JPH1112175A - 白血病治療剤 - Google Patents
白血病治療剤Info
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- JPH1112175A JPH1112175A JP17151997A JP17151997A JPH1112175A JP H1112175 A JPH1112175 A JP H1112175A JP 17151997 A JP17151997 A JP 17151997A JP 17151997 A JP17151997 A JP 17151997A JP H1112175 A JPH1112175 A JP H1112175A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 白血病治療剤の提供。
【解決手段】 この白血病治療剤は、活性型ビタミンＤ
誘導体及び抗がん剤の両者を有効成分として含有する。
活性型ビタミンＤ誘導体と抗がん剤の両者を白血病治療
に用いるための活性型ビタミンＤ誘導体と抗がん剤とか
らなる白血病治療剤キットも本発明に含まれる。
誘導体及び抗がん剤の両者を有効成分として含有する。
活性型ビタミンＤ誘導体と抗がん剤の両者を白血病治療
に用いるための活性型ビタミンＤ誘導体と抗がん剤とか
らなる白血病治療剤キットも本発明に含まれる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は活性型ビタミンＤ誘導体
及び抗がん剤を有効成分とする白血病治療剤に関する。
及び抗がん剤を有効成分とする白血病治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】わが国において、各種疾患の中でがんが
死因の第一位を占めており、これに対する新規な治療法
を早急に確立することが求められている。特に血液のが
んである白血病に対しては、骨髄移植を行うか、又は白
血病細胞増殖抑制作用及び細胞分化誘導作用を有する薬
剤を用い、その治療が試みられてきた。天然型レチノイ
ドの活性体であるオールトランスレチノイン酸（以下、
ＲＡという）はＰＭＬ／ＲＡＲα遺伝子再構成を伴う急
性前骨髄球性白血病患者の９０％以上を完全に緩解させ
ると報告されている（New. Eng. J. Med., 329, 177（1
993))。しかし、ＲＡは副作用が大きく、高用量で投与
すると皮膚、中枢神経、肝臓などの多くの障害を引き起
こす。さらにはＲＡを継続して投与すると、多くの組織
で細胞内ＲＡ結合蛋白が誘導され、その結果、ＲＡの血
清中の濃度が減少して、白血病治療の目的達成にそぐわ
ない結果が起りうることも知られている（Blood, 82, 1
949（1993))。
死因の第一位を占めており、これに対する新規な治療法
を早急に確立することが求められている。特に血液のが
んである白血病に対しては、骨髄移植を行うか、又は白
血病細胞増殖抑制作用及び細胞分化誘導作用を有する薬
剤を用い、その治療が試みられてきた。天然型レチノイ
ドの活性体であるオールトランスレチノイン酸（以下、
ＲＡという）はＰＭＬ／ＲＡＲα遺伝子再構成を伴う急
性前骨髄球性白血病患者の９０％以上を完全に緩解させ
ると報告されている（New. Eng. J. Med., 329, 177（1
993))。しかし、ＲＡは副作用が大きく、高用量で投与
すると皮膚、中枢神経、肝臓などの多くの障害を引き起
こす。さらにはＲＡを継続して投与すると、多くの組織
で細胞内ＲＡ結合蛋白が誘導され、その結果、ＲＡの血
清中の濃度が減少して、白血病治療の目的達成にそぐわ
ない結果が起りうることも知られている（Blood, 82, 1
949（1993))。
【０００３】また、１α,２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3(以下、１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3という）もＲＡと
同様に分化誘導作用を有し、乳がん、白血病由来の細胞
株の分化を誘導し、制がん剤として期待されている（En
docrine Rev. 13, 765 (1992))。しかしながら、1α,２
５−(ＯＨ)2ＶＤ3は高濃度では高カルシウム血症等の副
作用を生じるため臨床上の使用は制限されている（Canc
er Treat Rep., 69, 1399（1985))。
Ｄ3(以下、１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3という）もＲＡと
同様に分化誘導作用を有し、乳がん、白血病由来の細胞
株の分化を誘導し、制がん剤として期待されている（En
docrine Rev. 13, 765 (1992))。しかしながら、1α,２
５−(ＯＨ)2ＶＤ3は高濃度では高カルシウム血症等の副
作用を生じるため臨床上の使用は制限されている（Canc
er Treat Rep., 69, 1399（1985))。
【０００４】一方、抗がん剤としてアクチノマイシン等
の抗生物質、ハイドロキシウレア、Ａｒａ−Ｃ等の核酸
代謝抑制剤、カンプトテシン、エトポシド等のトポイソ
メラーゼ抑制剤あるいはクロランブシル等のアルキル剤
も白血病の治療に用いられているが副作用も強い。かか
る状況から、副作用が少なく、かつ有効な白血病治療剤
の開発が望まれている。
の抗生物質、ハイドロキシウレア、Ａｒａ−Ｃ等の核酸
代謝抑制剤、カンプトテシン、エトポシド等のトポイソ
メラーゼ抑制剤あるいはクロランブシル等のアルキル剤
も白血病の治療に用いられているが副作用も強い。かか
る状況から、副作用が少なく、かつ有効な白血病治療剤
の開発が望まれている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上述したように、生体
に対する副作用が少なく、白血病治療の上で有効な薬剤
が求められているが、現在までに充分に有効な薬剤は見
いだされていない。かかる状況のもとで、既知の白血病
治療剤と比べてより安全かつ有効な治療効果を有する薬
剤の解明が課題になっている。
に対する副作用が少なく、白血病治療の上で有効な薬剤
が求められているが、現在までに充分に有効な薬剤は見
いだされていない。かかる状況のもとで、既知の白血病
