CZ293353B6 - Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení poruchy růstu vlasů - Google Patents
Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení poruchy růstu vlasů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293353B6 CZ293353B6 CZ19972202A CZ220297A CZ293353B6 CZ 293353 B6 CZ293353 B6 CZ 293353B6 CZ 19972202 A CZ19972202 A CZ 19972202A CZ 220297 A CZ220297 A CZ 220297A CZ 293353 B6 CZ293353 B6 CZ 293353B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- treatment
- patients
- hair growth
- lysozyme
- klp
- Prior art date
Links
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 title claims abstract description 33
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 46
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 claims abstract description 56
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 claims abstract description 56
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 claims abstract description 56
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 claims abstract description 56
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 claims abstract description 56
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 14
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 12
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 11
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 8
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 7
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 7
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 7
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 7
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 5
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 241000701931 Canine parvovirus Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 235000007173 Abies balsamea Nutrition 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010001766 Alopecia totalis Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004857 Balsam Substances 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010049119 Emotional distress Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 244000018716 Impatiens biflora Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 108010065081 Phosphorylase b Proteins 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 238000010420 art technique Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001420 bacteriolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000447 dimerizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003797 telogen phase Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Fish Paste Products (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Použití lysozymového dimeru pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčení poruchy růstu vlasů.ŕ
Description
Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení poruchy růstu vlasů
Oblast techniky
Vynález se týká nových aplikací lysozymového dimeru a prostředků, které tento dimer obsahují.
Dosavadní stav techniky
Koncem 80. let bylo zjištěno, že dimerizované formy určitých enzymů si zachovávají prospěšné vlastnosti odpovídajících monomerů, ale zároveň jsou mnohem méně toxické než tyto monomery a v někteiých případech nemají při použití v terapeutických dávkách vůbec žádné negativní vedlejší účinky. Antivirální a antibakteriální prostředky obsahující jako účinnou přísadu lysozymový dimer nebo jiné dimerizované enzymy byly popsány v mezinárodní přihlášce WO 89/11294. V této přihlášce se uvádí, že dimer lysozymu je schopen inhibovat proliferaci řady bakteriálních kmenů získaných kultivací ze vzorků odebraných pacientům, když se aplikují v koncentraci 1,25 až 20 mg, vztaženo na 1 ml kultury. Také se zde uvádí, že je tento dimer účinný při léčení infekcí vyvolaných psím parvovirem (CPV), když se podává orálně dvakrát denně v dávce 1 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Později byly zjištěny další atraktivní vlastnosti dimerů lysozymu a byly vyvinuty další terapeutické aplikace tohoto léčiva, zejména ve vztahu k léčení bakteriálních a virových infekcí (viz například mezinárodní přihlášku WO 94/01127).
V přihlášce WO 94/01127 je uvedená modelová teorie, která může napomoci porozumění různým účinkům pozorovaným u lysozymového dimeru. Přestože celý mechanismus účinku lysozymového dimeru není dosud úplně prozkoumán, zdá se, že zde existuje přídavná léčivá schopnost, kterou nelze vysvětlit bakteriolytickou aktivitou odpovídajícího monomeru. Vědci pozorovali určité imunostimulační účinky dimerizovaného lysozymu, které se týkají zejména modulace hladiny cytokinu. Na základě experimentů učinili závěr, že lysozymový dimer pravděpodobně zabraňuje průniku virů do bakteriálních buněk. Předpokládá se, že přitom dochází k blokování určitých oblastí vnějšího povrchu buněk, které pravděpodobně obsahují receptorové proteiny pro virus.
V dosavadním stavu techniky jsou uvedeny další výsledky získané in vitro s lysozymovým dimerem. Tak například zejména Bartholeyns a Zenebergh (Europ. J. Cancer, sv. 15, 1979, 85-91) zjišťovali, zda dimerovaný lysozym nevykazuje cytostatickou účinnost proti jatemím rakovinným buňkám (HCT) in vitro. Pozorovali 73 + 15 % inhibici multiplikace rakovinných buněk v buněčné kultuře (výše uvedená citace, str. 89, tabulka 2).
Překvapující je, že kromě přihlášky WO 94/01127 neexistují žádné publikace, v nichž by byly popsány in vivo experimenty s lysozymovým dimerem. Je velmi zvláštní a překvapující skutečností, která čeká na vysvětlení, proč ani Bartholeyns a Zenebergh ani žádný jiný vědec nepokračoval v dalším vývoji tohoto slibného objevu využitelného při boji s rakovinou. Srovnávací studie (viz obr. 1) čistoty lysozymového dimeru produkovaného způsobem popsaným v Sorrentino et al., Eur. J. Biochem., 124, 183 až 189 (1982) a lysozymového dimeru přednostně používaného podle našeho vynálezu ukazují na alespoň jeden možný důvod: v přípravku získaném způsobem, který popsali Sorrentino a další, jsou obsaženy ve vysoké koncentraci vedlejší produkty, jako je monomer, trimer a tetramer lysozymu. Produkt, kterého se přednostně používá podle našeho vynálezu, je vysoce purifikovaný, tj. obsahuje požadovaný dimer lysozymu v množství až do 90 % hmotnostních, vztaženo na celkovou lysozymovou frakci přípravku. Způsob výroby takového vysoce purifikovaného lysozymového dimeru byl popsán v přihlášce WO 91/10731. Toto zjištění silně podporuje předpoklad, že to jednoduše byla nedostatečná čistota lysozymového dimeru podle dosavadního stavu techniky, která bránila provádět in vivo experimenty a aplikace, poněvadž již před 15 lety bylo známo v tomto oboru, že monomemí
-1 CZ 293353 B6 forma lysozymu je přes svou prospěšnou antibakteriální účinnost poněkud toxická a může vyvolávat záněty a prudké alergie, a dokonce vyvolávat symptomy toxického šoku.
