JP2601520B2 - 二本鎖ｒｎａを含有する炎症性疾患治療用医薬 - Google Patents
二本鎖ｒｎａを含有する炎症性疾患治療用医薬Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔発明の分野〕 ヒトの種々の主要な炎症性疾患は循環する免疫複合体
（CIC）により特徴付けられ、これは典型的には血清中
の抗原−抗体複合体である。持続性のCICは、全身性紅
斑性狼瘡（SLE）、リウマチ性関節炎（RA）、種々の悪
性疾患、HIV、並びに他のウイルス、細胞及び寄生体に
基く感染性疾患を含む多数の疾患と病因的に関連してい
る。CICクリアランスの通常の過程、すなわち単球／マ
クロファージによる除去及びそれに続いての肝臓への移
送もまた、上記の疾患及び他の関連する疾患により混乱
される。末梢血球の機能及び貧食能力の関連する不全は
一般にこれらの同一の患者群において観察され、集合的
に、これらの欠陥はしばしば種々の体組織の大きな炎症
的破壊、及び個体が不可避的に暴露される種々の細菌、
ウイルス及び真菌性病原体に対向する能力の低下を導
く。
（CIC）により特徴付けられ、これは典型的には血清中
の抗原−抗体複合体である。持続性のCICは、全身性紅
斑性狼瘡（SLE）、リウマチ性関節炎（RA）、種々の悪
性疾患、HIV、並びに他のウイルス、細胞及び寄生体に
基く感染性疾患を含む多数の疾患と病因的に関連してい
る。CICクリアランスの通常の過程、すなわち単球／マ
クロファージによる除去及びそれに続いての肝臓への移
送もまた、上記の疾患及び他の関連する疾患により混乱
される。末梢血球の機能及び貧食能力の関連する不全は
一般にこれらの同一の患者群において観察され、集合的
に、これらの欠陥はしばしば種々の体組織の大きな炎症
的破壊、及び個体が不可避的に暴露される種々の細菌、
ウイルス及び真菌性病原体に対向する能力の低下を導
く。
本発明者はこの明細書において、臨床的状態の同時的
改善を伴ってこれらの機能的欠陥の多くを制御すること
ができる新規な方法を記載する。特に、本発明者は、CI
C異状免疫生成物の沈着を同時に減少せしめそしてさら
に単球機能（すべてヒトに対して不利な効果である）を
改善する、二本鎖RNAを用いる方法を記載する。さら
に、胸腺及び骨髄由来細胞をウイルス感染及び／又は拡
散から保護するための方法を記載する。この方法におい
ては、不都合な細胞性毒性を伴わないでウイルス耐性を
提供することができるマッチdsRNA又はミスマッチdsRNA
の有効量を対象に対して投与する。
改善を伴ってこれらの機能的欠陥の多くを制御すること
ができる新規な方法を記載する。特に、本発明者は、CI
C異状免疫生成物の沈着を同時に減少せしめそしてさら
に単球機能（すべてヒトに対して不利な効果である）を
改善する、二本鎖RNAを用いる方法を記載する。さら
に、胸腺及び骨髄由来細胞をウイルス感染及び／又は拡
散から保護するための方法を記載する。この方法におい
ては、不都合な細胞性毒性を伴わないでウイルス耐性を
提供することができるマッチdsRNA又はミスマッチdsRNA
の有効量を対象に対して投与する。
免疫複合体の形成は、免疫系を正常に機能せしめる良
性の過程として通常始まるが、種々の器官及び組織に対
する害を開始することができる。正常な血液生成物であ
る補体のCICによる活性化は、細胞溶解及び種々の管
壁、細胞膜等へのCICの沈澱を含む一連の破壊的現象を
導くことができる。この様な病原的免疫応答を開始する
ことを担当する抗原はしばしば特定の臨床の実際におい
ては知られていないが、しかし微生物、腫瘍、又は確か
に体自体の組織であろう。肝炎Ｂのごとき感染性疾患も
また、免疫複合体疾患を伴うことがある。従来、CICは
診断及び種々の臨床的状況における療法効果の測定と関
連付けられており、過去10年間の間に、ヒトの病的液体
中のこの様な免疫複合体を検出しそして定量するために
40を超える測定法が開発されている。工業的先駆者によ
って作られた製品パンフレット、例えば4/87と称される
メリーランド・メディカル・ラボラトリーのパンフレッ
ト、又は1987年に作られたロシュ・ラボラトリーのパン
フレットはCICと関連する多くの疾患を示し、そしてヒ
トにおける増強されたCIC生産に対して二次的な化学的
問題の重大性を証言している。
性の過程として通常始まるが、種々の器官及び組織に対
する害を開始することができる。正常な血液生成物であ
る補体のCICによる活性化は、細胞溶解及び種々の管
壁、細胞膜等へのCICの沈澱を含む一連の破壊的現象を
導くことができる。この様な病原的免疫応答を開始する
ことを担当する抗原はしばしば特定の臨床の実際におい
ては知られていないが、しかし微生物、腫瘍、又は確か
に体自体の組織であろう。肝炎Ｂのごとき感染性疾患も
また、免疫複合体疾患を伴うことがある。従来、CICは
診断及び種々の臨床的状況における療法効果の測定と関
連付けられており、過去10年間の間に、ヒトの病的液体
中のこの様な免疫複合体を検出しそして定量するために
40を超える測定法が開発されている。工業的先駆者によ
って作られた製品パンフレット、例えば4/87と称される
メリーランド・メディカル・ラボラトリーのパンフレッ
ト、又は1987年に作られたロシュ・ラボラトリーのパン
フレットはCICと関連する多くの疾患を示し、そしてヒ
トにおける増強されたCIC生産に対して二次的な化学的
問題の重大性を証言している。
CICは実際にウイルス粒子を含有することができ、AID
S患者のCIC中にHIVそれ自体のウイルスを含有する場合
がある（Morrow等、Clin.Immunology and Immuno Patho