治療剤と比べてより安全かつ有効な治療効果を有する薬
剤の解明が課題になっている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究の結果、抗がん剤と活性型ビ
タミンＤ誘導体の両者の併用により、抗がん剤または活
性型ビタミンＤ誘導体のそれぞれの単独投与の場合の効
果に比較して相乗的に大きい効果が発揮され、しかも生
体に対する副作用が軽減され、白血病治療の上で有効な
薬剤が得られることを見いだして本発明を完成させたの
である。
を解決するために鋭意研究の結果、抗がん剤と活性型ビ
タミンＤ誘導体の両者の併用により、抗がん剤または活
性型ビタミンＤ誘導体のそれぞれの単独投与の場合の効
果に比較して相乗的に大きい効果が発揮され、しかも生
体に対する副作用が軽減され、白血病治療の上で有効な
薬剤が得られることを見いだして本発明を完成させたの
である。
【０００７】すなわち、本発明は活性型ビタミンＤ誘導
体及び抗がん剤の両者を有効成分として含有する白血病
治療剤に関する。
体及び抗がん剤の両者を有効成分として含有する白血病
治療剤に関する。
【０００８】より具体的には、本発明は活性型ビタミン
Ｄ誘導体としての、１α−ヒドロキシビタミンＤ3、１
α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、２４Ｆ2−１α,２
５−ジヒドロキシビタミンＤ3、２６,２７Ｆ6−１α,２
５−ジヒドロキシビタミンＤ 3、２４Ｒ−１α,２４,２
５−トリヒドロキシビタミンＤ3、１α−ヒドロキシビ
タミンＤ2、１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2、２
４−ｅｐｉ−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2、１
α−ヒドロキシビタミンＤ4、１α,２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ4、１α−ヒドロキシビタミンＤ7および１
α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ7から選ばれるもの
と、抗がん剤としての、クロランブシル、ダウノルビシ
ン、ハイドロキシウレア、Ａｒａ−Ｃ、カンプトテシン
およびエトポジドから選ばれるものとの、両者を有効成
分として含有する白血病治療剤に関する。
Ｄ誘導体としての、１α−ヒドロキシビタミンＤ3、１
α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、２４Ｆ2−１α,２
５−ジヒドロキシビタミンＤ3、２６,２７Ｆ6−１α,２
５−ジヒドロキシビタミンＤ 3、２４Ｒ−１α,２４,２
５−トリヒドロキシビタミンＤ3、１α−ヒドロキシビ
タミンＤ2、１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2、２
４−ｅｐｉ−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2、１
α−ヒドロキシビタミンＤ4、１α,２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ4、１α−ヒドロキシビタミンＤ7および１
α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ7から選ばれるもの
と、抗がん剤としての、クロランブシル、ダウノルビシ
ン、ハイドロキシウレア、Ａｒａ−Ｃ、カンプトテシン
およびエトポジドから選ばれるものとの、両者を有効成
分として含有する白血病治療剤に関する。
【０００９】さらにまた本発明は活性型ビタミンＤ誘導
体と抗がん剤の両者をからなる白血病治療剤キットにも
関する。
体と抗がん剤の両者をからなる白血病治療剤キットにも
関する。
【００１０】そしてより具体的には、本発明は活性型ビ
タミンＤ誘導体と抗がん剤とからなり、そしてこの活性
型ビタミンＤ誘導体が、1α−ヒドロキシビタミンＤ3、
１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、２４Ｆ2−１α,
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、２６,２７Ｆ6−１α,
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、２４Ｒ−１α,２４,
２５−トリヒドロキシビタミンＤ3、１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ2、１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2、
２４−ｅｐｉ−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2、
１α−ヒドロキシビタミンＤ4、１α,２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ4、１α−ヒドロキシビタミンＤ7および１
α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ7から選ばれるもので
あり、また抗がん剤が、クロランブシル、ダウノルビシ
ン、ハイドロキシウレア、Ａｒａ−Ｃ、カンプトテシン
およびエトポジドから選ばれるものである白血病治療剤
キットにも関する。
タミンＤ誘導体と抗がん剤とからなり、そしてこの活性
型ビタミンＤ誘導体が、1α−ヒドロキシビタミンＤ3、
１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、２４Ｆ2−１α,
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、２６,２７Ｆ6−１α,
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、２４Ｒ−１α,２４,
２５−トリヒドロキシビタミンＤ3、１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ2、１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2、