Ve světle těchto okolností se zdá být srozumitelnějším, proč se žádný kompetentní vědec včetně Bartholeyna a Zenebergha, přestože doporučili lysozymový dimer jako slibného kandidáta pro další zkoumání, nepokusil provést v průběhu minulých 10 až 15 let žádné další experimenty zaměřené na vývoj in vivo aplikací lysozymového dimeru.
Přestože v tomto ohledu nebyl ve vědeckém světě dostatek aktivity, zřejmě v důsledku předpojatosti proti použití lysozymového dimeru in vivo, původci předkládaného vynálezu provedli další výzkumné a vývojové práce zaměřené na zlepšení způsobu produkce a purifikace dimerizovaného lysozymu a nalezení in vivo aplikací tohoto produktu u člověka a jiných živočichů. Výsledkem těchto prací bylo vyvinutí protivirových a antibakteriálních aplikací popsaných v mezinárodní přihlášce WO 94/01127.
Podstata vynálezu
Na základě své znalosti, že dimerizovaný lysozym vykazuje nízkou toxicitu ve srovnání s monomerem a díky dostupnosti přípravku obsahujícího nový vysoce purifíkovaný lysozymový dimer původci tohoto vynálezu zahájili pokusy s in vivo aplikací přípravku na bázi lysozymového dimeru pro léčení a prevenci poruchy růstu vlasů.
Předmětem vynálezu je použití lysozymového dimeru pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčbu poruchy růstu vlasů.
Přehled obr, na výkrese
Na obr. je uvedeno porovnání čistoty přípravků na bázi lysozymového dimeru vyrobených dvěma různými technologiemi známými z dosavadního stavu techniky.
Následuje podrobný popis tohoto vynálezu.
Vysoce purifikovaného lysozymového dimeru podle vynálezu se může používat při výrobě farmaceutických prostředků, které jsou přímo aplikovatelné při léčení lidí, poněvadž obsahují nízké množství toxického monomeru.
Jak již bylo uvedeno výše, tento purifíkovaný lysozymový dimer obsahuje přibližně 10 % hmotnostních nebo menší množství nežádoucích vedlejších produktů a je možno ho získat dimerizací lysozymových monomerů jakéhokoliv původu, například lysozymových monomerů získaných z člověka, zvířat, vajec, rostlin a mikroorganismů. Monomery mohou být buď získány v nativní formě izolací z přírodních zdrojů, nebo mohou být vyrobeny chemickými metodami nebo metodami genového inženýrství. Posledně uvedenými způsoby se získají lysozymové monomery stejného nebo v podstatě stejného chemického a biologického druhu, jako jsou monomery vyskytující se v přírodě.
Prostředky podle vynálezu mohou alespoň zčásti splňovat funkci dlouho žádaného prostředku, který by působil jako stimulátor růstu vlasů. Princip, o který se opírá tento úplně neočekávaný účinek, je zřejmě založen mj. na stimulaci a zlepšení imunitních obranných mechanismů, zlepšení krevního oběhu ve vrstvách povrchové tkáně a kůže, obecném nespecifickém zlepšení imunologických funkcí a pravděpodobně ještě dalších neidentifikovaných účincích.
Lysozymový dimer se může buď přímo podávat pacientům, kteří takové léčení potřebují, nebo se ho může použít pro výrobu farmaceutických prostředků, které jsou určeny pro aplikaci v podobě
-2CZ 293353 B6 obvyklých galenických forem. Gely, masti nebo kapalné prostředky obsahují lysozymový dimer přednostně v koncentraci od asi 0,01 do asi 10 mg/ml a často v koncentraci od asi 0,1 do 1,0 mg/ml. Obvykle se připravují v podobě sterilních a apyrogenních směsí a popřípadě dále obsahují alespoň jedno fyziologicky vhodné rozpouštědlo a/nebo nosič a/nebo alespoň jednu vhodnou konzervační látku.
