EA000347B1 - Способ уменьшения риска невертебральных переломов костей - Google Patents

Способ уменьшения риска невертебральных переломов костей Download PDF

Info

Publication number
EA000347B1
EA000347B1 EA199700183A EA199700183A EA000347B1 EA 000347 B1 EA000347 B1 EA 000347B1 EA 199700183 A EA199700183 A EA 199700183A EA 199700183 A EA199700183 A EA 199700183A EA 000347 B1 EA000347 B1 EA 000347B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alendronate
years
risk
period
daily
Prior art date
Application number
EA199700183A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700183A1 (ru
Inventor
Артур К. II Сантора
Дэвид Б. Карпф
Дебора Р. Шапиро
Уилльям Дж. Полвино
Десмонд Е. Томпсон
Эшли Дж. Уэйтс
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27013155&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA000347(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of EA199700183A1 publication Critical patent/EA199700183A1/ru
Publication of EA000347B1 publication Critical patent/EA000347B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Настоящее изобретение относится к способу уменьшения риска невертебральных переломов костей у женщин, находящихся в постклимактерическом периоде путем введения эффективного количества алендроната, бисфосфоната.
Остеопороз является метаболическим заболеванием, характеризующимся связанным с возрастом уменьшением массы и прочности костей. Это заболевание прежде всего поражает женщин, находящихся в постклимактерическом периоде, хотя оно также может поражать пожилых мужчин. Наиболее частыми клиническими проявлениями остеопороза являются переломы позвонков, бедра и запястья.
Переломы, связанные с остеопорозом, встречаются очень часто: приблизительно у 27% женщин старше 65 лет и у 60% женщин старше 80 лет. Наиболее часто у женщин, страдающих остеопорозом, происходят переломы бедра - у 20% женщин, находящихся в постклимактерическом периоде. Переломы бедра могут иметь очень серьезные последствия - наблюдаемый уровень смертности составляет до 20% в течение 6 месяцев после госпитализации.
Для предупреждения и лечения остеопороза в настоящее время используются различные терапевтические методы, включая гормональное замещение (эстроген), кальцитонин, этидронат (бисфосфонат), иприфлавон, фторид, витамин D и кальций. Степень лечения варьируется в различных частях мира.
Несмотря на сообщения о том, что некоторые из вышеупомянутых лекарственных средств могут увеличивать минеральную плотность костей (МПК), связь между повышенной МПК и снижением невертебральных переломов не была установлена. В то время как низкую МПК связывают с увеличением числа переломов, более высокая МПК не обязательно связана со снижением числа переломов, в особенности, невертебральных переломов. Например, было установлено, что фторид повышает МПК, однако, при этом число переломов бедра также увеличивается.
В соответствии с настоящим изобретением было установлено, что введение алендроната (4амино-1 -гидрокси-бутилиден-1,1 -бисфосфоната) снижает риск невертебральных переломов у женщин, страдающих остеопорозом и находящихся в постклимактерическом периоде. Более того, такое снижение риска поддерживается и даже уменьшается после длительного введения алендроната. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает способ снижения риска невертебральных переломов путем введения эффективного количества алендроната или его фармацевтически приемлемой соли женщинам, страдающим остеопорозом. Другой целью настоящего изобретения является снижение риска переломов бедра и/или запястья путем введения эффективного количества алендроната или его фармацевтически приемлемой соли в течение значительного периода времени.
Было неожиданно обнаружено, что уровень частоты невертебральных переломов может быть снижен при введении эффективного количества алендроната в течение значительного периода времени. Снижение риска невертебральных переломов составляет, по крайней мере, приблизительно 20%, предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 25% и наиболее предпочтительно, по крайней мере, 29% по сравнению с плацебо. Особенно неожиданным является то, что степень риска невертебральных переломов (по сравнению с плацебо) меньше после трех лет его введения, чем после одного или двух лет.
В соответствии с настоящим изобретением было также установлено, что увеличение минеральной плотности костей, наблюдаемое в результате введения алендроната, положительно влияет на снижение числа невертебральных переломов. Это означает, что при введении в течение значительного периода времени, алендронат не только снижает уровень резорбции костей, но и играет положительную роль в их укреплении.
