KR0131880B1 - B형 간염 바이러스에 의해 유발되는 염증 질환을 치료하는 이중가닥 rna를 함유하는 약물 - Google Patents

B형 간염 바이러스에 의해 유발되는 염증 질환을 치료하는 이중가닥 rna를 함유하는 약물

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KR0131880B1 KR1019880008963A KR880008963A KR0131880B1 KR 0131880 B1 KR0131880 B1 KR 0131880B1 KR 1019880008963 A KR1019880008963 A KR 1019880008963A KR 880008963 A KR880008963 A KR 880008963A KR 0131880 B1 KR0131880 B1 KR 0131880B1
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Abstract

내용없음.

Description

B형 간염 바이러스에 의해 유발되는 염증 질환을 치료하는 이중가닥 RNA를 함유하는 약물
인체의 다양한 주요 염증성 질병은 주로 혈청 중의 항체-항원 복합체인, 순환면역 복합체(CIC)를 특징적으로 나타낸다. 지속적인 CIC는 전신 홍반성 낭창(SLE), 류마티스성 관절염(RA), 여러 악성종양, HIV 및 HBV 뿐만 아니라, 비루스, 세균 및 기생충으로 인한 감염 질병을 비롯한 다양한 질병과 병인학적으로 관련이 있다. 또한 상기 질병 뿐만 아니라, 기타 다른 질병에서도 CIC 제거의 일반적 과정, 즉, 단핵구/대식세포에 의한 제거 및 잇따른 간으로의 수송 과정이 교란된다. 따라서, 말초혈액 단핵구 작용 및 시작용력과 관련된 질병은 상기와 동일한 환자그룹에서 공통적으로 관찰되며; 집합적으로, 이 결손은 상기 환자들이 필연적으로 그것에 노출되게 마련인 여러 세균, 비루스 및 진균성 병원균에 견디는 능력을 감소시킬 뿐 아니라, 여러 체조직의 괴상의 염증성 파괴를 일으킬 수 있다.
본 발명자는 이러한 기능 결손의 대부분을 임상 상태의 동시 개선책으로서 조절할 수 있는 신규 방법을 본원에 기술하고자 한다. 구체적으로는, 이중 가닥 RNA를 사용하여, CIC 비정상 면역 생성물의 침착을 감소시키면서 동시에 또한 단핵구 기능(모두 사람 환자에 대해 불리한 효과임)을 개선하는 절차를 개시한다. 또한 흉선 및 골수 유래 세포를 비루스 감염 및/또는 전파로 부터 보호하기 위하여, 세포독성의 역작용 없이 비루스 내성을 부여할 수 있는 정합(matched) 또는 부정합(mismatched) dsRNA의 유효량을 피검체에게 투여하는 절차를 기술한다.
정상적으로 작용하는 면역계의 양성 과정으로서 일반적으로 시작되는 면역복합체 형성은 여러기관 및 조직에 손상을 줄 수 있다. CIC에 의한 보체(정상의 혈액 생성물)의 활성화는 세포용해 및 여러 관 벽, 세포막 등의 위에 CIC의 침착을 비롯한 일련의 파괴 현상을 일으킬 수 있다. 그러한 병원성 면역반응을 개시하도록하는 항원 중에는 종종 특별한 임상실습에서는 공지되지 않은 것일 수 있으나, 미생물, 종양 또는 신체의 조직일 수도 있다. B형 간염과 같은 감염질병은 또한 면역복합체 질병이 함께 수반된다. CIC는 지금까지 여러 가지 임상상태에서 치료 효능을 측정하고 진단하는 것에 관련이 있어 왔으며, 지난 10년간 인체병리상의 유액 내에 그런 면역복합체를 검출하고 정량하기 위해 40가지 이상의 분석법이 개발되어 왔다. 이 분야의 선구자들이 만든 제품 소책자, 예를 들면 메릴랜드 메디칼 레보러토리의 소책자(4/87) 또는 로슈(Roche) 바이오메디칼 레보러토리스의 소책자(1987년 제작됨)는 CIC와 관련이 많은 질병을 나타내고 인체내에 CIC 생성이 증가할 때 생기는 부수적인 화학적 문제의 중대성을 논하였다.
