CN114053253A - 盐酸氯苯胍及其联合用药和在治疗巴贝虫病中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种盐酸氯苯胍及其联合用药和在治疗巴贝虫病中的应用。该联合用药组合物包括盐酸氯苯胍与大环内酯类抗菌素的组合，或盐酸氯苯胍与抗疟药的组合。本发明采用盐酸氯苯胍与阿奇霉素、克林霉素或阿托伐醌联合用药组合针对巴贝虫病具有较好的治疗效果，较临床常用的阿托伐醌+阿奇霉素组合具有较优的治疗效果，且不会引起复燃及二代感染。

Description

盐酸氯苯胍及其联合用药和在治疗巴贝虫病中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种盐酸氯苯胍及其联合用药和在治疗巴贝虫病中的应用。
背景技术
巴贝虫病(Babesiosis)是由巴贝虫感染所致的传染性人兽共患寄生虫病，呈全球性分布。该病以蜱为传播媒介或者经输血传染。巴贝虫在分类上属于原生动物亚界(Protozoa)，顶端复合物门(Apicomplexa)，孢子虫纲(Sporozoasida)，梨浆虫亚纲(Piroplasmia)，梨浆虫目(Piroplasmida)，巴贝虫科(Babesiidae)的巴贝虫属(Babesia)。目前已经鉴定出超过100种能够感染哺乳动物和鸟类的巴贝虫，而能够感染人体的巴贝虫主要有田鼠巴贝虫(B.microti)、分歧巴贝虫(B.divergens)、杜氏巴贝虫(B.duncani)、猎户巴贝虫(B.venatorum)等。
巴贝虫寄生在哺乳动物红细胞(包括人红细胞)内，引起巴贝虫病。人感染巴贝虫后，会出现贫血、高热、血红蛋白尿、黄疸、肝细胞坏死、脾脏及骨髓增生等症状，急性发病时的症状与疟疾发作很相似。由于该病症状与流感和疟疾相似，易造成临床的漏诊误诊。
小鼠感染巴贝虫后7-10天可通过血涂片染色进行镜检查到原虫。但由于巴贝虫有“自匿”的特点，10天或更长时间后巴贝虫会隐匿于宿主体内，出现近似于“痊愈”的无症状状态，这时血涂片镜检难以在血液中查及虫体，但在宿主免疫力低下时又会出现病症，可在血液中重新查到虫体。在人群中该病原体带虫者较多，在新生儿、老年人、免疫功能不全者和切除了脾脏的感染者中，可引起严重的临床症状甚至死亡。在输血过程中，如供血者是无症状带虫者，尽管在血液中难以检出原虫，但依然可以感染受血者。
有临床症状的患者一般是在被蜱虫叮咬的1～4周之后发病，或者是在输血1～9周之后发病。目前临床上尚没有疗效较好的标准治疗方案，对于B.microti感染的治疗，重度感染患者(如寄生虫血症≥10％、溶血严重、脏器衰竭患者)一般采用换血疗法同时配合维持疗法；对于寄生虫血症持续3个月以上但无发病症状的病人以及轻度或中度感染的病人，一般采用抗疟药和抗生素联用。较常用的药物主要有阿奇霉素、阿托伐醌、克林霉素和奎宁等，多采用连续7～10天的药物配伍治疗，如奎宁与克林霉素、奎宁与阿奇霉素、阿托伐醌与阿奇霉素联用等。据文献报道，巴贝虫病的临床用药疗程一般须在10～15天，这些治疗方案长期用药有一定的副作用。而且，常见治疗效果不佳和易复发的报道，且在免疫功能不全患者治疗过程中出现失败案例，亟需寻找新的有效临床治疗药物或方案。所用的药物治疗方案疗效不佳，尤其对于重症病例的治疗常见失败情况，部分患者临床“治愈”后，在免疫力低下状况下又出现复发。
发明内容
基于现有技术存在的问题，本发明的第一目的在于提供盐酸氯苯胍在制备治疗巴贝虫病的药物中的应用；本发明的第二目的在于提供一种包含盐酸氯苯胍的联合用药组合物；本发明的第三目的在于提供该联合用药组合物在制备治疗巴贝虫病的药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明首先提供一种盐酸氯苯胍在制备治疗巴贝虫病的药物中的应用。
