JPS63295514A - リンホカイン及び二本鎖rnaを含有する相乗性医薬組成物 - Google Patents
リンホカイン及び二本鎖rnaを含有する相乗性医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
ヒトの癌又はウィルス疾患における応答を生じさせるの
に必要な高投与量において観察される狭い治療範囲と深
刻な毒性のため、リンホカイン(インターロイキン−1
,−2及び−3、インターフェロン、腫瘍壊死因子等)
は非常に不利な状況にある0本発明はリンホカインとd
sRNAとの間の予想外の相乗的相互作用について記載
するが、この相互作用はリンホカイン、特にIL−2の
必要投与量を劇的に減少せしめ、そして同時にそれらの
治療範囲を拡大する。癌、ウィルス及び炎症疾患の治療
においてdsRNA + IL−2の特定の組合わせは
ヒト黒色腫を担持する動物において生存を高め、この理
由の1つは、IL−2への暴露において最初に形成され
る、リンホカインにより活性化されたキラー細胞(LA
K)のdsRNAによる増強のためである、この発明は
、ヒトの癌及び種々のヒ、トーウィルス感染の無毒で効
果的な抑制への広い用途を有する。
に必要な高投与量において観察される狭い治療範囲と深
刻な毒性のため、リンホカイン(インターロイキン−1
,−2及び−3、インターフェロン、腫瘍壊死因子等)
は非常に不利な状況にある0本発明はリンホカインとd
sRNAとの間の予想外の相乗的相互作用について記載
するが、この相互作用はリンホカイン、特にIL−2の
必要投与量を劇的に減少せしめ、そして同時にそれらの
治療範囲を拡大する。癌、ウィルス及び炎症疾患の治療
においてdsRNA + IL−2の特定の組合わせは
ヒト黒色腫を担持する動物において生存を高め、この理
由の1つは、IL−2への暴露において最初に形成され
る、リンホカインにより活性化されたキラー細胞(LA
K)のdsRNAによる増強のためである、この発明は
、ヒトの癌及び種々のヒ、トーウィルス感染の無毒で効
果的な抑制への広い用途を有する。
原型リンホカインとしてのインターロイキン−2(IL
−2)を用いる現在の療法 リンホカインは今や、組換DNA技法により日常的に製
造される。rIL−2は組換リンホカインにより活性化
されるキラー細胞に関連する。この細胞はヒト血液細胞
(ロイカフニレシス(leukapheres is)
により得られる)をIL−2に暴露することによりイン
ビトロで生ずる。次に、これらの細胞は通常患者に再注
輪され、ここで連続的なIL−2刺激を伴ってLAK細
胞が患者の腫瘍を殺し又は抑制するであろうと、少なく
とも希望が持てる。現在使用可能な治療法を第1図に記
載する。カッコ内の矢印は、圧倒的な毒性のために通常
与えることができないIL−2投与を示す、臨床試験に
おいて報告された毒性、及びこれらの毒性反応を打ち消
すために使用される方法を第1表及び第2表に示す。
−2)を用いる現在の療法 リンホカインは今や、組換DNA技法により日常的に製
造される。rIL−2は組換リンホカインにより活性化
されるキラー細胞に関連する。この細胞はヒト血液細胞
(ロイカフニレシス(leukapheres is)
により得られる)をIL−2に暴露することによりイン
ビトロで生ずる。次に、これらの細胞は通常患者に再注
輪され、ここで連続的なIL−2刺激を伴ってLAK細
胞が患者の腫瘍を殺し又は抑制するであろうと、少なく
とも希望が持てる。現在使用可能な治療法を第1図に記
載する。カッコ内の矢印は、圧倒的な毒性のために通常
与えることができないIL−2投与を示す、臨床試験に
おいて報告された毒性、及びこれらの毒性反応を打ち消
すために使用される方法を第1表及び第2表に示す。
毒性反応 患者%
不 快 100輸血
を必要とする貧血 96好酸球増多症
96発 熱
88悪心又は嘔吐
84呼吸困難 80悪
寒 76下 痢
72紅斑又は皮疹
68血清ビリルビン 〉2■%
64体重増加 64
掻痒症 64 舌 炎 56鼻の
充血 52血清タレアチニン
〉2■% 48血小板減少症
44Rosenberg+ S、^+l M、T
、 Lotze+ L、M、 Muul、等、1785
、 New Engl、 J、Med、、 313
: 1485からのデータ。
を必要とする貧血 96好酸球増多症
96発 熱
88悪心又は嘔吐
84呼吸困難 80悪
寒 76下 痢
72紅斑又は皮疹
68血清ビリルビン 〉2■%
64体重増加 64
掻痒症 64 舌 炎 56鼻の
充血 52血清タレアチニン
〉2■% 48血小板減少症
44Rosenberg+ S、^+l M、T
、 Lotze+ L、M、 Muul、等、1785
、 New Engl、 J、Med、、 313
: 1485からのデータ。
第一」−一表
・アセタミノフエン(発熱及び不快)
・インドメタシン(発熱及び不快)
・ラニチジン又はシメチジン(胃腸出血の予防)・ヒド
ロキシジンHCj2又はジフェンヒドラミン(全身性紅
斑) ・メツエリジン(悪寒及び硬直を抑制するためにLAK
細胞と同時に) ・抗−嘔吐剤及び下痢剤(必要に応じて)・デキサメタ
