NO175023B - Fremgangmåte for in vitro diagnostisering av en innflammasjonssykdom indusert av immunkomplekser som er i omlöp, og fremgangsmåte for fremstilling av dsRNA til den in vitro diagnostisering - Google Patents
Fremgangmåte for in vitro diagnostisering av en innflammasjonssykdom indusert av immunkomplekser som er i omlöp, og fremgangsmåte for fremstilling av dsRNA til den in vitro diagnostisering Download PDFInfo
- Publication number
- NO175023B NO175023B NO882853A NO882853A NO175023B NO 175023 B NO175023 B NO 175023B NO 882853 A NO882853 A NO 882853A NO 882853 A NO882853 A NO 882853A NO 175023 B NO175023 B NO 175023B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dsrna
- patient
- immune complexes
- vitro diagnosis
- poly
- Prior art date
Links
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 title claims abstract description 39
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title claims description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 title claims description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 14
- 108010024114 Complement 3b Receptors Proteins 0.000 claims description 13
- 102000015612 Complement 3b Receptors Human genes 0.000 claims description 13
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 11
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000004154 complement system Effects 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 claims description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 2
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 claims 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 101000883014 Homo sapiens Protein capicua homolog Proteins 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 4
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 230000016178 immune complex formation Effects 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 2
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 4-acetamidobenzoic acid;9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one;1-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000016918 Complement C3 Human genes 0.000 description 1
- 108010028780 Complement C3 Proteins 0.000 description 1
- 125000000824 D-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 208000024781 Immune Complex disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 102000048905 human CIC Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024326 hypersensitivity reaction type III disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008102 immune modulation Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940034252 thymus extracts Drugs 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000003211 trypan blue cell staining Methods 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000025883 type III hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Forskjellige alvorlige inflammasjonssykdommer hos mennesker er kjennetegnet ved sirkulerende immunkomplekser (CIC), som hovedsakelig er antistoff-antigen-komplekser i
serum. Vedvarende CIC-er er etiologisk forbundet med en rekke sykdommer, inkludert systemisk lupus erythematose (SLE), reumatoid artritt (RA), forskjellige ondartede tilstander, HIV, samt infeksjonssykdommer som skyldes andre virus, bakterier og parasitter. Den normale prosess for CIC-fjerning, dvs. fjerning ved hjelp av monocytter/makrofager, etter deres transport til leveren, er også
forstyrret i de ovenfor nevnte sykdommer pluss andre beslektede sykdommer. Sykdommer som er forbundet med monocyttfunksjoner i perifert blod og fagocyttkapasitet, er således vanlig å observere i disse identiske pasient-grupper; tilsammen kan disse manglene ofte føre til massiv inflammatorisk ødeleggelse av forskjellige kroppsvev samt redusert kapasitet når det gjelder å tåle forskjellige bakterier, virus- og sopp-patogener som disse individene uavvendelig eksponeres mot.
Det er her beskrevet en ny fremgangsmåte for in vi tro diagnostisering av en inflammasjonssykdom indusert av immunkomplekser som er i omløp i pasientens blod, som er kjennetegnet ved at immunkompleksene som er i omløp, vurderes i en prøve av pasientens blodserum ved (a) å bestemme mengden av tilgjengelige CR1-reseptorer på de røde blodlegemene i en pasientprøve, (b) å utføre en direkte Coombs test for å bestemme typene av immunmolekyler bundet til pasientens røde blodlegemer, eller (c) å fastlegge mengden av pasientens røde blodlegemer som er belagt med C3 som et mål for aktiveringen av pasientens komplementsystem, idet det anvendes en dsRNA sammen med et lymfokin og en stabiliserende polymer.
Immunkompleksdannelse, som vanligvis begynner som
en godartet prosess i et normalt virkende immunsystem, kan initiere skade på forskjellige organer og vev.
