JP2002514631A - インスリン耐性および高血糖症の治療に有用なオキサゾール−アリール−カルボン酸 - Google Patents
インスリン耐性および高血糖症の治療に有用なオキサゾール−アリール−カルボン酸Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、インスリン不耐症または高血糖症に関連する代謝障害の治療に有用である、Ｒはが（ａ）または（ｂ）であり；ＡはＯＲ5または（ｃ）であり、Ｒ1は１−６個の炭素原子を含むアルキル、３−８個の炭素原子を含むシクロアルキル、チエニル、フリル、ピリジル、（ｄ）または（ｅ）であり；Ｒ2は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキルまたは６ないし１０個の炭素原子を含むアリールであり；Ｒ3およびＲ4は、独立して、ハロゲン、水素、１−１２個の炭素原子を含むアルキル、６ないし１０個の炭素原子を含むアリール；ハロゲン、１−６個の炭素原子を含むトリフルオロメチル、７−１４個の炭素原子を含むアルコキシアリール；ニトロ、アミノ、カルボアルコキシ、カルバミド、カルバメート、ウレア、アルキルスルホアミド、−ＮＲ7（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、アリールスルホアミド、３−８個の炭素原子を含むシクロアルキル、または酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし７個の原子からなる環の複素環であり；Ｒ5は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、−ＣＨ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨ（Ｒ8）（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ10、−ＣＨ（Ｒ8）Ｃ6Ｈ4ＣＯ2Ｒ10または−ＣＨ2−テトラゾールであり；Ｒ6は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、ハロゲン、１−６個の炭素原子を含むアルキルオキシ、１−６個の炭素原子を含むトリフルオロアルキルまたは１−６個の炭素原子を含むトリフルオロアルコキシである構造（Ｉ）
【化１】
Description
【０００１】発明の背景 グルコース不耐対象におけるインスリン耐性の罹患率が長い間認識されている
。Reavenら（American Journal of Medicine 1976, 60, 80）はグルコースおよ
びインスリンの連続的輸液（インスリン／グルコースクランプ法）ならびに経口
グルコース耐性試験を用いて、インスリン耐性が広範な群の非肥満および非ケト
ン性対象において存在することを示した。これらの対象はボーダーラインのグル
コース耐性の者から顕在性の空腹時高血糖の者までを含んでいた。これらの研究
における糖尿病群はインスリン依存性（ＩＤＤＭ）および非インスリン依存性（
ＮＩＤＤＭ）対象を包含していた。 より容易に決定される高インスリン血症は持続性インスリン耐性と同時に生じ
、それは対象血漿中の循環血漿インスリン濃度の正確な測定により測定できる。
肥満および／または糖尿病（ＮＩＤＤＭ）対象および／またはグルコース不耐対
象、あるいはＩＤＤＭ対象におけるような高いインスリン血症は、内分泌系の膵
臓によるインスリンの正常な生理学的放出よりも過剰な当該ホルモンの過剰注射
の帰結としてのインスリン耐性の結果として存在しうる。
。Reavenら（American Journal of Medicine 1976, 60, 80）はグルコースおよ
びインスリンの連続的輸液（インスリン／グルコースクランプ法）ならびに経口
グルコース耐性試験を用いて、インスリン耐性が広範な群の非肥満および非ケト
ン性対象において存在することを示した。これらの対象はボーダーラインのグル
コース耐性の者から顕在性の空腹時高血糖の者までを含んでいた。これらの研究
における糖尿病群はインスリン依存性（ＩＤＤＭ）および非インスリン依存性（
ＮＩＤＤＭ）対象を包含していた。 より容易に決定される高インスリン血症は持続性インスリン耐性と同時に生じ
、それは対象血漿中の循環血漿インスリン濃度の正確な測定により測定できる。
肥満および／または糖尿病（ＮＩＤＤＭ）対象および／またはグルコース不耐対
象、あるいはＩＤＤＭ対象におけるような高いインスリン血症は、内分泌系の膵
臓によるインスリンの正常な生理学的放出よりも過剰な当該ホルモンの過剰注射
の帰結としてのインスリン耐性の結果として存在しうる。
【０００２】 高インスリン血症と肥満および大血管の虚血性疾患（例えば、アテローム性硬
化症）との関連性は十分に確認されている（Stout, Matabolism 1985, 34, 7に
よりまとめられており、より詳細にはPyorala et al., Diabetes/Metabolism Re
views 1987, 3, 463によりまとめられている）。経口グルコース負荷から１ない
し２時間後の統計学的に有意な血漿インスリン上昇は冠状血管性心疾患の危険性
の増大と相関関係がある。 実際にはこれらの研究の大部分は糖尿病対象を除外していたので、アテローム
性疾患を糖尿病症状と関連づけるデータは多くないが、非糖尿病対象に関するデ
ータと同じ傾向にある（Pyorala et al）。しかしながら、糖尿病集団における
アテローム性疾患の発生は、罹患率および死亡率において、非糖尿病集団を上回
っている（Pyorala et al; Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews 1989, 5, 54
7; Harris et al, Mortality from diabetes, in Diabetes in America 1985）
。
化症）との関連性は十分に確認されている（Stout, Matabolism 1985, 34, 7に
よりまとめられており、より詳細にはPyorala et al., Diabetes/Metabolism Re
views 1987, 3, 463によりまとめられている）。経口グルコース負荷から１ない
し２時間後の統計学的に有意な血漿インスリン上昇は冠状血管性心疾患の危険性
の増大と相関関係がある。 実際にはこれらの研究の大部分は糖尿病対象を除外していたので、アテローム
性疾患を糖尿病症状と関連づけるデータは多くないが、非糖尿病対象に関するデ
ータと同じ傾向にある（Pyorala et al）。しかしながら、糖尿病集団における
アテローム性疾患の発生は、罹患率および死亡率において、非糖尿病集団を上回
っている（Pyorala et al; Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews 1989, 5, 54
7; Harris et al, Mortality from diabetes, in Diabetes in America 1985）
。
【０００３】 アテローム性疾患に関する独立した危険因子である肥満および高血圧もまた、
インスリン耐性と関連がある。インスリン／グルコースクランプ、トレーサーグ
ルコース輸液および間接的熱量測定の組み合わせを用いて、本態性高血圧の場合
のインスリン耐性が末梢組織に局在化しており、高血圧の重篤性と直接相関関係
があることが示された（DeFronzo and Ferrannini, Diabetes Care 1991, 14, 1
73）。肥満の場合の高血圧において、インスリン耐性は高インスリン血症を生じ
させ、それは熱発生によるさらなる体重増加を制限する機構として動員されるが
、インスリンもまた腎臓のナトリウム再吸収を増加させ、腎臓、心臓および血管
系の交感神経系を刺激し、高血圧を発生させる。
インスリン耐性と関連がある。インスリン／グルコースクランプ、トレーサーグ
ルコース輸液および間接的熱量測定の組み合わせを用いて、本態性高血圧の場合
のインスリン耐性が末梢組織に局在化しており、高血圧の重篤性と直接相関関係
があることが示された（DeFronzo and Ferrannini, Diabetes Care 1991, 14, 1
73）。肥満の場合の高血圧において、インスリン耐性は高インスリン血症を生じ
させ、それは熱発生によるさらなる体重増加を制限する機構として動員されるが
、インスリンもまた腎臓のナトリウム再吸収を増加させ、腎臓、心臓および血管
系の交感神経系を刺激し、高血圧を発生させる。
【０００４】 通常には、インスリン耐性は、受容体に対する後インスリン結合部位における
インスリン受容体シグナリング系における欠陥の結果であると現在理解されてい
る。インスリンに応答する主要な組織（筋肉、肝臓、脂肪組織）におけるインス
リン耐性を示す蓄積された科学的証拠は、インスリンシグナルトランスダクショ
ンの欠陥がこのカスケードの初めの段階において、詳細には、低下していると思
われるインスリン受容体キナーゼ活性ににおいて存在することを強く示唆する（
Haring, Diabetalogia 1991, 34, 848に概説）。
インスリン受容体シグナリング系における欠陥の結果であると現在理解されてい
る。インスリンに応答する主要な組織（筋肉、肝臓、脂肪組織）におけるインス
リン耐性を示す蓄積された科学的証拠は、インスリンシグナルトランスダクショ
ンの欠陥がこのカスケードの初めの段階において、詳細には、低下していると思
われるインスリン受容体キナーゼ活性ににおいて存在することを強く示唆する（
Haring, Diabetalogia 1991, 34, 848に概説）。
【０００５】 蛋白−チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）は蛋白のリン酸化の調節にお
いて重要な役割を果たしている。インスリンとその受容体との相互作用は受容体
蛋白中の特定のチロシン分子のリン酸化を引き起こし、かくして、受容体キナー
ゼを活性化する。ＰＴＰａｓｅは活性化されたインスリン受容体を脱リン酸化し
、チロシンキナーゼ活性を弱める。ＰＴＰａｓｅは、インスリン受容体キナーゼ
の細胞性基質の脱リン酸化を触媒することにより、後受容体シグナリングをモジ
ュレーションすることもできる。インスリン受容体と密接な関係のある可能性が
最も高い該酵素は、それゆえ、ＰＴＰ１Ｂ、ＬＡＲ、ＰＴＰαおよびＳＨ−ＰＴ
Ｐ２を包含するインスリン受容体キナーゼ活性を調節する可能性が最も高い（B.