Женщина, получающая алендронат в соответствии с настоящим изобретением, страдает от остеопороза, т.е. имеет минеральную плотность костей (МПК), по крайней мере, приблизительно в 2-2,5 раза меньше нормы для женщин в предклимактерическом периоде.
Фиг. 1 представляет собой график, показывающий временную функцию кумулятивного выживания до первого случая невертебральных переломов, подсчитанную на основе метода показателя продолжительности жизни, как описано в примере 2. Данные представляют собой результаты пяти отдельных клинических испытаний. По прошествии трех лет, различия, вызванные лечением, приобретают статистически значимый характер.
В описании и формуле изобретения используются следующие определения:
Эффективное количество означает, по крайней мере, количество алендроната, необходимое для обеспечения уровня снижения риска переломов, но ниже токсического количества.
Значительный период времени означает период времени, достаточно долгий для обеспечения повышенной минеральной плотности и прочности костей пациента таким образом, чтобы они стали более устойчивы к переломам. Типичный значительный период времени представляет собой длительный период времени, превышающий 2 года, предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 3 года.
По существу, ежедневно означает, что прием должен быть ежедневным, однако пациент может иногда нечаянно пропустить его, при этом общий результат не изменяется по сравнению с результатом, наблюдаемым у пациента, получающего ежедневную дозу.
Пожилой означает возраст, равный 65 годам и выше.
Не пожилой означает возраст менее 65 лет.
PYR означает погодовой, персональный показатель группы риска, который определяется путем умножения числа пациентов в группе на число лет, в течение которых проводилось испытание.
Алендронат может быть приготовлен в соответствии с одним из способов, описанных в Патентах США 5 019 651, 4 992 007 и в Заявке США SN 08/286 151, поданной 4 августа 1994 г., приводимых здесь в качестве ссылки. Фармацевтически приемлемые соли алендроната включают соли щелочных металлов (например, Na, К), щелочно-земельных металлов (например, Са), соли неорганических кислот, таких как НС1, и соли органических кислот, таких как лимонная кислота и аминокислоты. Предпочтительными являются соли натрия, особенно трехгидратная форма моносоли натрия.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться в виде пероральных лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы (продолжительного действия или действия через определенный промежуток времени), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, пасты, настойки, суспензии, сиропы, растворимые формы и эмульсии. Они также могут быть введены внутривенно (болюс или вливание), интраперитонеально, подкожно или внутримышечно, т.е. всеми способами, известными специалистам-фармацевтам. Эффективное, но нетоксичное количество желаемого соединения может быть использовано в качестве средства, предупреждающего переломы.
Для получения заметного эффекта, пациенты предпочтительно должны получать алендронат, по существу, ежедневно в течение значительного периода времени. Это означает, что пациент получает алендронат, по крайней мере, на протяжении половины периода лечения, составляющего, по крайней мере, один год, предпочтительно, дольше: до и свыше трех или более лет. При предпочтительном осуществлении изобретения, пациент получает алендронат, по существу, ежедневно в течение, по крайней мере, трех лет для достижения наилучшего результата. Допускается, что пациент, получающий такое долгосрочное лечение, может иногда иметь периоды, свободные от приема алендроната; однако, поскольку алендронат сохраняет свою активность в костях в течение длительного периода времени, это входит в объем данного изобретения при условии, что пациент получает алендронат, по крайней мере, на протяжении половины предшествующего шестимесячного периода. Объем данного изобретения также включает введение алендроната в циклическом режиме, т.е. пациент может получать алендронат в течение данного периода времени, например, одного месяца, затем не получать алендронат (и получать или не получать дополнительные средства, способствующие укреплению или ингибированию абсорбции костей, и/или гормональное лечение) на протяжении второго периода времени и вновь возвращаться к приему алендроната.
Режим дозировки с использованием заявленного способа выбирается в зависимости от многих факторов, включая тип, возраст, вес, пол и состояние здоровья пациента, а также от тяжести заболевания, способа введения, функционирования почек и печени пациента и от конкретного используемого соединения или его соли. Обычный врач или клиницист может легко определить и назначить эффективное количество лекарственного препарата, необходимого для профилактики перелома костей.
