WO2007108272A1 - 癌治療用キットおよび癌治療用医薬組成物 - Google Patents

癌治療用キットおよび癌治療用医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
WO2007108272A1
WO2007108272A1 PCT/JP2007/053326 JP2007053326W WO2007108272A1 WO 2007108272 A1 WO2007108272 A1 WO 2007108272A1 JP 2007053326 W JP2007053326 W JP 2007053326W WO 2007108272 A1 WO2007108272 A1 WO 2007108272A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
agent
chemotherapeutic agent
cancer treatment
kit
cancer
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/053326
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hisao Ekimoto
Original Assignee
Tmrc Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tmrc Co., Ltd. filed Critical Tmrc Co., Ltd.
Priority to JP2008506203A priority Critical patent/JP5113038B2/ja
Priority to US12/293,912 priority patent/US20090117203A1/en
Priority to EP07737319A priority patent/EP2005954B8/en
Priority to ES07737319T priority patent/ES2395401T3/es
Publication of WO2007108272A1 publication Critical patent/WO2007108272A1/ja
Priority to US13/547,758 priority patent/US20120277295A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/36—Arsenic; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • Cancer treatment kit and pharmaceutical composition for cancer treatment are Cancer treatment kit and pharmaceutical composition for cancer treatment
  • the present invention relates to a kit for inhibiting tumor and cancer growth in mammals, and more particularly, for cancer therapy for inhibiting cancer and tumor growth in mammals, particularly humans and warm-blooded animals.
  • the present invention relates to a kit and a pharmaceutical composition for treating cancer.
  • Cancer is the leading cause of death in animals and humans.
  • many of these drugs have the problem of destroying normal cells. It was.
  • today's main treatments are with surgery, radiation therapy, and chemotherapeutic agents.
  • Chemotherapeutic approaches are said to work well for metastatic cancers or particularly advanced cancers.
  • the exact mechanism of action of these chemotherapeutic agents is not always known.
  • some chemotherapeutic agents significantly reduce tumor mass after treatment, unfortunately they cannot often be administered to the same patient when the cancer recurs.
  • chemotherapeutic agents generally have a narrow range between the effective dose and the maximum tolerated dose, so careful attention must be paid to the dose.
  • Non-Patent Document 1 retinoids are involved in the signal transduction system of immune cells and cause various immune responses. Recently, retinoids have recently suppressed Thl expression of T cells and enhanced Th2 expression. Has been reported! (Non-Patent Document 1).
  • Non-patent Document 2 Non-patent Document 2
  • Non-patent literature 1 M.Iwata, et al. Retinoic acids exerts direct effects on T cells to suppre ss Thl development and enhance Th2 development via retinoic acid receptors. Inter national Immunology 15 (8), pp. 1017-1025, 2003
  • Non-Patent Document 2 Sengupta, S. et al. Temporal atrgeting of tumor cells and neovasculat ure with a nanoscale delivery system.Nature 436, pp. 568-572,2005 Disclosure of the Invention
  • retinoids cause various immune responses to increase specificity for tumor cells, and the combination of drugs that target tumor blood vessels and chemotherapeutic agents targets tumor cells. It is expected to be highly effective and reduce toxicity to normal cells. On the other hand, there is a strong demand for an administration means that does not act on normal cells and that enhances cytotoxicity to tumor cells.
  • an object of the present invention is to provide a cancer treatment kit and a cancer treatment pharmaceutical composition for inhibiting tumor and cancer growth in mammals more than ever. Means for solving the problem
  • the present invention relates to the following (1) to (12).
  • a kit for cancer treatment comprising a combination of two drugs in a kit form, wherein the first drug comprises a synthetic retinoid or a pharmaceutically acceptable organic or inorganic acid addition salt thereof,
  • the second medicine is a cancer treatment kit characterized by containing a chemotherapeutic agent for cancer treatment.
  • the synthetic retinoid is an retinoic acid receptor (RAR ⁇ , j8, ⁇ ) or retinoid receptor (RXR ⁇ , ⁇ , ⁇ ) agonist
  • RAR ⁇ , j8, ⁇ retinoic acid receptor
  • RXR ⁇ , ⁇ , ⁇ retinoid receptor
  • it is a kit for treating cancer, which is an antagonist or a pharmaceutically acceptable organic or inorganic acid addition salt thereof.
  • the first medicament is 0.5 to 30 mg of a synthetic retinoid or a pharmaceutically acceptable organic thereof per human or animal.
  • a kit for cancer treatment comprising an inorganic acid addition salt, wherein the second medicament comprises 1.0 to L000 mg of chemotherapeutic agent per human or animal.
  • the chemotherapeutic agent is a DNA interacting agent, a metabolite, a tubulin interacting agent, an anticancer antibiotic, an enzyme inhibitor A cancer treatment kit selected from the group consisting of a growth-promoting signal inhibitor and an anti-hormonal agent.
  • the chemotherapeutic agent is selected from steroids, asparaginase, hydroxyurea, cisplatin, cyclophosphamide, artretamine, bleomycin, dactinomycin, doxorubicin, etoposide, and teposide. It is a kit for cancer treatment in which group power is also selected.
  • the chemotherapeutic agent also has methotrexate, fluorouracil, fluorodeoxyuridine, azacitidine, cytarabine, mercaptopurine, 6-thioguanine, pentostatin, and fludarabine.
  • methotrexate fluorouracil
  • fluorodeoxyuridine azacitidine
  • cytarabine mercaptopurine
  • 6-thioguanine 6-thioguanine
  • pentostatin pentostatin
  • fludarabine fludarabine
  • the chemotherapeutic agent is a cancer treatment kit in which a group power consisting of a vinca alkaloid and a taxane is selected.
  • the chemotherapeutic agent is a growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, cycloxygenase-2 inhibitor, histone deacetylase inhibitor, and DNA methylation inhibition. It is a kit for cancer treatment in which group power consisting of agents is also selected.
  • chemotherapeutic agent is a steroid agent, an anti-estrogen agent, or an anti-androgen agent.
  • the first medicine is a synthetic retinoid or a pharmaceutically acceptable dose thereof for 1 to 21 days or 28 days Containing an organic or organic acid addition salt and the second medicament is for therapeutic use for 21 days or 28 days per day.
  • a cancer treatment kit comprising an amount of a chemotherapeutic agent.
  • the chemotherapeutic agent exhibiting cytotoxicity further reduces or reduces the bulk of the tumor mass. be able to. It is also useful to administer a synthetic retinoid and a chemotherapeutic agent simultaneously.
  • Cancers to be treated according to the present invention include blood cancer such as acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, multiple myeloma, non-Hodgkin lymphoma, lung cancer, colon cancer, stomach cancer, liver cancer, spleen cancer, bile duct cancer Gastrointestinal cancer such as breast cancer, prostate cancer, ovarian cancer and uterine cancer.
  • 2 is a graph showing a synergistic effect of growth inhibition by 2 3.
  • FIG. 2 is a graph showing the synergistic effect of the growth inhibitory action of TM-411 combined with 5-AZ in human acute promyelocytic leukemia cell line HL-60.
  • FIG. 3 is a graph showing the additive effect and synergistic effect of the growth inhibition effect of TM-411 combined with Mel in human multiple myeloma cell line RPMI8226.
  • FIG. 4 is a graph showing the synergistic effect of the growth inhibitory effect of the combined use of TM-411 and PSL on human multiple myeloma cell line RPMI8226.
  • FIG. 5 is a graph showing the synergistic effect of the growth inhibitory effect of the combined use of TM-411 and DEX on human multiple myeloma cell line RPMI8226.
  • FIG. 6 is a graph showing the synergistic effect of the growth inhibitory effect of the combined use of TM-411 and 5-AZ on human multiple myeloma cell line RPMI8226.
  • FIG. 7 is a graph showing the additive effect and synergistic effect for growth suppression by the combined use of TM-411 and VPA in human hepatocellular carcinoma cell HH-7.
  • the synthetic retinoid contained in the first medicament or a pharmacological agent thereof Preferred examples of the organic or inorganic acid addition salt acceptable for benzoic acid include a benzoic acid derivative or a pharmaceutically acceptable organic or inorganic acid addition salt thereof, and particularly preferably the following formula ( 1),
  • Synthetic retinoid is retinoic acid receptor (RAR ⁇ , j8, ⁇ ) or retinoid receptor (RXR ⁇ , ⁇ , ⁇ ) agonist or antagonist, or pharmaceutically acceptable Possible organic or inorganic acid addition salts.
  • the DNA interaction agent of the chemotherapeutic agent contained in the second medicament includes the alkylating agents cyclophosphamide, isofamide, melphalan, tiotepa, busulfan, carmustine, Examples include oral mucin, cisplatin, carboplatin and the like.
  • Examples of the DNA topoisomerase I inhibitor include camptothecin
  • examples of the DNA topoisomerase II inhibitor include etoposide, theposide, daunorubicin, doxorubicin, and mitoxantrone.
  • Preferred examples include DNA interacting agents that can be administered orally, cyclophosphamide, melphalan, cisplatin, camptothecin, etoposide, and doxorubicin.
  • a chemotherapeutic agent As an antimetabolite of a chemotherapeutic agent, one inhibits DNA replication by inhibiting biosynthesis of deoxyribonucleoside triphosphate, which is a direct precursor of DNA synthesis. Some are also sufficiently similar to purines or pyrimidines and can be substituted for them in the anabolic nucleotide pathways. These analogs can then be substituted into DNA and RNA in place of their normal counterparts.
  • Useful antimetabolites here include folic acid antagonists such as methotrexate and trimetrexate and pyrimidine antagonists such as 5-fluorouracil, fluorodeoxyuridine, azacitidine ( Azacitidine), cytarabine and floc
  • pyrimidine antagonists such as 5-fluorouracil, fluorodeoxyuridine, azacitidine ( Azacitidine), cytarabine and floc
  • the purine antagonists include mercaptopurine, 6-thioguanine, fludarabine, and pentostatin.
  • Examples of the ribonutaletide reductase inhibitor include hydroxyurea.
  • Preferable examples include methotrexate, 5-fluorouracil, cytarabine, and fludarabine, which can be administered orally.
  • DNA methylation inhibitor include 5-aza-2′-deoxycytidine (hereinafter abbreviated as “5-AZ”).
  • the tubulin-interacting agent of the chemotherapeutic agent includes tubulin, that is, it acts by binding to a specific site on a protein that is polymerized to form a microtubule of the cell. It is done.
