, incluidos anillos
heteroaromáticos, o es un mercaptano;
"ligador" representa un enlace, alquileno
(C_{1-6}) o puede comprender arilo, arilo
condensado, átomos de oxígeno contenidos en una cadena alquileno, o
puede contener grupos ceto o átomos de nitrógeno o de azufre.
Las formas preferidas de los compuestos de la
invención se tratan más adelante.
La figura 1 es un gráfico que muestra la
respuesta de pacientes humanos individuales a la administración
intravenosa de un compuesto de la invención.
La figura 2 es un gráfico que muestra la
respuesta de elevación de las cifras de leucocitos observada en
pacientes infectados con VIH que recibieron AMD-3100
mediante infusión continua durante hasta 10 días consecutivos.
Los compuestos útiles en la invención son de la
fórmula general indicada anteriormente como fórmula (1). Se
prefieren ciertas formas de realización; entre estos se incluyen
los compuestos indicados en las patentes de EE.UU. incorporadas
anteriormente.
En general, las formas de realización preferidas
de Z y Z' son restos de poliaminas cíclicas que tienen
C_{9-24} que incluyen 3-5 átomos
de nitrógeno. Particularmente preferidas son
1,5,9,13-tetraazaciclohexadecano;
1,5,8,11,14-pentaazaciclohexadecano;
1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;
1,5,9-triazaciclododecano;
1,4,7,10-tetraazaciclododecano y similares,
incluidas tales poliaminas cíclicas que están condensadas con
anillos aromáticos o heteroaromáticos adicionales y/o que contienen
un heteroátomo distinto a nitrógeno incorporado en el anillo. Las
formas de realización en las que la poliamina cíclica contiene un
sistema cíclico adicional condensado o uno o más heteroátomos
adicionales se describen en la patente de EE.UU. nº 5.698.546.
También se prefieren los siguientes:
3,7,11,17-tetraazabicilo(13.3.1)heptadeca-1(17),13,15-trieno;
4,7,10,17-tetraazabiciclo(13.3.1)heptadeca-l(17),13,15-trieno;
1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano;
1,4,7-triaza-ciclotetradecano;y
4,7,10-triazabiciclo(13.3.1)heptadeca-1(17),13,15-trieno.
Cuando Z' es distinto a una poliamina cíclica
como se ha definido para Z, sus formas de realización preferidas
se indican en la patente de EE.UU. nº 5.817.807.
Entre las formas preferidas del resto ligador se
incluyen aquéllas en las que el ligador es un enlace o en las que
el ligador incluye un resto aromático flanqueado por restos
alquileno, preferiblemente metileno. Entre los grupos de unión
preferidos se incluyen las formas metileno entre corchetes de
1,3-fenileno, 2,6-piridina,
3,5-piridina, 2,5-tiofeno,
4,4'-(2,2'-bipirimidina);
2,9-(1,10-fenantrolina) y similares. Un ligador
particularmente preferido es
1,4-fenilen-bis-(metileno).
Entre las formas de realización particularmente
preferidas del compuesto de la fórmula (1) se incluyen
2,2'-biciclam; 6,6'-biciclam; las
formas de realización indicadas en la patente de EE.UU. nº
5.583.131 y, en particular,
1,1'-[1,4-fenilen-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetraazociclotetradecano,
indicado en la patente de EE.UU. nº 5.021.409 y designado en la
presente memoria descriptiva AMD3100.
