JP3150967B2 - 二本鎖ｒｎａによる損傷に続くショックからの保護 - Google Patents
二本鎖ｒｎａによる損傷に続くショックからの保護Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野： 関連出願のクロスリファーレンス： 関連する従来技術の論議： ショック又は損傷に続く弱められた免疫応答性は良く
知られている。広範囲のタイプの手術方法又は損傷に続
く免疫学的状態の種々の測定を用いて、免疫機能障害の
パターンが同定され得る１。免疫機能障害は、損傷の数
時間以内で始まり、そして損傷の重症度及び患者に依存
して数日又は数週間の間続く。機能を回復する免疫シス
テムの減退は、高められた病的性（敗血症）及び死亡率
に相互関係する２。たとえば、重大な手術に続く弱めら
れた免疫学的反応は、突然の感染への損傷を受けた個人
の感受性の中心的な根底の原因であることが報告されて
いる３。この感受性は、併発症、たとえば敗血症、遅延
された創傷治癒、脳腫及び時々、複数の器官機能停止と
して言及される成人の呼吸困難症候群（ARDS）に現れ
る。
知られている。広範囲のタイプの手術方法又は損傷に続
く免疫学的状態の種々の測定を用いて、免疫機能障害の
パターンが同定され得る１。免疫機能障害は、損傷の数
時間以内で始まり、そして損傷の重症度及び患者に依存
して数日又は数週間の間続く。機能を回復する免疫シス
テムの減退は、高められた病的性（敗血症）及び死亡率
に相互関係する２。たとえば、重大な手術に続く弱めら
れた免疫学的反応は、突然の感染への損傷を受けた個人
の感受性の中心的な根底の原因であることが報告されて
いる３。この感受性は、併発症、たとえば敗血症、遅延
された創傷治癒、脳腫及び時々、複数の器官機能停止と
して言及される成人の呼吸困難症候群（ARDS）に現れ
る。
後天性免疫損傷状態は、広範囲の障害、たとえば損
傷、熱傷、手術、輸血、放射線療法及びある化学療法に
より引き起こされる。この症候群は疾病状態として現わ
れ、それによって、完全且つ機能的な免疫システムが比
較的短時間で無効果になされる。傷害と免疫機能不全と
の間の短い期間は、免疫欠損が、シトキンレベルの変化
により引き起こされることを示唆する４。シトキンは、
免疫システムの他の成分細胞の活性を調整するために血
液中に細胞により開放される分子である。シトキンレベ
ルの変化は、免疫システムの活性レベルの観察された変
化と相互関係する。しかしながら、免疫システムが制御
される機構はまだほとんど理解されていない。現在同定
されているシトキンの相互作用は、集中的な研究及び調
査の対象である。一定の追加のシトキンが近い未来に同
定されるであろう。
傷、熱傷、手術、輸血、放射線療法及びある化学療法に
より引き起こされる。この症候群は疾病状態として現わ
れ、それによって、完全且つ機能的な免疫システムが比
較的短時間で無効果になされる。傷害と免疫機能不全と
の間の短い期間は、免疫欠損が、シトキンレベルの変化
により引き起こされることを示唆する４。シトキンは、
免疫システムの他の成分細胞の活性を調整するために血
液中に細胞により開放される分子である。シトキンレベ
ルの変化は、免疫システムの活性レベルの観察された変
化と相互関係する。しかしながら、免疫システムが制御
される機構はまだほとんど理解されていない。現在同定
されているシトキンの相互作用は、集中的な研究及び調
査の対象である。一定の追加のシトキンが近い未来に同
定されるであろう。
免疫システムのいくつかの個々の細胞成分及びそれら
の見掛けの機能が確立され始めている。免疫活性及び機
能を定量化する種々の方法が知られている。刺激に続く
リンパ球の増殖速度、マクロファージの移動速度、マク
ロファージの食菌作用の速度、Ｂ−リンパ球による抗体
産生及び多くの他の試験が利用できる。その簡単さ及び
再現性のために、皮膚試験（遅延型過敏症、DTH）が注
目に値いし、ここで抗原が皮下注入され、そして細胞介
在免疫システムの応答が、皮膚の皮下層の硬化（膨潤）
により測定される。陽性の皮膚試験は、受容した外来性
抗原に応答して一連の個々の出来事に影響を及ぼす免疫
競争細胞の宿主の合計を示す。従って、DTHは、全体の
免疫システムの成分の合計の応答を試験する。
の見掛けの機能が確立され始めている。免疫活性及び機
能を定量化する種々の方法が知られている。刺激に続く
リンパ球の増殖速度、マクロファージの移動速度、マク
ロファージの食菌作用の速度、Ｂ−リンパ球による抗体
産生及び多くの他の試験が利用できる。その簡単さ及び
再現性のために、皮膚試験（遅延型過敏症、DTH）が注
目に値いし、ここで抗原が皮下注入され、そして細胞介
在免疫システムの応答が、皮膚の皮下層の硬化（膨潤）
により測定される。陽性の皮膚試験は、受容した外来性
抗原に応答して一連の個々の出来事に影響を及ぼす免疫
競争細胞の宿主の合計を示す。従って、DTHは、全体の
免疫システムの成分の合計の応答を試験する。
マクロファージは、損傷部位に移動し、そしてそれら
が創傷部位に進入する場合、細菌性細胞を飲み込む免疫
細胞であるので、熱傷及び外傷における免疫システムの
特に優位な成分を示す。従って、マクロファージは、感
染に対する最初の防御系として損傷内で皮膚を置換す
る。マクロファージ活性は、マクロファージによるラテ