  • tubulin that is, it acts by binding to a specific site on a protein that is polymerized to form a microtubule of the cell. It is done.
  • paclitaxel and docetaxel that can be administered orally are mentioned.
  • Anticancer antibiotics for chemotherapeutic agents include bleomycin, which exhibits a DNA-cleaving action, mitomycin, a bioreductive alkylating agent, and doxorubicin, a DNA intercalating agent.
  • doxorubicin is used.
  • anti-cancer antibiotics used as chemotherapeutic agents include valproic acid, which is used as an antiepileptic agent, and arsenous acid, which inhibits mitochondrial membrane permeability.
  • Enzyme inhibitors of chemotherapeutic agents include cycloxygenase 2 inhibitor celecoxib, oral fuecoxib, curcumin, etc., histone deacetylase inhibitor valproic acid, FK-228, MS-275, etc. , A farnesyltransferase inhibitor R115777, BMS2 14462, and the like, and a DNA methyl candy inhibitor 5-AZ and the like.
  • Preferable examples include celecoxib, valproic acid, FK-228 and 5-AZ, which can be administered orally.
  • Growth factor signal inhibitors of chemotherapeutic agents include EGFR tyrosine kinase inhibitors Gefitiv, Erlothib, Bcr-abl tyrosine kinase inhibitor Imatib, and the like.
  • gefitinib and imatib which can be administered orally are mentioned.
  • Chemotherapeutic luteinizing hormone-releasing hormone agents or gonadotropin-releasing hormone antagonists are primarily used in the treatment of prostate cancer. These are leuprolide acetate (1 euprolideacetate) and goserelin acetate.
  • Antihormonal agents include antiestrogens such as tamoxifen, antiandrogens such as flutamide, bicalutamide, and anti-adrenal agents such as mitoten and aminoglutethimide.
  • Preferred examples include tamoxifen, flutamide, bicalutamide, and anti-adrenal drugs that can be administered orally.
  • Steroids used for hormone therapy include dexamethasone, and hormones or antihormone antagonists include prednisolone.
  • the first drug and the second drug in the kit of the present invention are administered by administering an effective amount either orally, rectally, topically, or parenterally, intravenously or intratumorally. Effective in inhibiting the growth of cancer and other tumors in humans or animals.
  • Each drug in the powerful unit is solid or gel, such as pills, tablets, capsules, ribosomes, orally, rectally, topically, intravenously or parenterally, or injected into or near the tumor (See Cancer Chemotherapy Handbook 2nd edition, pages 15-34, Appleton & Lange (Connecticut, 1994)).
  • the first medicament comprises a synthetic retinoid or a pharmaceutically acceptable organic or inorganic acid addition salt thereof at a daily dose of 21 days or 28 days.
  • the two medicaments comprise a therapeutic dose of a chemotherapeutic agent from 1 to 21 or 28 days.
  • the synthetic retinoid when treating with a brute force kit, it can be any suitable amount effective in the treatment of the particular cancer or tumor type being treated, and methods of applying an effective amount include: It also depends on the tumor being treated.
  • the synthetic retinoid is administered first to reduce the size of the cancer or tumor mass. This usually takes 2 to 8 weeks. The decrease in tumor or cancer cells is less than 50% of the original level. Then, when tumor shrinkage is observed, a chemotherapeutic agent is administered. Synthetic retinoids are relatively safe and can be administered from 2 weeks to 1 year as needed to maintain their effectiveness in reducing cancer regrowth.
  • Tamibarotene (hereinafter simply abbreviated as “TM-411”) was used as the synthetic retinoid. The same applies to the following embodiments.
  • TM-411 Tamibarotene
  • DXL general name Taxotere
  • a 6-week-old BALBZcAJcl-nu nude mouse was transplanted with a human breast cancer Br-10 tumor fragment under the dorsal skin using a trocar needle. Administration was also started when the tumor volume reached 100-300 mm 3 .
  • TM-411 was orally administered lmgZkg once for Z days for 28 days.
  • DX L was administered intravenously at 7.5 mgZkg three times at 4-day intervals from day 1.
  • the TM-411 + DXL combination group was administered with the same dosage and administration method as each single agent.
  • the first day of administration was taken as the first day, and the tumor diameter was measured every day until the day after the end of administration (day 29) to examine the presence or absence of growth inhibition.
  • the results are shown in Table 1 below.
  • physiological saline was administered in the same dosage and administration method as each single agent.
  • Tumor volume (mm 3 ) was calculated from the formula of major axis X minor axis 2 Z2.
  • TM-411, DXL and TM-411 + DX L were administered to human breast cancer Br-10Z nude mice, TM-411 and DXL were able to significantly suppress tumor growth TM- 411 + The combined use of DXL exceeded the effect of the single agent and showed a synergistic effect.
  • TM-411 5-fluorouracil (5-FU for human liver 3 ⁇ 4JHH-7 / nude mice)
  • 5-FU 5-fluorouracil
  • 5 FUJ Fluorouracil
  • a 6-week-old BALB / cAJcl-nu nude mouse was transplanted with a tumor piece of human hepatic HH-7 using a trocar needle under the dorsal skin. Administration was also started when the tumor volume reached 100-300 mm 3 .
  • TM-411 was orally administered at a dose of 3mgZkg once for Z days for 20 days.
  • 5-FU was orally administered at 15.2 mg / kg for 5 days on the 8th day and every 12th day.
  • the TM-411 + 5-FU combination group was administered with the same dosage and administration method as each single agent.
  • the first day of administration was the first day, and the tumor diameter was measured every day until the day after the end of administration (day 21) to examine the presence or absence of growth inhibition.
  • the results are shown in Table 2 below.
  • physiological saline was administered in the same dosage and administration method as each single agent.
  • TM-411, 5-FU and TM-411 + 5-FU were administered to human hepatic HH-7Z nude mice, TM-411, 5-FU was able to inhibit tumor growth.
  • TM-411 + 5- FU combined exceeded the effect of the single agent and showed a synergistic effect.
  • AD R doxorubicin
  • the TM-411 + ADR combination group was administered with the same dosage and administration method as each single agent.
  • the first day of administration was taken as the first day, and the tumor diameter was measured every day until the end of administration (day 20) to examine the presence or absence of growth inhibition.
  • the results are shown in Table 3 below.
  • physiological saline was administered by the same dosage and administration method as each single agent.
  • TM-411, ADR inhibited tumor growth.
  • TM-411 + ADR combination exceeded the effect of single agent and showed a synergistic effect.
  • prednisolone (hereinafter abbreviated as “PSL”) manufactured by Shionogi & Co., Ltd. was used.
  • mice 7-week-old NODZSCIDZ o / c nuU (NOG) mice were divided into 5 groups of 10 mice (9 mice only for the control group), and 2 x 16 6 multiple myeloma lines U266 cells were placed in the tail vein for all individuals. Transplanted via (day 0). The first group was an untreated control group, 2-411 'lmgZkg was administered orally to the second group, and TM-411'3mgZkg was administered to the third group for 28 days from the first day. Group 4 was orally administered PSL 7.5 mgZkg for 8 days from day 21.
  • TM-411 and PSL were administered to human multiple myeloma U266ZNOG mice, TM-411 and PSL decreased the blood HgE concentration.
  • TM-411 + PSL combination showed a synergistic effect on the reduction of blood human IgE concentration.
  • As O arsenous acid manufactured by Sigma-aldrich Japan
  • the horizontal axis represents the concentration of ED in the growth inhibition curve of TM-411 as 1.
  • the vertical axis indicates the ED concentration in the As O growth inhibition curve when the ED concentration is 1.
  • 5-AZ made by C ALBIOCHEM was used as a DN A methylation inhibitor.
  • the horizontal axis represents the ED concentration of 1 in the growth inhibition curve of TM-411.
  • the vertical axis represents the ED concentration on the 5-AZ growth inhibition curve, assuming 1
  • Ratio On the straight line connecting 1.0 of both axes, an additive effect is shown, and below the straight line, a synergistic effect is shown. As shown in FIG. 2, in human acute promyelocytic leukemia cell line HL-60, the combined use of TM-411 and 5-AZ showed a synergistic effect on the growth inhibitory action.
  • Melphalan (hereinafter abbreviated as “Mel”) was used as a chemotherapeutic agent.
  • Human multiple myeloma cell line RPMI8226 was cultured in RPMI 1640 medium supplemented with 10% ushi fetal serum, and TM-411 and Mel were added to verify the synergistic effect on the growth inhibitory action.
  • the horizontal axis is 1 for the ED concentration in the growth inhibition curve of TM-411.
  • the vertical axis represents the ED concentration in Mel's growth inhibition curve, assuming 1
  • TM-411 and PSL were added to verify the synergistic effect in the growth inhibitory action.
  • the horizontal axis represents ED concentration in the growth inhibition curve of TM-411 as 1.
  • the vertical axis shows the ED concentration in the PSL growth inhibition curve when the concentration is 1.
  • Dexamethasone (hereinafter abbreviated as “DEX”) was used as a chemotherapeutic agent.
  • the horizontal axis is 1 for the concentration of ED in the growth inhibition curve of TM-411.
  • the vertical axis represents the ED concentration on the DEX growth inhibition curve when the concentration is 1.
  • 5-AZ was used as a methyl candy inhibitor.
  • TM-411 and 5-AZ were added to verify the synergistic effect in the growth inhibitory action.
  • the horizontal axis represents the ED concentration of 1 in the growth inhibition curve of TM-411.
  • the vertical axis represents the ED concentration on the 5-AZ growth inhibition curve, assuming 1
  • Valproic acid (hereinafter abbreviated as “VPA”) was used as a chemotherapeutic agent.
  • TM-411 and VPA were added to verify the additive synergistic effect in the growth inhibitory action.
  • the horizontal axis represents ED concentration in the growth inhibition curve of TM-411 as 1.
  • the vertical axis represents the ED concentration in the VAP growth inhibition curve when the concentration is 1.
  • Ratio On the straight line connecting 1.0 of both axes, an additive effect is shown, and below the straight line, a synergistic effect is shown. As shown in FIG. 7, in human hepatocellular carcinoma cell HH-7, the combined use of TM-411 and VPA showed a synergistic effect from the phase calo in the growth inhibitory action.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