CIC는 실제로, AIDS 환자의 CIC 내에 HIV 자체의 비루스를 함유하는 경우와 같이 비루스 입자를 함유 할 수 있다(Morrow 등, Clin., Immunology and Immuno Pathology, Vo1. 40, p.515, 1986). CIC는 특히 고농도로 존재할 때, 면역억제 효과를 실제로 일으킬 수 있고 신체의 생 세망내피계의 차단까지도 일으킬 수 있다(Morrow 등에 인용된 참고문헌 참조). 따라서, 순환면역복합체는 많은 인체 및 동물질병 중에 단핵구-대식세포의 비정상적 기능에 대한 하나의 원인이 될 수 있다. 따라서, 소량의 IC(면역복합체) 형성이 질병에 대한 정상적인 병태생리학적 반응의 일부일 지라도, IC의 부적절한 합성이 여러 가지 질병을 유발 및/또는 가속화할 수 있다는 것은 분명한 것이다.
면역복합체 형성은 특히 류마티스성 관절염과 전신성 낭창과 같은 류마티스성 질병의 진단에 있어서 유용항 매개변수이다. 특히, 면역 복합체 양의 상승은 많은 환자 중의 질병 홀동은 경시적으로 추적할 수 있게 한다.
인체 내의 CIC(순환면역복합체)를 측정하기 위해 사용된 방법 중에는 CR1 수용체, 즉, 보체계의 특정 단편(그 중에서도 특히 C3G와 C4G)에 결합하는 당단백질에 대한 분석법이 있다. 적혈구 또는 적혈구 세포(RBC)는 신체 순환 중에 그들의 표면 위에 다량의 CR1 수용체를 지니고 있다. CR1은 RBC에 CIC를 간으로 이동시켜, 간에서 국부적인 단핵구/대식세포에 의해 제거하는 능력을 부여하는 것 같다(Tausk 등의 J. Clin, Investigation, Vo1. 78, p.977, 1986과 그것에 인용된 논문들 참조 바람). 관절염, 나병 및 AIDS와 같은 자가항체 및 CIC와 관련된 여러 가지 질병이 적혈구 CR1의 낮은 함량과 관련이 있다.
본 발명에 있어서, dsRNA, 바람직하게는 부정합된 dsRNA는 염증질병의 치료에 사용된다. 염증질병의 제1의 원인은 후술되는 바와 같은 CR1 수용체의 유용성의 결여 및 순환 C3의 증가량이다. 이 지표들은 dsRNA 처리에 의해 정상으로 복귀된다.
본 발명자는 CIC량 및 CR1량과 질병의 정도(임상적 상태) 사이의 여러 가지 관계를 측정하기 위하여 이전에 HIV 감염에 걸렸었던 일군의 개체들을 대상으로 시험하였다. 부가적으로, 본 발명자는 면역복합체가 피검체의 RBC에 결합되는 지를 검사하고, 단핵구 기능과 수에 의해 증명되는 바와 같이, 그들의 세망내피계가 이런 기준선 측정 완료 시에 어느 정도 작동성 인지를 측정하기 위해 다른 시험법(직접 쿠움스 시험; direct Commbs test로 명명)을 사용하였다. 본 발명자는 면역학적 이상과 악화된 임상상태를 임의의 dsRNA 분자를 투여함으로써 공조적인 방식으로 상당히 반전시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명자는 먼저, 면역학적 이상인 원형의 HIV에 노출되었었던 개체들을 선발하였는데, 왜냐하면, (a) 그들이 높은 면역복합체 양을 나타내는 원형군인 것으로 알려 졌고(McDougal 등, J. Clin, Immun., Vo1. 5, p.130, 1985 및 그것에 언급된 문헌 참조 바람), (b) 동기(병인학적) 미생물이 밝혀졌으며, (c) 그 질병이 공중 위생학의 역사에서 전례없이 중요한 것이기 때문이었다. 마지막으로, 다양한 치료 양식-약제 및 생물학적-(인터페론, 인터류킨, 흉선추출물, 이소프리노신, 흉선-유래의 폴리펩티드 분획물 등)들이 종래 평가된 바 있으나, 그 어떠한 것도 심각한 면역 이상, 또는 냉혹한 하향 임상 과정을 변화시키는데 어떤 증명할 만한 활성을 갖는 것으로 나타나지 않았다. 마지막으로, 신규한 치료학적 섭생의 동정은, 즉 면역복합체 형성의 굴절 또는 그것의 제거율의 증가는 많은 다른 인체의 질환 중에 있어서 심원한 결과를 나타낼 것이라는 많은 강력한 이유를 가지고 있다. 또한, CR1 활성의 감소율(점진적인 CIC 형성으로 임함)이 무증후성 보균자 상태로 부터 최종 빈사 상태로의 레트로비루스성/염증성 질병의 진행과 관련이 있다는 새로운 증거가 나타나고 있다(Inada 등, AIDS Research, Vo1. 2, p.235, 1986 및 그에 인용된 문헌참조).
