JP2012516343A - 化学療法に付随する副作用を軽減するためのビタミンd3およびその類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年1月27日に出願された米国特許仮出願第61/147,549号、および2009年9月1日に出願された米国特許仮出願第61/239,003号に基づく優先権を主張する。
aおよびbは、それぞれ独立して単結合または二重結合であり、
aが二重結合であるとき、Xは−CH2であり、aが単結合であるとき、Xは水素もしくはヒドロキシル置換アルキルであり、
R1は、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、トリアルキルシリルまたは置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して1〜3個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−NR’R”の残基によって置換され、
R2は、水素、ヒドロキシル、−O−トリアルキルシリル、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシルまたはアルケニルであり、独立して1〜3個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−NR’R”の残基で置換され、
bが二重結合であるとき、R3は不在であり、bが単結合であるとき、R3は水素、ヒドロキシル、もしくはアルキルであるか、またはR3およびR1は、それらが結合する炭素原子と共に連結して、5〜7員環の炭素環を形成することができ、
R4は、水素、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
aが二重結合であるとき、R5は不在であり、aが単結合であるとき、R5は水素、ハロゲンもしくはヒドロキシルであり、
R6は、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−O−アルキル、アルキル−CO2−アルキルであり、独立して1〜5個のヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、もしくは、−NR’R”の残基で置換され、
R7は、置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して1〜3個のヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、もしくはーNR’R”の残基で置換され、そして
R’およびR”は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−C1−7アルキルまたは−C1−7アルコキシルである。]
一部の実施形態では、R1はヒドロキシルであり、R2はヒドロキシルであり、aは二重結合であり、R5は不在であり、Xは−CH2であり、bは二重結合であり、R3およびR4は不在であり、R6はアルキル(たとえばメチル)であり、R7はアルキル(例を挙げると、置換もしくは非置換のC5アルキル、たとえばヒドロキシル置換C5アルキルまたはシクロアルキル置換C5アルキル)である。
cは、単結合または二重結合であり、
R1aは、水素、トリアルキルシリル、または置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して1〜3個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノもしくは−NR’R”の残基で置換され、
R2aは、水素、ヒドロキシル、−O−トリアルキルシリル、または置換アルキルもしくは非置換のアルキル、アルコキシルまたはアルケニルであり、独立して1〜3個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノもしくは−NR’R”の残基で置換され、
R3a、R4aは、cが二重結合のとき不在であり、またはcが単結合のときそれぞれ独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、または置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して1〜3個のヒドロキシルもしくはハロゲン残基で置換され、
R3b、R4b、R5a、R6a、R7a、およびR8aはそれぞれ独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、または置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して1〜3個のヒドロキシルもしくはハロゲン残基で置換され、またはR6a、R7a、およびR8aのうちの任意の2つが連結して3〜7員環の炭素環を形成することができる。]
例示的実施形態では、化合物は式(II)によって表され、式中、R1a、R3a、およびR4aはそれぞれ水素である。
きる。
材料および方法
1,25(OH)2D3、ヒト組換えGM−CSFおよびG−CSF、ヒストパック1077をSigma−Aldrich (St. Louis, MO)から購入した。
10%ウシ胎児血清を追加したDMEM中で、末梢幹細胞を5×105細胞/mLの濃度で4つのグループに無作為に分けた。グループ1は無処置の対照であり、グループ2は0.05μg/mLの1,25(OH)2D3と共に24時間インキュベートし、グループ3は0.05μg/mLの1,25(OH)2D3と共に24時間インキュベートし、グループ4は無処置だった。細胞を10%ウシ胎児血清を含むDMEMで洗浄した。次いで、グループ3およびグループ4を25μg/mLの4−HCと共に20時間、インキュベートした。続いて、すべてのグループを上述のように2回洗浄した。次いで、上述のように細胞を半固体寒天培地のプレートに播種した。
本研究の目的は、ラット新生仔への20−メチルコラントレンの胃への点滴注入およびそれに続く緑色白血病細胞の注入によって発現したMIAC51(ラット緑色白血病細胞系)を有するマルチコースCIMSの動物モデルを用いることによって、被験物質である化合物31543(カルシトリオール、USP)のCIMSに対する潜在的な予防効果を評価することである。得られた細胞系は、ヒト緑色白血病の特徴(白血病、白血病腹水および緑色腫の形成)を有する悪性の骨髄性白血病である。
