CN111658634A - 根治间日疟的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了青蒿素类化合物与大环内酯类化合物可用于制备根治间日疟的药物，该药物中青蒿素类化合物与大环内酯类化合物的重量比为20‑300:100‑3000。研究证实，该药物对因CYP2D6基因缺陷的间日疟病人经标准剂量的氯喹合并伯氨喹啉反复根治多次复发后(根治无效后)进行根治，经过40多周的观察未见病人再复发。因此，该药物特别适用于人细胞色素P450同工酶(CYP2D6)基因缺陷患者，对此类病人能实现有效治疗和精准根治的双重效果。
Description
技术领域
本发明属于疟疾治疗药物，尤其涉及一种根治间日疟的药物。
背景技术
疟疾(Malaria)感染人类的有五种疟原虫，即恶性疟(Plasmodium falciparum)、间日疟(Plasmodium vivax)、三日疟(Plasmodium malariae)、卵形疟(Plasmodium ovale)和猴诺氏疟原虫(Plasmodium knowlesi)。研究证实，间日疟原虫感染人体后在肝脏细胞内存在有长潜伏期和短潜伏期的休眠子(hypnozoite)，这种休眠子是导致间日疟病人复发(反复发作)的主要病原体。
伯氨喹啉对人体疟原虫具有两大作用：1)对人体内间日疟原虫肝内期休眠子具有杀灭作用，防止病人复发成为新的传染源，2)杀灭各种疟原虫在人体内的配子体，阻断配子体在蚊体内的发育，即阻断传播。然而，伯氨喹啉对各种类血内的疟原虫(红内期)则无效，不能用于控制临床症状，需合用氯喹和伯氨喹啉来治疗和根治病人。
近几年，国外通过动物实验、自愿者人体接种间日疟原虫发病后、以及现场对间日疟病人服用标准剂量的氯喹合并伯氨喹啉进行治疗和根治研究。经多方面的研究证实，目前全世界唯一常规于用根治间日疟病人的药物伯氨喹啉，对因细胞色素P450(CYP2D6)基因缺陷的间日疟病人根治无效。2018年英国牛津大学，努菲尔德医学院，牛津大数据研究所的Baird JK等专家，通过大数据分析全球间日疟病人的治疗和根治状况后提示，全球已经使用了半个多世纪常规用于根治间日疟病人的伯氨喹啉药物已经不再适合用于根治间日疟病人，其理由是全球间日疟病人中有超过20％的属于CYP2D6基因缺陷，伯氨喹啉对CYP2D6基因缺陷的间日疟病人肝脏内潜伏期的休眠子无效，同时还有14％的间日疟病人存在葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏(G6PD)的病人，采用伯氨喹啉根治病人会出现溶血的问题。两类病人数相加超过间日疟病人总数的34％，如果将孕妇中的间日疟病人不能使用伯氨喹啉也统计在内其比率会更高。目前全球约有30亿人面临间日疟原虫感染的风险，据世界卫生组织估计，全球疟疾病例总数为1.98亿例，其中约8％为间日疟原虫，估计相当于全球范围内有1600万例间日疟临床病例。如果按照全球间日疟病人中有20％属于CYP2D6基因缺陷计算，就有320万例，如果按照34％计算就有544万例的间日疟病人是无法根治的。这些不能根治的间日疟病人就是潜在的疟疾传染源，给各地控制和消灭疟疾带来巨大的风险。因此，目前寻找替代伯氨喹啉的根治药物是全世界迫在眉睫的重大课题。
国内外有关于青蒿素类药物合并阿奇霉素药物治疗间日疟病人的文献报道，如中国专利申请“一种治疗和根治疟疾的药物”(专利申请号2007100504997公开日2018年05月21日)公开了青蒿琥酯合并阿奇霉素治疗感染间日型猴疟原虫的猴动物模型，结果120天内血检血内疟原虫无复燃，但是该研究所用猴为基因正常猴。尽管如此，至今未见有关专门针对因CYP2D6基因缺陷的间日疟病人采用青蒿琥酯合并阿奇霉素治疗并取得根治效果的研究。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种高效、低毒、安全和廉价的根治间日疟的药物，该药物专门用于根治细胞色素P450(CYP2D6)基因缺陷人群感染间日疟原虫。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
青蒿素类化合物与大环内酯类化合物在制备根治间日疟的药物中的应用。
间日疟的病人为妊娠妇女或伯氨喹啉根治无效的患者。
伯氨喹啉根治无效的患者为人细胞色素P450同工酶(CYP2D6)基因缺陷患者或者葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏(G6PD)患者。
根治间日疟的药物中青蒿素类化合物与大环内酯类化合物的重量比为20-300:100-3000。
根治间日疟的药物中青蒿素类化合物与大环内酯类化合物的重量比为50-80:1500-2000。
根治间日疟的药物中青蒿素类化合物为青蒿素(Artemisinin)、青蒿琥酯(Artesunate)、蒿甲醚(Artemether)或双氢青蒿素(Dihydroartemisinin)。
根治间日疟的药物中大环内酯类化合物为红霉素(Arythrocin)、阿奇霉素(Azithromycin)或泰利霉素(Telithromycin)。