シン(致命的症状を抑制するため)激しい副作用のため
、治療効果はリンホカインにより治療された患者の10
〜20%にのみ見られる(Rosenberg等、Ne
w England Journal of Medi
cine。
ロキシジンHCj2又はジフェンヒドラミン(全身性紅
斑) ・メツエリジン(悪寒及び硬直を抑制するためにLAK
細胞と同時に) ・抗−嘔吐剤及び下痢剤(必要に応じて)・デキサメタ
シン(致命的症状を抑制するため)激しい副作用のため
、治療効果はリンホカインにより治療された患者の10
〜20%にのみ見られる(Rosenberg等、Ne
w England Journal of Medi
cine。
Vo1313.1485頁、1985を参照のこと)、
リンホカインがそれ自体として与えられる場合、最も感
受性の腫瘍は腎臓癌及び黒色腫のようであるが、本発明
者の発明は他の癌、一般にウィルス性疾患、及び種々の
炎症状態において広い用途を有する。
リンホカインがそれ自体として与えられる場合、最も感
受性の腫瘍は腎臓癌及び黒色腫のようであるが、本発明
者の発明は他の癌、一般にウィルス性疾患、及び種々の
炎症状態において広い用途を有する。
これらを日常的に使用される化学療法剤と組合わせるこ
とによってその効果が増強され得るという証拠は存在し
ない。
とによってその効果が増強され得るという証拠は存在し
ない。
1rン本カインの毒性は投与量に関連する。第2図は入
手可能な臨床データを要約したものであり、このデータ
ーは、体重−5りlOSユニット以上のIL−2におい
て、破滅的な毒性がヒトにおいて見られることを示して
いる。しかしながら、腫瘍の縮退のためにはこの様な投
与量が必要であると一般に認められている。不都合なこ
とには、リンホカイン療法が今日行われるので、腫瘍が
かなり小さくなる前に、IL−2の毒性により患者が死
亡することがしばしばである。
手可能な臨床データを要約したものであり、このデータ
ーは、体重−5りlOSユニット以上のIL−2におい
て、破滅的な毒性がヒトにおいて見られることを示して
いる。しかしながら、腫瘍の縮退のためにはこの様な投
与量が必要であると一般に認められている。不都合なこ
とには、リンホカイン療法が今日行われるので、腫瘍が
かなり小さくなる前に、IL−2の毒性により患者が死
亡することがしばしばである。
以下余白
〔発明の概要〕
非毒性構成員としてのdsRNAと毒性構成員としての
リンホカインとの相乗的組合わせは、リンホカイン、特
にIL−2の必要な投与量を、中程度〜非毒性量に劇的
に減少せしめ、そして同時にその治療範囲を拡大する。
リンホカインとの相乗的組合わせは、リンホカイン、特
にIL−2の必要な投与量を、中程度〜非毒性量に劇的
に減少せしめ、そして同時にその治療範囲を拡大する。
リンホカイン成分としての特にインターフェロン又は種
々のインターロイキン、例えばIL−2の相乗的組合わ
せは、ヒトの癌、特に肺及び腎臓の癌並びに悪性黒色腫
又は他の疾患を、ここに記載される療法に従って抑制す
るために有効である0組み合わせはまた、種々のヒトウ
ィルス感染を治療するためにも有効である。療法組成物
もまた記載される。
々のインターロイキン、例えばIL−2の相乗的組合わ
せは、ヒトの癌、特に肺及び腎臓の癌並びに悪性黒色腫
又は他の疾患を、ここに記載される療法に従って抑制す
るために有効である0組み合わせはまた、種々のヒトウ
ィルス感染を治療するためにも有効である。療法組成物
もまた記載される。
この発明の方法及び組成物は、同時的に又は逐次的に投
与されるdsRNA及びインターロイキンを用い、その
濃度が、増加した毒性、すなわち別々に投与される各成
分の過剰の毒性を伴わないで、NK細胞及びLAK細胞
の両者の増強されたレベルをもたらし、増強された抗腫
瘍、抗ウィルス又は免疫調節応答をもたらす。このds
RNA/リンホカイン療法と共に、本発明者の発明はま
たシクロオキシゲナーゼ・アクチベーターを阻害する物
質の投与を含む0例えば、この発明はまた、インドメタ
シン、プロスタグランジン阻害剤の同時投与を含み、こ
れによりプロスタグランジの放出及び結果としてのNK
細胞ダウン制御応答が廃止される。
与されるdsRNA及びインターロイキンを用い、その
濃度が、増加した毒性、すなわち別々に投与される各成
分の過剰の毒性を伴わないで、NK細胞及びLAK細胞
の両者の増強されたレベルをもたらし、増強された抗腫
瘍、抗ウィルス又は免疫調節応答をもたらす。このds
RNA/リンホカイン療法と共に、本発明者の発明はま
たシクロオキシゲナーゼ・アクチベーターを阻害する物
質の投与を含む0例えば、この発明はまた、インドメタ
シン、プロスタグランジン阻害剤の同時投与を含み、こ
れによりプロスタグランジの放出及び結果としてのNK
細胞ダウン制御応答が廃止される。
こうして、望ましいNK細胞の天然の阻害剤が除去され
、そしてNK細胞数が増加する。この発明は、dsRN
A−、リンホカイン、及びシクロオキシゲナーゼ・アク
チベーターを阻害する物質の新規な組み合せ・・・・・
・適当であれば、治療方法及び医薬組成物・・・・・・
を包含する。
、そしてNK細胞数が増加する。この発明は、dsRN
