CN1054509C - 淋巴激活素和双链rna的增效作用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及淋巴激活素和dsRNA之间惊人的增效作用，该增效作用奇迹般减少了所需淋巴激活素(特别是IL-2)的剂量，同时使它们对于各种癌、病毒病或其他的特征为免疫状态失调(如自身免疫疾病)的身体条件的治疗范围更宽。dsRNA和IL-2的特异性组合物大大提高了携有人黑瘤的动物的存活率，其部分原因是由于dsRNA增加了在IL-2应答中首先形成的淋巴激活素激活的杀伤细胞。本发明可广泛应用于对人的癌和各种病毒感杂以及免疫调节疾病进行无毒和有效的控制。

Description

淋巴激活素和双链RNA的增效作用
目前所用的淋巴激活素(白细胞间素1，2和3，干扰素，肿瘤坏死因子等)由于治疗范围窄和在治疗人体各种癌和病毒病时，为了产生效应需要较大的剂量，从而观察到较高的毒性，所以使其应用受到了严重限制。根据本发明的方法，淋巴激活素和ds RNA之间有着意想不到的增效作用，这大大减少了所需的淋巴激活素的剂量，尤其减少了IL-2(白细胞间素-2)的剂量，同时使它们的治疗范围加宽。将ds RNA和IL-2特异地结合起来治疗癌症、病毒病和炎症，大大提高了携有人黑瘤的动物的存活率，这部分是由于ds RNA增加了淋巴激活素激活的杀伤细胞(LAK)，该细胞首先是由于对IL-2的应答形成的。本发明可广泛应用于对人体癌症和各种病毒感染进行无毒的和有效的控制。
目前用白细胞间素-2(IL-2)进行治疗时是使用原型淋巴激活素。淋巴激活素目前是用DNA重组技术按常规制备的。rIL-2涉及重组的淋巴激活素激活的杀伤细胞。这种细胞是在试管内将人血细胞(由白细胞去除术得到)暴露于rIL-2中产生的。然后按常规方法将此细胞重新输入患者体内，至少希望随着连续的IL-2刺激，使淋巴激活素激活的杀伤细胞(LAK)杀死或抑制患者的肿瘤。目前采用的摄取法示于图1中，括号中的箭头是指由于毒性极大一般不能采用的IL-2剂量。表1和表2列出了临床试验中报道的毒性及用于消除这些毒性反应所采取的措施。由于淋巴激活素的付作用很大，因此接受淋巴激活素治疗的患者中仅有10-20％有治疗效果(Rosenberg et al，New England Journal ofMedicine，313：1485，1985)。他们使用这些淋巴激活素时，反应最强的肿瘤似乎是肾和黑瘤，但新的发明对于其他癌症、一般的病毒病和各种炎症具有广泛用途。如果将淋巴激活素与常用的化疗制剂结合起来使用，没有证据表明能增强淋巴激活素的疗效。
淋巴激活素的毒性与剂量相关。所获得的临床数据总结于图2中，从这些数据可以看出，IL-2剂量大于105单位/公斤体重时，可检测出对人体有破坏性的毒性。而为了使肿瘤消退，一般又确实必需这样的剂量。遗憾的是，目前用淋巴激活素进行治疗时，被治疗的患者常常因IL-2毒性而将死时还未观察到肿瘤变小。
目前用rIL-2(重组白细胞间素)和淋巴激活素激活的杀伤细胞治疗肿瘤的情况示于图1中，该图是由Rosenberg，S.A.等人报道的LAK/IL-2的NIH治疗记录改变而来(New Eng.J.Med.313：1485，1985年9月12日)。
图2以柱图形式总结了将不同剂量IL-2的毒性进行比较所得到的临床数据及剂量的极限毒性。
图3A和3B以柱图给出了具有恒定剂量ds RNA(分别为50∶1和25∶1)的不同剂量IL-2毒性的比较。
图4A和4B以柱图形式表明rIL-2和ds RNA的组合物使人LAK细胞的活性增加。
图5以柱图形式表明4组不同的ds RNA和rIL-2组合物对于肺黑瘤转移数目的影响。
图6比较了4组不同的物质对携有异源移植的恶性黑瘤的无胸腺小鼠在所指出天数的存活率。
图7和图1类似，说明IL-2在人体中的毒性是随着大丸剂量的增加而出现的，并比较了目前所用的IL-2剂量范围及本发明设计的IL-2和ds RNA结合物的剂量。
无毒成分ds RNA和毒性成分淋巴激活素的结合物产生的增效作用奇迹般地把淋巴激活素的必需剂量(尤其是IL-2剂量)减到无毒的程度，同时还使其治疗范围加宽了。根据本发明的方法，这种增效的结合物，尤其是以干扰素或各种白细胞间素(如IL-2)作为淋巴激活素成分时，能有效地抑制人体的癌，尤其是肺和肾癌及恶性黑瘤或其他疾病，所述结合物对于治疗人体各种病毒感染也是有效的。本发明还介绍了用于治疗的组合物。
