JP2002514633A - （２−アシルアミノチアゾール−４−イル）酢酸誘導体 - Google Patents
（２−アシルアミノチアゾール−４−イル）酢酸誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
(式中、Ｒ1、Ｒ2は共に水素であるか、または結合を形成し、またはそれぞれ独立に１-６の炭素原子から成るアルキルあるいは６-１２の炭素原子から成るアリールであり、ｍ＋ｐが１５以下であるという条件で、ｍ＝０-１０、ｎ＝１-３および、ｐ＝０-１０である)を有する式(Ｉ)の化合物または医薬上許容されるそれらの塩を提供する。これらは、インシュリン抵抗または高血糖症に関連する代謝性疾患の治療に有効である。
Description
【０００１】 グルコース不耐性の患者にインシュリン抵抗がよく起こることが認識されてか
ら久しい。Reavenら(American Journal of Medicine 1976, 6O, 80)は、グルコ
ースとインシュリンの連続注入(インシュリン/グルコースクランプ法)と経口に
よるグルコース耐性試験を用いて、非肥満性患者、非ケトン性患者の多様なグル
ープにインシュリン抵抗が現れることを立証した。これらの患者は、ボーダーラ
インのグルコース耐性患者から顕性空腹時高血糖症患者に渡る。これらの研究に
おける糖尿病患者のグループには、インシュリン依存性(ＩＤＤＭ)およびインシ
ュリン非依存性(ＮＩＤＤＭ)患者の両方が含まれた。 より容易に測定される高インシュリン血症は、持続性のインシュリン抵抗と同
時に発症する。高インシュリン血症は、患者の血漿中の、循環している血漿のイ
ンシュリン濃度を正確に測定することにより評価することができる。肥満および
／または糖尿病(ＮＩＤＤＭ)患者および／またはグルコース不耐性患者またはＩ
ＤＤＭ患者におけるような高インシュリン血症は、内分泌系の膵臓によるインシ
ュリンの正常の生理学的放出よりも過剰な当該ホルモンの過剰注射の帰結として
のインシュリン抵抗の結果として存在し得る。
ら久しい。Reavenら(American Journal of Medicine 1976, 6O, 80)は、グルコ
ースとインシュリンの連続注入(インシュリン/グルコースクランプ法)と経口に
よるグルコース耐性試験を用いて、非肥満性患者、非ケトン性患者の多様なグル
ープにインシュリン抵抗が現れることを立証した。これらの患者は、ボーダーラ
インのグルコース耐性患者から顕性空腹時高血糖症患者に渡る。これらの研究に
おける糖尿病患者のグループには、インシュリン依存性(ＩＤＤＭ)およびインシ
ュリン非依存性(ＮＩＤＤＭ)患者の両方が含まれた。 より容易に測定される高インシュリン血症は、持続性のインシュリン抵抗と同
時に発症する。高インシュリン血症は、患者の血漿中の、循環している血漿のイ
ンシュリン濃度を正確に測定することにより評価することができる。肥満および
／または糖尿病(ＮＩＤＤＭ)患者および／またはグルコース不耐性患者またはＩ
ＤＤＭ患者におけるような高インシュリン血症は、内分泌系の膵臓によるインシ
ュリンの正常の生理学的放出よりも過剰な当該ホルモンの過剰注射の帰結として
のインシュリン抵抗の結果として存在し得る。
【０００２】 高インシュリン血症の肥満とのおよび、大血管の虚血性疾患(例えばアテロー
ム性動脈硬化症)との関連性が、(Stout, Metabolism 1985, 34, 7によりおよび
、より詳細には、Pyoralaら、 Diabetes/Metabolism Reviews 1987, 3, 463によ
り概説される)多くの実験的、臨床的および疫学的研究により完全に確立されて
いる。経口によるグルコース負荷の１および２時間後の、統計学的に有意な血漿
インシュリンの増加は、冠血管性心疾患のリスクの増加と相関している。 これらの研究のほとんどは、実際には糖尿病患者を除外しているので、アテロ
ーム性動脈硬化症のリスクを糖尿病の症状と関連付けるデータはそれほど多くな
く、非糖尿病患者に関するものと同じ傾向を示す(Pyoralaら)。しかし、罹患率
および死亡率の統計に関する糖尿病人口のアテローム性動脈硬化症の発病率は、
非糖尿病人口を上回っている(Pyoralaら; Jarrett Diabetes/Metabolism Review
s 1989,5, 547; Harrisら, Mortality from diabetes, in Diabetes in America
1985)。
ム性動脈硬化症)との関連性が、(Stout, Metabolism 1985, 34, 7によりおよび
、より詳細には、Pyoralaら、 Diabetes/Metabolism Reviews 1987, 3, 463によ
り概説される)多くの実験的、臨床的および疫学的研究により完全に確立されて
いる。経口によるグルコース負荷の１および２時間後の、統計学的に有意な血漿
インシュリンの増加は、冠血管性心疾患のリスクの増加と相関している。 これらの研究のほとんどは、実際には糖尿病患者を除外しているので、アテロ
ーム性動脈硬化症のリスクを糖尿病の症状と関連付けるデータはそれほど多くな
く、非糖尿病患者に関するものと同じ傾向を示す(Pyoralaら)。しかし、罹患率
および死亡率の統計に関する糖尿病人口のアテローム性動脈硬化症の発病率は、
非糖尿病人口を上回っている(Pyoralaら; Jarrett Diabetes/Metabolism Review
s 1989,5, 547; Harrisら, Mortality from diabetes, in Diabetes in America
1985)。
【０００３】 アテローム性動脈硬化症の独立リスクファクターである肥満および高血圧症も
、インシュリン抵抗に関連している。インシュリン/グルコースクランプ、トレ
ーサーグルコース注入(tracer glucose infusion)および間接熱量測定法(indire
ct calorimetry)の組み合わせを用いて、突発性高血圧症のインシュリン抵抗が
末梢組織(主に筋肉)に局在化しており、高血圧症の重篤度と直接関連することが
既に立証されている(DeFronzo および Ferrannini, Diabetes Care 1991, 14, 1
73)。肥満の高血圧症では、インシュリン抵抗が高インシュリン血症を招き、こ
れは、熱を生じることにより更なる体重の増加を制限するメカニズムとして漸加
されるが、インシュリンはまた、腎臓のナトリウム再吸収を増加させ、腎臓、心
臓および脈管構造において全身の神経系を刺激し、高血圧症を生じる。 インシュリン抵抗はたいてい、インシュリンがレセプターに結合した後の部分
での、インシュリンレセプターシグナル系における欠損の結果生じるものである
。インシュリンに応答する主要組織(筋肉、肝臓、脂肪組織)におけるインシュリ
ン抵抗を立証しているこれまでの科学的証拠により、インシュリンシグナル伝達
における欠損が、このカスケードの初期段階、詳細には、低下していると思われ
るインシュリンレセプターキナーゼの活性において存在することが強く示唆され
る(このことは、Haring, Diabetalogia 1991, 34, 848に総説されている)。
、インシュリン抵抗に関連している。インシュリン/グルコースクランプ、トレ
ーサーグルコース注入(tracer glucose infusion)および間接熱量測定法(indire
ct calorimetry)の組み合わせを用いて、突発性高血圧症のインシュリン抵抗が
末梢組織(主に筋肉)に局在化しており、高血圧症の重篤度と直接関連することが
既に立証されている(DeFronzo および Ferrannini, Diabetes Care 1991, 14, 1
73)。肥満の高血圧症では、インシュリン抵抗が高インシュリン血症を招き、こ
れは、熱を生じることにより更なる体重の増加を制限するメカニズムとして漸加
されるが、インシュリンはまた、腎臓のナトリウム再吸収を増加させ、腎臓、心
臓および脈管構造において全身の神経系を刺激し、高血圧症を生じる。 インシュリン抵抗はたいてい、インシュリンがレセプターに結合した後の部分
での、インシュリンレセプターシグナル系における欠損の結果生じるものである
。インシュリンに応答する主要組織(筋肉、肝臓、脂肪組織)におけるインシュリ
ン抵抗を立証しているこれまでの科学的証拠により、インシュリンシグナル伝達
における欠損が、このカスケードの初期段階、詳細には、低下していると思われ
るインシュリンレセプターキナーゼの活性において存在することが強く示唆され
る(このことは、Haring, Diabetalogia 1991, 34, 848に総説されている)。
【０００４】 タンパク質-チロシンホスファターゼ(ＰＴＰアーゼ)は、タンパク質のリン酸
化の調節において重要な役割を果たす。インシュリンのそのレセプターとの相互
作用により、レセプタータンパク質内で特定のチロシン分子のリン酸化が導かれ
、ついでレセプターキナーゼが活性化される。ＰＴＰアーゼは活性化されたイン
シュリンレセプターを脱リン酸化し、チロシンキナーゼの活性を減衰させる。Ｐ
ＴＰアーゼはインシュリンレセプターキナーゼの細胞基質の脱リン酸化を触媒す
ることにより、レセプターの次のシグナル化をモジュレーションすることもでき
る。インシュリンレセプターと密接な関係のある可能性が最も高い該酵素は、お
よびそれゆえ、インシュリンレセプターキナーゼの活性を調節する可能性が最も