15日目にMIAC51細胞を注射する。ベヒクルまたはAPI31543の第1のパルスを21日目に投与する。次いで、22日目に開始して24日目に終了する3種類の化学療法レジメンを与える。総白血球数の最低値は、化学療法の投与後4日目〜6日目に観察されるが、NCAの場合2日目〜7日目である(Peterら, 1998)。死後の骨髄培養およびカルシウム測定は、22日目と26日目に行う。一部の動物の最終的な血球および骨髄培養物の計数を32日目に行う。明白な白血病を有する動物を屠殺する。
47日目に、白血病が進行したラットを屠殺する。48日目に、被験物質またはベヒクルの第2のパルスを投与する。骨髄培養および血漿カルシウム濃度分析を49日目に行い、被験物質の骨髄への効果を評価する。化学療法を開始し、52日目まで続ける。54日目に、骨髄細胞の第2の培養およびカルシウム濃度を試験する。最終的に、60日目に全血球計算を行った後、動物を屠殺する。
実験の第1のサイクルのために、15日齢のLong EvansラットにMIAC51を注入した。21日目に、これらのラットをそれぞれの化学療法レジメンに対して3グループに無作為割り当てした。これらのグループにおいて、グループIにはベヒクルを投与し、グループIIには10μgのカルシトリオールを投与した。ベヒクルまたはカルシトリオールのパルス投与を、化学療法投与の4日前に投与した。21日目に、グループIおよびグループIIを、以下の化学療法レジメンを投与する3グループにそれぞれ分けた:シクロホスファミド(150mg/kg)、シクロホスファミドおよびドキソルビシン(それぞれ100mg/kg、25mg/kg)、ならびにシクロホスファミド、ドキソルビシンおよびパクリタキセル(それぞれ100mg/kg、25mg/kg、10mg/kg)。20日目に開始し、32日目まで、動物を手で抑えながら27ゲージのシリンジで尾静脈を穿刺することによって、完全な顆粒球のカウントを行なった。
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当然のことながら、上述のおよび他の種々の特徴と機能、またはそれらの代替物は、多くの他の異なる系もしくは用途と組み合わされることが好ましいこともある。さらに、本明細書に記述した本発明を鑑みて、明示的に記述されてない種々の代替物、修飾、変形または改善は、続いて当業者によって実行され得る。そのような代替物、修飾、変形または改善も、添付する特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (24)
- 骨髄抑制を誘発する化学療法剤で治療される被験者において化学療法誘発性の骨髄抑制(CIM)を防止するまたは減少させる方法であって、前記被験者に有効量のビタミンD化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を投与することを含む方法。
- 前記ビタミンD化合物が式(I):
aおよびbはそれぞれ独立して単結合または二重結合であり、
aが二重結合であるとき、Xは−CH2であり、aが単結合であるとき、Xは水素またはヒドロキシル置換アルキルであり、
R1は、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、トリアルキルシリルまたは置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して1〜3個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−NR’R”の残基で置換され、
R2は、水素、ヒドロキシル、−O−トリアルキルシリル、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシルもしくはアルケニルであり、独立して1〜3個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−NR’R”の残基で置換され、
bが二重結合であるとき、R3は不在であり、bが単結合であるとき、R3は水素、ヒドロキシルもしくはアルキルであり、またはR3およびR1は、それらが結合する炭素原子と共に連結して、5〜7員環の炭素環を形成していても良く、
R4は、水素、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
aが二重結合であるとき、R5は不在であり、aが単結合であるとき、R5は水素、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
R6は、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−O−アルキル、アルキル−CO2−アルキルであり、独立して1〜5個のヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、または、−NR’R”の残基で置換され、
R7は、置換アルキルまたは非置換アルキルであり、独立して1〜3個のヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、または−NR’R”の残基で置換され、かつ、
R’およびR”は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−C1−7アルキルまたは−C1−7アルコキシルである。]
の化合物であり、前記CIMが防止されまたは減少する、請求項1に記載の方法。 - 前記ビタミンD化合物が式(II):
cは、単結合または二重結合であり、
R1aは、水素、トリアルキルシリルまたは置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して1〜3個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−NR’R”の残基で置換され、
R2aは、水素、ヒドロキシル、−O−トリアルキルシリル、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシルもしくはアルケニルであり、独立して1〜3個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−NR’R”の残基で置換され、
cが二重結合であるとき、R3a、R4aは不在であり、cが単結合であるとき、R3a、R4aはそれぞれ独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシルまたは置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して1〜3個のヒドロキシルまたはハロゲンの残基で置換され、