Aktiveringen av komplement, et normalt blodprodukt, ved
hjelp av CIC-er, kan føre til en serie av ødeleggende hendelser, inkludert cellelyse og avsetning av CIC-er på
forskjellige blodårevegger, cellemembraner, etc. Anti-genene som er ansvarlige for initiering av en slik patogen immunrespons, er ofte ukjente i spesifikk klinisk praksis, men kan være mikroorganismer, tumorer eller faktisk kroppens egne vev. Infeksjonssykdommer, slik som hepatitt B, kan også være ledsaget av immunkomplekssykdom. CIC-er er så vidtgående i forhold til diagnose og måling av effektiviteten av terapi i forskjellige kliniske situa-sjoner, at mer enn 40 prøver er blitt utviklet i løpet av de siste 10 årene for å påvise og kvantifisere slike immunkomplekser i patologiske væsker fra menneske. Produktbrosjyrer laget av ledende industriselskaper, f.eks. brosjyren fra Maryland Medical Laboratory betegnet 4/87, eller brosjyren fra Roche Biomedical Laboratories, laget i 1987, indikerer omfanget av sykdommer forbundet med CIC-er og bekrefter størrelsen på de kjemiske problemer som følger av forøket CIC-produksjon hos menneske. CIC-er kan i virkeligheten inneholde viruspar-tikler, slik som i tilfellet med virusinnleiring av selve HIV i CIC-er hos AIDS-pasienter (Morrow et al., Clin. Immunology and Immuno Pathology, vol. 40, s. 515, 1986). CIC-ene, spesielt dersom de er til stede i høye konsentra-sjoner, kan faktisk forårsake en immunologisk undertrykk-ende virkning og kan til og med forårsake blokkering av kroppens vitale reticuloendotelsystem (se henvisninger angitt i Morrow et al.). Sirkulerende IC-er kan således være en av grunnene for den unormale virkning av monocytter-makrofager i mange human- og dyresykdommer. Følgelig er det klart at selv om dannelsen av "små" mengder av IC kan være del av en normal patofysiologisk respons mot sykdom, vil ukorrekt syntese av IC forårsake og/eller fremskynde forskjellige sykdommer.
Immunkompleksdannelse er en nyttig parameter, særlig ved fastsettelse av reumatiske sykdommer, slik som reumatoid artritt og systemisk lupus. Nærmere bestemt synes forhøyede nivåer av immunkomplekser å følge samme spor som sykdomsaktivitet hos mange pasienter over tid.
Blant fremgangsmåtene som anvendes for å evaluere CIC-er hos menneske, er prøven med hensyn på CRl-resep-toren, et glycoprotein som binder visse fragmenter (særlig C3G og C4G) av komplementsystemet. Erythrocytter eller
røde blodlegemer (RBC-er) bærer på sin overflate hoveddelen av CRl-reseptorene i kroppens blodomløp. CRl synes å
forsyne RBC-er med evnen til å fjerne CIC-er ved å trans-portere dem til leveren hvor de fjernes ved hjelp av lokale monocytter/makrofager (se Tausk et al., J. Clin. Investigation, vol. 78, s. 977, 1986, og artikler som der
er angitt). Forskjellige sykdommer som omfatter auto-antistoffer og CIC, slik som artritt, lepra og AIDS, er forbundet med lave nivåer av erythrocytt-CRl.
Ved fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse anvendes dsRNA-er, fortrinnsvis umake dsRNA-er, til å diagnostisere inflammasjonssykdommer in vitro. En underliggende årsak til inflammasjonssykdommer er mangel på tilgjengelighet av CRl-reseptorer og de forhøyede nivåer av sirkulerende C3, slik det er forklart nærmere nedenunder.
Ifølge oppfinnelsen er det således videre tilveie-brakt en fremgangsmåte for fremstilling av dsRNA til in vitro diagnostisering av en inflammasjonssykdom som er kjennetegnet ved at immunkomplekser er i omløp i pasientens blod, og som f.eks. er forårsaket av en mikroorganisme, slik som et virus, en bakterie eller en protozo, en auto- eller selvimmunprosess, reumatoid artritt, hepatitt, spesielt klassifisert som forårsaket av et hepatittvirus av type A, type B eller ikke-A/B, eller systemisk lupus erythematose, som er kjennetegnet ved at det konstrueres en dsRNA som fortrinnsvis er umake dsRNA som er poly I kompleksdannet med poly C, og som i tillegg er kompleksdannet med en RNA-stabiliserende polymer, slik som lysin eller cellulose.
En gruppe individer med tegn på tidligere HIV-infeksjon ble evaluert for å bestemme de forskjellige forhold mellom CIC-nivå, CRl-nivå og sykdomsalvorlighet (klinisk status). I tillegg ble det anvendt andre tester (referert til som den direkte Coombs test) for å bestemme om immunkomplekser ble bundet til individenes RBC-er og den utstrekning hvorved deres reticuloendotelsystemer, prøvet ved hjelp av monocyttfunksjon og -antall, var operasjonelle etter fullførelse av disse grunnlagsmålinger. Det ble opp-daget at både de immunologiske forstyrrelser og den svekkede, kliniske status faktisk kunne reverseres på en koordinert måte ved administrering av bestemte dsRNA-mole-kyler.