정합(matched) dsRNA는 대응가닥 사이의 수소 결합(염기 중층)이 비교적 원상태인 것, 즉 29개의 연속염기 잔기 중 평균 1개 미만의 염기쌍이 중절된 것을 의미한다. 이에 따라 부정합(mismatched)dsRNA란 용어도 이해될 수 있다.
상기 dsRNA는 일정 비율, 예컨데 30개 내지 5개 염기 중 1개의 염기가 우라실 염기 또는 구아니딘 염기인 폴리시틸딜레이트와 폴리이노시네이트의 복합체일 수 있다(폴리 I·폴리(C4-29X＞U 또는 G)).
dsRNA는 일반식 rIn·r(C12,U)n일 수있다. dsRNA의 다른 적합한 보기는 후술된다. 또 다른 dsRNA로는 폴리우리딜산과 폴리아데닐산의 복합체일 수 있다.
본 발명에 사용하기에 바람직한 부정합 dsRNA는 폴리(Cn,U) 및 폴리(Cn,G)(이 때 n은 4 내지 29의 정수) 중에서 선택된 코폴리뉴클레오티드(copolynucleotide)를 기본으로 한 것으로서, 폴리리보시티딜레이트(rCn) 가닥에 짝지어 지지 않은 여미(우라실 또는 구아니딘)를 병입시키기 위해 rIn·rCn을 변형시킴으로써 형성되는 폴리리보이노신산 및 폴리리보시티딜산 복합체의 부정합 유사체이다. 또한, dsRNA는 폴리(I)·폴리(C) dsRNA로 부터 폴리리보이노신산(rIn)의 리보실 기본 골격을 변화시킴으로써, 예컨대 2'-O-메틸리보실 잔기로 치환시켜 제조할 수 있다. 부정합 복합체는 리신 또는 셀룰로오즈와 같은 RNA-안정화 중합체에 결합시킬 수 있다. 이들 rIn·rCn의 부정합 유사체 중 바람직한 것인 일반식 rIn·r(C11-14,U)n과 rIn·r(C29,G)n등은 미합중국 특허 제4,130,641호 및 제4,024,222호에서 Carter와 Ts'o에 의해 설명된 바 있고, 그 명세서는 본원에 참고적으로 포함된다. 상기 문헌에 기술된 dsRNA는 일반적으로 본 발명에 의한 용도에 적합하다.
본 발명에 사용되는 부정합 dsRNA의 다른 보기들은 다음과 같다 :
폴리(I)·폴리(C4,U)
폴리(I)·폴리(C7,U)
폴리(I)·폴리(C13,U)
폴리(I)·폴리(C22,U)
폴리(I)·폴리(C20,G)
폴리(I)·폴리(C29,G) 및
폴리(I)·폴리(Cp)23G＞p
또한 본 발명에서 사용되고 있는 용어 중 림포카인이란 인터페론, 바람직하게는 인터페론 알파, 인터류킨, 특히 인터류킨-2(IL-2)와 재조합 인터류킨-2(rIL-2), 및 종양 괴사인자(TNF)를 포함한다. 또한 림포카인에 대한 노출에 응답 반응으로 동물 내에 형성되는 림포카인 활성화된 킬러 세포(LAK)도 포함된다.
인터페론(알파)을 림포카인으로서 사용할 때, 환자의 체액 밀리리터당 0.01 내지 100,000IRU의 양을 공급한다. IL-2, 바람직하게는 rIL-2가 림포카인일 때, 투여되는 양은 환자체중 kg당 약 102IL-2 유니트 내지 그 환자에게 독성을 미치지 않을 정도의 수치(이것은 106IL-2 유니트 만큼 높일 수 있음) 이하의 범위이다. 그러나, 가장 유효하고 독성-반응을 조절할 수 있는 양은 체중 kg당 약 103내지 약 104IL-2 유니트 범위이다.
