JPH0717854A - 抗骨疾患剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式(I) 、(II)、または(III):で示される化
合物またはその塩を有効成分として含有する抗骨疾患
剤。 〔例えば、式(I) の代表として4-[(5,6,7,8-テトラヒド
ロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル) カルボキ
シアミド] 安息香酸、6-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,
8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル) カルボキシアミ
ド] ピリジン-3- カルボン酸等が、式(II)の代表として
は4-(6,7,8,9 -テトラヒドロ-6,6,9,9 -テトラメチル-4
H-4-オキソナフト[2.3-b] ピラン-2- イル) 安息香酸等
が、式(III) の代表としては4-[1- ヒドロキシ-3- オキ
ソ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3- ヒドロキシ-5,5,8,8 -
テトラメチル-2- ナフタレニル)-1-プロペニル] 安息香
酸等が挙げられる〕 【効果】骨代謝異常の治療および予防、あるいは骨折の
治療および予防等に用いることができるので有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、骨疾患の治療及び予防
に用いられる抗骨疾患剤に関する。さらに詳しくは、本
発明は芳香族カルボン酸およびその誘導体を有効成分と
する抗骨疾患剤に関し、該抗骨疾患剤は、例えば骨代謝
異常の治療および予防、あるいは骨折の治療および予防
等に用いることができるものである。

【０００２】

【従来の技術】骨の代謝は、破骨細胞による骨吸収と骨
芽細胞による骨形成とがバランスよく繰り返されること
によって成立していると言われている。健常成人では、
この形成過程と吸収過程の間に動的平衡がたもたれてお
り、その結果、骨の量および構造が維持されている。骨
粗鬆症に代表される多くの骨代謝異常症は、これら2 つ
の過程の間の共役関係の異常によりもたらされると考え
られている。骨粗鬆症は、上記のバランスが骨吸収に傾
いて骨吸収が過剰となった結果、骨密度および骨量の減
少が惹起される疾患であり、成人に於いて発症し、特
に、中・高年女性に多くみられる疾患である。この疾患
は、骨密度・骨量が減少するので骨折等を起こし易く、
寝たきりの状態になる等の重篤な症状にいたる場合があ
る。従って、骨粗鬆症に対して有効な治療薬の開発が渇
望されている。

【０００３】このような骨疾患の治療剤としては、活性
型ビタミンD₃製剤、カルシトニン製剤、ビスホスホン酸
製剤、エストロゲン製剤、イプリフラボン製剤、カルシ
ウム製剤などが使用されている。これらの製剤の多く
は、骨吸収を抑制する作用等を有することがが報告され
ている。しかし、これらの製剤が骨形成を促進する作用
を有することは明確に示されていない。ビタミンＡ( レ
チノール) の酸化的代謝物であるビタミンＡ酸( レチノ
イン酸) は、動物の生命維持、発生、成長に関わる生理
作用に加えて、ある種の白血病や皮膚ガン、難治性皮膚
疾患に対する治療効果を示す事が既に報告されている。
多様な薬理作用を示すレチノイド( レチノイン酸として
の生物活性を示す化合物の総称) の中で、実際に医薬品
として応用されているのは、レチノイン酸と同様なポリ
エン構造を有するイソトレチノイン(isotretinoin ) お
よびエトレチネイト(etretinate ) である。これらは、
主として難治性皮膚疾患の治療薬として用いられてい
る。