Det ble først valgt ut individer med en HIV-eksponeringsbakgrunn, en prototypisk immunologisk forstyrrelse, fordi (a) de har vist seg som den protype-gruppe som oppviser høye immunkompleksnivåer (se McDougal et al., J. Clin. Immun., vol. 5, s. 130, 1985 og der angitte litteraturhenvisninger), (b) den sykdomsfremkall-ende (etiologiske) mikroorganisme er kjent, og (c) syk-dommen er av hittil ukjent viktighet innen folkehelsens historie. Endelig har forskjellige terapeutiske modali-teter, legemidler og biologiske midler, (interferoner, interleukiner, thymusekstrakter, isoprinosin, thymus-utvundne polypeptidfraksjoner, etc.) tidligere blitt evaluert, og ingen har vist noen påvisbar evne til å endre hverken de dyptgående immunforstyrrelser eller det ubønn-hørlig nedadgående, kliniske forløp. Endelig er det mange overbevisende grunner for at identifiseringen av et nytt terapeutisk behandlingsmønster, dvs. oppbrytning av immunkompleksdannelse eller økning i dets fjerning, ville ha betydelige forgreninger innenfor mange andre humansyk-dommer. Faktisk indikerer nytt bevismateriale at minskende tap av CRl-aktivitet (på grunn av progressiv CIC-dannelse) er forbundet med progresjon i retrovirus/inflammasjonssykdommer fra en asymptomatisk "bærer"-tilstand til en endelig hendøende tilstand (se Inada et al., AIDS Research, vol. 2, s. 235, 1986 og der angitte litteraturreferanser).
Med "make dsRNA" er det ment de hvor hydrogen-binding (basestabling) mellom de motstående tråder er for-holdsvis intakte, dvs. er avbrutt gjennomsnittlig mindre enn ett basepar for hver 29 på hverandre følgende base-rester. Uttrykket "umake dsRNA" skal forstås tilsvarende.
dsRNA kan være et kompleks av et polyinosinat og et polycytidylat inneholdende en andel av uracilbaser eller guanidinbaser, f.eks. fra 1 av 5 til 1 av 30 slike baser (poly I • poly (C4_29 x > U eller G)).
dsRNA kan ha den generelle formel rI .r(C-^/U)n. Andre egnede eksempler på dsRNA er omtalt nedenunder.
De umake dsRNA-er som er foretrukket for anvendelse i foreliggende oppfinnelse, er basert på copoly-nucleotider valgt fra poly (Cn,U) og poly (Cn,G) hvor n er et helt tall med en verdi fra 4 til 29 og er umake analoger av komplekser av polyriboinosin- og polyribocytidylsyrer, dannet ved modifikasjon av rIn.rCn for å inkorporere uparrede baser (uracil eller guanidin) langs polyribo-cytidylattråden (rCn). Alternativt kan dsRNA være avledet fra poly (I), poly (C) dsRNA ved å modifisere ribosylkjeden i polyriboinosinsyre (rln), f.eks. ved å inkludere 2'-0-methylribosylrester. De umake komplekser kan danne kompleks med en RNA-stabiliserende polymer, slik som lysin eller cellulose. Disse umake analoger av rIn.rCn, hvorav foretrukne har den generelle formel.rIn.r(C^^_^4,U)n og rInlr(C29,G)n, er beskrevet av Carter og Ts<1>o i US patent-skrifter nr. 4.130.641 og 4.024.222. dsRNA-ene som der er beskrevet, er generelt egnet for anvendelse i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Andre eksempler på umake dsRNA for anvendelse i oppfinnelsen, omfatter:
Videre omfatter uttrykket lymfokiner, slik det her er brukt, interferoner, fortrinnsvis interferon alfa, interleukinene, spesielt interleukin-2 (IL-2) og rekombinant interleukin-2 (rIL-2), og tumornekrosefaktor
(TNF). Lymfokinaktiverte dreperceller (LAK) dannet i dyr som respons på eksponering mot et lymfokin, er også om-fattet.
