PL185678B1 - Nowe zastosowanie dimeru lizozymu - Google Patents
Nowe zastosowanie dimeru lizozymuInfo
- Publication number
- PL185678B1 PL185678B1 PL96321546A PL32154696A PL185678B1 PL 185678 B1 PL185678 B1 PL 185678B1 PL 96321546 A PL96321546 A PL 96321546A PL 32154696 A PL32154696 A PL 32154696A PL 185678 B1 PL185678 B1 PL 185678B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- use according
- virus
- pharmaceutical composition
- lysozyme dimer
- lysozyme
- Prior art date
Links
- 239000000539 dimer Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 claims abstract description 67
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 claims abstract description 67
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 claims abstract description 67
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 claims abstract description 67
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 claims abstract description 67
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 claims abstract description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims abstract description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 23
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 11
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 3
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 claims description 3
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 claims description 3
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 claims description 3
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims description 3
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 claims description 3
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 claims 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract description 2
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000010824 fish disease Diseases 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 13
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 11
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 7
- 238000011640 AKR mouse Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 5
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- BHLYRWXGMIUIHG-HNNXBMFYSA-N (S)-reticuline Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@H]1C2=CC(O)=C(OC)C=C2CCN1C BHLYRWXGMIUIHG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 241000701931 Canine parvovirus Species 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- RUPUUZZJJXCDHS-UHFFFAOYSA-N (+)-orientaline Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(CC2C3=CC(O)=C(OC)C=C3CCN2C)=C1 RUPUUZZJJXCDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 1
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 1
- 102000016918 Complement C3 Human genes 0.000 description 1
- 108010028780 Complement C3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000018656 Mitogen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010052006 Mitogen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 108010065081 Phosphorylase b Proteins 0.000 description 1
- 108010081750 Reticulin Proteins 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 102000002070 Transferrins Human genes 0.000 description 1
- 108010015865 Transferrins Proteins 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 238000003975 animal breeding Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001420 bacteriolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002895 hyperchromatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000012606 in vitro cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000009399 inbreeding Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011542 limb amputation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003810 lymphokine-activated killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- BNUZUOWRDKPBQR-UHFFFAOYSA-N reticuline Natural products CN1CCC2=CC(OC)=CC=C2C1CC1=CC=C(OC)C(O)=C1 BNUZUOWRDKPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Fish Paste Products (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie dimeni Iizozymu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do ha- mowania lub zapobiegania proliferacji komórek tkanek nowotworowych innych niz miesak Kaposi'ego. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowe zastosowanie dimeru Iizozymu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do hamowania lub zapobiegania proliferacji komórek tkanek nowotworowych innych niż mięsak Kaposiego. Nowe zastosowanie jest związane z nieswoistą stymulacją systemu immunologicznego i jest szczególnie użyteczne w zapobieganiu i/lub leczeniu objawów lub chorób związanych z osłabioną funkcją naturalnych układów obronnych i regeneracyjnych w organizmie ludzkim i zwierzęcym.
W późnych latach osiemdziesiątych odkryto, że zdimeryzowane formy pewnych enzymów, zachowując w znacznym stopniu dobroczynne właściwości odpowiednich monomerów wykazują daleko mniejszą toksyczność niż monomery, a nawet w niektórych przypadkach nie wywołują w ogóle negatywnych skutków ubocznych, gdy stosuje się je w dawkach terapeu185 678 tycznych. Antywirusowe i antybakteryjne kompozycje zawierające jako składnik aktywny dimer lizozymu lub inne zdimeryzowane enzymy opisano w publikacji WO 89/11294. Stwierdza się tam, że dimer lizozymu jest zdolny do hamowania proliferacji szeregu szczepów bakteryjnych wyhodowanych z próbek pobranych od pacjentów, gdy zastosowano go w stężeniach 1,25 - 20 mg/ml takich hodowli. Doniesiono również, że dimer jest skuteczny w leczeniu infekcji wywołanych parvowirusem psim (CPV), przy podawaniu doustnym dwa razy dziennie, w dawce 1-2 mg/kg masy ciała.
Później stwierdzono dalsze korzystne cechy dimerów lizozymu i opracowano dodatkowe terapeutyczne zastosowania leku, zwłaszcza do leczenia infekcji bakteryjnych i wirusowych, jak to ujawniono przykładowo w publikacji WO 94/01127.
W publikacji WO 94/01127 przedstawiono teorię modelową, pomocną w zrozumieniu różnych obserwowanych skutków działania dimeru lizozymu. Chociaż kompleksowy sposób działania dimeru lizozymu nie jest w pełni zrozumiały, wydaje się, że dimer ten posiada dodatkowe możliwości lecznicze, których nie można wyjaśnić aktywnością bakteriolityczną odpowiedniego monomeru. Zaobserwowano pewne immunostymulacyjne działania zdimeryzowanego lizozymu, szczególnie odnośnie modulowania poziomu cytokin. Ponadto, skonkludowano na podstawie przeprowadzonych eksperymentów, że dimer lizozymu wydaje się zapobiegać penetrowaniu komórek bakteryjnych przez wirusy, przypuszczalnie przez blokowanie pewnych regionów zewnętrznej powierzchni komórki, prawdopodobnie zawierających receptory białkowe wirusów.
Stan techniki ujawnia dalsze efekty otrzymane in vitro z dimerem lizozymu. W szczególności, Bartholeyns i Zenebergh (Europ. J. Cancer, Tom 15, 1979, 85-91) badali zdimeryzowany lizozym pod kątem aktywności cytostatycznej przeciw komórkom nowotworowym wątroby (HTC) in vitro. Obserwowali oni 73% ± 15% hamowanie multiplikacji komórek nowotworowych w hodowli komórkowej (ibid., str. 89, tabela 2).