【０００４】現在までに、レチノイン酸の骨細胞に対す
るインビトロの試験結果が報告されているが (R.P.J. O
neill et al., Bone, vol.13, pp29-47, 1992)、相反す
る報告もあり、レチノイン酸の骨細胞に対する作用は依
然として不明な点が多い。また、合成レチノイドである
エトレチネイトは、臨床上、過骨化の副作用を示す事が
知られている (Methods in Enzymology, vol.190, p.29
1-304, 1990, Academic Press)。このエトレチネイト
を、骨粗鬆症の治療薬として用いる方法( アメリカ合衆
国特許第 5,070,108号) が報告されている。しかしなが
ら、レチノイン酸、レチノール、レチナール、エトレチ
ネイト、イソトレチノン等は、ポリエン構造を有するの
で化学的に不安定であり、その薬理作用も多岐にわたる
うえ、骨疾患、特に骨粗鬆症治療薬としては十分な効果
を有するものではない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】従って本発明は、骨形成作用に対する特異性
が高く、骨形成作用を低濃度で確実に促進し、かつ、化
学的に安定なレチノイド化合物を提供することを目的と
している。本発明者は、上記の目的を達成するために鋭
意努力した結果、下記の芳香族カルボン酸およびその誘
導体が、骨疾患の治療および予防に有効なことを見出
し、本発明を完成するにいたった。本明細書において、
骨疾患とは骨代謝異常や骨折等の骨に関係する全ての疾
患を意味している。本発明の抗骨疾患剤は、骨粗鬆症や
骨折等の骨疾患の治療および予防のために用いることが
できるものである。

【０００６】すなわち本発明は、

【化５】 〔式中、R₁、R₂、R₃、R₄、及び R₅ は、独立に水素原
子、低中級アルキル基、または低中級アルコキシ基を示
し( ただし、R₁、R₂、R₃、R₄、及び R₅ が同時に水素原
子であることはない) 、これらのうち隣接する2 つは両
者が一緒になってそれらが結合している炭素原子ととも
に５ないし６員シクロアルキル環を形成してもよく、該
シクロアルキル環はさらに低級アルキル基により置換さ
れていてもよい。R₆は水酸基、低級アルコキシ基、-NR₇
R₈基（式中、R₇及び R₈ は水素原子または低級アルキル
基を表す) を示し、Ｘは下記の式：

【０００７】

【化６】 で示される基からなる群( 式中、R₉及びR₁₀ は独立に水
素原子または低級アルキル基を示す) から選ばれる基で
あり、Ｙは下記の式：

【化７】 で示される基からなる群から選ばれる基であり、Ｗは水
素原子または水酸基を示す〕で示される化合物またはそ
の塩を有効成分として含有する抗骨疾患剤を提供するも
のである。

【０００８】このような芳香族カルボン酸およびその誘
導体としては、例えば、4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,
5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル) カルボキシア
ミド] 安息香酸（以下、Am580 と称する）；4-[(3,4-ジ
イソプロピルフェニル) カルボキシアミド] 安息香酸；
5-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2-
ナフタレニル) カルボキシアミド] ピリジン-2- カルボ
ン酸；6-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8 -テトラメチ
ル-2- ナフタレニル) カルボキシアミド] ピリジン-3-
カルボン酸；3-ヒドロキシ-4- [ (5,6,7,8 -テトラヒド
ロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル) カルボキ
シアミド] 安息香酸（以下、Am589 と称する) ；4-[(3-
イソプロピル-4- イソプロポキシフェニル) カルボキシ
アミド] 安息香酸（以下、Am685 と称する) ；

【０００９】3-ヒドロキシ-4-[(3- イソプロピル-4- イ
ソプロポキシフェニル) カルボキシアミド] 安息香酸
（以下、Am689 と称する) ；4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ
-5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル) カルバモイ
ル] 安息香酸（以下、Am80と称する) ；4 - [ (3,4 -ジ
イソプロピルフェニル) カルバモイル] 安息香酸；5-
[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナ
フタレニル) カルバモイル] ピリジン-2- カルボン酸；
(E)-4-[3-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-3-オキソ-1-
プロペニル] 安息香酸（以下、Ch55と称する) ；(E)-4-
[3-(3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-オキソ-1- プロペ
ニル] 安息香酸；

【００１０】6-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8 -テト
ラメチル-2- ナフタレニル) カルバモイル] ピリジン-3
- カルボン酸（以下、R300と称する) ；4-[3- メチル-3
- (5,6,7,8 -テトラヒドロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2-
ナフタレニル) オキシラニル] 安息香酸；4-[(5,6,7,8-
テトラヒドロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニ
ル) アゾキシ] 安息香酸；4-[5,6,7,8 -テトラヒドロ-
5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル) アゾ] 安息
香酸；4-[(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル) カルボキシア
ミド] 安息香酸；4-[(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル) カ
ルバモイル] 安息香酸；5-[(3,4-ジイソプロピルフェニ
ル) カルボキシアミド] ピリジン-2- カルボン酸；