　これまで以上に哺乳動物における腫瘍および癌の成長を阻害することのできる癌治療用キットおよび癌治療用医薬組成物を提供する。 　キット形態中に２つの医薬を組み合わせてなる癌治療用キットである。第１の医薬が、合成レチノイドまたはその薬剤学的に許容可能な有機または無機の酸付加塩を含み、第２の医薬が、癌治療用の化学療法剤を含む合成レチノイドとしては、下記式（Ｉ）、 で表される安息香酸誘導体またはその薬剤学的に許容可能な有機または無機の酸付加塩を好適に用いることができる。

Description

明 細 書
癌治療用キットおよび癌治療用医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、哺乳動物における腫瘍および癌の成長を阻害するためのキットに関し、 詳しくは、哺乳動物、特にヒトおよび温血動物における、癌および腫瘍の成長を阻害 するための癌治療用キットおよび癌治療用医薬組成物に関する。
背景技術
[0002] 癌は動物およびヒトにおける主要死因である。多くのタイプの化学療法剤が癌およ び腫瘍細胞に対して効果的であることが示されてきた力 残念なことに、これら多くの 薬剤は正常細胞をも破壊してしまうという問題があった。癌治療分野における改善に もかかわらず、今日の主な治療法は、外科手術、放射線療法、および化学療法剤に よるものである。
[0003] 化学療法的アプローチは、転移癌または特に進行性の癌に良く効くと言われてい る。これらの化学療法剤の正確な作用メカニズムは必ずしも知られていない。さら〖こ、 ある化学療法剤は治療後に腫瘍塊を有意に減少させる一方、癌が再発したときには 残念ながらそれらを同じ患者に投与することができないことがよくある。し力も、化学 療法剤は一般に有効量と最大耐用量との幅が狭いので、投与量に細心の注意を払 わなければならない。
[0004] ところで、今日、レチノイドは、免疫細胞のシグナル伝達系に関与し、様々な免疫応 答を引き起こすことが知られ、最近、 T細胞の Thl発現を抑制し、 Th2発現を増強す ることが報告されて!ヽる (非特許文献 1)。
[0005] また、最近では、抗血管新生剤とィ匕学療法剤との併用が高い効果を発揮することが 報告されて ヽる (非特許文献 2)。
非特干文献 1 : M.Iwata、 et al. Retinoic acids exert direct effects on T cells to suppre ss Thl development and enhance Th2 development via retinoic acid receptors. Inter national Immunology 15(8), pp. 1017 - 1025, 2003
非特許文献 2 : Sengupta, S. et al. Temporal atrgeting of tumor cells and neovasculat ure with a nanoscale delivery system. Nature 436, pp. 568 - 572,2005 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 上記のように、腫瘍細胞に対する特異性を高めるためにレチノイドが様々な免疫応 答を引き起こすことや、腫瘍血管を標的とする薬剤と化学療法剤との併用が腫瘍細 胞を標的として高い効果を示し、正常細胞に対する毒性を軽減することが期待されて いる。その一方で、正常細胞には作用せず、腫瘍細胞に対しては細胞毒性をこれま で以上に増強する投与手段が強く望まれている。
[0007] そこで本発明の目的は、これまで以上に哺乳動物における腫瘍および癌の成長を 阻害するための癌治療用キットおよび癌治療用医薬組成物を提供することにある。 課題を解決するための手段
[0008] 本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、合成レチノイドが癌 および腫瘍の成長を抑制することにおいて特に有用であることを見出し、さらに当該 合成レチノイドを、腫瘍の嵩を減少させる（debulk)のに有効な他の化学療法剤と組 み合わせ連続的に使用するキット製剤とすることで高い効果が得られ、また化学療法 剤同士の併用に比べて副作用が弱いことを見出し、本発明を完成するに至った。
[0009] すなわち、本発明は次の（1)〜（12)に関するものである。
(1)キット形態中に 2つの医薬を組み合わせてなる癌治療用キットであって、第 1の医 薬が、合成レチノイドまたはその薬剤学的に許容可能な有機または無機の酸付加塩 を含み、第 2の医薬が、癌治療用の化学療法剤を含むことを特徴とする癌治療用キッ トである。
[0010] (2)前記（1)において、前記合成レチノイドが下記式 (1)、
Figure imgf000004_0001
で表される安息香酸誘導体またはその薬剤学的に許容可能な有機または無機の酸 付加塩である癌治療用キットである。 [0011] (3)前記（1)または（2)において、前記合成レチノイドが、レチノイン酸受容体 (RAR α、 j8、 γ )またはレチノイド受容体 (RXR α、 β、 γ )のァゴ-ストまたはアンタゴニス ト、あるいはその薬剤学的に許容可能な有機または無機の酸付加塩である癌治療用 キットである。
[0012] (4)前記（1)〜（3)のいずれかにおいて、前記第 1の医薬が、ヒトまたは動物一個体 あたり 0. 5〜30mgの合成レチノイドまたはその薬剤学的に許容可能な有機または 無機の酸付加塩を含み、前記第 2の医薬がヒトまたは動物一個体あたり 1. 0〜： L000 mgの化学療法剤を含む癌治療用キットである。
[0013] (5)前記（1)〜 (4)のいずれかにおいて、前記化学療法剤が、 DNA相互作用剤、代 謝拮抗物質、チューブリン相互作用剤、抗癌性抗生物質、酵素阻害剤、増殖促進シ グナル阻害剤、および抗ホルモン剤カゝらなる群カゝら選ばれる癌治療用キットである。
[0014] (6)前記（5)にお 、て、前記化学療法剤が、ステロイド、ァスパラギナーゼ、ヒドロキシ ゥレア、シスプラチン、シクロホスフアミド、アルトレタミン、ブレオマイシン、ダクチノマイ シン、ドキソルビシン、エトポシド、およびテ-ポシドからなる群力も選ばれる癌治療用 キットである。
[0015] (7)前記（5)にお 、て、前記化学療法剤が、メトトレキサート、フルォロウラシル、フル ォロデオキシゥリジン、ァザシチジン、シタラビン、メルカプトプリン、 6—チォグァニン 、ペントスタチン、およびフルダラビン力もなる群力 選ばれる癌治療用キットである。
[0016] (8)前記（5)にお 、て、前記化学療法剤が、ビン力アルカロイド類およびタキサン類 力 なる群力 選ばれる癌治療用キットである。
[0017] (9)前記 (5)において、前記化学療法剤が、増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害 剤、サイクロォキシゲナーゼー 2阻害剤、ヒストンデァセチラーゼ阻害剤、および DN Aメチレーシヨン阻害剤からなる群力も選ばれる癌治療用キットである。
[0018] ( 10)前記（5)において、前記化学療法剤が、ステロイド剤、抗エストロゲン剤または 抗アンドロゲン剤である癌治療用キットである。
[0019] ( 11)前記（1)〜（10)のいずれかにおいて、前記第 1の医薬が 1日から 21日用また は 28日用の用量の合成レチノイドまたはその薬剤学的に許容可能な有機または無 機の酸付加塩を含み、前記第 2の医薬が、 1日力 21日または 28日の治療用の用 量の化学療法剤を含む癌治療用キットである。
[0020] (12)前記（1)〜（11)のうちいずれかのキットにおける第 1の医薬と第 2の医薬とが配 合されて!/ヽることを特徴とする癌治療用医薬組成物である。
発明の効果
[0021] 本発明により、最初に合成レチノイドを投与し、次いで化学療法剤を投与することに より、細胞毒性を示す当該化学療法剤で腫瘍塊の嵩をこれまで以上に減少させるか または縮小させることができる。また、合成レチノイドと化学療法剤を同時に投与する 方法も有用である。本発明により治療されるべき癌としては、急性骨髄性白血病、急 性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫等の血液癌、肺癌、大腸癌、 胃癌、肝臓癌、脾臓癌、胆管癌等の消化器癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌および子宮 癌等である。
図面の簡単な説明
[0022] [図 1]ヒト急性前骨髄球性白血病細胞株 HL— 60における TM— 411と As Oの併用
2 3 による増殖抑制作用の相乗効果を示すグラフである。
[図 2]ヒト急性前骨髄球性白血病細胞株 HL - 60における TM -411と 5— AZの併 用による増殖抑制作用の相乗効果を示すグラフである。
[図 3]ヒト多発性骨髄腫細胞株 RPMI8226における TM -411と Melの併用〖こよる増 殖抑制作用の相加効果及び相乗効果を示すグラフである。
[図 4]ヒト多発性骨髄腫細胞株 RPMI8226における TM -411と PSLの併用による 増殖抑制作用の相乗効果を示すグラフである。
[図 5]ヒト多発性骨髄腫細胞株 RPMI8226における TM -411と DEXの併用による 増殖抑制作用の相乗効果を示すグラフである。
[図 6]ヒト多発性骨髄腫細胞株 RPMI8226における TM— 411と 5— AZの併用によ る増殖抑制作用の相乗効果を示すグラフである。
[図 7]ヒト肝細胞がん細胞 HH— 7における TM— 411と VPAの併用による増殖抑 制作用の相加効果及び相乗効果を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
[0023] 本発明のキットにおいて、第 1の医薬に含まれる合成レチノイドまたはその薬剤学的 に許容可能な有機または無機の酸付加塩としては、安息香酸誘導体またはその薬 剤学的に許容可能な有機または無機の酸付加塩を好適に挙げることができ、特に好 ましくは下記式 (1)、