J. Goldstein, J. Cellular Biochemistry 1992, 48, 33; B. J. Goldstein, R
eceptor 1993, 3, 1-15; F. Ahmed and B. J. Goldstein Biochem. Biophys. Ac
ta 1995, 1248, 57-69）。
いて重要な役割を果たしている。インスリンとその受容体との相互作用は受容体
蛋白中の特定のチロシン分子のリン酸化を引き起こし、かくして、受容体キナー
ゼを活性化する。ＰＴＰａｓｅは活性化されたインスリン受容体を脱リン酸化し
、チロシンキナーゼ活性を弱める。ＰＴＰａｓｅは、インスリン受容体キナーゼ
の細胞性基質の脱リン酸化を触媒することにより、後受容体シグナリングをモジ
ュレーションすることもできる。インスリン受容体と密接な関係のある可能性が
最も高い該酵素は、それゆえ、ＰＴＰ１Ｂ、ＬＡＲ、ＰＴＰαおよびＳＨ−ＰＴ
Ｐ２を包含するインスリン受容体キナーゼ活性を調節する可能性が最も高い（B.
J. Goldstein, J. Cellular Biochemistry 1992, 48, 33; B. J. Goldstein, R
eceptor 1993, 3, 1-15; F. Ahmed and B. J. Goldstein Biochem. Biophys. Ac
ta 1995, 1248, 57-69）。
【０００６】 McGuire ら（Diabetes 1991, 40, 939）は、正常対象と比較して非糖尿病性グ
ルコース不耐対象が筋肉において有意に上昇したＰＴＰａｓｅ活性レベルを有し
ており、インスリン輸液を行った場合、インスリン感受性対象においてはＰＴＰ
ａｓｅ活性が抑制されるのに、ＰＴＰａｓｅ活性が抑制されなかったことを示し
た。 Meyerovitchら（J. Clinical Invest. 1989, 84, 976）は、２種のＩＤＤＭ齧
歯類モデル、すなわち遺伝学的に糖尿病のＢＢラットおよびＳＴＺにより誘導さ
れた糖尿病ラットの肝臓において有意に増加したＰＴＰａｓｅ活性を観察した。
Sredyら（Metabolism, 44, 1074, 1995）は、遺伝学的ＮＩＤＤＭの齧歯類モデ
ルである肥満かつ糖尿病のｏｂ／ｏｂマウスの肝臓において、同様に増加したＰ
ＴＰａｓｅ活性を観察した。
ルコース不耐対象が筋肉において有意に上昇したＰＴＰａｓｅ活性レベルを有し
ており、インスリン輸液を行った場合、インスリン感受性対象においてはＰＴＰ
ａｓｅ活性が抑制されるのに、ＰＴＰａｓｅ活性が抑制されなかったことを示し
た。 Meyerovitchら（J. Clinical Invest. 1989, 84, 976）は、２種のＩＤＤＭ齧
歯類モデル、すなわち遺伝学的に糖尿病のＢＢラットおよびＳＴＺにより誘導さ
れた糖尿病ラットの肝臓において有意に増加したＰＴＰａｓｅ活性を観察した。
Sredyら（Metabolism, 44, 1074, 1995）は、遺伝学的ＮＩＤＤＭの齧歯類モデ
ルである肥満かつ糖尿病のｏｂ／ｏｂマウスの肝臓において、同様に増加したＰ
ＴＰａｓｅ活性を観察した。
【０００７】 本発明の化合物は、ラット肝臓ミクロソーム由来のＰＴＰａｓｅおよびヒト由
来の組み換えＰＴＰａｓｅ−１Ｂ（ｈＰＴＰ−１Ｂ）をインビトロにおいて阻害
することが見出された。それらは、肥満、グルコース不耐、糖尿病、高血圧なら
びに大小血管の虚血性疾患に関連したインスリン耐性の治療において有用である
。
来の組み換えＰＴＰａｓｅ−１Ｂ（ｈＰＴＰ−１Ｂ）をインビトロにおいて阻害
することが見出された。それらは、肥満、グルコース不耐、糖尿病、高血圧なら
びに大小血管の虚血性疾患に関連したインスリン耐性の治療において有用である
。
【０００８】 本発明は、インスリン耐性または高血糖症に関する代謝障害の治療に有用であ
る式Ｉ：
る式Ｉ：
【化２６】 ［式中、 Ｒは、
【化２７】 であり； ＡはＯＲ5または
【化２８】 であり； Ｒ1は１−６個の炭素原子を含むアルキル、３−８個の炭素原子を含
むシクロアルキル、チエニル、フリル、ピリジル、
むシクロアルキル、チエニル、フリル、ピリジル、
【化２９】 であり； Ｒ2は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、または６ないし１０個の
炭素原子を含むアリールであり； Ｒ3およびＲ4は、独立して、ハロゲン、水素、１−１２個の炭素原子を含むア
ルキル、６ないし１０個の炭素原子を含むアリール；ハロゲン、１−６個の炭素
原子を含むトリフルオロメチル、７−１４個の炭素原子を含むアルコキシアリー
ル；ニトロ、アミノ、カルボアルコキシ、カルバミド、カルバメート、ウレア、
アルキルスルホアミド、−ＮＲ7（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、アリールスルホアミド、３
−８個の炭素原子を含むシクロアルキル、または酸素、窒素または硫黄から選択
される１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし７個の原子からなる環の複素環
であり； Ｒ5は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、−ＣＨ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ
（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨ（Ｒ8）（ＣＨ2）nＣ
Ｏ2Ｒ10、−ＣＨ（Ｒ8）Ｃ6Ｈ4ＣＯ2Ｒ10または−ＣＨ2−テトラゾールであり； Ｒ6は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、ハロゲン、１−６個の炭
素原子を含むアルキルオキシ、１−６個の炭素原子を含むトリフルオロアルキル
または１−６個の炭素原子を含むトリフルオロアルコキシであり； Ｒ7は、水素または１−６個の炭素原子を含むアルキルであり； Ｒ8は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、６−１０個の炭素原子を
含むアリール、７−１５個の炭素原子を含むアリールアルキル、３−８炭素原子
を含むシクロアルキル、フタル酸、
炭素原子を含むアリールであり； Ｒ3およびＲ4は、独立して、ハロゲン、水素、１−１２個の炭素原子を含むア
ルキル、６ないし１０個の炭素原子を含むアリール；ハロゲン、１−６個の炭素
原子を含むトリフルオロメチル、７−１４個の炭素原子を含むアルコキシアリー
ル；ニトロ、アミノ、カルボアルコキシ、カルバミド、カルバメート、ウレア、
アルキルスルホアミド、−ＮＲ7（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、アリールスルホアミド、３
−８個の炭素原子を含むシクロアルキル、または酸素、窒素または硫黄から選択
される１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし７個の原子からなる環の複素環
であり； Ｒ5は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、−ＣＨ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ
（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨ（Ｒ8）（ＣＨ2）nＣ
Ｏ2Ｒ10、−ＣＨ（Ｒ8）Ｃ6Ｈ4ＣＯ2Ｒ10または−ＣＨ2−テトラゾールであり； Ｒ6は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、ハロゲン、１−６個の炭
素原子を含むアルキルオキシ、１−６個の炭素原子を含むトリフルオロアルキル
または１−６個の炭素原子を含むトリフルオロアルコキシであり； Ｒ7は、水素または１−６個の炭素原子を含むアルキルであり； Ｒ8は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、６−１０個の炭素原子を
含むアリール、７−１５個の炭素原子を含むアリールアルキル、３−８炭素原子
を含むシクロアルキル、フタル酸、
【化３０】 であり； Ｒ9は、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＨＲ12、テトラゾール、ＰＯ3Ｒ12であり； Ｒ10は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、６−１２個の炭素原子を
含むアリール、７−１５個の炭素原子を含むアラルキルであり； Ｒ11は、１ないし３個の炭素原子を含むアルキレンであり； Ｒ12は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、６−１２個の炭素原子を
含むアリール、７−１５個の炭素原子を含むアラルキルであり； Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｙは、Ｏ、ＮまたはＳであり； Ｚは、ＣまたはＮであり； Ｑは、Ｏ、ＮまたはＳ； ｍ＝１−３であり； ｎ＝１−６である］ の構造をもつ化合物または医薬上許容されるその塩であって、インスリン耐性ま
たは高血糖症に関連した代謝障害の治療に有用なものを提供する。
含むアリール、７−１５個の炭素原子を含むアラルキルであり； Ｒ11は、１ないし３個の炭素原子を含むアルキレンであり； Ｒ12は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、６−１２個の炭素原子を
含むアリール、７−１５個の炭素原子を含むアラルキルであり； Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｙは、Ｏ、ＮまたはＳであり； Ｚは、ＣまたはＮであり； Ｑは、Ｏ、ＮまたはＳ； ｍ＝１−３であり； ｎ＝１−６である］ の構造をもつ化合物または医薬上許容されるその塩であって、インスリン耐性ま
たは高血糖症に関連した代謝障害の治療に有用なものを提供する。