盐酸氯苯胍作为一种兽药，在可食用的动物，如鸡、兔和鱼类等饲养中广泛使用，疗效高，毒性小，适口性好。该药是中华人民共和国兽药典(90年版，一部)收入的品种。未见其动物残留对人体有害的报道。
发明人在前期研究中，采用改良Peter’s 4天抑制法对9大类30多种药物进行了初筛。即用巴贝虫感染小鼠4小时后灌胃给药，连续给药4天。并结合镜检，采集用药鼠全血进行二代鼠转种，视其是否具有传染性，以判断药物是否有效。通过初筛，发明人发现一种兽用抗球虫药物盐酸氯苯胍对田鼠巴贝虫具有较好的抑制作用。而临床上常用的抗巴贝虫药物，如克林霉素、阿奇霉素、阿托伐醌等在初步的抑制试验中，转种二代鼠均呈阳性。
由于在临床上均为出现症状后用药，且均为多药联合应用。因此，发明人对盐酸氯苯胍等药物进行了治疗试验。即：在巴贝虫感染小鼠后10天原虫血症高峰期，取小鼠尾静脉血查及虫体后用药，以判断该药是否对小鼠体内的巴贝虫有杀灭作用。并与临床上常用抗疟药或抗菌素组成复方，观察其在联合用药后是否可提高药效，降低用药剂量，从而降低副作用，建立了高效准确的药效判断方法。
基于此，本发明提供一种联合用药组合物，该联合用药组合物包括盐酸氯苯胍与大环内酯类抗菌素的组合，或盐酸氯苯胍与抗疟药的组合。
上述的联合用药组合物中，优选地，所述大环内酯类抗菌素包括克林霉素和/或阿奇霉素。
上述的联合用药组合物中，优选地，所述抗疟药包括喹啉类药物。
上述的联合用药组合物中，优选地，所述喹啉类药物包括奎宁、阿托伐醌。
上述的联合用药组合物中，优选地，所述盐酸氯苯胍与所述阿奇霉素的用量比为(60～100)：(32.5～65)。
上述的联合用药组合物中，优选地，所述盐酸氯苯胍与所述克林霉素的用量比为60：234。
上述的联合用药组合物中，优选地，所述盐酸氯苯胍与所述阿托伐醌的用量比为(60～100)：195。
本发明还提供上述联合用药组合物在制备治疗巴贝虫病的药物中的应用。
上述的应用中，优选地，所述药物包括有效量的所述联合用药组合物，还可以选择性包括辅料。
上述的应用中，优选地，所述药物以固体形态存在，包括片剂、胶囊剂、粉剂或颗粒剂形式。
在本申请一具体实施例中，针对小鼠灌胃实验，所述联合用药的给药剂量为每日60～100mg/kg(小鼠体重)的盐酸氯苯胍和32.5～65mg/kg(小鼠体重)的阿奇霉素，给药天数至少7天。
上述的应用中，优选地，上述小鼠灌胃给药剂量换算为治疗对象为人，所述联合用药的给药剂量为患者每日口服6.66～11.10mg/kg(患者体重)的盐酸氯苯胍和3.61～7.21mg/kg(患者体重)的阿奇霉素，给药天数根据症状或病情调整，优选至少7天。
换算依据参见《不同种实验动物间用药量换算》中的“千克体重剂量折算系数法”。
在本申请一具体实施例中，针对小鼠灌胃实验，所述联合用药的给药剂量为每日60mg/kg(小鼠体重)的盐酸氯苯胍和234mg/kg(小鼠体重)的克林霉素，给药天数至少7天。
上述的应用中，优选地，上述小鼠灌胃给药剂量换算为治疗对象为人，所述联合用药的给药剂量为患者每日口服6.66mg/kg(患者体重)的盐酸氯苯胍和25.97mg/kg(患者体重)的克林霉素，给药天数根据症状或病情调整，优选至少7天。
在本申请一具体实施例中，针对小鼠灌胃实验，所述联合用药的给药剂量为每日60～100mg/kg(小鼠体重)的盐酸氯苯胍和195mg/kg(小鼠体重)的阿托伐醌，给药天数至少7天。
上述的应用中，优选地，上述小鼠灌胃给药剂量换算为治疗对象为人，所述联合用药的给药剂量为患者每日口服6.66～11.10mg/kg(患者体重)的盐酸氯苯胍和21.64mg/kg(患者体重)的阿托伐醌，给药天数根据症状或病情调整，优选至少7天。
本发明的有益效果：
本发明采用盐酸氯苯胍与阿奇霉素、克林霉素或阿托伐醌联合用药组合针对巴贝虫病具有较好的治疗效果，较临床常用的阿托伐醌+阿奇霉素组合具有较优的治疗效果，且不会引起复燃及二代感染。
附图说明：
图1为本发明实施例1采用2-△△ct法计算各样本目的基因相对表达量的变化趋势图。