일반적인 dsRNA의 투여량은 환자체액의 밀리리터당 0.1 내지 1,000㎍ 양의 dsRNA를 제공하는 것이다. 체액은 혈청, 염, 비타민 등의 용액으로서, 생물체를 순환하면서 조직을 침지시키는 용액을 의미한다. 이러한 두 가지 약물을 전술한 바와 같이 투여할 때, 그 두가지 활성 약물은 혼합물로서 투여할 수 있거나 또는 각각 동시에, 또는 연속적으로 투여할 수도 있다.
dsRNA와 림포카인을 조합물로 투여하는 것은 두 가지 약물을 치료 혼합물로서 함께 투여하는 방법과 또한 그 두가지 약물을 각각 동시에 투여하는 방법, 예컨대 동일 개체에 대해 각각의 정맥성으로 투여하는 방법을 포함한다. 조합물 투여는 또한 두 약물 중 하나는 먼저 투여한 후 곧 다른 약물을 투여하는 분리 투여법을 포함한다.
변화된 면역복합체 형성의 dsRNA에 의한 복귀
표 1은 dsRNA, rIn·r(C11-14,U) 50-200mg을 약 60kg의 개체에게 일주일에 2회 투여하기 전, 투여 중 및 투여 후의 대표적인 임상결과를 나타낸 것이다. 면역 복합체 시험(Inada, 1986, 상술한 문헌)은 전체 보체 활성 과정을 수행할 수 있는 면역 복합체를 검색하는 것이다. 요약해 보면, 가열-불성화된 환자의 혈청과 기니아 피그 보체를 먼저 결합시킨 다음, 환원시킨 후(dTT,디티오레이톨 사용), 최종적으로 공지된 소정량의 유리 CR1 수용체와 함께 지표세포로서 정상의 RBC에 첨가한다. 면역 복합체가 환자의 혈청에 존재하였다면 지표 RBC는 응집할 것이며; 이것은 IAHA의 면역 유착성 적혈구 응집반응이라 한다. 여기에서, 본 발명자는 환자의 RBC에 대한 유리 CR1 수용체 활성을 측정하기 위해, 예컨대 표 1의 결과와 여러 다양한 치료전 개체들을 가지고 측정한 Inada에 의한 결과(AIDS Research, vo1. 2, No.3, p.238, 1986 문헌의 제1도 참조)를 비교하는 유리 CR1 수용체 시험법을 사용하였다. 본 발명자는 먼저 면역 복합체, 보체 및 환자의 RBC 환영(ghost)을 혼합하였으며, 이 기술은 Inada에 의해 기술된 바 있고 당업자에게 널리 공지된 것이다. 만일 환자의 RBC가 유용한 CR1 수용체를 가지고 있다면, CIC는 결합된 상태로, 지표 RBC(정상인으로 부터의 것)를 첨가하여도 CIC가 유리 상태로 용액 중에 전혀 존재하지 않아, 지표 RBC는 응집하지 않는다. 응집이 어느 정도 일어 난다면, 이것은 환자의 RBC 환영세포에 유용한 CR1 수용체가 없기 때문에 CIC가 결합될 수 없음을 나타내는 것이다. 이 경우 CR1 수용체의 부재는 다량(비정상)의 순환 면역 복합체에 의해 그 수용체가 포화되었기 때문인 것으로 보여 진다. 따라서, 유리 CR1 수용체의 저농도는 해로운 전조이며 대개 다량의 CIC와 관련이 있다.
Figure kpo00001
정상 지원자(10명)는 면역 복합체에 대해 음성(-), CR1은 ++++, 그리고 쿠움스 시험에 대해서는 음성(-)을 나타냈다.
dsRNA를 투여함으로써 염증 질병에 있어서의 상기 매개 변수를 기본적인 정상 규정치로 복귀시킬 수 있음이 쉽게 이해될 것이다. 전술된 표에서 주어진 근거로 부터의 표 1과 Inada 등의 문헌에 제시된 제1도 및 표 1은 비교한 결과, 본 발명자가 질환자에게 dsRNA를 투여한 후 수득한 결과가, 동일한 포괄적인 실험 매개 변수를 가지고 Inada 등에 의해서 보고된 37명의 건강한 피검자의 완전 정상치와 매우 유사하다는 것이 명백히 나타났다.
본 발명자는 본 발명 중에서 사용되었던 유리 CR1 수용체에 대한 Inada 등의 기술의 개요를 상술하였다. 또한 본 발명자는 dsRNA 투여전, 투여중, 투여후의 환자의 RBC에 결합하는 면역 분자의 실제 형태를 측정하기 위한 Inada 등의 기법(직접 쿠움스 시험)을 사용하였다. 특히, IgG와 IgM으로 지칭되는 두 종류의 면역글로불린이 RBC에 결합된다는 것은 비정상 면역 과정이 활성임을 암시하는 것이다. 에컨대, Inada는 직접 쿠움스 시험 결과 양성을 나타내는 정상 피검체를 전혀 발견하지 못한 반면에, 활성 레트로비루스 감염된 환자들의 64-84%는 쉽게 양성을 나타냈고, 양성의 정도도 임상 상태와 상호관련이 있었다.
