JP2003525254A - 併用化学療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、併用化学療法、特にビタミンＤ又はその誘導体を含む併用化学療法に関する。１局面において、本発明は、細胞にビタミンＤ（又は誘導体）を最初に投与し、細胞に細胞毒性薬剤を次いで投与することによって、細胞を殺す方法を提供する。このストラテジーをインタクトな腫瘍に適用する場合、本発明は、腫瘍にビタミンＤ（又は誘導体）を最初に投与し、細胞毒性薬剤を次いで投与することによって、腫瘍の増殖を抑制する方法を提供する。本発明の更なる局面は、患者へのビタミンＤ（又は誘導体）とグルココルチコイドとの共投与による、患者内の前立腺ガンの治療方法に関する。なお更なる局面において、本発明は、ゾレドロネートの補助的投与を含む、ビタミンＤを用いた患者の改良された治療方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】連邦政府によって支援された研究及び開発の下でなされた発明に対する権利に関 する陳述 本発明は、National Institute of HealthのNational Cancer Instituteによ
って与えられた助成番号RO1-CA67267の下、政府の支援によってなされた。アメ
リカ合衆国政府は、本発明にいくらかの権利を有しうる。

【０００２】発明の背景 腫瘍細胞及び腫瘍の増殖との闘いは、生物学的及び医学的研究の主要な焦点で
ある。このような研究によって、腫瘍性疾患の治療に有用な可能性のある新規細
胞毒性薬剤の発見に至った。化学療法で通常使用される細胞毒性薬剤の例には、
微小管形成を妨害する代謝拮抗剤、アルキル化剤、白金ベースの薬剤、アントラ
サイクリン、抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤及び他の薬剤が挙げられる。

【０００３】 可能性のある化学療法剤を単に同定するだけではなく、ガン研究は、これらの
薬剤が腫瘍細胞及び他の細胞に作用するメカニズムの理解の増大を導いた。例え
ば、コレカルシフェロール（ビタミンＤ）は、インビトロとインビボの両方で、
幾つかの細胞タイプの細胞の分化を生じさせ、増殖を減少させることができる。
ビタミンＤの活性な代謝物（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール（以
後、“１，２５Ｄ₃”））及びアナログ（例えば、１，２５−ジヒドロキシ−１
６−エン−２３−イン−コレカルシフェロール（Ｒｏ２３−７５５３）、１，２
５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−１
９−ノル−コレカルシフェロール（Ｒｏ２５−６７６０）など）は、樹立された
腫瘍の増殖を抑制し、腫瘍誘導を防止することによって、顕著なインビトロ及び
インビボの抗腫瘍活性をもたらす（Colstonら，Lancet, 1, 188 (1989)；Bellel
iら，Carcinogenesis, 13, 2293 (1992)；McElwainら，Mol. Cell. Diff., 3, 3
1-50 (1995)； Clarkら，J. Cancer Res. Clin. Oncol., 118, 190 (1992)； Zh
ouら，Blood, 74, 82-93 (1989)）。腫瘍増殖を抑制することに加えて、１，２
５Ｄ₃は、細胞周期のＧ₀／Ｇ₁−Ｓ期ブロックを誘導する（Godynら，Cell Proli
feration, 27, 37-46 (1994)；Rigbyら，J. Immunol., 135, 2279-86 (1985)；E
lstnerら，Cancer Res., 55, 2822-30 (1995)；Wangら，Cancer Res., 56, 264-
67 (1996)）。これらの性質により、新生物性腫瘍を治療するための１，２５Ｄ₃ の使用が成功するに至った（Cunninghamら，Br. J. Cancer, 63, 4673 (1991)；
Mackieら，Lancet, 342, 172 (1993)；Bowerら，Proc. Am. Assoc. Cancer. Res
., 32, 1257 (1991)を参照）。

【０００４】 その抗腫瘍効果及び細胞周期ブロック効果に加えて、１，２５Ｄ₃治療は、高
カルシウム血症を導きうる。結果として、１，２５Ｄ₃は典型的には、比較的低
投与量（例えば、患者当たり約１μｇ／日〜約２μｇ／日）で長期間、治療的適
用（例えば、代謝性骨疾患）のために投与される。高カルシウム血症の影響を緩
和するために、高カルシウム血症を誘導すること無しに抗増殖活性を保持するア
ナログが開発された（例えば、Zhouら，Blood, 73, 75 (1991)；Binderupら，Bi
ochem. Pharmacol., 42, 1569 (1991)；Binderupら，Proceedings of the 8th W
orkshop on Vitamin Dの192頁，パリ，フランス（Norman,A.ら編, Walter de Gr
uyter, ベルリン，(1991)）を参照）。これらの合成アナログの多くは、腫瘍増
殖を阻害することにおいて１，２５Ｄ₃よりも効力がある（多くのこのようなア
ナログの概説には、Antitumor Steroides (Blickenstaff,R.T.編，Academic Pre
ss, Orlando(1992)中のCalverleyら，“Vitamin D”を参照)。

【０００５】 白金ベースの薬剤は、化学療法適用に広く用いられる。例えば、シスプラチン
は、共有、鎖間、又は鎖内ＤＮＡ付加物の形成により腫瘍細胞を殺す（Sherman
ら，Chem. Rev., 87, 1153-81(1987)；Chu，J. Biol. Chem., 269, 787-90 (199
4)）。このような白金ベースの薬剤による治療はそれによって、ＤＮＡ合成の阻
害を導く（Howleら，Biochem. Pharmacol., 19, 2757-62 (1970)；Sallesら，Bi
ochem. Biophys. Res. Commun., 112, 555-63 (1983)）。従って、活発にＤＮＡ
を合成する細胞は、シスプラチンに非常に感受性である（Robertsら，Prog. Nuc
l. Acid Res. Mol. Biol., 22, 71-133 (1979)；Pintoら，Proc. Nat. Acad. Sc
i. (Wash.) 82, 4616-19 (1985)）。このような細胞は一般的に、Ｇ₂における成
長停止を経験し、最終的にアポトーシスを受ける。このアポトーシス効果は、Ｄ
ＮＡ合成を阻害するには不十分な薬剤濃度で観察され（Sorensonら，J. Natl. C
ancer Inst., 82, 749-55 (1990)）、このことは、白金薬剤は、マルチプルなメ
カニズムにより腫瘍細胞に作用することを示唆する。細胞の中には、細胞周期の
Ｇ₁期のとき、白金感受性の増大を示すものもある（Krishnaswamyら，Mutation
Res., 293, 161-72 (1993)；Donaldsonら，Int. J. Cancer, 57, 847-55 (1994)
）。Ｇ₀／Ｇ₁−Ｓブロックから解放されると、このような細胞は、細胞周期の残
りを通して、最大限に感受性にされたままである。

【０００６】 他の化学療法剤は異なるメカニズムで作用する。例えば、微小管形成を妨害す
る薬剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキ
セルなど）は、紡錘体装置の適切な形成を妨害することによって腫瘍細胞に対し
作用する（例えば、Manfrediら，Pharmacol. Ther., 25, 83-125 (1984)を参照
）。それ故、微小管形成を妨害する薬剤は、細胞周期の分裂期の間に主に作用す
る（Schiffら，Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 77, 1561-65 (1980)；Fuchsら,
Cancer Treat. Rep., 62, 1219-22 (1978)；Lopesら，Cancer Chemother. Phar
macol., 32, 235-42 (1993)）。代謝拮抗剤は、増殖細胞の種々の酵素経路で作
用する。例えば、メトトレキサート（ＭＴＸ）は、ジヒドロ葉酸レダクターゼを
阻害する葉酸アナログである。結果として、それは、ＤＮＡ合成に必要なチミジ
レートとプリンの合成をブロックする。それ故、ＭＴＸの主要な影響は、細胞周
期のＳ期にあるが、それはまた、Ｇ₁とＧ₂のＲＮＡ合成に影響を与えうる（Olse
n, J. Am. Acad. Dermatol., 25, 306-18 (1991)）。もちろん、他の細胞毒性薬
剤も使用できる（例えば、タクサチル(taxatyr)のようなタクサン）。

【０００７】 種々の細胞毒性薬剤の生物学的メカニズムの差異の故、異なる細胞毒性薬剤の
併用を含むプロトコルが試みられた（例えば、Jekunenら，Br. J. Cancer, 69,
299-306 (1994)；Yehら，Life Sciences, 54, 431-35 (1994)）。併用治療プロ
トコルは、適合性のある細胞毒性薬剤を用いることによって、細胞変性プロトコ
ルの有効性を増大させることを目的とする。次に、十分な抗腫瘍活性が、細胞毒
性薬剤の所定の併用から達成できるという可能性は、有害な副作用を最小化する
ために、個々の細胞毒性薬剤の投薬量を減少させる可能性を提示する。部分的に
は、種々の細胞毒性薬剤は、細胞周期の異なる段階の間作用する故に、併用プロ
トコルの成功はしばしば、薬剤適用の順序に依存する（例えば、Jekunenら，上
記；Studzinskiら，Cancer Res., 51, 3451 (1991)）。

【０００８】 部分的には、ビタミンＤ及びその誘導体に基づく併用薬剤プロトコルを開発す
る試みがあった。例えば、腫瘍細胞の増殖に対する１，２５Ｄ₃と白金薬剤との
同時投与の阻害効果が研究され（Saundersら，Gynecol. Oncol., 51, 155-59 (1
993)；Choら，Cancer Res., 51, 2848-53 (1991)）、同様の研究が、１，２５Ｄ ₃ と他の細胞毒性薬剤との同時併用に焦点をあてた（Tanakaら，Clin. Orthopaed
. Rel. Res., 247, 290-96 (1989)）。しかし、これらの研究の結果は満足のい
くものではなかった。特に、薬剤投与の最適の順序は達成されなかった。更に、
治療におけるこれらのアプローチの適用は、幾つかのプロトコルでは、１，２５
Ｄ₃の高投与量の長期適用を必要としよう。それは、記載されるように、重大な
副作用を促しうる。それ故、化学療法剤の有効性を増大させる改良方法の必要性
、特に、改良された併用療法の必要性、とりわけ、ビタミンＤ及びその誘導体を
含む改良された併用療法の必要性が残っている。