【００１１】6-[(3,4-ジイソプロピルフェニル) カルボ
キシアミド] ピリジン-3- カルボン酸；5-[(3,4-ジイソ
プロピルフェニル) カルバモイル] ピリジン-2- カルボ
ン酸；6-[(3,4-ジイソプロピルフェニル) カルバモイ
ル] ピリジン-3- カルボン酸；4-[3-(5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル) オキシ
ラニル] 安息香酸（以下、Ep80と称する) ；および4-
[(3,4-ジイソプロピルフェニル) アゾ] 安息香酸（以
下、Az68と称する) 等を挙げることができるが, これら
に限定されることはない。なお、これらの化合物のう
ち、4-[(3-イソプロピル-4- イソプロポキシフェニル)
カルボキシアミド] 安息香酸(Am685) と 3- ヒドロキシ
-4-[(3- イソプロピル-4- イソプロポキシフェニル) カ
ルボキシアミド] 安息香酸(Am689) は新規化合物であ
る。

【００１２】さらに本発明により、下記の一般式(II)ま
たは一般式(III) ：

【化８】 （式中、R₁₁ 及びR₁₂ は独立に水素原子、低中級アルキ
ル基を示し、R₁₁ およびR₁₂ は両者が一緒になってそれ
らが結合している炭素原子と共に６員シクロアルキル環
を形成してもよく、該シクロアルキル環は酸素原子を含
んでもよく低級アルキル基により置換されていてもよ
い。R₁₃ は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｗは
水素原子または水酸基を示す) で示される化合物または
その塩を有効成分として含有する含有する抗骨疾患剤も
提供される。

【００１３】一般式(II)で示される化合物としては, 例
えば、4-(6,7,8,9 -テトラヒドロ-6,6,9,9 -テトラメチ
ル-4H-4-オキソナフト[2.3-b] ピラン-2- イル) 安息香
酸（以下Fv80と称する) ；および 4-(6,7,8,9-テトラヒ
ドロ-3- ヒドロキシ-6,6,9,9-テトラメチル-4H-4-オキ
ソナフト[2.3-b] ピラン-2- イル) 安息香酸（以下Fv18
0 と称する) 等を挙げることができ、一般式(III) で示
される化合物としては、例えば、4-[1- ヒドロキシ-3-
オキソ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3- ヒドロキシ-5,5,
8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル)-1-プロペニル]
安息香酸（以下Re80と称する) 等を挙げることができる
が、これらに限定されることはない。

【００１４】本明細書において、低中級アルキル基と
は、炭素数 1〜4 個のアルキル基を示し、例えば、メチ
ル基、エチル基、イソプロピル基、n-プロピル基、n-ブ
チル基、iso-ブチル基、 tert-ブチル基などを挙げるこ
とができ、また低級アルキルとは、メチル基またはエチ
ル基を示す。低中級アルコキシ基とは、炭素数 1〜4 個
のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ
基、イロプロポキシ基、n-プロポキシ基、n-ブトキシ
基、iso-ブトキシ基、 tert-ブトキシ基などを上げるこ
とができる。

【００１５】本発明の抗骨疾患剤に含まれる上記の化合
物は、例えば、特開昭61-22047号公報、特開昭61-76440
号公報、特開昭62−215581号公報、平成３年特許願第32
8633号明細書、および特開昭62−190154号公報に記載の
方法によって製造することができる。製造方法はこれら
の方法に限定されるものではなく、例えば、ジャーナル
・オブ・アンティバイオティクス (J. Antibiotics, Vo
l.21, No.10, pp.603-610, 1968)に記載の方法に準じて
も、合成中間体を製造することができる。