【０００９】 本発明の化合物が塩基性部分を含む場合には、有機酸および無機酸例えば酢酸
、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、
マロン酸、マンデリン酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝
酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸および同様に知られた許容されうる酸
から医薬上許容される塩を得ることができる。本発明の化合物がカルボキシル基
またはフェノール基、あるいは酸付加塩を形成することのできる同様の部分を含
む場合、有機塩基および無機塩基から塩を得てもよく、好ましくはアルカリ金属
塩、例えばナトリウム、リチウムまたはカリウム塩である。
、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、
マロン酸、マンデリン酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝
酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸および同様に知られた許容されうる酸
から医薬上許容される塩を得ることができる。本発明の化合物がカルボキシル基
またはフェノール基、あるいは酸付加塩を形成することのできる同様の部分を含
む場合、有機塩基および無機塩基から塩を得てもよく、好ましくはアルカリ金属
塩、例えばナトリウム、リチウムまたはカリウム塩である。
【００１０】 アルキルは、直鎖状および分岐鎖状部分の両方を包含する。ハロゲンは臭素、
塩素、フッ素およびヨウ素を示す。アリールまたはアラルキル置換基のアリール
基がフェニル、ナフチルまたは１，４−ベンゾジオキサン−５−イル基であるこ
とが好ましく、最も好ましくはフェニル環である。アリール基は、１−６個の炭
素原子を含むアルキル、１−６個の炭素原子を含むアルコキシ、トルフルオロメ
チル、ハロゲン、２−７個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、１−６個の
炭素原子を含むアルキルアミノ（ここに、各アルキル基が１−６個の炭素原子を
もつものである）、ニトロ、シアノ、−ＣＯ2Ｈ、２−７個の炭素原子を含むア
ルキルカルボニルオキシ、および２−７個の炭素原子を含むアルキルカルボニル
からなる群から選択される置換基で、一、二または三置換されていてもよい。
塩素、フッ素およびヨウ素を示す。アリールまたはアラルキル置換基のアリール
基がフェニル、ナフチルまたは１，４−ベンゾジオキサン−５−イル基であるこ
とが好ましく、最も好ましくはフェニル環である。アリール基は、１−６個の炭
素原子を含むアルキル、１−６個の炭素原子を含むアルコキシ、トルフルオロメ
チル、ハロゲン、２−７個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、１−６個の
炭素原子を含むアルキルアミノ（ここに、各アルキル基が１−６個の炭素原子を
もつものである）、ニトロ、シアノ、−ＣＯ2Ｈ、２−７個の炭素原子を含むア
ルキルカルボニルオキシ、および２−７個の炭素原子を含むアルキルカルボニル
からなる群から選択される置換基で、一、二または三置換されていてもよい。
【００１１】 本発明の化合物は、不斉炭素原子を含んでいてもよく、本発明の化合物には、
１個以上の不斉中心を含み、それゆえ光学異性体およびジアステレオマーになる
ものもあってもよい。式Ｉについて立体光学に関して示していないが、本発明は
かかる光学異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミ体および分割された
エナンチオマー的に純粋なＲおよびＳの立体異性体を含み、さらにＲおよびＳの
立体異性体の他の混合物ならびに医薬上許容されるその塩を包含する。
１個以上の不斉中心を含み、それゆえ光学異性体およびジアステレオマーになる
ものもあってもよい。式Ｉについて立体光学に関して示していないが、本発明は
かかる光学異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミ体および分割された
エナンチオマー的に純粋なＲおよびＳの立体異性体を含み、さらにＲおよびＳの
立体異性体の他の混合物ならびに医薬上許容されるその塩を包含する。
【００１２】 本発明の好ましい化合物は、Ｘが酸素である式Ｉの化合物である。本発明のよ
り好ましい化合物は： Ｘが、Ｏであり； Ｒ1が、Ｒ6で置換されたフェニルであり； Ｒ2が、１−６個の炭素原子を含むアルキルであり；また、 Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素およびハロゲン である場合の式(Ｉ）の化合物である。
り好ましい化合物は： Ｘが、Ｏであり； Ｒ1が、Ｒ6で置換されたフェニルであり； Ｒ2が、１−６個の炭素原子を含むアルキルであり；また、 Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素およびハロゲン である場合の式(Ｉ）の化合物である。
【００１３】 本発明の特に好ましい化合物を下記する： ４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−２−（４−ト
リフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール ４−（４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−２−（４−ト
リフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール ４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾ
ール−４−イル］−ビフェニル−４−オール ３’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾ
ール−４−イル］−ビフェニル−４−オール ｛４，−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサ
ゾール４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−酢酸 （３’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサ
ゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−酢酸 ２−｛４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オ
キサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−３−フェニル−プロ
ピオン酸 ２−｛３’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オ
キサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−３−フェニル−プロ
ピオン酸 ３，５−ジブロモ−４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フ
ェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−オール ｛３，５−ジブロモ−４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−
フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−酢酸 ２−｛３，５−ジブロモ−４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−
３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル ２−｛３，５−ジブロモ−４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−
３−フェニル−プロピオン酸 ２−｛４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オ
キサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−［１，２，４］オキ
サジアゾリジン−３，５−ジオン ２−｛４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オ
キサゾール−４−イル］−ビフェニル−３−イルメチル｝−［１，２，４］オキ
サジアゾリジン−３，５−ジオン ５−｛４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オ
キサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシメチル｝−１Ｈ−テトラ
ゾール。
リフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール ４−（４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−２−（４−ト
リフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール ４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾ
ール−４−イル］−ビフェニル−４−オール ３’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾ
ール−４−イル］−ビフェニル−４−オール ｛４，−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサ
ゾール４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−酢酸 （３’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサ
ゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−酢酸 ２−｛４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オ
キサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−３−フェニル−プロ
ピオン酸 ２−｛３’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オ
キサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−３−フェニル−プロ
ピオン酸 ３，５−ジブロモ−４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フ
ェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−オール ｛３，５−ジブロモ−４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−
フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−酢酸 ２−｛３，５−ジブロモ−４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−
３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル ２−｛３，５−ジブロモ−４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−
３−フェニル−プロピオン酸 ２−｛４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オ
キサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−［１，２，４］オキ
サジアゾリジン−３，５−ジオン ２−｛４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オ
キサゾール−４−イル］−ビフェニル−３−イルメチル｝−［１，２，４］オキ
サジアゾリジン−３，５−ジオン ５−｛４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オ
キサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシメチル｝−１Ｈ−テトラ
ゾール。
【００１４】 本発明の化合物は、商業上入手可能な出発物質または文献に記載された方法を
用いて調製され得る出発物質から下記のスキームに従って調製することができる
。これらのスキームは、本発明の代表的な化合物の調製法を示す。
用いて調製され得る出発物質から下記のスキームに従って調製することができる
。これらのスキームは、本発明の代表的な化合物の調製法を示す。
【００１５】
【化３１】
【００１６】 スキームＩにおいて、商業上入手可能なケトン（１）を、酢酸ナトリウムの存
在下ヒドロキシルアミンで処理し、オキシム（２）を得た。オキシム（２）を公
知の方法論[Tet. Lett. 1980, 21, 2359-2360を参照]によってオキサゾールに変
換した。ここでは、オキシム（２）をピリジン存在下、塩化アセチルで処理し、
オキサゾール（３）を得た。オキサゾール（３）をスズキプトロトコル(Suzuki
protocol)[Syn.Comm. 1981, 11, 513-519を参照]を用いて一般的構造のホウ酸ア
リール（４；Ｒ3、Ｒ4が、アルキル、アリール、トリフルオロメチル、置換され
たアリール、ニトロ、５ないし７個の炭素原子環を含む炭素環または、酸素、窒
素および硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし７個の原
子環の複素環）に結合させ、ビフェニル（５）を得た。該アリール臭素酸は、商
業的に入手でき、また公知の文献[J. Org. Chem. 1984、 49、 5237-5243を参照
]に従って調製することもできる。ビフェニル（５）をジクロロメタン中の三臭
化ホウ素で処理し、フェノール（６）に変換した[J. Org. Chem. 1974、 39、 1
427-1429を参照]。フェノール（６）を水素化ナトリウムまたはカルボン酸カリ
ウムの存在下、溶媒としてジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルを用いて
、ブロモまたはクロロ−アルキルカルボン酸[（ＢｒまたはＣｌ）（ＣＨ2）nＣ
Ｏ2Ｒ12]でアルキル化した。その後、メチルアルコールおよびテトラヒドロフラ
ン中水酸化ナトリウムで鹸化し、ビフェニル（７）を得た。ビフェニル（６）を
ミツノブプロトコル（Mitsunobu protocol)［Synthesis. 1981、1-27］を用いて
ヒドロキシ−アルキル−カルボン酸[ＨＯＣＨ（Ｒ8）ＣＯ2Ｒ12]と結合させ、次
いで、メチルアルコールおよびテトラヒドロフラン中水酸化ナトリウムで鹸化し
、ビフェニル（８）を得た。フェノール（６）から連続して２つの工程を経てテ
トラゾール（９）を調製した。第１に、フェノール（６）を水素化ナトリウム存
在下、ブロモアセトニトリルでアルキル化し、第２に、ニトリルをアジ化ナトリ
ウムでテトラゾール（９）に変換した。
在下ヒドロキシルアミンで処理し、オキシム（２）を得た。オキシム（２）を公
知の方法論[Tet. Lett. 1980, 21, 2359-2360を参照]によってオキサゾールに変
換した。ここでは、オキシム（２）をピリジン存在下、塩化アセチルで処理し、
オキサゾール（３）を得た。オキサゾール（３）をスズキプトロトコル(Suzuki
protocol)[Syn.Comm. 1981, 11, 513-519を参照]を用いて一般的構造のホウ酸ア
リール（４；Ｒ3、Ｒ4が、アルキル、アリール、トリフルオロメチル、置換され
たアリール、ニトロ、５ないし７個の炭素原子環を含む炭素環または、酸素、窒
素および硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし７個の原
子環の複素環）に結合させ、ビフェニル（５）を得た。該アリール臭素酸は、商
業的に入手でき、また公知の文献[J. Org. Chem. 1984、 49、 5237-5243を参照
]に従って調製することもできる。ビフェニル（５）をジクロロメタン中の三臭
化ホウ素で処理し、フェノール（６）に変換した[J. Org. Chem. 1974、 39、 1
427-1429を参照]。フェノール（６）を水素化ナトリウムまたはカルボン酸カリ
ウムの存在下、溶媒としてジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルを用いて
、ブロモまたはクロロ−アルキルカルボン酸[（ＢｒまたはＣｌ）（ＣＨ2）nＣ
Ｏ2Ｒ12]でアルキル化した。その後、メチルアルコールおよびテトラヒドロフラ
ン中水酸化ナトリウムで鹸化し、ビフェニル（７）を得た。ビフェニル（６）を
ミツノブプロトコル（Mitsunobu protocol)［Synthesis. 1981、1-27］を用いて
ヒドロキシ−アルキル−カルボン酸[ＨＯＣＨ（Ｒ8）ＣＯ2Ｒ12]と結合させ、次
いで、メチルアルコールおよびテトラヒドロフラン中水酸化ナトリウムで鹸化し
、ビフェニル（８）を得た。フェノール（６）から連続して２つの工程を経てテ
トラゾール（９）を調製した。第１に、フェノール（６）を水素化ナトリウム存
在下、ブロモアセトニトリルでアルキル化し、第２に、ニトリルをアジ化ナトリ
ウムでテトラゾール（９）に変換した。
【００１７】
【化３２】
【００１８】 スキームＩＩにおいて、トリアゾール（１０）を、酢酸ナトリウム存在下、臭
素で臭素化した。４−ブロモ−トリアゾール（１１）をスズキプロトコル［Sym.
Comm. 1081、11、513-519を参照］を用いて４，４’−メトキシビフェニルホウ
酸と結合させ、ビフェニル（１２）を得た。さらにスキームＩの記載と実質的に
同じ方法で、ビフェニル（１２）を所望の生成物に変換した。
素で臭素化した。４−ブロモ−トリアゾール（１１）をスズキプロトコル［Sym.
Comm. 1081、11、513-519を参照］を用いて４，４’−メトキシビフェニルホウ
酸と結合させ、ビフェニル（１２）を得た。さらにスキームＩの記載と実質的に
同じ方法で、ビフェニル（１２）を所望の生成物に変換した。
【００１９】
【化３３】
【００２０】 スキームＩＩＩにおいて、ビフェニル化合物（１３）を臭素、酢酸カリウムお
よび酢酸を用いて、単臭素化または二臭素化してもよい。高希釈の反応混合物中
、５−１０℃の範囲内の低温で臭素一当量から、主に単臭素化生成物を得た（１
４；Ｒ3、Ｒ4＝Ｈ、Ｂｒ）。二臭素化生成物（１４；Ｒ3、Ｒ4＝Ｂｒ、Ｂｒ）を
室温で臭素二当量から得た。スズキカップリングプロトコル［Syn. Comm. 1981
、11、513-519］を用いてテルフェニル（１５）および（１６）を得た。一臭化
化合物（１４；Ｒ3、Ｒ4＝Ｈ、Ｂｒ）を無機塩基、例えばＫ2ＣＯ3またはＢａ（
ＯＨ）2およびパラジウム（０またはＩＩ）触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐ
ｄ（ＯＡｃ）2または（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2の存在下、ホウ酸Ｒ13−Ａｒ−Ｂ（
ＯＨ）2；（Ｒ13＝ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキル、ニ
トロ、アミノ、カルボアルコキシ）とカップリングさせ、テルフェニル（１５；
Ｒ3＝Ｈ）を得た。同様に、二臭化化合物（１４；Ｒ3、Ｒ4＝Ｂｒ、Ｂｒ）を高
温（１００℃）にてホウ酸二当量を用いて、スズキカップリングにより、ニカッ