Niespodziewanie, za wyjątkiem publikacji WO 94/01127, brak jest doniesień o eksperymentach in vivo z dimerem lizozymu. Jest to bardzo dziwne i zaskakujące i dotychczas niewyjaśnione, dlaczego ani Bartholeyns i Zenebergh, ani inni badacze nie podjęli tego tematu w celu dalszego rozwinięcia tego obiecującego odkrycia do walki z rakiem. Porównawcze przedstawienie (fig. 1) czystości dimeru lizozymu wytwarzanego metodą Sorrentino i in., Eur. J. Biochem. 124, 183-189 (1982) oraz dimeru lizozymu korzystnie stosowanego w obecnym wynalazku ujawnia co najmniej jedną możliwą przyczynę: wysokie stężenia produktów ubocznych takich jak monomer, trimer i tetramer lizozymu znaleziono w preparacie wytwarzanym metodą Sorrentino i in., podczas gdy produkt korzystnie stosowany w obecnym wynalazku jest wysoce oczyszczony, to znaczy zawiera pożądany dimer lizozymu w ilości do 90% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę frakcji lizozymowej w stosowanym preparacie. Sposób wytwarzania tak wysoce oczyszczonego dimeru lizozymu opisano w publikacji WO 91/10731. Wspiera to silnie założenie, że czystość znanych form dimeru lizozymu była po prostu niedostatecznie dobra dla eksperymentów i zastosowań in vivo, ponieważ wiadomo było powszechnie od 15 lat, że monomeryczna forma lizozymu, pomimo swej dobroczynnej antybakteryjnej aktywności, jest raczej toksyczna i może powodować stany zapalne oraz alergie, a nawet symptomy wstrząsu toksycznego.
W świetle tych okoliczności wydaje się bardziej zrozumiałe dlaczego kompetentni badacze, włączając Barholeynsa i Zenebergha, pomimo rekomendowania dimeru lizozymu jako obiecującego obiektu do dalszych badań, nie prowadzili dalszych eksperymentów wciągu ostatnich dziesięciu do piętnastu lat, w kierunku rozwinięcia zastosowań dimeru lizozymu in vivo.
Pomimo takiego braku aktywności badawczej w świecie naukowym, prawdopodobnie ze względu na uprzedzenia nauki przeciw wykorzystaniu dimeru lizozymu in vivo, prowadzone były dalsze badania i prace rozwojowe w celu udoskonalenia metody wytwarzania i oczyszczania zdimeryzowanego lizozymu oraz znalezienia zastosowań produktu in vivo, u ludzi i zwierząt, co doprowadziło - przykładowo, do wynalezienia zastosowań antywirusowych i antybakteryjnych ujawnionych w publikacji WO 94/01127.
185 678
Ponadto, w oparciu o swą dotychczasową wiedzę o niskiej toksyczności zdimeryzowanego lizozymu w porównaniu z monomerem oraz o dostępności nowego wysoce oczyszczonego preparatu dimeru lizozymu, podjęte zostały badania i rozpoczęte antynowotworowe próby in vivo z preparatami zawierającymi dimer lizozymu, chociaż stan techniki nie sugerował użycia go do leczenia chorób innych niż infekcje bakteryjne i wirusowe. Celem tych badań oraz celem obecnego wynalazku było opracowanie zastosowania wysoko oczyszczonego dimeru lizozymu do wytwarzania kompozycji stanowiących uzupełnienie lub zamiennik dla skrajnie toksycznych leków antynowotworowych stosowanych zwykle w konwencjonalnej chemioterapii.
Cele te osiągnięto dzięki opracowaniu rozwiązania według obecnego wynalazku.
Nowe wykorzystanie dimeru lizozymu według obecnego wynalazku obejmuje zastosowanie dimeru lizozymu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do hamowania lub przeciwdziałania proliferacji komórek tkanek nowotworowych, innych niż mięsak Kaposi'ego.
Wynalazek obejmuje zastosowanie dimeru lizozymu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do profilaktycznego i/lub terapeutycznego leczenia chorób nowotworowych indukowanych przez wirusy lub chorób nowotworowych, na które wirusy mają wpływ.
W szczególności, w zastosowaniu według wynalazku choroba nowotworowa wywoływana jest lub indukowana przez działanie wirusa wybranego z grupy obejmującej ludzki wirus papiloma (brodawczaka), wirus Epsteina-Barr, wirus zapalenia wątroby typu B, HTLV-I (wirus białaczki zakażającej komórki T u dorosłych), HTLV-II (wirus chłoniaka) oraz HIV-1 (ludzki wirus upośledzenia odpornościowego).
W zastosowaniu według wynalazku choroba nowotworowa wybrana jest z grupy obejmującej raka szyjki macicy, nowotwory układu moczopłciowego, pierwotnego raka komórek wątroby, chłoniaka (limfoma) komórek T, białaczkę, zwłaszcza białaczkę limfatyczną.
Zgodnie z wynalazkiem, zastosowanie dimeru lizozymu obejmuje zastosowanie tego dimeru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, przeznaczonej do leczenia obejmującego inhibitowanie procesów wolnorodnikowych w surowicy.
W zastosowaniu według wynalazku dimer lizozymu zawiera około 10% wagowych, lub mniej niż 10%o wagowych niepożądanych produktów ubocznych i jest zasadniczo wolny od monomerycznej postaci lizozymu.
W zastosowaniu według wynalazku kompozycja farmaceutyczna przystosowana jest do podawania w jednorazowej lub powtarzalnej dawce 0,005 - 0,5 mg/kg masy ciała, korzystnie 0,01 - 0,1 mg/kg masy ciała człowieka lub zwierzęcia.
W zastosowaniu według wynalazku kompozycja farmaceutyczna ma postać żelu, maści lub kompozycji płynnej i zawiera dimer lizozymu w ilości 0,01 - 10 mg/ml, korzystnie 0,01 1 mg/ml, albo postać stałą, przystosowaną do podawania doustnego i zawiera dimer lizozymu w ilości 0,01 -10 mg/g, korzystnie 0,01-1 mg/g.
Wynalazek bliżej objaśnia załączony rysunek, na którym fig. 1 ilustruje porównawczo czystość preparatów dimeru lizozymu wytwarzanego dwoma różnymi sposobami znanymi ze stanu techniki.
Wysoko oczyszczony dimer lizozymu, o którym wspomina się przy omawianiu obecnego wynalazku, może być stosowany do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych nadających się do bezpośredniego stosowania w leczeniu ludzi i zwierząt dzięki niskie) zawartości toksycznego monomeru.