【００１６】本発明の抗骨疾患剤は、遊離形態あるいは
薬理学的に許容される塩の形態の上記化合物を有効成分
として含有するものである。薬理学的に許容される塩と
しては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、アンモニウム塩、アミン類塩等を挙げることがで
きる。本発明の抗骨疾患剤は、上記化合物の2 種以上を
組み合わせて含有してもよい。さらに、活性型ビタミン
D₃剤および既知のビタミンＤ誘導体等の骨疾患治療剤成
分や、その他の治療剤成分を含有してもよい。本発明の
抗骨疾患剤に含まれる上記の化合物は、強い骨形成促進
作用を有しており、骨粗鬆症等の骨疾患の治療剤として
使用することにより、骨の形成を著しく促進する効果を
有する。また、骨折の防止に使用することができ、さら
に、治療過程において骨の形成が要求される骨折の治療
剤として用いてもよい。

【００１７】本発明の抗骨疾患剤の投与形態は特に制限
されないが、経口的・非経口的に投与することができ
る。例えば、経口投与に適する製剤の例としては、例え
ば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、
及びシロップ剤等を挙げることができる。非経口投与に
適する製剤としては、例えば、注射剤、坐剤、吸入剤、
軟膏剤、及び貼付剤等を挙げることができる。本発明の
抗骨疾患剤は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物
を必要により加えて製造してもよい。薬理学的、製剤学
的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、
崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティン
グ剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、
等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等
を挙げることができる。

【００１８】経口投与、あるいは経皮又は経粘膜投与に
適する製剤には、ブドウ糖、乳糖、D-マンニトール、デ
ンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメ
チルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセル
ロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合
剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチ
レングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワ
セリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼ
ラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードフ
ァット等の基剤；フロン，ジエチルエーテル、又は圧縮
ガス等の噴射剤；ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニ
ルアルコール、メチルセルロース、ポリイソブチレン、
ポリブテン等の粘着剤；木綿布又はプラスチックシート
等の基布等の製剤用添加物を添加することができる。注
射用に適する製剤には、注射用蒸留水、生理食塩水、プ
ロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤
を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナ
トリウム、D-マンニトール、グリセリン等の等張化剤；
無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のpH調節剤等
の製剤用添加物を添加してもよい。また骨折治療促進の
ためには、骨折部位への埋め込み剤として投与してもよ
い。

【００１９】本発明の抗骨疾患剤の投与量は特に制限さ
れないが、投与形態、年齢、体重、症状等に応じて適宜
選択すればよい。例えば、経口投与の場合には、成人１
日あたり、0.05-100 mg 、好ましくは 0.1-50 mgを投与
すればよい。なお、本発明の抗骨疾患剤は１日あたり１
回もしくは数回に分けて投与してもよい。また、投与期
間も、年齢、症状等に応じて任意に定めることができ
る。本発明の抗骨疾患剤に含まれる化合物の骨形成促進
作用は、イン・ビトロの実験においては、骨芽細胞様細
胞であるマウスの株化細胞 MC3T3-E1 細胞 (H. Kodama
et al. Jpn. J. Oral. Biol., vol. 23, pp.899-901, 1
981)を用い、そのアルカリ性ホスファターゼ活性を調べ
ることにより明らかにされている。また、イン・ビボに
おける効果は、実験的不使用性骨萎縮ラットに対する効
果を調べることにより確認されている。

【００２０】さらに具体的には、イン・ビトロの実験系
においては、骨形成の機能を担っている骨芽細胞のマー
カー酵素であり、カルシウムの石灰化、即ち骨形成の亢
進に寄与していると一般に報告されているアルカリ性ホ
スファターゼの活性に対する効果を調べることにより、
上記の化合物が、骨芽細胞の骨形成作用を亢進している
ことを確認した。また、イン・ビボの実験系において
は、ラットの前足の神経を切除することにより前足の運
動機能を低下させて骨萎縮を誘発させたモデル系を用い
た。このモデル系は、骨粗鬆症等の骨疾患の治療剤の開
発のために広く用いられているものである。上記の化合
物は、このモデル系に対しても顕著な効果を有している
ことが立証された。

【００２１】以下、本発明を実施例によりさらに具体的
に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定さ
れるものではない。

【実施例】

本発明の組成物に含まれる新規化合物の製造 合成例１ (1) 無水酢酸(37.8 g)、ピリジン(40.1 g)の混合溶液中
に 0℃でo-イソプロピルフェノール(10.7 g)を加え、室
温で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を氷水中に
注いで酢酸エチルで抽出した後、減圧下に有機層を濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝30：1 )で精製し、o-
イソプロピルフェニルアセテート(13.3 g)を油状物とし
て得た。