高い該酵素には、ＰＴＰ１Ｂ、ＬＡＲ、ＰＴＰαおよびＳＨ-ＰＴＰ２が含まれ
る(B. J. Goldstein, J. Cellular Biochemistry 1992, 48, 33; B. J. Goldste
in, Receptor 1993, 3, 1-15,,; F. Ahmad and B. J. Goldstein Biochim. Biop
hys Acta. 1995, 1248, 57-69）。 McGuireら(Diabetes 1991, 40, 939)は、非糖尿病性グルコース不耐性患者が
、正常人と比較して筋肉組織において有意に上昇したＰＴＰアーゼ活性レベルを
有しており、インシュリンの注入を行った場合、インシュリン感受性患者におい
てはＰＴＰアーゼ活性が抑制されるのに、ＰＴＰアーゼの活性が阻害されなかっ
たことを示した。 Meyerovitchら(J. Clinical Invest. 1989, 84, 976)は、２つのＩＤＤＭのネ
ズミモデル、遺伝的糖尿病性のＢＢラットおよびＳＴＺ誘導性糖尿病ラットの肝
臓において、有意に増加したＰＴＰアーゼ活性を観察した。Sredyら(Metabolism
, 44, 1074,1995)は、ＮＩＤＤＭの遺伝的マウスモデルである肥満かつ糖尿病性
のｏｂ／ｏｂマウスの肝臓において、同様に増加したＰＴＰアーゼ活性を観察し
た。
化の調節において重要な役割を果たす。インシュリンのそのレセプターとの相互
作用により、レセプタータンパク質内で特定のチロシン分子のリン酸化が導かれ
、ついでレセプターキナーゼが活性化される。ＰＴＰアーゼは活性化されたイン
シュリンレセプターを脱リン酸化し、チロシンキナーゼの活性を減衰させる。Ｐ
ＴＰアーゼはインシュリンレセプターキナーゼの細胞基質の脱リン酸化を触媒す
ることにより、レセプターの次のシグナル化をモジュレーションすることもでき
る。インシュリンレセプターと密接な関係のある可能性が最も高い該酵素は、お
よびそれゆえ、インシュリンレセプターキナーゼの活性を調節する可能性が最も
高い該酵素には、ＰＴＰ１Ｂ、ＬＡＲ、ＰＴＰαおよびＳＨ-ＰＴＰ２が含まれ
る(B. J. Goldstein, J. Cellular Biochemistry 1992, 48, 33; B. J. Goldste
in, Receptor 1993, 3, 1-15,,; F. Ahmad and B. J. Goldstein Biochim. Biop
hys Acta. 1995, 1248, 57-69）。 McGuireら(Diabetes 1991, 40, 939)は、非糖尿病性グルコース不耐性患者が
、正常人と比較して筋肉組織において有意に上昇したＰＴＰアーゼ活性レベルを
有しており、インシュリンの注入を行った場合、インシュリン感受性患者におい
てはＰＴＰアーゼ活性が抑制されるのに、ＰＴＰアーゼの活性が阻害されなかっ
たことを示した。 Meyerovitchら(J. Clinical Invest. 1989, 84, 976)は、２つのＩＤＤＭのネ
ズミモデル、遺伝的糖尿病性のＢＢラットおよびＳＴＺ誘導性糖尿病ラットの肝
臓において、有意に増加したＰＴＰアーゼ活性を観察した。Sredyら(Metabolism
, 44, 1074,1995)は、ＮＩＤＤＭの遺伝的マウスモデルである肥満かつ糖尿病性
のｏｂ／ｏｂマウスの肝臓において、同様に増加したＰＴＰアーゼ活性を観察し
た。
【０００５】 本発明の化合物が、ラット誘導型およびヒト誘導型組換えＰＴＰアーゼ-１Ｂ(
ｒＰＴＰ-１Ｂ)をインビトロで阻害することが示された。それらは、肥満、グル
コース不耐性、糖尿病、高血圧症および、大血管および小血管の虚血性疾患に関
連するインシュリン抵抗の治療に有効である。 ２-アミノチアゾール酢酸誘導体はすでに、化学および特許文献において、抗
生物質のペナムおよびセファムクラスのための中間体として幅広く使用されてい
るが、チアゾール酢酸部分のＣ2における長い(Ｃ16、Ｃ18)不飽和カルボキサミ
ド鎖のために、これらの化合物が新規なものとなる。ＷＯ９６１６６５０および
ＪＰ０７１４９７４５は、２-アミノチアゾール酢酸の「低級アルキル」アミド
が、それぞれ抗菌性および抗炎症性(エラスターゼインヒビター)薬剤であること
を包括的にクレームする。米国特許第５,６８８,８２１号(１９９７年、ＡＨＰ)
は、本発明の化合物のいくつかが、ヒトの供給源から誘導される酵素ホスホリパ
ーゼＡ2のインヒビター（抗炎症剤）であるが、他のものはそうではなく、逆も
また同様であることを開示する。２-アミノチアゾール酢酸のある種の長いアシ
ル炭化水素鎖誘導体がすでに調製されている(Toth, Liebigs Ann. Chem. EN, 7,
685,1994)。
ｒＰＴＰ-１Ｂ)をインビトロで阻害することが示された。それらは、肥満、グル
コース不耐性、糖尿病、高血圧症および、大血管および小血管の虚血性疾患に関
連するインシュリン抵抗の治療に有効である。 ２-アミノチアゾール酢酸誘導体はすでに、化学および特許文献において、抗
生物質のペナムおよびセファムクラスのための中間体として幅広く使用されてい
るが、チアゾール酢酸部分のＣ2における長い(Ｃ16、Ｃ18)不飽和カルボキサミ
ド鎖のために、これらの化合物が新規なものとなる。ＷＯ９６１６６５０および
ＪＰ０７１４９７４５は、２-アミノチアゾール酢酸の「低級アルキル」アミド
が、それぞれ抗菌性および抗炎症性(エラスターゼインヒビター)薬剤であること
を包括的にクレームする。米国特許第５,６８８,８２１号(１９９７年、ＡＨＰ)
は、本発明の化合物のいくつかが、ヒトの供給源から誘導される酵素ホスホリパ
ーゼＡ2のインヒビター（抗炎症剤）であるが、他のものはそうではなく、逆も
また同様であることを開示する。２-アミノチアゾール酢酸のある種の長いアシ
ル炭化水素鎖誘導体がすでに調製されている(Toth, Liebigs Ann. Chem. EN, 7,
685,1994)。
【０００６】発明の開示 本発明は、式
【化７】 (式中、 Ｒ1、Ｒ2は共に水素であるか、または結合を形成し、またはそれぞれ独立に１
-６の炭素原子から成るアルキルまたは６-１２の炭素原子から成るアリールであ
り、 ｍ＋ｐが１５以下であるという条件で、 ｍ＝０-１０、 ｎ＝１-３であり、および、 ｐ＝０-１０である)を有する式Ｉの化合物または、医薬上許容できるそれらの
塩を、インシュリン抵抗または高血糖症が関連する代謝性疾患、原発性高血圧症
またはアテローム性動脈硬化症の治療において使用する方法を提供する。
-６の炭素原子から成るアルキルまたは６-１２の炭素原子から成るアリールであ
り、 ｍ＋ｐが１５以下であるという条件で、 ｍ＝０-１０、 ｎ＝１-３であり、および、 ｐ＝０-１０である)を有する式Ｉの化合物または、医薬上許容できるそれらの
塩を、インシュリン抵抗または高血糖症が関連する代謝性疾患、原発性高血圧症
またはアテローム性動脈硬化症の治療において使用する方法を提供する。
【０００７】 医薬上許容される塩は、有機塩基および無機塩基、例えばアルカリ金属(ナト
リウム、カリウムまたはリチウム)、アルカリ土類金属(カルシウムまたはマグネ
シウム)、アンモニウム、第一、第二アルキルアミンまたは第三アルキルアミン
から作成することができる。本発明の化合物のトロメタミン塩の使用は、改善さ
れた水溶性と生物学的利用能を示した。
リウム、カリウムまたはリチウム)、アルカリ土類金属(カルシウムまたはマグネ
シウム)、アンモニウム、第一、第二アルキルアミンまたは第三アルキルアミン
から作成することができる。本発明の化合物のトロメタミン塩の使用は、改善さ
れた水溶性と生物学的利用能を示した。
【０００８】 本発明の化合物は、二重結合についてＥ(トランス)またはＺ(シス)立体異性を
示すことができ、本発明は、特にＲ1およびＲ2がともに水素、アルキルまたはア
リールである場合に各二重結合においてＥおよびＺ異性体両方を包含することが
理解される。Ｒ1およびＲ2が結合ではない場合、それらの両方が水素であること
が好ましい。
示すことができ、本発明は、特にＲ1およびＲ2がともに水素、アルキルまたはア
リールである場合に各二重結合においてＥおよびＺ異性体両方を包含することが
理解される。Ｒ1およびＲ2が結合ではない場合、それらの両方が水素であること
が好ましい。
【０００９】 本発明の好ましい化合物は、 ｍ＝１およびｎ＝３およびｐ＝６; ｍ＝４およびｎ＝３およびｐ＝３; ｍ＝５およびｎ＝１およびｐ＝６または８; ｍ＝７およびｎ＝１およびｐ＝６;および、 ｍ＝１０およびｎ＝１およびｐ＝３であるものである。
【００１０】 アリールは、水素の除去により芳香族炭化水素から誘導される有機ラジカルと
定義する(すなわち、ベンゼンからのフェニル)。アリール部分はフェニルまたは
ナフチル基であることが好ましく、フェニルが最も好ましい。アリール部分は、
１-６の炭素原子から成るアルキル、１-６の炭素原子から成るアルコキシ、トリ
フルオロメチル、ハロゲン、２-７の炭素原子から成るアルコキシカルボニル、
１-６の炭素原子から成るアルキルアミノ、および、アルキル基のそれぞれが１-
６の炭素原子であるジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、-ＣＯ2Ｈ、２-７の炭
素原子から成るアルキルカルボニルオキシおよび２-７の炭素原子から成るアル
キルカルボニルから成る群から選択される置換基で任意に１-、２-または３-置
換されてもよい。