プリング生成物（１６）または一カップリング−一臭化生成物（１５；Ｒ3、Ｒ4 ＝Ｂｒ、Ａｒｙｌ−Ｒ13）も得た。同じ合成方法で、臭化化合物および二臭化化
合物のいずれも、様々な複素環ボロン酸、例えばチオフェン、フラン、オキサゾ
ール、チアゾール、ピリジンを用いて得ることができる。
よび酢酸を用いて、単臭素化または二臭素化してもよい。高希釈の反応混合物中
、５−１０℃の範囲内の低温で臭素一当量から、主に単臭素化生成物を得た（１
４；Ｒ3、Ｒ4＝Ｈ、Ｂｒ）。二臭素化生成物（１４；Ｒ3、Ｒ4＝Ｂｒ、Ｂｒ）を
室温で臭素二当量から得た。スズキカップリングプロトコル［Syn. Comm. 1981
、11、513-519］を用いてテルフェニル（１５）および（１６）を得た。一臭化
化合物（１４；Ｒ3、Ｒ4＝Ｈ、Ｂｒ）を無機塩基、例えばＫ2ＣＯ3またはＢａ（
ＯＨ）2およびパラジウム（０またはＩＩ）触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐ
ｄ（ＯＡｃ）2または（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2の存在下、ホウ酸Ｒ13−Ａｒ−Ｂ（
ＯＨ）2；（Ｒ13＝ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキル、ニ
トロ、アミノ、カルボアルコキシ）とカップリングさせ、テルフェニル（１５；
Ｒ3＝Ｈ）を得た。同様に、二臭化化合物（１４；Ｒ3、Ｒ4＝Ｂｒ、Ｂｒ）を高
温（１００℃）にてホウ酸二当量を用いて、スズキカップリングにより、ニカッ
プリング生成物（１６）または一カップリング−一臭化生成物（１５；Ｒ3、Ｒ4 ＝Ｂｒ、Ａｒｙｌ−Ｒ13）も得た。同じ合成方法で、臭化化合物および二臭化化
合物のいずれも、様々な複素環ボロン酸、例えばチオフェン、フラン、オキサゾ
ール、チアゾール、ピリジンを用いて得ることができる。
【００２１】
【化３４】
【００２２】 スキームＩＶにおいて、オキサゾール（３）を、スズキプトロトコル[Syn.Com
m. 1981, 11, 513-519を参照]を用いて、一般的構造のホウ酸アリール（４；Ｒ3 、Ｒ4が、アルキル、アリール、トリフルオロメチル、置換されたアリール、ニ
トロ、５ないし７個の炭素原子からなる炭素環または、酸素、窒素および硫黄か
ら選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし７個の原子からなる環の
複素環）に結合させ、ビフェニル（１７）を得た。ビフェニル（１７）を酢酸ナ
トリウム存在下、ヒドロキシルアミンでオキシム（１８）に変換した。オキシム
（１８）を酸性条件下、シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元して、ヒドロキシ
ルアミン（１９）を得た。ヒドロキシルアミン（１９）をＮ−（クロロカルボニ
ル）イソシアネートで処理し、オキサジアゾリジンジオン（２０）を得た。チア
ゾリジンジオンを公知の方法論を用いてベンズアルデヒド（１７）から調製した
［J. Med. Chem., 1992, 35, 1853-1864を参照］。
m. 1981, 11, 513-519を参照]を用いて、一般的構造のホウ酸アリール（４；Ｒ3 、Ｒ4が、アルキル、アリール、トリフルオロメチル、置換されたアリール、ニ
トロ、５ないし７個の炭素原子からなる炭素環または、酸素、窒素および硫黄か
ら選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし７個の原子からなる環の
複素環）に結合させ、ビフェニル（１７）を得た。ビフェニル（１７）を酢酸ナ
トリウム存在下、ヒドロキシルアミンでオキシム（１８）に変換した。オキシム
（１８）を酸性条件下、シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元して、ヒドロキシ
ルアミン（１９）を得た。ヒドロキシルアミン（１９）をＮ−（クロロカルボニ
ル）イソシアネートで処理し、オキサジアゾリジンジオン（２０）を得た。チア
ゾリジンジオンを公知の方法論を用いてベンズアルデヒド（１７）から調製した
［J. Med. Chem., 1992, 35, 1853-1864を参照］。
【００２３】 本発明の化合物は、インスリン耐性または高血糖症に関係する代謝障害の治療
に有用であり、典型的には、肥満またはグルコース不耐症に付随するものである
。それゆえ本発明の化合物は、とりわけＩＩ型糖尿病の治療または阻害に有用で
ある。本発明の化合物は、またＩ型糖尿病のような障害におけるグルコース値の
調整にも有用である。
に有用であり、典型的には、肥満またはグルコース不耐症に付随するものである
。それゆえ本発明の化合物は、とりわけＩＩ型糖尿病の治療または阻害に有用で
ある。本発明の化合物は、またＩ型糖尿病のような障害におけるグルコース値の
調整にも有用である。
【００２４】 本発明の化合物がインスリン耐性または高血糖症に関係する障害を治療または
阻害に有用であることは、本発明の代表的な化合物を用いて行った、ＰＴＰａｓ
ｅの阻害を測定する下記の二つの標準的な薬理学試験法によって。
阻害に有用であることは、本発明の代表的な化合物を用いて行った、ＰＴＰａｓ
ｅの阻害を測定する下記の二つの標準的な薬理学試験法によって。
【００２５】ラット肝臓蛋白−チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ)による三リン酸化イ
ンスリンレセプタードデカホスホペプチドの脱リン酸化阻害 この標準的な薬理学的試験法は、基質として、１１４６、１１５０および１１
５のチロシン残基がリン酸化された１１４２−１１５３インスリンレセプターキ
ナーゼドメインに対応するホスホチロシルドデカペプチドを用いて、ラット肝ミ
クロソームのＰＴＰａｓｅ活性の阻害を評価するものである。使用手順および得
られた結果を概説する。
ンスリンレセプタードデカホスホペプチドの脱リン酸化阻害 この標準的な薬理学的試験法は、基質として、１１４６、１１５０および１１
５のチロシン残基がリン酸化された１１４２−１１５３インスリンレセプターキ
ナーゼドメインに対応するホスホチロシルドデカペプチドを用いて、ラット肝ミ
クロソームのＰＴＰａｓｅ活性の阻害を評価するものである。使用手順および得
られた結果を概説する。
【００２６】ミクロソームフラクションの調製 ラット（標準的な齧歯動物用食（Putina)で維持された体重１００−１５０ｇ
の雄のSprague-Dawley系ラット（Charles River、Kingston、NY)）、をＣＯ2で
窒息死させることにより屠殺し、両方の胸を開く。肝臓を取り、０．８５％（ｗ
／ｖ）の冷却したセラインで洗浄し、秤量する。組織をバッファーＡの１０倍容
量中、氷上でホモジナイズし、ミクロソームを本質的にはMeyerovitch J, Rothe
nberg P, Shechter Y, Bonner Weir S, Kahn CRに記載のようにして単離する。
バナジン酸塩によりインスリン非依存真性糖尿病のニ種のマウスモデルにおいて
、高血糖症を正規化する。J。 Clin Invest 1991; 87: 1286-1294およびAlberts
B、 Bray D、 Lewis J、 Raff M、 Roberts K、 Watson JD編、Molecular biol
ogy of the cell、NY：Garland Publishing, Inc.、1989 の方法を少し変更して
いる。。肝臓ホモジェネートを絹布を通して濾過し、残ったすべての組織残渣を
除去し、次いで、１０，０００ｘｇ、４０℃で２０分間遠心分離する。上清を容
器に移し、１０，０００ｘｇ、４０℃で６０分間遠心分離する。ペレット、ミク
ロソームおよび小胞を２０ｍＭ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５０ｍＭ ２
−メルカプトメタノール、２５０ｍＭ スクロース、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍ
Ｍ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＡＥＢＳＦ、０．１ｍＭ ＴＬＣＫ、０．１ｍＭ ＴＰ
ＣＫ、０．５ｍＭ ベンズアミジン、２５ｕｇ／ｍｌ ロイペプチン、５ｕｇ／
ｍｌ ペプスタチンＡ、５ｕｇ／ｍｌ；Ｈ５Ｂアンチパイン、５ｕｇ／ｍｌ キ
モスタチン、１０ｕｇ／ｍｌ アプロチニン（バッファーＡ）中に再懸濁し、軽
くホモジナイズして、蛋白最終濃度を８５０ｕｇ／ｍｌにする。タンパク質濃度
を、標準物質として透明なウシ血清アルブミンを用いてPierce Coomassie Plus
Protein Assay（Pierce Chemical, Co.、RockFord、IL)で調べる。
の雄のSprague-Dawley系ラット（Charles River、Kingston、NY)）、をＣＯ2で
窒息死させることにより屠殺し、両方の胸を開く。肝臓を取り、０．８５％（ｗ
／ｖ）の冷却したセラインで洗浄し、秤量する。組織をバッファーＡの１０倍容
量中、氷上でホモジナイズし、ミクロソームを本質的にはMeyerovitch J, Rothe
nberg P, Shechter Y, Bonner Weir S, Kahn CRに記載のようにして単離する。
バナジン酸塩によりインスリン非依存真性糖尿病のニ種のマウスモデルにおいて
、高血糖症を正規化する。J。 Clin Invest 1991; 87: 1286-1294およびAlberts
B、 Bray D、 Lewis J、 Raff M、 Roberts K、 Watson JD編、Molecular biol
ogy of the cell、NY：Garland Publishing, Inc.、1989 の方法を少し変更して
いる。。肝臓ホモジェネートを絹布を通して濾過し、残ったすべての組織残渣を
除去し、次いで、１０，０００ｘｇ、４０℃で２０分間遠心分離する。上清を容
器に移し、１０，０００ｘｇ、４０℃で６０分間遠心分離する。ペレット、ミク
ロソームおよび小胞を２０ｍＭ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５０ｍＭ ２