【０００９】発明の簡単な要旨 本発明は、併用化学療法、特にビタミンＤ又はその誘導体を含む併用化学療法
に関する。１局面では、本発明は、細胞にビタミンＤ（又は誘導体）を最初に投
与し、細胞に細胞毒性薬剤を次いで投与することによって、細胞を殺す方法を提
供する。このストラテジーをインタクトな腫瘍に適用する場合、本発明は、腫瘍
にビタミンＤ（又は誘導体）を最初に投与し、細胞毒性薬剤を次いで投与するこ
とによって、腫瘍の増殖を抑制する方法を提供する。本発明の更なる局面は、患
者へのビタミンＤ（又は誘導体）とグルココルチコイドの共投与による、患者内
の前立腺ガンの治療方法に関する。なお更なる局面では、本発明は、ゾレドロネ
ートの補助投与を含むビタミンＤを用いた患者の治療の改良された方法を提供す
る。

【００１０】 幾つかの適用において、本発明の方法は、有用な治療、特に腫瘍性疾患又はガ
ン性疾患の治療において有用な治療である。他の適用において、本発明は、腫瘍
細胞増殖、細胞周期の制御と調節、及び細胞毒性と化学療法の機構と有効性を含
む主題に関する更なる研究のための手段を提供する。この点において、本発明の
方法は、より改良された治療の開発のために有用である。本発明は、以下の詳細
な説明を参照して最も良く理解することができる。

【００１１】好適な実施態様の説明 １実施態様において、本発明は、細胞にビタミンＤ（又は誘導体）を最初に投
与し、細胞に細胞毒性薬剤を次いで投与することによって、細胞（例えば、標的
細胞）を殺す方法を提供する。もちろん、本発明はまた、このような治療のため
の医薬を調製するための、ビタミンＤ（又は誘導体）と細胞毒性薬剤の使用にも
関する。本発明の方法では、任意の前治療期間を使用できる。前治療の正確な期
間は、本発明の方法の適用に依存して異なろう。例えば、治療適用において、こ
のような前治療は、少なければ約１日〜長ければ約５日以上の期間でありうる。
より好ましくは、前治療期間は約２日〜約４日（例えば、約３日）である。前治
療後、本発明の方法は、細胞毒性薬剤を投与することを含む。しかし、好適な実
施態様において、グルココルチコイド（例えば、コルチゾール、デキサメタゾン
、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンな
ど）、ジフェンヒドラミン、ラニチジン(rantidine)、制吐オンダンセトロン(on
dasteron)、又はガニストロンを補助的に投与でき、このような薬剤はビタミン
Ｄ（又は誘導体）と共に投与できる。細胞毒性薬剤は、前治療後、単独で、又は
ビタミンＤ（又は誘導体）の継続投与と組み合わせてのいずれかで投与できる。
典型的には、治療は、細胞毒性薬剤の投与で終わるが、それは、所望の期間（例
えば、数日間にわたって周期的に）連続的に投与できる。

【００１２】 細胞は、単生でありえ、他の同様の細胞から単離しうるし（例えば、培養にお
ける単一細胞、又はインビボにおける転移性もしくは播種性腫瘍細胞）、又は細
胞は、細胞の集団（例えば、腫瘍内）の一員でありうる。好ましくは、細胞は、
腫瘍細胞（例えば、ガン性もしくは形質転換された細胞などの、非制御増殖を示
す細胞のタイプ）である。腫瘍細胞は単離しうるし（例えば、培養における単一
細胞、又はインビボにおける転移性もしくは播種性腫瘍細胞）、あるいは同種で
、又は腫瘍もしくは細胞の他の集団中他の細胞タイプ（腫瘍性又はそうではない
）と異種な組み合わせのいずれかで集団中に存在しうる。細胞が腫瘍内に存在す
る場合、本発明は、腫瘍にビタミンＤ（又は誘導体）を最初に投与し、腫瘍に細
胞毒性薬剤を次いで投与することによって、腫瘍の増殖を抑制する方法を提供す
る。個々の細胞に対する細胞変性効果によって、本発明の方法は、時間をかけて
、腫瘍塊に加えられる細胞の数を減少又は実質的に除去できる。好ましくは、本
発明の方法は、腫瘍内の細胞数の減少を生じさせ、最も好ましくは、本方法は、
腫瘍の部分的又は完全な破壊（例えば、腫瘍内の細胞の一部又は実質的に全部を
殺すことによって）を導く。

【００１３】 細胞が、患者（例えば、ヒト）内の腫瘍性疾患と関連する場合、本発明は、患
者にビタミンＤ（又は誘導体）を最初に投与し、患者に細胞毒性薬剤を次いで投
与することによって患者を治療する方法を提供する。このアプローチは、インタ
クトな又は播種性のガンを有する哺乳動物を治療するのに有効である。例えば、
細胞が播種性細胞（例えば、転移性新生物）である場合、本発明の方法の細胞変
性効果は、患者全身にわたる腫瘍細胞の更なる広がりの可能性を減少又は実質的
に除去でき、それによって、このような細胞が増殖し、患者内に新たな腫瘍を形
成する可能性も減少又は最小化できる。更に、腫瘍細胞を含む腫瘍の増殖を抑制
することによって、本発明の方法は、このような腫瘍由来の細胞が最終的に、転
移し、播種するであろう可能性を減少する。もちろん、本発明の方法が腫瘍サイ
ズの実際の減少（及び特に腫瘍の除去）を達成するとき、本方法は、患者内のこ
のような腫瘍の病原性効果を減少させる。別の適用は、腫瘍細胞が生き残り、又
はうまく再増殖する可能性を減少させるために、骨髄移植又は再構築を（例えば
、白血病性疾患を治療するために）必要とする高投与量化学療法にある。

【００１４】 多くの場合に、細胞毒性薬剤による治療前のビタミンＤ（又は誘導体）による
細胞又は腫瘍の前治療は、相加的及びしばしば相乗的程度の細胞死を生じさせる
。この文脈において、インビトロで（所定の濃度で）一緒に投与される２つの化
合物の効果が、個々に（同一濃度で）投与される各化合物の効果の合計よりも大
ならば、２つの化合物は、相乗的に作用すると考えられる。このような相乗性は
、細胞周期のＧ₀−Ｇ₁期において細胞に作用できる細胞毒性薬剤を用いてしばし
ば達成され、このような細胞毒性薬剤は、本発明の方法における使用に好適であ
る。任意のこのような細胞毒性薬剤が、（本明細書に述べるように）使用できる
が、好適な細胞毒性薬剤は白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプ
ラチンなど）である。如何なる特定の理論にも縛られないが、本発明の方法は、
本明細書記載のように、細胞周期においてＧ₀／Ｇ₁−Ｓ期ブロックを誘導するこ
とによって、腫瘍細胞の細胞毒性を生じさせると考えられる。細胞は、このよう
なブロックされた期において細胞に作用できる細胞毒性薬剤に対して感受性が与
えられている。あるいは、ブロックからの細胞の解放の同期化が、細胞周期にお
いてより後に作用する薬剤の効果に集団で感受性にさせうる。

【００１５】 ビタミンＤの代替として、化学療法剤の細胞毒性効果を強めるのに適した任意
のその誘導体が、本発明の方法の状況では使用でき、その多くが当該分野で公知
である（例えば、Calverleyら，上記参照）。１つの好適な誘導体は、その天然
の代謝物（１，２５Ｄ₃）である。しかし、多くのビタミンＤアナログは、該天
然代謝物よりも大きな抗腫瘍活性を有する。従って、ビタミンＤ誘導体は、１，
２５Ｄ₃のこのようなアナログでありうる。更に、本発明の方法が治療適用に使
用される場合、誘導体は、１，２５Ｄ₃の非高カルシウム血症性アナログであり
うる。なぜなら、このようなアナログは、ビタミンＤベースの治療の高カルシウ
ム血症性副作用を減少又は実質的に除去するからである。例えば、アナログは、
Ｒｏ２３−７５５３、Ｒｏ２４−５５３１、又は別のアナログでありうる。幾つ
かの実施態様において、とりわけＭＡＰＫホスファターゼを誘導することによっ
て、ＭＡＰキナーゼを減衰させる（例えば、不活化する）他の薬剤が、ビタミン
Ｄ（又は誘導体）の等価物として使用できる。

【００１６】 本発明の方法に従って、ビタミンＤ（又は誘導体）は、任意の適切な方法で細
胞又は腫瘍に提供することができる。それは、もちろん、本発明の方法を所望と
する適用に依存しよう。それ故、例えば、インビトロ適用の場合、ビタミンＤ（
又は誘導体）は、培養培地に加えることができる（例えば、初めから培地と混合
する、又は時間をかけて加える）。インビボ適用の場合、ビタミンＤ（又は誘導
体）は、細胞又は腫瘍への送達のための適切なビヒクル中に混合できる。従って
、全身的送達の場合、ビタミンＤ（又は誘導体）は、皮下注射、静脈内、経口、
又は他の適切な手段によって供給できる。もちろん、ビタミンＤ(又は誘導体)は
、より直接的に腫瘍に提供できる（例えば、腫瘍へのビタミンＤ(又は誘導体)を
含む軟膏又はクリームの適用によって、腫瘍内へのビタミンＤ(又は誘導体)を含
む溶液の注射によって、など）。

【００１７】 細胞に提供されるビタミンＤ(又は誘導体)の投与量は、所望の適用により変わ
りうる。例えば、研究においては、用量応答解析が所定の研究ではパラメーター
でありうるから、投与量はかなり変わりうる。治療適用の場合、前治療期間は、
標準的なビタミンＤベースの治療と比較してかなり短いものでありうるので、ビ
タミンＤ(又は誘導体)の（上記の）典型的投与量よりも高投与量が、高カルシウ
ム血症の実質的リスク無くして本発明の方法で使用できる。従って、例えば、ヒ
ト患者において、少なくはビタミンＤ(又は誘導体)１μｇ／日（上記のように、
それは、１，２５Ｄ₃の通常の投薬量内である）を治療を受けている患者に供給
でき、最大量は、約２０μｇ／日（又はいくらかのより大きな患者では、それ以
上さえ）でありうる。好ましくは、ビタミンＤ(又は誘導体)約４μｇ／日〜約１
５μｇ／日（例えば、約７μｇ／日〜約１２μｇ／日）を患者に送達する。典型
的には、供給されるビタミンＤ(又は誘導体)の量は、高カルシウム血症を誘導す
るか又は他の毒性副作用を引き起こす顕著なリスクをもたらすほどは大きくはな
いであろう。それ故、非高カルシウム血症性ビタミンＤ誘導体を用いる場合、よ
り大きな量がなお使用できる。従って、本発明の方法に従って、前治療の間に３
０μｇ／日又はそれ以上（例えば、約４０μｇ／日、又は５０μｇ／日以上さえ
も）の非高カルシウム血症性ビタミンＤ誘導体をヒト患者に送達できる。もちろ
ん、ビタミンＤ(又は誘導体)の所望の投与量は、患者のサイズ、及び送達の態様
とタイミングに依存するだろう。ビタミンＤ(又は誘導体)は、所望のように、１
日に１回、もしくは１日に数回送達できるし、又はそれは、不連続的に送達でき
る（例えば、２日毎に、又は３日毎に）。このような投与量とスケジュールの決
定は、当該分野の通常技術の範囲内に十分にある。