Figure imgf000007_0001
で表される安息香酸誘導体またはその薬剤学的に許容可能な有機または無機の酸 付加塩である。
[0024] また、合成レチノイドは、レチノイン酸受容体 (RAR α、 j8、 γ )またはレチノイド受 容体 (RXR α、 β、 γ )のァゴ-ストまたはアンタゴ-スト、あるいはその薬剤学的に 許容可能な有機または無機の酸付加塩とすることができる。
[0025] 次に、本発明のキットにおいて、第 2の医薬に含まれる化学療法剤の DNA相互作 用剤としては、アルキル化剤のシクロホスフアミド、ィソファミド、メルファラン、チォテパ 、ブスルファン、カルムスチン、口ムスチン、シスプラチン、カルボプラチン等が挙げら れる。 DNAトポイソメラーゼ I阻害剤としては、カンプトテシン、 DNAトポイソメラーゼ II 阻害剤としては、エトポシド、テ-ポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトキサント ロン等が挙げられる。好ましくは、経口投与が可能な DNA相互作用剤、シクロホスフ アミド、メルファラン、シスプラチン、カンプトテシン、エトポシド、ドキソルビシンが挙げ られる。
[0026] 化学療法剤の代謝拮抗物質として、ある物は、 DNA合成の直接の前駆物質である デォキシリボヌクレオシド三リン酸の生合成を阻害して、 DNAの複製を阻害する。ま た、ある物は、プリンまたはピリミジンに十分に類似し、同化ヌクレオチド回路 (anabol ic nucleotide pathways)中のそれらの代替物となることができる。これらの類似 体は、次 、で通常のそれらの対応物の代わりに DNAおよび RNA中に置換され得る 。ここでの有用な代謝拮抗物質としては、下記の、葉酸の拮抗物質、例えば、メトトレ キサートおよびトリメトレキサートと、ピリミジンの拮抗物質、例えば、 5—フルォロウラシ ル、フルォロデオキシゥリジン、ァザシチジン (Azacitidine)、シタラビンおよびフロク スリジンが挙げられ、プリンの拮抗物質としては、メルカプトプリン、 6—チォグァニン、 フルダラビン（Fludarabine)、ペントスタチン（Pentostatin)が挙げられ、リボヌタレ ォチド還元酵素阻害剤としては、ヒドロキシゥレアが挙げられる。好ましくは、経口投 与が可能な、メトトレキセート、 5—フルォロウラシル、シタラビン、フルダラビンが挙げ られる。また、 DNAメチル化阻害剤として 5—ァザ—2'—デォキシシチジン（5— Aza - 2' -Deoxycytidine,以下「5— AZ」と略記する）が挙げられる。
[0027] 化学療法剤のチューブリン相互作用剤としては、チューブリン、すなわち重合して 細胞の微小管を形成するタンパク質上の特定部位に結合することにより作用するも タキセル（Paclitaxel)、ドセタキセルが挙げられる。好ましくは、経口投与が可能であ る、パクリタキセル、ドセタキセルが挙げられる。
[0028] 化学療法剤の抗癌性抗生物質としては、 DNA切断作用を示すブレオマイシン、バ ィォ還元アルキル化剤のマイトマイシン、 DNA挿入型剤のドキソルビシン等が挙げら れる。好ましくは、ドキソルビシンが挙げられる。また、化学療法剤の抗癌性抗生物質 として、抗てんかん剤として使用されているバルプロ酸や、ミトコンドリアの膜透過性を 阻害する亜ヒ酸が挙げられる。
[0029] 化学療法剤の酵素阻害剤としては、サイクロォキシゲナーゼ 2阻害剤のセレコキ シブ、口フエコキシブ、クルクミン等、ヒストンデァセチラーゼ阻害剤のバルプロ酸、 FK — 228、 MS— 275等、フアルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の R115777、 BMS2 14662等、および DNAメチルイ匕阻害剤の 5— AZ等が挙げられる。好ましくは、経口 投与が可能である、セレコキシブ、バルプロ酸、 FK— 228および 5— AZが挙げられ る。
[0030] 化学療法剤の増殖因子シグナル阻害剤としては、 EGFRのチロシンキナーゼ阻害 剤のゲフィ-チブ、エルロチ -ブ、 Bcr— ablのチロシンキナーゼ阻害剤のイマ-チブ 等が挙げられる。好ましくは、経口投与が可能である、ゲフィニチブ、イマ-チブが挙 げられる。
[0031] 化学療法剤の黄体形成ホルモン放出ホルモン剤またはゴナドトロピン放出ホルモン 拮抗物質は、前立腺癌の治療に主に用いられる。これらは、ロイプロリドアセテート (1 euprolideacetate)およびゴセレリンアセテートを含む。抗ホルモン剤は、抗エストロ ゲン剤、例えば、タモキシフェン (Tamoxifen)と、抗アンドロゲン剤、例えば、フルタ ミド (Flutamide)、ビカルタミドと、抗副腎剤、例えば、ミトテンおよびアミノグルテチミ ド等が挙げられる。好ましくは、経口投与が可能である、タモキシフェン、フルタミド、 ビカルタミド、抗副腎剤が挙げられる。また、ホルモン療法に使用されるステロイドとし ては、デキサメタゾンがあり、ホルモンまたは抗ホルモン拮抗薬としては、プレドニソロ ン（Prednisolone)が挙げられる。
[0032] 本発明のキットにおける第 1の医薬および第 2の医薬は、有効量を経口、経直腸、 局所、あるいは非経口的、静脈内または腫瘍内への注射のいずれかにより投与する ことで、ヒトまたは動物における癌および他の腫瘍の成長を阻害するのに有効である 。力かるユニットの各医薬は、丸剤、錠剤、カプセル、リボソーム等の固体またはゲル 状、あるいは経口、経直腸、局所的、静注または非経口的投与、若しくは腫瘍内部ま たは付近に注射するのに適した液状でもよ 、（癌の化学療法ノヽンドブック「（Cancer Chemotherapy Handbook)第 2版、 15〜34頁、 Appleton&Lange (コネチカ ット、 1994)」参照）。
[0033] 本発明のキットにおいては、第 1の医薬が 1日力も 21日用または 28日用の用量の 合成レチノイドまたはその薬剤学的に許容可能な有機または無機の酸付加塩を含み 、第 2の医薬が、 1日から 21日または 28日の治療用の用量の化学療法剤を含むこと が好ましい。
[0034] 具体的には、力かるキットにより治療するにあたり、治療される特定の癌または腫瘍 のタイプの治療において有効ないかなる適切な量とすることもでき、有効量を適用す る方法は、治療する腫瘍によっても変化する。好ましくは合成レチノイドを最初に投与 し、癌または腫瘍塊のサイズを縮小させる。通常、これには 2週間から 8週間力かる。 腫瘍または癌細胞の減少は元のレベルの 50%未満である。その後、腫瘍の縮小が 見られたときに、化学療法剤を投与する。合成レチノイドは比較的に安全であるため に、癌の再成長を減少させる際のその有効性を維持するため、必要に応じて 2週間 から 1年間まで、投与することができる。
実施例 [0035] 以下、本発明を実施例に基づき説明する。なお、下記の実施例は例示的なもので あり、本発明を限定するものではないことは勿論である。
(実施例 1)
(ヒト乳癌 Br— 10Zヌードマウスに対する合成レチノイド、タキソテール (DXL)、およ び合成レチノイドとタキソテール (DXL)と併用の効果）
合成レチノイドとしては、タミバロテン（以下単に「TM— 411」と略記する）を採用し た。以下の実施例でも同様である。また、化学療法剤としてはサノフィ'アベンテイス 株式会社製の一般名タキソテール (以下「DXL」と略記する）を用いた。
[0036] 6週令 BALBZcAJcl—nuヌードマウスに、ヒト乳癌 Br— 10の腫瘍片を背側部皮 下にトロカー針を用いて移植した。腫瘍体積が 100〜300mm3になった時点カも投 与を開始した。 TM— 411は、 lmgZkgを 1回 Z日、連日 28日間経口投与した。 DX Lは、 7. 5mgZkgを 1日目より、 4日間隔で 3回、静脈内投与した。
[0037] TM— 411 + DXL併用群は、各単剤と同じ投与量、投与法で投与した。投与開始 日を 1日目とし、投与終了翌日（29日目）まで、毎日腫瘍径を測定し、増殖抑制の有 無を検討した。その結果を下記表 1に示す。なお、対照群 (コントロール群）として、生 理食塩液を各単剤と同じ投与量、投与法で投与した。
[0038] [表 1]
Figure imgf000010_0001
*長径 X短径 2Z2の式から、腫瘍体積 (mm3)を求めた。
[0039] ヒト乳癌 Br— 10Zヌードマウスに対して TM— 411、 DXLおよび TM— 411 + DX Lをそれぞれ投与すると、 TM— 411、 DXLは、腫瘍の増殖を有意に抑制した力 T M— 411 + DXL併用は単剤での効果を上回り、相乗効果を示した。
[0040] (実施例 2)
(ヒト肝 ¾JHH - 7/ヌードマウスに対する TM -411, 5-フルォロウラシル（5— FU )および TM— 411と 5— FUとの併用の効果）
化学療法剤としては協和発酵工業株式会社製の一般名フルォロウラシル (以下「5 FUJと略記する）を用 、た。
[0041] 6週令 BALB/cAJcl—nuヌードマウスに、ヒト肝衡 HH— 7の腫瘍片を背側部皮 下にトロカー針を用いて移植した。腫瘍体積が 100〜300mm3になった時点カも投 与を開始した。 TM— 411は、 3mgZkgを 1回 Z日、連日 20日間経口投与した。 5— FUは、 15. 2mg/kgを 8日目力ら 12日目の連日 5日間経口投与した。
[0042] TM— 411 + 5— FU併用群は、各単剤と同じ投与量、投与法で投与した。投与開 始日を 1日目とし、投与終了翌日（21日目）まで、毎日腫瘍径を測定し、増殖抑制の 有無を検討した。その結果を下記表 2に示す。なお、対照群 (コントロール群）として、 生理食塩液を各単剤と同じ投与量、投与法で投与した。
[0043] [表 2]
Figure imgf000011_0001
*長径 X短径 2Z2の式から、腫瘍体積 (mm3)を求める。