ックスビーズの細胞摂取を決定することにより食菌作用
（飲み込む工程）の速度を試験することによってアッセ
イされ得る。
が創傷部位に進入する場合、細菌性細胞を飲み込む免疫
細胞であるので、熱傷及び外傷における免疫システムの
特に優位な成分を示す。従って、マクロファージは、感
染に対する最初の防御系として損傷内で皮膚を置換す
る。マクロファージ活性は、マクロファージによるラテ
ックスビーズの細胞摂取を決定することにより食菌作用
（飲み込む工程）の速度を試験することによってアッセ
イされ得る。
熱傷性外傷に続く免疫無能性は良く理解される。外傷
の効果に対して特に敏感であると思われる宿主の防御網
の１つの観点は、細胞介在免疫性である。細胞介在免疫
性は、多くの細胞型を包含するひじょうに複雑な工程で
あるが、免疫学的応答の全体の状態は、注入された抗原
に対する遅延型過敏性皮膚反応を試験することによって
容易に評価され得る。熱傷に続いて、皮膚試験は低い反
応性になり、すなわち抗原注入後48時間での硬化（膨
潤）の領域の大きさが通常よりも小さくなる。皮膚試験
反応性の続く上昇を示し、そしてそれによって細胞介在
免疫性の部分的回復を示す患者は、改良された予後を有
する。さらに、免疫機能の回復の速度（皮膚試験反応性
によりアッセイされる場合）は、生存性と相互関係する
６。
の効果に対して特に敏感であると思われる宿主の防御網
の１つの観点は、細胞介在免疫性である。細胞介在免疫
性は、多くの細胞型を包含するひじょうに複雑な工程で
あるが、免疫学的応答の全体の状態は、注入された抗原
に対する遅延型過敏性皮膚反応を試験することによって
容易に評価され得る。熱傷に続いて、皮膚試験は低い反
応性になり、すなわち抗原注入後48時間での硬化（膨
潤）の領域の大きさが通常よりも小さくなる。皮膚試験
反応性の続く上昇を示し、そしてそれによって細胞介在
免疫性の部分的回復を示す患者は、改良された予後を有
する。さらに、免疫機能の回復の速度（皮膚試験反応性
によりアッセイされる場合）は、生存性と相互関係する
６。
免疫機能の他の指示体はまた、熱傷患者において低め
られる。これらは、Ｔ細胞数７、HLA−DR抗原８、Ｂ−
細胞数９、白血球機能10、相補機能11、低められたリン
パ増殖応答12、対宿主移植片（GVH）応答13、及び好中
球走化性14を包含する。熱傷に続く免疫学的後遺症が再
調査された15。さらに、いくらかのシトキンレベルの変
化が、熱傷に続いて特徴づけられた16。
られる。これらは、Ｔ細胞数７、HLA−DR抗原８、Ｂ−
細胞数９、白血球機能10、相補機能11、低められたリン
パ増殖応答12、対宿主移植片（GVH）応答13、及び好中
球走化性14を包含する。熱傷に続く免疫学的後遺症が再
調査された15。さらに、いくらかのシトキンレベルの変
化が、熱傷に続いて特徴づけられた16。
多くの免疫調整薬物が、後天性免疫機能障害の回復に
おける効能について試験された。イブプロフェン及びイ
ンターロイキン217、組換えヒト顆粒球コロニー刺激因
子（rhGCSF）18、プロスタランジンE19、RU41740（Bios
tim）20、レバミソール21及びチモペンチン22が、可能
性ある治療剤として同定されている。これらの薬物は、
それらが効果的であるかどうかを決定するために動物研
究又は初期の臨床研究に存在する。予備結果は、それら
が制限された数の個人において効能を有し、そして通
常、創傷の前で投与されなければ、効果的でないことを
示す。これは、これらの可能性ある治療法の臨床的な利
用性を制限する。
おける効能について試験された。イブプロフェン及びイ
ンターロイキン217、組換えヒト顆粒球コロニー刺激因
子（rhGCSF）18、プロスタランジンE19、RU41740（Bios
tim）20、レバミソール21及びチモペンチン22が、可能
性ある治療剤として同定されている。これらの薬物は、
それらが効果的であるかどうかを決定するために動物研
究又は初期の臨床研究に存在する。予備結果は、それら
が制限された数の個人において効能を有し、そして通
常、創傷の前で投与されなければ、効果的でないことを
示す。これは、これらの可能性ある治療法の臨床的な利
用性を制限する。
発明の詳細な説明 本発明は、傷つけられた皮膚試験又は他の機構により
同定されるようなショックの処理のためへのdsRNAの使
用方法を記載する。dsRNAは、上記のように適切な容量
及びスケジュールで投与され得る。
同定されるようなショックの処理のためへのdsRNAの使
用方法を記載する。dsRNAは、上記のように適切な容量
及びスケジュールで投与され得る。
典型的な実験が下記に説明される。30匹の雄のSpragu
e−Dawleyラット（380〜430g）を、完全フロイントアジ
ュバント（DFA）0.1ml中、キーホールリンペット（Keyh
ol limpet）へモシアニン（KLH）0.5mgにより感作し
た。回復DTH皮膚試験を、２週間後、行なった（０
日）。この目的のための皮膚試験方法論は、Tellado−R
adriguez and Christou及びBates23により集中的に調査
されている。免疫機能障害を決定する他の方法も使用さ
れ得る。動物は３種のグループに分けられた。グループ
１（Ｎ＝10）は、対照グループとして作用した。１日
目、すべての動物を、Rompine 4mg/kg及びKetamine 175