logy,Vol.40,515頁、1986）。CICは、高濃度で存在する
場合に特に、免疫制御効果を実際に生じさせることがで
き、そして体の活発な網状内皮系（reticuloendothelia
lsystem）のブロックさえ惹起することができる（Morro
w等により引用された文献を参照のこと）。従って、循
環するICは多くのヒト及び動物の疾患における単球／マ
クロファージの異状な機能の１つの理由である。従っ
て、“少量”のICの形成は疾患に対する正常な病理生理
学的応答の一部であるがICの不適正な合成は種々の疾患
を生じさせそして／又は促進するであろう。
S患者のCIC中にHIVそれ自体のウイルスを含有する場合
がある（Morrow等、Clin.Immunology and Immuno Patho
logy,Vol.40,515頁、1986）。CICは、高濃度で存在する
場合に特に、免疫制御効果を実際に生じさせることがで
き、そして体の活発な網状内皮系（reticuloendothelia
lsystem）のブロックさえ惹起することができる（Morro
w等により引用された文献を参照のこと）。従って、循
環するICは多くのヒト及び動物の疾患における単球／マ
クロファージの異状な機能の１つの理由である。従っ
て、“少量”のICの形成は疾患に対する正常な病理生理
学的応答の一部であるがICの不適正な合成は種々の疾患
を生じさせそして／又は促進するであろう。
免疫複合体の形成は、リウマチ性関節炎や全身性紅斑
のごときリウマチ性疾患の評価のために特に有用なパラ
メーターである。特に、免疫複合体のレベルの上昇は多
くの患者において疾患の活動を経時的に追うようであ
る。
のごときリウマチ性疾患の評価のために特に有用なパラ
メーターである。特に、免疫複合体のレベルの上昇は多
くの患者において疾患の活動を経時的に追うようであ
る。
ヒトのCICを評価するために使用される方法の中で補
体系のある種のフラグメント（特ニC3G及びC4G）に結合
する糖蛋白質であるCRIリセプターの測定が挙げられ
る。赤血球はその表面に、体の循環中の大部分のCRIリ
セプターを担持する。CRIは赤血球に、CICを肝臓に移送
することによりそれを浄化する能力を与えるようであ
る。CICは肝臓において末梢単球／マクロファージによ
り除去される（Tausk等、J.Clin.Investigation,Vol.7
8,977頁、1986、及びこれに引用されている論文を参照
のこと）。自己抗体及びCICが関与する種々の疾患、例
えばリウマチ、らい病及びAIDSは低レベルの赤血球CRI
と関連する。
体系のある種のフラグメント（特ニC3G及びC4G）に結合
する糖蛋白質であるCRIリセプターの測定が挙げられ
る。赤血球はその表面に、体の循環中の大部分のCRIリ
セプターを担持する。CRIは赤血球に、CICを肝臓に移送
することによりそれを浄化する能力を与えるようであ
る。CICは肝臓において末梢単球／マクロファージによ
り除去される（Tausk等、J.Clin.Investigation,Vol.7
8,977頁、1986、及びこれに引用されている論文を参照
のこと）。自己抗体及びCICが関与する種々の疾患、例
えばリウマチ、らい病及びAIDSは低レベルの赤血球CRI
と関連する。
この発明においては、炎症性疾患を治療するためにds
RNA、好ましくはミスマッチdsRNAが使用される。炎症性
疾患の重要な原因はCRIリセプターの利用性の欠如及び
循環するC3のレベルの上昇である。これらの指標はdsRN
A治療により正常に復する。
RNA、好ましくはミスマッチdsRNAが使用される。炎症性
疾患の重要な原因はCRIリセプターの利用性の欠如及び
循環するC3のレベルの上昇である。これらの指標はdsRN
A治療により正常に復する。
本発明者はあらかじめHIV感染の証拠のある個体群を
評価することによりCICレベル、CRIレベル及び疾患の重
症度（臨床状態）の間の関係を決定した。さらに、本発
明者は他の試験（直接Coombsテストと称する。）を用い
て、免疫複合体が対象の赤血球に結合したか否か、並び
に単球の機能及び数により証明される場合に対象の網状
内皮系がそれらのベースライン測定の完了に対して機能
的である程度を決定した。本発明者の発見によれば、本
発明者は確かに、ある種のdsRNA分子の投与により、免
疫学的攪乱及び悪化した臨床状態の両者を調和的にもと
にもどすことができた。
評価することによりCICレベル、CRIレベル及び疾患の重
症度（臨床状態）の間の関係を決定した。さらに、本発
明者は他の試験（直接Coombsテストと称する。）を用い
て、免疫複合体が対象の赤血球に結合したか否か、並び
に単球の機能及び数により証明される場合に対象の網状
内皮系がそれらのベースライン測定の完了に対して機能
的である程度を決定した。本発明者の発見によれば、本
発明者は確かに、ある種のdsRNA分子の投与により、免
疫学的攪乱及び悪化した臨床状態の両者を調和的にもと
にもどすことができた。
本発明者はまず、プロトタイプ免疫混乱であるHIV暴
露の病歴を有する個体を選択した。なぜなら、（ａ）彼
らは高免疫複合体レベルを発現するプロトタイプ群とし
て現われ（McDougal等、J.Clin.Immun.,Vol.5,130頁、1
985、及びそれに引用されている文献を参照のこと）、
（ｂ）誘因となる（病原性）微生物が知られており、そ
して（ｃ）この病気は公衆衛生の歴史において先例のな
い重要性を有するからである。最後に、種々の療法様式
…薬物及び生物薬物…（インターフェロン、インターロ
イキン、胸腺抽出物、イソプリノシン、胸腺由来ポリペ
プチド画分等）がすでに評価されており、そして重大な
免疫混乱又は冷厳な下り坂の臨床過程を変更するなんら