【００２２】(2) 上記(1) で得られた化合物(13.3 g)、
ニトロベンゼン(70 ml) の混合溶液中に、窒素気流下0
℃で三塩化アルミニウム(14.0 g)を4 回に分けて加え、
室温で24時間攪拌した。反応溶液を塩酸氷溶液中に注い
で酢酸エチルで抽出した後、減圧下で酢酸エチルとニト
ロベンゼンとを留去した。得られた結晶をn-ヘキサンで
洗浄し、3-イソプロピル-4- ヒドロキシアセトフェノン
(10.0 g)を得た。 (3) 上記(2) で得られた化合物(4.9 g) 、炭酸カリウム
(15.1 g)、イソプロピルブロマイド(6.9 g) 、乾燥アセ
トン(100 ml)の混合溶液を加熱還流下 24 時間攪拌し
た。反応終了後、反応溶液を氷水中に注いで酢酸エチル
で抽出した後、減圧下に有機層を濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n- ヘキサ
ン：酢酸エチル＝3:2)で精製し、3-イソプロピル-4- イ
ソプロポキシアセトフェノン(5.5 g) を油状物として得
た。

【００２３】(4) さらし粉(12.5 g)、炭酸カリウム(8.6
g) 、水酸化カリウム(2.5 g) 、及び水(45 ml) の混合
物を 60-70℃で30分間激しく攪拌した後、反応液を濾過
した。得られた濾液に上記(3) で得られた化合物 (5.5
g)を加えて 50-60℃で約５時間攪拌した。反応終了後、
反応液をエーテルで抽出して副生成物を除去した。水層
をpH1 に調節した後にエーテルで抽出し、減圧下に有機
層を濃縮して粗結晶を得た。得られた結晶をn-ヘキサン
で洗浄し、3-イソプロピル-4- イソプロポキシ安息香酸
(3.7 g)を得た。 (5) 上記(4) で得た化合物 (1.8 g)に塩化チオニル (10
ml)とジメチルホルムアミド (2 滴) を加え、室温で３
時間攪拌した。減圧下に反応液を濃縮乾固し、過剰の塩
化チオニルを留去した。残渣にピリジン(15 ml) 、p-ア
ミノ安息香酸エチル(1.4 g) 、ジメチルアミノピリジン
(100 mg)を加えて、室温で３時間攪拌した。反応終了
後、反応液を氷水中に注いで酢酸エチルで抽出した。有
機層を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール＝3
0：1)で精製してエステル体(2.5 g) を得た。

【００２４】上記のエステル体にエタノール (20 ml)、
4N 水酸化ナトリウム水溶液(8 ml)を加えて約50℃で６
時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得
られた残渣に水を加え、塩酸水溶液で酸性とし、粗結晶
を得た。少量のエーテルとn-ヘキサンの混合物で洗浄し
て、4-[(3-イソプロピル-4- イソプロポキシフェニル)
カルボキシアミド] 安息香酸 (1.9 g)を得た。 MS (EI): m/z 341(M⁺ ), 205, 163

【００２５】合成例２ 実施例１と同様にして、3-イソプロピル-4- イソプロポ
キシ安息香酸と4-アミノサリチル酸エチルを縮合し、得
られたエステル体を加水分解することにより、3-ヒドロ
キシ-4-[(3- イソプロピル-4- イソプロポキシフェニ
ル) カルボキシアミド] 安息香酸を得た。 MS (EI): m/z 357(M⁺ ), 313, 205, 163