Otras formas de realización preferidas
incluyen
N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenbis(metilen)]-2-aminometil)piridina;
7,7'-[1,4-fenilenbis(metilen)]bis-4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trieno;
7,7'-[1,4-fenilenbis(metilen)]bis-3,7,11,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trieno;
1,1'-[1,3-fenilenbis(metilen)]bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;
1,1'-[1,4-fenilenbis(metilen)]bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;
1,1'-[1,4-fenilenbis(metilen)]bis-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano;
1,1'-[1,3-fenilenbis(metilen)]bis-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano;
11,11'-(1,2-propanediil)bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;
N-[4-(1,4,7-triazaciclotetra-decan)-1,4-fenilenbis(metilen)]-2-(aminometil)piridina;
N- [7- (4, 7, 10-triazabiciclo
[13.3.1]
heptadeca-l(17),13,15-trien)-1,4-fenilenbis(metilen)]-2-(aminometil)piridina;
N-[7-(4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadecan-1(17),13,15-trien)-1,4-fenilenbis(metilen)]-2-(aminometil)piridina;
y
N-[4-[4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trien]-1,4-fenilenbis(metilen)]-2-(aminometil)piri-
dina;
dina;
Los procedimientos para sintetizar los compuestos
útiles en la presente invención se indican en las patentes y
solicitudes de EE.UU.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
en forma de profármacos, es decir, formas protegidas que liberan
los compuestos de la invención tras la administración al sujeto.
Típicamente, los grupos protectores se hidrolizan en los fluidos
del organismo, como en la circulación sanguínea, y liberan de este
modo el compuesto activo, o se oxidan o reducen in vivo para
liberar el compuesto activo. En Smith y Williams Introduction to
the Principies of Drug Design, Smith, H.J; Wright, 2ª ed., Londres
(1988) se encuentra un análisis de profármacos.
Los compuestos de la invención, dado que son
poliaminas, pueden administrarse preparadas en formas de sus sales
de adición de ácido o complejos metálicos de los mismos. Entre la
sales de adición de ácido adecuadas se incluyen sales de ácidos
inorgánicos que son biocompatibles, incluidos HCl, HBr, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico y similares, así como de ácidos
orgánicos tales como acético, propiónico, butírico y similares, y
ácidos que contienen más de un grupo carboxilo, tales como oxálico,
glutárico, adípico y similares. Típicamente, a pH fisiológico, los
compuestos de la invención estarán en forma de sales de adición de
ácido. Particularmente se prefieren los bromhidratos. Además,
cuando se preparan como formas purificadas, los compuestos también
pueden cristalizarse como los
hidratos.
hidratos.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse como único ingrediente activo, como mezclas de varios
compuestos de fórmula (1) y/o en mezcla con varios con
ingredientes activos adicionales que son terapéutica o
nutricionalmente útiles, tales como antibióticos, vitaminas,
extractos de hierbas, antiinflamatorios, glucosa, antipiréticos,
analgésicos y similares.
Los compuestos de la invención pueden formularse
para la administración a un sujeto animal usando las técnicas de
formulación habitualmente entendidas bien conocidas en la técnica.
En Remington's Pharmaceutical Sciences, última edición, Mack
Publishing Company, Easton, PA se pueden encontrar formulaciones
adecuadas para modos concretos de administración y para compuestos
del tipo de los representados por la fórmula (1).
Preferentemente, los compuestos se administran
mediante inyección, más preferentemente mediante inyección
intravenosa, aunque también por inyección subcutánea o
intraperitoneal, y similares. Entre otras vías de administración
parenteral se incluyen inyecciones intramusculares e
intraarticulares. Para la administración intravenosa o parenteral,
los compuestos se formulan en forma líquida adecuada con
excipientes según se requiera. Las composiciones pueden contener
liposomas u otros vehículos adecuados. Para la inyección
intravenosa, la solución se hace isotónica usando preparaciones
estándar, tales como la solución de Hank.
Además de la inyección, también se pueden usar
otras vías de administración. Los compuestos pueden formularse en
comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos u otras formas adecuadas
para la administración por vía oral. Mediante el uso de excipientes
adecuados, estos compuestos también se pueden administrar a través
de la mucosa usando supositorios o aerosoles intranasales. También
se puede realizar administración transdérmica mediante el uso de
penetrantes adecuados y controlando la tasa de liberación.