本发明的组合物和方法介绍了同时或依次施用ds RNA和白细胞间素，它们的浓度使组织内的NK(天然杀伤)及LAK细胞的水平均有提高而又不增加毒性，从而提高抗肿瘤、抗病毒或免疫调节应答，而所施用的剂量超过了单独施用单一成分时能产生毒性(如果有的话)的剂量。本发明除了介绍用ds RNA/淋巴激活素进行治疗外，还介绍了一种用以抑制环氧酶激活剂的物质。例如，本发明包括一道施用的消炎痛(一种前列腺素抑制剂)，这样可以消除前列腺素的释放并不产生减少NK细胞的调节应答。
按照这种方法，去除了所需NK细胞的天然抑制剂，从而增加NK细胞的数目。本发明包括一类新颖的ds RNA、淋巴激活素和抑制环氧酶激活剂物质的结合物，它们可以是治疗制剂，如果需要，可以是药用组合物。
组合物中各成分的量随临床观察和治疗结果而不同。ds RNA成分的一般用量范围应在用药后立即在身体血液循环中提供每毫升血液为0.1-1000毫克ds RNA的最大浓度，测定在输入区的远点进行。如果淋巴激活素是干扰素(优选α-干扰素)，则每毫升患者体液内含量在0.01-100,000IRU的范围内。如果淋巴激活素是IL-2(优选rIL-2)，用量则在每公斤患者体重的IL-2约为102单位至高达106单位(这一数值接近不能接受的毒性水平)的范围内。最有效地，其毒性反应可以控制的值在这样的范围内，即103-104单位左右的IL-2/公斤体重。
体外和体内试验均证明ds RNA(尤其是错配的ds RNA)与一般的白细胞间素(具体讲是IL-2)具有增效的药物作用，这种增效作用提高了生物应答(抗肿瘤、抗病毒、免疫调节因子)，大大降低了毒性。用错配的ds RNA进行的试验表明，在典型的情况下，可将抗肿瘤应答所需的IL-2的剂量减少30至100倍。在对于NK细胞敏感的和NK抗性肿瘤或病毒感染的细胞两个水平上都具有增效的药理作用，而且并不局限于此水平。NK抗性肿瘤或病毒感染的细胞也称为LAK细胞。我用单克隆抗体标志基因确切无疑地证明了这一活性，其中我观察到NK细胞(用asialo-Gm单克隆抗体)和LAK细胞(用Thy 1.2单克隆抗体)均大幅度增加。对于通晓本领域的专业人员来说，这类抗体是容易获得的单克隆抗体试剂。我还观察到同时使用降低各种NK细胞生物水平的天然拮抗物(例如前列腺素)的化合物将进一步以基本无毒或毒性最小的方式加强增效作用。例如，施用消炎痛(个体重60公斤，每天25mg)时，药物增效作用大大增加，这部分原因是由于降低了内生前列腺素的浓度。
我已经测定，ds RNA作为生物催化剂以无毒方式通过IL-2产生的LAK细胞来增加肿瘤细胞的专一性杀伤作用，下面的细胞培养试验证明了这一点。将标号为7860的人肾癌细胞系置于标准培养皿中培养并暴露于各种潜在的杀伤细胞中。从正常个体中得到的外周血细胞称为“效应细胞”(杀伤细胞)，所述肾癌细胞称为“靶细胞”。用各种方法测定杀伤作用(称为细胞毒性)，包括采用体外活体染色或放射性同位素：一般说来，死肿瘤细胞释放出先前吞噬的放射性衰变母体，并且不能再摄取胞外养份。如图3所示，和仅仅用IL-2可能有的活性相比，Ampligen(一种错配的ds RNA)大大增加了人体LAK细胞(从正常个体中得到的)活性。图3将具有恒定ds RNA剂量的不同剂量IL-2的细胞毒性进行了比较。(在每毫升1000单位IL-2下，达到最大的细胞杀伤作用，这时不可能用ds RNA进一步促进此杀伤作用)。请注意，如将催化剂ds RNA单独用于此系统中，它是根本没有作用的。因此，对于肿瘤细胞杀伤作用的效应不是两种同类活性剂的简单相加。所获得的同样结果示于图4中，这些结果证明了这一引人注目的现象的再现性，这同样适用于由于病毒感染或自身免疫调节紊乱而表达新抗原的细胞。
在单独进行的几个试验中也已表明，ds RNA(错配ds RNA)不诱导淋巴细胞产生IL-2。培养基中IL-2的浓度通过CTLL分析测定。所报道的浓度按平均值±SEM(标准误差平均值)表示。而且，ds RNA可以通过其他各种方法在IL-2淋巴激活素系统中起作用，例如改变靶细胞上某些抗原的密度以增加其杀伤效率。ds RNA和IL-2也可以一起无变晚期杀伤效应，例如增加效应一靶细胞的结合，或增加各种细胞毒性因子的产生，或增加杀伤细胞从一个肿瘤靶细胞到另一个肿瘤靶细胞的循环。