Farmaceutické prostředky obsahující lysozymový dimer jsou vhodné především pro topickou a/nebo parenterální aplikace zahrnující lokální injekce, například na externí aplikace na povrchu těla, včetně subkutánních injekcí. Topickou aplikaci je možno v průběhu léčení nahradit nebo doplnit podáváním ve formě intravenózních injekcí. Jako účinné se však také projevilo podávání prostředků obsahujících lysozymový dimer na mukosální membrány, přednostně inhalací (v případě sliznice nosu, úst a hrtanu).
V některých případech se dává přednost orální aplikaci lysozymového dimeru. přednostně v podobě obvyklých galenických forem, jako například tablet, kapslí nebo dražé nebo ve formě pelet, granulí nebo prášků. Takové pevné prostředky často obsahují účinné léčivo v množství od asi 0,01 do 10 mg, přednostně od 0,01 do 1,0 mg, vztaženo na lg celkového prostředku. Prostředky tohoto typu přednostně dále obsahují také alespoň jeden vhodný nosič a/nebo konzervační činidlo a/nebo jinou obvyklou přísadu, jako je například příchuť nebo barvicí činidlo.
Prostředek pro orální použití může mít však také podobu osmotického systému.
Různé typy výše uvedených prostředků obsahujících dimemí lysozym se přednostně podávají ve formě jediné nebo opakované dávky 0,005 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, zejména dávky v rozmezí od 0,01 do 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti. Není zapotřebí uvádět, že požadovaná koncentrace účinného lysozymového dimeru ve výsledném farmaceutickém prostředku závisí především na hmotnosti pacienta a na druhu léčení nebo profylaktického ošetření, které je pro pacienta navrhováno. Ve většině případů jsou však výše uvedená koncentrační rozmezí postačující pro zajištění vhodné léčby. Nicméně může být nutné zvýšit skutečné koncentrace lysozymového dimeru v prostředcích na hodnoty vyšší než 10 mg/ml, až do hranice rozpustnosti dimemího produktu ve zvoleném rozpouštědle, tj. asi do 20 mg/ml kapaliny nebo masti. V posledně uvedeném případě je možno objem podávaného prostředku udržet na rozumné minimální úrovni, což usnadňuje manipulaci.
Je-li to možné, dává se přednost kombinovanému protokolu podávání výše uvedených prostředků před jednoduchou terapií spočívající v orální, parenterální nebo topické aplikaci.
S ohledem na v podstatě netoxickou povahu vysoce purifikovaného lysozymového dimeru se mohou prostředky, které tento dimer obsahují, podávat dlouhodobě, tj. po dobu více měsíců nebo dokonce let, aniž by to vyvolávalo škodlivé vedlejší účinky. Intervaly profylaktického nebo terapeutického podávání tohoto léčiva mohou typicky ležet v rozmezí od 1 nebo několika podávání za den až do aplikace jednou týdně nebo měsíčně. Intervaly mohou být i delší v závislosti na konkrétním pacientovi a naléhavosti léčení, jakož i na účinnosti imunostimulace lysozymovým dimerem.
Jak již bylo uvedeno výše, vynález byl přinejmenším zčásti umožněn dostupností lysozymového dimeru ve vysoké čistotě. Překvapující rozdíl v kvalitě produktu a zejména v nežádoucím podílu v lysozymového monomeru, je znázorněn na obr. 1:
Dráha 1 představuje předem obarvené proteinové standardy o nízké molekulové hmotnosti: fosforylázu B, 142 000 Da; BSA, 97 000Da; vaječný albumin, 50 000Da; karbonovou anhydrázu (carbonic anhydrase), 35 100 Da;
Inhibitor sójového trypsinu, 29 700; lysozym, 21 900 Da (BioRad, USA);
-3CZ 293353 B6
Dráhy 2 a 3 obsahují purifikovaný lysozymový dimer LYDIUM KLP (R)602 (KLP-602), várka 5060449, laboratorní kontrola v naneseném množství 6,6 pg (dráha 2) a 19,8 pg (dráha 3);
Dráhy 4 a 5 ukazují jinou dávku KLP-602, nanesenou v množství 6,6 pg (dráha 4) a 19,8 pg (dráha 5);
Dráha 6 a 7 ukazují lysozymový dimemí přípravek (KIW-607), vyrobený způsobem popsaným v publikaci Sorrentino et al., Eur. J. Bioch. 124, 183 až 189 (1982), přičemž na dráhu 6 bylo naneseno 6,6 pg této látky a na dráhu 7 19,8 pg této látky.
Přípravek KLP-602 na bázi purifikovaného lysozymového dimeru obsahuje čtyřnásobné množství dimeru než srovnávací produkt KIW-607. Naproti tomu srovnávací produkt KIW-607 obsahuje šestinásobné množství monomeru ve srovnání s produktem KLP-602.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradě ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Účinek vysoce purifikovaného lysozymového dimeru (přípravku KLP-602) na růst vlasů při alopecia areata.
Tato studie byla provedena za účelem zjištění, zda balzám obsahující KLP-602 působí na růst vlasů při alopecia areata. Kromě toho byla při této studii sledována tolerovatelnost tohoto balzámu při aplikaci na kůži.