图2为本发明实施例2采用2-△△ct法计算各样本目的基因相对表达量的变化趋势图。
图3为本发明实施例3采用2-△△ct法计算各样本目的基因相对表达量的变化趋势图。
图4为本发明实施例4采用2-△△ct法计算各样本目的基因相对表达量的变化趋势图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的各实施方式进行详细的阐述。然而，本领域的普通技术人员可以理解，在本发明各实施方式中，为了使读者更好地理解本发明而提出了许多技术细节。但是，即使没有这些技术细节和基于以下各实施方式的种种变化和修改，也可以实现本发明各权利要求所要求保护的技术方案。
本发明下述实施例中所采用的盐酸氯苯胍购自上海泰坦科技股份有限公司，盐酸克林霉素购自武汉远启医药化工有限公司，阿奇霉素购自武汉远启医药化工有限公司，蒿甲醚购自成都欧康植化科技有限公司，阿托伐醌购自成都欧康植化科技有限公司，可溶性淀粉购自国药集团化学试剂有限公司，地塞米松磷酸钠注射液(1mL:5mg×10支)购自辰欣药业股份有限公司。
实验方法：
1、虫株和实验动物：
巴贝虫株：B.microti peabodymjr株，
Figure BDA0002625090910000051
PRA-99TM，由本研究所购买。定量接种BALB/c小鼠，感染当天为0dpi(days post-infection，感染后天数)。
2、药物及药物组合的配制：
(1)5％可溶性淀粉溶液的配制：称取可溶性淀粉5g，加入100mL去离子水，混合均匀后加热至可溶性淀粉溶解，溶液变透明，配成5％的溶液，放凉至室温后置于4℃的冰箱，放置过夜。
(2)用药组合的配制：分别精密称取同一组合的药物于不同研磨管中，分次少量加入5％可溶性淀粉溶液，研磨使之混悬均匀，置于4℃的冰箱保存。
3、定量接种方法：
(1)种源鼠尾尖取血于干净的载玻片，制薄血膜，自然晾干后，甲醇固定血膜后吉姆萨染色，晾干后显微镜下油镜镜检，计数每1000个红细胞中的感染红细胞数，得EIR(Erythrocyte Infected Rate，红细胞染虫率，＝感染虫体的红细胞数/1000*100％)，按下式计算每毫升血液样品中的感染红细胞数：每毫升血液样品中的感染红细胞数＝红细胞计数/mm3×EIR‰×1000。
(2)将种源鼠使用75％酒精消毒后的弯头镊子，眶窦取血于肝素抗凝管中，混匀。
(3)取一只干净的试管，加入1mL生理盐水和10μL抗凝血混匀后取10μL于血球计数板，显微镜下计数RBC数。
(4)将已制备的虫源按每鼠腹腔注射107个感染红细胞，注射容量为每鼠0.2mL，用生理盐水稀释。稀释方法可根据下式计算每毫升虫源血需加的生理盐水体积数(mL)。
生理盐水体积数(mL)＝每毫升血液中的感染红细胞数÷107个红细胞×(0.2～1)mL。
(5)无菌操作，自种源鼠取血后于0.5h内完成接种。
4、动物分组、给药：
(1)动物分组：每个给药组设置40只小鼠，5-6只/笼，称重后苦味酸标记，记录体重。
(2)给药时间：按BABL/c鼠感染B.microti的状况，小鼠感染当天为0dpi，从10dpi原虫血症高峰期开始给药，连续用药10天。
(3)给药：按小鼠体重0.2mL/10g灌胃给药。
5、药效评价方法：
药效评价方法基于血液中不能査见虫体、感染鼠用药后其血液能否感染二代鼠、感染鼠用药后采用免疫抑制剂降低其免疫力后，血液中原虫是否复燃以及采用qPCR(Real-time Quantitative Polymerase Chain Reaction Detecting System，实时荧光定量聚合酶链式反应)检查18S rRNA编码基因是否增殖，以判断药物的疗效。于5dpi查所有小鼠EIR观察感染状况。