【００１８】 任意の細胞毒性薬剤を、本発明の状況で使用できる。上記のように、化学療法
に適した多数の細胞毒性薬剤が当該分野で公知である。このような薬剤は、例え
ば、代謝又はＤＮＡ合成の阻害、細胞骨格構成の妨害、ＤＮＡの不安定化又は化
学修飾、アポトーシスなどを含むがそれらに限定されない任意のメカニズムによ
って細胞死を媒介する任意の化合物でありうる。例えば、細胞毒性薬剤は、代謝
拮抗剤（例えば、５−フロウロウラシル(5-fluorouricil)（５−ＦＵ）、メトト
レキサート（ＭＴＸ）、フルダラビンなど）、抗微小管剤（例えば、ビンクリス
チン、ビンブラスチン、タクサン（パクリタキセルやドセタキセルなど）など）
、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド(cyclophasphamide)、メルファラ
ン、ビスクロロエチルニトロソウレア(bischloroethylnitrosurea)（ＢＣＮＵ）
など）、白金剤（例えば、シスプラチン（ｃＤＤＰともいう）、カルボプラチン
、オキサリプラチン、ＪＭ−２１６、ＣＩ−９７３など）、アントラサイクリン
（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシンなど）、抗生物質（例えば、マイト
マイシンＣ）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、カンプトテシン
など）、又は他の細胞毒性薬剤（例えば、デキサメタゾン）でありうる。細胞毒
性薬剤の選択は、本発明の方法の適用に依存する。研究の場合、任意の可能性の
ある細胞毒性薬剤（新規の細胞毒性薬剤でさえ）が、ビタミンＤ(又は誘導体)で
前処理された細胞又は腫瘍に対する毒素の効果を研究するために用いることがで
きる。治療適用の場合、適切な細胞毒性薬剤の選択はしばしば、患者独自のパラ
メーターに依存しよう。しかし、所定の化学療法プロトコルのための細胞毒素の
レジメンの選択は、当該分野の技術範囲内である。

【００１９】 インビボ適用の場合、所定の細胞毒性薬剤の適切な投与量は、その薬剤とその
処方に依存し、所定の患者のために投薬量と処方を最適化することは、当該分野
の通常の技術範囲内に十分にある。もちろん、本発明は、インビボ適用に適した
医薬を調製するためのこのような薬剤の使用に関する。従って、例えば、このよ
うな薬剤は、処方の標準的方法を用い、経口、皮下、非経口、粘膜下、静脈内、
又は他の適切な経路を介する投与のために処方できる。例えば、カルボプラチン
は、約４〜約１５（約５〜約１２など）又は約６〜約１０でさえ、のＡＵＣ（“
曲線下面積”）を達成するように計算された１日投薬量で投与できる。典型的に
は、ＡＵＣは、クレアチンの糸球体濾過速度に基づき、Calvert式を用い計算さ
れる（例えば、血漿サンプルを解析することによって評価される）（例えば、Ma
rtinoら，Anticancer Res., 19(6C), 5587-91 (1999)参照）。パクリタキセルは
、約５０ｍｇ／ｍ²〜約１００ｍｇ／ｍ²の範囲の濃度（例えば、約８０ｍｇ／ｍ ² ）で使用できる。デキサメタゾンを用いる場合、それは、約１ｍｇ〜約１０ｍ
ｇ（例えば、約２ｍｇ〜約８ｍｇ）、より詳細には、特に患者がヒトである場合
、約４ｍｇ〜約６ｍｇの範囲の投与量で患者内に使用できる。

【００２０】 本発明の別の実施態様は、ビタミンＤ（又は誘導体）とグルココルチコイドを
患者に補助的に投与することによる患者内の前立腺ガンの治療方法を提供する。
本発明は、このような治療レジメンに適した医薬を調製するための、このような
薬剤の使用にも関する。任意のビタミンＤ誘導体とグルココルチコイドが、本発
明のこの局面に従って使用でき、その多くは本明細書の別の個所で考察され、他
のものは当該分野で概して公知である。更に、ビタミンＤ（又は誘導体）とグル
ココルチコイドは、任意の適切な方法によって患者に送達され、その幾つかは本
明細書に記載されている。従って、それらは、適切な製剤に処方することができ
、適宜、皮下、静脈内、経口等で送達できる。また、例えば、グルココルチコイ
ドは、患者にビタミンＤ（又は誘導体）の投与と同時に、投与前に、又は投与後
に投与される。１つの有効な投薬スケジュールは、隔日に（例えば、月−水−金
又は火−木−土などの１週に２〜４日）１日当たりビタミンＤ（又は誘導体）を
約８μｇ〜約１２μｇをヒト患者に送達し、また隔日にヒト患者にデキサメタゾ
ンも約１ｍｇ〜１０ｍｇ（例えば、約５ｍｇ）を送達することである。このよう
なレジメンにおいて、ビタミンＤ（又は誘導体）が投与される隔日と、グルココ
ルチコイドが投与される隔日は異なりうるが、好ましくは、それらは、同じで投
与される。更により好ましくは、グルココルチコイドは、同時処置の前にそれだ
けで１度投与される。もちろん、処置は、任意の所望の長さの時間続けることが
でき、それは、所望の最終結果を達成するために、適宜繰り返すことができる。
このような結果は、前立腺ガンの進行の減衰、そのような腫瘍の収縮、又は望ま
しくは全ての症状の寛解を含みうる。しかし、どんな程度の効果も、本方法の成
功的適用と考えられる。本方法の効能を評価する簡便な方法は、患者内の前立腺
特異抗原（ＰＳＡ）の濃度の変化に着目することである。典型的には、このよう
な反応は、約６週間の期間にわたってＰＳＡレベルを測定することによって評価
する。望ましくは、本方法は、６週間の適用後、ＰＳＡレベルでの少なくとも約
５０％の減少であり、より望ましくは、ＰＳＡでの少なくとも約８０％の減少を
もたらす。もちろん、最も望ましい結果は、ＰＳＡレベルが殆ど正常のレベルま
で減少することである（例えば、非前立腺切除個体において、少なくとも３回の
連続測定で約４ｎｇ／ｍｌ未満、又は前立腺切除個体で約０．２ｎｇ／ｍｌ未満
）。

【００２１】 インビボ適用を含む本発明の全ての局面において、好ましくは、本方法は、ビ
タミンＤの高カルシウム血症性を最小化するように用いられる。これを成就する
１つの方法は、上記のもののような、非高カルシウム血症性ビタミンＤアナログ
を用いることである。あるいは、又はこのようなアナログの使用と一緒に、高カ
ルシウム血症を軽減する薬剤を患者に補助的に送達することができる。任意のこ
のような薬剤が使用できるが、ビスホスホネート（例えば、アレンドロネート、
クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、パミドロネート、リセド
ロネート、チルドロネート、ゾレドロネートなど）が補助的投与のための好適な
薬剤である。このような薬剤は、高カルシウム血症を軽減するために、任意の適
切な方法で投与できる。従って、それらは、適切な製剤に処方でき、適宜、皮下
、静脈内、経口等で送達できる。また、このような薬剤は、ビタミンＤ（又は誘
導体）と同時に、その前に、又はその後に投与できる。もちろん、このような薬
剤の投薬量は、化合物の効力また非所望の副作用を軽減する化合物の効力により
変わろう。従って、例えば、ヒト患者に投与する場合、ビスホスホネートの投薬
量は、ビスホスホネートの効力により、約１ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日（例えば
、約５ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日）、例えば約１０ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、
又は約３０ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日さえで変わりうる。抗高カルシウム血症性
効果を達成するために、より少ない量の薬剤が使用される必要があるので、一般
的に、より強力なビスホスホネートを使用することが好ましい。従って、最も好
適なビスホスホネートはゾレドロネートである。なぜならそれは、非常に低投与
量でさえ（例えば、ヒト患者において、約０．５ｍｇ日〜約２ｍｇ／日、又は約
５μｇ／ｋｇ〜約２５μｇ／ｋｇ体重）有効であるからである。

【００２２】 事実、別の局面において、本発明は、ゾレドロネートを補助的に投与すること
による、ビタミンＤ（又は誘導体）を治療的に用いる改良された方法を提供する
。即ち、本発明は、ビタミンＤ又はその誘導体とゾレドロネートが患者に補助的
に投与される、医薬におけるビタミンＤ（又は誘導体）とゾレドロネートの使用
に関する。ゾレドロネートは、ビタミンＤ（又は誘導体）が使用される任意のプ
ロトコル（例えば、本明細書で考察のもの、又は違うように使用されるもの）と
併せて、補助剤として送達できる。補助剤として、ゾレドロネートは、所望のよ
うに、任意の所望のレジメン（１日数回、１日１回、１週１回など）で送達でき
る。好ましくは、ゾレドロネートは前治療（例えば、ビタミンＤ（又は誘導体）
による治療が始まる数時間前〜数日前）として送達される。より好ましくは、ゾ
レンドロネートは、ビタミンＤ（又は誘導体）の抗高カルシウム血症性効果を軽
減するのに十分な量で補助的に投与される。

【００２３】実施例 当業者は、上記の詳細な説明を読むと、本発明を十分に実施できるが、以下の
実施例は、その特徴の幾分かを解明する助けとなろう。もちろん、これらの実施
例は、純粋に例示の目的のために提示されるので、これらは、本発明の範囲を限
定的に解釈するために使用されるべきではなく、全体として、本発明の上記の説
明を詳述するものと見なされるべきである。

【００２４】 実施例１ 本実施例は、後の実施例で使用する材料と一般的方法を説明する。 近交系の雌性Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウス６〜１０週齢を、Jackson Laboratoriesか
ら得た。マウスは、実験用途のために、ウイルス抗体無しで齢と体重が揃ったも
ので、げっ歯類平衡食(balanced rodent diet)を与えた。