【００２６】 試験例１ アルカリ性ホスファターゼ活性の測定 骨芽細胞の株化細胞である MC3T3-E1 細胞を、10％のウ
シ胎児血清 (Fetal Bovine Serum) を含有するα-MEM培
養液中、37℃、5% CO₂濃度のインキュベータ内で継代培
養した。上記の MT3T3-E1 細胞を、各ウェルあたり 1ml
の培養液を入れた 24 ウェルプレートに、1 ×10⁴ cell
s/wellになるように播種し、3 日間インキュベータ内で
培養した。その後に培養液を除き、各化合物を10^-5〜10
^-12Mの濃度で含み 0.3% の BSA (Bovine Serum Albumi
n) を含有するα-MEM培養液(1 ml)を加えてさらに２日
間培養した。培養後、培養液を除き、1 mMの塩化マグネ
シウムを含有する0.2%ノニデットP-40 (Nonidet P-40、
半井化学薬品より購入) 溶液200μl を加え、37℃で１
時間処理した。溶液を試験管に移し遠心分離した後、遠
心分離により得た上清溶液 100μl を、あらかじめ37℃
で３分間加温した基質を含有する溶液 100μl(0.2 M グ
リシン緩衝液 (pH10.4) 、20 mM 塩化亜鉛、20mM 塩化
マグネシウム、20 mM p-nitrophenyl phosphate)に加え
て37℃で 120分間反応させた。反応を 1.5 ml の0.15M
水酸化ナトリウム溶液を加えて停止し、光学的吸光度測
定装置により420 nmの吸収を測定し、アルカリ性ホスフ
ァターゼ活性を測定した。

【００２７】化合物無添加の場合のアルカリホスファタ
ーゼの活性に対し、有意な上昇を示す各化合物の最低濃
度を表１に示す。有意な上昇についてt-検定を行ったと
ころ、p<0.01の値を示した。

【表１】 化合物 効果を示す最低濃度(M) ────────────────────────── エトレチネート 10 ^-7 Re80 10^-10 Fv80 10^-10 Am580 10^-10 Am80 10 ^-9 R300 10 ^-9 Az68 10 ^-9 Ch55 10^-10 Ep80 10 ^-9 Fv189 10 ^-9 Am685 10 ^-9 Am589 10 ^-9 Am689 10 ^-8 ──────────────────────────

【００２８】上記試験に供した化合物の構造を以下に示
す。

【化９】 上記の結果によれば、本発明の抗骨疾患剤に含まれる化
合物である Re80, Am580が骨芽細胞による骨形成に顕著
な効果を示すことが明らかである。また、その効果は、
エトレチネートに比して格別に顕著なものであり、本発
明の抗骨疾患剤に含まれる化合物が極めて強力な作用を
有していることが明らかである。

【００２９】試験例２ 不使用性骨萎縮モデルでの効果 ６週令の雄 SD 系ラットをペントバルビタール麻酔下
で、左腋下部の上腕神経を切除し、不使用性骨萎縮モデ
ルを作成した。１群が６例になるように郡を分け、切除
２週間後より、0.5% CMC溶液に懸濁したレチノイン酸、
エトレチネート、および本発明の抗骨疾患剤に含まれる
Am580 を、それぞれ 0.01 mg/kg 、0.1 mg/kg になるよ
うに１日あたり１回、２週間にわたり経口投与した。溶
媒対照群には、同量の 0.5% CMC 溶液を同様に投与し
た。２週間の連続投与終了後、左( 神経切除側) および
右（非切除側) の橈骨を摘出してアルコール脱水と脱脂
を行い、160 ℃で６時間乾燥させて骨乾燥重量を測定し
た。更に、600 ℃で 24 時間加熱することにより灰化し
て灰分重量を測定した。また、無処置対照群を設け、左
右橈骨を摘出して同様の処理を行った。各測定値につい
て両対照群と各被験薬投与群間とのt-検定を行うことに
より、各化合物の作用を評価した。結果を表２に示す。