또한, 이 RBC가 C3으로 지칭되는 보체계의 특이 성분으로 피복되는 지에 대하여 본 발명자는 시험하였으며, 이 C3은 또한 비정상 면역 또는 염증 반응의 부가적인 표지인자로서 믿을 만하다.특히, RBC 상의 C3의 존재는 C1, C4, C2및 최종적으로 C3이 RBC에 연속적으로 결합하는 보체계 또는 보체 케스케이드의 활성화를 의미한다. 본 발명자는 dsRNA가 환자의 순환 RBC에 결합하는 것에 의해 염증계 성분(예, IgG,IgM 및 C3분자)의 비정상 농도를 수정할 수 있다는 전혀 예측하지 못한 발견을 다시 입증하였다.
중요하게는, 본 발명자의 연구에서 면역반응의 다양한 면의 회복 동태를 나타내므로써, 본 발명자는 dsRNA를 가지고, 기초적인 질병과정의 명백한 근본 원인을 설명하였다. 예컨대, 임상적 개선이 빨라짐에 따라 면역 복합체 농도는 빠르게 저하하는 반면(표 1), 직접 쿠움스 시험은 매우 느리게 개선되었다. 본 발명자와 관찰 결과는 (a) 비정상 쿠움스 시험의 세정(wash out)은 느리며, 흔히 제거하는데 2-3개월(적혈구의 개략적인 수명기간)이 걸리는 반면, (b) 직접 쿠움스 시험에서 측정되는 바와 같이 비정상 면역 복합체로 RBC가 포화된 후에만 일반적으로 CIC가 처음으로 출현하기 때문에 CIC 양은 더욱 빠르게 저하한다는 이론이 입증되었다. 본원의 표 1(맨 밑줄, 직접 쿠움스 데이타)을 Inada 문헌의 제2도 및 3도와 비교함으로써, 본 발명자가 선발한 환자 그룹 중에서의 심각한 면역이상을 실질적으로 정상화(완전하게 건장하며 정상적인 개체군을 이용하여 Inada 등에 의해 완전히 독자적으로 개발된 면역학적 기준으로 정의된 것)시킬 수 있다는 효과의 명백한 증거를 제시하였고, 예컨대 Inada 그룹에 있어서 건강한 피검체는 그들의 RBC 상에 검출할 만한 면역글로불린 결정인자나 또는 보체 C3단편을 가지고 있지 않았다.
변화된 혈액 단핵구작용의 복귀
단핵구-대식세포의 작용이 (a) 면역 반응의 개시 및 조절뿐만 아니라, (b) 미생물에 대한 방어 기작에 있어서 중심 역할을 하지만, 이들 세포에 대한 연구는 대단히 적은 편이다; Roux-Lombard 등의 European J. of Clin, Investigation, Vo1. 16, p.262, 1986 및 그에 인용된 문헌 참조. 예컨대, 단핵구/대식세포는 여러 미생물에 대하여 식작용(삼킴)을 할 수 있고 높은 살균 효능을 가진 반응성 산소 중간체를 생산할 수 있다. 그들은 또한 T-세포 작용을 변화시키는 것으로 알려진 프로스타글란딘을 분비할 수 있다. 따라서, 표 1에서 시험한 다른 매개변수에 대하여 면역 조절 중의 그들의 보조적이고 중추적인 역할을 고려하여, 본 발명자는 동일군의 개체 중에 dsRNA 투여전, 투여중, 투여후의 단핵구 식작용과 살균 작용(주요작용) 및 말초 세포의 수에 대하여 연구하였다.
단핵 세포는 헤파린화된 혈액을 Ficoll-Hypaque 중에서 밀도 구배 원심분리함으로써 수득한다. 트립판블루 염료 배타 시험으로 평가되는 그들의 생균수는 95% 이상이었다. 본 발명자는 MO2(단핵구에 대하여), OKT3, OKT4, OKT8등을 비롯한 표준 모노클로날 항체를 사용한 후, Ortho Diagnostics, Inc.[Paritan, New Jersey, U.S.A.]로 부터 입수한 플루오레스세인-결합된 염소 항-마우스 면역글로불린(계수를 용이하게 함)을 사용함으로써 단핵구 및 T-임파구 아개체군을 측정하였다.