【００２５】 ＳＣＣＶＩＩ／ＳＦ細胞（マウスの、急速に増殖する、非転移性の、扁平上皮
の腫瘍株）を、動物の右側腹部に、５×１０⁵対数期組織培養細胞を皮下接種に
よって、以前に記載されたように（McElwainら，Mol. Cell. Diff., 3, 31-50 (
1995)）、Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウス中インビボで維持した。ＳＣＣＶＩＩ／ＳＦ細
胞株を、１２．５％不活化ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）と１％ペニシリン−硫酸スト
レプトマシンを補充したＲＰＭＩ−１６４０中インビトロで維持した。

【００２６】 １，２５Ｄ₃とその非高カルシウム血症性アナログＲｏ２３−７５５３を、４
℃で密封した光保護容器中純粋粉末形態で最初は保存した。使用の場合、各薬剤
を１００％エチルアルコール中で再構築し、記載されたように維持した（McElwa
inら，Mol. Cell. Diff., 3, 31-50 (1995)）。細胞毒性薬剤（カルボプラチン
、シスプラチン、及びパクリタキセル）を、実験プロトコル中、０．９％生理食
塩水中に希釈し、合計容量０．２ｍｌで種々の投与量で腹腔内注射した。

【００２７】 腫瘍細胞に対する薬剤のインビトロ細胞毒性を、本明細書に記載したような僅
かの修飾を伴ったインビトロクローン原性アッセイ（McElwainら，Mol. Cell. D
iff., 3, 31-50 (1995)）により測定した。手短に言うと、マウスＳＣＣＶＩＩ
／ＳＦ細胞を、２ｎＭ又は４ｎＭの１，２５Ｄ₃又はＲｏ２３−７５５３のいず
れかで前処理した。１，２５Ｄ₃又はＲｏ２３−７５５３は組織培養培地中で長
期間安定ではないが、抗増殖効果が、２４時間、４８時間、及び７日のインキュ
ベーション時間で観察される（McElwainら，上記）。１，２５Ｄ₃又はＲｏ２３
−７５５３を用いた４８時間のインキュベーション後、細胞を種々の濃度の細胞
毒性薬剤によって２時間処理し、ＲＰＭＩ１６４０＋ＦＣＳで洗浄し、種々の希
釈で、６ウェル組織培養プレートにプレーティングした。５％ＣＯ₂中３７℃で
の７日間のインキュベーション後、単層を生理食塩水で洗浄し、１００％メタノ
ールで固定し、１０％ギムザで染色した。光学顕微鏡の下で、コロニーを計数し
た。処理細胞のクローニング効率を、非処理対照のクローニング効率で割ること
によって、生存率を計算した。

【００２８】 インビボの腫瘍細胞に対する１，２５Ｄ₃又はＲｏ２３−７５５３単独の及び
／又は種々の細胞毒性薬剤と組み合わせての効果を、インビボ切除クローン原性
腫瘍細胞生存アッセイの変形によって測定した（Johnsonら，Cancer Chemother.
Pharmacol., 32, 339-46 (1993)）。手短に言うと、移植後１４日で、ＳＣＣＶ
ＩＩ／ＳＦ腫瘍担持動物を、０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日で又は０．０３１２５〜
０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日の種々の投与量で、１，２５Ｄ₃又はＲｏ２３−７５
５３によって３日間腹腔内に処置した。３日目に、動物はまた、細胞毒性薬剤の
腹腔内投与量の６ｍｇ／ｋｇ体重、又は１〜６ｍｇ／ｋｇ体重の種々の投与量を
受けた。２４時間後、切り刻まれた腫瘍のアリコートを、Ｉ型コラゲナーゼ（３
７．５ｍｇ／ｍｌ）、ＤＮＡｓｅ（５５ｍｇ／ｍｌ）及びＥＤＴＡ（１％）の混
合物によって、室温で６０分間、酵素的に解離させた。次いで、生きている腫瘍
細胞（トリパンブルー染色で決定）を種々の希釈でプレーティングした。７日イ
ンキュベーション後、コロニーを計数し、腫瘍１ｇ当たりのクローン原性細胞の
数を計数した。平均±標準偏差（ＳＤ）細胞収率、クローニング効率、及び対照
（未処置）腫瘍のためのクローン原性細胞の数（ｎ＝４０）は、それぞれ平均１
３９．４±３８．２×１０⁶生存腫瘍細胞／ｇ腫瘍、２７．０±０．５６％、及
び３７．５±１３．３×１０⁶クローン原性腫瘍細胞／ｇ腫瘍であった。腫瘍１
ｇ当たりの生存率を、対照（未処置）腫瘍１ｇ当たりのクローン原性腫瘍細胞の
数で割った、処置腫瘍１ｇ当たりのクローン原性腫瘍細胞の数として定義する。
このアッセイは、インビボ抗腫瘍活性の正確な測定である。０．１未満の生存率
は、腫瘍体積の実際の減少及び腫瘍再増殖遅延の増大と相関する（Braunschweig
erら，Cancer Res., 48, 6011-16（1988）；Braunschweigerら，Cancer Res., 5
1, 5454-60 (1991)）。

【００２９】 インビボの腫瘍細胞に対する１，２５Ｄ₃又はＲｏ２３−７５５３単独の及び
／又は種々の細胞毒性薬剤と組み合わせての効果を、腫瘍増殖の遅延（腫瘍再増
殖アッセイ）を測定することによって更にアッセイした。ＳＣＣＶＩＩ／ＳＦ腫
瘍細胞（５×１０⁵）を、Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスの脚の側面に皮下接種した。移
植後９日目に、腫瘍が触知可能であったので（約５×５ｍｍ）、動物を無作為に
選び、７日にわたる連続的送達のためのマイクロオスモティックポンプを用い、
Ｒｏ２３−７５５３（０．２１４μｇ／ｋｇ体重／日）又は１，２５Ｄ₃（０．
２μｇ／マウス）の低投与量腹腔内による処置を行った。７日後、６ｍｇ／ｋｇ
体重の細胞毒性薬剤を腹腔内注射した。対照動物は、どちらかの処置だけを受け
たか、又は全く処置を受けなかった。対照（未処置）動物は、ビヒクル（ＰＢＳ
）だけの注射を受けたか、又は擬似ポンプを移植した。腫瘍増殖は、１週間に３
回キャリパーによって腫瘍直径を測定することによって評価した。腫瘍体積は、
式：体積＝長さ×（幅²）／２によって計算した。処置後体積は、最初の処置の
時点での前処置体積の割合として表した。腫瘍再増殖遅延は、処置腫瘍体積と対
照腫瘍体積が前処置体積の４倍に達するための時間の差の平均±標準偏差として
計算した。

【００３０】 実施例２ 本実施例は、ビタミンＤ誘導体による前処置によって、通常の細胞毒性シスプ
ラチン治療の効果に腫瘍細胞を感受性にさせる可能性を示す。 上記のように、ＳＣＣＶＩＩ／ＳＦ腫瘍細胞株のためのインビトロクローン原
性アッセイを用い、０．２μｇ／ｍｌ〜０．８μｇ／ｍｌのシスプラチンとＲｏ
２３−７５５３を単独で、そして組み合わせて試験した。２ｎＭと４ｎＭの両方
のＲｏ２３−７５５３による細胞の前処置は、シスプラチン単独、又はＲｏ２３
−７５５３と組み合わせてのシスプラチンの同時投与（即ち、前処置無し）と比
べたとき、クローン原性細胞殺を有意に増大させた（ｐ＜０．００１ ＡＮＯＶ
Ａ）。シスプラチン媒介細胞毒性の有意な増大は、低用量のシスプラチンでさえ
観察された。

【００３１】 実施例３ 本実施例は、ビタミンＤ誘導体による前処置による、インビボシスプラチン媒
介抗腫瘍活性の増大を示す。 移植後１４日のＳＣＣＶＩＩ／ＳＦ腫瘍担持動物を、０．５ｍｇ／ｋｇ体重／
日のＲｏ２３−７５５３によって３日間腹腔内処置する切除クローン原性殺アッ
セイを用いた。３日目に動物は種々の投与量のシスプラチンを受けた。２４時間
後、腫瘍をとり、解離させ、７日間のインキュベーションのためにプレーティン
グした。シスプラチンの前にＲｏ２３−７５５３による３日間の前処置によって
、シスプラチン又はＲｏ２３−７５５３単独によって処置した動物と比べたとき
、クローン原性細胞殺の有意な増大が起こることが観察された（ｐ＜０．００１
ＡＮＯＶＡ）。クローン原性腫瘍細胞殺の有意な増大が、シスプラチン単独と
比べて、試験した各シスプラチン投与量で観察された。

【００３２】 このアッセイにおいてＲｏ２３−７５５３投与量を変えることの効果を測定す
るために、ＳＣＣ腫瘍担持マウスを、０．０３１２５ｍｇ／ｋｇ体重／日〜０．
５ｍｇ／ｋｇ体重／日のＲｏ２３−７５５３によって１日１回、３日間処置した
。３日目に、シスプラチンを、６ｍｇ／ｋｇ体重で投与した。シスプラチン又は
Ｒｏ２３−７５５３単独と比較して、Ｒｏ２３−７５５３は、試験した最小投与
量でさえ、シスプラチン媒介腫瘍細胞殺を有意に増大できることが観察された（
ｐ＜０．０１ ＡＮＯＶＡ）。どの実験アプローチの動物も、いずれのＲｏ２３
−７５５３投与量でも高カルシウム血症にならなかった。

【００３３】 実施例４ 本実施例は、ビタミンＤ誘導体での前処置による、インビボシスプラチン媒介
抗腫瘍活性の増大を示す。 （移植後９日の）ＳＣＣＶＩＩ／ＳＦ腫瘍担持マウスを、連続的に投与される
Ｒｏ２３−７５５３によって処置する腫瘍再増殖アッセイを用いた。Ｒｏ２３−
７５５３投与の最後に、シスプラチンを６ｍｇ／ｋｇ体重で腹腔内注射した。対
照（未処置）又は単一処置動物は、処置群により、ビヒクル（ＰＢＳ）を注射す
るか又は擬似ポンプを移植した。どちらかの薬剤単独での処置と比べて、シスプ
ラチン前にＲｏ２３−７５５３で前処置したとき、部分腫瘍体積(fractional tu
mor volume)の有意な減少を全ての動物は経験した（ｐ＜０．００１ ＡＮＯＶ
Ａ）。腫瘍再増殖遅延（処置腫瘍と対照腫瘍が前処置サイズの４倍に達する時間
の差の平均±ＳＤ）を試験したとき、シスプラチン又はＲｏ２３−７５５３単独
と比較して、Ｒｏ２３−７５５３＋シスプラチンで処置した動物で有意の増大が
観察された（表１参照）。