A−、リンホカイン、及びシクロオキシゲナーゼ・アク
チベーターを阻害する物質の新規な組み合せ・・・・・
・適当であれば、治療方法及び医薬組成物・・・・・・
を包含する。
組合わせの構成員の量は臨床観察及び治療の結果により
異る。 dsRNA成分の通常の量は、注入部位の遠位
における投与直後の全身血循環中で−当り0.1〜10
00gのdsRNAのピーク血中濃度を与える。リンホ
カインがインターフェロン、好ましくはインターフェロ
ン−αである場合、患者の体液d当り0.01〜100
.000 1 RUの量が与えられる。
異る。 dsRNA成分の通常の量は、注入部位の遠位
における投与直後の全身血循環中で−当り0.1〜10
00gのdsRNAのピーク血中濃度を与える。リンホ
カインがインターフェロン、好ましくはインターフェロ
ン−αである場合、患者の体液d当り0.01〜100
.000 1 RUの量が与えられる。
リンホカインがIL−2、好ましくはrIL−22であ
る場合、投与量は患者の体重1 kg当り約10”1L
−2ユニツトから毒性の許容されないレベルに接近する
値までの範囲であり、この上限は106ユニツトと高い
であろう。最も有効で毒性反応が制御できる値は体重k
g当り約103〜約104IL−2ユニツトの範囲であ
る。
る場合、投与量は患者の体重1 kg当り約10”1L
−2ユニツトから毒性の許容されないレベルに接近する
値までの範囲であり、この上限は106ユニツトと高い
であろう。最も有効で毒性反応が制御できる値は体重k
g当り約103〜約104IL−2ユニツトの範囲であ
る。
インビトロ及びインビボ実験は、dsRNA (特にミ
スマツチdsRNA)が一般にインターロイキン(特に
IL−2)と共に相乗的薬理作用を与え、これは非常に
低下した毒性を伴って増強された生物反応(抗腫瘍、抗
ウィルス、免疫調節)をもたらすことを確認する。典型
的には、ミスマツチdsRNAを用いる実験は、抗腫瘍
応答のための必要なIL−2の投与量が少なくとも30
〜300倍減少され得ることを示す。相乗的薬理効果は
、NK(ナチュラル−キラー)−感受性及びNK−耐性
腫瘍又はウィルス感染細胞のレベルのいずれにおいても
(しかしこれらに限定されない)与えられる。NK−耐
性腫瘍又はウィルス感染細胞はまたLAK (リンホカ
イン活性化キラー)細胞とも称される0本発明者は、こ
の活性が明らかにモノクローナル抗体マーカーの使用に
よるものであることを証明し、ここで本発明者はNK細
胞(アシアロ−Qrn、モノクローナル抗体を用いて)
及びLAK細胞(Thyl、2モノクロ一ナル抗体を用
いて)の両者における同時的な劇的増加を観察した。こ
れらの抗体は当業者にとって容易に入手することができ
るモノクローナル抗体である。本発明者はまた、種々の
NK細胞天然拮抗物!(プロスタグランジン)の生物的
レベルを低下せしめる化合物の同時的使用が、実質的に
非毒性の又は毒性が非常に低い1様で、この相乗効果を
さらに高めることを観察した0例えば、インドメタシン
の使用(60kgの個体につき1日当り25■)が薬理
学的相乗作用を劇的に増加した。この理由の1つは内因
性プロスタグランジン濃度の低下によるものである。
以下会白〔発明の具体的な記載〕 本発明者は、dsRNAが生化学的触媒として作用して
、IL−2により生ずるLAK細胞による腫瘍細胞の特
異的殺滅を非毒性のl様で増加せしめることを決定した
。これは次の細胞培養実験により示される。 7860
と命名されたヒト腎癌セルラインを標準的ペトリ皿で増
殖せしめ、そして種々の潜在的キラー細胞に暴露した。
スマツチdsRNA)が一般にインターロイキン(特に
IL−2)と共に相乗的薬理作用を与え、これは非常に
低下した毒性を伴って増強された生物反応(抗腫瘍、抗
ウィルス、免疫調節)をもたらすことを確認する。典型
的には、ミスマツチdsRNAを用いる実験は、抗腫瘍
応答のための必要なIL−2の投与量が少なくとも30
〜300倍減少され得ることを示す。相乗的薬理効果は
、NK(ナチュラル−キラー)−感受性及びNK−耐性
腫瘍又はウィルス感染細胞のレベルのいずれにおいても
(しかしこれらに限定されない)与えられる。NK−耐
性腫瘍又はウィルス感染細胞はまたLAK (リンホカ
イン活性化キラー)細胞とも称される0本発明者は、こ
の活性が明らかにモノクローナル抗体マーカーの使用に
よるものであることを証明し、ここで本発明者はNK細
胞(アシアロ−Qrn、モノクローナル抗体を用いて)
及びLAK細胞(Thyl、2モノクロ一ナル抗体を用
いて)の両者における同時的な劇的増加を観察した。こ
れらの抗体は当業者にとって容易に入手することができ
るモノクローナル抗体である。本発明者はまた、種々の
NK細胞天然拮抗物!(プロスタグランジン)の生物的
レベルを低下せしめる化合物の同時的使用が、実質的に
非毒性の又は毒性が非常に低い1様で、この相乗効果を
さらに高めることを観察した0例えば、インドメタシン
の使用(60kgの個体につき1日当り25■)が薬理
学的相乗作用を劇的に増加した。この理由の1つは内因
性プロスタグランジン濃度の低下によるものである。
以下会白〔発明の具体的な記載〕 本発明者は、dsRNAが生化学的触媒として作用して