mg/kgの腹腔内（IP）注入により麻酔をかけ、そしてグ
ループ２（Ｎ＝10）及び３（Ｎ＝10）においては、背部
の十分な厚さの25％体表面積（BSA）含浸熱傷を創造し
た。すべての動物は、通常の生理食塩水15mlの腹腔内注
入により回復された。グループ２及び３においては、ス
タフィロコーカスアウレウス（Staphylococcus aureu
s）の10（８）個のコロニー形成単位が、1,3,7及び13日
目に皮下注射された。グループ３の動物は、尾の静脈を
通して１日〜５日目に、15mg/kgのdsRNA（Ampligen ）
を静脈内注射された。0.1mlのCFA中、KLH 0.25mgの溶
液による回復皮膚試験が3,7及び13日目に行なわれ；皮
膚応答の大きさをカリパスにより測定した。動物は、14
日目、二酸化炭素チャンバー内で殺害された。
e−Dawleyラット（380〜430g）を、完全フロイントアジ
ュバント（DFA）0.1ml中、キーホールリンペット（Keyh
ol limpet）へモシアニン（KLH）0.5mgにより感作し
た。回復DTH皮膚試験を、２週間後、行なった（０
日）。この目的のための皮膚試験方法論は、Tellado−R
adriguez and Christou及びBates23により集中的に調査
されている。免疫機能障害を決定する他の方法も使用さ
れ得る。動物は３種のグループに分けられた。グループ
１（Ｎ＝10）は、対照グループとして作用した。１日
目、すべての動物を、Rompine 4mg/kg及びKetamine 175
mg/kgの腹腔内（IP）注入により麻酔をかけ、そしてグ
ループ２（Ｎ＝10）及び３（Ｎ＝10）においては、背部
の十分な厚さの25％体表面積（BSA）含浸熱傷を創造し
た。すべての動物は、通常の生理食塩水15mlの腹腔内注
入により回復された。グループ２及び３においては、ス
タフィロコーカスアウレウス（Staphylococcus aureu
s）の10（８）個のコロニー形成単位が、1,3,7及び13日
目に皮下注射された。グループ３の動物は、尾の静脈を
通して１日〜５日目に、15mg/kgのdsRNA（Ampligen ）
を静脈内注射された。0.1mlのCFA中、KLH 0.25mgの溶
液による回復皮膚試験が3,7及び13日目に行なわれ；皮
膚応答の大きさをカリパスにより測定した。動物は、14
日目、二酸化炭素チャンバー内で殺害された。
3,7及び13日目での個々のグループ間のセンチメータ
ーでの平均的皮膚応答を、変動の分析を用いて比較した
（ANOVA,第１図）24。3,7及び13日目、グループ間に皮
膚応答の有害な差異が存在し（ｐ＜0.0001,ANOVA）；グ
ループ２の動物は、対照よりも有意に低いことを示し
た。これらの結果は、25％BSA熱損傷の後、低められたD
TH応答により示される免疫応答が、損傷の後、初めの５
日間、dsRNAの静脈内注射により回復され得ることを示
す（図による解釈のためには、第２図を参照のこと）。
２種の他の試験グループのうち、熱傷のみのグループ
は、熱傷＋スタフィロコーカスグループに類似し、そし
て低い用量のdsRNA（5mg/kg）グループは、熱傷グルー
プと高い用量のdsRNA（15mg/kg）との間の中間であっ
た。これは、dsRNAに対する用量依存性免疫応答の表示
である。
ーでの平均的皮膚応答を、変動の分析を用いて比較した
（ANOVA,第１図）24。3,7及び13日目、グループ間に皮
膚応答の有害な差異が存在し（ｐ＜0.0001,ANOVA）；グ
ループ２の動物は、対照よりも有意に低いことを示し
た。これらの結果は、25％BSA熱損傷の後、低められたD
TH応答により示される免疫応答が、損傷の後、初めの５
日間、dsRNAの静脈内注射により回復され得ることを示
す（図による解釈のためには、第２図を参照のこと）。
２種の他の試験グループのうち、熱傷のみのグループ
は、熱傷＋スタフィロコーカスグループに類似し、そし
て低い用量のdsRNA（5mg/kg）グループは、熱傷グルー
プと高い用量のdsRNA（15mg/kg）との間の中間であっ
た。これは、dsRNAに対する用量依存性免疫応答の表示
である。
このタイプの実験においては、高レベルの死亡率が、
25％BSA熱損傷に関して予測される。予測されるよう
に、２匹の死が熱損傷のみのグループに生じ、そして３
匹の死が熱損傷＋スタフィロコーカスグループに生じた
（図による解釈のためには、第３図を参照のこと）。し
かしながら、１匹の死のみが低用量（5mg/kg）のdsRNA
グループに観察され、そして熱損傷されていない対照及
び高用量のdsRNAグループ（15mg/kg）の両者には、死は
観察されなかった。これらのデータは、dsRNAが、免疫
機能の回復により、死亡率における用量関連低下を生成
したことを示す。
25％BSA熱損傷に関して予測される。予測されるよう
に、２匹の死が熱損傷のみのグループに生じ、そして３
匹の死が熱損傷＋スタフィロコーカスグループに生じた
（図による解釈のためには、第３図を参照のこと）。し
かしながら、１匹の死のみが低用量（5mg/kg）のdsRNA
グループに観察され、そして熱損傷されていない対照及
び高用量のdsRNAグループ（15mg/kg）の両者には、死は
観察されなかった。これらのデータは、dsRNAが、免疫
機能の回復により、死亡率における用量関連低下を生成