２４−ｅｐｉ−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2、
１α−ヒドロキシビタミンＤ4、１α,２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ4、１α−ヒドロキシビタミンＤ7および１
α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ7から選ばれるもので
あり、また抗がん剤が、クロランブシル、ダウノルビシ
ン、ハイドロキシウレア、Ａｒａ−Ｃ、カンプトテシン
およびエトポジドから選ばれるものである白血病治療剤
キットにも関する。
【００１１】本発明で用いられる活性型ビタミンＤ誘導
体としては、典型的には次の一般式(Ｉ)
体としては、典型的には次の一般式(Ｉ)
【化１】 （式中、Ｒは
【化２】 を示す）で表されるものが挙げられ、これらの活性型ビ
タミンＤ誘導体はそれぞれの基に添え書きした呼称、す
なわち、１α−ヒドロキシビタミンＤ3、１α,２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ3、２４Ｆ2−１α,２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ3、２６,２７Ｆ6−１α,２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ3、２４Ｒ−１α,２４,２５−トリヒ
ドロキシビタミンＤ3、１α−ヒドロキシビタミンＤ2、
１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2、２４−ｅｐｉ−
１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2、１α−ヒドロキ
シビタミンＤ4、１α,２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ4、１α−ヒドロキシビタミンＤ7および１α,２５−
ジヒドロキシビタミンＤ7で呼ばれるものである。しか
しながら、本発明でいう活性型ビタミンＤ誘導体には上
記した化合物以外の活性型のビタミンＤ誘導体とそのプ
ロドラッグおよび代謝生成物のすべてが含まれるもので
ある。
タミンＤ誘導体はそれぞれの基に添え書きした呼称、す
なわち、１α−ヒドロキシビタミンＤ3、１α,２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ3、２４Ｆ2−１α,２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ3、２６,２７Ｆ6−１α,２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ3、２４Ｒ−１α,２４,２５−トリヒ
ドロキシビタミンＤ3、１α−ヒドロキシビタミンＤ2、
１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2、２４−ｅｐｉ−
１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2、１α−ヒドロキ
シビタミンＤ4、１α,２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ4、１α−ヒドロキシビタミンＤ7および１α,２５−
ジヒドロキシビタミンＤ7で呼ばれるものである。しか
しながら、本発明でいう活性型ビタミンＤ誘導体には上
記した化合物以外の活性型のビタミンＤ誘導体とそのプ
ロドラッグおよび代謝生成物のすべてが含まれるもので
ある。
【００１２】本発明で用いられる抗がん剤としては、 抗生物質：例えばザルコマイシン、カルチノフィリン、
クロモマイシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、
ダウノルビシン、アドリアマイシン、アクチノマイシン
など、 アルキル化剤：例えばナイトロジェンマスタードＮ−オ
キシド、クロランブシル，ブスルファン、メルファラン
など， 核酸代謝抑制剤：例えばハイドロキシウレア、Ａｒａ−
Ｃ、５−フルオロウラシル、メソトレキセートなど、 トポイソメラーゼ抑制剤：例えばカンプトテシン、エト
ポジド、ビンクリスチン、ピンデシンなど、 その他：ミトキサントロン、シスプラスチン、シタラビ
ン、イリノテカン、プレドニソロン、タモキシフェン、
タキソールなど を挙げることができる。
クロモマイシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、
ダウノルビシン、アドリアマイシン、アクチノマイシン
など、 アルキル化剤：例えばナイトロジェンマスタードＮ−オ
キシド、クロランブシル，ブスルファン、メルファラン
など， 核酸代謝抑制剤：例えばハイドロキシウレア、Ａｒａ−
Ｃ、５−フルオロウラシル、メソトレキセートなど、 トポイソメラーゼ抑制剤：例えばカンプトテシン、エト
ポジド、ビンクリスチン、ピンデシンなど、 その他：ミトキサントロン、シスプラスチン、シタラビ
ン、イリノテカン、プレドニソロン、タモキシフェン、
タキソールなど を挙げることができる。
【００１３】本発明にあっては、活性型ビタミンＤ誘導
体は成人に対して、経口投与の場合、１日当たり０.０
１μｇ〜１０００μｇの投与量、好ましくは０.１μｇ
〜１００μｇの投与量で、また非経口投与、例えば静脈
または皮下に投与する場合には１日当たり０.００１μ
ｇ〜１００μｇの投与量、好ましくは０.０１μｇ〜１
０μｇの投与量で投与される。
体は成人に対して、経口投与の場合、１日当たり０.０
１μｇ〜１０００μｇの投与量、好ましくは０.１μｇ
〜１００μｇの投与量で、また非経口投与、例えば静脈
または皮下に投与する場合には１日当たり０.００１μ
ｇ〜１００μｇの投与量、好ましくは０.０１μｇ〜１
０μｇの投与量で投与される。
【００１４】また抗がん剤は成人に対して、経口投与の
場合、１日当たり１０μｇ〜５０ｇの投与量、好ましく
は１００μｇ〜１０ｇの投与量で、また非経口投与、例
えば静脈または皮下に投与する場合には１日当たり０.