の顕著な能力も示さなかったからである。最後に、新規
な療法の特定、すなわち免疫複合体の形成の屈折又はそ
のクリアランスの増加が多くの他のヒトの疾患における
深遠な表現であるとする強制的な理由が存在する。確か
に、新しい証拠がCRI活性の喪失（進行するCICの形成の
ため）が、無症状の“キャリヤー”状態から最後の死に
かかった状態へのレトロウイルス／炎症疾患の進展と関
連することを示している（Inada等、AIDS Research,Vo
l.2,235頁、1986、及びそこで引用されている論文を参
照のこと）。
露の病歴を有する個体を選択した。なぜなら、（ａ）彼
らは高免疫複合体レベルを発現するプロトタイプ群とし
て現われ（McDougal等、J.Clin.Immun.,Vol.5,130頁、1
985、及びそれに引用されている文献を参照のこと）、
（ｂ）誘因となる（病原性）微生物が知られており、そ
して（ｃ）この病気は公衆衛生の歴史において先例のな
い重要性を有するからである。最後に、種々の療法様式
…薬物及び生物薬物…（インターフェロン、インターロ
イキン、胸腺抽出物、イソプリノシン、胸腺由来ポリペ
プチド画分等）がすでに評価されており、そして重大な
免疫混乱又は冷厳な下り坂の臨床過程を変更するなんら
の顕著な能力も示さなかったからである。最後に、新規
な療法の特定、すなわち免疫複合体の形成の屈折又はそ
のクリアランスの増加が多くの他のヒトの疾患における
深遠な表現であるとする強制的な理由が存在する。確か
に、新しい証拠がCRI活性の喪失（進行するCICの形成の
ため）が、無症状の“キャリヤー”状態から最後の死に
かかった状態へのレトロウイルス／炎症疾患の進展と関
連することを示している（Inada等、AIDS Research,Vo
l.2,235頁、1986、及びそこで引用されている論文を参
照のこと）。
“ミスマッチdsRNA"は、対応する鎖間の水素結合（塩
基重層）が比較的無傷であるもの、すなわち29個の連続
する塩基残基中平均１個未満の塩基対で中断されている
ものを意味する。従って、“ミスマッチdsRNA"はその様
に理解されるべきである。
基重層）が比較的無傷であるもの、すなわち29個の連続
する塩基残基中平均１個未満の塩基対で中断されている
ものを意味する。従って、“ミスマッチdsRNA"はその様
に理解されるべきである。
dsRNAは、一定の比率、例えば30塩基中１〜５塩基中
１のウラシル塩基又はグアニジン塩基を含有するポリイ
ノシン酸とポリシチジル酸との複合体〔polyl・poly（C
4−C29）X7U又はＧ〕であることができる。
１のウラシル塩基又はグアニジン塩基を含有するポリイ
ノシン酸とポリシチジル酸との複合体〔polyl・poly（C
4−C29）X7U又はＧ〕であることができる。
dsRNAは一般式rIn・ｒ（C11-14,U）ｎ、そして特にrI
n・ｒ（C12,U）ｎを有するものであることできる。dsRN
Aの他の適当な例を下に記載する。
n・ｒ（C12,U）ｎを有するものであることできる。dsRN
Aの他の適当な例を下に記載する。
この発明における使用のために好ましいミスマッチds
RNAは、poly（Cn,U）及びpoly（Cn,G）（式中、ｎは４
〜29の値を有する整数である）から選ばれたコポリヌク
レオチドを基礎とするものであり、そしてポリリボシチ
ジル酸（rCn）鎖にそって不対合塩基（ウラシル又はグ
アニジン）を導入してrIn・rCnを変形することによって
形成された、ポリリボイノシン酸とポリリボシチジル酸
との複合体のミスマッチ類似体である。あるいは、dsDN
Aは例えば２′−Ｏ−メチルリボシル残基を含有せしめ
ることによってポリリボイノシン酸（rIn）のリボシル
主鎖を変形することによりpoly（Ｉ）・poly（Ｃ）dsRN
Aから誘導することができる。rIn・rCnのこれらのミス
マッチ類似体はCarter及びTs′ｏにより米国特許No.4,1
30,641及びNo.4,024,222中に記載されている。そこに記
載されているdsRNAは一般に、本発明に従う使用のため
にも適切である。
RNAは、poly（Cn,U）及びpoly（Cn,G）（式中、ｎは４
〜29の値を有する整数である）から選ばれたコポリヌク
レオチドを基礎とするものであり、そしてポリリボシチ
ジル酸（rCn）鎖にそって不対合塩基（ウラシル又はグ
アニジン）を導入してrIn・rCnを変形することによって
形成された、ポリリボイノシン酸とポリリボシチジル酸
との複合体のミスマッチ類似体である。あるいは、dsDN
Aは例えば２′−Ｏ−メチルリボシル残基を含有せしめ
ることによってポリリボイノシン酸（rIn）のリボシル
主鎖を変形することによりpoly（Ｉ）・poly（Ｃ）dsRN
Aから誘導することができる。rIn・rCnのこれらのミス
マッチ類似体はCarter及びTs′ｏにより米国特許No.4,1
30,641及びNo.4,024,222中に記載されている。そこに記
載されているdsRNAは一般に、本発明に従う使用のため
にも適切である。
この発明における使用のためのミスマッチdsRNAの特
定の例には次のものが含まれる。
定の例には次のものが含まれる。
poly（Ｉ）・poly（C4,U） poly（Ｉ）・poly（C7,U） poly（Ｉ）・poly（C13,U） poly（Ｉ）・poly（C22,U） poly（Ｉ）・poly（C20,G） poly（Ｉ）・poly（C29,G）及び poly（Ｉ）・poly（Cp）23G＞ｐ この明細書において使用される場合、リンホカインは
インターフェロン、好ましくはインターフェロンα、イ
ンターロイキン、特にインターロイキン−２（IL−
２）、及び組換インターロイキン−２（rIL−２）、並