Materiály a metody
Studie byla provedena jako srovnávací klinická studie s kontrolním pokusem. Studii se podrobilo dvanáct pacientů (2 muži a 10 žen) postižených alopecií ve stadiu „telogenu“ s dobrým celkovým zdravotním stavem. Věk pacientů byl v rozmezí od 19 do 50 let. Kontrolní skupinu tvořilo 12 pacientů (3 muži a 9 žen) postižených alopecia areata, kteří byly léčeni Minoxidilem(R). Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 19 do 49 let. Rozdělení pacientů podle pohlaví a věku v obou skupinách podrobených léčení bylo stejné.
Kritéria uplatněná při výběru pacientů:
Inkluzivní kritéria:
1. alopecia areata ve stádiu telogenu;
2. věk 18 až 50 let
Exkluzivní kritéria:
1. alopecia areata ve stádiu „dystrofie“;
2. jiný typ alopecie;
3. jakákoliv jiná kožní choroba
Souběžná léčba:
Souběžná léčba nebyla povolena, pokud jí nebylo zapotřebí s ohledem na celkový zdravotní stav.
-4CZ 293353 B6
Přidělení čísel léčení:
Během studie byly osoby, které splňovaly kritéria výběru očíslovány ve zkoušených skupinách. Výzkumný pracovník zapsal odpovídající číslo na příslušné místo každého formuláře vztahujícího se k jednotlivému případu (Čase Reported Form - CRF).
Pokusné léčení:
Bylo použito následujícího protokolu: Vlasový balzám vyrobený firmou Nika o původním složení se umístí do lOOml stejných lahviček z plastu s kalibrovaným kapátkem s kapilárním hrotem. Na skalp se třikrát denně podle instrukcí ošetřujícího dermatologa nanese 0,05 % KLP-602. Léčení se zahájí ihned poté, co dermatolog rozpozná alopecia areata.
2% roztok Minoxidilu(R) se aplikuje 2 x denně na postiženou oblast kůže.
Léčení trvá 16 týdnů. Po léčení jsou pacienti ještě 2 měsíce pozorováni.
Vyhodnocení bezpečnosti:
U pacientů v obou zkoušených skupinách se před zahájením studie zaznamená celková anamnéza a provede se vstupní lékařské vyšetření. Lékařské vyšetření se opakuje na konci studie. Před a po léčení se odeberou vzorky krve a moči pro rutinní laboratorní testy. Laboratorní studie zahrnují následující testy:
Hematologie:
Hemoglobin, hematokrit, celkový a diferenciální počet bílých krvinek.
Biochemie séra:
ALT (GPT), AST (GOT), alkalická fosfatáza, bilirubin.
Moč:
Analýza moči na protein, krev a glukózu za použití máčecích zkušebních systémů.
Pacienti se sledují jednou měsíčně po dobu 4 měsíců léčení a následně ještě 2 měsíce. Při každé návštěvě jsou pacienti dotazováni na výskyt všeobecných nebo místních nepříznivých jevů, jako je podráždění, pálení a svrbění; léčené oblasti se vyšetřují na erythém a jiné lokální vedlejší účinky.
Vyhodnocení účinnosti:
Parametry účinnosti:
1. hlavní parametrem účinnosti je růst vlasů,
2. vedlejším parametrem účinnosti je doba hojení pozměněného skalpu,
3. fotografická dokumentace se pořizuje v následujících dobách během studie:
před aplikací vlasového balzámu s KLP-602, v době růstu vlasů, na konci aplikace vlasového balzámu s KLP-602.
-5CZ 293353 B6
Provede se mikroskopické vyhodnocení (trichogram). Standardizované trichogramy vlasů měřené na okrajových částech lézí alopecia areata poskytují velmi užitečné informace o průběhu a prudkosti choroby a také účinnosti terapeutických opatření.
Při každé vizitě se skalp hodnotí, pokud se týče růstu vlasů, který se klasifikuje takto: žádný, malý - viditelný nový růst (vellus nebo několik rozptýlených jednotlivých terminálních vlasů), střední - neúplný (částečný), úplný.
„Kosmeticky přijatelný“ růst vlasů je definován jako dostatečný růst pro zakrytí skalpu a skrytí reziduálních oblastí, kde vlasy nejsou.
Výsledky:
Všichni pacienti, kteří se zúčastnili této studie (12 pacientů léčených 0,05 % KLP-602 a 12 pacientů z kontrolní skupiny léčených 2% roztokem Minoxidilu(R) dokončilo studii zahrnující čtyřměsíční léčení a dvouměsíční následné sledování.