Jak wskazano wyżej, tak oczyszczony dimer lizozymu zawiera około 10% wagowych, lub mniej, niepożądanych produktów ubocznych i może być otrzymany drogą dimeryzacji monomerów lizozymu różnego pochodzenia, przykładowo monomerów lizozymu pochodzących od ludzi, zwierząt, z jaj, roślin, mikroorganizmów, a więc monomerów wyizolowanych w postaci naturalnej albo otrzymywanych na drodze chemicznej lub metodami inżynierii genetycznej pozwalających na wytworzenie monomerów lizozymu o takiej samej lub zasadniczo takiej samej naturze chemicznej i biologicznej, jak monomery tego enzymu występujące w przyrodzie.
W testach na hodowlach komórkowych in vitro oraz modelach badawczych in vivo, korzystnie modelach badawczych na myszach i szczurach, zostało obecnie pomyślnie zademon185 678 strowane, że stosowane kompozycje dimeru lizozymu wykazują znaczną zdolność hamowania lub nawet całkowitego powstrzymania proliferacji komórek tkanek nowotworowych in vitro i in vivo. Takie lecznicze działanie zostało potwierdzone dla różnych rodzajów nowotworów, włączając, lecz nie ograniczając się do tych, o których wiadomo, że są indukowane przez wirusy, lub na które wirusy mają wpływ. Wirusami tymi są w szczególności: ludzki wirus papiloma (brodawczaka), wirus Epsteina-Barr, wirus zapalenia wątroby B oraz retrowirusy takie jak HTLV-I (wirus białaczki zakażający komórki T u dorosłych), HTLV-II (wirus limformy) oraz HIV-1 (ludzki wirus obniżonej odporności) oraz ich podtypy.
Do nowotworów indukowanych przez te wirusy, lub na które wirusy te mają wpływ, należą przykładowo: rak szyjki macicy, nowotwory układu moczopłciowego, mięsak Kaposi'ego, pierwotny rak komórek wątroby, białaczka, limfoma komórek T. AIDS oraz ich podtypy. Celem obecnego wynalazku jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznej przydatnej w zapobieganiu i/lub leczeniu nowotworów u ludzi i zwierząt.
W toku prowadzonych badań klinicznych zaobserwowano, że podawanie wysoko oczyszczonego dimeru lizozymu powoduje również inne, nieoczekiwane, dobroczynne skutki, kiedy kompozycje zawierające ten składnik aktywny były podawane pacjentom z mniej lub bardziej zakażonymi ranami pooperacyjnymi przykładowo, po amputacji kończyny dolnej. Okazało się, że lokalne stosowanie dimeru nie tylko pomyślnie zlikwidowało zakażenie rany, ale także pobudziło porost włosów i odnowę owłosienia w obrębie leczonego obszaru. To zaskakujące odkrycie zostało potwierdzone w dalszych badaniach, które potwierdziły możliwość wytwarzania kompozycji farmaceutycznych nadających się do stosowania w przypadkach zaburzeń porostu włosów, w szczególności zaburzeń porostu włosów związanych z niedomogami lub dysfunkcjami immunologicznymi, takich jak przykładowo, przy łysieniu plackowatym, przez pobudzanie i usprawnienie flinkcji immunologicznych mechanizmów obronnych, poprawę obiegu krwi w powierzchniowych warstwach tkanek i skóry, ogólne niespecyficzne usprawnienie funkcji immunologicznych oraz prawdopodobnie dalsze wciąż niezidentyfikowane efekty.
Dimer lizozymu, o wysokim stopniu oczyszczenia może być podawany bezpośrednio pacjentom, którym jest potrzebny lub stosowany do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do stosowania w zwykłych postaciach galenowych. Kompozycje w postaci żelu, maści lub płynu zawierają dimer lizozymu korzystnie w stężeniu około 0,01 - 10 mg/ml, a często w stężeniu około 0,1 - 1,0 mg/ml. Zwykle są one wytwarzane jako sterylne i apyrogenne mieszanki, ewentualnie zawierające co najmniej jeden fizjologicznie akceptowalny rozpuszczalnik i/lub nośnik i/lub co najmniej jeden dogodny środek konserwujący.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające dimer lizozymu są użyteczńe i przeznaczone głównie do podawania miejscowego i/lub pozajelitowego, obejmującego miejscowe iniekcje przykładowo w sąsiedztwie stałego guza, albo do podawania zewnętrznego na powierzchni ciała, w tym przez iniekcje podskórne. Zastrzyki dożylne mogą zastąpić lub dodatkowo wspomagać miejscowe zastosowania podczas przebiegu leczenia. Okazało się także, że bardzo skuteczne jest podawanie kompozycji zawierających dimer lizozymu przez błony śluzowe, korzystnie przez inhalacje (błony śluzowe nosa, jamy ustnej, gardła) ciekłymi kompozycjami lub przez stosowanie miejscowe (błony śluzowe pochwy, szyjki macicy) kompozycji ciekłych lub kremów lub tamponów impregnowanych preparatem zawierającym dimer lizozymu.
W niektórych przypadkach korzystne jest podawanie dimeru lizozymu doustnie, korzystnie w zwykłej postaci galenowej, takiej jak przykładowo: tabletki, kapsułki lub drażetki lub w postaci płatków, granulek, kłaczków i pudru. Takie stałe kompozycje często zawierają aktywną substancję leczniczą w ilości około 0,01 - 10 mg, korzystnie około 0,01 - 1,0 mg/g całej kompozycji. Korzystnie zawierają one dodatkowo co najmniej jeden odpowiedni nośnik i/lub środek konserwujący i/lub inne zwykłe dodatki takie jak przykładowo środek smakowy lub barwiący.
Mieszanka dla stosowania doustnego może także mieć postać układu osmotycznego. W pewnych przypadkach, takich jak przykładowo profilaktyka i/lub leczenie nowotworu układu moczopłciowego, lokalne stosowanie antyseptycznych opatrunków lub tamponów
185 678 impregnowanych skuteczną dawką wysoko oczyszczonego dimeru lizozymu, może być użyteczne i korzystne.