La formulación y la vía de administración
seleccionadas se ajustarán para cada sujeto según la naturaleza del
trastorno que se vaya a tratar en el sujeto y, generalmente, según
el criterio del médico que atiende al paciente.
Los intervalos de dosificación adecuados para los
compuestos de fórmula (1) varían en función de estas
consideraciones, aunque, en general, los compuestos se administran
en el intervalo de aproximadamente 0,1 \mug/kg-5
mg/kg de peso corporal; preferentemente el intervalo es de
aproximadamente de 1 \mug/kg-300 \mug/kg de peso
corporal; más preferentemente de aproximadamente 10
\mug/kg-100 \mug/kg de peso corporal. Por
tanto, para un sujeto humano típico de 70 kg, el intervalo de
dosificación es de aproximadamente 0,7 \mug-350
mg; preferentemente de aproximadamente 700
\mug-21 mg; más preferentemente de
aproximadamente 700 \mug-7 mg. Las dosis pueden
ser mayores cuando los compuestos se administran por vía oral o
transdérmica en comparación con, por ejemplo, la administración
intra-
venosa.
venosa.
Los compuestos pueden administrarse en forma de
una dosis en un único bolo, una dosis en el tiempo, como en la
administración intravenosa o transdérmica, o en múltiples
dosis.
Entre los sujetos que responderán de forma
favorable al procedimiento de la invención se incluyen sujetos
médicos y veterinarios en general, incluidos los pacientes humanos.
Entre otros sujetos para los que los procedimientos de la invención
son útiles se encuentran gatos, perros, animales grandes, aves tal
como gallinas, y similares. En general, cualquier sujeto que tenga
un déficit de leucocitos o, más en general, que se beneficiaría de
una elevación de la cifra de leucocitos, es adecuado para la
administración del procedimiento de la invención.
Entre los trastornos típicos que se alivian o
mejoran con el procedimiento de la invención se incluyen trastornos
hematopoyéticos, tales como anemia aplásica, leucemias, anemias
inducidas por fármacos y déficits hematopoyéticos producidos por
quimioterapia o radioterapia. El procedimiento de la invención
también es útil para aumentar el éxito del transplante durante y
tras los tratamientos inmunosupresores, así como para llevar a cabo
una cicatrización de heridas más eficaz y para el tratamiento de la
inflamación bacteriana. El procedimiento de la presente invención
además es útil para tratar sujetos inmunocomprometidos o cuyo
sistema inmunológico está deteriorado. En los trastornos típicos
que se alivian o que, de otro modo, se benefician del procedimiento
de la presente invención, se incluyen los sujetos que están
infectados con un retrovirus y más específicamente aquellos que
están infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Por tanto, el procedimiento de la invención está dirigido a un
amplio espectro de trastornos caracterizados por un déficit de
leucocitos o que se beneficiarían de una elevación de dicha cifra
de leucocitos.
Habiendo ya descrito la invención en general,
ésta se entenderá con más facilidad con los siguientes ejemplos,
que se proporcionan como ilustración y no deben interpretarse como
limitantes de la presente invención, a menos que se
especifique.
En el estudio se usaron once pacientes humanos
con una cifra inicial de leucocitos de 4.000-6.500
células/mm^{3}. Se preparó una solución de dosis intravenosa de
AMD3100 (es decir,
1,1'-[1,4-fenilenbis(metilen)]bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano)
a partir de una solución de reserva que es una dilución 1:10 de 1
mg/ml de un concentrado de suero salino al 0,9% (suero salino
normal) en condiciones de esterilidad. A bolsas de 50 ml de suero
salino al 0,9% se añadieron alícuotas de esta solución de reserva
para la inyección intravenosa en cantidades para alcanzar los
niveles de dosis deseados (10 \mug/kg-80
\mug/kg).
Los sujetos descritos en este ejemplo ya tenían
insertado un catéter intravenoso periférico permanente. La cantidad
prescrita de AMD3100 se administró durante 15 minutos mediante
infusión intravenosa en una dosis única. Las muestras de sangre se
obtuvieron antes de administrar la dosis y en varios momentos hasta
transcurridas 24 horas de la administración de la dosis.