Пероральные дозы в соответствии с настоящим изобретением, используемые для профилактики перелома костей, составляют от 0,05 мг на кг массы тела в день (мг/кг/день) до приблизительно 1,0 мг/кг/день. Предпочтительные суточные пероральные дозы для людей могут быть в интервале приблизительно 2,5-50 мг/день в течение эффективного периода лечения, предпочтительно, 2,5, 5, 10 или 20 мг/день. Дозировки могут варьироваться в течение периода лечения таким образом, что пациент может получать высокую дозу, например, 20 мг/день, в течение периода лечения, составляющего два года, а затем меньшую дозу, например, 5 мг/день. Альтернативно, небольшая доза (т.е. приблизительно 5 мг) может также вводиться в течение более длительного периода времени с таким же успешным результатом.
Алендронат можно принимать в виде разовой суточной дозы или в виде разделенной дозы. Желательно принимать препарат между приемами пищи, предпочтительно за 0,5-2 ч до еды, например, до завтрака, для обеспечения адекватной абсорбции.
В соответствии со способами по настоящему изобретению, активный ингредиент обычно вводят в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, наполнителями или носителями (в дальнейшем обозначаемыми общим термином носители), выбранными с учетом предполагаемой формы введения, например, пероральные таблетки, капсулы, эликсиры, сиропы и т.п., соответствующие традиционной фармацевтической практике. Например, для перорального введения в виде таблетки или капсулы, активный ингредиент может быть соединен с пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, маннит, сорбит и т.п.; для перорального введения в жидкой форме компоненты перорального лекарственного препарата могут быть соединены с любым пероральным, нетоксичным фармацевтически при5 емлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Более того, при желании или необходимости, в смесь активного ингредиента(ов) и инертных носителей можно также добавлять подходящие связующие, смазывающие, дезинтегрирующие агенты и красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза, безводная лактоза, свободнотекучая лактоза, бета-лактоза и кукурузные подслащиватели, натуральные и синтетические смолы, такие как акация, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воск, поперечносшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза и т.п. Смазывающими агентами, используемыми в этих лекарственных формах, являются олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Особо предпочтительным составом для таблеток является состав, описанный в Патенте США 5 358 941, приводимый здесь в качестве ссылки.
Соединения, используемые в настоящем способе можно также смешивать с растворимыми полимерами, используемыми в качестве целевых носителей лекарственного препарата. Такими полимерами являются поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропил-метакриламид и т.п.
Общий анализ пяти клинических испытаний показывает, что алендронат, после введения на протяжении значительного периода времени, может снижать риск невертебральных переломов. Например, у пациентов, получающих алендронат, подсчитанная кумулятивная частота переломов по прошествии трех лет составляла 9,0%, а общий уровень частоты невертебральных переломов составил 3.26 на 100 PYR. У пациентов же, получавших плацебо, подсчитанная кумулятивная частота переломов через три года составила 12,6%, а общий уровень частоты невертебральных переломов на 100 PYR составил 4,45. Расчет общего снижения риска для невертебральных переломов, основанный на показателе продолжительности жизни (пропорциональной модели риска), составил 29% с интервалом доверия 95% (0,3%, 49,8%). Величина р, ассоциируемая с наблюдаемым снижением риска, составила р = 0,048. Анализ результатов показал идентичную величину р и такой же интервал доверия.
Было также неожиданно обнаружено, что эффект снижения риска невертебральных переломов является одинаковым для пожилых (65 лет и старше) и не пожилых (моложе 65 лет) пациентов. Таким образом, другим аспектом настоящего изобретения является способ снижения риска невертебральных переломов у пожилых женщин, страдающих остеопорозом, путем введения эффективного количества алендроната в течение значительного периода времени.
Далее было найдено, что снижение риска невертебральных переломов благодаря лечению алендронатом увеличивается со временем.
Следующие неограничивающие примеры приводятся с целью более полной иллюстрации изобретения.