したことを示す。
皮膚試験及び改良された予後により示されるように細
胞介在免疫機能の回復の他に、dsRNAは、マクロファー
ジ活性における十分な変化を誘発した。典型的な実験に
おいて、処理を受けていない（対照）、25％BSA熱傷
（熱傷のみ）又は25％のBSA熱傷及び熱損傷後、５日間
連続して静脈内注入によるdsRNA投与のいづれかを受け
たラットからの腹膜マクロファージが、損傷後14日で集
められ、そして活性について試験された。マクロファー
ジの機能は、それらが遭遇する細菌及び他の“外来性”
物質を飲み込むことが良く知られている。本発明者は、
前記活性に類似し、そしてマクロファージの活性レベル
の正確な定量評価をもたらす試験を利用した。単離され
たマクロファージがラテックスビーズと共に混合され、
それによって、それらを食べる又は“飲み込む”ことへ
のマクロファージの挑戦を実施する。その挑戦に応答す
るマクロファージの割合は、免疫システムのマクロファ
ージ成分の活性レベルの定量化である。マクロファージ
の内部に存在するラテックスのビーズの数は、蛍光顕微
鏡により容易に決定され得る。次の実験において、処理
されなかったラットからのマクロファージは、３種の活
性範囲に均等に分けられる；非応答性（０個のビー
ズ）、中ぐらいの活性（１〜５個のビーズ）及び十分な
活性（５個以上のビーズ）（マクロファージ活性の代表
的なグラムに関しては、第４図を参照のこと）。熱損傷
自体は、非応答性のマクロファージにおける低下及び中
ぐらいの活性及び十分な活性細胞の両者における上昇に
より高められた活性への手取な以降を引き起こす。示さ
れるように、熱損傷に続くdsRNA処理は、マクロファー
ジ活性への劇的な移行をもたらす。75％以上のマクロフ
ァージが、dsRNAへの暴露に続いて、十分に活性的であ
る。
胞介在免疫機能の回復の他に、dsRNAは、マクロファー
ジ活性における十分な変化を誘発した。典型的な実験に
おいて、処理を受けていない（対照）、25％BSA熱傷
（熱傷のみ）又は25％のBSA熱傷及び熱損傷後、５日間
連続して静脈内注入によるdsRNA投与のいづれかを受け
たラットからの腹膜マクロファージが、損傷後14日で集
められ、そして活性について試験された。マクロファー
ジの機能は、それらが遭遇する細菌及び他の“外来性”
物質を飲み込むことが良く知られている。本発明者は、
前記活性に類似し、そしてマクロファージの活性レベル
の正確な定量評価をもたらす試験を利用した。単離され
たマクロファージがラテックスビーズと共に混合され、
それによって、それらを食べる又は“飲み込む”ことへ
のマクロファージの挑戦を実施する。その挑戦に応答す
るマクロファージの割合は、免疫システムのマクロファ
ージ成分の活性レベルの定量化である。マクロファージ
の内部に存在するラテックスのビーズの数は、蛍光顕微
鏡により容易に決定され得る。次の実験において、処理
されなかったラットからのマクロファージは、３種の活
性範囲に均等に分けられる；非応答性（０個のビー
ズ）、中ぐらいの活性（１〜５個のビーズ）及び十分な
活性（５個以上のビーズ）（マクロファージ活性の代表
的なグラムに関しては、第４図を参照のこと）。熱損傷
自体は、非応答性のマクロファージにおける低下及び中
ぐらいの活性及び十分な活性細胞の両者における上昇に
より高められた活性への手取な以降を引き起こす。示さ
れるように、熱損傷に続くdsRNA処理は、マクロファー
ジ活性への劇的な移行をもたらす。75％以上のマクロフ
ァージが、dsRNAへの暴露に続いて、十分に活性的であ
る。
これらの実験は、熱損傷に続くdsRNAの適用は高めら
れた生存性及び免疫機能の回復をもたらすことを明白に
示す。マクロファージシステム及び細胞介在免疫システ
ムは、熱的に傷つけられた患者の感染に対する主な防御
機構を示すことができる。生存する熱傷患者におけるほ
ぼすべての死亡率は、細菌感染により引き起こされる。
れた生存性及び免疫機能の回復をもたらすことを明白に
示す。マクロファージシステム及び細胞介在免疫システ
ムは、熱的に傷つけられた患者の感染に対する主な防御
機構を示すことができる。生存する熱傷患者におけるほ
ぼすべての死亡率は、細菌感染により引き起こされる。
マクロファージ活性の増強を担当することが示されて
いる１種のリンホカインは、腫瘍壊死因子（TNF）と呼
ばれる。dsRNAがTNFの合成又は開放を誘発することがで
きる可能性を試験するための実験は、dsRNAがラットに
高レベルのTNFを実際にもたらすことを示した（第５図
を参照のこと）。４匹のラットのグループが、dsRNA（1
5mg/ml）により注入された。有意なTNFレベル25が、２
時間以下で２匹の動物に誘発された。
いる１種のリンホカインは、腫瘍壊死因子（TNF）と呼
ばれる。dsRNAがTNFの合成又は開放を誘発することがで
きる可能性を試験するための実験は、dsRNAがラットに
高レベルのTNFを実際にもたらすことを示した（第５図
を参照のこと）。４匹のラットのグループが、dsRNA（1
5mg/ml）により注入された。有意なTNFレベル25が、２
時間以下で２匹の動物に誘発された。
しかしながら、TNFの誘発は、それは高められたマク
ロファージ及び抗ウィルス活性と相互関連するが、本質
的に及び単独では、必ずしも良好でない。TNFレベル