Gjenoppretting av endret immunkompleksdannelse ved hjelp av dsRNA-er: Tabell 1 viser representative, kliniske resultater før, under og etter administrering av en dsRNA, rIn.r(<C>22_i4fU)n, 50-200 mg gitt to ganger pr. uke til individer som veide omtrent 60 kg. Immunkomplekstesten (Inada, 1986, litteraturhenvisning angitt ovenfor) så etter immunkomplekser som er i stand til å virkeliggjøre hele komplementaktiveringsprosessen. I korte trekk ble varme-inaktivert pasientserum og marsvinkomplement først blandet og deretter redusert (ved å bruke dTT, dithiothreitol) og endelig tilsatt til normale RBC-er som indikatorceller med et kjent, forutbestemt innhold av frie CRl-reseptorer. Dersom immunkomplekser var til stede i pasientens serum, ville indikator-RBC-ene aggregere, dette er henvist til som immunadherens-hemagglutinering av IAHA. Testen for "fri" CRl-reseptor ble anvendt til å bestemme nivået av "fri" CRl-reseptoraktivitet på pasientens RBC-er, sammenlign f.eks. resultatene i tabell 1 med resultatene til Inada i forskjellige ubehandlede individer (som vist i figur 1, AIDS Research, vol. 2, nr. 3, s. 238, 1986)). Først ble immunkomplekser, komplement og pasientens RBC-"ghosts" blandet, en teknikk beskrevet av Inada og godt kjent av fagfolk innen teknikken. Dersom pasientens RBC-er har tilgjengelig CRl-reseptor, bindes CIC-ene slik at når indikator-RBC-er (fra normale individer) tilsettes, er ingen CIC-er i fri oppløsning, og indikator-RBC-ene aggregerer ikke. Dersom grader av aggregering ikke opp-står, indikerer det at pasientens RBC-"ghosts" ikke var i stand til å binde CIC-er på grunn av fraværet av tilgjengelige CRl-reseptorer. Fraværet av CRl-reseptorer i dette tilfelle synes å skyldes metningen av slike reseptorer ved det høye (unormale) nivå av immunkomplekser i omløp. Lave nivåer av "fri" CRl-reseptor er et dårlig prognosetegn og samsvarer ofte med et høyt nivå av CIC-er.
Man kan lett fastslå at det var mulig å gjenopprette disse parametre for inflammasjonssykdom til i det vesentlige normal tilstand ved hjelp av dsRNA-administrering. En sammenligning av tabell 1 ut fra bevismaterialet som er gjengitt i tabellen like ovenfor, med figur 1 og tabell 1 hos Inada et al., viser klart at foreliggende resultater med syke pasienter, etter dsRNA-administrering kom svært nært opptil de fullstendig normale verdier for 37 friske individer rapportert av Inada et al. med de samme omfattende laboratorieparametre.
Ovenfor er det blitt beskrevet en oversikt over teknikken for "fri" CRl-reseptor ifølge Inada et al. som ble brukt i sammenheng med foreliggende oppfinnelse. Teknikken til Inada et al. ble også benyttet til å måle fak-tiske typer av immunmolekyler bundet til pasientens RBC-er (den direkte Coombs test) før, under og etter dsRNA-administrering. Nærmere bestemt gir to klasser av immun-globuliner, betegnet IgG og IgM, indikasjon på en aktiv, unormal immunprosess når de er bundet til RBC-er. F.eks. fant Inada ingen normale individer med en positiv direkte Coombs test, mens 64-84% av pasientene med aktiv retro-virusinfeksjon lett ble positive og graden av positivitet samsvarte med klinisk status. Det ble også målt hvorvidt disse RBC-er var belagt med en bestemt bestanddel i komplementsystemet, betegnet C3 som også er en ytterligere pålitelig markør for en unormal immun- eller inflammasjons-reaksjon. Nærmere bestemt indikerer tilstedeværelsen av C3 på RBC-er en aktivering av komplementsystemet eller en reaksjonsrekkefølge hvor C^, C^, C2 og endelig C3 bindes etter hverandre til RBC-er. Igjen ble det fullstendig uventede funn at dsRNA kunne korrigere den unormale konsen-trasjon av bestanddeler i inflammasjonssystemet (f.eks. IgG, IgM og C3-molekyler) fra å feste seg til pasientens RBC-er i omløp, påvist over tid.
Det er viktig at kinetikken ved restituering av forskjellige grener av immunresponsen i foreliggende arbeide også viste at man med dsRNA ga seg i kast med en tilsynelatende dypeste årsak til den fundamentale sykdoms-prosess. F.eks. falt kompleksnivå hurtig (tabell 1), idet det samsvarte med den hurtige kliniske forbedring, mens den direkte Coombs test forbedret seg saktere. Observasjonene understøtter den tese at (a) "utvasking" av den unormale Coombs test er sen og ofte krever 2-3 måneder, den omtrent-lige livslengde til erythrocytten, for fjerning, mens (b) CIC-nivåer falt hurtigere fordi deres tilsynekomst til å begynne med vanligvis bare er etter metning av RBC-ene med unormale immunkomplekser målt ved hjelp av den direkte Coombs test. En sammenligning av tabell 1 (siste spalte, data fra direkte Coombs test) med figurene 2 og 3 hos Inada, gir overbevisende tegn på den effekt at man virkelig var i stand til å korrigere de dyptgående tilstander av immunologisk uorden hos pasientgruppen til den i det vesentlige normale tilstand slik den defineres ved hjelp av immunologiske kriterier utviklet fullstendig uavhengig av Inada et al. med en fullstendig frisk og normal befolknings-gruppe, legg f.eks. merke til at i Inadas gruppe hadde ikke noe friskt individ påvisbare immunglobu-lindeterminanter eller komplement C3~fragmenter på sine RBC-er.