Różne rodzaje wyżej wymienionych kompozycji zawierających dimer lizozymu korzystnie podaje się w pojedynczej lub powtarzalnej dawce około 0,005 do 0,5 mg/kg masy ciała, zwłaszcza w dawce 0,01 do 0,1 mg/kg masy ciała. Rozumie się samo przez się, że wymagane stężenie dimeru lizozymu w końcowej kompozycji farmaceutycznej zależy przede wszystkim od wielkości ludzkiego lub zwierzęcego pacjenta i od rodzaju terapii leczniczej lub profilaktycznej zaplanowanej dla odnośnego pacjenta. W większości przypadków, wyżej wspomniane zakresy stężeń są dostateczne dla właściwego leczenia. Nie mniej, może okazać się niezbędne, szczególnie w medycynie weterynaryjnej, zwiększenie faktycznych stężeń dimeru lizozymu w kompozycji do wartości ponad 10 mg/ml i poniżej rozpuszczalności dimeru w odpowiednim rozpuszczalniku, to jest do około 20 mg/ml kompozycji ciekłej lub w postaci maści. Działanie takie pozwala utrzymać objętość kompozycji przewidzianej do podania na sensownie minimalnym poziomie, dla łatwiejszego stosowania.
Jeśli to możliwe, łączny sposób podawania wyżej wspomnianych kompozycji jest korzystniejszy od terapii opartej na podawaniu jedną drogą: doustnie, pozajelitowe albo miejscowo.
Ze względu na zasadniczo nietoksyczny charakter wysoko oczyszczonego dimeru lizozymu kompozycje zawierające ten dimer mogą być podawane przez długi okres czasu, to jest przez całe miesiące lub nawet lata bez wywołania szkodliwych skutków. Interwały czasowe przy profilaktycznym lub terapeutycznym podawaniu leku mogą typowo wynosić od jednego do kilku razy dziennie, tygodniowo lub miesięcznie, a także obejmować nawet dłuższe okresy czasu w zależności od leczonego pacjenta oraz pilności leczenia, jak też skuteczności immunostymulacji dimerem lizozymu.
Jak wskazano wyżej, obecny wynalazek stał się - co najmniej częściowo, możliwy dzięki dostępności dimeru lizozymu o wysokiej czystości. Uderzająca różnica jakości produktu, a w szczególności, udział niepożądanego monomeru lizozymu, są zilustrowane rysunkiem fig. 1:
kolumna 1 przedstawia standartowe białka o niskim ciężarze cząsteczkowym (LMW): fosforylaza B - 142000 daltonów, BSA - 97000, owoalbumina -50000. anhydraza węglowa 35000, sojowy inhibitor trypsyny - 29700, lizozym 21900 (Biorad, Stany Zjednoczone Ameryki);
kolumny 2 i 3 przedstawiają oczyszczony dimer lizozymu dostępny jako LYDIUM KLP® 602 (KLP-602) seria 506449, po kontroli laboratoryjnej; kolumna 2 porcja 6,6 gg, kolumna 3 - 19,8 pg;
kolumny 4 i 5 przedstawiają inny rzut produkcyjny KLP-602, kolumna 4 porcja 6,6 pg, kolumna 5-19,8 pg;
kolumny 6 i 7 przedstawiają dimer lizozymu (KIW-607) wytworzony metodą Sorrentino i in., Eur. J. Biochem. 124, 183-189 (1982); kolumna 6 porcja 6,6 pg, kolumna 7-19,8 pg.
KLP-602 preparat oczyszczonego dimeru lizozymu zawiera cztery razy więcej dimeru w porównaniu z produktem KIW-607, natomiast porównywany produkt KlW-607 zawiera sześć razy więcej monomeru niż KLP-602.
Aby opisany tu wynalazek mógł .być pełniej zrozumiały, zamieszcza się poniższe przykłady. Należy rozumieć, że przykłady są jedynie do celów ilustracyjnych i nie należy ich interpretować jako ograniczenia obecnego wynalazku pod żadnym względem.
Przykład 1. Dimer lizozymu (KLP-602) w leczeniu białaczki limfatycznej u myszy AKR.
Materiały i metody
Do badań użyto myszy szczepu wysokobiałaczkowego AKR z wszczepionym wirusem Graffiego, w wieku 7 miesięcy, obojga płci, pochodzących z Ośrodka Hodowli Zwierząt Wsobnych przy Instytucie Immunologii i Terapii Doświadczalnej Polskiej Akademii Nauk we Wrocławiu. U myszy AKR zachodzi wczesna aktywacja endogennego wirusa białaczkotwórczego, prowadząca między siódmym a dziewiątym miesiącem życia do klinicznej manifestacji choroby. Myszy podzielono na trzy grupy po 30 zwierząt w każdej:
185 678
Grupa I (doświadczalna)
- zwierzęta, którym podano KLP-602 podskórnie jednorazowo, w dawce 20 pg/kg w 0,3 cm FBS.
Grupa II (doświadczalna)
- zwierzęta, którym podano KLP-602 dwukrotnie, w takiej samej dawce jak wyżej,
Grupa III (kontrolna)
- zwierzęta, którym podano dwukrotnie 0,3 cm3 PBS.
Myszy zabijano przez skrwawienie po trzech i sześciu tygodniach po podaniu ostatniej injekcji KLP-602 (10 myszy w każdej grupie). Dziesięć myszy w każdej grupie pozostawiono na przeżycie.
Wykonano następujące badania:
1. Kontrola masy ciała oraz masy narządów wewnętrznych takich jak wątroba, śledziona, grasica i węzły chłonne szyjne zewnętrzne, oceniając stosunek masy każdego organu do masy całego ciała. Efektywność terapeutyczną wyliczano stosując wzór L/K x 100%, gdzie L oznacza średni czas przeżycia myszy otrzymujących KLP-602, zaś K oznacza średni czas przeżycia myszy kontrolnych.
2. Badania histopatologiczne wycinków wątroby, śledziony, grasicy i węzłów chłonnych. Preparaty barwiono rutynowo H + L oraz metodą Gomoriego na włókna retikułinowe.