、IL−2により生ずるLAK細胞による腫瘍細胞の特
異的殺滅を非毒性のl様で増加せしめることを決定した
。これは次の細胞培養実験により示される。 7860
と命名されたヒト腎癌セルラインを標準的ペトリ皿で増
殖せしめ、そして種々の潜在的キラー細胞に暴露した。
正常な個体から得られた末梢血細胞を“エフェクター細
胞” (キラー細胞)と称し、そして腎癌細胞を“標的
細胞”と称する。殺滅(細胞毒性と称する)は超生体染
色又はラジオアイソトープの使用を包含する種々の方法
で測定した。一般に、死んだ腫瘍細胞は今まで取り込ま
れていた放射性代謝前駆体を放出し、そして細胞外栄養
をもはや取り込まない。第3図はアンプリゲン、すなわ
ちミスマツチdsRNAが、IL−2のみを用いて可能
なのに比べてヒトLAK細胞(正常な個体の血液から得
られたもの)の活性を有意に増加せしめることを示して
いる。第3図はdsRNAの一定量とIL−2の異る量
における細胞毒性を比較している。(M1当り1000
ユニツトのit、−2において、最大の細胞殺滅がすで
に生じており、そしてdsRNAによりそれをさらに補
助することは不可能である。)なお、触媒であるdsR
NAはこの系において単独で使用した場合、完全に不活
性である。従って、腫瘍細胞の殺滅に対する効果は、2
種類の外界的に活性な薬剤の算術的和のそれではない、
同様の結果が第4図において得られ、これはこの顕著な
現象の再現性を確認しており、これは同様に、ウィルス
感染又は自己免疫制御の撹乱によってネオアンチゲン(
neoonti−gen)を発現する細胞に適用可能で
ある。
胞” (キラー細胞)と称し、そして腎癌細胞を“標的
細胞”と称する。殺滅(細胞毒性と称する)は超生体染
色又はラジオアイソトープの使用を包含する種々の方法
で測定した。一般に、死んだ腫瘍細胞は今まで取り込ま
れていた放射性代謝前駆体を放出し、そして細胞外栄養
をもはや取り込まない。第3図はアンプリゲン、すなわ
ちミスマツチdsRNAが、IL−2のみを用いて可能
なのに比べてヒトLAK細胞(正常な個体の血液から得
られたもの)の活性を有意に増加せしめることを示して
いる。第3図はdsRNAの一定量とIL−2の異る量
における細胞毒性を比較している。(M1当り1000
ユニツトのit、−2において、最大の細胞殺滅がすで
に生じており、そしてdsRNAによりそれをさらに補
助することは不可能である。)なお、触媒であるdsR
NAはこの系において単独で使用した場合、完全に不活
性である。従って、腫瘍細胞の殺滅に対する効果は、2
種類の外界的に活性な薬剤の算術的和のそれではない、
同様の結果が第4図において得られ、これはこの顕著な
現象の再現性を確認しており、これは同様に、ウィルス
感染又は自己免疫制御の撹乱によってネオアンチゲン(
neoonti−gen)を発現する細胞に適用可能で
ある。
別の実験において、dsRNA (ミスマツチdsRN
A)はリンパ血を誘導してIL−2を生産せしめること
はないことが示されている。培地中のIL−24度をC
TLLアッセイにより測定し、報告された濃度を平均±
SEMとして表現する。むしろ、dsRNAはI L−
2リンホカイン系において、標的細胞上のある種の抗原
の密度を変化させて殺滅の効果を増加せしめることを含
む種々の他の手段により機能するであろう、さらに、d
sRNA及びIL−2は一緒になって殺滅の後期効果を
変化させ、例えばエフェクター−標的細胞結合の増加又
は種々の細胞毒性因子の増加又は1つの標的細胞から他
の標的細胞へのキラー細胞の循環の増加をもたらすであ
ろう。
A)はリンパ血を誘導してIL−2を生産せしめること
はないことが示されている。培地中のIL−24度をC
TLLアッセイにより測定し、報告された濃度を平均±
SEMとして表現する。むしろ、dsRNAはI L−
2リンホカイン系において、標的細胞上のある種の抗原
の密度を変化させて殺滅の効果を増加せしめることを含
む種々の他の手段により機能するであろう、さらに、d
sRNA及びIL−2は一緒になって殺滅の後期効果を
変化させ、例えばエフェクター−標的細胞結合の増加又
は種々の細胞毒性因子の増加又は1つの標的細胞から他
の標的細胞へのキラー細胞の循環の増加をもたらすであ
ろう。
動物研究は生存の増加及び腫瘍の拡散の減少を示す、生
存の増加及び腫瘍の拡散の減少は、リンホカイン又はd
sRNAが単独で機能する動物研究に対するリンホカイ
ン/dsRNAの組合わせを用いる動物研究により示さ
れる。“BRD”と称されるヒト黒色腫を無胸腺マウス
の群の足の内証に注射した。無胸腺マウスはヒトの腫瘍
を異物として拒絶することができない、最終的に、未処
理のラットにおいては腫瘍III胞が増殖し、肺に拡散
し、そして動物は死亡する。第5図において、処理マウ
スは103〜104ユニツト/瞳のIL−2(マウス当
り約2500ユニツト)及び60kgの個体に対して約
100〜300■に相当する量のdsRNA (500
g)を受けた6両生物学的薬剤は週に2回与えられた。
存の増加及び腫瘍の拡散の減少は、リンホカイン又はd
sRNAが単独で機能する動物研究に対するリンホカイ