は、敗血性ショックの合併症に関連する26。何人かの研
究者は、敗血性ショックに関連する死亡率がTNFの開放
の直接的な結果であると思っている。これは、敗血性シ
ョックの生理学をまねる動物モデルを用いることによっ
て示され得る。グラム陰性細菌からの精製されたリボ多
糖（LPS）のラット（又は他の動物）中への静脈内注射
は、敗血性ショックと同等の症候群をもたらし、そして
典型的には動物の死で終わる一連の出来事を開始する。
従来の実験において、LPS注入の前、TNFに対る抗体の注
入は、内毒素に関連する死亡率を妨げる27。敗血症に通
常関連する症候群のためのdsRNAの有効性が次のように
して試験された。
ロファージ及び抗ウィルス活性と相互関連するが、本質
的に及び単独では、必ずしも良好でない。TNFレベル
は、敗血性ショックの合併症に関連する26。何人かの研
究者は、敗血性ショックに関連する死亡率がTNFの開放
の直接的な結果であると思っている。これは、敗血性シ
ョックの生理学をまねる動物モデルを用いることによっ
て示され得る。グラム陰性細菌からの精製されたリボ多
糖（LPS）のラット（又は他の動物）中への静脈内注射
は、敗血性ショックと同等の症候群をもたらし、そして
典型的には動物の死で終わる一連の出来事を開始する。
従来の実験において、LPS注入の前、TNFに対る抗体の注
入は、内毒素に関連する死亡率を妨げる27。敗血症に通
常関連する症候群のためのdsRNAの有効性が次のように
して試験された。
典型的な実験においては、ラットにLPS（0.5mg/kg）
を注入した。予測されるように、12時間以内で、100％
のラットが敗血性ショックに一致する症候群により死亡
した。LPS注入の30分前、一回のdsRNA（15mg/kg）の注
入より処理されたラットは、36時間以上の間生存した。
約50％のdsRNA処理された動物が48時間後、また生存
し、そして殺害した。LPS注入されたラットにおいて
は、有意なレベルのTNFが誘発された（第６図）。
を注入した。予測されるように、12時間以内で、100％
のラットが敗血性ショックに一致する症候群により死亡
した。LPS注入の30分前、一回のdsRNA（15mg/kg）の注
入より処理されたラットは、36時間以上の間生存した。
約50％のdsRNA処理された動物が48時間後、また生存
し、そして殺害した。LPS注入されたラットにおいて
は、有意なレベルのTNFが誘発された（第６図）。
この誘発は、敗血性ショックの症候群及び死と相互関
係した。このタイプのこれまでの実験は、TNFが観察さ
れた死亡率の原因であるリンホカインであることを確立
した28。
係した。このタイプのこれまでの実験は、TNFが観察さ
れた死亡率の原因であるリンホカインであることを確立
した28。
dsRNA処理された実験動物が生存性を高める観察及び
敗血症関連死亡率とTNFとの間の関連が与えられる場
合、dsRNAにより処理されたラットは、生存するだけで
なく、またLPS注入の後、均等に劇的なTNF誘発を示すひ
じょうに予測されない結果が存在した。dsRNAは、LPS又
は臨床的な設定においては、敗血症に続く毒性効果から
の生物の保護を提供した。
敗血症関連死亡率とTNFとの間の関連が与えられる場
合、dsRNAにより処理されたラットは、生存するだけで
なく、またLPS注入の後、均等に劇的なTNF誘発を示すひ
じょうに予測されない結果が存在した。dsRNAは、LPS又
は臨床的な設定においては、敗血症に続く毒性効果から
の生物の保護を提供した。
Ampligenに類似して挙動する多くのミスマッチRsRNA
ポリマーが研究された。細胞外体液からのミスマッチds
RNAの急速なクリアランス及び従って、著しく低められ
た観察される毒性は、核分解性酵素による容易な接近を
可能にするミスマッチ物の存在に続く急速の劣化のため
である。
ポリマーが研究された。細胞外体液からのミスマッチds
RNAの急速なクリアランス及び従って、著しく低められ
た観察される毒性は、核分解性酵素による容易な接近を
可能にするミスマッチ物の存在に続く急速の劣化のため
である。
種々のインターフェロン、インターフェロン誘導物質
及びdsRNAの既知の活性は記載されている（Handbook of
Experimental Pharmacology on Interferons,P.E.Came
and W.A.Cater出版者、1984,Springer−Verlay,New Yo
rk及びHeidelbergを参照のこと:535〜555ページは、dsR
NAのいくつかの既知性質を記載する）。
及びdsRNAの既知の活性は記載されている（Handbook of
Experimental Pharmacology on Interferons,P.E.Came
and W.A.Cater出版者、1984,Springer−Verlay,New Yo
rk及びHeidelbergを参照のこと:535〜555ページは、dsR
NAのいくつかの既知性質を記載する）。
本発明は、Ampligenにより例示されるように、もう１
つの新規で且つ予測できないdsRNAの性質、たとえばミ
スマッチdsRNA（但し、これだけには限定されない）に
基づかれている。
つの新規で且つ予測できないdsRNAの性質、たとえばミ
スマッチdsRNA（但し、これだけには限定されない）に
基づかれている。