Účinnost
Nejužitečnějším měřítkem účinnosti bylo zhodnocení, které provedl výzkumný pracovník na konci této studie. Celkem 8 z 12 pacientů (66 %) ve skupině léčené KLP-602 a 6 z 12 pacientů ve skupině Minoxidilem(R) vykázalo zvýšený růst vlasů během této studie. Z těchto pacientů 4 pacienti (33 %) ve skupině KLP-602 a 3 pacienti (25 %) ve skupině léčené Minoxidilem byli hodnoceni tak, že růst jejich vlasů je úplný a kosmetický přijatelný. Částečný růst vlasů byl pozorován u tří z 12 pacientů ve skupině léčené KLP-602 (25 %) a u tří pacientů ve skupině léčené Minoxidilem (25 %). U jednoho pacienta ve skupině léčení KLP-602 (9 %) byl pozorován minimální růst vlasů. Žádný růst vlasů nebyl pozorován u čtyř pacientů ze skupiny léčené KLP-602 (33 %) au 6 pacientů ze skupiny léčené Minoxidilem (50 %).
Ve skupině léčené KLP-602 byl v případě, že alopecia postihla méně než 25 % skalpu, růst vlasů pozorován u 8 z 8 pacientů, zatímco ve skupině léčené Minoxidilem byl za srovnatelných podmínek růst pozorován u 6 ze 7 pacientů. Žádný obnovený růst nebyl pozorován u pacientů s alopecií zasahující více než 25 % skalpu u obou léčených skupin.
Střední doba odpovědi spočívající v růstu vlasů v korelaci s dobou léčení ležela v rozmezí od 1 do 3 měsíců u obou skupin. Tři pacienti ve skupině léčení KLP-602 respondovali po 1 měsíci léčení. U jedné ženy došlo po 1 měsíci k růstu terminálních vlasů o délce asi 5 mm a oblast holého skalpu byly pokryty hustým vlasovým nárůstem.
Při kontrolní vizitě po druhém měsíci byla u této ženy zjištěna alopecia totalis (v důsledku emociálního stresu vlivem rozvodu) a tato žena dále nerespondovala na další léčení, takže konečný výsledek studie byl u ní negativní. U jednoho pacienta ze skupiny léčené Minoxidilem byl obnovený růst vlasů pozorován po 1 měsíci léčení. U čtyř pacientů ze skupiny léčené KLP-602 byl obnovený růst vlasů pozorován po 2 měsících léčení. Po 3 měsících studie byl obnovený růst vlasů pozorován u dvou pacientů ze skupiny léčené KLP-602 a u tří pacientů ze skupiny léčené Minoxidilem.
Bezpečnost
Žádné obecné vedlejší účinky nebyly pozorovány během léčení a během období dodatečného sledování. U obou léčených skupin nebyly zjištěny žádné abnormality při laboratorním vyšetření krve a moči a naměřené hodnoty byly jak při úvodním, tak při závěrečném měření v normě.
-6CZ 293353 B6
Lokální nepříznivé účinky pozorované během studie:
Jedna žena ze skupiny léčené KLP-602 si stěžovala na pálení a svrbění skalpu během druhého měsíce léčení. Tyto symptomy spojovala s nošením nové paruky. Tyto pocity zmizely během dvou týdnů bez jakéhokoliv přídavného léčení. Pacientka nepřerušila léčbu a dokončila ji s dobrým výsledkem. Jeden pacient ve skupině léčené 2% roztokem Minoxidilu si stěžoval na maštění vlasů, při pohlídce skalpu však nebyly zjištěny žádné významné klinické známky. Pacient uváděl svůj stav do souvislosti se zkouškou, ale byl ochoten v léčení pokračovat.
Nebyla zjištěna žádná signifikantní korelace obnoveného růstu s věkem pacientů, umístěním lysých oblastí a dobou trvání probíhající epizody, která byla krátká a podobná u obou skupin a trvala od 1 týdne do 1 roku. Všichni nerespondující pacienti v obou léčebných skupinách byli postižení alopecia areata přinejmenším 5 let (5 až 15 let).
Diskuse
Účelem této studie vyhodnotit bezpečnost a účinnost topický aplikovaného 0,05 % lotionu KLP-602, růst vlasů u pacientů s alopecia areata léčených tímto lotionem a porovnat jeho účinnost s účinností 2% roztokem Minoxidilu během čtyřměsíčního léčení.
Vlasový balzám obsahující KLP-602 byl dobře tolerován pacienty. 66% pacientů léčených 0,05 % lotionem KLP-602 vykázala zvýšený růst vlasů během studie, zatímco ve skupině léčené Minoxidilem činil tento podíl jen 50 %.
Kosmetický přijatelný růst vlasů byl pozorován u 33 % pacientů ve skupině KLP-602 a u 25 % pacientů ve skupině léčené Minoxidilem. Lepší výsledky léčení byly pozorovány u pacientů s rozsahem alopecie nižší než 25 % pozměněného skalpu. 0,05 % lotion KLP-602 bylo možno snadno topicky aplikovat a nevyvolával žádné lokální ani všeobecné nepříznivé účinky. S ohledem na krátkou dobu této studie (16 týdnů) jsou dosažené výsledky velmi povzbudivé.