１μｇ〜２０ｇの投与量、好ましくは１μｇ〜５ｇの投
与量で投与される。
場合、１日当たり１０μｇ〜５０ｇの投与量、好ましく
は１００μｇ〜１０ｇの投与量で、また非経口投与、例
えば静脈または皮下に投与する場合には１日当たり０.
１μｇ〜２０ｇの投与量、好ましくは１μｇ〜５ｇの投
与量で投与される。
【００１５】これらの活性型ビタミンＤ誘導体と抗がん
剤は混合物の形で１剤中に配合することができるが、活
性型ビタミンＤ誘導体と抗がん剤とを別々の薬剤として
キットの形で調製し、使用に当たって両者を同時又は投
与時間をずらして投与することもできる。
剤は混合物の形で１剤中に配合することができるが、活
性型ビタミンＤ誘導体と抗がん剤とを別々の薬剤として
キットの形で調製し、使用に当たって両者を同時又は投
与時間をずらして投与することもできる。
【００１６】活性型ビタミンＤ誘導体と抗がん剤を混合
物の形で１剤中に配合する場合には、使用前における混
合による両者の力価の低下がないように十分の配慮が必
要で、このために例えば両者を別々の顆粒状とし、次い
で両者を混合して製剤化することもできるが、混合によ
っても両者が互いに安定である場合には、格別の配慮を
必要とすることなく一緒に混合して製剤化することがで
きる。
物の形で１剤中に配合する場合には、使用前における混
合による両者の力価の低下がないように十分の配慮が必
要で、このために例えば両者を別々の顆粒状とし、次い
で両者を混合して製剤化することもできるが、混合によ
っても両者が互いに安定である場合には、格別の配慮を
必要とすることなく一緒に混合して製剤化することがで
きる。
【００１７】本発明の活性型ビタミンＤ誘導体と抗がん
剤との白血病治療剤は別々の薬剤としてキットの形で調
製することができるることは上記した通りであるが、こ
の場合において、一方を経口投与製剤とし、他方を非経
口投与製剤、たとえば注射剤とすることもできる。
剤との白血病治療剤は別々の薬剤としてキットの形で調
製することができるることは上記した通りであるが、こ
の場合において、一方を経口投与製剤とし、他方を非経
口投与製剤、たとえば注射剤とすることもできる。
【００１８】
【実施例】以下に実施例により本発明を具体的に説明す
る。なお、これらの実施例は本発明を説明するためのも
のであって、この実施例により本発明が限定されるもの
と解すべきではない。
る。なお、これらの実施例は本発明を説明するためのも
のであって、この実施例により本発明が限定されるもの
と解すべきではない。
【００１９】（培養細胞及び培養条件）以下に示す測定
及び実施例等で用いる培養細胞として、ヒト骨髄単球性
白血病の培養細胞であるＨＬ−６０、Ｕ９３７、ＭＬ−
１、ＴＨＰ−１、Ｐ３９／ＴＳＵ、Ｐ３１／ＦＵＪ、お
よびＮＢ４（Blood, 77, 1080 (1991）を、５％のＣＯ2
を含む加湿した空気中、３７℃で、１０％のウシ胎児血
清（以下、「ＦＢＳ」という）及び８０μｇ／mlのゲン
タマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０培地（ギブコ
ビ−・ア−ル・エル社製 ) 中で懸濁し、培養したもの
を用いた。
及び実施例等で用いる培養細胞として、ヒト骨髄単球性
白血病の培養細胞であるＨＬ−６０、Ｕ９３７、ＭＬ−
１、ＴＨＰ−１、Ｐ３９／ＴＳＵ、Ｐ３１／ＦＵＪ、お
よびＮＢ４（Blood, 77, 1080 (1991）を、５％のＣＯ2
を含む加湿した空気中、３７℃で、１０％のウシ胎児血
清（以下、「ＦＢＳ」という）及び８０μｇ／mlのゲン
タマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０培地（ギブコ
ビ−・ア−ル・エル社製 ) 中で懸濁し、培養したもの
を用いた。
【００２０】（培養細胞の増殖及び分化の測定）上記の
培養細胞を、培養プレート中で、１α,２５−(ＯＨ)2Ｖ
Ｄ3及び抗がん剤を添加し、上記と同様の条件で培養し
た。培養細胞の数はコールターエレクトロニクス社製コ
ールターカウンターＺＭ型で計測した。１α,２５−(Ｏ
Ｈ)2ＶＤ3または抗がん剤の各培養細胞の５０％増殖阻
害濃度（以下、ＩＣ50値という）を算出した。骨髄単球
性白血病の培養細胞の分化誘導の指標として、ＮＢＴ還
元活性値を文献記載の方法に準じて測定した（Blood, 8
7, 3384 (1996))。ＮＢＴ還元活性値が高くなると言う
ことは、白血病細胞の分化誘導が促進されることを意味
する。
培養細胞を、培養プレート中で、１α,２５−(ＯＨ)2Ｖ
Ｄ3及び抗がん剤を添加し、上記と同様の条件で培養し
た。培養細胞の数はコールターエレクトロニクス社製コ
ールターカウンターＺＭ型で計測した。１α,２５−(Ｏ
Ｈ)2ＶＤ3または抗がん剤の各培養細胞の５０％増殖阻
害濃度（以下、ＩＣ50値という）を算出した。骨髄単球
性白血病の培養細胞の分化誘導の指標として、ＮＢＴ還
元活性値を文献記載の方法に準じて測定した（Blood, 8
7, 3384 (1996))。ＮＢＴ還元活性値が高くなると言う
ことは、白血病細胞の分化誘導が促進されることを意味
する。
【００２１】（薬剤併用効果の分析）上記の培養細胞に
対する１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3及び抗がん剤の併用効
果を評価するためにIsobologram分析を用いた。活性型
ビタミンＤ誘導体及び抗がん剤の相互作用は以下に示す
Isobologram式による併用係数（以下、「ＣＩ値」とい
う）を算出することにより定量化した（Cancer Res., 5
4, 3494 (1994))。この算出されたＣＩ値から、二つの