3. Poziom wolnych rodników w surowicy krwi określano stosując metodę chemiluminescencyjną (Chl), która pozwala na detekcję bardzo słabych świeceń fotonowych w surowicy krwi.
4. Aktywność fagocytarną komórek polimorfonuklearnych (PMN) określano stosując test NTB i test chemiluminescencyjny (Chl).
Wyniki:
Jednorazowe (Grupa I) i dwukrotne (Grupa II) podskórne podanie KLP-602 myszom szczepu wysokobiałaczkowego AKR, w dawce 20 pg/kg prowadziło do statystycznie nieistotnego wzrostu masy ciała oraz spadku masy narządów wewnętrznych takich jak śledziona, grasica i węzły chłonne i wątroba (ów ostatni był statystycznie nieistotny) w porównaniu z grupą zwierząt kontrolnych (grupa III), po trzech tygodniach doświadczenia (tabela 1).
Po sześciu tygodniach doświadczenia wystąpił wzrost całkowitej masy ciała w obu grupach doświadczalnych, spadek masy śledziony, grasicy i węzłów chłonnych w Grupie I oraz wzrost masy wątroby i grasicy w Grupie II w porównaniu z Grupą kontrolną III (tabela 1).
Tabela 2 ilustruje stosunek masy narządów wewnętrznych do całkowitej masy ciała. Po trzech tygodniach obserwowano wzrost masy grasicy u zwierząt Grupy III (kontrola) w porównaniu z obu grupami doświadczalnymi (Grupy I i II). Po sześciu tygodniach stwierdzono wzrost masy śledziony, grasicy i węzłów chłonnych w Grupach II i' III w porównaniu z Grupą I.
Badania histopatologiczne przeprowadzone po trzech i sześciu tygodniach ujawniły mierną (w grupach doświadczalnych) i nasiloną (w grupie kontrolnej) kolonizację węzłów chłonnych szyjnych, grasicy i śledziony przez komórki limfoidalne. Jednakże nacieki komórek białaczkowych w wątrobie stwierdzono jedynie u zwierząt kontrolnych. Komórki limfoidalne miały owalne lub okrągłe hiperchromatyczne jądro z licznymi jąderkami oraz atypowymi figurami mitotycznymi. Komórkom tym towarzyszyły pojedyncze, słabo zróżnicowane komórki centroblastyczne, komórki siateczki, a ponadto ogniskowe namnożone megakariocyty w obrębie śledziony. Podścielisko narządów limfatycznych takich jak śledziona, węzły chłonne i grasica zawierało nieliczne cienkie włókienka retikulinowe.
Badania chemiluminescencyjne: Aktywność wolnych rodników w surowicy krwi u myszy kontrolnych wynosiła K = 18 x 10'3 po trzech tygodniach doświadczenia. W Grupie II aktywność wolnych rodników była niższa (K =10 x 103). Po sześciu tygodniach poziom wolnych rodników wynosił K = 10 x 10’3 u zwierząt kontrolnych, był niższy w Grupie II (K = 16 x 10’3) i nieznacznie wyższy w grupie I (K = 1,5 x 10*3).
Wyraźny wzrost fagocytamej aktywności PMN odnotowano w obu grupach doświadczalnych w porównaniu z grupą kontrolną po trzech tygodniach: 4688 Chl (Grupa I), 3485 Chl (Grupa II) i tylko 2052 Chl w grupie kontrolnej. Po sześciu tygodniach aktywność fagocytarna w Grupie II była równie wysoka (3264 Chl), zaś w Grupie I uległa obniżeniu (2477 Chl).
185 678
Istotny wzrost aktywności fagocytamej, mierzonej w teście NBT zaobserwowano po trzech tygodniach w obu grupach doświadczalnych: 0,27 i 0,26 odpowiednio w Grupach I i II. Po sześciu tygodniach aktywność fagocytarna była niższa i występowała jedynie w Grupie Π. Aktywność fagocytarna w grupie kontrolnej była na poziomie 0, 22.
Współczynnik efektywności terapeutycznej preparatu KLP-602 wynosił 128% oraz 150% odpowiednio w Grupach I i II a więc przekraczał wymagane minimum 125%. Wskazuje to na znaczną aktywność immunostymulacyjną KLP-602 i kwalifikuje ten preparat do dalszych badań.
Nacieki białaczkowe były wyraźnie słabsze w obu grupach doświadczalnych niż w grupie kontrolnej, a u niektórych myszy w ogóle nie wystąpiły. Nacieki białaczkowe stwierdzono w grasicy, śledzionie i węzłach chłonnych. Dodatkowo u zwierząt kontrolnych zaobserwowano nacieki białaczkowe dodatkowo w wątrobie. Wyniki badań wskazują, że KLP-602 może częściowo hamować lub opóźniać rozwój białaczki u myszy AKR. Przeciwnie natomiast, szybki wzrost narządów limfatycznych, z jednoczesnymi zmianami morfologicznymi, typowymi dla białaczki limfatycznej wyraźnie zróżnicowanej nastąpił u zwierząt, którym podawano placebo.
Ponadto KLP-602 hamuje wzrost ilości wolnych rodników w surowicy krwi myszy. Hamuje on procesy wolnorodnikowe podobnie jak działanie antyoksydantów takich jak witamina Π, C lub selen. Nie jest wykluczone, że zahamowanie proliferacji komórek białaczkowych u myszy AKR pod wpływem KLP-602 zależne jest od wygaszania procesów indukowanych przez wolne rodniki. U myszy kontrolnych (bez KLP-602) poziom wolnych rodników był wyzszy i skorelowany z nasileniem choroby.
KLP-602 stymuluje także aktywność fagocytarną układu jednojądrowych fagocytów (MPS) mierzoną dwoma niezależnymi metodami, NBT i Chl, a zatem wzmaga odporność komórkową. Może również modulować syntezę TNF (czynnika nekrozy nowotworów). Ponadto, antygeny odrzucania nowotworów obecne na powierzchni komórek białaczkowych mogą być rozpoznawane przez limfocyty T współpracujące z komórkami MPS. Są wśród nich limfocyty TIL antynaciekowe raka o 50-100% hardziej skuteczne niż komórki LAK (kilery aktywowane limfokinami). Mogą one mieć fenotyp CD4 lub CDs, lub fenotyp mieszany i wykazują ekspresję receptora dla IL-2 na swej powierzchni. Dlaczego są one paraliżowane przez komórki nowotworowe jeszcze niewiadome.