[0044] ヒト肝衡 HH— 7Zヌードマウスに対して TM— 411、 5— FUおよび TM— 411 + 5 —FUをそれぞれ投与すると、 TM— 411、 5— FUは、腫瘍の増殖を抑制した力 T M— 411 + 5— FU併用は単剤での効果を上回り、相乗効果を示した。
[0045] (実施例 3)
(ヒト肝癌 HePG2Zヌードマウスに対する TM— 411、ドキソルビシン (ADR)および TM-411と ADRとの併用の効果）
化学療法剤としては協和発酵工業株式会社製の一般名ドキソルビシン (以下「AD R」と略記する）を用いた。
[0046] 6週令 BALBZcAJcl—nuヌードマウスに、ヒト肝癌 HePG2のおよそ 2 X 2 X 2mm の腫瘍片を背側部皮下にトロカー針を用いて移植した。移植 2日後（1日目とする）か ら投与を開始した。 TM— 411は、 lmgZkgを 1日目から、連日 20日間経口投与し た。 ADRは、 5mgZkgを 1日目に単回静脈内投与した。
[0047] TM— 411 +ADR併用群は、各単剤と同じ投与量、投与法で投与した。投与開始 日を 1日目とし、投与終了日（20日目）まで、毎日腫瘍径を測定し、増殖抑制の有無 を検討した。その結果を下記表 3に示す。なお、対照群 (コントロール群）として、生理 食塩液を各単剤と同じ投与量、投与法で投与した。
[0048] [表 3]
Figure imgf000012_0001
*長径 X短径 2Z2の式から、腫瘍体積 (mm3)を求める。
[0049] ヒト肝癌 HePG2Zヌードマウスに対して TM— 411、 ADRをそれぞれ投与すると、
TM— 411、 ADRは、腫瘍の増殖を抑制した。また、 TM— 411 +ADR併用は単剤 での効果を上回り、相乗効果を示した。
[0050] (実施例 4)
(ヒト多発性骨髄腫 U266ZNOGマウスに対する TM—411、プレドニソロンおよび T M— 411とプレドニソロンとの併用の効果）
化学療法剤としては塩野義製薬株式会社製の一般名プレドニソロン (以下「PSL」 と略記する）を用いた。
[0051] 7週令 NODZSCIDZ o/ cnuU(NOG)マウスを 10匹ずつ 5群（対照群のみ 9匹）に 分け、全個体に 2 X 166個の多発性骨髄腫株 U266細胞を尾静脈経由で移植した (0 日目）。第 1群は無処置対照群とし、第 2群には ΤΜ—411 ' lmgZkgを、第 3群には TM— 411 ' 3mgZkgを、それぞれ 1日目より 28日間、経口投与した。第 4群には 21 日目より 8日間 PSL7. 5mgZkgを経口投与した。第 5群には 1日目より 28日間 TM — 411 · lmgZkgを経口投与したうえで、 21日目より 8日間は TM— 411投与後に P SL7. 5mgZkgを経口投与した。 U266移植 6週間後に血中ヒ HgE濃度を測定した 。その結果を下記表 4に示す。
[表 4]
Figure imgf000013_0001
[0053] 上記表 4に示すように、ヒト多発性骨髄腫 U266ZNOGマウスに対して TM— 411 、 PSLをそれぞれ投与すると、 TM— 411、 PSLは、血中ヒ HgE濃度を減少させた。 また、 TM— 411 + PSL併用は血中ヒト IgE濃度の減少に対して相乗効果を示した。
[0054] (実施例 5)
(ヒト急性前骨髄球性白血病細胞株 HL— 60における TM -411と亜ヒ酸との併用の 効果）
化学療法剤としては Sigma- aldrich Japan製の亜ヒ酸（以下「As O」と略記する）
2 3
を用いた。
[0055] ヒト急性前骨髄球性白血病細胞株 HL - 60を、 20%ゥシ胎児血清をカ卩えた Iscove
' s Modified Dulbecco' s Medium(GIBCO社）にて培養し、 TM— 411と As
2
Oを添カ卩し MTT(5% Thiazolyl Blue Tetrazolium Bromide) Assayを用
3
V、て増殖抑制作用における相乗効果を検証した。
[0056] 図 1において、横軸は TM— 411の増殖抑制曲線における ED の濃度を 1とした
50
場合の比率であり、縦軸は As Oの増殖抑制曲線における ED の濃度を 1とした場
2 3 50
合の比率である。両軸の 1. 0を結んだ直線上の場合は相加効果を示し、直線より下 側では相乗効果を示す。図 1に示すように、ヒト急性前骨髄球性白血病細胞株 HL— 60において TM— 411と As Oの併用により、増殖抑制作用における相乗効果が得
2 3
られることが示された。
[0057] (実施例 6)
(ヒト急性前骨髄球性白血病細胞株 HL— 60における TM -411と DNAメチル化阻 害剤 5— AZとの併用の効果）
DN Aメチル化阻害剤としては C ALBIOCHEM製の 5— AZを用いた。
[0058] 実施例 5と同様の手法を用いて、 TM— 411と 5— AZ添カ卩時の増殖抑制作用にお ける相乗効果を検討した。
[0059] 図 2において、横軸は TM— 411の増殖抑制曲線における ED の濃度を 1とした
50
場合の比率であり、縦軸は 5— AZの増殖抑制曲線における ED の濃度を 1とした場
50
合の比率である。両軸の 1. 0を結んだ直線上の場合は相加効果を示し、直線より下 側では相乗効果を示す。図 2に示すように、ヒト急性前骨髄球性白血病細胞株 HL— 60にお 、て TM -411と 5— AZの併用により、増殖抑制作用における相乗効果が 得られることが示された。
[0060] (実施例 7)
(ヒト多発性骨髄腫細胞株 RPMI8226における TM -411とメルファランとの併用の 効果）
化学療法剤としてはメルファラン (以下「Mel」と略記する）を用いた。
[0061] ヒト多発性骨髄腫細胞株 RPMI8226を、 10%ゥシ胎児血清を加えた RPMI 1640 培地にて培養し、 TM-411と Melを添加し増殖抑制作用における相乗効果を検証 した。
[0062] 図 3において、横軸は TM— 411の増殖抑制曲線における ED の濃度を 1とした
50
場合の比率であり、縦軸は Melの増殖抑制曲線における ED の濃度を 1とした場合
50
の比率である。両軸の 1. 0を結んだ直線上の場合は相加効果を示し、直線より下側 では相乗効果を示す。図 3に示すように、ヒト多発性骨髄腫細胞株 RPMI8226にお V、て TM— 411と Melの併用は、増殖抑制作用にお 、て相カロから相乗効果を示した
[0063] (実施例 8)
(ヒト多発性骨髄腫細胞株 RPMI8226における TM -411と PSLとの併用の効果） 化学療法剤としては PSLを用いた。
[0064] 実施例 7と同様の手法を用いて、 TM— 411と PSLを添加し増殖抑制作用における 相乗効果を検証した。 [0065] 図 4において、横軸は TM— 411の増殖抑制曲線における ED の濃度を 1とした
50
場合の比率であり、縦軸は PSLの増殖抑制曲線における ED の濃度を 1とした場合
50
の比率である。両軸の 1. 0を結んだ直線上の場合は相加効果を示し、直線より下側 では相乗効果を示す。図 4に示すように、ヒト多発性骨髄腫細胞株 RPMI8226にお V、て TM -411と PSLの併用により、増殖抑制作用における相乗効果が得られること が示された。
[0066] (実施例 9)
(ヒト多発性骨髄腫細胞株 RPMI8226における TM -411とデキサメタゾンとの併用 の効果）
化学療法剤としてはデキサメタゾン (以下「DEX」と略記する）を用いた。
[0067] 実施例 7と同様の手法を用いて、 TM— 411と DEXを添カ卩し増殖抑制作用におけ る相乗効果を検証した。
[0068] 図 5において、横軸は TM— 411の増殖抑制曲線における ED の濃度を 1とした
50
場合の比率であり、縦軸は DEXの増殖抑制曲線における ED の濃度を 1とした場
50
合の比率である。両軸の 1. 0を結んだ直線上の場合は相加効果を示し、直線より下 側では相乗効果を示す。図 5に示すように、ヒト多発性骨髄腫細胞株 RPMI8226に ぉ 、て TM -411と DEXの併用により、増殖抑制作用における相乗効果が得られる ことが示された。
[0069] (実施例 10)
(ヒト多発性骨髄腫細胞株 RPMI8226における TM— 411とメチルイ匕阻害剤 5— AZ との併用の効果）
メチルイ匕阻害剤としては 5— AZを用いた。
[0070] 実施例 7と同様の手法を用いて、 TM— 411と 5— AZを添カ卩し増殖抑制作用にお ける相乗効果を検証した。
[0071] 図 6において、横軸は TM— 411の増殖抑制曲線における ED の濃度を 1とした
50
場合の比率であり、縦軸は 5— AZの増殖抑制曲線における ED の濃度を 1とした場
50
合の比率である。両軸の 1. 0を結んだ直線上の場合は相加効果を示し、直線より下 側では相乗効果を示す。図 6に示すように、ヒト多発性骨髄腫細胞株 RPMI8226に ぉ 、て TM— 411と 5— AZの併用により、増殖抑制作用における相乗効果が得られ ることが示された。
[0072] (実施例 11)
(ヒト肝細胞がん細胞 HH - 7における TM -411とバルプロ酸との併用の効果） 化学療法剤としてはバルプロ酸 (以下「VPA」と略記する）を用いた。
[0073] 実施例 7と同様の手法を用いて、 TM— 411と VP Aを添カ卩し増殖抑制作用におけ る相加相乗効果を検証した。
[0074] 図 7において、横軸は TM— 411の増殖抑制曲線における ED の濃度を 1とした
50
場合の比率であり、縦軸は VAPの増殖抑制曲線における ED の濃度を 1とした場
50
合の比率である。両軸の 1. 0を結んだ直線上の場合は相加効果を示し、直線より下 側では相乗効果を示す。図 7に示すように、ヒト肝細胞がん細胞 HH— 7において TM-411と VPAの併用は、増殖抑制作用にお 、て相カロから相乗効果を示した。