动物实验表明增加了存活率而且减少了肿瘤的扩散。用淋巴激活素/ds RNA结合物进行的动物实验表明存活率上升，肿瘤的扩散下降，实验以单独使用淋巴激活素或ds RNA为对照进行。将称为“BRD”的人黑瘤注射到无胸腺小鼠组的爪垫中，无胸腺小鼠不能将肿瘤作为异物排斥。最后，这些肿瘤细胞在未处理的小鼠中增殖，扩散到肺，并且死亡。图5表明了对处理小鼠施用103-104单位IL-2/公斤(约2500单位/小鼠)和相当于大约100-300mg/60公斤个体的ds RNA(500μg)，这两种生物制剂每周施用两次。其目的在于摸索每种生物制剂用于入的安全剂量并确定这种安全剂量是否确有疗效。
从图5所示的数据可以看出，在经ds RNA和IL-2治疗的动物中，转移到肺的情况奇迹般地减少了，和单独施用这两种试剂的结果相比，这样的结果完全出乎人的意料。与肺中黑瘤转移的减少相伴的是存活率上升，参看图6的数据。由于治疗组合物中无毒成分(错配ds RNA)的剂量可以提高，因此有可能大大提高存活率。用20,000IRUα-干扰素进行试验获得类似结果，其中，组合物中的错配ds RNA(500μg，每周两次)进一步提高了对于肿瘤的抑制(P＜0.0 2)。重要的是，淋巴激活素/ds RNA组合物不在动物体内产生可测出的毒性。按常规喂养这些动物，其体重得到预期中的增加，其血液的化学组成和性质均正常。
治疗增效作用在人体水平的有益效应。图7表明采用本发明的组合物进行治疗将如何减少一般使用的淋巴激活素，尤其是临床药物中使用的IL-2的毒性。Litze和Rosenberg已确定了IL-2的毒性数据，本发明的结果指出，如将IL-2与ds RNA结合起来使用，IL-2在低的用量范围(103-104单位/公斤)内具有效果，反之，在此安全剂量下IL-2将基本上没有疗效。
对于病毒病，由于上述原因和其他原因也能得到类似的治疗效果。例如，在HIV感染中，仅仅医治免疫缺陷(IL-2应答)的治疗介入似乎是抗产生性的。考虑到具有TAC受体的所谓T4辅助细胞对于淋巴激活素IL-2具有应答性，但在爱滋病患者中，IL-2则引起易受到HIV直接损坏的细胞的扩张，其结果是使病情恶化(A.S.Fauci和H.C.Lane，Annals InstitutePasteur/Virology-Immunology，印刷中，1987)。这样，将ds RNA审慎地加到IL-2内，同样能够扩大和改进作为抗病毒剂的IL-2(及其他潜在的淋巴激活素如干扰素和TNF)的抗病毒谱。
错配的双链RNA是已知形式的大分子RNA(见美国专利4,024,222和4,130,641)，其中，使双螺旋去稳定化而阻止碱基配对。众所周知，错配ds RNA具有干扰素诱导性质，这些性质表明了与干扰素诱导本身无关的机理。
在一个有代表性的治疗方案中，错配的双链RNA是由多聚核糖肌苷酸和多聚核糖胞苷酸/尿苷酸的复合物形成的合成ds RNA，这里所说的酸如rInr(Cx，U或G)n，x的取值范围是4-29，例如rInr(C12U)n，本文称为Ampligen(美国马里兰州，Rockville市HEM研究公司—注册商标)。性质和Ampligen类似的许多错配ds RNA聚合物均已进行了研究。对于其他形式的天然的和/或合成的ds RNA来说，错配ds RNA的一个重要的治疗优点是它降低对于动物和人的毒性。例如，Lampson等人在3,666,646号美国专利中介绍了一些较早的ds RNA复合物，它们能够触发各种与干扰素有关的效应，然而这类化合物的毒性使之根本不能在临床上用来治疗瘤或有关疾病。
所说的“错配ds RNA”，指的是双链之间的氢键(碱基团)相对来说是完整的，即平均在每29个连续的碱基残基中只有不到一个的碱基对被打断，“错配的ds RNA”这一术语应当这样来理解。
所说的ds RNA可以是多肌苷酸酯(I)和含部分尿嘧啶碱或鸟嘌呤碱的多胞苷酸酯的复合物，如在5至30个中有一个这种碱基(多I·多(C4-29x＞U或G))。此错配ds RNA可以是多I·多C，U，其中C和U的比例约为13至1，多I和多C，U的沉降系数均小于9并且彼此在2个单位之内，该系数的优选值约为6.5-7.5。
ds RNA的通式可以是rIn·(C12-13U)n。其它适宜的ds RNA的例子下面将予讨论。