R3b、R4b、R5a、R6a、R7a、およびR8aは、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシルまたは置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して1〜3個のヒドロキシルまたはハロゲンの残基で置換され、またはR6a、R7aおよびR8aのうちの任意の2つが連結して、3〜7員の炭素環を形成していても良い。]
によって表される、請求項1に記載の方法。 - 前記ビタミンD化合物が、1,25−ジヒドロキシビタミンD3;1,25−ジヒドロキシ−16−エン−23−イン−コレカルシフェロール;1,25−ジヒドロキシ−16−エン−イン−コレカルシフェロール;1α−ヒドロキシビタミンD3;1α,24−ジヒドロキシビタミンD3、MC903、またはこれらの組合せを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ビタミンD化合物が局所的に、または全身的に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記化学療法が細胞周期特異的化学療法剤の使用を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記化学療法が細胞周期非特異的化学療法剤の使用を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記化学療法剤が細胞周期非特異的薬剤と併用する細胞周期特異的薬剤である、請求項1に記載の方法。
- 前記ビタミンD化合物が前記化学療法剤の投与の前に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記ビタミンD化合物が前記化学療法剤と同時投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記被験者が哺乳類である、請求項1に記載の方法。
- 前記ビタミンD化合物が、化学療法誘発性の貧血症を解消する追加の薬剤と同時投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤が増殖因子である、請求項12に記載の方法。
- 前記増殖因子がG−CSFまたはEPOである、請求項13に記載の方法。
- 前記ビタミンD化合物が、該ビタミンD化合物を約50μg/mL〜約400μg/mL含有する無菌の溶液として製剤化されている、請求項1に記載の方法。
- 製剤が無水非変性エタノールおよびポリソルベート20をさらに含有する、請求項15に記載の方法。
- 製剤が前記被験者への投与の前に0.9%の塩化ナトリウム溶液中に1:10で希釈される、請求項15に記載の方法。
- 製剤が約75μg/mLのビタミンD化合物を含有する、請求項15に記載の方法。
- 製剤が約345μg/mLのビタミンD化合物を含有する、請求項15に記載の方法。
- 前記ビタミンD化合物がカルシトリオールである、請求項15に記載の方法。
- ビタミンD化合物の最適な治療量を決定する方法であって、
ビタミンD化合物またはその薬学的に許容される塩の一連の試験量を被験者に投与することと、
高カルシウム血症作用を引き出すことなく、化学療法誘発性の骨髄抑制から被験者の骨髄細胞を保護するために必要とされる最小投与量を決定することとを含み、
前記ビタミンD化合物が式(I):
aおよびbはそれぞれ独立して単結合または二重結合であり、
aが二重結合であるとき、Xは−CH2であり、aが単結合であるとき、Xは水素もしくはヒドロキシル置換アルキルであり、
R1は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、トリアルキルシリルまたは置換アルキルもしくは非置換アルキルであり、独立して1〜3個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは−NR’R”の残基で置換され、
R2は、水素、ヒドロキシル、−O−トリアルキルシリル、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシルまたはアルケニルであり、独立して1〜3個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、または、−NR’R”の残基で置換され、
bが二重結合であるとき、R3は不在であり、bが単結合であるとき、R3は水素、ヒドロキシルもしくはアルキルであり、またはR3およびR1は、それらが結合する炭素原子と共に連結して、5〜7員環の炭素環を形成していても良く、
R4は、水素、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
aが二重結合のとき、R5は不在であり、aが単結合のとき、R5は水素、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
R6は、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−O−アルキル、アルキル−CO2−アルキルであり、独立して1〜5個のヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、もしくは、−NR’R”の残基で置換され、
R7は、置換アルキルまたは非置換アルキルであり、独立して1〜3個のヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロまたは−NR’R”の残基で置換され、そして
R’およびR”は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−C1−7アルキルまたは−C1−7アルコキシルである。]
によって表されるものである、上記方法。 - 骨髄抑制を誘発する化学療法剤で治療される被験者において骨髄抑制によって誘発される障害のリスクを減少させるまたは防止する方法であって、前記骨髄抑制によって誘発される障害を防止する、または骨髄抑制によって誘発される障害のリスクを減少させるように、有効量のビタミンD化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を前記被験者に投与することを含む、上記方法。
- 前記骨髄抑制によって誘発される障害が、骨髄抑制によって誘発される感染症である、請求項22に記載の方法。
- 化学療法剤で治療される被験者において好中球の欠乏を防止する方法であって、前記被験者において好中球の欠乏が防止されるように、有効量のビタミンD化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を前記被験者に投与することを含む、上記方法。
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