Claims

請求の範囲
[1] キット形態中に 2つの医薬を組み合わせてなる癌治療用キットであって、第 1の医薬 力 合成レチノイドまたはその薬剤学的に許容可能な有機または無機の酸付加塩を 含み、第 2の医薬が、癌治療用の化学療法剤を含むことを特徴とする癌治療用キット 前記合成レチノイドが下記式 (I)、
Figure imgf000017_0001
で表される安息香酸誘導体またはその薬剤学的に許容可能な有機または無機の酸 付加塩である請求項 1記載の癌治療用キット。
[3] 前記合成レチノイド力 レチノイン酸受容体 (RAR α、 β、 γ )またはレチノイド受容 体 (RXR α、 β、 γ )のァゴ-ストまたはアンタゴ-スト、あるいはその薬剤学的に許 容可能な有機または無機の酸付加塩である請求項 1または 2記載の癌治療用キット。
[4] 前記第 1の医薬が、ヒトまたは動物一個体あたり 0. 5〜30mgの合成レチノイドまた はその薬剤学的に許容可能な有機または無機の酸付加塩を含み、前記第 2の医薬 がヒトまたは動物一個体あたり 1. 0〜： LOOOmgの化学療法剤を含む請求項 1〜3のう ち 、ずれか一項記載の癌治療用キット。
[5] 前記化学療法剤が、 DNA相互作用剤、代謝拮抗物質、チューブリン相互作用剤、 抗癌性抗生物質、酵素阻害剤、増殖促進シグナル阻害剤、および抗ホルモン剤カゝら なる群力 選ばれる請求項 1〜4のうちいずれか一項記載の癌治療用キット。
[6] 前記化学療法剤が、ステロイド、ァスパラギナーゼ、ヒドロキシゥレア、シスブラチン、 シクロホスフアミド、アルトレタミン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、 エトポシド、およびテ-ポシドからなる群力も選ばれる請求項 5記載の癌治療用キット
[7] 前記化学療法剤が、メトトレキサート、フルォロウラシル、フルォロデオキシゥリジン、 ァザシチジン、シタラビン、メルカプトプリン、 6—チォグァニン、ペントスタチン、およ びフルダラビン力 なる群力 選ばれる請求項 5記載の癌治療用キット。
[8] 前記化学療法剤が、ビン力アルカロイド類およびタキサン類力もなる群力 選ばれ る請求項 5記載の癌治療用キット。
[9] 前記化学療法剤が、増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤、サイクロォキシゲ ナーゼ 2阻害剤、ヒストンデァセチラーゼ阻害剤、および DNAメチレーシヨン阻害 剤からなる群力 選ばれる請求項 5記載の癌治療用キット。
[10] 前記化学療法剤が、ステロイド剤、抗エストロゲン剤または抗アンドロゲン剤である 請求項 5記載の癌治療用キット。
[11] 前記第 1の医薬が 1日から 21日用または 28日用の用量の合成レチノイドまたはそ の薬剤学的に許容可能な有機または無機の酸付加塩を含み、前記第 2の医薬が、 1 日から 21日または 28日の治療用の用量の化学療法剤を含む請求項 1〜： LOのうちい ずれか一項記載の癌治療用キット。
[12] 請求項 1〜11のうちいずれか一項記載のキットにおける第 1の医薬と第 2の医薬と が配合されて!ヽることを特徴とする癌治療用医薬組成物。
[13] 合成レチノイドまたはその薬剤学的に許容可能な有機または無機の酸付加塩を含 む第 1の医薬を投与し、次 、で癌治療用の化学療法剤を含む第 2の医薬を投与する ことを特徴とする癌治療方法。
[14] 前記第 1の医薬を投与し、腫瘍の縮小が見られた後に前記第 2の医薬を投与する 請求項 13記載の癌治療方法。
[15] 前記合成レチノイドが下記式 (I)、
Figure imgf000018_0001
で表される安息香酸誘導体またはその薬剤学的に許容可能な有機または無機の酸 付加塩である請求項 13または 14記載の癌治療方法。
前記合成レチノイド力 レチノイン酸受容体 (RAR a、 γ )またはレチノイド受容 体 (RXR (χ、 β、 γ )のァゴ-ストまたはアンタゴ-スト、あるいはその薬剤学的に許 容可能な有機または無機の酸付加塩である請求項 13〜 15のうちいずれか一項記 載の癌治療方法。
[17] 前記第 1の医薬が、ヒトまたは動物一個体あたり 0. 5〜30mgの合成レチノイドまた はその薬剤学的に許容可能な有機または無機の酸付加塩を含み、前記第 2の医薬 力 Sヒトまたは動物一個体あたり 1. 0〜： LOOOmgの化学療法剤を含む請求項 13〜16 のうちいずれか一項記載の癌治療方法。
[18] 前記化学療法剤が、 DNA相互作用剤、代謝拮抗物質、チューブリン相互作用剤、 抗癌性抗生物質、酵素阻害剤、増殖促進シグナル阻害剤、および抗ホルモン剤カゝら なる群力 選ばれる請求項 13〜 17のうちいずれか一項記載の癌治療方法。
[19] 前記化学療法剤が、ステロイド、ァスパラギナーゼ、ヒドロキシゥレア、シスブラチン、 シクロホスフアミド、アルトレタミン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、 エトポシド、およびテ-ポシドからなる群力 選ばれる請求項 18記載の癌治療方法。
[20] 前記化学療法剤が、メトトレキサート、フルォロウラシル、フルォロデオキシゥリジン、 ァザシチジン、シタラビン、メルカプトプリン、 6—チォグァニン、ペントスタチン、およ びフルダラビン力 なる群力 選ばれる請求項 18記載の癌治療方法。
[21] 前記化学療法剤が、ビン力アルカロイド類およびタキサン類力 なる群力 選ばれ る請求項 18記載の癌治療方法。
[22] 前記化学療法剤が、増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤、サイクロォキシゲ ナーゼ 2阻害剤、ヒストンデァセチラーゼ阻害剤、および DNAメチレーシヨン阻害 剤からなる群力 選ばれる請求項 18記載の癌治療方法。
[23] 前記化学療法剤が、ステロイド剤、抗エストロゲン剤または抗アンドロゲン剤である 請求項 18記載の癌治療方法。
[24] 前記第 1の医薬が 1日から 21日用または 28日用の用量の合成レチノイドまたはそ の薬剤学的に許容可能な有機または無機の酸付加塩を含み、前記第 2の医薬が、 1 日力ら 21日または 28日の治療用の用量の化学療法剤を含む請求項 13〜23のうち V、ずれか一項記載の癌治療方法。
PCT/JP2007/053326 2006-03-23 2007-02-22 癌治療用キットおよび癌治療用医薬組成物 WO2007108272A1 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008506203A JP5113038B2 (ja) 2006-03-23 2007-02-22 癌治療用キットおよび癌治療用医薬組成物
US12/293,912 US20090117203A1 (en) 2006-03-23 2007-02-22 Kit for cancer treatment and pharmaceutical composition for cancer treatment
EP07737319A EP2005954B8 (en) 2006-03-23 2007-02-22 Kit for cancer therapy and pharmaceutical composition for cancer therapy
ES07737319T ES2395401T3 (es) 2006-03-23 2007-02-22 kit para la terapia del cáncer y composición farmacéutica para la terapia del cáncer
US13/547,758 US20120277295A1 (en) 2006-03-23 2012-07-12 Kit for cancer treatment and pharmaceutical composition for cancer treatment

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006080691 2006-03-23
JP2006-080691 2006-03-23
JP2007-032777 2007-02-13
JP2007032777 2007-02-13

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US13/547,758 Division US20120277295A1 (en) 2006-03-23 2012-07-12 Kit for cancer treatment and pharmaceutical composition for cancer treatment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007108272A1 true WO2007108272A1 (ja) 2007-09-27