ン/dsRNAの組合わせを用いる動物研究により示さ
れる。“BRD”と称されるヒト黒色腫を無胸腺マウス
の群の足の内証に注射した。無胸腺マウスはヒトの腫瘍
を異物として拒絶することができない、最終的に、未処
理のラットにおいては腫瘍III胞が増殖し、肺に拡散
し、そして動物は死亡する。第5図において、処理マウ
スは103〜104ユニツト/瞳のIL−2(マウス当
り約2500ユニツト)及び60kgの個体に対して約
100〜300■に相当する量のdsRNA (500
g)を受けた6両生物学的薬剤は週に2回与えられた。
この目的は各生物学的薬剤のヒトに対する安全な投与量
を推定し、そして安全な投与量が確かに有効であるか否
かを決定することである。
を推定し、そして安全な投与量が確かに有効であるか否
かを決定することである。
第5図に示すデータは、dsRNA及びIL−2により
処理された動物の肺への転移の劇的な減少を示しており
、これは2つの薬剤を単独で与えた場合に対して明らか
に予想外であった。肺転移のこの減少はまた生存の増加
の関連した。第6図のデーターを参照のこと、療法組成
物の非毒性構成員−ミスマツチdsRNA−を増加する
ことにより、生存を無期限に増加せしめることが今や可
能である。
処理された動物の肺への転移の劇的な減少を示しており
、これは2つの薬剤を単独で与えた場合に対して明らか
に予想外であった。肺転移のこの減少はまた生存の増加
の関連した。第6図のデーターを参照のこと、療法組成
物の非毒性構成員−ミスマツチdsRNA−を増加する
ことにより、生存を無期限に増加せしめることが今や可
能である。
同様の結果がインターフェロン(α) 20.000
夏RUを用いて得られ、この場合、ミスマツチdsRN
A(週2回500g)が腫瘍の抑制の一層の増強(p<
0.02)をもたらした0重要なことは、リンホカイン
/dsRNAの組合わせが動物において検出可能な毒性
を生じさせなかったことである。これらは正常に飼を取
り、予想通りの体重を得、そして正常な血中化学成分を
示した。
夏RUを用いて得られ、この場合、ミスマツチdsRN
A(週2回500g)が腫瘍の抑制の一層の増強(p<
0.02)をもたらした0重要なことは、リンホカイン
/dsRNAの組合わせが動物において検出可能な毒性
を生じさせなかったことである。これらは正常に飼を取
り、予想通りの体重を得、そして正常な血中化学成分を
示した。
ヒトのレベルにおける療法的相乗効果の利点第7図は、
この発明の組合せ療法が、一般にリンホカインの、そし
て特にIL−2の毒性を臨床医学においていかに低下せ
しめるかを示すものである。IL−2の前底データーは
しi tze及びRosen−bergによりよく確立
されており、そしてこの発明の結果は、TL−2がds
RNAと組合わされた場合には103〜104ユニツト
/ kgの通常低い範囲において有効であり、他方ds
RN八と組合わされなかった場合、この安全な投与量に
おいては全く無効であることを示している。
この発明の組合せ療法が、一般にリンホカインの、そし
て特にIL−2の毒性を臨床医学においていかに低下せ
しめるかを示すものである。IL−2の前底データーは
しi tze及びRosen−bergによりよく確立
されており、そしてこの発明の結果は、TL−2がds
RNAと組合わされた場合には103〜104ユニツト
/ kgの通常低い範囲において有効であり、他方ds
RN八と組合わされなかった場合、この安全な投与量に
おいては全く無効であることを示している。
ウィルス性疾患において、同様の療法的利点が得られる
であろう。これはすでに述べた理由及び他の理由による
。例えば、HIV惑染における免疫欠損(IL−2感受
性)のみを攻撃する医療的介在は逆効果のようである。
であろう。これはすでに述べた理由及び他の理由による
。例えば、HIV惑染における免疫欠損(IL−2感受
性)のみを攻撃する医療的介在は逆効果のようである。
TACリセブターを有するいわゆるT4ヘルパー細胞は
リンホカインIL−2に対して感受性であるが、しかし
AIDS被害者においては、IL−2はHTVに対して
直接感受性の細胞の拡散を生じさせ、そしてその結果病
気を悪化せしめる(A、S、Fauci及びH,C,L
ane。
リンホカインIL−2に対して感受性であるが、しかし
AIDS被害者においては、IL−2はHTVに対して
直接感受性の細胞の拡散を生じさせ、そしてその結果病
気を悪化せしめる(A、S、Fauci及びH,C,L
ane。
Annals In5titute Pa5teur/
Virolo −Immunolo 11987)
’ 、従って、■L−2へのdsRNAの賢明な添加に
よって、IL−2、そしておそらく有用な抗ウィルス剤
としての他のリンホカイン、例えばインターフェロン及
びTNFのスペクトルが同様に拡大しそして改良される
。
Virolo −Immunolo 11987)
’ 、従って、■L−2へのdsRNAの賢明な添加に
よって、IL−2、そしておそらく有用な抗ウィルス剤
としての他のリンホカイン、例えばインターフェロン及
びTNFのスペクトルが同様に拡大しそして改良される
。
ミスマツチ二本鎖RN Aは既知の巨大分子RNA’?