Gjenopprettelse av endret funksjon av blodmono-cytter: Selv om funksjonene til monocytt-makrofager spiller en sentral rolle i (a) initiering og modulering av immunrespons, samt i (b) forsvarsmekanismer mot mikroorganismer, har disse cellene vært gjenstand for svært få undersøkelser; se Roux-Lombard et al., European J. of Clin., Investigation, vol. 16, s. 262, 1986 og litteraturhenvisninger som der er angitt. F.eks. kan monocytter/makrofager fagocytose (oppsluke) forskjellige mikroorganismer og produsere reaktive oxygen-mellomprodukter med høy bakteriedrepende styrke. De kan også utskille prosta-glandiner som er kjent for å endre T-celle-funksjoner. På bakgrunn av deres komplementære og sentrale rolle i immun-modulering vis å vis de øvrige parametre som ble undersøkt i tabell 1, ble således både monocytt-fagocytose og bakteriedrepende kapasitet (en kritisk funksjon) og antall perifere celler før, under og etter dsRNA-administrering, undersøkt i en lik gruppe av individer.
Mononukleære celler ble erholdt fra heparinisert blod ved hjelp av densitetgradientsentrifugering i Ficoll-Hypaque. Deres levedyktighet fastlagt ved hjelp av utelukkelsestesten med trypan-blått fargestoff, var større enn 95%. Deretter ble monocytt- samt T-lymfocytt-under-populasjoner målt ved bruk av standard monoklonale anti-stoffer, inkludert M02 (for monocytter), OKT3, OKT4, OKTg, etc, etterfulgt av fluorescein-konjugerte geit-anti-mus-immunglobuliner for å lette opptellingen.
Bakteriedrepende kapasitet ble også evaluert ved hjelp av standardteknikken ved å bruke Staphylococcus aureus i nærvær av enten autolog eller sammenslått type AB-serum (Cruchard et al., Diagnostic Immunol., vol. 2, s. 203, 1984). I Tabell 2 er resultatene uttrykt som prosent-andeler bakterier som ble drept etter 1 time med inkubering.
Tabell 2 viser at det virkelig er en uventet og hurtig restituering av både monocyttantall og -funksjoner hos de immunologisk kompromitterte mennesker som fikk den planlagte administrering av den umake dsRNA betegnet rln.r(C^^_^4,U)n, også kalt Ampligen®. Tidligere forsøk av andre på å gjenopprette slik funksjon ved bruk av andre lymfokiner, kar dessverre ikke vært vellykket. Når tabellene 1 og 2 sammenlignes, er det åpenbart at det er oppnådd en flerfasettert effekt når det gjelder å gjenopprette flere grener av den immunologiske kapasitet samtidig, og at denne effekt er oppnådd med gunstig responskinetikk og tilsynelatende mangel på verttoksisitet.
Tabell 3 viser at den beskyttende effekt av dsRNA strekker seg godt utover effekten av de forskjellige T-cellebestanddelene i immunsystemet. Det er her introdusert data for å indikere effektivitet av dsRNA når det gjelder å beskytte benmargcellelinjer, slik som, men ikke begrenset til, monocytter/makrofager. T-celler antas å ha en thymus-avledet cellelinje, det er derfor her demonstrert den ytterligere kapasitet til bestemte doseringer av dsRNA-en når det gjelder å beskytte spesifikt humanceller både av benmarg- og thymus-avledet opprinnelse; dvs. at cellene kan beskyttes mot dyrevirusinfeksjon uten en påvisbar ugunstig virkning på normale cellefunksjoner, inkludert deres replikasjonssykluser. Et HIV (virus) anvendes som en prototype fordi det er i stand til å etterligne andre virus, enten med hensyn til akutt cytolytisk yteevne, subakutt, cytolytisk yteevne eller til og med genomisk integrasjonsyteevne (latens og/eller kreftutløsende yteevne ).
Tabell 3 bekrefter den antivirale effekt på forskjellige virusisolater (f.eks. HTLV-IIIB og HTLV IIIRF) samt forskjellige målceller (f.eks. U937- eller H9-celler).