【００３４】

【表１】

【００３５】 実施例５ 本実施例は、ビタミンＤ誘導体とデキサメタゾンでの前処置による、シスプラ
チン治療の効果への腫瘍細胞の感受性化の可能性を示す。 ＳＣＣ細胞を、デキサメタゾン、１，２５Ｄ₃、及び／又はシスプラチンと共
にインキュベートし、細胞生存数をトリパンブルー排除により測定した。デキサ
メタゾンと１，２５Ｄ₃による前処置、続いてシスプラチンにより、いずれの薬
剤単独による処置、又は１，２５Ｄ₃による前処置、続いてシスプラチンよりも
、さらに大きな増殖阻害が生じた。これらの結果は、ビタミンＤ誘導体とデキサ
メタゾンによる前処置は、シスプラチンの抗腫瘍効果を増大させることを示す。

【００３６】 実施例６ 本実施例は、インビボでのビタミンＤ誘導体とデキサメタゾンでの前処置によ
る、シスプラチン治療の効果への腫瘍細胞の感受性化の可能性を示す。 ＳＣ腫瘍担持マウスを、０〜３日目にデキサメタゾンで処置し、１〜３日目に
１，２５Ｄ₃で処置し、及び／又は３日目にシスプラチンで処置した。デキサメ
タゾン、続いてシスプラチンで処置した動物（Mann-Whitleyテストを用い、ｐ＜
０．００３）、または１，２５Ｄ₃、続いてシスプラチンで処置した動物（Mann-
Whitleyテストを用い、ｐ＜０．０５）よりも、三重処置動物でより大きな抗増
殖活性が観察された。これらの結果は、ビタミンＤ誘導体とデキサメタゾンによ
る前処置が、シスプラチンの抗腫瘍効果を増大させることを示す。

【００３７】 実施例７ 本実施例は、ビタミンＤ誘導体が、ＭＡＰＫホスファターゼをアップレギュレ
ートできることを示す。 ＳＣＣ細胞をインビトロで１０ｎＭの１，２５Ｄ₃で処理し、未処理細胞は対
照として使った。リン酸化ＭＡＰＫのレベルを、処理後２４時間と４８時間で評
価した。ウエスタンブロット解析を用い、ＭＡＰＫ、ＭＥＫ（ＭＡＰＫのリン酸
化を担うキナーゼ）、ＭＫＰ−１（ＭＡＰＫ特異的ホスファターゼ）および増殖
因子レセプター（ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、及びＩＧＦ１増殖因子レセプター）の量を
同様に評価した。更に、ＭＥＫの活性レベルを定量的インビトロキナーゼアッセ
イで評価した。 １，２５Ｄ₃で処理した細胞は、未処理細胞よりもより少ないリン酸化ＭＡＰ
Ｋを有したが、ＭＡＰＫタンパク質の量は影響されなかった。処理細胞は存在す
る僅かに少ないＭＥＫタンパク質を有したが、ＭＥＫ活性プロフィールは、未処
理細胞とは有意には違わなかった。更に、処理細胞は、未処理細胞よりも、有意
に高い量のＥＧＦ、ＰＤＧＦ、及びＩＧＦ１増殖因子レセプター並びに高い量の
ＭＫＰ−１を有した。 結果は、１，２５Ｄ₃は、上流の増殖因子レセプターからの分裂促進シグナル
を阻害することによってＭＡＰＫを阻害するのではなく、ＭＫＰ−１をアップレ
ギュレートすることによってこのタンパク質を阻害しうることを示す。

【００３８】 実施例８ 本実施例は、ビタミンＤ誘導体による前処理によって、通常の細胞毒性カルボ
プラチン治療の効果に腫瘍細胞を感受性化させる可能性を示す。 インビトロクローン原性アッセイを用い、カルボプラチンと１，２５Ｄ₃を単
独で、及び組み合わせて試験した。２ｎＭ１，２５Ｄ₃による４８時間の細胞の
前処理は、カルボプラチン単独、又は１，２５Ｄ₃と組み合わせたカルボプラチ
ンの同時投与（即ち、前処理無し）と比較したとき、クローン原性細胞殺を有意
に増大させることが観察された（ｐ＜０．００１ ＡＮＯＶＡ）。

【００３９】 実施例９ 本実施例は、ビタミンＤ誘導体での前処置による、インビボカルボプラチン媒
介抗腫瘍活性の増大を示す。 移植後１４日のＳＣＣＶＩＩ／ＳＦ腫瘍担持動物を、０．５ｍｇ／ｋｇ体重／
日の１，２５Ｄ₃によって３日間腹腔内処置する切除クローン原性殺アッセイを
用いた。３日目に動物は種々の投与量のカルボプラチンを受けた（２５ｍｇ／ｋ
ｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重）。２４時間後、腫瘍をとり、解離させ、７日間
のインキュベーションのためにプレーティングした。カルボプラチンの前の１，
２５Ｄ₃による３日間の前処置によって、カルボプラチン又は１，２５Ｄ₃単独に
よって処置した動物と比べたとき、クローン原性細胞殺の有意な増大が起こるこ
とが観察された（ｐ＜０．００１ ＡＮＯＶＡ）。クローン原性腫瘍細胞殺の有
意な増大が、試験した各カルボプラチン投与量で観察された。

【００４０】 第２の実験において、移植後１４日のＳＣＣＶＩＩ／ＳＦ腫瘍担持動物を、種
々の投与量の１，２５Ｄ₃によって３日間腹腔内処置する切除クローン原性殺ア
ッセイを用いた。３日目に動物は５０ｍｇ／ｋｇ体重／日のカルボプラチンを受
けた。２４時間後、腫瘍をとり、解離させ、７日間のインキュベーションのため
にプレーティングした。カルボプラチンの前の１，２５Ｄ₃による前処置によっ
て、１，２５Ｄ₃の最小投与量でさえ、クローン原性細胞の有意な増大が生じる
ことが観察された。カルボプラチン単独と比較して、試験した各カルボプラチン
投与量で、クローン原性腫瘍細胞殺の有意な増大が観察された（ｐ＜０．００１
ＡＮＯＶＡ）。試験した１，２５Ｄ₃投与量のいずれでも、高カルシウム血症
になった動物はいなかった。

【００４１】 実施例１０ 本実施例は、ビタミンＤアナログでの前処理による、通常の細胞毒性パクリタ
キセルの効果への腫瘍細胞の感受性化の可能性を示す。 上記のようにインビトロクローン原性アッセイを用い、パクリタキセルと１，
２５Ｄ₃を単独で、及び組み合わせて試験した。１，２５Ｄ₃による細胞の前処理
は、１，２５Ｄ₃と比較したとき、クローン原性細胞殺を有意に増大することが
観察された（ｐ＜０．００１ ＡＮＯＶＡ）。１，２５Ｄ₃とパクリタキセルの
同時投与では、パクリタキセル単独を超えるクローン原性細胞殺の増大を生じな
いことも観察された。

【００４２】 実施例１１ 本実施例は、１，２５Ｄ₃での前処置による、パクリタキセル媒介インビボ抗
腫瘍活性の増大を示す。 移植後１１日のＳＣＣＶＩＩ／ＳＦ腫瘍担持動物を、０．２μｇ／日の１，２
５Ｄ₃によって３日間腹腔内処置する切除クローン原性殺アッセイを用いた。３
日目に動物は種々の投与量のパクリタキセルを受けた。２４時間後、腫瘍をとり
、解離させ、７日間のインキュベーションのためにプレーティングした。パクリ
タキセルの前に１，２５Ｄ₃による３日間の前処置によって、すべての投与量で
、パクリタキセル単独によって処置した動物と比べたとき、クローン原性細胞殺
の有意な増大が起こることが観察された（ｐ＜０．００１ ＡＮＯＶＡ）。クロ
ーン原性腫瘍細胞殺の有意な増大はまた、パクリタキセル単独と比較して、試験
した各パクリタキセル投与量で観察された。これらの処置中、高カルシウム血症
になった動物はいなかった。

【００４３】 実施例１２ 本実施例は、１，２５Ｄ₃での前処置による、インビボパクリタキセル媒介抗
腫瘍活性の増大を示す。 ２〜８日間連続的に投与される０．２μｇ／マウスの１，２５Ｄ₃で、ＳＣＣ
ＶＩＩ／ＳＦ腫瘍担持マウス（移植後７日）を処置する腫瘍再増殖アッセイを用
いた。１，２５Ｄ₃投与の最後に、パクリタキセルを、４０ｍｇ／ｋｇ体重で腹
腔内注射した。対照（未処置）又は単一処置動物に、処置群により、ビヒクル（
ＰＢＳ）を注射するか、又は擬似ポンプを移植した。どちらかの薬剤単独での処
置と比べて、パクリタキセルの前に１，２５Ｄ₃で前処置したとき、全ての動物
は、部分腫瘍体積の有意な減少を経験した（ｐ＜０．００１ ＡＮＯＶＡ）。

【００４４】 実施例１３ これは、本発明の方法に従うカルボプラチンと１，２５Ｄ₃による治療のため
の臨床投薬スケジュールの例である。 悪性腫瘍の患者が、カルボプラチンと１，２５Ｄ₃を含む治療レジメンを受け
たが、治療４８時間前に、各患者は低カルシウム食（２５０〜３００ｍｇ／４８
時間）に置き、少なくとも７日間その食事を維持した。患者のための治療スケジ
ュールは、表２に示すとおりである。

【００４５】

【表２】

【００４６】 このレジメンによると、各サイクルは４週間続く。連続的サイクルの場合、１
，２５Ｄ₃の投薬量は、３０％だけ増加する。最初の２サイクルの場合、患者を
次のように２群に分けた。 群１。１日目、患者のこの群は、ＡＵＣ＝５を達成するように計算された投与
量で、カルボプラチンを与えられた（担体１００ｍｌ中３０分点滴として静脈内
に）。２４時間後、血漿サンプルをとり、カルボプラチンＡＵＣを決定し、患者
は、表２に示すスケジュールのように、皮下１，２５Ｄ₃の３日レジメンに置か
れた。 群２。１日目、患者のこの群は、皮下１，２５Ｄ₃の３日レジメンに置かれた
。３日目、患者は、ＡＵＣ＝５を達成するように計算された投与量で、カルボプ
ラチンを与えられた。２４時間後、血漿サンプルをとり、カルボプラチンＡＵＣ
を決定した。 第１サイクル後、群は、前処置と後処置の間で交換した。この治療における第
３のサイクルと次のサイクルの場合、患者を、皮下１，２５Ｄ₃の３日レジメン
に置いた。３日目、患者は、ＡＵＣ＝５を達成するように計算された投与量で、
カルボプラチンを与えられた。２４時間後、血漿サンプルをとり、カルボプラチ
ンＡＵＣを決定した。 最初の２サイクル後、１，２５Ｄ₃での前処置対後処理によるカルボプラチン
ＡＵＣに対する効果を決定するために患者を評価した。カルボプラチンが最初に
与えられたときよりも、１，２５Ｄ₃で前治療されたとき、各患者において、カ
ルボプラチンのＡＵＣは高かった（平均ＡＵＣ＝７．８μｇ／ｍｌ・時間±１．
３，カルボプラチンＤ１；６．７μｇ／ｍｌ・時間±１．３，カルボプラチンＤ
３）。ＡＵＣにおける変化と一致して、カルボプラチンの次に補助的１，２５Ｄ ₃ が続くとき、各患者において、骨髄抑制（myleosuppression）は一貫してより
小さかった。

【００４７】 実施例１４ 本実施例は、ビタミンＤ誘導体とデキサメタゾンを患者に補助的に投与するこ
とによる、患者内の前立腺ガンの治療方法を示す。 アンドロゲン非依存性前立腺ガンの３２人の患者を、抗アンドロゲン除去治療
とはかかわらず、ガンの進行に基づいて選択した。各人の血清前立腺特異抗原（
ＰＳＡ）濃度を測定し、彼らを、表３に示すレジメンで１，２５Ｄ₃とデキサメ
タゾンで治療した。

【００４８】

【表３】

【００４９】 このレジメンを完了したかどうか患者を評価し、最初の３６人のうち、２４人
を血清ＰＳＡレベルの変化に基づいて評価した。患者のうち５人が、この治療後
ＰＳＡレベルでの少なくとも５０％減少を示し、残りの１９人で疾患進行速度が
顕著に減少した。これらの患者のどの患者にも毒性は観察されなかった。これら
の結果は、ビタミンＤ(又は誘導体)とデキサメタゾンの共投与は、前立腺ガンの
治療に成功することができることを示す。

【００５０】 実施例１５ 本実施例は、ゾレドロネートの補助的投与が、ビタミンＤ誘導体によって媒介
される高カルシウム血症を有意に減少させることを示す。 正常Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスを、１０μｇ／ｋｇ体重ゾレドロネートで前処置し
、次いで３日間１日１度、０．２５μｇの１，２５Ｄ₃で処置した。対照動物は
、１，２５Ｄ₃のみを受け、動物の１群はゾレドロネートのみを受けた。最後の
１，２５Ｄ₃処置後、各マウスから０、２４、及び４８時間で血液を集め、血清
カルシウムレベルを測定した。

【００５１】 対照動物と比較して、実験動物で最初のカルシウムレベルは有意に減少した（
ｐ＝０．００００２）。２４時間と４８時間後、対照動物で血清カルシウムレベ
ルは高いままであったが（それぞれ、１７．２±１．１ｍｇ／ｄｌと１６．５±
１．１ｍｇ／ｄｌ）、実験動物の血清カルシウムレベルは減少したままであった
（それぞれ、１４．７±０．９ｍｇ／ｄｌと１３．４±０．９ｍｇ／ｄｌ）。更
に、実験動物及びゾレドロネートのみで処置したものは、対照動物よりも少ない
、高カルシウム血症に起因する脱水症状、立毛及び悪液質を示した。これらの結
果は、ゾレドロネートが、ビタミンＤ(又は誘導体)によって媒介される高カルシ
ウム血症を有意に減少させることを示す。

【００５２】 実施例１６ これは、本発明の方法に従うパクリタキセルと１，２５Ｄ₃による治療の臨床
投薬スケジュールの例である。 悪性腫瘍の患者は、パクリタキセルと１，２５Ｄ₃を含む治療レジメンを受け
た。パクリタキセルは、ポリエトキシル化ヒマシ油５０％と脱水エタノールＵＳ
Ｐ５０％中の滅菌溶液濃縮物（６ｍｇ／ｍｌ）として供給された。使用直前に、
この濃縮物を、０．９％ＮａＣｌ注射液ＵＳＰ又は５％デキストロース注射液Ｕ
ＳＰ（ＤＷ５）のいずれかの容量で、適切な投与量を達成するように希釈した。
ジエチルヘキシルフタレート可塑剤の浸出を避けるために、調製はガラス中で行
った。１，２５Ｄ₃は、Hoffman-LaRoche Pharamaceutical Corporationから０．
５μｇ錠剤として供給された。患者の治療スケジュールは、表４に示す通りであ
った。

【００５３】

【表４】

【００５４】 このレジメンによれば、各サイクルは８週間続いた。連続的サイクルの場合、
１，２５Ｄ₃の投薬量を３０％増加した。各サイクル内で、１，２５Ｄ₃は、最初
の３日間１日１度（午前８時と午前１２時の間）投与した。３日目に、１，２５
Ｄ₃投与９０分後、２０ｍｇデキサメタゾン、５０ｍｇジフェニルヒドラミン、
５０ｍｇラニチジン(rantidine)、及び制吐オンダンセトロン(ondasteron)（１
０ｍｇ）又はガニステロン（１ｍｇ）を静脈内に投与した。１，２５Ｄ₃投与２
時間後、パクリタキセルを、１時間かけて、２５０ｍｌ中性生理食塩水中で静脈
内に投与した。４日間の休止（４〜７日目）後、パクリタキセル投与の最後の日
（４５日目）まで、３日間治療、４日間休止ルーチンを繰り返した。次いで、患
者は、サイクルの残り（４６〜６３日目）の間休止し、その後、次のサイクルを
始めた。

【００５５】言及による包含 本明細書のどこかで言及し、又は引用した全ての出典（例えば、特許出願、特
許、印刷刊行物など）は、それらに対するそのような言及によって本明細書に包
含され、本明細書の一部をなすものである。

【００５６】解釈の指針 上記は、単に本発明の面のいずれの特定の要素の記載でもなく、全体としての
本発明の総合的な説明である。説明は、本発明を実施するために発明者の知る最
良の態様を含む、本発明の“好適な実施態様”を記載する。もちろん、上記説明
を読むと、それらの好適な実施態様の変形物は、当業者に明白となろう。本発明
者らは、当業者が適宜、そのような変形物を用いることを予期し、本発明者らは
、本発明が、本明細書に具体的に記載された以外のように実施されることを意図
するものである。それ故、本発明は、適用法によって許されるように、本明細書
に付随する特許請求の範囲に挙げた主題の全ての改変と等価物を含むものである
。

【００５７】 上記説明と引き続く特許請求の範囲で使用されるとき、単数指示語（例えば、
“ａ”又は“ｏｎｅ”）は、違うように記載されていなければ、複数を含むもの
である。不連続値の範囲の列挙は、その範囲内の各々別個の値に個々に言及する
ことの略記法となると意図され、各々別個の値は、それが個々に列挙されている
かのように本明細書中に包含されるものである。

【００５８】 特に特許請求の範囲に関し、“から本質的になる”という用語は、本発明の基
本的かつ新規な性質に実質的に影響を与えない非列挙の成分又は工程が、具体的
に列挙された成分又は工程に加えて使用することができることを示す。対照的に
、“含む”又は“有する”は、列挙されたものに加えて何らかの成分又は工程が
存在しうることを示す。“からなる”という用語は、列挙された成分又は工程の
みが存在することを示すが、該成分又は工程の等価物が、具体的に列挙されたも
のに置き換わりうる可能性を排除しない。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１４年５月２４日（２００２．５．２４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 33/24 Ａ６１Ｋ 33/24 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １２１ 43/00 １２１ (31)優先権主張番号 ０９／５４４，７２４ (32)優先日 平成12年４月６日(2000．4．6) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 トランプ、ドナルド エル． アメリカ合衆国、ペンシルヴェニア州 15215、ピッツバーグ、ヴァージニア マ ナー ドライヴ 211 Ｆターム(参考） 4C084 AA19 NA06 ZB26 ZC75 4C086 AA01 BA02 DA10 DA14 DA32 DA34 MA02 MA03 MA04 NA06 ZB26 ZC75 4C206 AA01 JB17 MA02 MA04 MA13 MA21 NA06 ZB26 ZC75

Claims (98)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）患者内の細胞又は腫瘍に、ビタミンＤ又はその誘導体
   を含む医薬とグルココルチコイドを含む医薬とを最初に投与することと（ｂ）該
   細胞又は腫瘍に少なくとも１つの細胞毒性薬剤を含む医薬を次いで投与すること
   を含む治療レジメンに従って患者内の該細胞を殺す又は患者内の該腫瘍の増殖を
   抑制する医薬を調製するための、ビタミンＤ又はその誘導体、グルココルチコイ
   ド、及び少なくとも１つの細胞毒性薬剤の使用。
2. 【請求項２】 ビタミンＤ又は誘導体を細胞毒性薬剤の１〜３日前に投与す
   る、請求項１に記載の使用。
3. 【請求項３】 ビタミンＤ又は誘導体を、連続する少なくとも２日間、１日
   につき少なくとも１回投与する、請求項１又は２に記載の使用。
4. 【請求項４】 ビタミンＤ又は誘導体を、隔日に、１日につき少なくとも１
   回投与する、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
5. 【請求項５】 レジメンが、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロ
   ネート、イバンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネート
   、及びゾレドロネートからなるビスホスフェートの群から選択される少なくとも
   １つのビスホスホネートを補助的に投与することを更に含む、請求項１〜４のい
   ずれかに記載の使用。
6. 【請求項６】 （ａ）患者内の細胞又は腫瘍へのビタミンＤ又はその誘導体
   を含む医薬の最初の投与、及び（ｂ）該細胞又は腫瘍への少なくとも１つの細胞
   毒性薬剤を含む医薬の次なる投与という治療レジメンに従って患者内の該細胞を
   殺す又は患者内の該腫瘍の増殖を抑制する医薬を調製するための、ビタミンＤ又
   はその誘導体及び少なくとも１つの細胞毒性薬剤の使用であって、 ビタミンＤ又は誘導体を細胞毒性薬剤の１〜３日前に投与する、使用。
7. 【請求項７】 ビタミンＤ又は誘導体を、隔日に、１日につき少なくとも１
   回投与する、請求項６に記載の使用。
8. 【請求項８】 ビタミンＤ又は誘導体を、連続する少なくとも２日間、１日
   につき少なくとも１回投与する、請求項６又は７に記載の使用。
9. 【請求項９】 レジメンが、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロ
   ネート、イバンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネート
   、及びゾレドロネートからなるビスホスフェートの群から選択される少なくとも
   １つのビスホスホネートを補助的に投与することを更に含む、請求項６〜８のい
   ずれかに記載の使用。
10. 【請求項１０】 （ａ）患者内の細胞又は腫瘍へのビタミンＤ又はその誘導
    体を含む医薬の最初の投与、及び（ｂ）該細胞又は腫瘍への少なくとも１つの細
    胞毒性薬剤を含む医薬の次なる投与という治療レジメンに従って患者内の該細胞
    を殺す又は患者内の該腫瘍の増殖を抑制する医薬を調製するための、ビタミンＤ
    又はその誘導体及び少なくとも１つの細胞毒性薬剤の使用であって、 ビタミンＤ又は誘導体を、隔日に、１日につき少なくとも１回投与する、使用。
11. 【請求項１１】 ビタミンＤ又は誘導体を、細胞毒性薬剤の１〜３日前に投
    与する、請求項１０に記載の使用。
12. 【請求項１２】 ビタミンＤ又は誘導体を、連続する少なくとも２日間、１
    日につき少なくとも１回投与する、請求項１０又は１１に記載の使用。
13. 【請求項１３】 レジメンが、アレンドロネート、クロドロネート、エチド
    ロネート、イバンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネー
    ト、及びゾレドロネートからなるビスホスフェートの群から選択される少なくと
    も１つのビスホスホネートを補助的に投与することを更に含む、請求項１０〜１
    ２のいずれかに記載の使用。
14. 【請求項１４】 （ａ）患者内の細胞又は腫瘍へのビタミンＤ又はその誘導
    体を含む医薬の最初の投与、及び（ｂ）該細胞又は腫瘍への少なくとも１つの細
    胞毒性薬剤を含む医薬の次なる投与という治療レジメンに従って患者内の該細胞
    を殺す又は患者内の該腫瘍の増殖を抑制する医薬を調製するための、ビタミンＤ
    又はその誘導体及び少なくとも１つの細胞毒性薬剤の使用であって、 ビタミンＤ又は誘導体を、連続する少なくとも２日間、１日につき少なくとも１
    回投与する、使用。
15. 【請求項１５】 ビタミンＤ又は誘導体を、細胞毒性薬剤の１〜３日前に投
    与する、請求項１４に記載の使用。
16. 【請求項１６】 ビタミンＤ又は誘導体を、隔日に、１日につき少なくとも
    １回投与する、請求項１４又は１５に記載の使用。
17. 【請求項１７】 レジメンが、アレンドロネート、クロドロネート、エチド
    ロネート、イバンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネー
    ト、及びゾレドロネートからなるビスホスフェートの群から選択される少なくと
    も１つのビスホスホネートを補助的に投与することを更に含む、請求項１４〜１
    ６のいずれかに記載の使用。
18. 【請求項１８】 （ａ）患者内の細胞又は腫瘍へのビタミンＤ又はその誘導
    体を含む医薬の最初の投与、（ｂ）該細胞又は腫瘍への少なくとも１つの細胞毒
    性薬剤を含む医薬の次なる投与、及び（ｃ）ビスホスホネートを含む医薬の補助
    的投与という治療レジメンに従って、患者内の該細胞を殺す又は患者内の該腫瘍
    の増殖を抑制する医薬を調製するための、ビタミンＤ又はその誘導体と、アレン
    ドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、パミドロネ
    ート、リセドロネート、チルドロネート、及びゾレドロネートからなるビスホス
    フェートの群から選択されるビスホスホネートと、少なくとも１つの細胞毒性薬
    剤の使用。
19. 【請求項１９】 ビタミンＤ又は誘導体を、細胞毒性薬剤の１〜３日前に投
    与する、請求項１８に記載の使用。
20. 【請求項２０】 ビタミンＤ又は誘導体を、連続する少なくとも２日間、１
    日につき少なくとも１回投与する、請求項１８又は１９に記載の使用。
21. 【請求項２１】 ビタミンＤ又は誘導体を、隔日に、１日につき少なくとも
    １回投与する、請求項１８〜２０のいずれかに記載の使用。
22. 【請求項２２】 工程（ａ）が、ビタミンＤ又は誘導体と同時のグルココル
    チコイドの投与を更に含む、請求項６〜２０のいずれかに記載の使用。
23. 【請求項２３】 ビタミンＤ誘導体が、１，２５Ｄ₃の非高カルシウム血症
    性アナログである、請求項１〜２２のいずれかに記載の使用。
24. 【請求項２４】 アナログが、Ｒｏ２３−７５５３又はＲｏ２４−５５３１
    である、請求項２３に記載の使用。
25. 【請求項２５】 ビタミンＤ誘導体が１，２５Ｄ₃である、請求項１〜２４
    のいずれかに記載の使用。
26. 【請求項２６】 患者がヒトであり、ビタミンＤ又は誘導体の１日投与量が
    約４μｇ〜約１５μｇである、請求項１〜２５のいずれかに記載の使用。
27. 【請求項２７】 ビタミンＤ又は誘導体の１日投与量が約８μｇ〜約１２μ
    ｇである、請求項２６に記載の使用。
28. 【請求項２８】 細胞毒性薬剤が、細胞周期のＧ₀−Ｇ₁期の細胞に選択的に
    作用する、請求項１〜２７のいずれかに記載の使用。
29. 【請求項２９】 細胞毒性薬剤が白金ベースの細胞毒性薬剤である、請求項
    １〜２８のいずれかに記載の使用。
30. 【請求項３０】 細胞毒性薬剤がグルココルチコイドである、請求項１〜２
    ８のいずれかに記載の使用。
31. 【請求項３１】 細胞毒性薬剤が、カルボプラチン、シスプラチン、デキサ
    メタゾン、パクリタキセル、又はタクサチルである、請求項１〜２８のいずれか
    に記載の使用。
32. 【請求項３２】 細胞毒性薬剤がカルボプラチンであり、ＡＵＣ約５を達成
    するように計算された投与量で投与される、請求項３１に記載の使用。
33. 【請求項３３】 患者がヒトであり、細胞毒性薬剤がデキサメタゾンであり
    、隔日に約１ｍｇ〜１０ｍｇの投薬スケジュールで投与される、請求項３１に記
    載の使用。
34. 【請求項３４】 細胞毒性薬剤がパクリタキセルであり、投与量約８０ｍｇ
    ／ｍ²で投与される、請求項３１に記載の使用。
35. 【請求項３５】 グルココルチコイドを含む医薬と、ビタミンＤ誘導体を含
    む医薬とを、患者に補助的に送達する治療レジメンに従って、前立腺ガンの治療
    の必要のある患者内の前立腺ガンを治療する医薬を調製するための、ビタミンＤ
    又はその誘導体及びグルココルチコイドの使用。
36. 【請求項３６】 治療を繰り返す、請求項３５に記載の使用。
37. 【請求項３７】 ビタミンＤ又は誘導体及びグルココルチコイドを、１週間
    に２〜４回、隔日に患者に投与する、請求項３５又は３６に記載の使用。
38. 【請求項３８】 グルココルチコイドを、ビタミンＤ又は誘導体の投与前に
    患者に投与する、請求項３５〜３７のいずれかに記載の使用。
39. 【請求項３９】 グルココルチコイドを、ビタミンＤ又は誘導体の投与後に
    患者に投与する、請求項３５〜３８のいずれかに記載の使用。
40. 【請求項４０】 ビタミンＤ誘導体が、非高カルシウム血症性アナログであ
    る、請求項３５〜３９のいずれかに記載の使用。
41. 【請求項４１】 ビタミンＤ誘導体が１，２５Ｄ₃である、請求項３５〜４
    ０のいずれかに記載の使用。
42. 【請求項４２】 グルココルチコイドが、コルチゾール、デキサメタゾン、
    ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、又はプレドニゾン
    からなるグルココルチコイドの群から選択される、請求項３５〜４１のいずれか
    に記載の使用。
43. 【請求項４３】 グルココルチコイドがデキサメタゾンである、請求項３５
    〜４２のいずれかに記載の使用。
44. 【請求項４４】 アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イ
    バンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネート、及びゾレ
    ドロネートからなるビスホスフェートの群から選択される細胞への少なくとも１
    つのビスホスホネートの投与を更に含む、請求項３５〜４３のいずれかに記載の
    使用。
45. 【請求項４５】 医薬におけるビタミンＤ又はその誘導体及びゾレドロネー
    トの使用であって、 ビタミンＤ又はその誘導体及びゾレドロネートを患者に補助的に投与する、使用
    。
46. 【請求項４６】 ビタミンＤ又は誘導体の投与前に、ゾレドロネートを投与
