476649 A7 B7 五、發明說明（1 ) 技術領域 (請先閱讀t面之注意事項再填寫本頁) 本發明為關於醫藥，特別為關於多發性骨髓腫之骨病 變治療用醫藥組成物，及多發性骨髓腫治療用醫藥組成 物0 背景技術 多發性骨髓腫為產生並分泌免疫球蛋白（Ig)之形質细 胞的腫瘤性疾病。所產生的Ig為均質，被稱為Μ蛋白。 於大部分症例之血中察見Μ蛋白，此Μ蛋白已知為IgG 、：[gA、BJP、IgD、IgE及IgM。此處所謂之BJP為僅指 Ig之L鐽（Bence Jones细胞：BJP)所構成之蛋白。其主 病巢為骨髓，骨髓腫细胞為於骨髓中增殖結節性，且併 發骨病變。其他，顯示出貧血、腎損害、免疫不全等病 徵。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中亦Μ溶骨性骨病變為所有之多發性骨髓腫患者中 ，所幾乎察見的特徵性病態。而此類骨病變亦影響多發 性骨髓腫之發展，並已知與生存期間具有關係。更且， 骨病變所造成之骨痛、病性骨折及脊椎壓迫骨折所造成 之神經損害，乃為令患者QOL(Quality of Life)揀化之 要因。此骨病變可由病理學上之骨溶解、骨疏鬆、骨折 、及其組合的病徵而得知。已進行多發性骨髓腫患者中 ,骨病變之發生機轉的研究，且現時已提出骨髓腫细胞 所產生之破骨细胞活化因子（Osteoclast stimulating factor: OAF)為參與此機轉。但是，其機轉仍未被闊明 (臨床腫瘤學CLINICAL 0NC0L0GY(日本臨床腫瘤研究會 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 476649 A7 B7__ 五、發明說明（2 ) 編、出版法人、癌與化學療法公司、1 9 9 6年發行））。 多發性骨髓腫之治療主要為使用化學療法（MP療法、 VAD療法、C-VAD療法、多劑併用療法等）、IFN-a併 用化學療法，且可根據骨病變之狀態而選擇局部的放射 線療法等（前出臨床腫瘤學CL IN IC AL ONCOLOGY)。但 是，於接受化學療法療法之多發性骨髓腫患者的長期觀 察中，雖於化學療法反應群中，尿中之骨吸收標記之癌 標記Μ蛋白顯示出減少25¾ Μ上減少傾向，但於許多症 例中則報導並未察見化學療法與Μ蛋白之推移具有關係 (Blood, 90, 3743-3750(1997))。因此，由患者之 Q0L之觀點而言，多發性骨髓腫所伴隨之骨病變的新穎 治療方法之必要性變高。 抑制多發性骨髓腫骨病變（骨溶解和病性骨析）進行 之藥劑Etidronate ( 7· 5毫克/公斤體重•注射）、 Clodronate(800-2,400 毫克 / 日·經口、300 毫克 / 日· 注射）、Pamidronate (90毫克/ 4週•點滴靜注）等 之雙膦酸鹽化合物（以下，簡稱為BP)已於歐美販售。 又，BP之一之Licedronate(30毫克/日•經口）雖已 被報導可抑制多發性骨髓腫患者之骨吸收並且令骨密度 上升（Bone, \/〇1.15，Νο·1, p 41 -49, 1 99 4 ),但迄今 並未被承認作為多發性骨髓腫用醫藥。 又，將BP使用作為多發性骨髓腫骨病變之治療劑時， 比使用作為骨疏鬆症治療劑時之投予量更多，並且因為 B P之經口吸收性低，故B P經口劑的投予量相當多。B P的 一4 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------^_w 磉 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 476649 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（3 ) 高用量投予乃令副作用（代表者為吐氣、下痢、腹痛等 之胃腸損害、過敏反應、低鈣血症、不眠等之精神損害 等）增大，故實際之B P製劑多以非經口製劑，即Μ注射 劑或點滴靜注劑型式對患者投予。即使唯一以經口劑市 之（：1〇(^〇113七6亦因龐大之投予量（800-2,400毫克/日） ,故令患者之負擔變大。但是，為了令ΒΡ之效果持續， 必須繼續的投予，由患者之QOL之觀點而言，則切望開 發出副作用少之低用量之經口劑。 又，最近已進行ΒΡ抗癌作用之檢討，並且已報告數種 Β Ρ於生體外具有细胞増殖抑制作用（B r i t i s h i J . Haematology, 98, 665-67291997)),但均未確認臨床 上的有用性，且其當然為否定具有抗癌作用之報告。即 ，已有P a m i d r ο n a t e於鼠之骨髓腫模型中並未抑制癌增 殖且察見细胞毒性之報告，且Licedronate於鼠骨髓腫 模型中雖察見骨吸收抑制效果，但對癌重量並無影響已 被報導(Leukemia and Lymphoma , 32, 1 2 9- 1 38 ( 1 99 8 )) 。又，對患者靜脈內投予高於臨床投予 之1例中，雖然觀察到暫時令癌標記降低，但僅提示於 高用量，高頻率投予時，方可產生抑制綑胞增殖或细胞 毒性作用之可能性（Britishi J. Haematology, 103, 530-532(1998))。因此，迄今BP於多發性骨髓腫患者 中，並無確認具有抗癌作用，即具有多發性骨髓腫治療 用之報告。 如上所述，已往雖已知BP為具有多發性骨髓腫之骨病 -5- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂----- · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 476649 A7 B7 五、發明說明（4 ) 變的治療作用，但認為對於多發性骨髓腫本身並無治療 作用。 另一方面，1-羥基-2 -（咪唑並[1,2 - a]吡啶-3-基）乙 烷-1,1-雙膦酸（K下，簡稱為化合物A)或其鹽為具有 縮合雜環骨架之雙膦酸化合物，於特公平6-99 457號公 報及歐洲專利E P 3 5 4 8 0 6號公報中，已記載其抑制柏哲K 病、高鈣血症、癌之骨轉移、骨疏鬆症、慢性關節風濕 病等之發炎性關節疾病所伴隨之骨吸收亢進等之骨吸收 。實際上，於骨疏鬆症中，確認其呈琨出良好的骨吸收 抑制作用。但是，關於多發性骨髓腫之治療作用及多發 性骨髓腫之骨病變之治療作用，迄今並無任何報告。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 時 ，收為發且 骨物成 究即吸其多並 之合組 研。骨且於， 隨化藥。 之用之 ，用療 伴之醫物 用作隨用有治 所用用成 作療伴作別之 腫作療組 理治所制特腫 髓制治藥 藥之腫抑，髓 骨抑變醫 種身髓之BP骨 性之病用 各本骨身之性 發腫骨療 之腫性本型發 多髓之治 A 髓發腫類多 具骨腫之 物骨多髓新及 兼性髓腫。 合性有骨全療 有發骨髓明 化發具性之治 含多性骨發 行多併發同之 於及發性本 進有兼多不變 關、多發明 人具為及全病 為用之多說 等現 A 、 完骨。明作分於细 示者發物用BP之明發制成關詳 揭明地合作之腫發本抑效 ，， 之發外化制前髓本，之有及下 明本意現抑先骨成即收為 ，Μ 發 ，發之與性完 吸作物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 476649 A7 B7__ 五、發明說明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之所謂「兼具多發性骨髓腫所伴隨之骨吸收之 抑制作用及多發性骨髓腫之抑制作用之化合物」，為意 指於人類之臨床中，於臨床上所容許之投予量、投予頻 率上，確認具有多發性骨髓腫之骨吸收抑制作用及抑制 多發性骨髓腫本身之進展作用兩作用之化合物，且具體 言，可列擧如後述實施例所示般，於臨床試驗之低用量 經口投予中，確認具有兩作用之化合物A或其鹽。本發 明之醫藥組成物較佳為化合物A或其鹽之經口投予用醫 藥組成物，更佳為化合物A或其鹽之每1日投予量為3 〜10毫克之經口投予用醫藥組成物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於本發明中，所謂「多發性骨髓腫之骨病變之治療」 為意指抑制或改善多發性骨髓腫所亢進之骨吸收所伴隨 的骨痛、骨溶解、骨折、骨骼破壞、和/或骨密度降低 等之骨病變。又，抑制和改善此些骨病變所伴隨之改善 多發性骨髓腫患者之骨相關症狀，亦包含於本發明之 「多發性骨髓腫之骨病變之治療」。此多發性骨髓腫患 者之骨相關症狀之改善可舉出令放射線治療之次數減少 、令鎮痛劑之使用量減少或令外科手術之施行頻率減低 等。更且，抑制和改善此些骨病變所伴隨之改善多發性 骨髓腫患者之Q0L亦1皮包含於本發明之「多發性骨髓腫 之骨病變之治療」，且其可列舉例如令E0RTC(EUr〇pean organization for Research and Treatment of Cancer) 之QOL所相關之調査（具體而言，為關於身體活動性、 職務活動性、精神活動性、社會活動性、總括活動性、 一7 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 476649 A7 B7 五、發明說明（ 便 胞 、 细 振 腫 .不。髓 慾等骨 食善由 、 改經 眠果指 失結意 、 之為 喘} J 氣目療 、 項治 吐之之 嘔等腫 、 態髓 心狀骨 噁濟性 、 經發 倦、多 疲痢卩 、 下謂 痛、所 疼祕 改球 或疫 制免 抑之 被} 展記 進標 之 ί 身標 本指 腫展 髓進 0 0 性髓 發骨 多據 令根 而可 ，般 制一 抑其 殖且 曾 之善 所次 J 制療療 抑治治 到線之 受射腫 展放髓 進和骨 之、性 腫低發 髓減多 骨之卩 ,率之 又頻明 。予發 認投本 確劑於 而法含 移療包 推學被 之化亦 g)令低 α之減 •白隨之 蛋伴數 中 的 多 許 於 中 療 治 之 法 療 學 化 於 知 可 告 報 之 往 Μ 由 出 前 /IV 關 無 其 與 亦 收 吸 骨 少 減 量 瘤 ΤΠΡΓΙ πΰ 使 即 中 例 症 變 病 骨 為 作 予 投 Ρ Β 之 知 公 前 先 將 面 方 一 另 低0Π 降ph 記ym 標L 收nd 吸a 骨la 之effl 者uk 患Le 腫出 髓前 骨 ί 性響 發影 多無 令並 可量 雖瘤 •ill 劑於 善對 改但 之 ， 述性 後發 如多 為認 物確 成可 組 ， 藥予 醫投 之口 A 經 物之 合 量 化用 明低 發由 本經 有 ， 含般 ,示 地所 對例 相施 實 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 成用 組作 藥療 醫治 P -B 之 |\ f 1 W1 且髓 並骨 ，性 用發 作多 制有 抑具 的其 變認 病確 骨上 之床 隨臨 伴於 所 ， 腫式 髓型 骨物 類變骨 新病及 之骨用 場之作 現腫制 療髓抑 醫骨收 合性吸 配發骨 為多之 作於有 於，具 用地所 可別物 ,特合 少。化 亦物案 用成本 作組待 副藥期 , 醫 ， 且BP中 更的療 。 型治 用 〇 療 果治 效之 之腫 良髓 優骨 更性 出發 琨多 圼於 且用 並應 ，可 用物 作成 兩組 等藥 用醫 作之 制明 抑發 腫本 髓 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 476649 A7 __B7_ 五、發明說明（7 ) ，或者可應用於多發性骨髓腫之骨病變治療用，當然， 其可應用於兩者之目的中。 本發明之翳藥組成物，視需要，可併用化學療法劑等 其他抗癌劑。經由偵測骨髓腫進展指標之免疫球蛋白 (Ig),則可一邊確認骨髓腫之發展，一邊施以加入本發 明醫藥組成物投予之適當的化學療法和放射線療法。尚 ,使用本發明醫藥組成物作為骨髓腫之抑制或改善用時 ，可期待令此些化學療法等其他抗癌劑投予以頻率減少 。又，藉由本發明醫藥組成物與其他抗癌劑之併用，則 亦可期待可取得更優良之骨髓腫抑制作用之可能性。 本發明之1-羥基-2-(眯唑並[1,2-a]吡啶-3-基）乙烷-1,1-雙膦酸（化合物A )或其鹽為記載於特公平6-99457 號公報中，且可依該公報記載之方法而輕易地取得。此 處，鹽若為藥理學上所容許之鹽，則無特別限制，且具 體可列舉含有鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機鹼之鹽、甲胺 、乙胺、乙醇胺、離胺酸、鳥胺酸等有機鹼之鹽，和銨 鹽等。更且，亦可為化合物A或其鹽之各種水合物及溶 劑化物、及结晶多型之物質。特別地，使用作為經口投 予用固型製劑時，W使用1-羥基-2 -(咪唑並[1 , 2_a]咐 啶-3 -基）乙烷-1,1-雙膦酸一水合物（Μ下，簡述為化 合物Α—水合物）之结晶為佳。 本發明之醫藥組成物為使用一種或二種Μ上之化合物 Α或其鹽、及製藥所容許載體，具體而言為通常製劑化 所使用之藥劑用載體、賦形劑、其他之添加劑，並且根 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (象先閱讀f'面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 476649 A7 B7__ 五、發明說明（8 ) 據通常所使用之方法進行調製。投予可為錠劑、丸劑、 膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投予，或者，以 靜脈注射、肌肉注射等注射劑、栓劑、經皮等之非經口 投予之任一種型態均可。 本發明之經口投予用之固體組成物可使用錠劑、散劑 、顆粒劑等。此類固體組成物，為將一種或以上之活性 物質與至少一種惰性稀釋劑，例如乳糖、甘露糖醇、葡 萄糖、羥丙基纖維素、微結晶纖維素、玉米澱粉、聚乙 烯吡咯烷酮、偏矽酸鋁酸鎂混合。組成物依常法亦可含 有惰性稀釋Μ外之添加劑，例如硬脂酸鎂般之潤滑劑和 纖維素葡糖酸鈣般之崩散劑、乳糖般之安定劑、麩胺酸 或天冬胺酸般之助溶劑。錠劑或九劑視需要亦可Μ蔗糖 、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲 基纖維素酞酸酯、聚乙二醇、氧化鈦、滑石等所構成之 糖衣或胃溶性或腸溶性物質之薄膜予Μ被膜。 經口投予用之液體組成物為含有藥劑上所容許之乳劑 、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、酏劑等，並且含有一般所 使用之惰性稀釋劑，例如精製水、乙醇。此組成物於惰 性稀釋劑Κ外亦可含有如濕潤劑、懸浮劑般之輔助劑、 甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。 非經口投予用之注射用組成物為含有無菌之水性或非 水性之溶液劑、懸浮劑、乳濁劑。水性之溶液劑、懸浮 劑為例如包含注射用蒸餾水及生理食鹽液。非水性之溶 液劑、懸浮劑例如為丙二醇、聚乙二醇、橄欖油般之植 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝 — — — — — — — — — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 476649 A7 B7 五、發明說明（9 ) 物油、乙醇般之醇類、聚山梨酸酯8 0等。此類組成物亦 可再含有防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定劑 (例如，乳糖）、助溶劑（例如，麩胺酸、天冬胺酸） 般之輔肋劑。其可例如通過令细菌停留之濾紙過濾、配 合或照射殺菌劑予以無菌化。亦可將其製造成無菌的固 組成物，並於使用前溶解於無菌水或無菌之注射用溶劑 中供使用。 通常經口投予之情況之1日投予量為約1至20毫克、 較佳為約3至10毫克、最佳為約6至9毫克爲適 當。其可為1次或分成2至4次投予。投予量為考慮患 者體重、症狀、年齡、性別等，並且依據各種情況而適 當決定。 靜脈投予之情況之1次投予量為約0.1至10毫克、較 佳為約0.1至5毫克、更佳為約0.5至2毫克爲適 當，其可為2〜6週1次、較佳為3〜5週1次、更佳為4 週1次，分成10〜60分鐘、較佳為分成30分鐘予以點滴 靜脈內投予。投予量為考慮患者體重、症狀、年龄、性 別等，並且依據各種情況而適當決定。 Μ下，Μ實施例示出本發明翳藥組成物之效果。尚， 本發明之範圍並不被Κ下之實施例所限定。 圖面之簡單說明 第1圖為示出實施例1中，Μ脫氧吡啶諾啉濃度作為 指標之骨吸收抑制程度圖。圖中之柱為表示平均值土標 準誤差。柱内之數字為表示例數。於假手術群與後肢麻 一 11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀t~面之注意事項再填寫本頁) 五、 發明說明（ 10、 A7 B7 ^ '溶劑群之比較中使用Stndent’s檢定。*為表示與後 肢麻痺溶劑群之有意義差·（《: Ρ<〇·〇1、Dunnett之多 ®比較檢定） 第2圖為示出實施例2⑵中，化合物ή經口投予^方々 ®椎骨密度之作用。 第3圖為示出實施例5中，將化合物A (6毫克/ W / 對患者經口投予時之投予後4週後為止之骨吸收丨票記 DPyr值的·變化。橫軸為表示投予開始後之週數，縱軸為 表示以、投予前之Dpyr值視為100%之Dpyr^。又， hmidronate值為表示靜脈注射 Pamidranetei9()_ g / 4 週）之臨床數據的文獻值（Lipton, Α. τ ，J· lancer, V ο 1 34, 202191998)卜 實施發明之最佳形態 實1¾例1:多發性骨髓0重動物模型中的骨吸收抑_ §式@ 〈方法〉 將C.B-U/Icr-scid JC1 (公鼠、5週齡）以抗卜广 GM1抗體處置，令NK活性降低。隔日 # + m^ w戊巴必妥麻醉 下，對鼠左心室内移椬骨髓腫细胞arh〜77 ( 1〇 e纟田胞/ 鼠）。選出腫瘤移植後約3週開始察旨％ # _ _ %俊肢麻痺之鼠， 並將含有化合物A —水合物（0.1毫克/公斤、n 1 > ' Paraid rona t e (0.1 毫克 / 公斤）或 Licedronate(〇 i & • 1毫克/公斤）之 水溶液、或僅將溶劑（溶劑群）予Μ鼙回齡Hr + 1 _ 191餘脈内投予。於 投予後第4日，對鼠加以生理食鹽水負料、 Μ% (30毫克/公 斤Ρ0)後6小時採尿。因為發症出後歧麻痺鼠為排尿困 -1 2 - 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 【裝 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 476649 A7 B7 五、發明說明（U) (I先閱讀f~面之注意事項再填寫本頁) 難，故於開腹下直接由膀胱取尿。尚，對於左心室注入 PBS (0 . 1 毫克/個體）代替骨髓腫細胞之正常鼠（假手 術群）亦進行同樣之操作。使用PYRILINKS-D套件 (Amersham)測定尿中脫氧咐陡諾咐（Dpyr)濃度，並从尿 中肌胺酸濃度進行校正。 〈結果及考察〉 结果示於第1圖。於察見骨髓腫所造成之後肢麻痺鼠 之溶劑投予群中，察見到比正常鼠（假手術群）之骨吸收 標記之尿中Dpyr濃度的大幅上升。另一方面，於化合物 A投予群則有意義地抑制此D p y r濃度的上升，並且顯示 與正常鼠（假手術群）同程度的骨吸收值。另外，於 Pamidronate或Licedronate投予群則未顯不出有意的抑 制作用。由Μ上之成績，可確認僅化合物A Μ低用量下 ,可良好抑制骨髓腫浸潤所伴隨的骨吸收。 實施例2 :多發性骨髓腫動物模型之腰椎骨密度降低之抑 制試驗 〈方法〉 ⑴6日反覆經口投予 同實施例1 ,選出骨髓腫细胞移植後3週開始察見後 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 肢麻痺之鼠，並將化合物Α—水合物（3毫克/公斤）水溶 液（化合物A群）、或僅將溶劑（溶劑群）K 一旦一回反覆 經口投予6日。