’あり(米国特許N14.024,222 、及び米国
特許1に4,130.641)、ここでは二重螺旋の不
安定性が塩基対合を妨げる。ミスマツチdsRNAは、
インターフェロン誘導それ自体とは無関係の機構を示す
そのインターフェロン誘導特性についてよく知られてい
る。
’あり(米国特許N14.024,222 、及び米国
特許1に4,130.641)、ここでは二重螺旋の不
安定性が塩基対合を妨げる。ミスマツチdsRNAは、
インターフェロン誘導それ自体とは無関係の機構を示す
そのインターフェロン誘導特性についてよく知られてい
る。
ミスマツチ二本鎖RNAの典型的な療法用態様はポリリ
ボイノシン酸及びポリリボシチジル酸/ウリジル酸の複
合により形成される合成dsRNA、例えばrln−r
(Cx 、 U又はG)n (式中、Xは4〜29の
値を有する)、例えばrIn−r(C+z U)n〔ア
ンブリゲン(Ampligen)と称する;米国、ロッ
クビル、メリーランド、HEMリサーチ社の商標〕であ
る。アンプリゲンと類似の挙動を示す多くのミスマツチ
dsRNAポリマーが研究されている。
ボイノシン酸及びポリリボシチジル酸/ウリジル酸の複
合により形成される合成dsRNA、例えばrln−r
(Cx 、 U又はG)n (式中、Xは4〜29の
値を有する)、例えばrIn−r(C+z U)n〔ア
ンブリゲン(Ampligen)と称する;米国、ロッ
クビル、メリーランド、HEMリサーチ社の商標〕であ
る。アンプリゲンと類似の挙動を示す多くのミスマツチ
dsRNAポリマーが研究されている。
天然及び/又は合成dsRNAの他の形態に対するミス
マツチdsRNAの中心的な療法上の利点は、動物及び
ヒトにおけるそれらの低い毒性である。例えばLan+
pson等は米国特許m3,666.646において、
種々のインターフェロン関連効果を開始することができ
るdsRNAの初期の複合体を記載しているが、しかし
これらの化合物の毒性は癌及び関連疾患の治療における
あらゆる臨床的有用性を排除した。
マツチdsRNAの中心的な療法上の利点は、動物及び
ヒトにおけるそれらの低い毒性である。例えばLan+
pson等は米国特許m3,666.646において、
種々のインターフェロン関連効果を開始することができ
るdsRNAの初期の複合体を記載しているが、しかし
これらの化合物の毒性は癌及び関連疾患の治療における
あらゆる臨床的有用性を排除した。
“ミスマツチ(mismatched) dsRNA″
は、相対する鎖間の水素結合(塩基重層)が相対的に無
傷である、すなわち29個の連続する塩基残基当り平均
1個未満の塩基対により中断されているものを意味する
。従って“ミスマツチdsRNA”はそのように理解さ
れるべきである。
は、相対する鎖間の水素結合(塩基重層)が相対的に無
傷である、すなわち29個の連続する塩基残基当り平均
1個未満の塩基対により中断されているものを意味する
。従って“ミスマツチdsRNA”はそのように理解さ
れるべきである。
dsRNAはポリイノシテート及びポリシチジレートの
複合体であってこれらの塩基5個中1個〜30個中1個
のウラシル塩基又はグアニジン塩基を含有するもの(p
oly T ・poly (C4−29x>U又はC)
であることができる、ミスマツチdsRNAはpoly
■・poly C、Uであることができ、ここでCとU
の比率は約13=1であり、poly 1及びpoly
C。
複合体であってこれらの塩基5個中1個〜30個中1個
のウラシル塩基又はグアニジン塩基を含有するもの(p
oly T ・poly (C4−29x>U又はC)
であることができる、ミスマツチdsRNAはpoly
■・poly C、Uであることができ、ここでCとU
の比率は約13=1であり、poly 1及びpoly
C。
Uの沈降定数はいずれも9未満であり、そして相互の2
ユニット以内であり、これは好ましくは約6.5〜7.
5である。
ユニット以内であり、これは好ましくは約6.5〜7.
5である。
dsRNAは一般式rln・(C+t〜tsU)nであ
ることができる。 dsRNAの他の適当な例を下に検
討する。
ることができる。 dsRNAの他の適当な例を下に検
討する。
本発明において使用するために好ましいミスマツチds
RNAはpoly(Cn 、 U)及びpoly(Cn
、 G) (式中、nは4〜39の値の整数である)
から選ばれたコポリヌクレオチドを基礎とするものであ
り、そしてポリリボシチジル酸ト(rCn)鎖にそって
不対塩基(ウラシル又はグアニン)を導入するためにr
ln−rCnを変更することによって形成された、ポリ
リボイノシン酸とポリリボシチジル酸との複合体のミス
マツチ類似体である。あるいはdsRNAは、ポリリボ
イノシン酸(rln)のリボシル主鎖を変形することに
より、例えば2′−〇−メチルリボシル残基を含有せし
めることにより、poly(1)・poly(C) d
sRNAから誘導することができる。rIn・rCnの
これらのミスマツチ類似体〔その内の好ましい1つは一
般式りIn−r(CI2υ)nで表わされる〕はCar
ter及び丁s’o 、米国特許1に4,130.64
1及びm4.024,222に記載されている。そこに
記載されているdsRNAは一般にこの発明に従う使用
のために適切である。
RNAはpoly(Cn 、 U)及びpoly(Cn
、 G) (式中、nは4〜39の値の整数である)
から選ばれたコポリヌクレオチドを基礎とするものであ
り、そしてポリリボシチジル酸ト(rCn)鎖にそって
不対塩基(ウラシル又はグアニン)を導入するためにr
ln−rCnを変更することによって形成された、ポリ
リボイノシン酸とポリリボシチジル酸との複合体のミス
マツチ類似体である。あるいはdsRNAは、ポリリボ
イノシン酸(rln)のリボシル主鎖を変形することに
より、例えば2′−〇−メチルリボシル残基を含有せし
めることにより、poly(1)・poly(C) d
sRNAから誘導することができる。rIn・rCnの
これらのミスマツチ類似体〔その内の好ましい1つは一
般式りIn−r(CI2υ)nで表わされる〕はCar
ter及び丁s’o 、米国特許1に4,130.64
1及びm4.024,222に記載されている。そこに
記載されているdsRNAは一般にこの発明に従う使用
のために適切である。
この発明において使用するためのミスマツチdsRNA
の特定の例には、 poly (1) ・poly (C4、U)poly
(1) ・poly (C,、U)poly (1)
・poly (Cps 、 U)poly (1)
・poly (Cwt 、 U)poly (1) ・
poly (Cto 、 G)poly (1) ・p
oly (Cto 、 G) 及びpoly (1)
・poly (Cp) 23 G>pが含まれる。
の特定の例には、 poly (1) ・poly (C4、U)poly
(1) ・poly (C,、U)poly (1)
・poly (Cps 、 U)poly (1)
・poly (Cwt 、 U)poly (1) ・
poly (Cto 、 G)poly (1) ・p
oly (Cto 、 G) 及びpoly (1)
・poly (Cp) 23 G>pが含まれる。
この発明の医薬組成物は、活性成分としての、dsRN
A 、好ましくはミスマツチdsRNA 、リンホカイ
ン、及びシクロオキシゲナーゼアクチベータ−を阻害す
る物質を、医薬キャリヤー又は稀釈剤と共に含んで成る
。この発明の医薬組成物は適当な医薬担体中非経口投与
のために調製されたものを包含する。
A 、好ましくはミスマツチdsRNA 、リンホカイ
ン、及びシクロオキシゲナーゼアクチベータ−を阻害す
る物質を、医薬キャリヤー又は稀釈剤と共に含んで成る
。この発明の医薬組成物は適当な医薬担体中非経口投与
のために調製されたものを包含する。
第1図は、組換インターロイキン−2(rTL−2)及
びリンホカインで活性化されたキラー(LAK)細胞を