根治间日疟的药物中青蒿素类化合物为青蒿琥酯，大环内酯类化合物为阿奇霉素。
根治间日疟的药物，包括青蒿素类化合物与大环内酯类化合物，青蒿素类化合物与大环内酯类化合物的重量比为20-300:100-3000。
根治间日疟的药物，包括青蒿琥酯与阿奇霉素，青蒿琥酯与阿奇霉素的重量比为25-100:100-300。
针对目前伯氨喹啉不适用妊娠妇女以及无法根治基因缺陷患者的问题，发明人深入研究青蒿素类化合物与大环内酯类化合物可用于制备根治间日疟的药物，该药物中青蒿素类化合物与大环内酯类化合物的重量比为20-300:100-3000。研究证实，该药物对因CYP2D6基因缺陷的间日疟病人经标准剂量的氯喹合并伯氨喹啉反复根治多次复发后(根治无效后)进行根治，经过40多周的观察未见病人再复发。因此，该药物特别适用于人细胞色素P450同工酶(CYP2D6)基因缺陷患者，青蒿素类化合物即能安全、高效、速效杀灭CYP2D6基因缺陷间日疟病人血内的疟原虫，不仅能及时治疗减轻病人的临床症状，同时具有使疟疾病人不再复发的效果；青蒿素类化合物与大环内酯类化合物协同作用，能达到根治全球唯一常规用于根治间日疟病人的药物伯氨喹啉无效，导致疟疾病人反复发作的间日疟病人，也就是说，该药物组合对此类病人能实现有效治疗和精准根治的双重效果。
附图说明
图1是CYP2D6基因标准序列和CYP2D6基因缺陷患者基因序列比对的谱图。
具体实施方式
临床例
表1给出了在非洲感染间日疟的某病人回国后发病治疗的过程：经静注青蒿琥酯总剂量420mg治愈后，加服4天的氯喹总剂量1550mg合并8天伯氨喹啉总剂量180mg进行根治，但该病人仍然多次因间日疟复发而住院治疗，自首次住院治疗出院后的398天内，前后4次因间日疟复发而多次入院治疗和根治，相隔时间最短为57天，最长为200天，平均为98天。
后经对该病人CYP2D6基因检测，测序表明，该病人的CYP2D6等位基因分别为CYP2D6*2A和CYP2D6*36型，其中CYP2D6*2A型其染色体功能正常，但是CYP2D6*36型其染色体无功能，拷贝数测定显示其拷贝数没有增加为单拷贝。结果显示该病人属于CYP2D6*36缺陷，如图1所示，其CYP2D6基因中存在核苷酸位置4510和7991处的同义突变以及位置8329，8332，8334，8356，8357，8359，8365，8367，8368，8369和8381处的非同义突变。
据此推测，CYP2D6基因缺陷可能是导致其药物治疗失效的主要原因，逐改用青蒿琥酯注射液合并口服阿奇霉素片进行治疗和根治，其用量为静脉注射用青蒿琥酯总剂量为660mg，连续用药6天，阿奇霉素口服总剂量3500mg，连续口服7天，病人注射青蒿琥酯3天后血内疟原虫消失，口服完阿奇霉素后出院，后经过275天的追踪观察病人疟疾不再复发。
实施例1
每片青蒿素50mg和红霉素1000mg产品。由青蒿素350mg和红霉素7000mg配方，将药物研碎成细粉并充分混合，压制成片即得。
以下各例制法与实施例1相同。
实施例2
每片青蒿素100mg和红霉素2000mg产品。由青蒿素700mg和红霉素14000mg配方。
实施例3
每片青蒿素200mg和红霉素3000mg产品。由青蒿素1400mg和红霉素21000mg配方。
实施例4
每片青蒿素100mg和阿奇霉素100mg产品。由青蒿素700mg和阿奇霉素700mg配方。
实施例5
每片青蒿素200mg和阿奇霉素200mg产品。由青蒿素1400mg和阿奇霉素1400mg配方。
实施例6
每片青蒿素300mg和阿奇霉素300mg产品。由青蒿素2100mg和阿奇霉素2100mg配方。
实施例7
每片青蒿素100mg和泰利霉素100mg产品。由青蒿素700mg和泰利霉素700mg配方。
实施例8
每片青蒿素200mg和泰利霉素200mg产品。由青蒿素1400mg和泰利霉素1400mg配方。
实施例9
每片青蒿素300mg和泰利霉素300mg产品。由青蒿素2100mg和泰利霉素2100mg配方。
实施例10
每片含青蒿琥酯25mg和红霉素1000mg产品。由青蒿琥酯175mg与红霉素7000mg配方。
实施例11
每片含青蒿琥酯50mg和红霉素2000mg产品。由青蒿琥酯350mg与红霉素14000mg配方。
实施例12
每片含青蒿琥酯100mg和红霉素3000mg产品。由青蒿琥酯700mg与红霉素21000mg配方。
实施例13
每片含青蒿琥酯25mg和阿奇霉素100mg产品。由青蒿琥酯175mg与阿奇霉素700mg配方。
实施例14
每片含青蒿琥酯50mg与阿奇霉素200mg产品。由青蒿琥酯350mg与阿奇霉素1400mg配方。
实施例15
青蒿琥酯100mg与阿奇霉素300mg产品，由青蒿琥酯700mg与阿奇霉素2100mg配方。
实施例16
每片含青蒿琥酯25mg和泰利霉素100mg产品。由青蒿琥酯175mg与泰利霉素700mg配方。
实施例17
每片含青蒿琥酯50mg和泰利霉素200mg产品。由青蒿琥酯350mg与泰利霉素1400mg配方。
实施例18
每片含青蒿琥酯100mg和泰利霉素300mg产品。由青蒿琥酯700mg与泰利霉素2100mg配方。
实施例19