Forhindring og/eller kontroll av infeksjon i benmarg-avledede celler uten toksisitet er terapeutisk sett svært relevant ettersom mange dyrevirus i virkeligheten anvender slike celler som et primært eller sekundært virus-kildereservoar. F.eks. kan HIV anvende makrofager, mega-karyocytter og forskjellige celler som gir respons på kolonistimulerende faktorer, som et betydningsfullt aspekt av dets patogenese og evne til å flykte fra vertens immunologiske overlevelsesevner.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for in vitro diagnostisering av en inf lammas jonssykdom indusert av immunkomplekser som er i omløp i pasientens blod,
karakterisert ved at immunkompleksene som er i omløp, vurderes i en prøve av pasientens blodserum ved (a) å bestemme mengden av tilgjengelige CRl-reseptorer på de røde blodlegemene i en pasientprøve, (b) å utføre en direkte Coombs test for å bestemme typene av immunmolekyler bundet til pasientens røde blodlegemer, eller (c) å fastlegge mengden av pasientens røde blodlegemer som er belagt med C3 som et mål for aktiveringen av pasientens komplementsystem, idet det anvendes en dsRNA sammen med et lymfokin og en stabiliserende polymer.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av dsRNA til in vitro diagnostisering av en inf lammas jonssykdom som er kjennetegnet ved at immunkomplekser er i omløp i pasientens blod, og som f.eks. er forårsaket av en mikroorganisme, slik som et virus, en bakterie eller en protozo, en auto- eller selvimmunprosess, reumatoid artritt, hepatitt, spesielt klassifisert som forårsaket av et hepatittvirus av type A, type B eller ikke-A/B, eller systemisk lupus erythematose, karakterisert ved at det konstrueres en dsRNA som fortrinnsvis er umake dsRNA som er poly I kompleksdannet med poly C, og som i tillegg er kompleksdannet med en RNA-stabiliserende polymer, slik som lysin eller cellulose.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at dsRNA er polyadenylsyre kompleksdannet med polyuridylsyre, fortrinnsvis umake.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at dsRNA er umake og er et kompleks av et polyinosinat og et polycytidylat som inneholder fra 1 av 5 til 1 av 30 uracil- eller guanidinbaser, og fortrinnsvis er den umake dsRNA rln-r(C11.14,U)n.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den umake dsRNA er et poly I kompleksdannet med poly C.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den stabiliserende polymer er lysin eller cellulose.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den fremstilte dsRNA inneholder områder med bindingsbrudd og har de gunstige egen-skaper til rln- rCCu.^,U)n.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO933214A NO933214D0 (no) | 1987-07-17 | 1993-09-09 | Fremgangsm}te for diagnostisering av en pasients immunologiske kapasitet |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7461687A | 1987-07-17 | 1987-07-17 | |
| US12457787A | 1987-11-24 | 1987-11-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO882853D0 NO882853D0 (no) | 1988-06-28 |
| NO882853L NO882853L (no) | 1989-01-18 |
| NO175023B true NO175023B (no) | 1994-05-09 |
| NO175023C NO175023C (no) | 1994-08-17 |
Family
ID=26755855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO882853A NO175023C (no) | 1987-07-17 | 1988-06-28 | Fremgangmåte for in vitro diagnostisering av en innflammasjonssykdom indusert av immunkomplekser som er i omlöp, og fremgangsmåte for fremstilling av dsRNA til den in vitro diagnostisering |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0300680B1 (no) |
| JP (1) | JP2601520B2 (no) |
| KR (1) | KR0131880B1 (no) |
| CN (1) | CN1035050A (no) |
| AT (1) | ATE142500T1 (no) |
| AU (2) | AU1820588A (no) |
| CA (1) | CA1326999C (no) |
| DE (1) | DE3855527T2 (no) |
| DK (1) | DK399288A (no) |
| ES (1) | ES2093607T3 (no) |
| FI (1) | FI883352A (no) |
| HU (1) | HUT47432A (no) |
| IE (1) | IE76914B1 (no) |
| IL (1) | IL86862A (no) |
| NO (1) | NO175023C (no) |
| NZ (1) | NZ225310A (no) |
| OA (1) | OA08890A (no) |
| PT (1) | PT87996B (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4963532A (en) * | 1987-11-25 | 1990-10-16 | Hem Research, Inc. | dsRNA-based prevention of viral escape |
| JPH04507083A (ja) * | 1989-05-19 | 1992-12-10 | ヘム・リサーチ・インコーポレーテッド | 規定された構造の短い治療用ｄｓＲＮＡ |
| ATE147630T1 (de) * | 1989-10-11 | 1997-02-15 | Hem Pharma Corp | Schutz gegen schock infolge einer schädigung durch doppelsträngige rna's |
| ZA908037B (en) * | 1989-10-11 | 1991-09-25 | Hem Res Inc | Protection from shock subsequent to injury by double-standed rnas |