Family

ID=38522308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2007/053326 WO2007108272A1 (ja) 2006-03-23 2007-02-22 癌治療用キットおよび癌治療用医薬組成物

Country Status (5)

Country Link
US (2) US20090117203A1 (ja)
EP (2) EP2404596A1 (ja)
JP (1) JP5113038B2 (ja)
ES (1) ES2395401T3 (ja)
WO (1) WO2007108272A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015178426A1 (ja) * 2014-05-21 2015-11-26 国立研究開発法人産業技術総合研究所 がん幹細胞の増殖抑制剤

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2329817A1 (en) * 2009-09-04 2011-06-08 Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald Retinoic acid receptor antagonists, miR-10a inhibitors and inhibitors of HOXB1 or HOXB3 repressors for treating pancreatic cancer
NZ607547A (en) * 2010-09-01 2015-06-26 Univ Jefferson Composition and method for muscle repair and regeneration
US11077139B2 (en) 2013-12-30 2021-08-03 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Combination of an arsenic compound and at least one retinoid for treating acute myeloid leukemia
EA028614B1 (ru) 2014-05-22 2017-12-29 Общество С Ограниченной Ответственностью "Русские Фармацевтические Технологии" Селективные ингибиторы, нарушающие взаимодействие рецептора фактора роста фибробластов и frs2, для профилактики и лечения рака
BR122023024813A2 (pt) 2015-03-31 2024-02-20 Syros Pharmaceuticals, Inc. Uso de tamibaroteno ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição farmacêutica embalada compreendendo o mesmo, e, composição farmacêutica embalada compreendendo tamibaroteno ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
US9868994B2 (en) 2016-04-08 2018-01-16 Syros Pharmaceuticals, Inc. Methods of stratifying patients for treatment with retinoic acid receptor-α agonists
IL262156B2 (en) * 2016-04-08 2024-03-01 Syros Pharmaceuticals Inc RARA agonists for the treatment of AML and MDS
JP7332015B2 (ja) 2018-10-04 2023-08-23 株式会社大林組 建築作業装置および建築作業方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07215882A (ja) * 1993-09-22 1995-08-15 Univ Leland Stanford Jr 腫瘍の治療方法
JPH1112175A (ja) * 1997-06-27 1999-01-19 Nisshin Flour Milling Co Ltd 白血病治療剤
JP2000506489A (ja) * 1995-07-17 2000-05-30 センタ インタナショナル ドゥ リシェルシェ デルマトロジーク セ イ エール デ ガルデルマ Ａｈｐｎを用いる癌の治療方法
JP2004528316A (ja) * 2001-03-22 2004-09-16 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 癌治療のための、レチノイド受容体リガンドおよび選択される細胞毒性剤の相乗的な組み合わせ
WO2004093856A2 (en) * 2003-04-16 2004-11-04 Pharmacia Corporation Combination of a cox-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent for treatment of neoplasia
WO2005027842A2 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Combinatorx, Incorporated Combinations of drugs for the treatment of neoplasms
WO2005039490A2 (en) * 2003-10-16 2005-05-06 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Methods and compositions for treating cancer
JP2005512961A (ja) * 2001-09-18 2005-05-12 ゲー・ツヴァイ・エム キャンサー ドラッグス アー・ゲー ヒト癌の組合せ療法的処置、及び腫瘍転移並びに微小残存病変処置のためのバルプロ酸及びその誘導体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8910069D0 (en) * 1989-05-03 1989-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Method of topically treating acne vulgaris
US5821254A (en) * 1995-02-17 1998-10-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Uses of 9-cis-retinoic acids and derivatives thereof alone or in combination with antineoplastic agents in the prevention or treatment of cancer
US6624154B1 (en) * 1999-04-23 2003-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods for treatment of hyperproliferative diseases
WO2002032413A2 (en) * 2000-10-17 2002-04-25 Board Of Regents, The University Of Texas System A method to incorporate n-(4-hydroxyphenyl) retinamide in liposomes
US6613753B2 (en) * 2001-02-21 2003-09-02 Supergen, Inc. Restore cancer-suppressing functions to neoplastic cells through DNA hypomethylation
CZ20022216A3 (cs) * 2001-07-02 2003-05-14 Warner-Lambert Company Kombinační chemoterapie
US20040209924A1 (en) * 2001-09-26 2004-10-21 Barry Hart Substituted 3-pyridyl imidazoles as c17,20 lyase inhibitors