每片蒿甲醚25mg和红霉素1000mg产品。由蒿甲醚175mg和红霉素7000mg配方。
实施例20
每片蒿甲醚50mg和红霉素2000mg产品。由蒿甲醚350mg和红霉素14000mg配方。
实施例21
每片蒿甲醚100mg和红霉素3000mg产品。由蒿甲醚700mg和红霉素21000mg配方。
实施例22
每片蒿甲醚25mg和阿奇霉素100mg产品。由蒿甲醚175mg和阿奇霉素700mg配方。
实施例23
每片蒿甲醚50mg和阿奇霉素200mg产品。由蒿甲醚350mg和阿奇霉素1400mg配方。
实施例24
每片蒿甲醚100mg和阿奇霉素300mg产品。由蒿甲醚700mg和阿奇霉素2100mg配方。
实施例25
每片蒿甲醚25mg和泰利霉素100mg产品。由蒿甲醚175mg和泰利霉素700mg配方。
实施例26
每片蒿甲醚50mg和泰利霉素200mg产品。由蒿甲醚350mg和泰利霉素1400mg配方。
实施例27
每片蒿甲醚100mg和泰利霉素300mg产品。由蒿甲醚700mg和泰利霉素2100mg配方。
实施例28
每片双氢青蒿素20mg和红霉素1000mg产品。由双氢青蒿素140mg和红霉素7000mg配方。
实施例29
每片双氢青蒿素40mg和红霉素2000mg产品。由双氢青蒿素280mg和红霉素14000mg配方。
实施例30
每片双氢青蒿素80mg和红霉素3000mg产品。由双氢青蒿素560mg和红霉素21000mg配方。
实施例31
每片双氢青蒿素20mg和阿奇霉素100mg产品。由双氢青蒿素140mg和阿奇霉素700mg配方。
实施例32
每片双氢青蒿素40mg和阿奇霉素200mg产品。由双氢青蒿素280mg和阿奇霉素1400mg配方。
实施例33
每片双氢青蒿素80mg和阿奇霉素300mg产品。由双氢青蒿素560mg和阿奇霉素2100mg配方。
实施例34
每片双氢青蒿素20mg和泰利霉素100mg产品。由双氢青蒿素140mg和泰利霉素700mg配方。
实施例35
每片双氢青蒿素40mg和泰利霉素200mg产品。由双氢青蒿素280mg和泰利霉素1400mg配方。
实施例36
每片双氢青蒿素80mg和泰利霉素300mg产品。由双氢青蒿素560mg和泰利霉素2100mg配方。
应用以上实施例进一步研究表明，该药物同样具备有效根治各种类疟原虫复发和复燃的功效；而且对葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏(G6PD)的疟疾病人同样具有治疗和根治效果，有效避免了该类疟疾病人采用伯氨喹啉根治出现溶血的危险；对妊娠妇女感染疟原虫可实现根治，避免由于伯氨喹啉根治导致胎儿流产。此外，该药物对细胞色素P450同工酶(CYP2C8)基因缺陷的间日疟病人单用氯喹治疗引起病人复发同样有效，对无P450(CYP2D6)基因缺陷的间日疟病人也具有治疗和根治的效果。
Claims (10)
1.青蒿素类化合物与大环内酯类化合物在制备根治间日疟的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述间日疟的病人为妊娠妇女或伯氨喹啉根治无效的患者。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述伯氨喹啉根治无效的患者为人细胞色素P450同工酶基因缺陷患者或者葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏患者。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述根治间日疟的药物中青蒿素类化合物与大环内酯类化合物的重量比为20-300:100-3000。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述根治间日疟的药物中青蒿素类化合物与大环内酯类化合物的重量比为50-80:1500-2000。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述根治间日疟的药物中青蒿素类化合物为青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚或双氢青蒿素。
7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述根治间日疟的药物中大环内酯类化合物为红霉素、阿奇霉素或泰利霉素。
8.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述根治间日疟的药物中青蒿素类化合物为青蒿琥酯，大环内酯类化合物为阿奇霉素。
9.一种根治间日疟的药物，其特征在于包括青蒿素类化合物与大环内酯类化合物，青蒿素类化合物与大环内酯类化合物的重量比为20-300:100-3000。
10.根据权利要求8所述的根治间日疟的药物，其特征在于包括青蒿琥酯与阿奇霉素，青蒿琥酯与阿奇霉素的重量比为25-100:100-300。
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