• Stymulacja układu RSE (reticulo-endothelial system) z komórkami MPS jest podstawowym mechanizmem immunologicznymi i przeciwwirusowym. Stymulacja tych komórek powoduje produkcję interferonu i pośrednio aktywuje specyficznie nieswoiste procesy immunologiczne kontrolowane przez limfocyty B, T oraz NK (naturalne kilery).
Komórki MPS uczestniczą w procesach immunologicznych za pośrednictwem swych receptorów takich jak receptory Fc, receptor dopełniacza C 3 oraz receptory antygenów zgodności tkankowej klasy Π, a także receptory lektynowe, transferyny, urokinazy insuliny i około pięćdziesiąt innych słabiej poznanych receptorów. Zmiany ich ekspresji i powinowactwa powierzchniowego są wykładnikiem aktywacji komórek. Komórki MPS mogą fagocytować komórki wrażliwe na NO (tlenek azotu) ponieważ mogą one syntezować tę substancję. Aktywowane fagocyty nazywane są komórkami „gniewnymi” lub „krwiożerczymi”. Komórki MPS mogą niszczyć także wirusy dzięki swym właściwościom cytotoksycznym i cytolitycznym, na zasadzie produkcji defektowych wirionów i syntezy interferonu.
Korzystne wyniki wstępnych badań na myszach AKR wskazują, że KLP-602 można skutecznie wykorzystać w leczeniu białaczki u myszy AKR.
185 678
Tabela 1.
Całkowita masa ciała (g) oraz masa organów wewnętrznych (mg) u myszy doświadczalnych i kontrolnych (x ± S; wyższe wartości oznaczają S, a niższe - x)
| Wyniki po 3 tygodniach | Wyniki po 6 tygodniach | |||||
| Grupa | I | II | III | I | II | III |
| Całkowita masa | 25,27 | 26,20 | 23,96 | 26,77 | 27,30 | 25,57 |
| ciała | 2,22 | 1,67 | 1,23 | 1,10 | 2,34 | 1,68 |
| Śledziona | 0,07 | 0,08 | 0,09 | 0,07 | 0,23 | 0,22 |
| 0,00 | 0,02 | 0,01 | 0,00 | 0,01 | 0,00 | |
| Grasica | 0,06 | 0,07 | 0,08 | 0,08 | 0,21 | 0,15 |
| 0,01 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,03 | 0,07 | |
| Węzły chłonne | 0,04 | 0,04 | 0,05 | 0,04 | 0,07 | 0,08 |
| 0,00 | 0,00 | 0,01 | 0,00 | 0,04 | 0,04 | |
| Wątroba | 1,38 | 1,36 | 1,43 | 1,61 | 1,89 | 1,67 |
| 0,15 | 0,38 | 0,05 | 0,18 | 0,42 | 0,15 |
Tabela 2.
Stosunek masy organów wewnętrznych do całkowitej masy ciała u myszy doświadczalnych i kontrolnych (%)
| Wyniki po 3 tygodniach | Wyniki po 6 tygodniach | |||||
| Grupa | I | II | III | I | II | III |
| Śledziona | 0,30 | 0,31 | 0,37 | 0,29 | 0,84 | 0,87 |
| Grasica | 0,23 | 0,26 | 0,33 | 0,33 | 1,06 | 0,61 |
| Węzły chłonne | 0,18 | 0,18 | 0,21 | 0,15 | 0,26. | 0,26 |
| Wątroba | 5,49 | 5,25 | 5,81 | 6,02 | 6,35 | 6,40 |
185 678
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie dimeru lizozymu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do hamowania lub zapobiegania proliferacji komórek tkanek nowotworowych innych niż mięsak Kaposi'ego.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do profilaktycznego i/lub terapeutycznego leczenia chorób nowotworowych indukowanych przez wirusy lub chorób nowotworowych, na które wirusy mają wpływ.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 2, gdzie choroba nowotworowa wywoływana jest lub indukowana przez działanie wirusa wybranego z grupy obejmującej ludzki wirus papiloma (brodawczaka), wirus Epsteina-Barr, wirus zapalenia wątroby typu B, HTLV-I (wirus białaczki zakażającej komórki T u dorosłych), HTLV-II (wirus chłoniaka) oraz HIV-1 (ludzki wirus upośledzenia odpornościowego).
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, gdzie choroba nowotworowa wybrana jest z grupy obejmującej raka szyjki macicy, nowotwory układu moczopłciowego, pierwotnego raka komórek wątroby, białaczkę, chłoniaka (limfoma) komórek T.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 4, gdzie białaczka jest białaczką limfatyczną.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym kompozycja przeznaczona jest do leczenia obejmującego inhibitowanie procesów wolnorodnikowych w surowicy.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym dimer lizozymu zawiera około 10% wagowych, lub mniej niż 10% wagowych niepożądanych produktów ubocznych i jest zasadniczo wolny od monomerycznej postaci Iizozymu.
- 8. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w którym kompozycja przeznaczona jest do leczenia obejmującego inhibitowanie procesów wolnorodnikowych w surowicy.
- 9. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w którym dimer Iizozymu zawiera około
- 10% wagowych, lub mniej niż 10% wagowych niepożądanych produktów ubocznych i jest zasadniczo wolny od monomerycznej postaci Iizozymu.. 10. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym kompozycja farmaceutycznc przprtosowana jest do podawania w jednorazowej lub powtarzalnej dawce 0,005-0,5 mg/kg masy ciała, korzystnie 0,01-0,1 mg/kg masy ciała człowieka lub zwierzęcia.
- 11. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym kompozycja farmaceutyczna ma postać żelu, maści lub kompozycji płynnej i zawiera dimer lizozymu w ilości 0,01-10 mg/ml, korzystnie 0,01-1 mg/ml.