用いる今日の腫瘍療法を示すものであり、これはRos
erberg* S、A+等、New England
Journolof Medicine 313
: 1485 (1985年9月12日)により報告さ
れたLAL/IL−2療法のN11(FA沫プロトコー
ルに基くものである。 第2図は、種々のIL−2投与量について毒性及び投与
量限界毒性を比較する、手入可能な臨床データーを要約
した棒グラフである* Lotze、 M、T。 等、J、1wi+muno1. 134 : 157
(1985)、 Lotze、 M、?。 等、 J、Iwmunol、 135 : 2865
(1985)、 Rosenberg。 S、A、等、New f!ng1.J、Med、313
: 1485 (1985) 。 NIB Report 9/12/86による。 第3図は、dsRNAの一定量(50:1及び25:1
)におけるIL−2の異る量について細胞毒性を比較す
る棒グラフである。 第4図は、rlL−2とdsRNAとの組合せ療法によ
るヒトLAK細胞活性の増加を示す棒グラフである。 第5図は、dsRNAとrIL−2との組合わせを含む
4つの異る群について、黒色腫肺転移数を示す棒グラフ
である。 第6図は、悪性黒色腫外植体を担持する無胸腺マウスに
おける、4つの異る群について生存日数を比較するグラ
フである。 第7図は、第1図と同様の棒グラフであって、ヒトにお
けるIL−2のポルス投与量の増加に伴う毒性を示し、
そして現在のIL−2投与範囲とIL−2及びdsRN
Aの組合せ投与量を比較するものである。このデーター
はLotze、 M、↑0等、J。 [+u+uno1.134 : 157 (1985)
、 Lotze、 M、T、等、J。 Immunol、 135 : 2865 (1985
)、 Rosenberg、 S、^1等、New [
!ng1.J、Med、313 : 1485 (19
85)、 N11l Report9/212/286
による。 rZL−2によるレボ細胞膜作用の増加第3図 (’/、) 13 ”12″”ゝ、°r(C・・ν”r(1)。、
、(。1.P)。 + 1し2 第5図 手続補正書(方式) 昭和63年6月2%日 特許庁長官 吉 1)文 毅 殿 1、 事件の表示 昭和63年特許願第047655号 2、発明の名称 リンホカイン及び二本11 RN Aを含有する相乗性
医薬組成物 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 4、代理人 住所 〒105東京都港区虎ノ門−丁目8番10号5、
補正命令の日付 昭和63年5月31日(発送日) 6、補正の対象 け)願書の「出願人の代表者」の欄 (2)委任状 (3)図 面 7、補正の内容 (11(2) 別紙の通り (3) 図面の浄書(内容に変更なし)8、添附書
類の目録 i11訂正願書 1通 (2)委任状及び訳文 各1通(3)浄
書図面 1通
びリンホカインで活性化されたキラー(LAK)細胞を
用いる今日の腫瘍療法を示すものであり、これはRos
erberg* S、A+等、New England
Journolof Medicine 313
: 1485 (1985年9月12日)により報告さ
れたLAL/IL−2療法のN11(FA沫プロトコー
ルに基くものである。 第2図は、種々のIL−2投与量について毒性及び投与
量限界毒性を比較する、手入可能な臨床データーを要約
した棒グラフである* Lotze、 M、T。 等、J、1wi+muno1. 134 : 157
(1985)、 Lotze、 M、?。 等、 J、Iwmunol、 135 : 2865
(1985)、 Rosenberg。 S、A、等、New f!ng1.J、Med、313
: 1485 (1985) 。 NIB Report 9/12/86による。 第3図は、dsRNAの一定量(50:1及び25:1
)におけるIL−2の異る量について細胞毒性を比較す
る棒グラフである。 第4図は、rlL−2とdsRNAとの組合せ療法によ
るヒトLAK細胞活性の増加を示す棒グラフである。 第5図は、dsRNAとrIL−2との組合わせを含む
4つの異る群について、黒色腫肺転移数を示す棒グラフ
である。 第6図は、悪性黒色腫外植体を担持する無胸腺マウスに
おける、4つの異る群について生存日数を比較するグラ
フである。 第7図は、第1図と同様の棒グラフであって、ヒトにお
けるIL−2のポルス投与量の増加に伴う毒性を示し、
そして現在のIL−2投与範囲とIL−2及びdsRN
Aの組合せ投与量を比較するものである。このデーター
はLotze、 M、↑0等、J。 [+u+uno1.134 : 157 (1985)
、 Lotze、 M、T、等、J。 Immunol、 135 : 2865 (1985
)、 Rosenberg、 S、^1等、New [
!ng1.J、Med、313 : 1485 (19
85)、 N11l Report9/212/286
による。 rZL−2によるレボ細胞膜作用の増加第3図 (’/、) 13 ”12″”ゝ、°r(C・・ν”r(1)。、
、(。1.P)。 + 1し2 第5図 手続補正書(方式) 昭和63年6月2%日 特許庁長官 吉 1)文 毅 殿 1、 事件の表示 昭和63年特許願第047655号 2、発明の名称 リンホカイン及び二本11 RN Aを含有する相乗性
医薬組成物 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 4、代理人 住所 〒105東京都港区虎ノ門−丁目8番10号5、
補正命令の日付 昭和63年5月31日(発送日) 6、補正の対象 け)願書の「出願人の代表者」の欄 (2)委任状 (3)図 面 7、補正の内容 (11(2) 別紙の通り (3) 図面の浄書(内容に変更なし)8、添附書
類の目録 i11訂正願書 1通 (2)委任状及び訳文 各1通(3)浄
書図面 1通
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、同時的に又は逐次的に投与されるdsRNA及びリ
ンホカインの相対濃度を含有し、該dsRNA又はイン
ターロイキンの過剰における毒性の増加を伴わないで、
生物体においてNK細胞及びLAK細胞のレベルの上昇
をもたらす医薬組成物。 2、シクロオキシゲナーゼ活性化因子を阻害する物質を
さらに含有する請求項1に記載の医薬組成物。 3、前記阻害剤がNK細胞ダウン制御機構を抑制するも
のである、請求項2に記載の医薬組成物。 4、前記dsRNAがミスマッチdsRNA、好ましく
はrIn・(C_1_2U)_nである、請求項1〜3
のいずれか1項に記載の組成物。 5、前記リンホカインが、インターフェロン、好ましく
はα−インターフェロン、又はインターロイキン、好ま
しくはインターロイキン−2である、請求項1〜4のい
ずれか1項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US21368 | 1979-03-19 | ||
US2136887A | 1987-03-03 | 1987-03-03 |
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---|---|
JPS63295514A true JPS63295514A (ja) | 1988-12-01 |
JPH0713024B2 JPH0713024B2 (ja) | 1995-02-15 |
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JP63047655A Expired - Fee Related JPH0713024B2 (ja) | 1987-03-03 | 1988-03-02 | リンホカイン及び二本鎖rnaを含有する相乗性医薬組成物 |
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JP (1) | JPH0713024B2 (ja) |