薬剤の併用効果は、次のように評価される。 加算的（相互作用なし） ＣＩ値＝１ 相乗的 ＣＩ値＜１ 拮抗的 ＣＩ値＞１ 実験の統計学的解析はStudent's ｔ−検定を用いて行な
った。
対する１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3及び抗がん剤の併用効
果を評価するためにIsobologram分析を用いた。活性型
ビタミンＤ誘導体及び抗がん剤の相互作用は以下に示す
Isobologram式による併用係数（以下、「ＣＩ値」とい
う）を算出することにより定量化した（Cancer Res., 5
4, 3494 (1994))。この算出されたＣＩ値から、二つの
薬剤の併用効果は、次のように評価される。 加算的（相互作用なし） ＣＩ値＝１ 相乗的 ＣＩ値＜１ 拮抗的 ＣＩ値＞１ 実験の統計学的解析はStudent's ｔ−検定を用いて行な
った。
【００２２】実施例１ 培養細胞としてＵ９３７（５×104細胞／ml）を用い、
これに１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3を添加しないか又は３
×１０-9Ｍ添加したものに、種々の濃度の抗がん剤を加
えて４日間培養し、細胞の増殖抑制に対する効果を検討
した。結果を表１にまとめた。数値は３回の実験の平均
値である。
これに１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3を添加しないか又は３
×１０-9Ｍ添加したものに、種々の濃度の抗がん剤を加
えて４日間培養し、細胞の増殖抑制に対する効果を検討
した。結果を表１にまとめた。数値は３回の実験の平均
値である。
【表１】 この実験結果から１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3を添加する
ことにより明らかな相乗効果が認められる。
ことにより明らかな相乗効果が認められる。
【００２３】実施例２ 培養細胞としてＵ９３７（５×104細胞／ml）を用い、
これに１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3を添加しないか又は３
×１０-9Ｍ添加したものにＩＣ50を示す濃度（表１参
照）の抗がん剤を加えて４日間培養し、細胞の分化誘導
に対する効果を検討した。細胞の分化誘導に対する効果
はＮＢＴ還元活性値を測定することにより求めた。結果
を表２にまとめた。数値は３回の実験の平均値である。
これに１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3を添加しないか又は３
×１０-9Ｍ添加したものにＩＣ50を示す濃度（表１参
照）の抗がん剤を加えて４日間培養し、細胞の分化誘導
に対する効果を検討した。細胞の分化誘導に対する効果
はＮＢＴ還元活性値を測定することにより求めた。結果
を表２にまとめた。数値は３回の実験の平均値である。
【表２】 この実験結果から、１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3と抗がん
剤とのＵ９３７細胞に対するＮＢＴ還元における著しい
併用効果が認められる。
剤とのＵ９３７細胞に対するＮＢＴ還元における著しい
併用効果が認められる。
【００２４】実施例３ 培養細胞としてＵ９３７（５×104細胞／ml）を用い、
これにハイドロキシウレア及び１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ
3を添加して４日間培養し、細胞の分化誘導に対する効
果を検討した。分化誘導に対する効果はＮＢＴ還元活性
値を測定することにより求めた。結果は図１に示され
る。 図１において ：１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3添加量０ ●：１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3添加量３×１０-10Ｍ ▲：１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3添加量３×１０-9Ｍ ■：１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3添加量３×１０-8Ｍ を示す。この実験結果からハイドロキシウレアと１α,
２５−(ＯＨ)2ＶＤ3の併用により、ＮＢＴ還元活性値か
らみとめられる細胞の分化誘導に対する効果が著しい事
が分かる。
これにハイドロキシウレア及び１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ
3を添加して４日間培養し、細胞の分化誘導に対する効
果を検討した。分化誘導に対する効果はＮＢＴ還元活性
値を測定することにより求めた。結果は図１に示され
る。 図１において ：１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3添加量０ ●：１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3添加量３×１０-10Ｍ ▲：１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3添加量３×１０-9Ｍ ■：１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3添加量３×１０-8Ｍ を示す。この実験結果からハイドロキシウレアと１α,
２５−(ＯＨ)2ＶＤ3の併用により、ＮＢＴ還元活性値か
らみとめられる細胞の分化誘導に対する効果が著しい事
が分かる。
【００２５】実施例４ 培養細胞としてＵ９３７（５×104細胞／ml）を用い、
これにハイドロキシウレア（ＨＵ）を添加しないか又は