−メルカプトメタノール、２５０ｍＭ スクロース、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍ
Ｍ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＡＥＢＳＦ、０．１ｍＭ ＴＬＣＫ、０．１ｍＭ ＴＰ
ＣＫ、０．５ｍＭ ベンズアミジン、２５ｕｇ／ｍｌ ロイペプチン、５ｕｇ／
ｍｌ ペプスタチンＡ、５ｕｇ／ｍｌ；Ｈ５Ｂアンチパイン、５ｕｇ／ｍｌ キ
モスタチン、１０ｕｇ／ｍｌ アプロチニン（バッファーＡ）中に再懸濁し、軽
くホモジナイズして、蛋白最終濃度を８５０ｕｇ／ｍｌにする。タンパク質濃度
を、標準物質として透明なウシ血清アルブミンを用いてPierce Coomassie Plus
Protein Assay（Pierce Chemical, Co.、RockFord、IL)で調べる。
【００２７】 ＰＴＰａｓｅ活性の測定: Lanzetta PA, Alvares LJ, Reinach PS, Candia OAに記載されているマラカイ
トグリーン−モリブデン酸アンモニウム法を使用した。ナノモル量の無機リン酸
用であり、プレートリーダーを適応した改良アッセイ、Anal. Biochem. 1979; 1
00: 95-97を、ラット肝臓ミクロソームＰＴＰａｓｅを用いて、遊離リン酸のナ
ノモル検出を行う。試験手順において、基質として、AnaSpec, Inc.(San Jose,
CAにより合成されたドデカホスホペプチド注文品を用いる。インスリンレセプタ
ーの１１４２−１１５３触媒ドメインに対応するペプチドＴＲＤＩＹＥＴＤＹＹ
ＲＫは、１１４６、１１５０および１１５１チロシン残基においてリン酸化され
ている。ミクロソームフラクション（８３．２５ｕｌ）を、試験化合物（６．２
５ｕｌ）の共存下または非共存下において、３０５．５ｕｌの８１．８３ｍＭの
ＨＥＰＥＳ反応バファー、ｐＨ７．４とともに３７℃で１０分間前もってインキ
ュベートする。最終濃度５０ｕＭのペプチド基質１０．５ｕｌを、タイタ−プレ
ートアダプターを装備したＬＡＢＬＩＮＥ Ｍｕｌｔｉ−Ｂｌｏｋで３７℃に平
衡する。薬剤と一緒に、あるいはなしプレインキュベートしたミクロソーム調合
物（３９．５ｕｌ）を加えて脱ホスホリル反応を開始させ、３７℃で３０分間反
応させる。２００ｕｌのマラカイトグリーン−モリブデン酸アンモニウム−ツイ
ン２０停止剤（ＭＧ／ＡＭ／Ｔｗ）と加え、反応を停止した。停止剤は、４Ｎ
ＨＣｌ中、３部の０．４５％マラカイトグリーン塩酸、１部の４．２％モリブデ
ン酸アンモニウムテトラヒドレートおよび０．５％ツイン２０から成る。２００
ｕｌのＭＧ／ＡＭ／Ｔｗを基質に加え、３９．５ｕｌのプレインキュベーション
した膜（薬剤を伴うあるいは伴わない）を添加することにより試料ブランクを調
製する。室温で３０分間発色させ、プレートリーダー（分子装置）を用いて、試
料の吸光度を６５０ｎｍにおいて測定する。同一の試料およびブランクを４系調
製する。５０ｕＭ（最終）の薬剤のスクリーニング活性によりミクロソームＰＴ
Ｐａｓｅの阻害がわかる。
トグリーン−モリブデン酸アンモニウム法を使用した。ナノモル量の無機リン酸
用であり、プレートリーダーを適応した改良アッセイ、Anal. Biochem. 1979; 1
00: 95-97を、ラット肝臓ミクロソームＰＴＰａｓｅを用いて、遊離リン酸のナ
ノモル検出を行う。試験手順において、基質として、AnaSpec, Inc.(San Jose,
CAにより合成されたドデカホスホペプチド注文品を用いる。インスリンレセプタ
ーの１１４２−１１５３触媒ドメインに対応するペプチドＴＲＤＩＹＥＴＤＹＹ
ＲＫは、１１４６、１１５０および１１５１チロシン残基においてリン酸化され
ている。ミクロソームフラクション（８３．２５ｕｌ）を、試験化合物（６．２
５ｕｌ）の共存下または非共存下において、３０５．５ｕｌの８１．８３ｍＭの
ＨＥＰＥＳ反応バファー、ｐＨ７．４とともに３７℃で１０分間前もってインキ
ュベートする。最終濃度５０ｕＭのペプチド基質１０．５ｕｌを、タイタ−プレ
ートアダプターを装備したＬＡＢＬＩＮＥ Ｍｕｌｔｉ−Ｂｌｏｋで３７℃に平
衡する。薬剤と一緒に、あるいはなしプレインキュベートしたミクロソーム調合
物（３９．５ｕｌ）を加えて脱ホスホリル反応を開始させ、３７℃で３０分間反
応させる。２００ｕｌのマラカイトグリーン−モリブデン酸アンモニウム−ツイ
ン２０停止剤（ＭＧ／ＡＭ／Ｔｗ）と加え、反応を停止した。停止剤は、４Ｎ
ＨＣｌ中、３部の０．４５％マラカイトグリーン塩酸、１部の４．２％モリブデ
ン酸アンモニウムテトラヒドレートおよび０．５％ツイン２０から成る。２００
ｕｌのＭＧ／ＡＭ／Ｔｗを基質に加え、３９．５ｕｌのプレインキュベーション
した膜（薬剤を伴うあるいは伴わない）を添加することにより試料ブランクを調
製する。室温で３０分間発色させ、プレートリーダー（分子装置）を用いて、試
料の吸光度を６５０ｎｍにおいて測定する。同一の試料およびブランクを４系調
製する。５０ｕＭ（最終）の薬剤のスクリーニング活性によりミクロソームＰＴ
Ｐａｓｅの阻害がわかる。
【００２８】 計算：リン酸カリウム標準曲線に基づくＰＴＰａｓｅ活性を、蛋白１ｍｇあた
り１分間に遊離されたホスフェートのナノモル数として示す。試験化合物ＰＴＰ
ａｓｅ阻害は、対照に対するパーセントで計算する。ＳＡＳリリース６．０８、
ＰＲＯＣ ＮＬＩＮを用いるＰＴＰａｓｅ活性についての４パラメータ非線形記
号論理学的回帰を用いて試験化合物のＩＣ５０値を決定する。すべての化合物を
５０μＭの濃度で投与した。下記の結果は本発明の典型的な化合物を用いて得ら
れたものである。
り１分間に遊離されたホスフェートのナノモル数として示す。試験化合物ＰＴＰ
ａｓｅ阻害は、対照に対するパーセントで計算する。ＳＡＳリリース６．０８、
ＰＲＯＣ ＮＬＩＮを用いるＰＴＰａｓｅ活性についての４パラメータ非線形記
号論理学的回帰を用いて試験化合物のＩＣ５０値を決定する。すべての化合物を
５０μＭの濃度で投与した。下記の結果は本発明の典型的な化合物を用いて得ら
れたものである。
【表１】
【００２９】ｈＰＴＰ１Ｂによる三リン酸化インスリン受容体ドデカペプチド脱リン酸化の阻 害 この標準的な薬理学的試験法は、１１４６、１１５０および１１５１のチロシ
ン残基がリン酸化された１１４２〜１１５３インスリン受容体キナーゼドメイン
に対応するホスホチロシルドデカペプチドを基質として用いて組み換えラット蛋
白チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂ活性の阻害を評価するものである。使用手
順および得られた結果を以下に概説する。 Goldsteinにより記載されたようにしてヒト組み換えＰＴＰ１Ｂを調製した（G
oldstein et al. Mol. Cell. Biochem. 109, 107, 1992参照）。３３ｍＭ Ｔｒ
ｉｓ−ＨＣｌ，２ｍＭ ＥＤＴＡ，１０％グリセロールおよび１０ｍＭ ２−メル
カプトエタノール中５００〜７００μｇ／ｍｌの蛋白を含有する、使用すべき酵
素調合物をマイクロチューブに入れた。
ン残基がリン酸化された１１４２〜１１５３インスリン受容体キナーゼドメイン
に対応するホスホチロシルドデカペプチドを基質として用いて組み換えラット蛋
白チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂ活性の阻害を評価するものである。使用手
順および得られた結果を以下に概説する。 Goldsteinにより記載されたようにしてヒト組み換えＰＴＰ１Ｂを調製した（G
oldstein et al. Mol. Cell. Biochem. 109, 107, 1992参照）。３３ｍＭ Ｔｒ
ｉｓ−ＨＣｌ，２ｍＭ ＥＤＴＡ，１０％グリセロールおよび１０ｍＭ ２−メル
カプトエタノール中５００〜７００μｇ／ｍｌの蛋白を含有する、使用すべき酵
素調合物をマイクロチューブに入れた。
【００３０】ＰＴＰａｓｅの測定 記載され（Lanzetta et al. Anal. Biochem. 100, 95,
1979）、プレートリーダーに適合したマラカイトグリーン−モリブデン酸アンモ
ニウム法を、組み換えＰＴＰ１Ｂにより遊離されたリン酸のナノモル検出に使用
する。試験手順は、AnaSpec, Inc.（San Jose, CA）により合成されたドデカホ
スホペプチド注文品を基質として使用する。インスリン受容体の１１４２〜１１
５３触媒ドメインに対応する該ペプチドＴＲＤＩＹＥＴＤＹＹＲＫは、１１４６
、１１５０および１１５１のチロシン残基においてリン酸化されている。組み換
えｒＰＴＰ１Ｂをバッファー（ｐＨ７．４，３３ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２ｍ
Ｍ ＥＤＴＡおよび５０ｍＭ β−メルカプトエタノールを含有）で希釈して、約
１０００〜２０００ナノモル／分／ｍｇ蛋白の活性を得る。希釈酵素（８３．２
５ｍＬ）を、試験化合物（６．２５ｍＬ）共存下または非共存下において、３０
５．５μｌの８１．８３ｍＭ ＨＥＰＥＳ反応バッファー，ｐＨ７．４とともに
３７℃で１０分間プレインキュベーションする。最終濃度５０μＭのペプチド基
質１０．５μｌを、タイタープレートアダプターを装備したLABLINE Multi-Blok
ヒーター中で３７℃にて平衡化する。薬剤を伴ってあるいは伴わないでプレイン
キュベーションしたミクロソーム調合物（３９．５μｌ）を添加してリン酸化反
応を開始させ、３７℃で３０分反応させる。２００ｍＬのマラカイトグリーン−
モリブデン酸アンモニウム−ツイン２０停止剤（ＭＧ／ＡＭ／Ｔｗ）を添加する
ことにより反応を終結させる。停止剤は、４Ｎ ＨＣｌ中０．４５％塩酸マラカ
イトグリーン３部、４．２％モリブデン酸アンモニウム四水和物１部および０．
５％ツイン２０からなる。２００ｍＬのＭＧ／ＡＭ／Ｔｗを基質に添加し、次い
で、３９．５ｍＬのプレインキュベーションした組み換え酵素（薬剤を伴うある
いは伴わない）を添加することにより試料ブランクを調製する。室温で３０分間
発色させ、プレートリーダー（Molecular Devices）を用いて試料の吸光度を６