本発明は、ショック又は損傷の処理のためへのdsRNA
の使用を提供する。
の使用を提供する。
ショック又は損傷の重要な症状は、免疫皮膚応答によ
り示されるように正常な免疫状態の抑制である。これ
は、dsRNAによる好結果をもたらす処理の間、回復され
る。
り示されるように正常な免疫状態の抑制である。これ
は、dsRNAによる好結果をもたらす処理の間、回復され
る。
従って、本発明は、免疫応答を試験することによって
測定されるように、実質的に正常な免疫状態にアネルギ
ー状態を回復するためにdsRNAの使用を包含する。
測定されるように、実質的に正常な免疫状態にアネルギ
ー状態を回復するためにdsRNAの使用を包含する。
シトキン又は生物学的活性剤としてのdsRNAの利用は
良く知られている29。種々のdsRNAがこれまで試験され
ており、そして類似する生物学的効果を誘発することが
見出された。たとえば、A.G.Johnsonは、ポリI:C及びポ
リA:Uの免疫調整性質を再調査し、そしてそれらが同一
であることを見出した30。Chapekarなどは、種々のdsRN
A（ポリI:C、ポリA:U、ポリICLC及びγIn,（C12U）ｎ）
の細胞破壊性相乗作用を比較し、そしてそれらが類似す
ることが見出された31。
良く知られている29。種々のdsRNAがこれまで試験され
ており、そして類似する生物学的効果を誘発することが
見出された。たとえば、A.G.Johnsonは、ポリI:C及びポ
リA:Uの免疫調整性質を再調査し、そしてそれらが同一
であることを見出した30。Chapekarなどは、種々のdsRN
A（ポリI:C、ポリA:U、ポリICLC及びγIn,（C12U）ｎ）
の細胞破壊性相乗作用を比較し、そしてそれらが類似す
ることが見出された31。
治療剤として使用されて来たdsRNA及び類似体は、ポ
リI:C、ポリICLC、ポリICL−CMデキストラン、γIn,（C
12U）ｎ（すなわちAmpligen ）、ポリA:U、ポリG:C及
びポリI:メルカプトポリシチジル酸を含有する。
リI:C、ポリICLC、ポリICL−CMデキストラン、γIn,（C
12U）ｎ（すなわちAmpligen ）、ポリA:U、ポリG:C及
びポリI:メルカプトポリシチジル酸を含有する。
dsRNAは、ミスマッチされたdsRNAであり得る。“マッ
チされたdsRNA"とは、対応する鎖間の水素結合（塩基の
積み重ね）が比較的損なわれておらず、すなわち、あら
ゆる29個の連続する塩基残基において平均１以下の塩基
対上で中断されるものを意味する。用語“ミスマッチさ
れたdsRNA"は、それに応じて理解されるべきである。
チされたdsRNA"とは、対応する鎖間の水素結合（塩基の
積み重ね）が比較的損なわれておらず、すなわち、あら
ゆる29個の連続する塩基残基において平均１以下の塩基
対上で中断されるものを意味する。用語“ミスマッチさ
れたdsRNA"は、それに応じて理解されるべきである。
dsRNAは、ある割合のウラシル塩基又はグアニジン塩
基、たとえば５個中１個〜30個中１個のそのような塩基
を含むポリイソシアネート及びポリシチジレートの複合
体であり得る（ポリI.ポリ（C4−29×Ｕ又はＧ））。
基、たとえば５個中１個〜30個中１個のそのような塩基
を含むポリイソシアネート及びポリシチジレートの複合
体であり得る（ポリI.ポリ（C4−29×Ｕ又はＧ））。
dsRNAは、一般式γIn,（C12U）ｎ）のものであり得
る。dsRNAの他の適切な例は、下記に論ぜられる。
る。dsRNAの他の適切な例は、下記に論ぜられる。
ミスマッチされたdsRNAはまた、イノシン：ウリジン
のミスマッチが創造されるように、イノシンに対する非
ホモポリマー性RNAにおけるアデノシン残基を変性する
ことによっても創造され得る。
のミスマッチが創造されるように、イノシンに対する非
ホモポリマー性RNAにおけるアデノシン残基を変性する
ことによっても創造され得る。
本発明の医薬組成物は、医薬的に許容できるキャリヤ
ー又は希釈剤と一緒にdsRNAを含む。本発明により企画
される医薬組成物は、適切な医薬ビークルにおいて非経
口投与のために適合されたものを含む。
ー又は希釈剤と一緒にdsRNAを含む。本発明により企画
される医薬組成物は、適切な医薬ビークルにおいて非経
口投与のために適合されたものを含む。
従って、たとえば、非経口溶液、懸濁液及び分散液
は、希釈剤として滅菌性又は発熱物質を含まない水、場
合によってはまた、生理学的に許容できる塩により、既
知の医薬技法に従って、必要とされる場合、調製され得
る。
は、希釈剤として滅菌性又は発熱物質を含まない水、場
合によってはまた、生理学的に許容できる塩により、既
知の医薬技法に従って、必要とされる場合、調製され得
る。
dsRNA療法の有位な受容体の１つとして、マクロファ
ージへの薬物の有位な標的を決定するためにミセル又は
リポソームの使用は、一般化された免疫活性化を回避す
るために一定の臨床情況下で適切である。リポソームに
おけるdsRNAは、主に、それらの食菌活性によりマクロ
ファージの助けになり、そしてそれによって、一般的な
免疫活性剤として作用しないので、この供給機構は、器
官移植の患者における免疫システムのマクロファージ成
分の免疫変性のために適切であり、それによって細胞が
免疫性を仲介し、そしてそれによって器官の拒絶が治療