于每一检查日(1)每组随机3只小鼠制薄血膜染色镜检；(2)每组随机3只眶窦取血EDTA抗凝，用于基因检测；(3)每组于28dpi取5只小鼠注射地塞米松注射液(0.2mL/只)，连续用药5天，后观察血液中原虫是否复燃；以及(4)另随机取5只眶窦取血肝素抗凝后混匀，全血接种二代鼠(0.2mL/只)。
(1)薄血膜涂片染色镜检
感染鼠用药后，从小鼠尾尖取血至洁净载玻片，制薄血膜，自然晾干，甲醇固定后吉姆萨染色，后显微镜镜检，放大倍数1000×。每样本观察5000红细胞，记录每1000个红细胞中的感染红细胞数，计算EIR。
(2)核酸检测——qPCR：
DNA的提取：采用试剂盒DNeasy Blood&Tissue Kit(Qiagen,Shanghai,China)在小鼠EDTA抗凝全血中提取DNA。
(a)编码18S rRNA的基因作为目的基因片段，引物为：
Bab 2:5′-GTTATAGTTTATTTGATGTTCGTTT-3′(SEQ ID NO:1所示)；
Bab 3：5′-AAGCCATGCGATTCGCTAAT-3′(33)(SEQ ID NO:2所示)；
(b)内参基因为小鼠actin基因，引物为：
actin-qF：GTGCTATGTTGCTCTAGACTTCG(SEQ ID NO:3所示)；
actin-qR：ATGCCACAGGATTCCATACC(SEQ ID NO:4所示)。
(c)反应体系10.00μL，其中包括：
2×AceQ qPCR SYBR Green MasterMix(Low ROX Premixed)5.0μL
10μM的引物 0.2μL
DNA模板 1.0μL(20ng)
(d)反应条件如下：
Figure BDA0002625090910000081
每样本重复检测3次
当目的基因片段18S rRNA编码基因相对表达量为0～0.1％，则药物有效。
6、免疫抑制剂复燃试验：
免疫抑制剂采用地塞米松磷酸钠注射液，200μL/只，注射地塞米松的第3天开始制薄血膜涂片染色镜检，方法同前，查见虫体即为复燃，表明药物不能杀灭或不能完全杀灭虫体。
7、传代实验：
小鼠接种B.microti后第28天，眶窦取血肝素抗凝，后将抗凝全血转种二代小鼠体内，腹腔注射200μL/只，二代鼠从感染后第7天开始至第30天，制薄血膜涂片后吉姆萨染色镜检，方法同前，查到虫体即止，计算EIR；若转染后二代鼠第30天仍查不见虫体认为阴性，表明药物能杀灭虫体并阻断传播。
8、盐酸氯苯胍对感染小鼠的治疗作用
定量接种BALB/c小鼠，感染当天为0dpi，于1dpi随机取5只小鼠眶窦取血EDTA抗凝；于5dpi镜检所有小鼠是否成功感染；于感染高峰10dpi给药，按小鼠体重灌胃，0.2mL/10g，连续给药10天。从给药当天开始，每2天或3天对每只小鼠制薄血膜染色镜检；以临床常用用药组合阿托伐醌+阿奇霉素[给药剂量为(195mg/kg+65mg/kg)×1d+(195mg/kg+32.5mg/kg)×9d]为阳性对照组，不给药小鼠为阴性对照组。
实施例1：
本实施例提供一种盐酸氯苯胍与阿奇霉素联合用药组合物用于治疗巴贝虫病，受试药物及药物剂量如表1所示。
表1：盐酸氯苯胍+阿奇霉素联合用药受试药物组合剂量及给药时间设置
Figure BDA0002625090910000091
实验结果如下：
(1)用药组和对照组的EIR变化如表2所示。
表2：盐酸氯苯胍+阿奇霉素用药组和对照组的EIR变化
Figure BDA0002625090910000092
(2)qPCR结果
采用2-△△ct法计算各样本目的基因相对表达量，其变化趋势如图1所示。
(3)免疫抑制剂复燃实验结果
表3：免疫抑制剂实验中各用药组和对照组的EIR变化
Figure BDA0002625090910000101
(4)转种二代鼠复燃实验结果
表4：转种传代实验中各用药组和对照组的EIR变化
Figure BDA0002625090910000102