- 12. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym kompozycja farmaceutyczna ma postać stalą przystosowaną do podawania doustnego i zawiera dimer Iizozymu w ilości 0,01-10 mg/g, korzystnie 0,01-1 mg/g.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95100446 | 1995-01-13 | ||
| EP95110638 | 1995-07-07 | ||
| PCT/EP1996/000135 WO1996021463A2 (en) | 1995-01-13 | 1996-01-13 | New applications of lysozyme dimer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL321546A1 PL321546A1 (en) | 1997-12-08 |
| PL185678B1 true PL185678B1 (pl) | 2003-07-31 |
Family
ID=26138401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96321546A PL185678B1 (pl) | 1995-01-13 | 1996-01-13 | Nowe zastosowanie dimeru lizozymu |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0804227B1 (pl) |
| JP (1) | JPH10511974A (pl) |
| KR (1) | KR100420377B1 (pl) |
| CN (1) | CN1090506C (pl) |
| AP (2) | AP628A (pl) |
| AT (1) | ATE218367T1 (pl) |
| AU (1) | AU709620B2 (pl) |
| BA (1) | BA96074A (pl) |
| BG (1) | BG62239B1 (pl) |
| BR (1) | BR9606973A (pl) |
| CA (1) | CA2210091A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ293353B6 (pl) |
| DE (2) | DE69621589D1 (pl) |
| DZ (1) | DZ1964A1 (pl) |
| EA (1) | EA001462B1 (pl) |
| EE (1) | EE9700154A (pl) |
| ES (1) | ES2109208T1 (pl) |
| FI (1) | FI972943A (pl) |
| GB (1) | GB2311724B (pl) |
| GE (1) | GEP20012571B (pl) |
| GR (1) | GR970300047T1 (pl) |
| HK (1) | HK1002060A1 (pl) |
| HR (1) | HRP960014A2 (pl) |
| HU (1) | HU223903B1 (pl) |
| IL (1) | IL116737A (pl) |
| MA (1) | MA23775A1 (pl) |
| MD (1) | MD1633C2 (pl) |
| MY (1) | MY132437A (pl) |
| NO (1) | NO973203D0 (pl) |
| NZ (1) | NZ298432A (pl) |
| OA (1) | OA10436A (pl) |
| PL (1) | PL185678B1 (pl) |
| SK (1) | SK94297A3 (pl) |
| SV (1) | SV1996000001A (pl) |
| TN (1) | TNSN96004A1 (pl) |
| TR (1) | TR199700633T1 (pl) |
| UA (1) | UA50728C2 (pl) |
| WO (1) | WO1996021463A2 (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6123937A (en) * | 1997-03-14 | 2000-09-26 | Nika Health Products, Limited | Applications of lysozyme dimer |
| TR200003146T2 (tr) * | 1998-04-27 | 2001-03-21 | Nika Health Products Limited | Doğurganlığı geliştirici bileşik ve onun uygulamaları. |
| AUPP489798A0 (en) * | 1998-07-28 | 1998-08-20 | Mediko Pty Ltd | Hair growth/maintenance compositions and methods |
| CA2679939A1 (en) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Stefano Ferrari | Composition and method for treating papilloma virus and equine sarcoids |
| CN103518978B (zh) * | 2013-10-22 | 2016-01-13 | 上海艾魁英生物科技有限公司 | 新型溶菌酶制剂及其制备方法 |
| CN105828829A (zh) * | 2013-12-18 | 2016-08-03 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 用于含角蛋白的组织的包含溶菌酶水解物的组合物 |
| CN104585546B (zh) * | 2015-01-20 | 2019-02-05 | 上海海洋大学 | 一种促生长抗应激罗非鱼饲料及其制备方法 |
| CN105707509B (zh) * | 2016-01-25 | 2018-12-28 | 浙江艾杰斯生物科技有限公司 | 一种用于防治草鱼烂腮病的饲料添加剂 |
| WO2020099556A1 (en) | 2018-11-14 | 2020-05-22 | Universiteit Antwerpen | Oxidized lysozyme |
| EP4003300A4 (en) * | 2019-07-26 | 2023-06-28 | Infinant Health, Inc | Nutritive compositions with bioactive proteins |
| CN111657407A (zh) * | 2020-05-14 | 2020-09-15 | 上海艾魁英生物科技有限公司 | 提高断奶仔猪非特异性免疫功能的饲料添加剂、其制备方法和应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5533408A (en) * | 1978-08-30 | 1980-03-08 | Eisai Co Ltd | Immunity-increasing agent |
| JPS5543040A (en) * | 1978-09-25 | 1980-03-26 | Eisai Co Ltd | Immunity raising agent |
| DE3230999A1 (de) * | 1982-08-20 | 1984-02-23 | Philips Kommunikations Industrie AG, 8500 Nürnberg | Verfahren zur zugriffssteuerung bei einem nachrichtensystem |
| JPS61158793A (ja) * | 1984-11-14 | 1986-07-18 | Takeda Chem Ind Ltd | ヒト・リゾチ−ムの合成遺伝子 |
| RU2061496C1 (ru) * | 1985-08-02 | 1996-06-10 | Институт общей патологии и экологии человека | Средство, стимулирующее эритропоэз |
| AU1366088A (en) * | 1987-01-28 | 1988-08-24 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Immunosuppressive peptides and methods of use |
| AU624331B2 (en) * | 1988-05-26 | 1992-06-11 | Nika Health Products Ltd. | A composition having as its active ingredient lysozyme or ribonuclease dimer in a pharmaceutically acceptable carrier |
| WO1991010731A1 (en) * | 1990-01-08 | 1991-07-25 | Nika Health Products Ltd. | Method of preparing lysozyme dimers |
| JP2732515B2 (ja) * | 1990-01-08 | 1998-03-30 | ニカ ヘルス プロダクツ リミテッド | リボヌクレアーゼ二量体の製造方法 |
| PL173978B1 (pl) * | 1992-07-13 | 1998-05-29 | Nika Health Products Ltd | Sposób oddziaływania na wydzielanie cytokin w hodowli limfocytów krwi obwodowej |
| RU2082413C1 (ru) * | 1993-06-30 | 1997-06-27 | Нижегородский государственный медицинский институт | Способ лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки |
| RU2071339C1 (ru) * | 1994-07-25 | 1997-01-10 | Щербакова Элеонора Григорьевна | Средство для лечения и профилактики дисбактериоза |
| RU2123345C1 (ru) * | 1997-07-31 | 1998-12-20 | Научно-исследовательский институт детского питания Российской Академии сельскохозяйственных наук | Средство для лечения дисбактериоза |