５０ｎｍにおいて測定する。同一の試料およびブランンクを４系調製する。
1979）、プレートリーダーに適合したマラカイトグリーン−モリブデン酸アンモ
ニウム法を、組み換えＰＴＰ１Ｂにより遊離されたリン酸のナノモル検出に使用
する。試験手順は、AnaSpec, Inc.（San Jose, CA）により合成されたドデカホ
スホペプチド注文品を基質として使用する。インスリン受容体の１１４２〜１１
５３触媒ドメインに対応する該ペプチドＴＲＤＩＹＥＴＤＹＹＲＫは、１１４６
、１１５０および１１５１のチロシン残基においてリン酸化されている。組み換
えｒＰＴＰ１Ｂをバッファー（ｐＨ７．４，３３ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２ｍ
Ｍ ＥＤＴＡおよび５０ｍＭ β−メルカプトエタノールを含有）で希釈して、約
１０００〜２０００ナノモル／分／ｍｇ蛋白の活性を得る。希釈酵素（８３．２
５ｍＬ）を、試験化合物（６．２５ｍＬ）共存下または非共存下において、３０
５．５μｌの８１．８３ｍＭ ＨＥＰＥＳ反応バッファー，ｐＨ７．４とともに
３７℃で１０分間プレインキュベーションする。最終濃度５０μＭのペプチド基
質１０．５μｌを、タイタープレートアダプターを装備したLABLINE Multi-Blok
ヒーター中で３７℃にて平衡化する。薬剤を伴ってあるいは伴わないでプレイン
キュベーションしたミクロソーム調合物（３９．５μｌ）を添加してリン酸化反
応を開始させ、３７℃で３０分反応させる。２００ｍＬのマラカイトグリーン−
モリブデン酸アンモニウム−ツイン２０停止剤（ＭＧ／ＡＭ／Ｔｗ）を添加する
ことにより反応を終結させる。停止剤は、４Ｎ ＨＣｌ中０．４５％塩酸マラカ
イトグリーン３部、４．２％モリブデン酸アンモニウム四水和物１部および０．
５％ツイン２０からなる。２００ｍＬのＭＧ／ＡＭ／Ｔｗを基質に添加し、次い
で、３９．５ｍＬのプレインキュベーションした組み換え酵素（薬剤を伴うある
いは伴わない）を添加することにより試料ブランクを調製する。室温で３０分間
発色させ、プレートリーダー（Molecular Devices）を用いて試料の吸光度を６
５０ｎｍにおいて測定する。同一の試料およびブランンクを４系調製する。
【００３１】計算 ：リン酸カリウム標準曲線に基づくＰＴＰａｓｅ活性を、蛋白１ｍｇあたり
１分間に遊離されたホスフェートのナノモル数として表す。試験化合物のＰＴＰ
ａｓｅの阻害を対照に対するパーセントとして計算する。ＳＡＳリリース６．０
８、ＰＲＯＣ ＮＬＩＮを用いるＰＴＰａｓｅ活性についての４パラメーター非
線形記号論理学的回帰を用いて試験化合物のＩＣ５０値を決定する。下記の結果
を得た。
１分間に遊離されたホスフェートのナノモル数として表す。試験化合物のＰＴＰ
ａｓｅの阻害を対照に対するパーセントとして計算する。ＳＡＳリリース６．０
８、ＰＲＯＣ ＮＬＩＮを用いるＰＴＰａｓｅ活性についての４パラメーター非
線形記号論理学的回帰を用いて試験化合物のＩＣ５０値を決定する。下記の結果
を得た。
【表２】
【００３２】 糖尿病（ｏｂ／ｏｂ）マウスを用いるインビボでの標準的方法において、本発
明の典型的な化合物の血中グルコース低下活性が示された。使用手順および得ら
れた結果を以下に簡単に説明する。 典型的には、インスリン非依存性（ＮＩＤＤＭ）症候群は、肥満、高血糖、異
常なインスリン分泌、高インスリン血症およびインスリン耐性により特徴づける
ことができる。遺伝学的に肥満−高血糖ｏｂ／ｏｂマウスはこれらの代謝異常の
多くを示し、ＮＩＤＤＭを治療するための血糖値低下剤を探すための有用なモデ
ルと考えられる（Coleman, D.: Diabetologia 14: 141-148, 1978）。
明の典型的な化合物の血中グルコース低下活性が示された。使用手順および得ら
れた結果を以下に簡単に説明する。 典型的には、インスリン非依存性（ＮＩＤＤＭ）症候群は、肥満、高血糖、異
常なインスリン分泌、高インスリン血症およびインスリン耐性により特徴づける
ことができる。遺伝学的に肥満−高血糖ｏｂ／ｏｂマウスはこれらの代謝異常の
多くを示し、ＮＩＤＤＭを治療するための血糖値低下剤を探すための有用なモデ
ルと考えられる（Coleman, D.: Diabetologia 14: 141-148, 1978）。
【００３３】 各試験手順において、同様のエージのマウス［オスまたはメスのｏｂ／ｏｂ（
Ｃ５７ Ｂ１／６Ｊ）および２ないし５月齢（１０ないし６５ｇ）のそれらの痩
せたリッターメイト（litermates）（ｏｂ／＋または＋／＋，Jackson Laborato
ries）］を、体重に応じて１０匹からなる４群にランダム化した。ケージ１個あ
たり５匹のマウスを入れ、水を任意に与えて通常の齧歯類用のエサにて維持する
。ガバージュ（０．５％メチルセルロース０．５ｍｌ中に懸濁）により、飲料水
に溶解することにより、あるいはエサに混入することによりマウスに毎日試験試
料を与えた。化合物投与量は２．５ないし２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であ
る。毎週の体重増加に基づいて用量を計算し、有効成分として表す。陽性対照で
あるシグリタゾン（５−（４−（１−メチルシクロヘキシルメトキシ）ベンジル
）−２，４−ジオン）（Chang, A., Wyse B., Gilchrist, B., Peterson, T. an
d Diani, A. Diabetes 32: 830-838, 1983参照）を１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量
で与えたが、それは有意に血漿グルコースを低下させる。対照マウスには担体の
みを与えた。
Ｃ５７ Ｂ１／６Ｊ）および２ないし５月齢（１０ないし６５ｇ）のそれらの痩
せたリッターメイト（litermates）（ｏｂ／＋または＋／＋，Jackson Laborato
ries）］を、体重に応じて１０匹からなる４群にランダム化した。ケージ１個あ
たり５匹のマウスを入れ、水を任意に与えて通常の齧歯類用のエサにて維持する
。ガバージュ（０．５％メチルセルロース０．５ｍｌ中に懸濁）により、飲料水
に溶解することにより、あるいはエサに混入することによりマウスに毎日試験試
料を与えた。化合物投与量は２．５ないし２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であ
る。毎週の体重増加に基づいて用量を計算し、有効成分として表す。陽性対照で
あるシグリタゾン（５−（４−（１−メチルシクロヘキシルメトキシ）ベンジル
）−２，４−ジオン）（Chang, A., Wyse B., Gilchrist, B., Peterson, T. an
d Diani, A. Diabetes 32: 830-838, 1983参照）を１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量
で与えたが、それは有意に血漿グルコースを低下させる。対照マウスには担体の
みを与えた。
【００３４】 ４、７または１４日目の朝に、尾の静脈から、あるいは斬首後に、２滴の血液
（約５０μｌ）をフッ化ナトリウムを入れた試験管中に集めた。ガバージュによ
り化合物を毎日投与する研究に関しては、化合物投与から２時間後に血液試料を
集めた。遠心分離により血漿を単離し、Abbot V. P. Analyzerにより酵素的にグ
ルコース濃度を測定する。
（約５０μｌ）をフッ化ナトリウムを入れた試験管中に集めた。ガバージュによ
り化合物を毎日投与する研究に関しては、化合物投与から２時間後に血液試料を
集めた。遠心分離により血漿を単離し、Abbot V. P. Analyzerにより酵素的にグ
ルコース濃度を測定する。
【００３５】 各マウスにつき、４、７または１４日目の血漿グルコースの変化パーセンテー
ジを、担体処理マウスの平均血漿グルコースと比較して計算する。Dunettの比較
試験（ワン−テイルド）後の分散についての分析を用いて、対照群と個々の化合
物により処理した群との間の血漿グルコースの有意な相違を評価する（CMS SAS
Release 5.18）。
ジを、担体処理マウスの平均血漿グルコースと比較して計算する。Dunettの比較
試験（ワン−テイルド）後の分散についての分析を用いて、対照群と個々の化合
物により処理した群との間の血漿グルコースの有意な相違を評価する（CMS SAS
Release 5.18）。
【００３６】 下記する表の結果は、本発明の化合物が糖尿病マウスにおける血糖グルコース
値を低下させる抗高血糖薬剤であることを示している。
値を低下させる抗高血糖薬剤であることを示している。
【表３】 a 統計的に（ｐ＜０．０５）有意
【００３７】 標準的な薬理学的試験方法で得られた結果に基づいて、本発明の代表的な化合
物はＰＴＰａｓｅ活性の阻害し、糖尿病マウスの血中グルコース値を低下させる
ことが明らかになった。それゆえに、インスリン耐性または高血糖症に関連する
代謝障害、典型的には、肥満症またはグルコース不耐症に関連する疾患の治療に
有用である。より詳細には、本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病の治療または抑制
ならびにＩ型糖尿病のような疾患におけるグルコース値のモジュレーションにお
いて有用である。本明細書における用語「モジュレーション」は、臨床的に正常
な範囲内にグルコース値を維持することを意味する。
物はＰＴＰａｓｅ活性の阻害し、糖尿病マウスの血中グルコース値を低下させる
ことが明らかになった。それゆえに、インスリン耐性または高血糖症に関連する
代謝障害、典型的には、肥満症またはグルコース不耐症に関連する疾患の治療に
有用である。より詳細には、本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病の治療または抑制
ならびにＩ型糖尿病のような疾患におけるグルコース値のモジュレーションにお
いて有用である。本明細書における用語「モジュレーション」は、臨床的に正常
な範囲内にグルコース値を維持することを意味する。