Пример 1. Женщины, находящиеся в постклимактерическом периоде и имеющие низкую пояснично-спинальную минеральную плотность, определяемую как минеральная плотность костей (МПК), величина которой меньше или равна 0,92 г/см2 (+ или - 0,02 г/см2), как установлено с помощью метода Lunar DPX, или же меньше или равна 0,80 г/см2 (+ или - 0,02 г/см2), как установлено с помощью метода Hologic QDR, рассматриваются как больные остеопорозом. Это определение соответствует МПК, приблизительно на 2,5 стандартные величины отклонения меньше средней величины МПК зрелых женщин кавказского (южного) типа в США, находящихся в предклимактерическом периоде. Помимо этого, на основании медицинской карты, физического осмотра и лабораторных исследований, пациенты обладают хорошим здоровьем.
Были получены данные от 1602 пациентов, составлявших 5 обследуемых групп. 1012 пациентов принимали алендронат по одной из следующих схем пероральных дозировок: А) по 5 мг ежедневно в течение двух или трех лет; В) по 10 мг ежедневно в течение двух или трех лет; С) по 20 мг в течение двух лет, а затем по 5 мг в течение одного года; D) по 2,5 мг ежедневно в течение двух лет; Е) по 40 мг ежедневно в течение трех месяцев, а затем по 2,5 мг ежедневно в течение 21 месяца; или F) по 20 мг ежедневно в течение двух лет. 590 пациентов получали плацебо. Кроме того, все пациенты получили рекомендации по диете и по приему кальция. Почти все получали кальциевые добавки для обеспечения 500 мг элементарного кальция (в виде карбоната), необходимого для полноценного питания.
Табл. 1 показывает количество пациентов, количество невертебральных переломов и PYR в каждой обследуемой группе. Общее число невертебральных переломов составляет 133: 60 в группе плацебо и 73 в группе алендроната. Общее число PYR составляет 3597: 1347 в группе плацебо и 2240 в группах алендроната.
Таблица 1 Объединенные испытания. Невертебральные переломы и PYR
Группа N Плацебо PYR N Алендронат PYR
№ 1 31 3 49 93 8 161
№2 192 21 486 286 28 720
№3 205 17 529 311 17 805
№4 71 3 128 140 2 256
№5 91 16 154 182 18 298
Итого 590 60 1347 1012 73 2240
Нижеследующая табл. 2 показывает коэффициент невертебральных переломов на 100 PYR в каждой обследуемой группе. В группе плацебо коэффициент составляет от 2,34 до 10,38 невертебральных переломов на 100 PYR. Коэффициент в группе алендроната составляет
Таблица 2. Объединенные испытания.
Невертебральные переломы на 100 PYR
Группа Плацебо Алендронат Отношение коэффициентов алендроната/плацебо
№ 1 6,07 4,97 0,82
№2 4,32 3,89 0,90
№3 3,21 2,11 0,66
№4 2,34 0,78 0,33
№5 10,38 6,04 0,58
Итого 4,45 3,26 0,73
не являлся важным фактором как при определении непрерывной переменной, так и безусловПроводился анализ данных с целью определения, имеются ли различия между результатами лечения пожилых (возраст 65 лет и старше) и не пожилых (возраст младше 65 лет) женщин. Также изучалась пропорциональная модель риска Кокса, включающая возраст и вид лечения в качестве модели действия, и протокол в качестве показателя стратификации. Возраст от 0,78 до 6,04. Последняя колонка табл. 2 показывает эти коэффициенты в виде отношений против плацебо в группах. Эти отношения составляют от 0,33 до 0,90 и подтверждают, что в каждой группе указанный коэффициент неизменно ниже.
ной величины в обеих моделях. Относительный риск, определяемый в обеих моделях, был практически равен 1. Это означает, что результат лечения как пожилых, так и не пожилых пациентов, является одинаковым. Результаты представлены в нижеследующих табл. 3 и 4.
Таблица 3. Невертебральные переломы у пожилых женщин
Плацебо Алендронат Снижение риска
N 284 479
Случаи 34 37
PYR 636 1036
Кумулятивная распространенность 14,6% 9,4% 36%
Коэффициент переломов на 100 PYR 5,35 3,57 33%
Таблица 4. Невертебральные переломы у не пожилых женщин
Плацебо Алендронат Снижение риска
N 306 533
Случаи 26 36
PYR 711 1204
Кумулятивная распространенность 10,8% 8,5% 21%
Коэффициент переломов на 100 PYR 3,66 2,99 18%
Также анализировалось влияние количества лет лечения. Результаты представлены в нижеследующей табл. 5.