定義する(すなわち、ベンゼンからのフェニル)。アリール部分はフェニルまたは
ナフチル基であることが好ましく、フェニルが最も好ましい。アリール部分は、
１-６の炭素原子から成るアルキル、１-６の炭素原子から成るアルコキシ、トリ
フルオロメチル、ハロゲン、２-７の炭素原子から成るアルコキシカルボニル、
１-６の炭素原子から成るアルキルアミノ、および、アルキル基のそれぞれが１-
６の炭素原子であるジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、-ＣＯ2Ｈ、２-７の炭
素原子から成るアルキルカルボニルオキシおよび２-７の炭素原子から成るアル
キルカルボニルから成る群から選択される置換基で任意に１-、２-または３-置
換されてもよい。
【００１１】 本発明の化合物は、対応する２-脂肪性アシルアミノチアゾール-４-酢酸エチ
ルエステルの鹸化の後に反応混合液を酸性化することにより合成することができ
る。これらの酸の塩基性塩は、常套法にて当該分野で公知のように調製する。特
に本発明のトロメタミン塩は、改良された生物学的利用能の水溶性誘導体を提供
する。脂肪性アシルアミノチアゾール酢酸エステルは、２つの方法の一つで調製
する。その２つの方法とは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミ
ンのような第三アミンの存在下、非プロトン性溶媒(例えばジクロロメタンまた
はテトラヒドロフラン)中、氷温でのエチル-２-アミノチアゾールアセテートの
脂肪酸クロライドとの縮合(方法Ａ)または、好ましくは、ペプチドの合成に関し
て周知のように、オルガノジイミドカップリング試薬の助けを用いて脂肪酸から
直接調製すること(方法Ｂ)である。脂肪性アシル出発物質は、常套の化学的方法
論に従って(例えば、ヴィティヒまたはピーターソンオレフィン化反応およびま
たはその改良法または、還元的ジカルボニルカップリング反応、例えばMcMurry,
corey およびMukiyamaの方法により)調製するか、あるいは市販入手可能な出発
物質由来であるかのどちらかである。本発明の代表的な化合物を調製するための
一般法は、米国特許第５,６８８,８２１号に開示されており、本明細書中引用に
より組み込まれ、本発明の特に典型的な化合物の調製法を、以下の実施例に提供
する。
ルエステルの鹸化の後に反応混合液を酸性化することにより合成することができ
る。これらの酸の塩基性塩は、常套法にて当該分野で公知のように調製する。特
に本発明のトロメタミン塩は、改良された生物学的利用能の水溶性誘導体を提供
する。脂肪性アシルアミノチアゾール酢酸エステルは、２つの方法の一つで調製
する。その２つの方法とは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミ
ンのような第三アミンの存在下、非プロトン性溶媒(例えばジクロロメタンまた
はテトラヒドロフラン)中、氷温でのエチル-２-アミノチアゾールアセテートの
脂肪酸クロライドとの縮合(方法Ａ)または、好ましくは、ペプチドの合成に関し
て周知のように、オルガノジイミドカップリング試薬の助けを用いて脂肪酸から
直接調製すること(方法Ｂ)である。脂肪性アシル出発物質は、常套の化学的方法
論に従って(例えば、ヴィティヒまたはピーターソンオレフィン化反応およびま
たはその改良法または、還元的ジカルボニルカップリング反応、例えばMcMurry,
corey およびMukiyamaの方法により)調製するか、あるいは市販入手可能な出発
物質由来であるかのどちらかである。本発明の代表的な化合物を調製するための
一般法は、米国特許第５,６８８,８２１号に開示されており、本明細書中引用に
より組み込まれ、本発明の特に典型的な化合物の調製法を、以下の実施例に提供
する。
【００１２】 本発明の化合物は、典型的に肥満またはグルコース不耐性と関連するインシュ
リン抵抗または高血糖症に関連する代謝性疾患を治療するのに有効である。本発
明の化合物はそれゆえ、特にタイプＩＩ糖尿病の治療または抑制に有効である。
本発明の化合物はまた、タイプＩ糖尿病のような疾患のグルコースレベルを変更
するのにも有効である。さらに、関連性はインシュリン抵抗と高血圧症の間およ
び、インシュリン抵抗、高血圧症と冠動脈疾患の間に存在するので、本発明の化
合物は、原発性（突発性）高血圧症およびアテローム性動脈硬化症の治療にも有
効である。 本発明の化合物の、インシュリン抵抗または高血糖症に関連する疾患を治療ま
たは抑制する能力を、ＰＴＰアーゼの阻害を評価する次の薬理学試験法において
、本発明の代表的な化合物を用いて立証した。
リン抵抗または高血糖症に関連する代謝性疾患を治療するのに有効である。本発
明の化合物はそれゆえ、特にタイプＩＩ糖尿病の治療または抑制に有効である。
本発明の化合物はまた、タイプＩ糖尿病のような疾患のグルコースレベルを変更
するのにも有効である。さらに、関連性はインシュリン抵抗と高血圧症の間およ
び、インシュリン抵抗、高血圧症と冠動脈疾患の間に存在するので、本発明の化
合物は、原発性（突発性）高血圧症およびアテローム性動脈硬化症の治療にも有
効である。 本発明の化合物の、インシュリン抵抗または高血糖症に関連する疾患を治療ま
たは抑制する能力を、ＰＴＰアーゼの阻害を評価する次の薬理学試験法において
、本発明の代表的な化合物を用いて立証した。
【００１３】 ｐ-ニトロフェニルホスフェートを基質として用いる組換えラットタンパク質
チロシンホスファターゼ１Ｂ(ｒＰＴＰ１Ｂ)活性の阻害 ｐＮＰＰアーゼ活性の測定 アッセイは、わずかな変更を加えて、Moss (酸ホスファターゼ。「酵素分析の
方法、酵素２：エステラーゼ、グリコシダーゼ、リアーゼ、リガーゼ」。Bergme
yer, H.U., ed. Weinheim: Verlag Chemie GmBH, 1984: 92) および Tonksら、
J. Biol. Chem . 263, 6731, 1988)により開示されるように行う。インキュベー
ション混合物は、０．２４ｍｌの最終体積中、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ(ｐＨ７．
４)、６．３３ｍＭのｐ-ニトロフェニルホスフェートおよび、１．２５％のＤＭ
ＳＯに懸濁した５／２５／１００μＭの化合物を含む。ｒＰＴＰ１Ｂ（トーマス
ジェファーソンユニバーシティのDr. Barry Goldsteinの研究室から入手。３３
ｍＭのトリス-ＨＣｌ、２ｍＭのＥＤＴＡ、１０％グリセロールおよび１０ｍＭ
の２-メルカプトエタノール中５００-７００μｇ／ｍｌのタンパク質を含むマイ
クロバイアル中の酵素(Goldsteinら、 Mol.Cell. Biochem. 109, 107, 1992を参
照されたい)）を、ＨＥＰＥＳバッファー中の薬物とともに１０分間、３７℃で
プレインキュベーションする。ｐ-ニトロフェニルホスフェートの添加により反
応を開始させ、３７℃にて３０分後、１ｍｌの０．１ＮのＮａＯＨを添加するこ
とにより反応を終結させる。アッセイは、３回行い、反応混合物はおよそ３．３
μｇ／ｍｌのタンパク質、前記成分と、５．５０ｍＭのトリス-ＨＣｌ、８．３
３ｍＭの２-メルカプトエタノール、０．３３ｍＭのＥＤＴＡおよび１．６７％
のグリセロールを含む。サンプルは、分光光度計にて４１０ｎｍで読み、ｐ-ニ
トロフェノール標準溶液の検量曲線に基づき評価する。 化合物は、〜２５μＭの単一濃度で自動的にスクリーニングした。結果は、化
合物処理したサンプル中に形成されたｐ-ニトロフェノールの量(ｎｍｏｌ／分／
ｍｇタンパク質)を、非処理サンプル中に形成された量(ｎｍｏｌ／分／ｍｇタン
パク質)と比較して、コントロールの百分率として表現する。ｐ-ニトロフェニル
ホスファターゼの活性をさらに、各実施例において測定し、分当たり、ｍｇタン
パク質当たりで表示する。典型的な結果を表１に示す。
チロシンホスファターゼ１Ｂ(ｒＰＴＰ１Ｂ)活性の阻害 ｐＮＰＰアーゼ活性の測定 アッセイは、わずかな変更を加えて、Moss (酸ホスファターゼ。「酵素分析の
方法、酵素２：エステラーゼ、グリコシダーゼ、リアーゼ、リガーゼ」。Bergme
yer, H.U., ed. Weinheim: Verlag Chemie GmBH, 1984: 92) および Tonksら、
J. Biol. Chem . 263, 6731, 1988)により開示されるように行う。インキュベー
ション混合物は、０．２４ｍｌの最終体積中、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ(ｐＨ７．
４)、６．３３ｍＭのｐ-ニトロフェニルホスフェートおよび、１．２５％のＤＭ
ＳＯに懸濁した５／２５／１００μＭの化合物を含む。ｒＰＴＰ１Ｂ（トーマス
ジェファーソンユニバーシティのDr. Barry Goldsteinの研究室から入手。３３
ｍＭのトリス-ＨＣｌ、２ｍＭのＥＤＴＡ、１０％グリセロールおよび１０ｍＭ
の２-メルカプトエタノール中５００-７００μｇ／ｍｌのタンパク質を含むマイ
クロバイアル中の酵素(Goldsteinら、 Mol.Cell. Biochem. 109, 107, 1992を参
照されたい)）を、ＨＥＰＥＳバッファー中の薬物とともに１０分間、３７℃で
プレインキュベーションする。ｐ-ニトロフェニルホスフェートの添加により反
応を開始させ、３７℃にて３０分後、１ｍｌの０．１ＮのＮａＯＨを添加するこ
とにより反応を終結させる。アッセイは、３回行い、反応混合物はおよそ３．３