投予終了後隔日，於戊巴必妥麻醉下， 將1 0 %甲醛溶液由左心室迴流，並且摘出腰椎骨。Μ D X Α法測定此些骨組織之骨密度。同實施例1 ,對於假 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 476649 A7 B7_ 五、發明說明（12) 手術之正常鼠（假手術群）亦同樣測定骨密度。 ⑵1 4日反覆經口投予 於骨髓腫细胞移植後2週後開始1 4日，將化合物A K 0 . 03、0 . 3或3毫克/公斤經口投予，並於投予期間中 選出呈現後肢麻痺之動物以外，同上述⑴處理測定腰椎 骨密度。 〈結果〉 ⑴各群之骨密度為如下。 假手術群： 29.1±0.3毫克/平方公分 溶劑群： 22.4 土 0.7毫克/平方公分 化合物A群： 24.7 土 0.9毫克/平方公分 ⑵结果示於第2圖。 〈考察〉 於察見骨髓腫所造成之後肢麻痺之鼠溶劑群中，察見 比正常鼠（假手術群）更為明顯的腰椎骨密度之降低。另 一方面，將化合物A經口投予群之骨密度為顯示比溶劑 群更為高值。由以上之成績，可確認化合物A群為良好 地抑制或改善骨髓腫浸潤所伴隨之骨密度之降低。 實施例3 :骨龋腫綑胞之增猜抑制試驗 〈方法〉 將培養燒瓶內培養之人類骨髓腫細胞ARH-77,使用 RPMI1540培養基（含有10% FBS)調製成5X104细胞/毫 升之细胞稀釋液，並於24孔穴平板中分注1毫升，且於 3 7 C之C 0 2培養緲內培養。6小時後各添加1 0 0微升之 一 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —------裝--------訂---------P (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 476649 A7 B7 五、發明說明（13) 化合物A—水合物之水溶液，令最終濃度為〇·3〜l〇〇〇/i Μ (3倍比、樣品數2個）。於37 υ之CO 2培養緲内培養4 曰後，使用Cell Counting Kit(同仁化學）測定活細胞 數。對照組為以添加P B S者梘為细胞增殖率1 〇 〇 %，並且 算出抑制率。 〈結果及考察〉 化合物A為濃度依賴抑制劑A R Η - 7 7的細胞增殖，且於 l〇〇w Μ之抑制率為84.2%。由Μ上之成績可知，化合物A 為具有骨髓腫细胞之增殖抑制作用。又，已報導B P為於 生體內之骨代謝活躍之部位、特別於產生骨吸收之骨表 面選擇性蓄積（Bone, 16(2), 235-145(1995); J· Clin
Invest· 88, 2095-2105(1991))。由於認為 BP 之化合物 A亦於骨病變部位選擇性地蓄積，故提示於上述多發性 骨髓腫模型之骨病變改善作用中參與該增殖抑制作用的 可能性。 實施例4 :臨床試驗1 (多發性骨髓腫及多發性骨髓腫之 骨病變的治療作用） 對於多發性骨髓腫之42歲女性患者，由1 997年6月30 曰開始至10月3日為止治療約3個月之化學療法（C-VAD 療法）後，察見骨吸收標記上升，故由1997年11月12日 開始將含有化合物A —水合物3毫克之薄膜塗覆錠，Μ 1 曰1回持續經口投予24週。 其结果，骨吸收標記為良好地降低，且於8週後令 D P y r濃度降低至投予前之約6 0 %為止。又，腫瘤標記之 -15- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 476649 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 14 血中Μ蛋白（IgD)值亦如表1所示般，於開始投予化合 物A則顯蓄降低，顯示其顯著改善多發性骨髓腫。 