Таблица 5. Число невертебральных переломов в год
Обследуемый год Плацебо Алендронат Отношение коэффициентов алендроната/плацебо
1 4,88 3,53 0,72
2 4,09 3,60 0,88
3 4,27 2,12 0,50
Таблица 6. Только группы, принимавшие алендронат Сравнение с ожидаемым количеством невертебральных
пе зеломов в течение определенного срока обследования
Обследуемый год Наблюдаемое Ожидаемое* Наблюдаемое/ ожидаемое
1 33 46,8 0,71
2 30 41,5 0,72
3 10 15,2 0,66
* Количество переломов, ожидаемое в группах, принимающих алендронат при допущении, что лечение является неэффективным.
Пример 2. Расчеты на основе показателя продолжительности жизни.
Кумулятивные клинические пропорции без переломов и величина интервалов для суммарного числа пациентов в соответствии с протоколом определялись на основе метода с использованием показателя продолжительности жизни. Такое суммирование было сделано для большей наглядности. Между периодами лечения сравнение основывалось на статистике логарифмического ряда на данных модели показателя продолжительности жизни с использованием протокола в качестве показателя стратификации. Относительный риск подсчитывался на основе пропорциональной модели риска Кокса для объединенных данных по лечению, в качестве эффекта модели, и протокола, в качестве показателя стратификации. Фиг. 1 представляет собой Таблица 7. Расчеты по выжт график кумулятивных клинических пропорций без переломов. Отличия кумулятивных пропорций, связанных с лечением, увеличиваются на третий год.
Нижеследующие табл. 7 и 8 показывают суммарные данные модели показателя продолжительности жизни для групп алендроната и плацебо, соответственно. В конце трех лет врачебных наблюдений, кумулятивная часть пациентов с клиническими переломами составляла 0,090 в группе алендроната и 0,126 в группе плацебо. Снижение риска невертебральных переломов составило 29,3% с доверительным интервалом 95% (0,3%, 49,8%). Величина р, ассоциируемая с этим различием, составляет р = 0,047.
(сохранению жизнеспособности), основанные на показателе продолжительности жизни. Объединенные группы, получавшие алендронат
Период (месяцы) Количество неверте- бральных переломов Кол-во, подвергнутое цензуре Эффективный размер образца Кумулятивная вероятность неудачи Кумулятивная вероятность выживания Стандартная ошибка выживания
0-3 10 39 992,5 0 1,0000 0
3-6 8 22 952,0 0,0101 0,9899 0,00317
6-9 9 20 923,0 0,0184 0,9816 0,00430
9-12 6 18 895,0 0,0280 0,9720 0,00531
12-15 12 15 872,5 0,0345 0,9655 0,00590
15-18 9 8 849,0 0,0478 0,9522 0,00696
18-21 5 10 831,0 0,0579 0,9421 0,00765
21-24 4 147 747,5 0,0635 0,9365 0,00802
24-27 3 184 578,0 0,0685 0,9315 0,00835
27-30 4 10 478,0 0,0734 0,9266 0,00877
30-33 0 5 466,5 0,0811 0,9189 0,00951
33-36 3 283 322,5 0,0811 0,9189 0,00951
36-39 0 178 89,0 0,0897 0,9103 0,01060
Таблица 8. Расчеты по выживанию (сохранению жизнеспособности), основанные на показателе продолжительности жизни.
Объединенные группы, получавшие плацебо
Период (месяцы) Количество неверте- бральных переломов Кол-во, подвергнутое цензуре Эффективный размер образца Кумулятивная вероятность неудачи Кумулятивная вероятность выживания Стандартная ошибка выживания
0-3 7 7 586,5 0 1,0000 0
3-6 9 12 570,0 0,0119 0,9881 0,00448
6-9 7 14 548,0 0,0275 0,9725 0,00679
9-12 4 11 528,5 0,0400 0,9600 0,00817
12-15 5 13 512,5 0,0472 0,9528 0,00888
15-18 3 5 498,5 0,0565 0,9435 0,00971
18-21 4 9 488,5 0,0622 0,9378 0,01020
21-24 8 86 437,0 0,0699 0,9301 0,01080
24-27 4 69 351,5 0,0869 0,9131 0,01220
27-30 4 4 311,0 0,0973 0,9027 0,01310
30-33 3 0 305,0 0,1089 0,8911 0,01420
33-36 2 198 203,0 0,1177 0,8823 0,01490
36-39 0 102 51,0 0,1264 0,8736 0,01600
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ уменьшения риска невертебральных переломов костей у женщин, страдающих остеопорозом, включающий введение эффективного количества алендроната или его фармацевтически приемлемой соли в течение двух и более лет.