由上述表1～表4和图1的实验结果表明：本实施例实验中对60mg/kg和100mg/kg的盐酸氯苯胍与阿奇霉素均进行组方实验，以验证其抗B.microti的疗效。实验发现2种剂量的盐酸氯苯胍和阿奇霉素组方均对B.microti有较好疗效，与临床上常用的阿托伐醌+阿奇霉素组方治疗方案相比，不仅能够快速减轻寄生虫血症，且在小鼠免疫力降低的情况下不会复燃，也不会致二代鼠感染，而阿托伐醌+阿奇霉素治疗组不仅会在小鼠免疫力低的时候复燃亦会引起二代鼠感染，证明其并未彻底杀灭小鼠体内虫体，亦不能阻断传播。
实施例2：
本实施例提供一种盐酸氯苯胍与阿托伐醌联合用药组合物用于治疗巴贝虫病，受试药物及药物剂量如表5所示。
表5：盐酸氯苯胍+阿托伐醌联合用药受试药物组合剂量及给药时间设置
Figure BDA0002625090910000111
实验结果如下：
(1)用药组和对照组的EIR变化如下表所示
表6：盐酸氯苯胍+阿托伐醌用药组和对照组的EIR变化
Figure BDA0002625090910000112
(2)qPCR结果
采用2-△△ct法计算各样本目的基因相对表达量，其变化趋势如图2所示。(3)免疫抑制剂复燃实验结果
表7：免疫抑制剂实验中各用药组和对照组的EIR变化
Figure BDA0002625090910000113
(4)转种二代鼠复燃实验结果
表8：转种传代实验中各用药组和对照组的EIR变化
Figure BDA0002625090910000121
由上述表5～表8和图2的实验结果表明：本实施例实验中对60mg/kg和100mg/kg的盐酸氯苯胍与阿托伐醌均进行组方实验，以验证其抗B.microti的疗效。2种剂量的盐酸氯苯胍和阿托伐醌组方均较临床上常用的阿托伐醌+阿奇霉素组方治疗方案效果好；其中100mg/kg盐酸氯苯胍+阿托伐醌疗效最佳，不会引起复燃及二代鼠感染，60mg/kg组会在小鼠免疫力降低时引起复燃，但未能引起二代鼠感染。
实施例3：
本实施例提供一种盐酸氯苯胍与克林霉素联合用药组合物用于治疗巴贝虫病，受试药物及药物剂量如表9所示。
表9：盐酸氯苯胍+克林霉素联合用药受试药物组合剂量及给药时间设置
Figure BDA0002625090910000122
实验结果如下：
(1)用药组和对照组的EIR变化如下表所示
表10：盐酸氯苯胍+克林霉素用药组和对照组的EIR变化
Figure BDA0002625090910000123
Figure BDA0002625090910000131
(1)qPCR结果
采用2-△△ct法计算各样本目的基因相对表达量，其变化趋势如图3所示。
(2)免疫抑制剂复燃实验结果
表11：免疫抑制剂实验中各用药组和对照组的EIR变化
Figure BDA0002625090910000132
(3)转种二代鼠复燃实验结果
表12：转种传代实验中各用药组和对照组的EIR变化
Figure BDA0002625090910000133
由上述表9～表12和图3的实验结果表明：本实施例实验中对60mg/kg盐酸氯苯胍与盐酸克林霉素进行组方实验，以验证其抗B.microti的疗效。本组方较临床上常用的阿托伐醌+阿奇霉素组方治疗方案效果好；本组组方虽会在小鼠免疫力降低时引起复燃，但未能引起二代鼠感染。
实施例4：
本实施例提供一种盐酸氯苯胍与蒿甲醚联合用药组合物用于治疗巴贝虫病，受试药物及药物剂量如表13所示。
表13：盐酸氯苯胍+蒿甲醚联合用药受试药物组合剂量及给药时间设置
Figure BDA0002625090910000141
实验结果如下：
(1)用药组和对照组的EIR变化如下表14所示。
表14：盐酸氯苯胍+蒿甲醚用药组和对照组的EIR变化
Figure BDA0002625090910000142
(2)qPCR结果
采用2-△△ct法计算各样本目的基因相对表达量，其变化趋势如图4所示。
(3)免疫抑制剂复燃实验结果
表15：免疫抑制剂实验中各用药组和对照组的EIR变化
Figure BDA0002625090910000143