-
1996
- 1996-01-10 DZ DZ960005A patent/DZ1964A1/fr active
- 1996-01-11 IL IL11673796A patent/IL116737A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-11 TN TNTNSN96004A patent/TNSN96004A1/fr unknown
- 1996-01-12 HR HR95110638.4A patent/HRP960014A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-01-12 AP APAP/P/1996/000783A patent/AP628A/en active
- 1996-01-12 MY MYPI96000118A patent/MY132437A/en unknown
- 1996-01-12 SV SV1996000001A patent/SV1996000001A/es unknown
- 1996-01-12 BA BA960074A patent/BA96074A/bs unknown
- 1996-01-13 EP EP96900321A patent/EP0804227B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-13 DE DE69621589T patent/DE69621589D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-13 EA EA199700101A patent/EA001462B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-01-13 AP APAP/P/1997/001024A patent/AP871A/en active
- 1996-01-13 PL PL96321546A patent/PL185678B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-01-13 MD MD97-0244A patent/MD1633C2/ro unknown
- 1996-01-13 JP JP8521448A patent/JPH10511974A/ja active Pending
- 1996-01-13 NZ NZ298432A patent/NZ298432A/en unknown
- 1996-01-13 BR BR9606973A patent/BR9606973A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-01-13 KR KR1019970704726A patent/KR100420377B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-01-13 AU AU43916/96A patent/AU709620B2/en not_active Ceased
- 1996-01-13 ES ES96900321T patent/ES2109208T1/es active Pending
- 1996-01-13 GB GB9714354A patent/GB2311724B/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-13 CZ CZ19972202A patent/CZ293353B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-13 SK SK942-97A patent/SK94297A3/sk unknown
- 1996-01-13 CA CA002210091A patent/CA2210091A1/en not_active Abandoned
- 1996-01-13 TR TR97/00633T patent/TR199700633T1/xx unknown
- 1996-01-13 CN CN96192331A patent/CN1090506C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-13 HU HU9801689A patent/HU223903B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-01-13 AT AT96900321T patent/ATE218367T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-01-13 EE EE9700154A patent/EE9700154A/xx unknown
- 1996-01-13 GE GEAP19963815A patent/GEP20012571B/en unknown
- 1996-01-13 EP EP00124590A patent/EP1086703A3/en not_active Withdrawn
- 1996-01-13 DE DE0804227T patent/DE804227T1/de active Pending
- 1996-01-13 WO PCT/EP1996/000135 patent/WO1996021463A2/en active IP Right Grant
- 1996-01-13 UA UA97063430A patent/UA50728C2/uk unknown
- 1996-01-15 MA MA24130A patent/MA23775A1/fr unknown
-
1997
- 1997-06-30 BG BG101709A patent/BG62239B1/bg unknown
- 1997-07-10 NO NO973203A patent/NO973203D0/no not_active Application Discontinuation
- 1997-07-11 FI FI972943A patent/FI972943A/fi unknown
- 1997-07-11 OA OA70048A patent/OA10436A/en unknown
- 1997-12-31 GR GR970300047T patent/GR970300047T1/el unknown
-
1998
- 1998-02-17 HK HK98101217A patent/HK1002060A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1316832C (en) | Treatment of human viral infection by dsrna combined with viral inhibitors | |
| JP3246918B2 (ja) | 感染症の治療のためのＩＬ―１２およびＩＦＮαの使用 | |
| DE69928093T2 (de) | Kombinationspräparat enthaltend monozyten-abgeleitete zellen zur behandlung von neoplastischen oder infektiösen erkrankungen | |
| PL185678B1 (pl) | Nowe zastosowanie dimeru lizozymu | |
| KR960008009B1 (ko) | 인터류킨 및 이중-가닥 rna를 포함하는 상승작용화 조성물 | |
| JPH11504000A (ja) | 造血前駆細胞の増殖を促進するチオール類 | |
| JP2001509479A (ja) | ヌクレオチド含有組成物 | |
| WO1986003968A1 (en) | Proglumide and pharmaceutical compositions containing it for use in the treatment of neoplastic affections | |
| JP3150967B2 (ja) | 二本鎖ｒｎａによる損傷に続くショックからの保護 | |
| Krahenbuhl et al. | Effects of Corynebacterium parvum treatment and Toxoplasma gondii infection on macrophage-mediated cytostasis of tumour target cells. | |
| Fride et al. | Immunoenhancing effects of alprazolam in mice | |
| JPH01149730A (ja) | レトロウイルス増殖抑制剤 | |
| KR0126677B1 (ko) | 항바이러스성 약제학적 조성물 | |
| JPH01313433A (ja) | 抗ｈｉｖ剤 | |
| US3859433A (en) | Antiviral treatment | |
| WO1988007367A2 (en) | Melatonin-derivatives for psychogenic stress and acute anxiety, and immuno-stimulant drugs | |
| DE69430188T2 (de) | Behandlung von hiv-infektionen mittels huminsäure | |
| Mansour et al. | Effect of methotrexate on the response of rat lymphocytes to phytohaemagglutinin | |
| JPH02258723A (ja) | サイトカインの生成を誘発させる組成物および方法 | |
| JPH02188526A (ja) | 腫瘍治療用医薬組成物 | |
| Arfaa et al. | Preliminary trial of the effect of hycanthone (Etrenol) in the mass treatment of urinary bilharziasis | |
| JP2001503371A (ja) | Ｃｄ８＋細胞の個数を減少させるイプリフラボンの使用 | |
| LotzovÁ et al. | Induction of cytotoxic lymphocyte subsets against leukemia by stimulation with AML blasts | |
| JP2000095703A (ja) | Ｈｔｌｖ―１関連疾患用経口治療剤及び／又は予防剤 | |
| MXPA97005246A (en) | New applications of dimero de lisoz |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120113 |