５０μＭ添加したものに活性型ビタミンＤ誘導体を加え
て４日間培養し細胞の増殖抑制に対する効果を検討し
た。結果を表３にまとめた。数値は３回の平均値であ
る。
これにハイドロキシウレア（ＨＵ）を添加しないか又は
５０μＭ添加したものに活性型ビタミンＤ誘導体を加え
て４日間培養し細胞の増殖抑制に対する効果を検討し
た。結果を表３にまとめた。数値は３回の平均値であ
る。
【表３】 この実験結果からハイドロキシウレアと種々の活性型ビ
タミンＤ誘導体の併用により、Ｕ９３７細胞の増殖抑制
に著しい効果があることが分かる。
タミンＤ誘導体の併用により、Ｕ９３７細胞の増殖抑制
に著しい効果があることが分かる。
【００２６】実施例５ 培養細胞としてＨＬ−６０（ａ）、ＭＬ−１（ｂ）、Ｔ
ＨＰ−１（ｃ）、Ｐ３９／ＴＳＵ（ｄ）、Ｐ３１／ＦＵ
Ｊ（ｅ）、ＮＢ４（ｆ）（５×104細胞／ml）を４日
間、ハイドロキシウレア及び１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3
の存在下あるいは非存在下に培養して実施例１と同様に
して細胞の分化誘導に対する効果を検討した。結果は図
２に示される。 図２において ○：１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3添加量０ ▲：１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3添加量３×１０-9Ｍ ■：１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3添加量３×１０-8Ｍ を示す。この実験結果からハイドロキシウレアと１α,
２５−(ＯＨ)2ＶＤ3の併用により、種々の培養細胞の分
化誘導に著しい効果があることが分かる。
ＨＰ−１（ｃ）、Ｐ３９／ＴＳＵ（ｄ）、Ｐ３１／ＦＵ
Ｊ（ｅ）、ＮＢ４（ｆ）（５×104細胞／ml）を４日
間、ハイドロキシウレア及び１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3
の存在下あるいは非存在下に培養して実施例１と同様に
して細胞の分化誘導に対する効果を検討した。結果は図
２に示される。 図２において ○：１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3添加量０ ▲：１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3添加量３×１０-9Ｍ ■：１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3添加量３×１０-8Ｍ を示す。この実験結果からハイドロキシウレアと１α,
２５−(ＯＨ)2ＶＤ3の併用により、種々の培養細胞の分
化誘導に著しい効果があることが分かる。
【００２７】
【製剤例】つぎに本発明の白血病治療剤の製剤例を説明
する。 上記した各成分を均一に混和し、直打用粉末とした。こ
れをロータリー式打錠機で一錠２５０mgの錠剤１０００
錠を調製した。
する。 上記した各成分を均一に混和し、直打用粉末とした。こ
れをロータリー式打錠機で一錠２５０mgの錠剤１０００
錠を調製した。
【００２８】製剤例２ 注射剤の調製 １α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3 １mg Ａｒａ−Ｃ １００ｇ ポリソルベート ２００ml プロピレングリコール ８００ml 塩化ナトリウム ２０ｇ 水酸化ナトリウム 適量 注射水 適量 上記した各成分を均一に混和し、全量を３０００mlとし
た。得られた溶液を無菌操作によりアンプルに３ｍｌず
つ分注し、アンプルを溶閉した。
た。得られた溶液を無菌操作によりアンプルに３ｍｌず
つ分注し、アンプルを溶閉した。
【００２９】 上記した成分中の１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3を少量のエ
タノール溶かし、全体を均一に混和し、通常の方法で直
打用粉末とした。これをロータリー式打錠機で直径６m
m、重量１００mgの錠剤１０００錠を調製した。 ｂ) １α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3注射剤の調製 １α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3 １mg ポリソルベート １００ml プロピレングリコール ５００ml 注射水 適量 上記した各成分を均一に混和し、全量を３０００mlとし
た。得られた溶液を無菌操作によりアンプルに３mlずつ
分注し、アンプルを溶閉した。 上記した各成分を均一に混和し、直打用粉末とした。こ
れをロータリー式打錠機で一錠２５０mgの錠剤１０００
錠を調製した。 ｄ) Ａｒａ−Ｃ注射剤の調製 Ａｒａ−Ｃ １００ｇ 塩化ナトリウム ２０ｇ 水酸化ナトリウム 適量 注射水 適量 上記した各成分を均一に混和し、全量を３０００mlとし
た。得られた溶液を無菌操作によりアンプルに３ｍｌず
つ分注し、アンプルを溶閉した。 ｅ) 白血病治療剤キット ｉ) 上記したａ)１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3錠剤とｃ)Ａ
ｒａ−Ｃ錠剤とを組合わせた。 ii) 上記したａ)１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3錠剤とｄ)Ａ
ｒａ−Ｃ注射剤とを組合わせた。 iii) 上記したｂ)１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3注射剤とｃ)