びに腫瘍壊死因子（TNF）を包含する。さらに、リンホ
カインへの暴露に応答して動物中に形成される、リンホ
カインで活性化されたキラー細胞（LAK）が含まれる。
インターフェロン、好ましくはインターフェロンα、イ
ンターロイキン、特にインターロイキン−２（IL−
２）、及び組換インターロイキン−２（rIL−２）、並
びに腫瘍壊死因子（TNF）を包含する。さらに、リンホ
カインへの暴露に応答して動物中に形成される、リンホ
カインで活性化されたキラー細胞（LAK）が含まれる。
インターフェロン（α）がリンホカインとして使用さ
れる場合、患者の体液当り0.01〜100,000IRUの量が与え
られる。リンホカインがIL−２、好ましくはrIL−２で
ある場合、投与量は患者の体重kg当り約102IL−２ユニ
ットからその患者において許容されない毒性レベルに近
づく値（これは106IL−２ユニットと高い）までの範囲
である。しかしながら、最も効果的な、毒性反応を制御
しやすい値は体重kg当り約103〜約104IL−２ユニットの
範囲である。
れる場合、患者の体液当り0.01〜100,000IRUの量が与え
られる。リンホカインがIL−２、好ましくはrIL−２で
ある場合、投与量は患者の体重kg当り約102IL−２ユニ
ットからその患者において許容されない毒性レベルに近
づく値（これは106IL−２ユニットと高い）までの範囲
である。しかしながら、最も効果的な、毒性反応を制御
しやすい値は体重kg当り約103〜約104IL−２ユニットの
範囲である。
投与されるdsRNAの通常の量は、患者の体液ml当り0.1
〜1,000μｇのdsRNAのレベルを与える。体液とは、血
清、塩、ビタミン等であって生物体を循環しそして組織
を浸している溶液を意味する。前記のように両薬物、す
なわちdsRNA及びリンホカインが投与される場合、これ
らは混合物として、別々にしかし同時に、又は分離して
投与される。
〜1,000μｇのdsRNAのレベルを与える。体液とは、血
清、塩、ビタミン等であって生物体を循環しそして組織
を浸している溶液を意味する。前記のように両薬物、す
なわちdsRNA及びリンホカインが投与される場合、これ
らは混合物として、別々にしかし同時に、又は分離して
投与される。
dsRNA及びリンホカインの“組み合わせ”投与は、両
薬物を療法混合物として一緒に投与する方法、及び２つ
の薬物を別々にしかし同時に、例えば同じ個体の異なる
静脈内に投与する方法を含む。“組み合せ”投与はさら
に、１方の薬物を最初に投与し、そして他方を次に投与
するという分離投与を含む。
薬物を療法混合物として一緒に投与する方法、及び２つ
の薬物を別々にしかし同時に、例えば同じ個体の異なる
静脈内に投与する方法を含む。“組み合せ”投与はさら
に、１方の薬物を最初に投与し、そして他方を次に投与
するという分離投与を含む。
変化した免疫複合体形成のdsRNAによる回復 第１表は、約60kgの体重のHIV陽性の個体に週２回50
〜200mgのdsRNA、すなわちrIn・Ir（C11-14,U）ｎを投
与する前、投与中及び投与後の代表的な臨床結果を示
す。
〜200mgのdsRNA、すなわちrIn・Ir（C11-14,U）ｎを投
与する前、投与中及び投与後の代表的な臨床結果を示
す。
免疫複合体テスト（Inada,1986、上に引用した文献）
は、完全な補体活性化過程を行うことができる免疫複合
体を見出す。要約すれば、熱不活性化した患者の血清及
びモルモットの補体をまず混合し、そして次に還元し
（dTT;ジチオスレイトールを使用する）、そして最後に
遊離のCRIリセプターの既知の、所定の含量を有する支
持細胞として、正常赤血球に加えた。もし免疫複合体が
患者の血清中に存在すれば、表示赤血球は凝集するであ
ろう。これはIAHAの免疫付着ヘマグルチニンと称され
る。本発明者は、患者の赤血球上での“遊離の"CRIリセ
プター活性を決定し、第１表の結果を種々の治療の個体
におけるIndaのそれ（AIDS Research,Vol.2,No.3,238
頁、1986、第１図に示すように）と比較するために“遊
離"CRIリセプター試験を用いた。本発明者はまず免疫複
合体、補体、及び患者の赤血球“ゴースト”を混合し
た。この技法はInadaにより記載されており、そして当
業者によく知られている。患者の赤血球が利用可能なCR
Iレセプターを有する場合、CICは結合し、CIC指示赤血
球（正常者からの）が添加された場合、CICは遊離溶液
中には存在せずそして指示赤血球は凝集しない。凝集の
程度が生じない場合、それは利用できるCRIリセプター
の不存在のために患者の赤血球ゴーストがCICと結合で
きなかったことを示す。この場合、CRIリセプターの不
存在は高レベル（異常）の循環する複合体によるその様
なリセプターの飽和のためであろう。低レベルの“遊
離"CRIリセプターは悪い前兆であり、そしてしばしば高
レベルのCICと関連する。
は、完全な補体活性化過程を行うことができる免疫複合
体を見出す。要約すれば、熱不活性化した患者の血清及
びモルモットの補体をまず混合し、そして次に還元し
（dTT;ジチオスレイトールを使用する）、そして最後に
遊離のCRIリセプターの既知の、所定の含量を有する支
持細胞として、正常赤血球に加えた。もし免疫複合体が
患者の血清中に存在すれば、表示赤血球は凝集するであ
ろう。これはIAHAの免疫付着ヘマグルチニンと称され
る。本発明者は、患者の赤血球上での“遊離の"CRIリセ
プター活性を決定し、第１表の結果を種々の治療の個体
におけるIndaのそれ（AIDS Research,Vol.2,No.3,238
頁、1986、第１図に示すように）と比較するために“遊