| US5132292A (en) * | 1990-05-25 | 1992-07-21 | Hem Research, Inc. | Treatment of viral hepatitis |
| GB9108085D0 (en) * | 1991-04-16 | 1991-06-05 | Scras | Complexes of polyadenylic acid with polyuridylic acid |
| WO1993001717A1 (en) * | 1991-07-16 | 1993-02-04 | Hem Pharmaceuticals Corp. | Modulation and diagnosis of cytokine dysfunctions |
| FR2768345B1 (fr) * | 1997-09-17 | 2001-05-04 | Scras | Produit comprenant au moins un arn double brin en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation therapeutique dans le traitement d'une maladie virale, notamment d'une hepatite virale |
| FR2766715B1 (fr) * | 1997-08-04 | 2001-02-16 | Scras | Produit comprenant au moins de l'arn double brin en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation therapeutique simultanee, separee ou etalee dans le temps, dans le traitement d'une maladie virale |
| TW589189B (en) | 1997-08-04 | 2004-06-01 | Scras | Kit containing at least one double-stranded RNA combined with at least one anti-viral agent for therapeutic use in the treatment of a viral disease, notably of viral hepatitis |
| FR2768344B1 (fr) * | 1997-08-26 | 2001-02-16 | Scras | Produit comprenant au moins un arn double brin en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation therapeutique dans le traitement d'une maladie virale |
| US6506559B1 (en) | 1997-12-23 | 2003-01-14 | Carnegie Institute Of Washington | Genetic inhibition by double-stranded RNA |
| ATE526406T1 (de) | 1998-03-20 | 2011-10-15 | Commw Scient Ind Res Org | Kontrolle der genexpression |
| AUPP249298A0 (en) | 1998-03-20 | 1998-04-23 | Ag-Gene Australia Limited | Synthetic genes and genetic constructs comprising same I |
| EP1147204A1 (en) | 1999-01-28 | 2001-10-24 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Composition and method for in vivo and in vitro attenuation of gene expression using double stranded rna |
| US6423885B1 (en) | 1999-08-13 | 2002-07-23 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organization (Csiro) | Methods for obtaining modified phenotypes in plant cells |
| CA2369944A1 (en) | 2001-01-31 | 2002-07-31 | Nucleonics Inc. | Use of post-transcriptional gene silencing for identifying nucleic acid sequences that modulate the function of a cell |
| EP2351577A1 (en) * | 2004-12-29 | 2011-08-03 | Mannkind Corporation | Methods to trigger, maintain and manipulate immune responses by targeted administration of biological response modifiers into lymphoid organs |
| CN112294757B (zh) * | 2015-11-17 | 2024-02-13 | 亮点医疗有限责任公司 | 包含含有双链聚核糖核苷酸与聚亚烷基亚胺的复合物的粒子的医药组合物 |
| CN105434341B (zh) * | 2015-12-22 | 2018-07-10 | 肇庆大华农生物药品有限公司 | 一种兽用聚腺尿苷酸注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4024222A (en) * | 1973-10-30 | 1977-05-17 | The Johns Hopkins University | Nucleic acid complexes |
| US4140761A (en) * | 1977-04-11 | 1979-02-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education & Welfare | Modification of hepatitis B virus infection in chronic carriers of hepatitis B surface antigen |
| DE3380200D1 (en) * | 1982-09-16 | 1989-08-24 | William Alvin Carter | Anti-proliferative action of dsnras on tumor cells |
| CA1326450C (en) * | 1985-08-26 | 1994-01-25 | William A. Carter | Modulation of aids virus-related events by double stranded rnas (dsrnas) |
-
1988
- 1988-06-21 AU AU18205/88A patent/AU1820588A/en not_active Abandoned
- 1988-06-22 IE IE189488A patent/IE76914B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-26 IL IL86862A patent/IL86862A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-28 NO NO882853A patent/NO175023C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-06 NZ NZ225310A patent/NZ225310A/en unknown
- 1988-07-08 HU HU883620A patent/HUT47432A/hu unknown
- 1988-07-13 ES ES88306418T patent/ES2093607T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-13 AT AT88306418T patent/ATE142500T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-13 DE DE3855527T patent/DE3855527T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-13 EP EP88306418A patent/EP0300680B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-14 FI FI883352A patent/FI883352A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-07-15 OA OA59387A patent/OA08890A/xx unknown
- 1988-07-15 PT PT87996A patent/PT87996B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 JP JP63175312A patent/JP2601520B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-15 DK DK399288A patent/DK399288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-15 CA CA000572122A patent/CA1326999C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-16 KR KR1019880008963A patent/KR0131880B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-07-16 CN CN88106372A patent/CN1035050A/zh active Pending