的に抑制される。しかしながら、細胞介在免疫性を刺激
しないで、細菌又はウィルス感染からの保護を提供する
ために免疫システムのマクロファージ成分の標的化され
た（リポソームに向けられた）dsRNA活性化が、適切且
つ有益である。
ージへの薬物の有位な標的を決定するためにミセル又は
リポソームの使用は、一般化された免疫活性化を回避す
るために一定の臨床情況下で適切である。リポソームに
おけるdsRNAは、主に、それらの食菌活性によりマクロ
ファージの助けになり、そしてそれによって、一般的な
免疫活性剤として作用しないので、この供給機構は、器
官移植の患者における免疫システムのマクロファージ成
分の免疫変性のために適切であり、それによって細胞が
免疫性を仲介し、そしてそれによって器官の拒絶が治療
的に抑制される。しかしながら、細胞介在免疫性を刺激
しないで、細菌又はウィルス感染からの保護を提供する
ために免疫システムのマクロファージ成分の標的化され
た（リポソームに向けられた）dsRNA活性化が、適切且
つ有益である。
いづれかの投与量単位に存在する活性成分の絶対量
は、使用される投与の速度及び手段に特有な量を超える
べきではないが、しかし他方、また、所望する投与の速
度の、少数回の用量による達成を可能にするために適切
であるべきである。投与の速度はさらに、所望する正確
な薬理学的作用に依存するであろう。
は、使用される投与の速度及び手段に特有な量を超える
べきではないが、しかし他方、また、所望する投与の速
度の、少数回の用量による達成を可能にするために適切
であるべきである。投与の速度はさらに、所望する正確
な薬理学的作用に依存するであろう。
投与されるdsRNAの量は、体液を通してのdsRNAレベル
の平衡化後、体液1mL当たり0.01μｇ〜投与の後すぐに
全身循環において1000mg/mLまでのレベルを達成する量
である。本発明で使用される場合、体液とは、生物内で
循環し、そして組織を浸す、血液、リンパ、等の溶液で
ある。もちろん、患者の予測される体液の堆積は、医者
に知られており、そして日常入手できるチャート及び表
として公開されている。
の平衡化後、体液1mL当たり0.01μｇ〜投与の後すぐに
全身循環において1000mg/mLまでのレベルを達成する量
である。本発明で使用される場合、体液とは、生物内で
循環し、そして組織を浸す、血液、リンパ、等の溶液で
ある。もちろん、患者の予測される体液の堆積は、医者
に知られており、そして日常入手できるチャート及び表
として公開されている。
本発明の目的及び利点 本発明は、損傷に続いて不適切な機能に減じられるヒ
ト細胞、組織及び器官内での天然の防御システムの選択
的再活性化のための機構を記載する。免疫システムは高
いストレス及び感染の挑戦の期間の間、生存のためには
臨界であるので、治療が損傷を受けた患者の予後を改良
することができる。
ト細胞、組織及び器官内での天然の防御システムの選択
的再活性化のための機構を記載する。免疫システムは高
いストレス及び感染の挑戦の期間の間、生存のためには
臨界であるので、治療が損傷を受けた患者の予後を改良
することができる。
特定の形への制限 本発明に記載されるようなdsRNA療法は、すべての損
傷の態様に続くショックのために適切である。これは、
傷害、熱傷、手術、輸血、放射線療法及びある化学療法
を包含するが、但しこれだけには制限されない。放射線
療法（すなわち放射線保護32）に関係する免疫抑制のた
めのdsRNA療法の利用のための原理が記載される。
傷の態様に続くショックのために適切である。これは、
傷害、熱傷、手術、輸血、放射線療法及びある化学療法
を包含するが、但しこれだけには制限されない。放射線
療法（すなわち放射線保護32）に関係する免疫抑制のた
めのdsRNA療法の利用のための原理が記載される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭64−90126（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−77334（ＪＰ，Ａ) 西独国特許出願公開1916332（ＤＥ, Ａ１) 西独国特許出願公開2046506（ＤＥ, Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/713 C07H 21/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】敗血症ショックを処置するための薬理組成
物であって、dsRNAを含んで成る組成物。 - 【請求項２】前記dsRNAが合成ポリリボヌクレオチドポ
リマーから構成される請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】前記dsRNAがポリ（Ｉ）：ポリ（CnU）であ
る請求項１記載の組成物。 - 【請求項４】前記ｎが12である請求項３記載の組成物。
- 【請求項５】前記敗血症ショックがTNF放出を伴うもの
である請求項１記載の組成物。 - 【請求項６】前記dsRNAがポリ（Ａ）：ポリ（Ｕ）であ
る、請求項１記載の組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41966389A | 1989-10-11 | 1989-10-11 | |