離"CRIリセプター試験を用いた。本発明者はまず免疫複
合体、補体、及び患者の赤血球“ゴースト”を混合し
た。この技法はInadaにより記載されており、そして当
業者によく知られている。患者の赤血球が利用可能なCR
Iレセプターを有する場合、CICは結合し、CIC指示赤血
球（正常者からの）が添加された場合、CICは遊離溶液
中には存在せずそして指示赤血球は凝集しない。凝集の
程度が生じない場合、それは利用できるCRIリセプター
の不存在のために患者の赤血球ゴーストがCICと結合で
きなかったことを示す。この場合、CRIリセプターの不
存在は高レベル（異常）の循環する複合体によるその様
なリセプターの飽和のためであろう。低レベルの“遊
離"CRIリセプターは悪い前兆であり、そしてしばしば高
レベルのCICと関連する。
本発明者は、dsRNAの投与により炎症性疾患のこれら
のパラメーターを本質的に正常化することができたこと
が容易に理解される。上の第１表とInada等の第１図及
びその第１表との比較により、dsRNAの投与の後の病気
を有する患者についての本発明の結果は、同じ包括的な
実験室パラメーターを用いてInada等により報告された3
7の健康な対象の完全に正常な値に非常に近似している
ことが明瞭に示される。
のパラメーターを本質的に正常化することができたこと
が容易に理解される。上の第１表とInada等の第１図及
びその第１表との比較により、dsRNAの投与の後の病気
を有する患者についての本発明の結果は、同じ包括的な
実験室パラメーターを用いてInada等により報告された3
7の健康な対象の完全に正常な値に非常に近似している
ことが明瞭に示される。
本発明者はまた、この発明において使用される“遊
離"CRIリセプターについてのInada等の技法を上に概観
した。本発明者はまた、dsRNAの投与の前、投与中及び
投与後の、患者の赤血球に結合する免疫分子の実際のタ
イプを測定するためのInada等の技法（直接Coombテス
ト）を使用した。具体的には、２つのクラスの免疫グロ
ブリン…IgG及びIgMと称する…は、赤血球に結合する場
合、活性な異常な免疫過程を示す。例えば、Inadaは陽
性の直接Coombテストを示す正常対象を見出さず、他方
活性なレトロウイルス感染を有する患者の64〜84％は容
易に陽性であり、そして陽性の程度は臨床状態と関連し
た。さらに、本発明者は、異状免疫又は炎症反応の追加
の確実なマーカーでもあるC3と称される補体系の特定の
成分によってこれらの赤血球がコートされているか否か
を決定した。具体的には、赤血球上のC3の存在は、C1,C
4,C2及び最後にC3が次々と赤血球に結合する補体系又は
カスケードの活性化を示す。再び、本発明者が証明した
ところによれば、全く予想外のことに、dsRNAは炎症系
成分（例えば、IgG,IgM及びC3分子）の異常な濃度を患
者の循環する赤血球への付着から修正することができ
た。
離"CRIリセプターについてのInada等の技法を上に概観
した。本発明者はまた、dsRNAの投与の前、投与中及び
投与後の、患者の赤血球に結合する免疫分子の実際のタ
イプを測定するためのInada等の技法（直接Coombテス
ト）を使用した。具体的には、２つのクラスの免疫グロ
ブリン…IgG及びIgMと称する…は、赤血球に結合する場
合、活性な異常な免疫過程を示す。例えば、Inadaは陽
性の直接Coombテストを示す正常対象を見出さず、他方
活性なレトロウイルス感染を有する患者の64〜84％は容
易に陽性であり、そして陽性の程度は臨床状態と関連し
た。さらに、本発明者は、異状免疫又は炎症反応の追加
の確実なマーカーでもあるC3と称される補体系の特定の
成分によってこれらの赤血球がコートされているか否か
を決定した。具体的には、赤血球上のC3の存在は、C1,C
4,C2及び最後にC3が次々と赤血球に結合する補体系又は
カスケードの活性化を示す。再び、本発明者が証明した
ところによれば、全く予想外のことに、dsRNAは炎症系
成分（例えば、IgG,IgM及びC3分子）の異常な濃度を患
者の循環する赤血球への付着から修正することができ
た。
重要なことには、本発明者の研究における免疫応答の
種々の面の回復の動態が示すところによれば、本発明者
はdsRNAを基本的疾患過程の見かけ上の根本原因と関連
ずけた。例えば、免疫複合体レベルは急速な臨床状態の
改善と共に急速に低下し、他方直接Coombテストはさら
にゆっくりと改善された。本発明者の観察は、（ａ）異
常Coombテストの“ワッシュ・アウト（wash out）はゆ
るやかであり、そして明瞭になるのにしばしば２〜３ケ
月…これは赤血球のおよその寿命である…を必要とし、
他方（ｂ）CICレベルは一層急速に低下し、これはそれ
らの最初の出現が、直接Coombテストにより測定する場
合異状免疫複合体による赤血球の飽和の後のみであるか
らである。本発明の第１表（最後のカラム、直接Coomb
テスト）とInadaの第２図及び第３図との比較により、
完全に健康で且つ正常な集団を用いてInada等により全
く独立して開発された免疫学的基準により決定する場
合、本発明者は、本発明者の患者群中の深刻な免疫的混
乱を実質的に正常化することができたことが必然的に示
される。なお、Inadaの群においては、いずれの健康な
対象もそれらの赤血球上に検出可能な免疫グロブリン活
性基又は補体C3を有しなかった。
種々の面の回復の動態が示すところによれば、本発明者
はdsRNAを基本的疾患過程の見かけ上の根本原因と関連
ずけた。例えば、免疫複合体レベルは急速な臨床状態の
改善と共に急速に低下し、他方直接Coombテストはさら
にゆっくりと改善された。本発明者の観察は、（ａ）異