表1:M蛋白（IgD)之推移 投予前 2週後 4週後 8週後 20週後 IgD (mg/d1) 25.8 11.6 9.8 7.7 5.9 實施例5 :臨床試驗2 (多發性骨髓腫之骨病變的治療作 用） 對於54〜70歳多發性骨髓腫患者（男性4名、女性2 名）6%,將含有化合物A —水合物6毫克之薄膜塗覆錠， Μ 1日1回持續經口投予2 4小時。 投予4週後的骨吸收標記F ρ y r濃度之變化率示於第3 II。比較組為示出現在市售之Pamidronate靜脈注射（90 毫克 / 4 週）之臨床數據（Lipton. A·, Eur. J· Cancer, Vol. 34, 202191998))〇Pamidronate於第2 週顯示出 投予前約6 0 %之值，其後則觀察到骨吸收標記上升，且 於4週後顯示超過80¾之值。另一方面，化合物A之經 口投予為持纊地抑制骨吸收標記，且於1週後開始至4 週後為止，顯示出投予前67〜57%之值，並且確認具有 ΐ紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格GlOxiP么釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀r面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 476649 A7 B7_ 15 五、發明說明（） 安定的良好之骨吸收抑制作用。 於投予前及投予開始後12週及24週，進行全身骨鹽量 之測定。除去投予前測定中具有不便之1名Μ外，5名 患者之相對於投予前之變化率為：12週後為0.61%、24 週後上升1.18¾，並且確認其改善骨密度。其中，1名 患者由骨X射線照片中觀察到明顯的骨病變改善。 由（a )鎮痛劑之種類（0 :無、1 :非類固醇性消炎藥、 2 :非麻藥性鎮痛劑、3 :麻藥、X :不明）、及（b )投予藥 頻率（0:1無、1:1日未滿、2:1日1回、3:1日2回Μ 上上、X :不明）計算鎮痛值（narcotic score=(a)X (b)) ，结果由投予前之1.67 士 3.615,於投予後24週減少至 0 . 6 0 ± 1 . 3 4 2 ,改善骨痛並且減少鎮痛劑的使用。 於投予前〜24週之受診時進行關於E0TRC(European Organization for Research and Treatment of Cancer) 之Q 0 L的患者調查，结果於疼痛、疲倦、氣喘、食欲不 徑、便秘、經濟狀態等項目中察見改善。又，於6名患 者中，完全未觀察到可否定與化合物A關連性之副作用。 產業上之可利用性 本發明之「多發性骨髓腫骨病變之治療用醫藥組成物」 ，係為具有本案化合物之參與多發性骨髓腫所伴隨之骨 吸收之抑制作用、及骨髓腫抑制作用兩作用，且比先前 之BP組成物具有更優良之骨病變治療效果，可用於多發 性骨髓腫骨病變（例如，骨痛、骨溶解、骨折、骨骼破 壞、骨密度降低等）之治療，及用於其所伴隨之骨相關 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 476649 A7 ___B7__ 五、發明說明（16) 症狀（例如，放射線治療之次數、鎮痛劑之使用量、外 科手術之施行等）之改善。 又，「多發性骨髓腫之治療用醫藥組成物」為兼具有 多發性骨髓腫之骨病變治療作用，可用於作為多發性骨 髓腫之治療劑。 又，本發明醫藥組成物之上述治療效果亦可期待反映 於患者QOL之改善、和生存期間延長等之後續之改善。 實際上，關於前述實施例5臨床試驗之EORTC之QOL患 者調查中，可取得顯示出改善患者之QOL之结果。 更且，本發明之醫藥組成物為於低用量下，表琨出良 好之效果，且副作用亦少，故特別於作為副作用少之低 用量經口劑之實用性高。 ------------裝--------訂---------· d 厂， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 1 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）