Závěry:
1. Vlasový balzám obsahující KLP-602 je velmi dobře tolerován a nevyvolává žádné vedlejší účinky.
2. Topická aplikace 0,05 % KLP-602 je snadná a bezpečná.
3. Během studie nebyly pozorovány žádné lokální ani všeobecné vedlejší účinky a žádné odchylky od laboratorních hodnot.
4. V důsledku krátké doby léčení (4 měsíce) a sledování (další 2 měsíce) není možno úplně zhodnotit výsledky a účinnost léčení, přestože byla tato doba dostatečně dlouhá na to, aby bylo možno zjistit, že výsledky léčení jsou povzbudivé.
5. Výsledky dosažené při zkoušení ukazují, že při léčení alopecia areata je 0,05 % lotion KLP-602 srovnatelný s 2% roztokem Minoxidilu nebo ho dokonce předčí.
6. Předklinická vyšetření a výsledky dosažené při studii ukazují, že KLP-602 aplikovaný topicky indukuje vlasový růst u pacientů postižených alopecia areata.
Shrnutí:
Tato studie byla provedena ze účelem zjištění účinnosti a tolerovatelnosti vlasového balzámu obsahujícího KLP-602 pří indukci růstu vlasů u pacientů postižených alopencia areata. Aplikace
-7CZ 293353 B6
0,05 % lotionu KLP-602 třikrát denně byla obecně dobře tolerována při čtyřměsíčním léčení. Nebyly pozorovány žádné lokální ani systemické vedlejší účinky. Pozorovaná odpověď spočívající v růstu vlasů byla lepší ve skupině léčené KLP-602 než ve skupině léčené Minoxidilem. Obnova růstu vlasů byla v případě aplikace 0,05 % lotionu KLP-602 pozorována u 66 % pacientů. Procentní podíl pacientů, kteří respondovali středním obnovením růstu nebo obnovením hustého vlasového porostu byl vyšší u pacientů, u nichž lysá oblast zahrnovala méně než 25 % skalpu. Zdá se, že 0,05 % KLP-602 představuje pozoruhodné činidlo pro léčení alopecia areata.
Claims (6)
1. Použití lysozymového dimeru pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčení poruchy růstu vlasů.
2. Použití podle nároku 1, kde lysozymový dimer obsahuje až 10 % hmotnostních nežádoucích vedlejších produktů a je v podstatě prostý monomemí formy lysozymu.
3. Použití podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku ve formě gelu, masti nebo kapalného prostředku pro topické, orální nebo parenterální podávání, přičemž takový prostředek obsahuje alespoň jednu přísadu zvolenou ze souboru zahrnujícího fyziologicky vhodné rozpouštědlo, nosič a vhodnou konzervační látku.
4. Použití podle nároku 3 pro výrobu farmaceutického prostředku, který obsahuje lysozymový dimer v množství od 0,01 do 10 mg/ml.
5. Použití podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku v pevné formě vhodného pro orální podávání, přičemž tento farmaceutický prostředek dále obsahuje alespoň jednu farmaceuticky vhodnou přísadu zvolenou ze souboru zahrnujícího nosič a konzervační činidlo.
6. Použití podle nároku 5, kde farmaceutický prostředek obsahuje lysozymový dimer v množství od 0,01 do 10 mg/g.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95100446 | 1995-01-13 | ||
| EP95110638 | 1995-07-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ220297A3 CZ220297A3 (cs) | 1998-02-18 |
| CZ293353B6 true CZ293353B6 (cs) | 2004-04-14 |
Family
ID=26138401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972202A CZ293353B6 (cs) | 1995-01-13 | 1996-01-13 | Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení poruchy růstu vlasů |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0804227B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10511974A (cs) |
| KR (1) | KR100420377B1 (cs) |
| CN (1) | CN1090506C (cs) |
| AP (2) | AP628A (cs) |
| AT (1) | ATE218367T1 (cs) |
| AU (1) | AU709620B2 (cs) |
| BA (1) | BA96074A (cs) |
| BG (1) | BG62239B1 (cs) |
| BR (1) | BR9606973A (cs) |
| CA (1) | CA2210091A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ293353B6 (cs) |
| DE (2) | DE804227T1 (cs) |
| DZ (1) | DZ1964A1 (cs) |
| EA (1) | EA001462B1 (cs) |
| EE (1) | EE9700154A (cs) |
| ES (1) | ES2109208T1 (cs) |
| FI (1) | FI972943A7 (cs) |
| GB (1) | GB2311724B (cs) |
| GE (1) | GEP20012571B (cs) |
| GR (1) | GR970300047T1 (cs) |
| HR (1) | HRP960014A2 (cs) |
| HU (1) | HU223903B1 (cs) |
| IL (1) | IL116737A (cs) |
| MA (1) | MA23775A1 (cs) |
| MD (1) | MD1633C2 (cs) |
| MY (1) | MY132437A (cs) |
| NO (1) | NO973203D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ298432A (cs) |