常Coombテストの“ワッシュ・アウト（wash out）はゆ
るやかであり、そして明瞭になるのにしばしば２〜３ケ
月…これは赤血球のおよその寿命である…を必要とし、
他方（ｂ）CICレベルは一層急速に低下し、これはそれ
らの最初の出現が、直接Coombテストにより測定する場
合異状免疫複合体による赤血球の飽和の後のみであるか
らである。本発明の第１表（最後のカラム、直接Coomb
テスト）とInadaの第２図及び第３図との比較により、
完全に健康で且つ正常な集団を用いてInada等により全
く独立して開発された免疫学的基準により決定する場
合、本発明者は、本発明者の患者群中の深刻な免疫的混
乱を実質的に正常化することができたことが必然的に示
される。なお、Inadaの群においては、いずれの健康な
対象もそれらの赤血球上に検出可能な免疫グロブリン活
性基又は補体C3を有しなかった。
単球の変化した機能の回復 単球−マクロファーゼの機能が（ａ）免疫応答の開始
及び調節（modulation）、並びに（ｂ）微生物に対する
防御機構において中心的役割を演ずるとしても、これら
の細胞はほとんど研究の対象にはならなかった（Roux−
Lombard等、European J.of Clin.In vestigation,Vol.1
6,262頁、1986、及びそれに引用された文献を参照のこ
と）。例えば、単球／マクロファージは種々の微生物を
貧食し、そして高い殺細菌活性を有する反応性酸素中間
体を生成する。これらはまた、Ｔ−細胞機能を変えるこ
とが知られているプロタグランジン（protaglandin）を
分泌することができる。従って、本発明者が第１表にお
いて試験した他のパラメーターと比べて免疫調節におけ
るそれらの補完的及び中心的役割の観点から、本発明者
は単球の貧食性及び殺細菌性能力（臨界的機能）及び末
梢細胞の数を、個体の同一群においてdsRNAの投与の
前、投与中及び投与の後に検討した。
及び調節（modulation）、並びに（ｂ）微生物に対する
防御機構において中心的役割を演ずるとしても、これら
の細胞はほとんど研究の対象にはならなかった（Roux−
Lombard等、European J.of Clin.In vestigation,Vol.1
6,262頁、1986、及びそれに引用された文献を参照のこ
と）。例えば、単球／マクロファージは種々の微生物を
貧食し、そして高い殺細菌活性を有する反応性酸素中間
体を生成する。これらはまた、Ｔ−細胞機能を変えるこ
とが知られているプロタグランジン（protaglandin）を
分泌することができる。従って、本発明者が第１表にお
いて試験した他のパラメーターと比べて免疫調節におけ
るそれらの補完的及び中心的役割の観点から、本発明者
は単球の貧食性及び殺細菌性能力（臨界的機能）及び末
梢細胞の数を、個体の同一群においてdsRNAの投与の
前、投与中及び投与の後に検討した。
単核細胞を、フェコール・ハイパク中での密度勾配遠
心によりヘパリン処理された血液から得た。トリパンブ
ルー色素排除試験により評価されたそれらの生存率は95
％より大であった。本発明者は次に、単球及びＴ−リン
パ球の亜集団を、MO2（単球のため）、OKT3,OKT4,OKT8
等を含む標準モノクローナル抗体を使用し、次にOrth D
iagnostics社、ラリタン、ニュージャーシ、米国、から
得た、フルオレッセインに接合したヤギ抗マウス免疫グ
ロブリンを用いて計数を容易にすることにより測定し
た。
心によりヘパリン処理された血液から得た。トリパンブ
ルー色素排除試験により評価されたそれらの生存率は95
％より大であった。本発明者は次に、単球及びＴ−リン
パ球の亜集団を、MO2（単球のため）、OKT3,OKT4,OKT8
等を含む標準モノクローナル抗体を使用し、次にOrth D
iagnostics社、ラリタン、ニュージャーシ、米国、から
得た、フルオレッセインに接合したヤギ抗マウス免疫グ
ロブリンを用いて計数を容易にすることにより測定し
た。
本発明者はまた、オートロガス（autologous）の又は
プールされたタイプAB血清（Cruchard等、Diagnostic I
mmunol.,Vol.2,203頁、1984）の存在下でスタフィロコ
ッカス・アウレウム（Staphylococcus aureus）を用い
る標準的技法により殺細菌能力を評価した。第２表中
に、本発明者は１時間のインキュベーションの後に殺さ
れた細菌の％として結果を示す。
プールされたタイプAB血清（Cruchard等、Diagnostic I
mmunol.,Vol.2,203頁、1984）の存在下でスタフィロコ
ッカス・アウレウム（Staphylococcus aureus）を用い
る標準的技法により殺細菌能力を評価した。第２表中
に、本発明者は１時間のインキュベーションの後に殺さ
れた細菌の％として結果を示す。
第２表は、rIn・ｒ（C11-14,U）ｎと称されそしてさ
らにアンプリゲン（HEM Research社、ロックビル、メリ
ーランド、米国の商標）とも称されるミスマッチdsRNA
の計画的投与を受けたイムノコンプロマイズされた（im
munocompromised）ヒトにおける単球の数及び機能の両
者の予想外の且つ迅速な回復が実際に存在する。他のリ
ンホカインによりこれらの機能を回復させようとする他
人の種々の試みは不運にも失敗に終っている。第１表及
び第２表を比較する場合、本発明者が免疫学的能力の多
くの面を同時に回復させるという点において多面的な効
果を確立したこと、及び本発明者が応答の好都合な動態
及び宿主の毒性の見かけ上の欠如を伴って前記の効果を
確立したことが明らかである。
らにアンプリゲン（HEM Research社、ロックビル、メリ