Ａｒａ−Ｃ錠剤とを組合わせた。 iv) 上記したｂ)１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3注射剤とｄ)
Ａｒａ−Ｃ注射剤とを組合わせた。
タノール溶かし、全体を均一に混和し、通常の方法で直
打用粉末とした。これをロータリー式打錠機で直径６m
m、重量１００mgの錠剤１０００錠を調製した。 ｂ) １α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3注射剤の調製 １α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3 １mg ポリソルベート １００ml プロピレングリコール ５００ml 注射水 適量 上記した各成分を均一に混和し、全量を３０００mlとし
た。得られた溶液を無菌操作によりアンプルに３mlずつ
分注し、アンプルを溶閉した。 上記した各成分を均一に混和し、直打用粉末とした。こ
れをロータリー式打錠機で一錠２５０mgの錠剤１０００
錠を調製した。 ｄ) Ａｒａ−Ｃ注射剤の調製 Ａｒａ−Ｃ １００ｇ 塩化ナトリウム ２０ｇ 水酸化ナトリウム 適量 注射水 適量 上記した各成分を均一に混和し、全量を３０００mlとし
た。得られた溶液を無菌操作によりアンプルに３ｍｌず
つ分注し、アンプルを溶閉した。 ｅ) 白血病治療剤キット ｉ) 上記したａ)１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3錠剤とｃ)Ａ
ｒａ−Ｃ錠剤とを組合わせた。 ii) 上記したａ)１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3錠剤とｄ)Ａ
ｒａ−Ｃ注射剤とを組合わせた。 iii) 上記したｂ)１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3注射剤とｃ)
Ａｒａ−Ｃ錠剤とを組合わせた。 iv) 上記したｂ)１α,２５−(ＯＨ)2ＶＤ3注射剤とｄ)
Ａｒａ−Ｃ注射剤とを組合わせた。
【００３０】
【発明の効果】本発明の活性型ビタミンＤ誘導体と抗が
ん剤を有効成分とする白血病治療剤は、極めて効果的に
白血病細胞の増殖を阻害しかつそれら細胞の分化誘導を
促進する。
ん剤を有効成分とする白血病治療剤は、極めて効果的に
白血病細胞の増殖を阻害しかつそれら細胞の分化誘導を
促進する。
【図１】培養細胞としてＵ９３７（５×104細胞／ml）
を用い、これにハイドロキシウレア及び１α,２５−(Ｏ
Ｈ)2ＶＤ3を添加して４日間培養し、細胞の分化誘導に
対する効果をＮＢＴ還元活性値を測定して求めた結果を
示す。
を用い、これにハイドロキシウレア及び１α,２５−(Ｏ
Ｈ)2ＶＤ3を添加して４日間培養し、細胞の分化誘導に
対する効果をＮＢＴ還元活性値を測定して求めた結果を
示す。
【図２】培養細胞としてＨＬ−６０、ＭＬ−１、ＴＨＰ
−１、Ｐ３９／ＴＳＵ、Ｐ３１／ＦＵＪ、ＮＢ４（５×
104細胞／ml）を用い、ハイドロキシウレア及び１α,２
５−(ＯＨ)2ＶＤ3の存在下あるいは非存在下４日培養
し、細胞の分化誘導に対する効果をＮＢＴ還元活性値を
測定して求めた結果をそれぞれａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ
に示す。
−１、Ｐ３９／ＴＳＵ、Ｐ３１／ＦＵＪ、ＮＢ４（５×
104細胞／ml）を用い、ハイドロキシウレア及び１α,２
５−(ＯＨ)2ＶＤ3の存在下あるいは非存在下４日培養
し、細胞の分化誘導に対する効果をＮＢＴ還元活性値を
測定して求めた結果をそれぞれａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ
に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/70 Ａ６１Ｋ 31/70 45/00 45/00
Claims (4)
- 【請求項１】 活性型ビタミンＤ誘導体及び抗がん剤の
両者を有効成分として含有する白血病治療剤。 - 【請求項２】 活性型ビタミンＤ誘導体が、１α−ヒド
ロキシビタミンＤ3、１α,２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3、２４Ｆ2−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、
２６,２７Ｆ6−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、
２４Ｒ−１α,２４,２５−トリヒドロキシビタミン
Ｄ3、１α−ヒドロキシビタミンＤ2、１α,２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ2、２４−ｅｐｉ−１α,２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ2、１α−ヒドロキシビタミンＤ4、
１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ4、１α−ヒドロキ
シビタミンＤ7および１α,２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ7から選ばれるものであり、また抗がん剤が、クロラ
ンブシル、ダウノルビシン、ハイドロキシウレア、Ａｒ
ａ−Ｃ、カンプトテシンおよびエトポジドから選ばれる
ものである請求項１記載の白血病治療剤。 - 【請求項３】 活性型ビタミンＤ誘導体と抗がん剤とか
らなる白血病治療剤キット。 - 【請求項４】 活性型ビタミンＤ誘導体が、１α−ヒド