Once sujetos humanos recibieron administración
intravenosa de AMD3100 a dosis de 10, 20, 40 y 80 \mug/kg. Cinco
sujetos también recibieron una única inyección subcutánea de
AMD-3100 a dosis de 40 y 80 \mug/kg. El efecto
del AMD-3100 administrado por vía intravenosa en
estos 11 sujetos humanos se muestra en la figura 1. A tres
pacientes se administraron dosis de 10 \mug/kg (círculos
blancos); a 3 pacientes se administraron dosis de 20 \mug/kg
(círculos negros), 3 pacientes recibieron 40 \mug/kg (triángulos
blancos) y 2 pacientes recibieron 80 \mug/kg (triángulos
negros).
Como se muestra en la figura 1, todos los
pacientes de todos los niveles de administración mostraron un
marcado aumento de la cifra de leucocitos en las
5-10 horas transcurridas tras la administración,
que disminuyó de forma progresiva después de aproximadamente 24
horas, aunque de ningún modo volvió a sus niveles iniciales.
Generalmente, los niveles de leucocitos se correlacionan con los
niveles de concentración del compuesto en la circulación sanguínea.
Por ejemplo, un paciente que había recibido 80 \mug/kg
experimentó un aumento de su cifra de leucocitos desde 6.000
células/mm^{3} hasta un valor máximo de 19.000 células/mm^{3}.
Incluso el paciente que exhibió la respuesta menor, que había
recibido 20 \mug/kg, experimentó un incremento desde
aproximadamente 6.300 células/mm^{3} a aproximadamente 9.000
células/mm^{3}.
Por tanto, parece que el AMD3100 es capaz
consistentemente de aumentar la cifra de leucocitos en pacientes
humanos.
Sin pretender que esté soportada por teoría
alguna, se cree que la capacidad para aumentar la cifra de
leucocitos en varias especies por el uso de varios compuestos de
fórmula (1) es debida a la similitud de acción de este compuesto en
sus aplicaciones antivirales y un posible mecanismo para aumentar la
cifra de leucocitos. Se cree que los compuestos de la invención
ejercen sus efectos antivirales inhibiendo la unión del segundo
receptor del virus del VIH, CXCR-4, y, por tanto,
inhiben la entrada del virus en la célula. Estos particulares
receptores parecen ser homólogos en un amplio abanico de especies,
incluidos ratones, ratas, gatos y seres humanos.
También se ha observado elevación de los niveles
de leucocitos en pacientes infectados por VIH que recibieron
AMD-3100 mediante infusión continua durante hasta 10
días consecutivos (figura 2). Ocho pacientes recibieron
AMD-3100 en infusión a velocidades de dosis de 2,5
\mug/kg/h (pacientes 1-4) y 5,0 \mug/kg/h
(pacientes 5-8). Se observaron elevaciones con
respecto a los niveles basales en las muestras tomadas los días 2,
6 y 11 (inmediatamente antes del final de la infusión) del periodo
de infusión. Las elevaciones en las proporciones de las cifras de
leucocitos (muestras del día 11) variaron desde 1,4 a 2,8 veces los
niveles basales. Las cifras de leucocitos volvieron a los valores
basales 7 días después de la interrupción de la infusión. Por
tanto, parece que el AMD3100 es consistentemente capaz de aumentar
la cifra de leucocitos tras una única dosis o con la infusión
continua en pacientes humanos.
Sin pretender que esté soportada por teoría
alguna, se cree que la capacidad para aumentar la cifra de
leucocitos en varias especies por el uso de varios compuestos de
fórmula (1) es debida a la similitud de acción de este compuesto en
sus aplicaciones antivirales y un posible mecanismo para aumentar
la cifra de leucocitos. Se cree que los compuestos de la invención
ejercen sus efectos antivirales inhibiendo la unión del segundo
receptor del virus VIH, CXCR-4, y, por tanto,
inhiben la entrada del virus en la célula. Estos receptores
particulares aparecen homólogos en un amplio abanico de especies,
incluidos ratones, ratas, gatos y seres humanos.