Figure BDA0002625090910000151
(4)转种二代鼠复燃实验结果
表16：转种传代实验中各用药组和对照组的EIR变化
Figure BDA0002625090910000152
由上述表13～表16和图4的实验结果表明：本实施例实验中对60mg/kg盐酸氯苯胍与蒿甲醚进行组方实验，以验证其抗B.microti的疗效。本组方较临床上常用的阿托伐醌+阿奇霉素组方治疗方案效果相仿，在抗B.microti的效果上，本组方可在一定程度上减轻寄生虫血症，但在小鼠免疫力降低时会引起复燃，且二代鼠会被感染。其他青蒿素类药物与盐酸氯苯胍组方也出现类似实验结果，证明青蒿素类药物与盐酸氯苯胍组合并不能产生加和疗效，不推荐临床采用。
综上可以看出，对盐酸氯苯胍与四种不同种类的药物进行组方，发现除青蒿素类药物之外，其他3种组方效果均较临床常用的抗B.microti药物效果好。100mg/kg盐酸氯苯胍与阿奇霉素或阿托伐醌组方效果相仿，均能够快速减轻寄生虫血症，且不引起复燃及二代鼠感染，即能够杀灭虫体且阻断传播；60mg/kg盐酸氯苯胍与蒿甲醚等青蒿素类药物组方在小鼠免疫力降低时会引起复燃，且二代鼠会被感染；60mg/kg盐酸氯苯胍与阿奇霉素、盐酸克林霉素、阿托伐醌的效果均较佳，其中以盐酸氯苯胍与阿奇霉素的效果最佳。
推荐60mg/kg盐酸氯苯胍与阿奇霉素组方应用于抗B.microti治疗中。
实施例5：
本实施提供单药治疗效果的对比实验，分2批实验进行，剂量及给药时间设置如表17所示。
表17：单药用药剂量及给药时间设置
Figure BDA0002625090910000161
实验结果如下：
(1)用药组和对照组的EIR变化如下表18和表19所示。
表18：第一批实验各组小鼠EIR
Figure BDA0002625090910000162
表19：第二批试验各组小鼠EIR
Figure BDA0002625090910000171
(2)免疫抑制剂复燃实验结果
表20：第一批实验于28dpi使用免疫抑制剂后原虫复燃时间及当天小鼠EIR
Figure BDA0002625090910000172
表21：第二批实验于28dpi使用免疫抑制剂后原虫复燃时间及当天小鼠EIR
Figure BDA0002625090910000173
(3)转种二代鼠复燃实验结果
表22：第一批试验转种传代试验EIR
Figure BDA0002625090910000181
表23：第二批试验转种传代试验EIR
Figure BDA0002625090910000182
由上述表17～23实验数据，结合实施例1～4实验数据可以看出：
本实施例实验中对盐酸氯苯胍、阿托伐醌、阿奇霉素单药进行药效实验，以验证其抗B.microti的疗效。各单药与临床上常用的阿托伐醌+阿奇霉素组方治疗方案效果相仿，均可在一定程度上减轻寄生虫血症，在抗B.microti的效果上，仅100mg/kg盐酸氯苯胍连续使用10天组，既不会在小鼠免疫力低下时引起复燃，也不会使二代鼠感染，而其他各单药组均会引起复燃，且二代鼠均会被感染。
其中100mg/kg盐酸氯苯胍连续使用4天组仅会引起低感染率复燃，二代鼠也较其他组感染率低；60mg/kg盐酸氯苯胍连续使用4天组较同期对照组无异，连续使用10天组转种二代鼠较同期对照组感染率低，复燃时间也较晚；阿奇霉素组与阿托伐醌单药组转种二代鼠较同期对照组感染率低，阿奇霉素单药组复燃时间较晚感染率较低。
100mg/kg盐酸氯苯胍单药连续使用10天可达到较佳的疗效，为降低抗药性的发生几率及减少药物使用剂量，使用较低剂量即60mg/kg与其他药物进行组方治疗实验。
最后，需要说明的是，本领域的普通技术人员可以理解，上述各实施方式是实现本发明的具体实施例，而在实际应用中，可以在形式上和细节上对其作各种改变，而不偏离本发明的精神和范围。
Figure BDA0002625090910000201
Figure BDA0002625090910000211
序列表
<110> 中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所（国家热带病研究中心）
<120> 盐酸氯苯胍及其联合用药和在治疗巴贝虫病中的应用
<130> H0015-20-008-I-CN
<160> 4
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
gttatagttt atttgatgtt cgttt 25
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
aagccatgcg attcgctaat 20
<210> 3
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
gtgctatgtt gctctagact tcg 23
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
atgccacagg attccatacc 20

Claims (10)

1.盐酸氯苯胍在制备治疗巴贝虫病的药物中的应用。
2.一种联合用药组合物，其特征在于：该联合用药组合物包括盐酸氯苯胍与大环内酯类抗菌素的组合，或盐酸氯苯胍与抗疟药的组合。
3.根据权利要求2所述的联合用药组合物，其特征在于：所述大环内酯类抗菌素包括克林霉素和/或阿奇霉素；所述抗疟药包括喹啉类药物；
优选地，所述喹啉类药物包括奎宁、阿托伐醌。
4.根据权利要求3所述的联合用药组合物，其特征在于：所述盐酸氯苯胍与所述阿奇霉素的用量比为(60～100)：(32.5～65)。
5.根据权利要求3所述的联合用药组合物，其特征在于：所述盐酸氯苯胍与所述克林霉素的用量比为60：234。
6.根据权利要求3所述的联合用药组合物，其特征在于：所述盐酸氯苯胍与所述阿托伐醌的用量比为(60～100)：195。
7.权利要求2～6任一项所述的联合用药组合物在制备治疗巴贝虫病的药物中的应用；
优选地，所述药物包括有效量的权利要求2～6任一项所述联合用药组合物，还可选择性包括辅料；
优选地，所述药物以片剂、胶囊剂、粉剂或颗粒剂形式存在。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述联合用药的给药剂量为患者每日口服6.66～11.10mg/kg的盐酸氯苯胍和3.61～7.21mg/kg的阿奇霉素，给药天数至少7天。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述联合用药的给药剂量为患者每日口服6.66mg/kg的盐酸氯苯胍和25.97mg/kg的克林霉素，给药天数至少7天。
10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述联合用药的给药剂量为患者每日口服6.66～11.10mg/kg的盐酸氯苯胍和21.64mg/kg的阿托伐醌，给药天数至少7天。
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Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JUN-MING YAO等: "Inhibitory effects of 19 antiprotozoal drugs and antibiotics on Babesia microti infection in BALB/c mice", J INFECT DEV CTRIES, vol. 9, no. 9, pages 1005 *

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