本发明优选的错配ds RNA是从多(Cn，U)和多(Cn，G)中选出的共聚核苷酸，其中的n是4-29间的整数，此错配ds RNA是多聚核糖肌苷酸和多聚核糖胞苷酸复合物的错配类似物，它是通过修饰rIn·rCn而形成的，即沿着多聚核糖核苷酸链(rCn)掺入非配对的碱基(尿嘧啶或鸟嘌呤)。此ds RNA还可由多(I)·多(C)ds RNA来制备，即改变rIn(多聚核糖肌苷酸)的核糖基骨架，例如在其中掺入2′-O-甲基核糖基残基。Carter和Ts′O在美国专利4,130,641和4,024,222中描述了rIn·rCn的这些错配类似物，优选化合物的通式为rIn·r(C12，U)n，此公开的内容并入此文以供参考。其中所描述的ds RNA一般可用于本发明中。
用于本发明的错配ds RNA的具体例子有：
多(I).多(C4，U)
多(I)·多(C7，U)
多(I)·多(C13，U)
多(I)·多(C22，U)
多(I)·多(C20，G)
多(I)·多(C29，G)和
多(I)·多(Cp)23 G＞P
根据本发明的药物组合物包括作为活性成分的ds RNA(优选错配的)、淋巴激活素和任选的抑制环氧酶激活剂的化合物，以及药物载体或稀释剂。本发明的药剂组合物包括在合适的药物载体中适于非肠道施用的药剂。
表1  最初的LAK细胞/IL-2临床试验中报道的毒性毒性反应                               病人百分数不适                                       100需要输血的贫血                             96嗜曙红细胞增多                             96发热                                       88恶心或呕吐                                 84呼吸困难                                   80寒战                                       76腹泻                                       72红斑或皮疹                                 68血清胆红素＞2mg％                          64体重增加                                   64瘙痒                                       64舌尖                                       56鼻充血                                     52血清肌酸酐＞2mg％                          48血小板减少                                 44精神混乱                                   32数据摘自：Rosenberg，S.A.，M.T.Lotze，L.M.Muul
      et al 1985  New Eng.J.Med.313：1485
          表2在施用IL-2期间为消除其毒性给予所有患者的并行治疗扑热息痛(发热和不适)消炎痛(发热或不适)雷尼替丁或西米替丁(预防肠胃出血)盐酸安太乐或苯海拉明(红斑皮疹扩散)哌替啶(与LAK细胞一同抑制寒战和强直)止吐药和止泻药(示需要)地塞米松(抑制威胁生命的症状)

Claims (4)

1.一种制备用于治疗肿瘤、病毒感染的或免疫失调的细胞的药物组合物的方法，该方法包括使按60公斤个体体重计算为100-300mg式rIn·(Cx，U)n的错配dsRNA与每毫升患者血液中含量为0.01-100000IRU的α-干扰素或每公斤体重103-104 IL-2单位的白细胞介素-2结合在一起，式中x为4-29的整数。
2.权利要求1所述的方法，该方法进一步包括加入一种可抑制环氧酶激活剂的物质。
3.权利要求1或2所述的方法，其中有α-干扰素存在。
4.权利要求1或2所述的方法，其中有白细胞介素2存在。
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