-
1995
- 1995-04-21 AU AU17611/95A patent/AU1761195A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL86862A (en) | 1993-05-13 |
| CN1035050A (zh) | 1989-08-30 |
| EP0300680A2 (en) | 1989-01-25 |
| FI883352A (fi) | 1989-01-18 |
| DK399288A (da) | 1989-01-18 |
| NO882853D0 (no) | 1988-06-28 |
| DE3855527T2 (de) | 1997-04-03 |
| KR890001580A (ko) | 1989-03-27 |
| PT87996A (pt) | 1989-06-30 |
| AU1761195A (en) | 1995-06-29 |
| HUT47432A (en) | 1989-03-28 |
| CA1326999C (en) | 1994-02-15 |
| NZ225310A (en) | 1991-05-28 |
| NO882853L (no) | 1989-01-18 |
| EP0300680A3 (en) | 1991-06-19 |
| NO175023C (no) | 1994-08-17 |
| DK399288D0 (da) | 1988-07-15 |
| EP0300680B1 (en) | 1996-09-11 |
| JP2601520B2 (ja) | 1997-04-16 |
| ATE142500T1 (de) | 1996-09-15 |
| JPS6490126A (en) | 1989-04-06 |
| OA08890A (en) | 1989-10-31 |
| DE3855527D1 (de) | 1996-10-17 |
| FI883352A0 (fi) | 1988-07-14 |
| ES2093607T3 (es) | 1997-01-01 |
| KR0131880B1 (ko) | 1998-04-17 |
| PT87996B (pt) | 1995-03-31 |
| IL86862A0 (en) | 1988-11-30 |
| IE881894L (en) | 1989-01-17 |
| IE76914B1 (en) | 1997-11-05 |
| AU1820588A (en) | 1989-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO175023B (no) | Fremgangmåte for in vitro diagnostisering av en innflammasjonssykdom indusert av immunkomplekser som er i omlöp, og fremgangsmåte for fremstilling av dsRNA til den in vitro diagnostisering | |
| Donegan et al. | Transfusion transmission of retroviruses: human T‐lymphotropic virus types I and II compared with human immunodeficiency virus type 1 | |
| Nielsen et al. | The level of the serum opsonin, mannan‐binding protein in HIV‐1 antibody‐positive patients | |
| Astorga et al. | Altered reactivity in mixed lymphocyte culture of lymphocytes from patients with rheumatoid arthritis | |
| Siegal et al. | Opportunistic infections in acquired immune deficiency syndrome result from synergistic defects of both the natural and adaptive components of cellular immunity. | |
| Perrin et al. | Immunologic Injury in Measles Virus Infection: III. Presence and Characterization of Human Cytotoxic Lymphocytes | |
| US5091374A (en) | Double-stranded RNA correction of abnormalities in circulating immune complexes and monocyte function | |
| US5906980A (en) | Treatment of hepatitis with mismatched dsRNA | |
| Brettler et al. | Factor VIII: C concentrate purified from plasma using monoclonal antibodies: human studies | |
| Wylie | Transfusion transmitted infection: viral and exotic diseases | |
| Salimonu et al. | Depressed natural killer cell activity in children with protein-calorie malnutrition | |
| Anderson et al. | Transfusion-acquired human immunodeficiency virus infection among immunocompromised persons | |
| Klemola et al. | Pneumonia as a clinical manifestation of cytomegalovirus infection in previously healthy adults | |
| Phillips et al. | Cyclosporine-induced deterioration in patients with AIDS. | |
| Jenkins et al. | Natural killer cytotoxicity and antibody-dependent cellular cytotoxicity of human immunodeficiency virus–infected cells by leukocytes from human neonates and adults | |
| Böttiger et al. | Aplastic anaemia: aplastic anaemia and infectious hepatitis | |
| Moeschlin et al. | Immunopancytopenia associated with incomplete cold hemagglutinins in a case of primary atypical pneumonia | |
| Ornstein et al. | A reexamination of the relationship between active rheumatoid arthritis and the acquired immunodeficiency syndrome | |
| Williams et al. | Molecular studies of T-lymphocytes from cattle infected with bovine leukemia virus | |
| Arruda et al. | Cytomegalovirus infection as cause of severe thrombocytopenia in a nonimmunosuppressed patient | |
| Wellde et al. | Presenting features of Rhodesian sleeping sickness patients in the Lambwe Valley, Kenya | |
| Rouzioux et al. | Immunoglobulin G antibodies to lymphadenopathy-associated virus in differently treated French and Belgian hemophiliacs | |
| Matheson et al. | Natural killer cell activity from hemophiliacs exhibits differential responses to various forms of interferon | |
| Wiktor et al. | Spontaneous lymphocyte proliferation in HTLV-II infection | |
| Root-Bernstein et al. | Does HIV" piggyback" on CD4-like surface proteins of sperm, viruses, and bacteria? Implications for co-transmission, cellular tropism and the induction of autoimmunity in AIDS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |