MXPA05005773A

MXPA05005773A - Uso de una combinacion que contiene un inhibidor no nucleosido de transcriptasa inversa (nnrti) con un inhibidor de citocromo p450, tales como inhibidores de la proteasa.

Info

Publication number: MXPA05005773A
Application number: MXPA05005773A
Authority: MX
Inventors: Graham Cordingley Michael
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2002-12-16
Filing date: 2003-12-15
Publication date: 2005-08-16
Also published as: PL376900A1; EP1575595A1; JP2006511538A; UA81003C2; NO20053455L; AU2003296647A1; CA2510143A1; ZA200502947B; HRP20050557A2; US20040152625A1; EA200500894A1; WO2004054586A1; NZ541187A; ECSP055854A; CN1726041A; KR20050085681A; US20080096832A1; RS20050461A; IL169099A0; BR0317095A

Abstract

Un metodo mejorado para utilizar una NNRTI en el tratamiento de infeccion por VIH-1, comprende administrar a un ser humano, que necesita tratamiento para una infeccion por VIH-1, una cantidad terapeuticamente efectiva de la NNRTI o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y una cantidad de un inhibidor de los citocromos P450 que es suficiente para elevar, reforzar o ampliar las concentraciones en plasma de dicha NNRTI.

Description

USO DE UNA COMBINACIÓN QUE CONTIENE UN INHIBIDOR NO NUCLEÓSIDO DE TRANSCRIPTASA INVERSA (NNRTI) CON UN INHIBIDOR DE CITOCROMO P450, TALES COMO INHIBIDORES DE LA PROTEASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a un método mejorado para utilizar el compuesto de la fórmula I en el tratamiento de infección por VIH-1.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El compuesto de la fórmula I es un inhibidor no nucleósido de transcriptasa inversa de VIH-1. Su nombre químico es 5,ll-Dihidro-ll-etil-5-metil~8-{2-{ (l-oxido-4-quinolinil) oxi}etil} -6H-dipirido [3 , 2-b : 2 ' , 3 ' -e] [1 , 4] diazepin- 6-ona y su 15 estructura química es como se representa a continuación.

La síntesis y el uso del compuesto de la fórmula I para el tratamiento de la infección por VIH se describen en la patente Norteamericana 6,420,359. Hasta ahora, ha habido pocos conocimientos del 25 metabolismo en los seres humanos del compuesto de la fórmula I y del impacto que este metabolismo puede tener en su farmacocinética y, por extensión, su uso práctico como producto farmacéutico .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Ahora se ha descubierto que el compuesto de la fórmula I está sometido a un metabolismo sorprendentemente rápido por los citocromos P450, especialmente la isoforma CYP3A4. El hecho de que el compuesto de la fórmula I se metabolice tan rápidamente por los citocromos P450 ha sido desconocido hasta ahora y este hecho plantea un problema que, hasta ahora, no se ha apreciado: El metabolismo del compuesto de la fórmula I por los citocromos P450 es tan rápido como para hacer difícil que se mantengan concentraciones sanguíneas terapéuticamente eficaces del compuesto de la fórmula I. La invención proporciona una solución a este problema recién reconocido. Se ha descubierto que se puede 'mejorar sustancialmente la farmacocinética del compuesto de la fórmula I, por la co-administración de un inhibidor de los c7itocromos P450, especialmente un inhibidor de CYP3A4. Se ha encontrado que cuando se co- dministra con un inhibidor de los citocromos P450, especialmente un inhibidor de CYP3A4 , se pueden conseguir fácilmente concentraciones sanguíneas terapéuticamente eficaces del compuesto de la fórmula I . La inhibición de la actividad enzimática de los citocromos P450, especialmente la inhibición de CYP3A4 , sirve para reducir el metabolismo del compuesto de la fórmula I y para mejorar de ese modo sustancialmente la farmacocinética del fármaco, a fin de que se deba administrar menos para lograr efecto terapéutico. También se obtienen concentraciones sanguíneas mayores. De este modo, la invención proporciona un método mejorado para utilizar el compuesto de la fórmula I en el tratamiento de infección por VIH-1. En su aspecto más amplio, este método comprende administrar conjuntamente a un ser humano con necesidad de tratamiento para infección por VIH-1, una cantidad del compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de al menos un inhibidor farmacéuticamente aceptable de los citocromos P450, especialmente un inhibidor de CYP3A4 , que es suficiente para inhibir significativamente la actividad enzimática de los citocromos P450, especialmente CYP3A4, y hacer de ese modo la cantidad del compuesto de la fórmula I administrada terapéuticamente efectiva. Se estima que se tiene que lograr efecto terapéutico donde haya una reducción en la velocidad de replicación vírica. La presente invención también proporciona un método para aumentar las concentraciones sanguíneas en el ser humano, del compuesto de la fórmula I, que comprende administrar conjuntamente a un ser humano que necesite tratamiento por infección por VIH-1, una cantidad del compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de al menos un inhibidor farmacéuticamente aceptable de los citocromos P450, especialmente un inhibidor de CYP3A4, que sea suficiente para inhibir significativamente la actividad enzimática de los citocromos P450, especialmente CYP3A4 , para inhibir de ese modo el metabolismo de los fármacos y reforzar y prolongar la exposición al compuesto de la fórmula I . Por consiguiente, la invención proporciona el uso de una combinación como se describió anteriormente y se describe de ahora en adelante, para la fabricación de un medicamento para mejorar la farmacccinética del compuesto de la fórmula I. Además la invención proporciona el uso de una combinación como se describió anteriormente y se describe de ahora en adelante, para la fabricación de un medicamento para aumentar las concentraciones sanguíneas en los seres humanos, del compuesto de la fórmula I . Además, la invención proporciona una combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de un inhibidor de los citocromos P450, que es efectiva para mejorar la farmacocinética del compuesto de la fórmula I . La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación como se describió anteriormente y se describe de ahora en adelante y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Además la invención proporciona un estuche de partes que comprende una combinación como se describió anteriormente y se describe de ahora en adelante, caracterizado por que: (a) un primer recipiente contiene el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y (b) un segundo recipiente contiene el inhibidor de los citocromos P450 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona un método para la profilaxis o el tratamiento de infección por VIH en un ser humano que comprende la co-administración al ser humano con necesidad de tal tratamiento, de una combinación, como se describió anteriormente y se describe de ahora en adelante. De este modo, la invención también proporciona el uso de una combinación como se describió anteriormente y se describe de ahora en adelante, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de infección por VIH en un ser humano. Además la presente invención proporciona el uso del compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento que comprende una combinación como se describió anteriormente y se describe de ahora en adelante, para la profilaxis o el tratamiento de infección por VIH en un ser humano. La invención también proporciona el uso de un inhibidor de los citocromos P450 en la fabricación de un medicamento que comprende una combinación como se describió anteriormente y se describe de ahora en adelante, para la profilaxis o el tratamiento de infección por VIH en un ser humano . Además la invención proporciona el uso del compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de infección por VIH en un ser humano en combinación con un inhibidor de los citocromos P450. Por consiguiente, la invención también proporciona el uso de un inhibidor de los citocromos P450 en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de infección por VIH en un ser humano en combinación con el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En el contexto de la invención, se prefiere inhibir la actividad enzimática de los citocromos P450, especialmente CYP3A , a fin de que esta actividad se reduzca al menos en un 50%. Para lograr la cantidad máxima de mejora farmacocinética posible, se. prefiere más sin embargo, inhibir sustancialmente toda esta actividad enzimática. Como se utiliza en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a las propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y para el químico farmacéutico fabricante desde un punto de vista físico/químico considerando: composición, formulación, estabilidad, aceptación del paciente y biodispcnibilidad . Como se usa en la presente los términos "inhibidor de los citocromos P450" o "inhibidor de CYP3A4" o "inhibidor de CYP 450" - se refiere a cualquier miembro de la clase de productos farmacéuticos y/o productos naturales que inhiben al menos la isoforma CYP3A4 de los citocromos P450. La clase incluye, pero no se limita a, amprenavir, atazanavir, claritromicina, ciclosporina, diltiaze , eritromicina, itraconazol, indinavir, cetoconazol, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, vitamina E, bergamotina, dihidroxibergamotina y jugo de toronja. Véase GK Dresser et al. Clin Pharmacokinetics , Enero. 2000; 38(1): 41-57 para una revisión de inhibidores de CYP3A4 clínicamente pertinentes. En el contexto de la presente invención, el inhibidor de CYP3A4 preferido es ritonavir. Como se utiliza en la presente, el término "tratamiento" quiere decir la administración de los compuestos antiviricamente actives de acuerdo con esta invención en combinación o alternación de acuerdo con la presente invención para atenuar o eliminar síntomas de la infección vírica y/o para reducir carga vírica en un paciente.

Como se utiliza en la presente memoria, el término "prevención" o "profilaxis" quiere decir la administración de los compuestos antiviricamente activos de acuerdo con esta invención en combinación o alternación de acuerdo con la presente invención pos-exposición del individuo al virus pero antes de la presentación de los síntomas de la enfermedad y/o previamente a la detección del virus en la sangre. Los términos "prevención" y "profilaxis" incluyen la prevención de la transmisión madre a hijo lo cual la madre se trata perinatalmente (justo antes del procedimiento del parto) y opcionalmente durante la lactancia. Es posible practicar la invención por la administración de bien un único inhibidor de CYP 450 o más de un inhibidor de CYP 450. La invención incluye ambas alternativas. Como se utiliza en el contexto de la presente invención, el término "co-administración" se relaciona a la administración de, tanto el compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, como el inhibidor o inhibidores de CYP 450 dentro del mismo periodo de 24 horas. Estos fármacos se pueden administrar por medio de formas farmacéuticas independientes o se pueden combinar en una forma de dosis sencilla. Por lo tanto, la combinación de acuerdo con esta invención puede comprender el compuesto de la fórmul l o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el inhibidor de los citocromos P450 formulados bien como una sencilla composición o como una composición independiente. Un ejemplo de una composición independiente es un estuche de partes que comprende: (a) un primer recipiente que contiene el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y (b) un segundo recipiente que contiene el inhibidor de los citocromos P450 y al menos un excipiente farmacéu icamente aceptable. En el contexto de las combinaciones, métodos y usos de acuerdo con esta invención la cantidad preferida del compuesto de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es una cantidad terapéuticamente efectiva, lo cual "terapéuticamente efectiva" se tiene que entender en el contexto de esta invención, es decir, cuando el compuesto de la fórmula I se co-administra con el inhibidor de los citocromos P450. La cantidad preferida del compuesto de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en el intervalo de 50 mg" a 3000 mg, en particular en el intervalo de 50 mg a 500 mg, más preferiblemente en el intervalo de 50 mg a 300 mg. En particular un intervalo de 100 mg a 300 es más preferido . En el contexto de las combinaciones, métodos y usos de acuerdo con esta invención . la cantidad preferida del inhibidor de los citocromos P450 es tal que se mejore la farmacocinética del compuesto de la fórmula I . En el contexto de esta invención la farmacocinética del compuesto de la fórmula I se mejora cuando se eleva, exalta o prolonga la concentración en plasma del compuesto de la fórmula I, comparado con una administración del compuesto de la fórmula I no en combinación con un inhibidor de los citocromos P450. Alternativamente, se puede decir en el contexto de esta invención que se obtiene una mejora de la farmacocinética del compuesto de la fórmula I cuando se reduce el metabolismo del compuesto de la fórmula I por los citocromos P450, reducido preferiblemente por al menos un tercio, reducido más preferiblemente por al menos la mitad, más preferiblemente por al menos dos tercios, comparado con el metabolismo del compuesto de la fórmula I no administrado en combinación con un inhibidor de los citocromos P450. Además, una cantidad preferida del inhibidor de los citocromos P450 es tal que la actividad enzimática de los citocromos P450, especialmente de la isoforma CYP3A4 , se reduzca preferiblemente al menos en un 50% para mejorar la f rmacociné ica del compuesto de la fórmula I. Más preferiblemente se elige una cantidad tal como para inhibir sustancialmente toda esta actividad enzimática para lograr la cantidad máxima de mejora farmacocinética posible.

En el caso en donde se elijan ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el inhibidor de los citocromos P450, la cantidad preferida del compuesto de la fórmula I o su sal está en el intervalo de 30 mg a 1000 mg, en particular en el intervalo de 30 mg a 500 mg, más preferiblemente en el intervalo de 30 mg a 300 mg. En particular un intervalo de 30 mg a 200 mg es más preferido. Se describen procedimientos por los que se puede preparar el compuesto de la fórmula I, composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la fórmula I y su uso en el tratamiento de infección por VIH-1, en la patente de Norteamericana 6.420.359. Como se describe a continuación en los Ejemplos 1 y 2, el compuesto de la fórmula I co-administrado con una dosis sub-terapéutica de ritonavir aumenta la cantidad de exposición y la extensión de la exposición de las concentraciones en plasma del compuesto de la fórmula I. La co-administración de ritonavir y el compuesto de la fórmula I, aunque da como resultado una concentración sanguínea baja de ritonavir, da como resultado la elevación de la concentración en plasma del compuesto de la fórmula I hasta tal punto que una dosis baja del compuesto de la fórmula I tiene un efecto terapéutico mayor como una dosis mucho mayor del compuesto de la fórmula I sólo. Esto es un resultado no sólo de reforzar la concentración en plasma del compuesto de la fórmula I sino también de retrasar la eliminación del compuesto de la fórmula I. Los procedimientos por los que se puede preparar ritonavir ( (2S, 3S, 5S) -5- (N- (N- ( (N-metil-N- ( (2 -isopropil-4-tiazoli) metil) amino) carbonil) -L-valinil) amino) -2- (N- ( (5-tiazoli) metoxicarbonil ) amino) -1 , 6-difenil-3-hidroxihexano) , se describen en la Solicitud de Patente PCT No. WO 94/14436 publicada el 7 de julio de 1994 y la solicitud de patente de Norteamericana No. de Serie 08/469,965, presentada el 6 de junio de 1995.- El compuesto de la fórmula I y el inhibidor de los citocromos P450 utilizando en los métodos de la presente invención, pueden estar bien en forma libre o en forma protegida en uno o más de los grupos reactivos restantes (no protegidos previamente) carboxilo, amino, hidroxi u otros. Los grupos protectores pueden ser cualquiera de los conocidos en la técnica. Ejemplos de grupos protectores de nitrógeno y oxígeno se explican en T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, N. Y., (1981); J. F. . McOmie, ed. Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) y J. Fuhrhop y G. Benzlin, Organic Synthesis, Verlag Chemie (1983) . Están incluidos entre los grupos protectores de nitrógeno: ter-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo , acetilo, alilo, ftalilo, bencilo, benzoilo, tritilo y similares . Los métodos de la presente invención proporcionan el uso de sales y/o hidratos farmacológicamente aceptables del compuesto de la fórmula I y el inhibidor de los citocromos P450. Sales farmacológicamente aceptables se relacionan a esas sales que serán fácilmente evidentes para un químico farmacéutico fabricante que son equivalentes al compuesto precursor en propiedades tales como: formulación, estabilidad, aceptación del paciente y biodisponibilidad . Las sales del inhibidor de los citocromos P450 y el compuesto de la fórmula I pueden incluir las sales bis tales como las sales bis de sodio, bis de potasio y bis de calcio, siendo más preferida la sal bis de sodio. Los métodos de la presente invención son útiles para tratar pacientes infectados con la cepa 1 del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) que da como resultado síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y enfermedades relacionadas. Para esta indicación, se puede administrar el compuesto de la fórmula I y ritonavir por vías : bucal , intranasal, transdérmica , subcutánea · arenteral (incluyendo intramuscular e intravenosa) en dosis como se describe a continuación. Aunque s-e puede utilizar un amplio intervalo de inhibidores de los citocromos P450 en la práctica de la presente invención, ritonavir es, como se indicó anteriormente, el inhibidor preferido. De este modo, la invención se ilustrará ahora además describiendo experimentos que muestren en mayor detalle, cómo se puede practicar por la co-administración del compuesto de la fórmula I y ritonavir. Una dosis sub-terapéutica de ritonavir de 100 mg, administrada 12 horas precedentes y co-administrada con el compuesto de la fórmula I, se investigó en estudios de interacción clínica f rmaco-fármaco de ritonavir y el compuesto de la fórmula I. Se mostró que la dosis de ritonavir estudiada tenía efectos sustanciales y significativos sobre el compuesto de la fórmula I elevando o exaltando y prolongando concentraciones en plasma del compuesto de la fórmula I . Adicionalmente , las concentraciones en plasma del compuesto de la fórmula I también pueden alterarse por modificación de la dosis del compuesto de la fórmula I, pero no se podía conseguir la prolongación de las concentraciones en plasma por modificación de la dosis del compuesto de la fórmula I. Estos resultados indican que se puede conseguir y mantener un plasma objeto, el compuesto de la fórmula I puede lograrse y mantenerse a través de diversas pero bien definidas combinaciones de dosis de ritonavir. Esta interacción farmacocinética de los fármacos es potencialmente de gran importancia clínica por una serie de razones, que incluyen-. mayor actividad antivírica del compuesto de la fórmula I, puesto que la actividad antivírica depende de la magnitud y la duración de las concentraciones de fármaco en plasma, • posibilidad de reducir la dosis administrada del compuesto de la fórmula I, que puede exaltar la adhesión al tratamiento del paciente para tratamiento antivírico, ¦ posiblemente perfil de seguridad mejorado puesto que se puede necesitar menos del compuesto de la fórmula I para provocar el efecto antivírico deseado. La dosis más baja de ritonavir ensayada, 100 mg administrados dos veces al día, se seleccionó sobre la base, que ésta es la sencilla concentración disponible en tableta de ritonavir comercialmente disponible. A este nivel de dosis, ritonavir aumentó las concentraciones en plasma del compuesto de la fórmula I casi 40 veces cuando se midió por área bajo la curva . La vida medía del compuesto de la fórmula I sin ritonavir fue aproximadamente 2 horas durante el intervalo de dosis sencilla de 1-100 mg haciendo uso clínico de esta entidad sub-óptima. En la co-administración con 100 mg de ritonavir, la vida media se prolongó a 15 horas haciendo el compuesto de la fórmula I y la baja dosis de ritonavir una combinación de fármacos atractiva para tratamiento de SIDA. Los expertos en la materia sabrían cómo formular los compuestos de esta invención en formas farmacéuticas apropiadas. Ejemplos de las formas farmacéuticas incluyen formulaciones bucales tales como comprimidos o cápsulas o formulaciones parenterales tales como soluciones estériles .

Se pueden preparar formas farmacéuticas bien sólidas o fluidas para administración bucal . Las composiciones sólidas se preparan mezclando los compuestos de esta invención con ingredientes convencionales tales como: talco, estearato de magnesio, fosfato de calcio, silicato de aluminio y magnesio, sulfato de calcio, almidón, lactosa, goma arábiga, metilcelulosa o díluyentes y portadores farmacéuticos funcionalmente similares. Las cápsulas se preparan mezclando los compuestos de esta invención con un diluyente farmacéutico inerte y poniendo la mezcla en una cápsula de gelatina dura de tamaño adecuado. Las cápsulas de gelatina blanda se preparan por encapsulación a máquina de una suspensión de los compuestos de esta invención con un aceite inerte, aceptable, tal como aceite vegetal o vaselina líquida ligera. Los jarabes se preparan disolviendo los compuestos de esta invención en un vehículo acuoso y agregando azúcar, agentes aromatizantes aromáticos y conservantes. Los elixires se preparan utilizando un vehículo hidroalcchólico tal como: etanol, edulcorantes adecuados, tales como azúcar o sacarina y un agente aromatizante aromático. Las suspensiones se preparan con un vehículo acuoso y un agente de suspensión tal como goma arábiga, tragacanto o metilcelulosa. El aumento en biodisponibilidad junto con la prolongación de la vida media tiene el potencial de reducir efectivamente por un factor de 30 veces el número de unidades de dosificación del compuesto de la fórmula I que se requiere. Cuando los compuestos de esta invención se administran por ruta parenteral , se pueden dar por inyección o por infusión intravenosa. Las soluciones parenterales se preparan disolviendo los compuestos de esta invención en un vehículo acuoso y esterilizando por filtración la solución antes de ponerla en un vial o ampolla sellable, adecuado/a. Las suspensiones pax-enterales se preparan sustancialmente de la misma manera salvo que se utiliza un vehículo de suspensión estéril y se esterilizan los compuestos de esta invención con óxido de etileno o gas adecuado antes de que se suspendan en el vehículo. La ruta de administración exacta, la dosis o la frecuencia de administración se determinarían fácilmente por los expertos en la materia y depende de la edad, peso, estado físico general u otros síntomas clínicos específicos para el paciente que se tiene que tratar. Habiendo descrito en general la invención, lo mismo se entenderá más fácilmente por referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan por medio de ilustración y no se desean como limitantes.

EJEMPLO Interacción Farmacocinetica Fármaco-Fármaco del compuesto de la fórmula I y Ritonavir Materiales y Métodos: Se estudió un grupo de tratamiento único, de dosis sencilla, para evaluar el potencial de la interacción farmacocinética fármaco-fármaco entre los inhibidores de la proteasa el compuesto de la fórmula I y ritonavir. Se administró el compuesto de la fórmula I como una solución que contenía 5 ó 12.5 mg del compuesto de la fórmula I , con excipientes y se administró ritonavir como el producto comercializado de 100 mg (Norvir) precediendo 12 horas y coadministración con el compuesto de la fórmula I . Se obtuvieron datos farmacocinéticos de la línea de referencia para el compuesto de la fórmula I como dosis sencillas hasta 100 mg. Los fármacos administrados conjuntamente se compararon con los datos de la línea de referencia. Se llevó a cabo el estudio en voluntarios sanos. Los análisis farmacocinéticos se basaron en los resultados obtenidos en estos individuos.

Métodos Farmacocinéticcs y Estadísticos: Los parámetros farmacocinéticos tales como: AUC, Cmax, tmax, aclaramiento bucal y vida media terminal, se determinaron utilizando técnicas no compartimentales clásicas.

Resultados : Efectos de Ritonavir sobre el compuesto de la fórmula I: Las concentraciones medias en plasma (SD) del compuesto de la fórmula I siguiendo la administración del compuesto de la fórmula I sólo y en combinación con ritonavir (RTV) , se muestran en la TABLA 1 y la FIGURA 1. Las estimaciones farmacocinéticas del compuesto de la fórmula I hasta 100 mg de dosificación bucal se presenta en la TABLA 2. El valor Cmax medio del compuesto de la fórmula I aumentó aproximadamente 5-6 veces en presencia de ritonavir, mientras la media de valores AUC del compuesto de la fórmula I aumentó casi 40 veces debido a la prolongación de la vida media de 2 horas a 15 horas (ilustrado en la FIGURA 1) .

Discusión: Los resultados de este estudio revelaron una interacción farmacocinética sustancial que implicaba tanto al compuesto de la fórmula I como a ritonavir. Se ha mostrado que ritonavir tanto inhibe el metabolismo de fármacos que son citocromos P450 3A sustratos (CYP3A) (CYP3A es la principal isoforma P450 para el metabolismo de la Fase 1 del compuesto de la fórmula I) como influye en la absorción por inhibición de la glicoproteína P . - Asimismo, se ha mostrado que las concentraciones en plasma de ritonavir se reducen por compuestos (tales como rifampina) que se sabe que inducen metabolismo . Se espera que dosis menores de ritonavir que las empleadas en este estudio sean suficientes para aumentar sustancialmente las concentraciones en plasma del compuesto de la fórmula I .

Tabla 1: Efecto de Ritonavir en la Farmacocinética del Compuesto de la Fórmula I * datos insuficientes sobre ensayo limitan a asignar una vida media.

Tabla 2: Farmacocinética del Compuesto de la Fórmula I Sólo.

% Eliminado vida Cmax Tmax AUC CL/F renalmente Dosis media (ng/ml) ( ) (h*ng/ml) (ml/min) como fármaco (h) no cambiado 12.5 SD 14.82 1.00 63.15 4.10 243495.99 0.21 mg media 14.42 0.00 68.30 1.91 118873.29 0.12 SD 41.63 0.83 139.36 3.44 200752.61 0.41 mg media 29.09 0.26 71.41 1.38 80507.44 0.32 SD 163.81 0.67 437.37 2.50 124815.56 0.48 50 mg media 39.97 0.26 122.40 0.27 39809.58 0.30 SD 347.68 0.67 816.70 2.21 263277.68 0.60 75 mg media 222.74 0.26 550.20 0.26 400589.38 0.43 SD 937.23 0.55 1385.01 1.86 7563 .54 0.81 100 mg media 141.66 0.21 277.01 0.24 15029.80 0.56

Claims

REI INDICACIONES 1. Combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de un inhibidor de los citocromos P450, que es efectiva para mejorar la farmacocinetica del compuesto de la fórmula I .
2. Combinación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de los citocromos P450 es un inhibidor de la CYP3A.
3. Combinación de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque el inhibidor de los citocromos P450 se selecciona del grupo que consiste de: amprenavir, atazanavir, claritromicina , ciclosporina , diltiazem, eritomicina, itraconazol, indinavir, cetoconazol , mibefradil, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, vitamina E, bergamotina, dihidroxibergamotina, jugo de toronja y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Combinación de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque el inhibidor de los citocromos P450 es ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. Combinación de acuerdo con una o más de las reivindicaciones previas, caracterizada por una cantidad de 50 mg a 3000 mg del compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Combinación de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, caracterizada por una cantidad de 30 mg a 500 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Combinación de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el inhibidor de los citocromos P450 se formulan como una composición sencilla.
8. Combinación de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el inhibidor de los citocromos P450 se formulan como composiciones independientes .
9. Composición farmacéutica que comprende una combinación de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Estuche de partes que comprende una combinación de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que: (a) un primer recipiente contiene el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y (b) un segundo- recipiente contiene el inhibidor de los citocromos P450 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. Método para la profilaxis o el tratamiento de infección por VIH en un ser humano, que comprende la co-administración al ser humano con necesidad de tal tratamiento de una combinación de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8.
12. Uso de una combinación de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de infección por VIH en un ser humano .
13. Uso del compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento que comprende una combinación de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8, para la profilaxis o el tratamiento de infección por VIH en un ser humano.
14. Uso de un inhibidor de los citocromos P450 en la fabricación de un medicamento que comprende una combinación de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8, para la profilaxis o el tratamiento de infección por VIH en un ser humano .
15. Uso del compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de infección por VIH en un ser humano en combinación con un inhibidor de los citocromos P450.
16. Uso de un inhibidor de los citocromos P450 en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de infección por VIH en un ser humano en combinación con el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Método para mejorar la farmacocinética del compuesto de la fórmula I, caracterizado porque comprende la co-administración a un ser humano con necesidad de tal tratamiento de una combinación de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8.
18. Uso de una combinación de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un medicamento para mejorar la farmacocinética del compuesto de la fórmula I .
19. Método para aumentar las concentraciones sanguíneas en los seres humanos del compuesto de la fórmula I , caracterizado porque comprende la co-administración a un ser humano con necesidad de tal tratamiento, de una combinación de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8.
20. Uso de una combinación de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un medicamento para aumentar las concentraciones sanguíneas en los seres humanos del compuesto de la fórmula I.
21. Método para tratar infección por VIH-1 en un ser humano que padece de infección por VIH-1, método caracterizado porque comprende la co-administración de un compuesto de la fórmula I y uno o más inhibidores de CYP 450, administrándose esto último en una cantidad que es suficiente para reducir el metabolismo del compuesto de la fórmula I por CYP 450 por al menos la mitad.
22. Método de la reivindicación 21, caracterizado porgue la cantidad del compuesto de la fórmula I administrada se hace terapéuticamente efectiva por la co-administración del inhibidor o inhibidores de CYP450.
23. Método de la reivindicación 21, caracterizado porque el metabolismo por CYP 450 del compuesto de la fórmula I administrado se reduce por al menos la mitad por la coadministración del inhibidor de CYP 450.
24. Método de la reivindicación 21, 22 ó 23, caracterizado porque el inhibidor de CYP 450 se selecciona del grupo que consiste en: amprenavir, atazanavir, claritromicina , ciclosporina, diltiazem, eritromicina, itraconazol, indinavir, cetoconazol, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, vitamina E, bergamotina, díhidroxibergamotina y jugo de toronj a .
25. Método de la reivindicación 21, 22 ó 23, caracterizado porque el inhibidor de CYP 450 es ritonavir.