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07215882A (ja) * 1993-09-22 1995-08-15 Univ Leland Stanford Jr 腫瘍の治療方法
JP2000506489A (ja) * 1995-07-17 2000-05-30 センタ インタナショナル ドゥ リシェルシェ デルマトロジーク セ イ エール デ ガルデルマ Ａｈｐｎを用いる癌の治療方法
JPH1112175A (ja) * 1997-06-27 1999-01-19 Nisshin Flour Milling Co Ltd 白血病治療剤
JP2004528316A (ja) * 2001-03-22 2004-09-16 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 癌治療のための、レチノイド受容体リガンドおよび選択される細胞毒性剤の相乗的な組み合わせ
JP2005512961A (ja) * 2001-09-18 2005-05-12 ゲー・ツヴァイ・エム キャンサー ドラッグス アー・ゲー ヒト癌の組合せ療法的処置、及び腫瘍転移並びに微小残存病変処置のためのバルプロ酸及びその誘導体
WO2004093856A2 (en) * 2003-04-16 2004-11-04 Pharmacia Corporation Combination of a cox-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent for treatment of neoplasia
WO2005027842A2 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Combinatorx, Incorporated Combinations of drugs for the treatment of neoplasms
WO2005039490A2 (en) * 2003-10-16 2005-05-06 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Methods and compositions for treating cancer

Non-Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EMI N.: "Kyusei Zen Kotsudui Kyusei Hakketsubyo ni Taisuru Shinki Chiryoho", BESSATSU IGAKU NO AYUMI, 15 September 2005 (2005-09-15), pages 446 - 448, XP003017982 *
FORMELLI F. ET AL.: "Synthetic retinoid Fenretinide is effective against a human ovarian carcinoma xenograft and potentiates Cisplatin activity", CANCER RESEARCH, vol. 53, no. 22, 15 November 1993 (1993-11-15), pages 5374 - 5376, XP008130036 *
GANSLMAYER; MARION ET AL.: "showed the effects of 9-cis retinoic acid and tamoxifen for treatment of hepatocellular cells which was shown to be effective only in high concentration", JOURNAL OF HEPATOLOGY, vol. 40, no. 6, June 2004 (2004-06-01), pages 952 - 956
J. MA ET AL.: "provided a clinical study of combining arsenic trioxide, all-trans retinoic acid and idarubicin for induction therapy on patients with relapsed acute promyelocytic leukemia", EUROPEAN JOURNAL OF CANCER SUPPLEMENT, HERGOMEN, OXFORD GB, vol. 3, no. 2, 1 October 2005 (2005-10-01), pages 284
KAGECHIKA H.: "Gosei Tetinoids to sonorRinsho Oyo (Synthetic tetionoids and their clinical applications)", HEMATOLOGY & ONCOLOGY, vol. 51, no. 3, 28 September 2005 (2005-09-28), pages 277 - 282, XP003017987 *
KALEMKERIAN G.P. ET AL.: "Activity of Fenretinide plus chemotherapeutic agents in small-cell lung cancer cell lines", CANCER CHEMOTHER. PHARMACOL., vol. 43, no. 2, February 1999 (1999-02-01), pages 145 - 150, XP002950455 *
KAWAKITA T. ET AL.: "Kyusei Zen Kotsudui Kyusei Hakketsubyo Chiryo no Saikin no Hatten (Recent advances in the treatment of acute promyclocytic leukemia)", BIO CHIMICA, vol. 20, no. 13, 10 December 2005 (2005-12-10), pages 1153 - 1158, XP003017985 *
KUROKI T. ET AL.: "Koganzei no Sayo Kiko", IWANAMI KOZA GENDAI IGAKU NO KISO 10 DAI 7 KAI HAIHON SAIBO ZOSHOKU TO GAN, KABUSHIKI KAISHA IWANAMI SHOTEN, 29 June 1999 (1999-06-29), pages 199 - 212, XP003017988 *
LEUKEMIA RESEARCH, vol. 21, no. 1, 1997, pages 81 - 84
NANRI T. ET AL.: "Kyusei Zen Kotsuduisei Hakketsubyo (Actepromyelocytic leukemia)", HEMATOLOGY & ONCOLOGY, vol. 52, no. 1, 28 January 2006 (2006-01-28), pages 10 - 19, XP003017984 *
SAHARA N. ET AL.: "Am-80, A Hissan ni yoru Kyusei Zen Kotsudui Kyusei Hakketsubyo no Chiryo", RINSHOI, vol. 31, no. 12, 10 December 2005 (2005-12-10), pages 1920 - 1923, XP003017983 *
See also references of EP2005954A4 *
SHUDO K. ET AL.: "kan Shuyo Chiroyozai toshite no Gosei Retinoid Kaihatsu-TAK-101 no Kiso to Rinsho eno Tenbo (Synthetic retinoid development as hepatic tumor therapeutic agent. Basis of TAC-101 and prospect of its clinical application)", THE JOURNAL OF CLINICAL SCIENCE, vol. 33, no. 6, June 1997 (1997-06-01), pages 721 - 727, XP003017990 *
TALLMAN M.S. ET AL.: "Retinoids in Cancer Treatment", J. CLIN. PHARMACOL., vol. 32, no. 10, October 1992 (1992-10-01), pages 868 - 888, XP001000254 *
YANADA M. ET AL.: "<<Hyojunteki Chiryoho to sono Mondaiten>>, Kyusei Zen Kotsuduikyusei Hakketsubyo", NAIKA, vol. 92, no. 3, 1 September 2003 (2003-09-01), pages 464 - 469, XP003017986 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015178426A1 (ja) * 2014-05-21 2015-11-26 国立研究開発法人産業技術総合研究所 がん幹細胞の増殖抑制剤
JPWO2015178426A1 (ja) * 2014-05-21 2017-04-20 国立研究開発法人産業技術総合研究所 がん幹細胞の増殖抑制剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP2005954A4 (en) 2009-08-05
EP2404596A1 (en) 2012-01-11
EP2005954A2 (en) 2008-12-24
EP2005954B8 (en) 2012-11-28
JPWO2007108272A1 (ja) 2009-08-06
JP5113038B2 (ja) 2013-01-09
EP2005954A9 (en) 2009-07-15
ES2395401T3 (es) 2013-02-12
EP2005954B1 (en) 2012-10-24
US20120277295A1 (en) 2012-11-01
US20090117203A1 (en) 2009-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007108272A1 (ja) 癌治療用キットおよび癌治療用医薬組成物
RU2767664C2 (ru) Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом
PT2127652E (pt) Agente libertador da hormona estimuladora dos folículos
JP2001509164A (ja) 化学療法剤およびベンゾイミダゾールおよび任意にポテンシエーターを含む癌の成長を阻害するためのキット
TW202214242A (zh) 西奧羅尼或其衍生物在製備用於預防和/或治療非霍奇金淋巴瘤的藥物之用途
RU2012108144A (ru) Противораковая терапия, направленная против раковых стволовых клеток и форм рака, устойчивых к лечению лекарственными препаратами
KR20100054210A (ko) 암 치료를 위한 육산화사비소의 병용요법
JP2023509191A (ja) 癌を治療するための組み合わせ療法
JP2011514356A5 (ja)
WO2016014390A1 (en) Compositions and methods for mek inhibitor combination therapy in the treatment of cancer
ES2896051T3 (es) Fármaco antitumoral que contiene un complejo de platino antitumoral y un potenciador del efecto antitumoral
US20100266565A1 (en) Combinational Chemotherapy Treatment
US20170087120A1 (en) Composition for improving bioavailbility and efficacy of taxane
JP2004026811A (ja) ビタミンｄ３誘導体を含有する抗癌作用を増強させるための薬剤
TW202317128A (zh) 治療化療相關的胃腸道副作用的化合物和方法
JP2006527753A (ja) 結腸直腸癌などの治療のための、血管損傷効果を有する、５−ｆｕ、ｃｐｔ−１１または５−ｆｕおよびｃｐｔ−１１と組み合わせたｚｄ６１２６を含んでなる組成物
Beggs et al. Leukopenia Associated with Long-Term Colchicine Adminsitration
Kiba Various toxicities: 2 case reports
TW201313225A (zh) 與放射線治療關聯之包含奧瑞布林（ｏｍｂｒａｂｕｌｉｎ）及順鉑（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）之抗腫瘤組合
EP3265086A1 (en) A lysosomal inhibitor and a multikinase inhibitor in the treatment of liver cancer
WO2004073719A1 (en) A combined therapy comprising an indolopyrrolocarbazole derivative and another antitumor agent
JPWO2021173723A5 (ja)
JP2012511554A (ja) Ａｖｅ８０６２およびドセタキセルを組み合わせる抗腫瘍組み合わせ

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07737319

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2008506203

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12293912

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007737319

Country of ref document: EP