【００３０】

【表２】 化合物 橈骨乾燥重量 橈骨灰分重量 神経切除側 非切除側 神経切除側 非切除側 ─────────────────────────────────── 無処理対照群 109.3±5.3 107.7±2.6 76.5 ±3.8 75.1±2.3 (100) (100) (100) (100) 溶媒対照群 94.1±1.8A 108.3±2.0 64.9 ±1.0A 75.1±1.4 (86.1) (100.6) (84.8) (100.0) Am580(0.01mg/kg) 99.5±6.2a 111.2±6.0 69.3 ±5.0a 77.0±4.3 (91.0) (103.2) (90.6) (102.5) Am580(0.1 mg/kg) 101.5±4.1a,b 118.2±3.5A,B 70.1 ±2.3A,B 82.1±2.4A,B (92.9) (109.7) (91.6) (109.3) ─────────────────────────────────── 無処置対照群 118.3±6.2 118.1±4.8 82.7 ±3.4 82.5±3.1 (100) (100) (100) (100) 溶媒対照群 105.2±4.4A 121.4±2.8 72.9 ±3.0A 84.5±2.1 (88.9) (102.8) (88.1) (102.4) レチノイン酸 (0.01mg/kg) 100.1±4.7A 114.9±6.3b 69.0 ±3.0Ab 80.1±4.4 (84.6) (97.3) (83.4) (97.1) (0.1 mg/kg) 100.6±4.2A 122.2±4.1 73.4 ±2.7A 84.8±2.4 (85.0) (103.5) (88.8) (102.8) ─────────────────────────────────── 無処置対照群 112.6±3.7 111.6±3.6 80.3 ±2.6 79.6±2.8 (100) (100) (100) (100) 溶媒対照群 97.7±12.8a 111.0±11.6 68.6±9.1a 78.1±7.8 (86.8) (99.5) (85.4) (98.1) エトレチネート (0.01mg/kg) 97.8±4.7A 113.6±7.8 68.1 ±3.5A 79.6±5.6 (86.9) (101.8) (84.8) (100.0) (0.1 mg/kg) 100.9±2.4A 115.9±4.3 69.8 ±1.6A 80.6±2.8 (89.6) (103.9) (86.9) (101.3) ─────────────────────────────────── A,a, 無処置対照群に比べ、顕著な差を示したもの a=p<0.05, A=p,0.01 B,b, 溶媒対照群比べ、顕著な差を示したもの b=p<0.05, B=p<0.01 ( ) 無処置対照群を100 とした時の相対値を示した
もの

【００３１】上腕神経切除により神経切除側の橈骨乾燥
重量と灰分重量は有意に減少したが、非切除側の減少は
みられず、非切除側に対する神経切除手術の影響は認め
られなかった。本発明の抗骨疾患剤に含まれる化合物で
あるAm580 は、0.01mg/kg では有意差はないものの、橈
骨乾燥重量および灰分重量の減少を抑制する傾向がみら
れ、0.1mg/kgでは、有意な減少抑制効果を示した。また
非切除側においても、無処置対照群および溶媒対照群に
比較して、Am580 0.1mg/kg投与群では橈骨乾燥重量およ
び灰分重量の有意な増加が見られ、骨形成促進作用が示
された。エトレチネート投与群では有意な差はなっかた
ものの、0.1mg/kg投与群で、神経切除側おける橈骨乾燥
重量および灰分重量の減少抑制傾向と、非切除側におけ
る重量の増加傾向とが認められた。また、レチノイン酸
では、本実験系においては有意な効果は認められなかっ
た。

【００３２】

【発明の効果】以上の結果によれば、本発明の抗骨疾患
剤の有効成分（例えばAm580)が、骨量の減少抑制および
骨形成に対して顕著な効果を示すことが明らかである。
またその効果は、レチノイン酸やエトレチネートに比し
て格別に顕著なものであることから、本発明の抗骨疾患
剤の有用性が明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 9454−4Ｃ 31/655 9454−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 213/79 213/80 303/38 303/40 311/30 (72)発明者 稲津 水穂 埼玉県入間市東藤沢１丁目23番６号 (72)発明者 田中 英之 埼玉県川越市豊田本1937番地２ (72)発明者 井上 勉 埼玉県川越市南大塚1154番地１ (72)発明者 北村 和之 埼玉県坂戸市伊豆の山町11番地（15−302)