| US419,663 | 1989-10-11 | ||
| US57452490A | 1990-08-28 | 1990-08-28 | |
| US574,524 | 1990-08-28 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05500960A JPH05500960A (ja) | 1993-02-25 |
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Family
ID=27024574
Family Applications (1)
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|---|---|
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| JP (1) | JP3150967B2 (ja) |
| CN (1) | CN1056421A (ja) |
| AT (1) | ATE147630T1 (ja) |
| AU (2) | AU6740590A (ja) |
| BR (1) | BR9007741A (ja) |
| DE (1) | DE69029738T2 (ja) |
| HU (1) | HUT65404A (ja) |
| IE (1) | IE903622A1 (ja) |
| NZ (1) | NZ235636A (ja) |
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| ES2558106T3 (es) | 2010-07-30 | 2016-02-02 | Curevac Ag | Formación de complejos de ácidos nucleicos con componentes catiónicos disulfuro-reticulados para la transfección e inmunoestimulación |
| WO2013113326A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Curevac Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a polymeric carrier cargo complex and at least one protein or peptide antigen |
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| DE2046506A1 (en) * | 1970-09-21 | 1972-03-23 | Brendel, Walter, Prof. Dr.; Seinfeld, Hugo; 8000 München | Xenologous nucleic acids as immunosupressors - for extending the survival time of transplantates |
| CA1326450C (en) * | 1985-08-26 | 1994-01-25 | William A. Carter | Modulation of aids virus-related events by double stranded rnas (dsrnas) |
| IL86863A0 (en) * | 1987-07-03 | 1988-11-30 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Nucleic acid derivatives |
| AU1820388A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-19 | Hem Research, Inc. | Double stranded rna correction of aberrant metabolic pathways associated with uncontrolled tumor cell and virus growth cycles |
| AU1820588A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-19 | Hem Research, Inc. | Double-stranded rna correction of abnormalities in circulating immune complexes and monocyte function |
| IE72103B1 (en) * | 1987-08-12 | 1997-03-12 | Hem Res Inc | Promotion of host defense by systemic dsRNA treatment |
| DE3853755T2 (de) * | 1987-09-04 | 1995-12-14 | Hem Pharma Corp | Diagnose von Mangelzuständen doppelsträngiger RNS. |
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