μｇ／ｍｌのタンパク質、前記成分と、５．５０ｍＭのトリス-ＨＣｌ、８．３
３ｍＭの２-メルカプトエタノール、０．３３ｍＭのＥＤＴＡおよび１．６７％
のグリセロールを含む。サンプルは、分光光度計にて４１０ｎｍで読み、ｐ-ニ
トロフェノール標準溶液の検量曲線に基づき評価する。 化合物は、〜２５μＭの単一濃度で自動的にスクリーニングした。結果は、化
合物処理したサンプル中に形成されたｐ-ニトロフェノールの量(ｎｍｏｌ／分／
ｍｇタンパク質)を、非処理サンプル中に形成された量(ｎｍｏｌ／分／ｍｇタン
パク質)と比較して、コントロールの百分率として表現する。ｐ-ニトロフェニル
ホスファターゼの活性をさらに、各実施例において測定し、分当たり、ｍｇタン
パク質当たりで表示する。典型的な結果を表１に示す。
【００１４】 組換えヒトタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂの阻害 本発明の代表的な化合物（実施例８）を、組換えヒトＰＴＰ１Ｂの阻害に関し
てさらに評価した。 ヒト組換えＰＴＰ１ＢをGoldsteinにより開示されるように調製した(Goldstei
nら。 MoL Cell. Biochem. 109, 107, 1992を参照されたい)。用いる酵素調製物
は、３３ｍＭのトリス-ＨＣｌ、２ｍＭのＥＤＴＡ、１０％グリセロールおよび
１０ｍＭの２-メルカプトエタノール中５００-７００μｇ／ｍｌのタンパク質を
含むマイクロチューブ中に調製した。
てさらに評価した。 ヒト組換えＰＴＰ１ＢをGoldsteinにより開示されるように調製した(Goldstei
nら。 MoL Cell. Biochem. 109, 107, 1992を参照されたい)。用いる酵素調製物
は、３３ｍＭのトリス-ＨＣｌ、２ｍＭのＥＤＴＡ、１０％グリセロールおよび
１０ｍＭの２-メルカプトエタノール中５００-７００μｇ／ｍｌのタンパク質を
含むマイクロチューブ中に調製した。
【００１５】 ＰＴＰアーゼ活性の測定 Lanzettaら、Anal. Biochem. 100, 95,, 1979に開示され、プレートリーダー
に適合するマラカイトグリーンのモリブデン酸アンモニウム法を、組換えＰＴＰ
１Ｂによる遊離リン酸塩のナノモル検出のために用いる。アッセイは基質として
AnaSpec, Inc. (San Jose, CA)により合成したドデカホスホペプチド注文品を用
いる。インシュリンレセプターの１１４２-１１５３触媒領域に対応するペプチ
ド、ＴＲＤＩＹＥＴＤＹＹＲＫは、１１４６、１１５０および１１５１チロシン
残基上でチロシンがリン酸化されている。組換えｒＰＴＰ１Ｂをバッファー(ｐ
Ｈ７．４、３３ｍＭトリス-ＨＣｌ、２ｍＭＥＤＴＡおよび５０ｍＭｂ-メルカプ
トエタノール含有)で希釈し、おおよそ１０００-２０００ｎｍｏｌ／分／ｍｇタ
ンパク質の活性を得る。希釈した酵素(８３．２５ｍＬ)を、試験化合物(６．２
５ｍＬ)を用いてまたは、用いずに、８１．８３ｍＭのＨＥＰＥＳ反応バッファ
ーの３０５．５ｍＬ、ｐＨ７．４．と共に１０分間、３７℃でプレインキュベー
ションする。５０ｍＭの最終濃度のペプチド基質１０．５ｍｌを、タイタープレ
ートアダプターを備えたＬＡＢＬＩＮＥ Ｍｕｌｔｉ-Ｂｌｏｋヒーター中で３７
℃で平衡化する。薬物を用いてまたは用いないでプレインキュベーションした組
換え酵素調製物（３９．５ｍｌ）を添加し、脱リン酸化反応を開始させ、この反
応を３７℃にて３０分間進行させる。反応を２００ｍＬのマラカイトグリーンの
モリブデン酸アンモニウム-トゥイーン２０停止試薬(ＭＧ／ＡＭ／Ｔｗ)の添加
により終結させる。停止試薬は、４ＮのＨＣｌ中０．４５％の塩酸マラカイトグ
リーン３部および４．２％のモリブデン酸アンモニウム四水和物１部と０．５％
のトゥイーン２０から成る。サンプルブランクは、基質に２００ｍＬのＭＧ／Ａ
Ｍ／Ｔｗを添加し、続いて薬物を用いて、あるいは用いずに前培養した３９．５
ｍｌの組換え酵素を添加することにより調製する。室温で３０分間着色を進行さ
せ、サンプルの吸光度をプレートリーダー(Molecular Devices)を用いて６５０
ｎｍで測定する。同一のサンプルおよびブランクは４系調製する。
に適合するマラカイトグリーンのモリブデン酸アンモニウム法を、組換えＰＴＰ
１Ｂによる遊離リン酸塩のナノモル検出のために用いる。アッセイは基質として
AnaSpec, Inc. (San Jose, CA)により合成したドデカホスホペプチド注文品を用
いる。インシュリンレセプターの１１４２-１１５３触媒領域に対応するペプチ
ド、ＴＲＤＩＹＥＴＤＹＹＲＫは、１１４６、１１５０および１１５１チロシン
残基上でチロシンがリン酸化されている。組換えｒＰＴＰ１Ｂをバッファー(ｐ
Ｈ７．４、３３ｍＭトリス-ＨＣｌ、２ｍＭＥＤＴＡおよび５０ｍＭｂ-メルカプ
トエタノール含有)で希釈し、おおよそ１０００-２０００ｎｍｏｌ／分／ｍｇタ
ンパク質の活性を得る。希釈した酵素(８３．２５ｍＬ)を、試験化合物(６．２
５ｍＬ)を用いてまたは、用いずに、８１．８３ｍＭのＨＥＰＥＳ反応バッファ
ーの３０５．５ｍＬ、ｐＨ７．４．と共に１０分間、３７℃でプレインキュベー
ションする。５０ｍＭの最終濃度のペプチド基質１０．５ｍｌを、タイタープレ
ートアダプターを備えたＬＡＢＬＩＮＥ Ｍｕｌｔｉ-Ｂｌｏｋヒーター中で３７
℃で平衡化する。薬物を用いてまたは用いないでプレインキュベーションした組
換え酵素調製物（３９．５ｍｌ）を添加し、脱リン酸化反応を開始させ、この反
応を３７℃にて３０分間進行させる。反応を２００ｍＬのマラカイトグリーンの
モリブデン酸アンモニウム-トゥイーン２０停止試薬(ＭＧ／ＡＭ／Ｔｗ)の添加
により終結させる。停止試薬は、４ＮのＨＣｌ中０．４５％の塩酸マラカイトグ
リーン３部および４．２％のモリブデン酸アンモニウム四水和物１部と０．５％
のトゥイーン２０から成る。サンプルブランクは、基質に２００ｍＬのＭＧ／Ａ
Ｍ／Ｔｗを添加し、続いて薬物を用いて、あるいは用いずに前培養した３９．５
ｍｌの組換え酵素を添加することにより調製する。室温で３０分間着色を進行さ
せ、サンプルの吸光度をプレートリーダー(Molecular Devices)を用いて６５０
ｎｍで測定する。同一のサンプルおよびブランクは４系調製する。
【００１６】 リン酸カリウム標準曲線に基づくＰＴＰアーゼ活性は、放出されたリン酸塩の
ｎｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質として表す。試験化合物による組換えＰＴＰ１Ｂ
の阻害は、フォスファターゼコントロールの百分率として計算する。ＳＡＳ放出
６．０８、ＰＲＯＣ ＮＬＩＮを用いたＰＴＰアーゼ活性の４つのパラメーター
非線形ロジスティック回帰を、試験化合物のＩＣ50値を決定するために用いる。
典型的な結果を表２に示す。
ｎｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質として表す。試験化合物による組換えＰＴＰ１Ｂ
の阻害は、フォスファターゼコントロールの百分率として計算する。ＳＡＳ放出
６．０８、ＰＲＯＣ ＮＬＩＮを用いたＰＴＰアーゼ活性の４つのパラメーター
非線形ロジスティック回帰を、試験化合物のＩＣ50値を決定するために用いる。
典型的な結果を表２に示す。
【００１７】
【表１】 表１． 本発明の化合物による組換えホスホチロシンホスファターゼ１Ｂの阻害
a２５μＭで投与された全化合物
a２５μＭで投与された全化合物
【００１８】
【表２】 表２． ｒＰＴＰ１Ｂ(ヒト)に対する、実施例８の投与量-応答阻害データおよ
びＩＣ50
びＩＣ50
【００１９】 標準的な薬理学テスト法において得られる結果に基づき、本発明の代表的な化 合物がＰＴＰアーゼ活性を阻害することが示され、それゆえ、典型的に肥満また
はグルコース不耐性に関連するインシュリン抵抗または高血糖症に関連する代謝
疾患を治療するのに有効である。より詳細には、本発明の化合物は、タイプＩＩ
糖尿病の治療または抑制および、タイプＩ糖尿病のような疾患におけるグルコー
スレベルのモジュレーションにおいて有効である。本発明の化合物は、原発性（
突発性）高血圧症およびアテローム性動脈硬化症の治療にも有効である。本明細
書における用語「モジュレーション」は、グルコースレベルを臨床的に正常な範
囲内に維持することを意味する。
はグルコース不耐性に関連するインシュリン抵抗または高血糖症に関連する代謝
疾患を治療するのに有効である。より詳細には、本発明の化合物は、タイプＩＩ
糖尿病の治療または抑制および、タイプＩ糖尿病のような疾患におけるグルコー
スレベルのモジュレーションにおいて有効である。本発明の化合物は、原発性（
突発性）高血圧症およびアテローム性動脈硬化症の治療にも有効である。本明細
書における用語「モジュレーション」は、グルコースレベルを臨床的に正常な範
囲内に維持することを意味する。
【００２０】 これらの化合物の効果的な投与は、約１ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇの
１日投与量で投与されてもよく、単一投与または２またはそれ以上の分割投与で
投与されてもよい。そのような投与製剤は、本明細書中の活性化合物を患者の血
流へ導くのに有効な、経口、インプラント、(静脈内、腹膜内および皮下注射を
含む)非経口、直腸、経膣および経皮投与を含むいずれの方法で投与されてもよ
い。この明細書の目的のために、経皮投与は、体の表面および、上皮および粘膜