Figure kpo00002
본 발명자는 또한 자가유래 또는 혼주된 AB형 혈청의 존재하에 스타필로 코커스 아우레우스(S. aureus)를 사용하여 표준 기법으로 살균 능력을 측정하였다(Cruchard 등, Diagnostic Immunol., Vo1. 2, p.203, 1984, 본원에 참고문헌으로 포함됨). 표 2에서, 본 발명자는 1시간 배양후 사멸된 세균의 %로 그 결과를 나타내었다.
표 2는 rI·r(C,U)로 표기되고, 또한 Ampligen (미합중국, 메릴랜드, 록크빌에 소재하는 헴 리서어취, 인코오포레이티드의 동록상표명)으로 지칭되는 부정합 dsRNA를 예정대로 투여 받은 면역 타협성 인체내에서 단핵구의 수와 작용이 예기치 않게 신속히 회복됨을 보여준다. 다른 림포카인을 사용하여 상기 단핵구의 작용을 복귀시키려던 다른 종전의 시도들은 실패했었다. 표 1과 2를 비교해 볼 때, 본 발명자는 다방면의 면역능력을 동시에 복귀시킨다는 점에서 다중 효과를 얻었으며, 이들 효과들은 숙주독성이 없고 유리한 반응 동태를 갖는 것임을 명백히 알 수 있었다.
표 3은 dsRNA의 보호 효과가 면역계의 여러 T세포 성분 외로 우수하게 확대됨을 나타낸 것이다. 그 데이타들은 그 효과를 한정하는 것은 아니지만 단핵구/대식세포와 같은 골수계통의 세포를 보호하는데 있어서 dsRNA의 유효성을 나타내었다. T세포는 흉선유래 계통의 세포를 가지는 것으로 사료되는데, 이는 본 발명자가 여기에서 골수 및 흉선 유래의 인체 세포를 특이적으로 보호하기 위한 dsRNA의 특정투여량이 부가적 능력을 입증하기 때문이다; 즉, 세포는 그들의 복제사이클을 비롯한 정상 세포 기능에 대하여 검출할만한 역효과 없이, 동물의 비루스 감염으로 부터 보호될 수 있다. HIV(비루스)는 원형(prototype)으로서 사용되는데, 그것은 급성 세포 용해력, 아급성 세포용해력 또는 게놈 통합 능력(잠재성 및/또는 발암력)을 갖는 다른 비루스들을 모방할 수 있기 때문이다.
표 3은 여러 표적세포(예, U937 또는 H9 세포)뿐만 아니라 여러 비루스 분리물(예, HTLV-Ⅲ와 HTLV Ⅲ)에 대한 항비루스 효과를 나타낸다.
골수 유래의 세포에 있어서 독성 없이 감염을 예방 및/또는 조절하는 것은 치료학적으로 대단히 적절한 것인데, 왜냐하면 많은 동물 비루스가 실제로 일차 또는 이차 비루스 원의 저장소로서 상기 세포들을 사용하기 때문이다. 예컨대, HIV는 대식세포, 거핵구 및 HIV의 발병론 및 숙주의 면역 감시 작용으로 부터 벗어날 수 있는 능력의 중요한 일면인 콜로니 자극 인자에 응답하는 다양한 세포를 사용할 수 있다.
Figure kpo00003
a표시된 바와 같이 앰플리겐 유무 조건 하에서 표적으로 U937 세포를 사용했을 때의 생산자 세포/HIV-1 분리물
bRT=역전사 효소
cIIF=인체 항 p24 혈청을 사용했을 때의 양성 세포율%로 표시한 간접면역형광성

Claims (3)

  1. 5 내지 30개의 염기 중 1개의 염기가 우라실 또는 구아니딘 염기인 폴리시티 딜레이트와 폴리이노시아 네이트의 복합체(폴리 Ⅰ·폴리(C4-29,U 또는 G), 또는 폴리우리딜산과 폴리아데닐산의 복합체이며 부정합형인 이중가닥 RNA를 함유하는 B형 간염 바이러스 감염에 의해 유발되는 염증 질환 치료용 약물.
  2. 제1항에 있어서, 폴리시티딜레이트와 폴리이노시아네이트의 복합체 dsRNA가 rIn·r(C11-14,U)n인 약물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 추가로 림포카인을 함유하는 약물.
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