  2. 2. Способ по п.1, в котором алендронат вводят перорально.
  3. 3. Способ по п.2, в котором суточная доза составляет от 2,5 до 50 мг.
  4. 4. Способ по п.З, в котором суточная доза составляет 10 мг.
  5. 5. Способ по п.2, в котором алендронат вводят, по существу, ежедневно в течение более двух лет.
  6. 6. Способ по п.2, в котором алендронат вводят, по существу, ежедневно в течение, по крайней мере, приблизительно трех лет.
  7. 7. Способ по п.1, в котором пациентом является пожилая женщина.
  8. 8. Способ уменьшения риска невертебральных переломов костей у женщин, страдающих остеопорозом и находящихся в постклимактерическом периоде, включающий пероральное введение женщине от 2,5 до 50 мг алендроната или его фармацевтически приемлемой соли, по существу, ежедневно в течение двух и более лет.
  9. 9. Способ по п.8, в котором пациентом является пожилая женщина.
EA199700183A 1995-02-17 1996-02-13 Способ уменьшения риска невертебральных переломов костей EA000347B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39046295A 1995-02-17 1995-02-17
US41963195A 1995-04-10 1995-04-10
PCT/US1996/001932 WO1996025165A1 (en) 1995-02-17 1996-02-13 Method of lessening the risk of non-vertebral bone fractures

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700183A1 EA199700183A1 (ru) 1997-12-30
EA000347B1 true EA000347B1 (ru) 1999-04-29

Family

ID=27013155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700183A EA000347B1 (ru) 1995-02-17 1996-02-13 Способ уменьшения риска невертебральных переломов костей

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5804570A (ru)
EP (1) EP0809502A4 (ru)
JP (1) JPH10504839A (ru)
KR (1) KR19980702210A (ru)
CN (1) CN1181012A (ru)
AU (1) AU690431B2 (ru)
CA (1) CA2212996A1 (ru)
EA (1) EA000347B1 (ru)
HU (1) HUP9802066A3 (ru)
NZ (1) NZ303022A (ru)
PL (1) PL321835A1 (ru)
SK (1) SK111797A3 (ru)
WO (1) WO1996025165A1 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
US5994329A (en) 1997-07-22 1999-11-30 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
US6432932B1 (en) 1997-07-22 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
US6331533B1 (en) 1998-11-16 2001-12-18 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting dental resorptive lesions
AU1525700A (en) * 1998-11-19 2000-06-05 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas, The Increasing bone strength with selected bisphosphonates
KR100317935B1 (ko) * 1999-10-20 2001-12-22 유승필 대사성 골질환 치료용 약제조성물 및 이의 제조방법
CN1196480C (zh) * 2001-07-03 2005-04-13 北京巨能亚太生命科学研究中心 L－苏糖酸钙在制备预防或治疗骨折的药物中的用途
JP2004528365A (ja) * 2001-05-02 2004-09-16 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 骨再吸収症および骨粗しょう症の処置または予防におけるビスホスホネートの吸入投与方法
US20040052843A1 (en) * 2001-12-24 2004-03-18 Lerner E. Itzhak Controlled release dosage forms
NZ534104A (en) * 2001-12-24 2007-03-30 Teva Pharma Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder or granular material
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
WO2003086415A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
PT1506041E (pt) * 2002-05-10 2007-12-28 Hoffmann La Roche Ácido ibandrónico para o tratamento e a prevenção da osteoporose
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
US20040097468A1 (en) * 2002-11-20 2004-05-20 Wimalawansa Sunil J. Method of treating osteoporosis and other bone disorders with upfront loading of bisphosphonates, and kits for such treatment
US20050261250A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Merck & Co., Inc., Compositions and methods for inhibiting bone resorption
US20060134190A1 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Banner Pharmacaps Inc. Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability
GB201200868D0 (en) 2012-01-19 2012-02-29 Depuy Int Ltd Bone filler composition

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3683080A (en) * 1970-08-28 1972-08-08 Procter & Gamble Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue
IT1201087B (it) * 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US4761406A (en) * 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
US4922007A (en) * 1989-06-09 1990-05-01 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
US5019651A (en) * 1990-06-20 1991-05-28 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof
JPH0523134A (ja) * 1991-07-23 1993-02-02 Mitsubishi Kasei Corp 骨強度増強促進剤及びこれを含有する食品類
US5270365A (en) * 1991-12-17 1993-12-14 Merck & Co., Inc. Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate
EP0600834A1 (en) * 1992-11-30 1994-06-08 Ciba-Geigy Ag Use of methanebisphosphonic acid derivatives for the manufacture of a medicament for fracture healing
US5366965A (en) * 1993-01-29 1994-11-22 Boehringer Mannheim Gmbh Regimen for treatment or prophylaxis of osteoporosis
US5403829A (en) * 1993-03-24 1995-04-04 Leiras Oy Use of bisphosphonates in endo-osteal bone surgery
JPH0717854A (ja) * 1993-04-05 1995-01-20 Koichi Shudo 抗骨疾患剤
US5431920A (en) * 1993-09-21 1995-07-11 Merck Frosst, Canada, Inc. Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents
US5462932A (en) * 1994-05-17 1995-10-31 Merck & Co., Inc. Oral liquid alendronate formulations
US5616571A (en) * 1995-06-06 1997-04-01 Merck & Co., Inc. Bisphosphonates prevent bone loss associated with immunosuppressive therapy

Also Published As

Publication number Publication date
AU4922796A (en) 1996-09-04
CA2212996A1 (en) 1996-08-22
EP0809502A4 (en) 2001-12-05
HUP9802066A2 (hu) 2000-06-28
SK111797A3 (en) 1998-02-04
MX9706277A (es) 1997-11-29
AU690431B2 (en) 1998-04-23
JPH10504839A (ja) 1998-05-12
EP0809502A1 (en) 1997-12-03
WO1996025165A1 (en) 1996-08-22
EA199700183A1 (ru) 1997-12-30
NZ303022A (en) 2000-07-28
HUP9802066A3 (en) 2001-02-28
US5804570A (en) 1998-09-08
KR19980702210A (ko) 1998-07-15
PL321835A1 (en) 1997-12-22
CN1181012A (zh) 1998-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000347B1 (ru) Способ уменьшения риска невертебральных переломов костей
Delmas Treatment of postmenopausal osteoporosis
EA000964B1 (ru) Способ лечения или предупреждения остеопороза
US20080193564A1 (en) Method for preventing or reducing secondary fractures after hip fracture
TW201841643A (zh) Lik066在心臟衰竭病患之用途
KR20140130754A (ko) 1회당 100∼200 단위의 ｐｔｈ가 주 1회 투여되는 것을 특징으로 하는, ｐｔｈ 함유 골다공증 치료/예방제
EA000348B1 (ru) Способ уменьшения риска вертебральных переломов
Okun et al. Ticrynafen and hydrochlorothiazide in hypertension
US20010046977A1 (en) Use of alendronate for the prevention of osteoporosis
BG63103B1 (bg) Използуване на алендронат за профилактика на остеопороза
Sack Fighting the fracture cascade: evaluation and management of osteoporotic fractures
TW453880B (en) Pharmaceutical compositions of alendronate for reducing the risk and severity of vertebral or non-vertebral fractures, decreasing spinal deformity and preventing loss of height
Injection Highlights of prescribing information
Jomaa et al. Multiple brown tumor revealing primary hyperparathyroidism associated with Behçet’s disease: A case report
MXPA97006277A (en) The use of alendronate to prepare compositions to reduce the risk of non-vertebrate bit fractures
Regulator et al. Pr MYLAN-ETIDRONATE
MXPA97009906A (en) Use of bisphosphonates to prepare compositions to prevent loss of associated bone conterapia immunosupres
MXPA97006275A (en) The use of alendronate to prepare compositions to reduce the risk of vertebra fractures

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ KG TJ TM RU