組織を含む体管の内膜を通過する全投与を含むことが理解される。そのような投
与は本発明の化合物または医薬上許容されるそれらの塩をローション、クリーム
、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液および(直腸および膣用)坐薬中に用いて行う
ことができる。
１日投与量で投与されてもよく、単一投与または２またはそれ以上の分割投与で
投与されてもよい。そのような投与製剤は、本明細書中の活性化合物を患者の血
流へ導くのに有効な、経口、インプラント、(静脈内、腹膜内および皮下注射を
含む)非経口、直腸、経膣および経皮投与を含むいずれの方法で投与されてもよ
い。この明細書の目的のために、経皮投与は、体の表面および、上皮および粘膜
組織を含む体管の内膜を通過する全投与を含むことが理解される。そのような投
与は本発明の化合物または医薬上許容されるそれらの塩をローション、クリーム
、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液および(直腸および膣用)坐薬中に用いて行う
ことができる。
【００２１】 本発明の化合物は、それらを必要とする患者に正味で投与してもよく、医薬キ
ャリアと共に投与してもよい。医薬キャリアは、固体あるいは液体であってよい
。
ャリアと共に投与してもよい。医薬キャリアは、固体あるいは液体であってよい
。
【００２２】 本発明の活性化合物を含む経口製剤には、錠剤、カプセル、口内製剤、トロー
チ剤、甘味入り錠剤および経口液剤、懸濁液または溶液を含むを含むいずれかの
通常用いられる経口製剤が含まれる。カプセルには、活性化合物の、不活性充填
剤および／または希釈剤、例えば医薬上許容されるスターチ(例えば、コーン、
ポテトまたはタピオカスターチ)、砂糖、人口甘味料、粉末セルロース、例えば
クリスタリンおよびマイクロクリスタリンセルロース、小麦粉、ゼラチン、ガム
との混合物が含まれる。有効な錠剤性製剤は、慣用的な打錠、湿式顆粒化または
乾式顆粒化法により作成することができ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、マイクロクリスタリンセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アル
ギン酸、アカシアガム、キサンチンガム、クエン酸ナトリウム、複合シリケート
、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、蔗糖、ソルビトール、リン酸二カ
ルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、
タルク、乾燥スターチおよび粉末砂糖を含むがこれらには制限されない医薬上許
容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、懸濁剤または安定剤を用いてもよい
。本明細書において、経口製剤は活性化合物の吸収を変化させる標準的な除法性
または遅延性製剤を利用してもよい。坐薬製剤は、坐薬の融点を変えるためのワ
ックスを伴ったあるいは伴わないカカオ、ならびにグリセリンを包含する伝統的
な材料から作成してもよい。水溶性の坐薬の基体、例えば様々な分子量のポリエ
チレングリコールを用いてもよい。
チ剤、甘味入り錠剤および経口液剤、懸濁液または溶液を含むを含むいずれかの
通常用いられる経口製剤が含まれる。カプセルには、活性化合物の、不活性充填
剤および／または希釈剤、例えば医薬上許容されるスターチ(例えば、コーン、
ポテトまたはタピオカスターチ)、砂糖、人口甘味料、粉末セルロース、例えば
クリスタリンおよびマイクロクリスタリンセルロース、小麦粉、ゼラチン、ガム
との混合物が含まれる。有効な錠剤性製剤は、慣用的な打錠、湿式顆粒化または
乾式顆粒化法により作成することができ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、マイクロクリスタリンセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アル
ギン酸、アカシアガム、キサンチンガム、クエン酸ナトリウム、複合シリケート
、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、蔗糖、ソルビトール、リン酸二カ
ルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、
タルク、乾燥スターチおよび粉末砂糖を含むがこれらには制限されない医薬上許
容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、懸濁剤または安定剤を用いてもよい
。本明細書において、経口製剤は活性化合物の吸収を変化させる標準的な除法性
または遅延性製剤を利用してもよい。坐薬製剤は、坐薬の融点を変えるためのワ
ックスを伴ったあるいは伴わないカカオ、ならびにグリセリンを包含する伝統的
な材料から作成してもよい。水溶性の坐薬の基体、例えば様々な分子量のポリエ
チレングリコールを用いてもよい。
【００２３】 これらの化合物の投与量、投与規則および投与様式は、治療される疾患および
個人により変化し、担当主治医の判断に委ねられることが理解される。本明細書
中の化合物の１またはそれ以上の投与は、低投与量から始め、所望の効果が達成
されるまで増加させることが好ましい。 以下の方法は、本発明の典型的な例の調製を説明する。
個人により変化し、担当主治医の判断に委ねられることが理解される。本明細書
中の化合物の１またはそれ以上の投与は、低投与量から始め、所望の効果が達成
されるまで増加させることが好ましい。 以下の方法は、本発明の典型的な例の調製を説明する。
【００２４】 実施例１(方法Ａ)：２-[((Ｚ)-１-オキソ-９-オクタデセニル)アミノ]-４−チア
ゾール-酢酸 エチル２-アミノチアゾール酢酸(４．６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ)とトリエチル
アミン(４．２ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(１２５ｍＬ)中の混合
物を、氷浴中、Ｎ2雰囲気下で冷却した。オレオイルクロライド(正味７５％、１
１ｍＬ、２５ｍｍｏｌ)を滴下し、反応液を次いで室温まで温めた。１５時間後
、室温で１０％のＨＣｌ水溶液を反応混合液に添加し、２時間攪拌し、次いで分
液漏斗中の飽和塩水溶液に注いだ。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ4にて乾燥さ
せ、ロータリーエバポレーター上で濾過および濃縮して黄色のオイルを得た。粗
エステルをＨＰＬＣ(７０％ヘキサン、３０％ＥｔＯＡｃ)により精製し、４ｇの
エチル-２-[((Ｚ)-１-オキソ-９-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾールアセテ
ートを黄色オイルとして得た。ＩＲ(フィルム)μ(ｃｍ-1)：１７４５、１７００
．ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ４５０(Ｍ+)． エチル-２-[((Ｚ)-１-オキソ-９-オクラデセニル)アミノ]-４-チアゾールアセ
テート(４ｇ、８．８９ｍｍｏｌ)、水酸化ナトリウム(０．７９ｇ、１９．８ｍ
ｍｏｌ)およびテトラヒドロフラン(５０ｍＬ)を合わせ、氷浴中、Ｎ2雰囲気下で
冷却した。十分な蒸留水を混合物に添加し、水酸化物を溶解し、均質の溶液を得
た。反応液を０℃に２時間保ち、次いで室温まで温め、一晩攪拌した。１０％Ｈ
Ｃｌ水溶液を混合液に添加し、１時間攪拌し続けた。酢酸エチルと飽和塩水溶液
を混合液に添加し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4にて乾燥させた。濾過および濃
縮後、濃い琥珀色の粗オイルをエーテルで処理し、０．５時間攪拌し、生成物を
ブフナー漏斗上に集め、空気乾燥し、１．５ｇの標題化合物を白色固体として得
た。ｍｐ１０６-１０８．５℃。 分析：Ｃ23Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓに関して。 計算値：Ｃ,６５．３６;Ｈ,９．０６;Ｎ,６．６３ 実測値：Ｃ,６４．９９;Ｈ,９．１９;Ｎ,６．５７
ゾール-酢酸 エチル２-アミノチアゾール酢酸(４．６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ)とトリエチル
アミン(４．２ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(１２５ｍＬ)中の混合
物を、氷浴中、Ｎ2雰囲気下で冷却した。オレオイルクロライド(正味７５％、１
１ｍＬ、２５ｍｍｏｌ)を滴下し、反応液を次いで室温まで温めた。１５時間後
、室温で１０％のＨＣｌ水溶液を反応混合液に添加し、２時間攪拌し、次いで分
液漏斗中の飽和塩水溶液に注いだ。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ4にて乾燥さ
せ、ロータリーエバポレーター上で濾過および濃縮して黄色のオイルを得た。粗
エステルをＨＰＬＣ(７０％ヘキサン、３０％ＥｔＯＡｃ)により精製し、４ｇの
エチル-２-[((Ｚ)-１-オキソ-９-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾールアセテ
ートを黄色オイルとして得た。ＩＲ(フィルム)μ(ｃｍ-1)：１７４５、１７００
．ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ４５０(Ｍ+)． エチル-２-[((Ｚ)-１-オキソ-９-オクラデセニル)アミノ]-４-チアゾールアセ
テート(４ｇ、８．８９ｍｍｏｌ)、水酸化ナトリウム(０．７９ｇ、１９．８ｍ
ｍｏｌ)およびテトラヒドロフラン(５０ｍＬ)を合わせ、氷浴中、Ｎ2雰囲気下で
冷却した。十分な蒸留水を混合物に添加し、水酸化物を溶解し、均質の溶液を得
た。反応液を０℃に２時間保ち、次いで室温まで温め、一晩攪拌した。１０％Ｈ
Ｃｌ水溶液を混合液に添加し、１時間攪拌し続けた。酢酸エチルと飽和塩水溶液
を混合液に添加し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4にて乾燥させた。濾過および濃
縮後、濃い琥珀色の粗オイルをエーテルで処理し、０．５時間攪拌し、生成物を
ブフナー漏斗上に集め、空気乾燥し、１．５ｇの標題化合物を白色固体として得
た。ｍｐ１０６-１０８．５℃。 分析：Ｃ23Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓに関して。 計算値：Ｃ,６５．３６;Ｈ,９．０６;Ｎ,６．６３ 実測値：Ｃ,６４．９９;Ｈ,９．１９;Ｎ,６．５７
【００２５】 実施例２(方法Ｂ)：２-[((Ｅ)-１-オキソ-９-オクタデセニル)アミノ]-４−チア
ゾール-酢酸 エライジン酸(５．１ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、９８％)、エチル-２-アミノチア
ゾールアセテート(３．３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(２．８ｇ
、２７．７ｍｍｏｌ)、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイ
ミドヒドロクロライド(５．３ｇ、２６．９ｍｍｏｌ)および４-ジメチルアミノ
ピリジン(０．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(２２５ｍＬ)中に、氷温
にて、Ｎ2雰囲気下で合わせた。混合液を０℃で１時間攪拌し、次いで室温まで
温め、１５時間攪拌した。反応混合液を水で希釈し、有機層を分離し、水および
飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4にて乾燥させ、濾過および濃縮して７．１ｇのエ
チル-２-[((Ｅ)-１-オキソ-９-オクタデセニル)-アミノ]-４-チアゾールアセテ
ートを得、これを精製せずに直接用いた。 前記のエステル(７．４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ)および水酸化ナトリウム(１．
４４ｇ、３６．１ｍｍｏｌ)の混合物をＴＨＦ(１５０ｍＬ)中に合わせ、氷中、
Ｎ2雰囲気下で冷却した。十分な蒸留水を水酸化物が溶解されるまで滴加し(〜１
５ｍＬ)、混合液を０℃に２時間保ち、次いで１５時間攪拌しながら室温まで温
めた。反応混合液を真空中で蒸発させ、残存物を氷冷し、攪拌しながら２ＭのＨ
Ｃｌ水溶液で処理した。白色沈殿を真空濾過により集め、水で洗浄し、空気乾燥
させた。この物質を沸騰ヘプタンから結晶化し、熱濾過し、アブデルハルデン装
置上で(アセトンを還流しながら)一晩乾燥させ、４．６ｇの標題化合物を白色粉
末として得た。ｍｐ１１６-１１８℃。 分析：Ｃ23Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓに関して。 計算値：Ｃ,６５．３７;Ｈ,９．０６;Ｎ,６．６３ 実測値：Ｃ,６５．３３;Ｈ,９．１５;Ｎ,６．５９
ゾール-酢酸 エライジン酸(５．１ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、９８％)、エチル-２-アミノチア
ゾールアセテート(３．３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(２．８ｇ
、２７．７ｍｍｏｌ)、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイ
ミドヒドロクロライド(５．３ｇ、２６．９ｍｍｏｌ)および４-ジメチルアミノ
ピリジン(０．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(２２５ｍＬ)中に、氷温
にて、Ｎ2雰囲気下で合わせた。混合液を０℃で１時間攪拌し、次いで室温まで
温め、１５時間攪拌した。反応混合液を水で希釈し、有機層を分離し、水および
飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4にて乾燥させ、濾過および濃縮して７．１ｇのエ
チル-２-[((Ｅ)-１-オキソ-９-オクタデセニル)-アミノ]-４-チアゾールアセテ
ートを得、これを精製せずに直接用いた。 前記のエステル(７．４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ)および水酸化ナトリウム(１．
４４ｇ、３６．１ｍｍｏｌ)の混合物をＴＨＦ(１５０ｍＬ)中に合わせ、氷中、
Ｎ2雰囲気下で冷却した。十分な蒸留水を水酸化物が溶解されるまで滴加し(〜１
５ｍＬ)、混合液を０℃に２時間保ち、次いで１５時間攪拌しながら室温まで温
めた。反応混合液を真空中で蒸発させ、残存物を氷冷し、攪拌しながら２ＭのＨ
Ｃｌ水溶液で処理した。白色沈殿を真空濾過により集め、水で洗浄し、空気乾燥
させた。この物質を沸騰ヘプタンから結晶化し、熱濾過し、アブデルハルデン装
置上で(アセトンを還流しながら)一晩乾燥させ、４．６ｇの標題化合物を白色粉
末として得た。ｍｐ１１６-１１８℃。 分析：Ｃ23Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓに関して。 計算値：Ｃ,６５．３７;Ｈ,９．０６;Ｎ,６．６３ 実測値：Ｃ,６５．３３;Ｈ,９．１５;Ｎ,６．５９
【００２６】 実施例３：２-[((Ｅ)-１-オキソ-９-オクタデセニル)アミノ]-４−チアゾール-
酢酸、トロメタミン(２-アミノ-２-ヒドロキシメチル)-１,３-プロパンジオール
)塩 実施例２の標題化合物(３．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ)、トリス(ヒドロキシメチ
ル)アミノメタン(０．８６ｇ、７．１ｍｍｏｌ)および無水エタノール(７５ｍＬ
)をの混合物を均質の溶液が得られるまでホットプレート上で加熱した。溶液を
数時間、室温に置き、溶媒をロータリーエバポレーター上で除去した。残存物を
トルエン中でスラリーとし、溶媒を真空中で除去した。ガラス状の固体を真空下
、３５℃にて２４時間加熱し、３．３９ｇの標題化合物を白色固体として得た。
ｍｐ１６３-１６４℃。 分析：Ｃ27Ｈ49Ｎ3Ｏ6Ｓに関して。 計算値：Ｃ,５９．６４;Ｈ,９．０８;Ｎ,７．７３ 実測値：Ｃ,５９．４６;Ｈ,９．０５;Ｎ,７．８９
酢酸、トロメタミン(２-アミノ-２-ヒドロキシメチル)-１,３-プロパンジオール
)塩 実施例２の標題化合物(３．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ)、トリス(ヒドロキシメチ
ル)アミノメタン(０．８６ｇ、７．１ｍｍｏｌ)および無水エタノール(７５ｍＬ
)をの混合物を均質の溶液が得られるまでホットプレート上で加熱した。溶液を
数時間、室温に置き、溶媒をロータリーエバポレーター上で除去した。残存物を
トルエン中でスラリーとし、溶媒を真空中で除去した。ガラス状の固体を真空下
、３５℃にて２４時間加熱し、３．３９ｇの標題化合物を白色固体として得た。
ｍｐ１６３-１６４℃。 分析：Ｃ27Ｈ49Ｎ3Ｏ6Ｓに関して。 計算値：Ｃ,５９．６４;Ｈ,９．０８;Ｎ,７．７３ 実測値：Ｃ,５９．４６;Ｈ,９．０５;Ｎ,７．８９
【００２７】 実施例４：２-[(１-オキソ-９-オクタデセニル)アミノ]-４−チアゾール-酢酸 標題化合物を方法Ａ(実施例１)により調製した。粗生成物を熱ヘプタンから結
晶化し、レモン色の結晶を得た。ｍｐ９５．５-９６．５℃。 分析：Ｃ23Ｈ36Ｎ2Ｏ3Ｓに関して。 計算値：Ｃ,６５．６８;Ｈ,８．６３;Ｎ,６．６６ 実測値：Ｃ,６５．４６;Ｈ,８．５３;Ｎ,６．７４
晶化し、レモン色の結晶を得た。ｍｐ９５．５-９６．５℃。 分析：Ｃ23Ｈ36Ｎ2Ｏ3Ｓに関して。 計算値：Ｃ,６５．６８;Ｈ,８．６３;Ｎ,６．６６ 実測値：Ｃ,６５．４６;Ｈ,８．５３;Ｎ,６．７４
【００２８】 実施例５：２-[((Ｚ)-１-オキソ-６-オクタデセニル)アミノ]-４−チアゾール-
酢酸 標題化合物を方法Ｂ(実施例２)の方法により調製した。粗生成物をヘプタンか
らスチーム浴上で再結晶化し、白色結晶を得た。ｍｐ１０４．５-１０５．５℃
。 分析：Ｃ23Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓに関して。 計算値：Ｃ,６５．３７;Ｈ,９．０６;Ｎ,６．６３ 実測値：Ｃ,６５．４５;Ｈ,９．０６;Ｎ,６．５８
酢酸 標題化合物を方法Ｂ(実施例２)の方法により調製した。粗生成物をヘプタンか
らスチーム浴上で再結晶化し、白色結晶を得た。ｍｐ１０４．５-１０５．５℃