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の一般式（Ｉ) ： 【化１】 〔式中、R₁、R₂、R₃、R₄、及び R₅ は、独立に水素原
   子、低中級アルキル基、または低中級アルコキシ基を示
   し (ただし、R₁、R₂、R₃、R₄、及び R₅ が同時に水素原
   子であることはない) 、これらのうち隣接する２つは両
   者が一緒になってそれらが結合している炭素原子ととも
   に５ないし６員シクロアルキル環を形成してもよく、該
   シクロアルキル環はさらに低級アルキル基により置換さ
   れていてもよい。R₆は水酸基、低級アルコキシ基、-NR₇
   R₈基( 式中、R₇及びR₈は水素原子または低級アルキル基
   を表す) を示し、Ｘは下記の式： 【化２】 で示される基からなる群( 式中、R₉及びR₁₀ は独立に水
   素原子または低級アルキル基を示す) から選ばれる基で
   あり、Ｙは下記の式： 【化３】 で示される基からなる群から選ばれる基であり、Ｗは水
   素原子または水酸基を示す〕で示される化合物またはそ
   の塩を有効成分として含有する抗骨疾患剤。
2. 【請求項２】 有効成分が、4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ
   -5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル) カルボキシ
   アミド] 安息香酸, 6-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8
   -テトラメチル-2- ナフタレニル) カルボキシアミド]
   ピリジン-3- カルボン酸, 3-ヒドロキシ-4-[(5,6,7,8 -
   テトラヒドロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2-ナフタレニル)
   カルボキシアミド] 安息香酸, 4-[(3-イソプロピル-4-
   イソプロポキシフェニル) カルボキシアミド] 安息香
   酸, 3-ヒドロキシ-4-[(3 -イソプロピル-4- イソプロポ
   キシフェニル) カルボキシアミド] 安息香酸, 4-[(5,6,
   7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレ
   ニル) カルバモイル] 安息香酸, 6-[(5,6,7,8-テトラヒ
   ドロ-5,5,8,8 -テトラメチル-2- ナフタレニル) カルバ
   モイル] ピリジン-3- カルボン酸, 4-[(3,4-ジイソプロ
   ピルフェニル) アゾ]安息香酸, (E)-4-[3-(3,5-ジ- ter
   t- ブチルフェニル)-3-オキソ-1- プロペニル] 安息香
   酸, 4-[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8 -テトラメチ
   ル-2- ナフタレニル) オキシラニル] 安息香酸、および
   それらの混合物からなる群から選ばれる化合物またはそ
   の塩である請求項１記載の抗骨疾患剤。
3. 【請求項３】 治療のために用いる請求項１記載の抗骨
   疾患剤。
4. 【請求項４】 予防のために用いる請求項１記載の抗骨
   疾患剤。
5. 【請求項５】 下記の一般式(II)または一般式(III) ： 【化４】 （式中、R₁₁ 及びR₁₂ は独立に水素原子、低中級アルキ
   ル基を示し、R₁₁ およびR₁₂ は両者が一緒になってそれ
   らが結合している炭素原子と共に６員シクロアルキル環
   を形成してもよく、該シクロアルキル環は酸素原子を含
   んでもよく低級アルキル基により置換されていてもよ
   い。R₁₃ は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｗは
   水素原子または水酸基を示す) で示される化合物または
   その塩を有効成分として含有する含有する抗骨疾患剤。
6. 【請求項６】 有効成分が 4-[1-ヒドロキシ-3- オキソ
   -3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3- ヒドロキシ-5,5,8,8 -テ
   トラメチル-2- ナフタレニル)-1-プロペニル] 安息香
   酸, 4-(6,7,8,9 -テトラヒドロ-3- ヒドロキシ-6,6,9,9
   -テトラメチル-4H-4-オキソナフト[2.3-b] ピラン-2-
   イル) 安息香酸, 4-(6,7,8,9 -テトラヒドロ-6,6,9,9 -
   テトラメチル-4H-4-オキソナフト[2.3-b] ピラン-2- イ
   ル) 安息香酸、およびそれらの混合物からなる群から選
   ばれる化合物またはその塩である請求項5 記載の抗骨疾
   患剤。
7. 【請求項７】 治療のために用いる請求項５記載の抗骨
   疾患剤。
8. 【請求項８】 予防のために用いる請求項５記載の抗骨
   疾患剤。
9. 【請求項９】 4-[(3-イソプロピル-4- イソプロポキシ
   フェニル) カルボキシアミド] 安息香酸。
10. 【請求項１０】3-ヒドロキシ-4-[(3- イソプロピル-4-
    イソプロポキシフェニル) カルボキシアミド] 安息香
    酸。