    する、請求項４５に記載の使用。
47. 【請求項４７】 ゾレドロネートを、約５μｍ／ｋｇ患者体重〜約２５μｇ
    ／ｋｇ患者体重の投薬量で投与する、請求項４５又は４６に記載の使用。
48. 【請求項４８】 ビタミンＤ誘導体が非高カルシウム血症性アナログである
    、請求項４５〜４７のいずれかに記載の使用。
49. 【請求項４９】 ビタミンＤ誘導体が１，２５Ｄ₃である、請求項４５〜４
    ８のいずれかに記載の使用。
50. 【請求項５０】 （ａ）患者内の細胞又は腫瘍にビタミンＤ又はその誘導体
    及びグルココルチコイドを最初に投与する工程と、（ｂ）該細胞又は腫瘍に少な
    くとも１つの細胞毒性薬剤を次いで投与する工程とを含む、患者内の該細胞を殺
    す又は患者内の該腫瘍の増殖を抑制する方法。
51. 【請求項５１】 ビタミンＤ又は誘導体を、細胞毒性薬剤の１〜３日前に投
    与する、請求項４９に記載の方法。
52. 【請求項５２】 ビタミンＤ又は誘導体を、連続する少なくとも２日間、１
    日につき少なくとも１回投与する、請求項４９又は５０に記載の方法。
53. 【請求項５３】 ビタミンＤ又は誘導体を、隔日に、１日につき少なくとも
    １回投与する、請求項４９〜５１のいずれかに記載の方法。
54. 【請求項５４】 アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イ
    バンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネート、及びゾレ
    ドロネートからなるビスホスフェートの群から選択される少なくとも１つのビス
    ホスホネートを補助的に投与することを更に含む、請求項４９〜５２のいずれか
    に記載の方法。
55. 【請求項５５】 （ａ）患者内の細胞又は腫瘍にビタミンＤ又はその誘導体
    を最初に投与する工程と、（ｂ）該細胞又は腫瘍に少なくとも１つの細胞毒性薬
    剤を次いで投与する工程とを含む、患者内の該細胞を殺す又は患者内の該腫瘍の
    増殖を抑制する方法であって、 ビタミンＤ又は誘導体を細胞毒性薬剤の１〜３日前に投与する、方法。
56. 【請求項５６】 ビタミンＤ又は誘導体を、隔日に、１日につき少なくとも
    １回投与する、請求項５５に記載の方法。
57. 【請求項５７】 ビタミンＤ又は誘導体を、連続する少なくとも２日間、１
    日につき少なくとも１回投与する、請求項５５〜５６に記載の方法。
58. 【請求項５８】 レジメンが、アレンドロネート、クロドロネート、エチド
    ロネート、イバンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネー
    ト、及びゾレドロネートからなるビスホスフェートの群から選択される少なくと
    も１つのビスホスホネートを補助的に投与することを更に含む、請求項５５〜５
    ７のいずれかに記載の方法。
59. 【請求項５９】 （ａ）患者内の細胞又は腫瘍にビタミンＤ又はその誘導体
    を最初に投与する工程と、（ｂ）該細胞又は腫瘍に少なくとも１つの細胞毒性薬
    剤を次いで投与する工程とを含む、患者内の該細胞を殺す又は患者内の該腫瘍の
    増殖を抑制する方法であって、 ビタミンＤ又は誘導体を、隔日に、１日につき少なくとも１回投与する、方法。
60. 【請求項６０】 ビタミンＤ又は誘導体を、細胞毒性薬剤の１〜３日前に投
    与する、請求項５９に記載の方法。
61. 【請求項６１】 ビタミンＤ又は誘導体を、連続する少なくとも２日間、１
    日につき少なくとも１回投与する、請求項５９又は６０に記載の方法。
62. 【請求項６２】 レジメンが、アレンドロネート、クロドロネート、エチド
    ロネート、イバンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネー
    ト、及びゾレドロネートからなるビスホスフェートの群から選択される少なくと
    も１つのビスホスホネートを補助的に投与することを更に含む、請求項５９〜６
    １のいずれかに記載の方法。
63. 【請求項６３】 （ａ）患者内の細胞又は腫瘍にビタミンＤ又はその誘導体
    を最初に投与する工程と、（ｂ）該細胞又は腫瘍に少なくとも１つの細胞毒性薬
    剤を次いで投与する工程とを含む、患者内の該細胞を殺す又は患者内の該腫瘍の
    増殖を抑制する方法であって、 ビタミンＤ又は誘導体を、連続する少なくとも２日間、１日につき少なくとも１
    回投与する、方法。
64. 【請求項６４】 ビタミンＤ又は誘導体を細胞毒性薬剤の１〜３日前に投与
    する、請求項６３に記載の方法。
65. 【請求項６５】 ビタミンＤ又は誘導体を、隔日に、１日につき少なくとも
    １回投与する、請求項６３又は６４に記載の方法。
66. 【請求項６６】 レジメンが、アレンドロネート、クロドロネート、エチド
    ロネート、イバンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネー
    ト、及びゾレドロネートからなるビスホスフェートの群から選択される少なくと
    も１つのビスホスホネートを補助的に投与することを更に含む、請求項６３〜６
    ５のいずれかに記載の方法。
67. 【請求項６７】 （ａ）患者内の細胞又は腫瘍にビタミンＤ又はその誘導体
    を最初に投与する工程と、（ｂ）該細胞又は腫瘍に少なくとも１つの細胞毒性薬
    剤を次いで投与する工程と、（ｃ）アレンドロネート、クロドロネート、エチド
    ロネート、イバンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネー
    ト、及びゾレドロネートからなるビスホスフェートの群から選択される少なくと
    も１つのビスホスホネートを補助的に投与する工程とを含む、患者内の該細胞を
    殺す又は患者内の該腫瘍の増殖を抑制する方法。
68. 【請求項６８】 ビタミンＤ又は誘導体を細胞毒性薬剤の１〜３日前に投与
    する、請求項６７に記載の方法。
69. 【請求項６９】 ビタミンＤ又は誘導体を、連続する少なくとも２日間、１
    日につき少なくとも１回投与する、請求項６７又は６８に記載の方法。
70. 【請求項７０】 ビタミンＤ又は誘導体を、隔日に、１日につき少なくとも
    １回投与する、請求項６７〜６９のいずれかに記載の方法。
71. 【請求項７１】 工程（ａ）が、ビタミンＤ又は誘導体と同時のグルココル
    チコイドの投与を更に含む、請求項５５〜７０のいずれかに記載の方法。
72. 【請求項７２】 ビタミンＤ誘導体が、１，２５Ｄ₃の非高カルシウム血症
    性アナログである、請求項５０〜７１のいずれかに記載の方法。
73. 【請求項７３】 アナログが、Ｒｏ２３−７５５３又はＲｏ２４−５５３１
    である、請求項７２に記載の方法。
74. 【請求項７４】 ビタミンＤ誘導体が１，２５Ｄ₃である、請求項５０〜７
    ３のいずれかに記載の方法。
75. 【請求項７５】 患者がヒトであり、ビタミンＤ又は誘導体の１日投与量が
    約４μｇ〜約１５μｇである、請求項５０〜７４のいずれかに記載の方法。
76. 【請求項７６】 ビタミンＤ又は誘導体の１日投与量が約８μｇ〜約１２μ
    ｇである、請求項７５に記載の方法。
77. 【請求項７７】 細胞毒性薬剤が、細胞周期のＧ₀−Ｇ₁期の細胞に選択的に
    作用する、請求項５０〜７６のいずれかに記載の方法。
78. 【請求項７８】 細胞毒性薬剤が白金ベースの細胞毒性薬剤である、請求項
    ５０〜７６のいずれかに記載の方法。
79. 【請求項７９】 細胞毒性薬剤がグルココルチコイドである、請求項５０〜
    ７６のいずれかに記載の方法。
80. 【請求項８０】 細胞毒性薬剤が、カルボプラチン、シスプラチン、デキサ
    メタゾン、パクリタキセル、又はタクサチルである、請求項５０〜７６のいずれ
    かに記載の方法。
81. 【請求項８１】 細胞毒性薬剤がカルボプラチンであり、ＡＵＣ約５を達成
    するように計算された投与量で投与される、請求項８０に記載の方法。
82. 【請求項８２】 患者がヒトであり、細胞毒性薬剤がデキサメタゾンであり
    、隔日に約１ｍｇ〜１０ｍｇの投薬スケジュールで投与される、請求項８０に記
    載の方法。
83. 【請求項８３】 細胞毒性薬剤がパクリタキセルであり、投与量約８０ｍｇ
    ／ｍ²で投与される、請求項８０に記載の方法。
84. 【請求項８４】 前立腺ガンの治療の必要のある患者に、ビタミンＤ又はそ
    の誘導体及びグルココルチコイドを補助的に投与することを含む、該患者内の前
    立腺ガンの治療方法。
85. 【請求項８５】 治療を繰り返す、請求項８４に記載の方法。
86. 【請求項８６】 ビタミンＤ又は誘導体及びグルココルチコイドを、１週間
    に２〜４回、隔日に患者に投与する、請求項８４又は８５に記載の方法。
87. 【請求項８７】 グルココルチコイドを、ビタミンＤ又は誘導体の投与前に
    患者に投与する、請求項８４〜８６のいずれかに記載の方法。
88. 【請求項８８】 グルココルチコイドを、ビタミンＤ又は誘導体の投与後に
    患者に投与する、請求項８４〜８７のいずれかに記載の方法。
89. 【請求項８９】 ビタミンＤ誘導体が、非高カルシウム血症性アナログであ
    る、請求項８４〜８８のいずれかに記載の方法。
90. 【請求項９０】 ビタミンＤ誘導体が１，２５Ｄ₃である、請求項８４〜８
    ９のいずれかに記載の方法。
91. 【請求項９１】 グルココルチコイドが、コルチゾール、デキサメタゾン、
    ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、又はプレドニゾン
    からなるグルココルチコイドの群から選択される、請求項８４〜９０のいずれか
    に記載の方法。
92. 【請求項９２】 グルココルチコイドがデキサメタゾンである、請求項８４
    〜９１のいずれかに記載の方法。
93. 【請求項９３】 アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イ
    バンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネート、及びゾレ
    ドロネートからなるビスホスフェートの群から選択される、細胞への少なくとも
    １つのビスホスホネートの投与を更に含む、請求項８４〜９２のいずれかに記載
    の方法。
94. 【請求項９４】 患者にビタミンＤ又はその誘導体を投与することによる患
    者を治療するための改良された方法における、患者にゾレドロネートを補助的に
    投与することを含む改良。
95. 【請求項９５】 ゾレドロネートを、ビタミンＤ又は誘導体の投与前に投与
    する、請求項９４に記載の方法。
96. 【請求項９６】 ゾレドロネートを、約５μｍ／ｋｇ患者体重〜約２５μｇ
    ／ｋｇ患者体重の投薬量で投与する、請求項９４又は９５に記載の方法。
97. 【請求項９７】 ビタミンＤ誘導体が非高カルシウム血症性アナログである
    、請求項９４〜９６のいずれかに記載の方法。
98. 【請求項９８】 ビタミンＤ誘導体が１，２５Ｄ₃である、請求項９４〜９
    ７のいずれかに記載の方法。