ーランド、米国の商標）とも称されるミスマッチdsRNA
の計画的投与を受けたイムノコンプロマイズされた（im
munocompromised）ヒトにおける単球の数及び機能の両
者の予想外の且つ迅速な回復が実際に存在する。他のリ
ンホカインによりこれらの機能を回復させようとする他
人の種々の試みは不運にも失敗に終っている。第１表及
び第２表を比較する場合、本発明者が免疫学的能力の多
くの面を同時に回復させるという点において多面的な効
果を確立したこと、及び本発明者が応答の好都合な動態
及び宿主の毒性の見かけ上の欠如を伴って前記の効果を
確立したことが明らかである。
第３表は、dsRNAの保護効果が免疫系の種々のＴ細胞
成分外に達することを示している。ここに、骨髄列の細
胞、例えば限定的ではないが単球／マクロファージの保
護におけるdsRNAの有効性を示すためにデーターが導入
される。Ｔ細胞は胸腺由来の系列を有すると考えられ
る。なぜなら、本発明者はここに、骨髄由来の及び胸腺
由来のヒト細胞を特に保護するある量のdsRNAの追加の
能力を証明するからである。すなわち、細胞はそれらの
複製サイクルを含む正常な細胞機能に対する検出し得る
不都合な効果を伴わないで動物ウイルス感染から保護さ
れ得る。HIV（ウイルス）がプロトタイプとして使用さ
れる。なぜならこれは、急性細胞溶解力、亜急性細胞溶
解力、又はゲノム性組込み能力（潜伏性及び／又は発癌
能力）について他のウイルスを模倣することができるか
らである。
成分外に達することを示している。ここに、骨髄列の細
胞、例えば限定的ではないが単球／マクロファージの保
護におけるdsRNAの有効性を示すためにデーターが導入
される。Ｔ細胞は胸腺由来の系列を有すると考えられ
る。なぜなら、本発明者はここに、骨髄由来の及び胸腺
由来のヒト細胞を特に保護するある量のdsRNAの追加の
能力を証明するからである。すなわち、細胞はそれらの
複製サイクルを含む正常な細胞機能に対する検出し得る
不都合な効果を伴わないで動物ウイルス感染から保護さ
れ得る。HIV（ウイルス）がプロトタイプとして使用さ
れる。なぜならこれは、急性細胞溶解力、亜急性細胞溶
解力、又はゲノム性組込み能力（潜伏性及び／又は発癌
能力）について他のウイルスを模倣することができるか
らである。
第３表は、種々のウイルス単離体（例えばHTLV−IIIB
及びHTLV−IIIRE）並びに種々の標的細胞（例えば、U93
7又はH9細胞に対する抗ウイルス効果を確認するもので
ある。
及びHTLV−IIIRE）並びに種々の標的細胞（例えば、U93
7又はH9細胞に対する抗ウイルス効果を確認するもので
ある。
毒性を伴わないで骨髄由来細胞における感染を予防し
そして／又は抑制することは療法的に非常に有意義であ
る。なぜなら、実験に多くの動物ウイルスはこの様な細
胞を一次的又は二次的ウイルス源貯留場所として使用す
るからである。例えば、HIVはマクロファージ、メガカ
リオサイト（megakaryocyte）、及び宿主の免疫監視能
力からのがれるためのその能力及び病原性の有意な観点
としてコロニー刺激因子に応答する種々の細胞を用いる
ことができる。
そして／又は抑制することは療法的に非常に有意義であ
る。なぜなら、実験に多くの動物ウイルスはこの様な細
胞を一次的又は二次的ウイルス源貯留場所として使用す
るからである。例えば、HIVはマクロファージ、メガカ
リオサイト（megakaryocyte）、及び宿主の免疫監視能
力からのがれるためのその能力及び病原性の有意な観点
としてコロニー刺激因子に応答する種々の細胞を用いる
ことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−77334（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−82226（ＪＰ，Ａ)
Claims (9)
- 【請求項１】患者の血液中の循環する免疫複合体のレベ
ルの上昇により特徴付けられ、ヒト免疫不全ウイルスを
除く微生物、自動−もしくは自己−免疫過程、リウマチ
性関節炎又は全身性紅斑性狼瘡により惹起される炎症性
疾患の治療のための、二本鎖RNAを含んで成る医薬。 - 【請求項２】前記微生物がヒト免疫不全ウイルスを除く
ウイルス、細菌又は原生動物である請求項１に記載の医
薬。 - 【請求項３】前記二本鎖RNAがpolyCと複合したpolyIか
ら成るミスマッチdcRNA、好ましくはpolyCと複合したpo
lyIがさらにリジン又はセルロースのごときRNA安定化ポ
リマーと複合しているミスマッチdcRNAである、請求項
１に記載の医薬。 - 【請求項４】前記二本鎖RNAがポリウリジル酸と複合し
たポリアデニル酸であり、好ましくはミスマッチRNAで
ある、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。 - 【請求項５】前記二本鎖RNAがミスマッチdsRNAであり、
そして５〜30個中に１個のウラシル又はグアニジン塩基
を含有するポリイノシン酸とポリシチジル酸との複合体
であり、そして好ましくはrIn・ｒ（C11-14,U）ｎであ
る、請求項１に記載の医薬。 - 【請求項６】二本鎖RNAとインターフェロン又はインタ
ーロイキンのごときリンホカインとの組合わせを含んで
成る請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。 - 【請求項７】前記ミスマッチ二本鎖RNAがrIn・ｒ（C
11-14,U）ｎである、請求項４に記載の医薬。 - 【請求項８】前記二本鎖RNAが結合開裂領域を含有し、
そしてrIn・ｒ（C11-14,U）ｎの好ましい療法的比率性