Claims (11)
1. El uso de un compuesto de la fórmula
(1)Z-ligador-Z'
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo
en la que Z es una poliamina cíclica que contiene
9-32 miembros de anillos, 3-8 de
los cuales son átomos de nitrógeno, estando separados dichos átomos
de nitrógeno uno de otro por al menos 2 átomos de carbono, y en la
que dicho heterociclo puede contener opcionalmente heteroátomos
adicionales además de nitrógeno y/o puede estar condensado con un
sistema de anillos adicional;
Z' es como se ha definido Z anteriormente o, como
alternativa, es de la fórmula
-N (R) –
(CR_{2})_{n}-X
en la que cada R es, de forma
independiente, H o alquilo cíclico (C_{1-6})
lineal o ramificado, n es 1 ó 2 y X es un anillo aromático,
incluidos anillos heteroaromáticos, o es un
mercaptano;
"ligador" representa un enlace, alquileno
(C_{1-6}) o puede comprender arilo, arilo
condensado, conteniendo cada uno opcionalmente átomos de nitrógeno
o de azufre y en el que cada ligador puede contener grupos ceto y/o
átomos de oxígeno;
para la preparación de un medicamento para usar
en un procedimiento para tratar un déficit hematopoyético
producido por quimioterapia o por radioterapia, anemia aplásica,
leucemia, anemia inducida por fármacos, o para aumentar el éxito de
un transplante o mejorar la cicatrización de heridas o para
disminuir la inflamación bacteriana.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que Z
y Z' son ambos poliaminas cíclicas.
3. El uso según las reivindicaciones 1 ó 2, en el
que Z y Z' son idénticas.
4. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que Z contiene
10-24 miembros y contiene 4 átomos de
nitrógeno.
5. El uso según la reivindicación 12, en el que Z
y Z' son, ambos,
1,4,8,11-tetraazociclotetradecano.
6. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el ligador comprende un
anillo aromático flanqueado por dos restos metileno.
7. El uso según la reivindicación 6, en el que el
ligador es
1,4-fenilen-bis-metileno.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que el
compuesto de fórmula (1) es
1,1'-[1,4-fenilenbis(metilen)]bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano
(AMD3100).
9. El uso según la reivindicación 1, en el que el
compuesto de fórmula (1) es
N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenbis(metilen)]-2-aminometil)piridina;
7,7'-[1,4-fenilenbis(metilen)]bis-4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trieno;
7,7'-[1,4-fenilenbis(metilen)]bis-3,7,11,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trieno;
1,1'-[1,3-fenilenbis(metilen)]bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;
1,1'-[1,4-fenilenbis(metilen)]bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;
1,l'-[1,4-fenilenbis(metilen)]bis-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano;
1,1'-[1,3-fenilenbis(metilen)]bis-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano;
11,11'-(1,2-propanediil)bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;
N-[4-(l,4,7-triazaciclotetra-decan)-1,4-fenilenbis(metilen)]-2-(aminometil)piridina;
N-[7-(4,7,10-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trien)-1,4-fenilenbis(metilen)]-2-(aminometil)piridina;
N- [7- (4, 7, 10,
17-tetraazabiciclo
[13.3.1]heptadecan-1(17),13,15-trien)-1,4-fenilenbis(metilen)]-2-(aminometil)piridina;
o
N-[4-(4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trien)-1,4-fenilenbis(metilen)]-2-(aminometil)piri-
dina.
dina.
10. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la fórmula (1) está en
forma de su sal de adición de ácido.
11. El uso según la reivindicación 10, en el que
la sal de adición de ácido es el bromhidrato.
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