。 分析：Ｃ23Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓに関して。 計算値：Ｃ,６５．３７;Ｈ,９．０６;Ｎ,６．６３ 実測値：Ｃ,６５．４５;Ｈ,９．０６;Ｎ,６．５８
【００２９】 実施例６：２-[((Ｚ)-１-オキソ-９-ヘキサデセニル)アミノ]-４−チアゾール酢
酸 標題化合物を方法Ｂの方法により調製した。粗生成物を熱ヘプタン(スチーム
浴)で処理し、室温まで冷却し、ブフナー漏斗上に集めた。物質を数時間空気乾
燥し、次いでアブデルハルデン装置中に(アセトンを還流しながら)一晩置き、標
題化合物を白色蝋質固体として得た。ｍｐ１０８-１１０℃。 分析：Ｃ21Ｈ34Ｎ2Ｏ3Ｓに関して。 計算値：Ｃ,６３．９２;Ｈ,８．６８;Ｎ,７．１０ 実測値：Ｃ,６４．２７;Ｈ,８．８６;Ｎ,７．３２
酸 標題化合物を方法Ｂの方法により調製した。粗生成物を熱ヘプタン(スチーム
浴)で処理し、室温まで冷却し、ブフナー漏斗上に集めた。物質を数時間空気乾
燥し、次いでアブデルハルデン装置中に(アセトンを還流しながら)一晩置き、標
題化合物を白色蝋質固体として得た。ｍｐ１０８-１１０℃。 分析：Ｃ21Ｈ34Ｎ2Ｏ3Ｓに関して。 計算値：Ｃ,６３．９２;Ｈ,８．６８;Ｎ,７．１０ 実測値：Ｃ,６４．２７;Ｈ,８．８６;Ｎ,７．３２
【００３０】 実施例７：２-[((Ｅ)-１-オキソ-９-ヘキサデセニル)アミノ]-４−チアゾール酢
酸 標題化合物を方法Ｂの方法により調製した。粗生成物を熱ヘプタンから再結晶
化し、生成物を白色結晶として得た。ｍｐ１１７-１１８℃。 分析：Ｃ21Ｈ34Ｎ2Ｏ3Ｓに関して。 計算値：Ｃ,６３．９２;Ｈ,８．６９;Ｎ,７．１０ 実測値：Ｃ,６３．７８;Ｈ,８．７３;Ｎ,６．７９
酸 標題化合物を方法Ｂの方法により調製した。粗生成物を熱ヘプタンから再結晶
化し、生成物を白色結晶として得た。ｍｐ１１７-１１８℃。 分析：Ｃ21Ｈ34Ｎ2Ｏ3Ｓに関して。 計算値：Ｃ,６３．９２;Ｈ,８．６９;Ｎ,７．１０ 実測値：Ｃ,６３．７８;Ｈ,８．７３;Ｎ,６．７９
【００３１】 実施例８：２-[((Ｅ)-１-オキソ-１１-オクタデセニル)アミノ]-４−チアゾール
酢酸 標題化合物を方法Ｂの方法により調製した。粗生成物を熱ヘプタンから結晶化
し、白色結晶を得た。ｍｐ１１５．８-１１７．１℃。 分析：Ｃ23Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓに関して。 計算値：Ｃ,６１．９９;Ｈ,９．０６;Ｎ,６．６３ 実測値：Ｃ,６５．７４;Ｈ,８．８５;Ｎ,６．３２
酢酸 標題化合物を方法Ｂの方法により調製した。粗生成物を熱ヘプタンから結晶化
し、白色結晶を得た。ｍｐ１１５．８-１１７．１℃。 分析：Ｃ23Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓに関して。 計算値：Ｃ,６１．９９;Ｈ,９．０６;Ｎ,６．６３ 実測値：Ｃ,６５．７４;Ｈ,８．８５;Ｎ,６．３２
【００３２】 実施例９：２-[((Ｚ,Ｚ,Ｚ)-１-オキソ-９,１２,１５-オクタデカトリエニル)ア
ミノ]-４-チアゾール酢酸 標題化合物を方法Ｂにより調製し、ヘプタンから吸湿性の黄色ワックスとして
沈殿させた。 分析：Ｃ23Ｈ34Ｎ2Ｏ3Ｓ・１．５Ｈ2Ｏに関して。 計算値：Ｃ,６１．９９;Ｈ,７．９２;Ｎ,６．２９ 実測値：Ｃ,６２．２２;Ｈ,７．６８;Ｎ,６．０２
ミノ]-４-チアゾール酢酸 標題化合物を方法Ｂにより調製し、ヘプタンから吸湿性の黄色ワックスとして
沈殿させた。 分析：Ｃ23Ｈ34Ｎ2Ｏ3Ｓ・１．５Ｈ2Ｏに関して。 計算値：Ｃ,６１．９９;Ｈ,７．９２;Ｎ,６．２９ 実測値：Ｃ,６２．２２;Ｈ,７．６８;Ｎ,６．０２
【００３３】 実施例１０：２-[((Ｚ,Ｚ,Ｚ)-１-オキソ-６,９,１２-オクタトリエニル)アミノ
]-４−チアゾール酢酸 標題化合物を方法Ｂにより調製した。粗生成物をＳｉＯ2上で色層分析し(フラ
ッシュカラム、４０ｗｔ．ｅｑ．ヘキサン(７０％)、酢酸エチル(３０％)、酢酸
(１％)を用いて溶離)、標題化合物を淡黄色のワックスとして得た。 分析：Ｃ23Ｈ34Ｎ2Ｏ3Ｓに関して。 計算値：Ｃ,６５．９９;Ｈ,８．９１;Ｎ,６．６９ 実測値：Ｃ,６５．７６;Ｈ,８．３３;Ｎ,５．５０
]-４−チアゾール酢酸 標題化合物を方法Ｂにより調製した。粗生成物をＳｉＯ2上で色層分析し(フラ
ッシュカラム、４０ｗｔ．ｅｑ．ヘキサン(７０％)、酢酸エチル(３０％)、酢酸
(１％)を用いて溶離)、標題化合物を淡黄色のワックスとして得た。 分析：Ｃ23Ｈ34Ｎ2Ｏ3Ｓに関して。 計算値：Ｃ,６５．９９;Ｈ,８．９１;Ｎ,６．６９ 実測値：Ｃ,６５．７６;Ｈ,８．３３;Ｎ,５．５０
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ Ｆターム(参考） 4C033 AD08 AD15 AD20 4C086 AA01 AA02 AA03 BC82 MA01 MA04 ZA42 ZA45 ZC35
Claims (18)
- 【請求項１】 それを必要とする哺乳動物においてインシュリン抵抗または
高血糖症により媒介される代謝性疾患を治療する方法であって、該哺乳動物に、
式 【化１】 (式中、 Ｒ1、Ｒ2は共に水素であるか、または結合を形成し、またはそれぞれ独立に１
-６の炭素原子から成るアルキルまたは６-１２の炭素原子から成るアリールであ
り、 ｍ＋ｐが１５以下であるという条件で、 ｍ＝０-１０、 ｎ＝１-３であり、および、 ｐ＝０-１０である)を有する式Ｉの化合物または医薬上許容されるそれらの塩
を投与することから成る方法。 - 【請求項２】 ｍ＝１およびｎ＝３およびｐ＝６; ｍ＝４およびｎ＝３およびｐ＝３; ｍ＝５およびｎ＝１およびｐ＝６または８; ｍ＝７およびｎ＝１およびｐ＝６;または、 ｍ＝１０およびｎ＝１およびｐ＝３であるか、医薬上許容できるそれらの塩であ
る請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 投与される化合物が、 ａ)２-[((Ｚ)-１-オキソ-９-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｂ)２-[((Ｅ)-１-オキソ-９-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｃ)２-[(１-オキソ-９-オクタデシニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｄ)２-[((Ｚ)-１-オキソ-６-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｅ)２-[((Ｚ)-１-オキソ-９-ヘキサデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｆ)２-[((Ｅ)-１-オキソ-９-ヘキサデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｇ)２-[((Ｅ)-１-オキソ-１１-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸;ま
たは、 ｈ)２-[((Ｚ,Ｚ,Ｚ)-１-オキソ-９,１２,１５-オクタデカトリエニル)アミノ]-
４-チアゾール酢酸または、医薬上許容されるそれらの塩である請求項１記載の
方法。 - 【請求項４】 それを必要とする哺乳動物においてタイプＩＩ糖尿病を治療
または抑制する方法であって、該哺乳動物に、式 【化２】 (式中、 Ｒ1、Ｒ2は共に水素であるか、または結合を形成し、またはそれぞれ独立に１
-６の炭素原子から成るアルキルまたは６-１２の炭素原子から成るアリールであ
り、 ｍ＋ｐが１５以下であるという条件で、 ｍ＝０-１０、 ｎ＝１-３であり、および、 ｐ＝０-１０である)を有する式Ｉの化合物または医薬上許容できるそれらの塩
を投与することから成る方法。 - 【請求項５】 ｍ＝１およびｎ＝３およびｐ＝６; ｍ＝４およびｎ＝３およびｐ＝３; ｍ＝５およびｎ＝１およびｐ＝６または８; ｍ＝７およびｎ＝１およびｐ＝６;または、 ｍ＝１０およびｎ＝１およびｐ＝３であるか、医薬上許容できるそれらの塩であ
る請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 投与される化合物が、 ａ)２-[((Ｚ)-１-オキソ-９-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｂ)２-[((Ｅ)-１-オキソ-９-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｃ)２-[(１-オキソ-９-オクタデシニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｄ)２-[((Ｚ)-１-オキソ-６-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｅ)２-[((Ｚ)-１-オキソ-９-ヘキサデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｆ)２-[((Ｅ)-１-オキソ-９-ヘキサデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｇ)２-[((Ｅ)-１-オキソ-１１-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸;ま