を示す、請求項１に記載の医薬。 - 【請求項９】患者の体液ml当り１〜1000μｇのレベルを
もたらす量でミスマッチ二本鎖RNAを含有する、請求項
１に記載の医薬。
Applications Claiming Priority (4)
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| US74616 | 1987-11-24 | ||
| US124577 | 1987-11-24 |
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| JPH04507083A (ja) * | 1989-05-19 | 1992-12-10 | ヘム・リサーチ・インコーポレーテッド | 規定された構造の短い治療用ｄｓＲＮＡ |
| ATE147630T1 (de) * | 1989-10-11 | 1997-02-15 | Hem Pharma Corp | Schutz gegen schock infolge einer schädigung durch doppelsträngige rna's |
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| US5132292A (en) * | 1990-05-25 | 1992-07-21 | Hem Research, Inc. | Treatment of viral hepatitis |
| GB9108085D0 (en) * | 1991-04-16 | 1991-06-05 | Scras | Complexes of polyadenylic acid with polyuridylic acid |
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| FR2768345B1 (fr) * | 1997-09-17 | 2001-05-04 | Scras | Produit comprenant au moins un arn double brin en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation therapeutique dans le traitement d'une maladie virale, notamment d'une hepatite virale |
| FR2766715B1 (fr) * | 1997-08-04 | 2001-02-16 | Scras | Produit comprenant au moins de l'arn double brin en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation therapeutique simultanee, separee ou etalee dans le temps, dans le traitement d'une maladie virale |
| TW589189B (en) | 1997-08-04 | 2004-06-01 | Scras | Kit containing at least one double-stranded RNA combined with at least one anti-viral agent for therapeutic use in the treatment of a viral disease, notably of viral hepatitis |
| FR2768344B1 (fr) * | 1997-08-26 | 2001-02-16 | Scras | Produit comprenant au moins un arn double brin en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation therapeutique dans le traitement d'une maladie virale |
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| ATE526406T1 (de) | 1998-03-20 | 2011-10-15 | Commw Scient Ind Res Org | Kontrolle der genexpression |
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| US6423885B1 (en) | 1999-08-13 | 2002-07-23 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organization (Csiro) | Methods for obtaining modified phenotypes in plant cells |
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|---|---|---|---|---|
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| CA1326450C (en) * | 1985-08-26 | 1994-01-25 | William A. Carter | Modulation of aids virus-related events by double stranded rnas (dsrnas) |
-
1988
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