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EP0405315B1 (en) * | 1989-06-30 | 1995-08-23 | American Cyanamid Company | Use of a phagocyte-activating agent : LPS or IL-2 for the manufacture of a medicament for treating staphylococcus aureus infection in cows |
FR2766715B1 (fr) * | 1997-08-04 | 2001-02-16 | Scras | Produit comprenant au moins de l'arn double brin en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation therapeutique simultanee, separee ou etalee dans le temps, dans le traitement d'une maladie virale |
AR013269A1 (es) * | 1997-08-04 | 2000-12-13 | Scras | Producto que contiene por lo menos un rna de doble filamento combinado con por lo menos un agente anti-viral, para la utilizacion terapeutica en eltratamiento de una enfermedad viral, en especial de la hepatitis viral |
FR2768345B1 (fr) * | 1997-09-17 | 2001-05-04 | Scras | Produit comprenant au moins un arn double brin en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation therapeutique dans le traitement d'une maladie virale, notamment d'une hepatite virale |
FR2768344B1 (fr) * | 1997-08-26 | 2001-02-16 | Scras | Produit comprenant au moins un arn double brin en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation therapeutique dans le traitement d'une maladie virale |
US6506559B1 (en) | 1997-12-23 | 2003-01-14 | Carnegie Institute Of Washington | Genetic inhibition by double-stranded RNA |
KR20010042069A (ko) | 1998-03-20 | 2001-05-25 | 베니텍 오스트레일리아 리미티드 | 유전자 발현 조절방법 |
AUPP249298A0 (en) | 1998-03-20 | 1998-04-23 | Ag-Gene Australia Limited | Synthetic genes and genetic constructs comprising same I |
AU776150B2 (en) | 1999-01-28 | 2004-08-26 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Composition and method for (in vivo) and (in vitro) attenuation of gene expression using double stranded RNA |
US6423885B1 (en) | 1999-08-13 | 2002-07-23 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organization (Csiro) | Methods for obtaining modified phenotypes in plant cells |
EP1229134A3 (en) | 2001-01-31 | 2004-01-28 | Nucleonics, Inc | Use of post-transcriptional gene silencing for identifying nucleic acid sequences that modulate the function of a cell |
WO2006054129A1 (en) | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Institut Gustave Roussy | Improved treatment of cancer by double-stranded rna |
EP2116602A1 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-11 | Institut Gustave Roussy | Combination products for treating cancer |
EA201290876A1 (ru) | 2010-03-05 | 2013-03-29 | Президент Энд Феллоуз Оф Гарвард Колледж | Композиции индуцированных дендритных клеток и их использование |
WO2016019472A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Quest Pharmatech Inc. | Tumor antigen specific antibodies and tlr3 stimulation to enhance the performance of checkpoint interference therapy of cancer |
CA3213217A1 (en) | 2021-04-28 | 2022-11-03 | Raphael Darteil | Strong potentiation of tlr3 agonists effects using fxr agonists as a combined treatment |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59134735A (ja) * | 1982-09-16 | 1984-08-02 | ウイリアム・アルビン・カ−タ− | 抗腫瘍組成物 |
JPS6277334A (ja) * | 1985-08-26 | 1987-04-09 | エイチイ−エム リサ−チ,インコ−ポレイテイド | Aidsの予防及び治療剤 |
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1988
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1992
- 1992-05-12 AU AU16189/92A patent/AU1618992A/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
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