| OA (1) | OA10436A (cs) |
| PL (1) | PL185678B1 (cs) |
| SK (1) | SK94297A3 (cs) |
| SV (1) | SV1996000001A (cs) |
| TN (1) | TNSN96004A1 (cs) |
| TR (1) | TR199700633T1 (cs) |
| UA (1) | UA50728C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996021463A2 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6123937A (en) * | 1997-03-14 | 2000-09-26 | Nika Health Products, Limited | Applications of lysozyme dimer |
| EA200001106A1 (ru) * | 1998-04-27 | 2001-04-23 | Ника Хелт Продактс Лимитед | Композиция для повышения фертильности и ее применение |
| AUPP489798A0 (en) * | 1998-07-28 | 1998-08-20 | Mediko Pty Ltd | Hair growth/maintenance compositions and methods |
| US7846430B2 (en) * | 2007-03-02 | 2010-12-07 | Stefano Ferrari | Composition and method for treating bovine papilloma virus in equine |
| CN103518978B (zh) * | 2013-10-22 | 2016-01-13 | 上海艾魁英生物科技有限公司 | 新型溶菌酶制剂及其制备方法 |
| CN105828829A (zh) * | 2013-12-18 | 2016-08-03 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 用于含角蛋白的组织的包含溶菌酶水解物的组合物 |
| CN104585546B (zh) * | 2015-01-20 | 2019-02-05 | 上海海洋大学 | 一种促生长抗应激罗非鱼饲料及其制备方法 |
| CN105707509B (zh) * | 2016-01-25 | 2018-12-28 | 浙江艾杰斯生物科技有限公司 | 一种用于防治草鱼烂腮病的饲料添加剂 |
| WO2020099556A1 (en) | 2018-11-14 | 2020-05-22 | Universiteit Antwerpen | Oxidized lysozyme |
| EP4003300A4 (en) * | 2019-07-26 | 2023-06-28 | Infinant Health, Inc | Nutritive compositions with bioactive proteins |
| CN111657407A (zh) * | 2020-05-14 | 2020-09-15 | 上海艾魁英生物科技有限公司 | 提高断奶仔猪非特异性免疫功能的饲料添加剂、其制备方法和应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5533408A (en) * | 1978-08-30 | 1980-03-08 | Eisai Co Ltd | Immunity-increasing agent |
| JPS5543040A (en) * | 1978-09-25 | 1980-03-26 | Eisai Co Ltd | Immunity raising agent |
| DE3230999A1 (de) * | 1982-08-20 | 1984-02-23 | Philips Kommunikations Industrie AG, 8500 Nürnberg | Verfahren zur zugriffssteuerung bei einem nachrichtensystem |
| EP0181634A3 (en) * | 1984-11-14 | 1987-09-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Synthetic gene for human lysozyme |
| RU2061496C1 (ru) * | 1985-08-02 | 1996-06-10 | Институт общей патологии и экологии человека | Средство, стимулирующее эритропоэз |
| JPH01501939A (ja) * | 1987-01-28 | 1989-07-06 | オーソ・フアーマシユーチカル・コーポレーシヨン | 免疫抑制ペプチドおよび使用法 |
| HU204710B (en) * | 1988-05-26 | 1992-02-28 | Nika Health Products Inc | Process for producing pharmaceutical compositions having antiviral and antibacterial effect |
| DK0509989T3 (da) * | 1990-01-08 | 1996-07-08 | Nika Health Products Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af ribonucleasedimere |
| BR9007971A (pt) * | 1990-01-08 | 1992-11-17 | Nika Health Products Ltd | Processo para a preparacao de dimeros de lisozima |
| PL173978B1 (pl) * | 1992-07-13 | 1998-05-29 | Nika Health Products Ltd | Sposób oddziaływania na wydzielanie cytokin w hodowli limfocytów krwi obwodowej |
| RU2082413C1 (ru) * | 1993-06-30 | 1997-06-27 | Нижегородский государственный медицинский институт | Способ лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки |
| RU2071339C1 (ru) * | 1994-07-25 | 1997-01-10 | Щербакова Элеонора Григорьевна | Средство для лечения и профилактики дисбактериоза |
| RU2123345C1 (ru) * | 1997-07-31 | 1998-12-20 | Научно-исследовательский институт детского питания Российской Академии сельскохозяйственных наук | Средство для лечения дисбактериоза |
-
1996
- 1996-01-10 DZ DZ960005A patent/DZ1964A1/fr active
- 1996-01-11 IL IL11673796A patent/IL116737A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-11 TN TNTNSN96004A patent/TNSN96004A1/fr unknown
- 1996-01-12 AP APAP/P/1996/000783A patent/AP628A/en active
- 1996-01-12 MY MYPI96000118A patent/MY132437A/en unknown
- 1996-01-12 BA BA960074A patent/BA96074A/bs unknown
- 1996-01-12 HR HR95110638.4A patent/HRP960014A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-01-12 SV SV1996000001A patent/SV1996000001A/es unknown
- 1996-01-13 ES ES96900321T patent/ES2109208T1/es active Pending
- 1996-01-13 HU HU9801689A patent/HU223903B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-01-13 FI FI972943A patent/FI972943A7/fi unknown
- 1996-01-13 EE EE9700154A patent/EE9700154A/xx unknown