たは、 ｈ)２-[((Ｚ,Ｚ,Ｚ)-１-オキソ-９,１２,１５-オクタデカトリエニル)アミノ]-
４-チアゾール酢酸または、医薬上許容されるそれらの塩である請求項４記載の
方法。 - 【請求項７】 それを必要とする哺乳動物においてグルコースレベルを調整
する方法であって、該哺乳動物に、式 【化３】 (式中、 Ｒ1、Ｒ2は共に水素であるか、または結合を形成し、またはそれぞれ独立に１
-６の炭素原子から成るアルキルまたは６-１２の炭素原子から成るアリールであ
り、 ｍ＋ｐが１５以下であるという条件で、 ｍ＝０-１０、 ｎ＝１-３であり、および、 ｐ＝０-１０である)を有する式Ｉの化合物または医薬上許容できるそれらの塩
を投与することから成る方法。 - 【請求項８】 ｍ＝１およびｎ＝３およびｐ＝６; ｍ＝４およびｎ＝３およびｐ＝３; ｍ＝５およびｎ＝１およびｐ＝６または８; ｍ＝７およびｎ＝１およびｐ＝６;または、 ｍ＝１０およびｎ＝１およびｐ＝３であるか、医薬上許容できるそれらの塩であ
る請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 投与される化合物が、 ａ)２-[((Ｚ)-１-オキソ-９-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｂ)２-[((Ｅ)-１-オキソ-９-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｃ)２-[(１-オキソ-９-オクタデシニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｄ)２-[((Ｚ)-１-オキソ-６-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｅ)２-[((Ｚ)-１-オキソ-９-ヘキサデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｆ)２-[((Ｅ)-１-オキソ-９-ヘキサデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｇ)２-[((Ｅ)-１-オキソ-１１-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸;ま
たは、 ｈ)２-[((Ｚ,Ｚ,Ｚ)-１-オキソ-９,１２,１５-オクタデカトリエニル)アミノ]-
４-チアゾール酢酸または、医薬上許容されるそれらの塩である請求項８記載の
方法。 - 【請求項１０】 それを必要とする哺乳動物において原発性高血圧症を治療
する方法であって、該哺乳動物に、式 【化４】 (式中、 Ｒ1、Ｒ2は共に水素であるか、または結合を形成し、またはそれぞれ独立に１
-６の炭素原子から成るアルキルまたは６-１２の炭素原子から成るアリールであ
り、 ｍ＋ｐが１５以下であるという条件で、 ｍ＝０-１０、 ｎ＝１-３であり、および、 ｐ＝０-１０である)を有する式Ｉの化合物または医薬上許容できるそれらの塩
を投与することから成る方法。 - 【請求項１１】 ｍ＝１およびｎ＝３およびｐ＝６; ｍ＝４およびｎ＝３およびｐ＝３; ｍ＝５およびｎ＝１およびｐ＝６または８; ｍ＝７およびｎ＝１およびｐ＝６;または、 ｍ＝１０およびｎ＝１およびｐ＝３であるか、医薬上許容できるそれらの塩であ
る請求項１０記載の方法。 - 【請求項１２】 投与される化合物が、 ａ)２-[((Ｚ)-１-オキソ-９-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｂ)２-[((Ｅ)-１-オキソ-９-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｃ)２-[(１-オキソ-９-オクタデシニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｄ)２-[((Ｚ)-１-オキソ-６-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｅ)２-[((Ｚ)-１-オキソ-９-ヘキサデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｆ)２-[((Ｅ)-１-オキソ-９-ヘキサデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｇ)２-[((Ｅ)-１-オキソ-１１-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸;ま
たは、 ｈ)２-[((Ｚ,Ｚ,Ｚ)-１-オキソ-９,１２,１５-オクタデカトリエニル)アミノ]-
４-チアゾール酢酸または、医薬上許容されるそれらの塩である請求項１０記載
の方法。 - 【請求項１３】 それを必要とする哺乳動物においてアテローム性動脈硬化
症を治療する方法であって、該哺乳動物に、式 【化５】 (式中、 Ｒ1、Ｒ2は共に水素であるか、または結合を形成し、またはそれぞれ独立に１
-６の炭素原子から成るアルキルまたは６-１２の炭素原子から成るアリールであ
り、 ｍ＋ｐが１５以下であるという条件で、 ｍ＝０-１０、 ｎ＝１-３であり、および、 ｐ＝０-１０である)を有する式Ｉの化合物または医薬上許容できるそれらの塩
を投与することから成る方法。 - 【請求項１４】 ｍ＝１およびｎ＝３およびｐ＝６; ｍ＝４およびｎ＝３およびｐ＝３; ｍ＝５およびｎ＝１およびｐ＝６または８; ｍ＝７およびｎ＝１およびｐ＝６;または、 ｍ＝１０およびｎ＝１およびｐ＝３であるか、医薬上許容できるそれらの塩であ
る請求項１３記載の方法。 - 【請求項１５】 投与される化合物が、 ａ)２-[((Ｚ)-１-オキソ-９-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｂ)２-[((Ｅ)-１-オキソ-９-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｃ)２-[(１-オキソ-９-オクタデシニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｄ)２-[((Ｚ)-１-オキソ-６-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｅ)２-[((Ｚ)-１-オキソ-９-ヘキサデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｆ)２-[((Ｅ)-１-オキソ-９-ヘキサデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｇ)２-[((Ｅ)-１-オキソ-１１-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸;ま
たは、 ｈ)２-[((Ｚ,Ｚ,Ｚ)-１-オキソ-９,１２,１５-オクタデカトリエニル)アミノ]-
４-チアゾール酢酸または、医薬上許容されるそれらの塩である請求項１３記載
の方法。 - 【請求項１６】 式 【化６】 (式中、 Ｒ1、Ｒ2は共に水素であるか、または結合を形成し、またはそれぞれ独立に１
-６の炭素原子から成るアルキルまたは６-１２の炭素原子から成るアリールであ
り、 ｍ＋ｐが１５以下であるという条件で、 ｍ＝０-１０、 ｎ＝１-３であり、および、 ｐ＝０-１０である)を有する式Ｉの化合物または医薬上許容されるそれらの塩
。 - 【請求項１７】 ｍ＝１およびｎ＝３およびｐ＝６; ｍ＝４およびｎ＝３およびｐ＝３; ｍ＝５およびｎ＝１およびｐ＝６または８; ｍ＝７およびｎ＝１およびｐ＝６;または、 ｍ＝１０およびｎ＝１およびｐ＝３であるか、医薬上許容されるそれらの塩であ
る請求項１６記載の化合物。 - 【請求項１８】 ａ)２-[((Ｚ)-１-オキソ-９-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｂ)２-[((Ｅ)-１-オキソ-９-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｃ)２-[(１-オキソ-９-オクタデシニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｄ)２-[((Ｚ)-１-オキソ-６-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｅ)２-[((Ｚ)-１-オキソ-９-ヘキサデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｆ)２-[((Ｅ)-１-オキソ-９-ヘキサデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸; ｇ)２-[((Ｅ)-１-オキソ-１１-オクタデセニル)アミノ]-４-チアゾール酢酸;ま
たは、 ｈ)２-[((Ｚ,Ｚ,Ｚ)-１-オキソ-９,１２,１５-オクタデカトリエニル)アミノ]-
４-チアゾール酢酸または、医薬上許容されるそれらの塩である請求項１６記載
の化合物。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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