ロキシビタミンＤ3、１α,２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3、２４Ｆ2−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、
２６,２７Ｆ6−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、
２４Ｒ−１α,２４,２５−トリヒドロキシビタミン
Ｄ3、１α−ヒドロキシビタミンＤ2、１α,２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ2、２４−ｅｐｉ−１α,２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ2、１α−ヒドロキシビタミンＤ4、
１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ4、１α−ヒドロキ
シビタミンＤ7および１α,２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ7から選ばれるものであり、また抗がん剤が、クロラ
ンブシル、ダウノルビシン、ハイドロキシウレア、Ａｒ
ａ−Ｃ、カンプトテシンおよびエトポジドから選ばれる
ものである請求項３記載の白血病治療剤キット。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17151997A JPH1112175A (ja) | 1997-06-27 | 1997-06-27 | 白血病治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17151997A JPH1112175A (ja) | 1997-06-27 | 1997-06-27 | 白血病治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1112175A true JPH1112175A (ja) | 1999-01-19 |
Family
ID=15924631
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17151997A Pending JPH1112175A (ja) | 1997-06-27 | 1997-06-27 | 白血病治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1112175A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005094358A3 (en) * | 2004-03-29 | 2006-02-09 | Roswell Park Cancer Inst | Method of treating solid tumors and leukemias using combination therapy of vitamin d and anti-metabolic nucleoside analogs |
| WO2006051106A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Bioxell Spa | Combined use of vitamin d derivatives and anti-proliferative agents for treating bladder cancer |
| WO2007108272A1 (ja) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Tmrc Co., Ltd. | 癌治療用キットおよび癌治療用医薬組成物 |
| JP2012516343A (ja) * | 2009-01-27 | 2012-07-19 | バーグ バイオシステムズ，エルエルシー | 化学療法に付随する副作用を軽減するためのビタミンｄ３およびその類似体 |
| CN111040013A (zh) * | 2019-12-21 | 2020-04-21 | 长沙霍滋生物科技有限公司 | 一种类固醇衍生物及其制备方法 |
-
1997
- 1997-06-27 JP JP17151997A patent/JPH1112175A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005094358A3 (en) * | 2004-03-29 | 2006-02-09 | Roswell Park Cancer Inst | Method of treating solid tumors and leukemias using combination therapy of vitamin d and anti-metabolic nucleoside analogs |
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| JP2012516343A (ja) * | 2009-01-27 | 2012-07-19 | バーグ バイオシステムズ，エルエルシー | 化学療法に付随する副作用を軽減するためのビタミンｄ３およびその類似体 |
| JP2015227335A (ja) * | 2009-01-27 | 2015-12-17 | バーグ バイオシステムズ，エルエルシー | 化学療法に付随する副作用を軽減するためのビタミンｄ３およびその類似体 |
| CN111040013A (zh) * | 2019-12-21 | 2020-04-21 | 长沙霍滋生物科技有限公司 | 一种类固醇衍生物及其制备方法 |
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