- 1996-01-13 KR KR1019970704726A patent/KR100420377B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-13 SK SK942-97A patent/SK94297A3/sk unknown
- 1996-01-13 GB GB9714354A patent/GB2311724B/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-13 EP EP96900321A patent/EP0804227B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-13 EA EA199700101A patent/EA001462B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-01-13 EP EP00124590A patent/EP1086703A3/en not_active Withdrawn
- 1996-01-13 CN CN96192331A patent/CN1090506C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-13 AP APAP/P/1997/001024A patent/AP871A/en active
- 1996-01-13 NZ NZ298432A patent/NZ298432A/en unknown
- 1996-01-13 UA UA97063430A patent/UA50728C2/uk unknown
- 1996-01-13 DE DE0804227T patent/DE804227T1/de active Pending
- 1996-01-13 PL PL96321546A patent/PL185678B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-01-13 AU AU43916/96A patent/AU709620B2/en not_active Ceased
- 1996-01-13 BR BR9606973A patent/BR9606973A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-01-13 AT AT96900321T patent/ATE218367T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-01-13 TR TR97/00633T patent/TR199700633T1/xx unknown
- 1996-01-13 CA CA002210091A patent/CA2210091A1/en not_active Abandoned
- 1996-01-13 CZ CZ19972202A patent/CZ293353B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-13 JP JP8521448A patent/JPH10511974A/ja active Pending
- 1996-01-13 MD MD97-0244A patent/MD1633C2/ro unknown
- 1996-01-13 WO PCT/EP1996/000135 patent/WO1996021463A2/en active IP Right Grant
- 1996-01-13 GE GEAP19963815A patent/GEP20012571B/en unknown
- 1996-01-13 DE DE69621589T patent/DE69621589D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-15 MA MA24130A patent/MA23775A1/fr unknown
-
1997
- 1997-06-30 BG BG101709A patent/BG62239B1/bg unknown
- 1997-07-10 NO NO973203A patent/NO973203D0/no not_active Application Discontinuation
- 1997-07-11 OA OA70048A patent/OA10436A/en unknown
- 1997-12-31 GR GR970300047T patent/GR970300047T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Schulkind et al. | Transfer factor in the treatment of a case of chronic mucocutaneous candidiasis | |
| CZ293353B6 (cs) | Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení poruchy růstu vlasů | |
| WO2004022034A1 (en) | Dermatological preparation for the treatment of skin lesions | |
| JP3631245B2 (ja) | ＤＮＡウイルス感染の治療のための薬物の製造のための膜翅類昆虫（ｈｙｍｅｎｏｐｔｅｒａ）毒の使用 | |
| US6183742B1 (en) | Applications of lysozyme dimer | |
| RU2216346C1 (ru) | Средство и способ для биогенной стимуляции организма | |
| WO2019025548A1 (en) | SYNERGIC COMPOSITION AS A PROMOTER OF AUTOPHAGIA | |
| RU2235550C2 (ru) | Лекарственное средство бионормализующего действия и способ его получения | |
| JP2002526395A (ja) | 化粧品あるいは皮膚科製品におけるボルド抽出物の使用 | |
| RU2282473C2 (ru) | Лечебно-профилактическая помада с противовирусной активностью и способ ее приготовления | |
| JP4586178B2 (ja) | 火傷による損傷皮膚改善用外用剤 | |
| UA63015C2 (en) | Composition for stimulating synthesis of melanic pigment, method for its production and method for treating vitiligo | |
| JPS62155214A (ja) | 炎症治療薬及びそれによる炎症治療方法 | |
| CN111110827A (zh) | 一种外涂药物组合物、制备方法及其应用 | |
| RU2535053C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая лизин и ферменты: лизоцим, дезоксирибонуклеазу и/или пероксидазу для наружного лечения и профилактики инфекций, вызванных вирусом герпеса типа 1,2 и бактериальных осложнений, вызываемых герпетической инфекцией | |
| Gupta et al. | Clinico-Therapeutic Study of Pyodemodicosis with Underlying Ulcerative Keratitis in a Pug: A Case Report | |
| US20020098171A1 (en) | New application of lysozyme dimer | |
| KR890000116B1 (ko) | 피부치료를 위한 국소투여용 조성물 | |
| RU2063243C1 (ru) | Средство для лечения лучевой болезни | |
| Shaxnoza et al. | INVOLVEMENT OF SKIN CELLULAR STRUCTURES IN IMMUNE PROCESSES | |
| SU1651905A1 (ru) | Способ лечени дикроцелиоза овец | |
| MXPA97005246A (en) | New applications of dimero de lisoz | |
| RU2169554C1 (ru) | Мазь для лечения пиодермий | |
| Gruhzit et al. | Bismuth Thioglycollate in Experimental and Clinical Treatment of Syphilis | |
| Rulison et al. | NEW YORK DERMATOLOGICAL SOCIETY |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090113 |