【００３８】 かかる化合物の効果的な投与は、１日およそ１ｍｇ／ｋｇからおよそ２５０ｍ
ｇ／ｋｇで投与され、１回の投与または２回以上に分けて投与してもよい。かか
る用量はここに記載の活性化合物を直接レシピエントの血流中に指向させるのに
有用である経口、インプラント、非経口（静脈内、腹腔内および皮下注射を含む
）、経直腸、経膣および経皮的ないずれの方法で投与されてもよい。本開示の目
的からすれば、経皮的投与は、体表皮および上皮および粘膜組織を含む体通路内
層を通して行ういずれの投与も含まれる。かかる投与は、ローション、クリーム
、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液および坐薬（直腸および膣）の形態となった
本発明の化合物または医薬上許容されるその塩を用いて行われてもよい。
ｇ／ｋｇで投与され、１回の投与または２回以上に分けて投与してもよい。かか
る用量はここに記載の活性化合物を直接レシピエントの血流中に指向させるのに
有用である経口、インプラント、非経口（静脈内、腹腔内および皮下注射を含む
）、経直腸、経膣および経皮的ないずれの方法で投与されてもよい。本開示の目
的からすれば、経皮的投与は、体表皮および上皮および粘膜組織を含む体通路内
層を通して行ういずれの投与も含まれる。かかる投与は、ローション、クリーム
、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液および坐薬（直腸および膣）の形態となった
本発明の化合物または医薬上許容されるその塩を用いて行われてもよい。
【００３９】 本発明の活性化合物を含む経口処方は、錠剤、カプセル、ほほ側面投与形態、
トローチ、ロゼンジおよび経口液剤、懸濁液または溶液を含む、慣例的に用いる
経口形状であってよい。カプセルは、非活性充填剤および／または希釈剤、例え
ば医薬状許容される澱粉（例えばトウモロコシ、バレイショまたはタピオカ澱粉
）、砂糖、人工甘味料、結晶性および微細結晶性セルロースのような粉末セルロ
ース、香料、ゼラチン、ガムなどと活性化合物の混合物を含んでいてもよい。有
用な錠剤処方は慣例の打錠、湿式顆粒化または乾式顆粒化法によって調製しても
よく、限定するわけではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑
石、硫酸、ラウリル硫酸ナトリウム、微細結晶性セルロース、カルボキシメチル
−セルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、アルギン酸、アカ
シアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合シリケート、炭酸カルシ
ウム、グリシン、デキシトリン、スクロース、ソルビロール、リン酸二カルシウ
ム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、
滑石、乾燥澱粉および粉砂糖を含む、医薬上許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤
、崩壊剤、懸濁または安定化剤を使用してもよい。本明細書における経口処方は
、活性化合物の吸収を変化させる標準的な除放性または遅延処方を使用してもよ
い。坐薬処方の場合、坐剤の融点を変化させるワックスを伴う、または伴わない
カカオ脂およびグリセリンを含む伝統的な材料から調製してもよい。種々の分子
量のポルエチレングリコールのごとき水溶性坐薬基材を用いてもよい。
トローチ、ロゼンジおよび経口液剤、懸濁液または溶液を含む、慣例的に用いる
経口形状であってよい。カプセルは、非活性充填剤および／または希釈剤、例え
ば医薬状許容される澱粉（例えばトウモロコシ、バレイショまたはタピオカ澱粉
）、砂糖、人工甘味料、結晶性および微細結晶性セルロースのような粉末セルロ
ース、香料、ゼラチン、ガムなどと活性化合物の混合物を含んでいてもよい。有
用な錠剤処方は慣例の打錠、湿式顆粒化または乾式顆粒化法によって調製しても
よく、限定するわけではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑
石、硫酸、ラウリル硫酸ナトリウム、微細結晶性セルロース、カルボキシメチル
−セルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、アルギン酸、アカ
シアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合シリケート、炭酸カルシ
ウム、グリシン、デキシトリン、スクロース、ソルビロール、リン酸二カルシウ
ム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、
滑石、乾燥澱粉および粉砂糖を含む、医薬上許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤
、崩壊剤、懸濁または安定化剤を使用してもよい。本明細書における経口処方は
、活性化合物の吸収を変化させる標準的な除放性または遅延処方を使用してもよ
い。坐薬処方の場合、坐剤の融点を変化させるワックスを伴う、または伴わない
カカオ脂およびグリセリンを含む伝統的な材料から調製してもよい。種々の分子
量のポルエチレングリコールのごとき水溶性坐薬基材を用いてもよい。
【００４０】 治療すべき病気ならびに個体に応じてこれらの化合物の用量、投与規則および
投与方法が変更され、担当医師の判断に服することが理解される。本明細書にお
ける１個以上の化合物の投与は、低用量から開始し、所望効果を得られるまで増
量するのが好ましい。 本発明の代表的な調製例を以下に記載する。
投与方法が変更され、担当医師の判断に服することが理解される。本明細書にお
ける１個以上の化合物の投与は、低用量から開始し、所望効果を得られるまで増
量するのが好ましい。 本発明の代表的な調製例を以下に記載する。
【００４１】実施例１ ４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−２−（４−トリ
フルオロメチル−フェニル）−オキサゾール 工程ａ）１−（４−ブロモ−フェニル）−プロパノンオキシム 酢酸ナトリウム（８０．０ｇ、９７６ミリモル）を１（４−ブロモ−フェニル
）−プロパノン（５２．０ｇ、２４４ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（
５０．８ｇ、７３２．３ミリモル）、エチルアルコール（５００ｍＬ）および水
（１００ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を６０℃で１時間攪拌し、水に注
ぎ、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発さ
せ、エチルエーテル／ヘキサンから再結晶させて、白色固体を得た（４９．６ｇ
、収率８９％）；MS m/e 227(M+); 元素分析 C9H10BrNOとして計算値: C, 47.39; H, 4.42; N, 6.14 実測値：C、47
.42; H, 4.37; N, 5.99
フルオロメチル−フェニル）−オキサゾール 工程ａ）１−（４−ブロモ−フェニル）−プロパノンオキシム 酢酸ナトリウム（８０．０ｇ、９７６ミリモル）を１（４−ブロモ−フェニル
）−プロパノン（５２．０ｇ、２４４ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（
５０．８ｇ、７３２．３ミリモル）、エチルアルコール（５００ｍＬ）および水
（１００ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を６０℃で１時間攪拌し、水に注
ぎ、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発さ
せ、エチルエーテル／ヘキサンから再結晶させて、白色固体を得た（４９．６ｇ
、収率８９％）；MS m/e 227(M+); 元素分析 C9H10BrNOとして計算値: C, 47.39; H, 4.42; N, 6.14 実測値：C、47
.42; H, 4.37; N, 5.99
【００４２】 工程ｂ）４−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−２−（４−トリフルオロ メチル−フェニル）−オキサゾール ピリジン（３．５５ｍＬ、４３．８６ミリモル)を１−（４−ブロモ−フェニ
ル）−プロパノンオキシム（１０．０ｇ、４３．８６ミリモル）およびトルエン
（２０ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、４−ト
リフルオロメチル−フェニルアセチルクロリド（１６．２７ｍＬ、１０９．６ミ
リモル）を滴下した。その新たな混合物を１００℃で２４時間攪拌し、次いで、
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発
させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＡＯｃ
４０：１）により精製して、白色固体を得た（７．３ｇ、収率４３％）：mp 82.
84℃;MS m/e 381(M+); 元素分析：C17H11BrF3NOとして計算値：53.43; H, 2.90; N, 3.67 実測値：C, 5
3.47; H, 2.62; N, 3.43
ル）−プロパノンオキシム（１０．０ｇ、４３．８６ミリモル）およびトルエン
（２０ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、４−ト
リフルオロメチル−フェニルアセチルクロリド（１６．２７ｍＬ、１０９．６ミ
リモル）を滴下した。その新たな混合物を１００℃で２４時間攪拌し、次いで、
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発
させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＡＯｃ
４０：１）により精製して、白色固体を得た（７．３ｇ、収率４３％）：mp 82.
84℃;MS m/e 381(M+); 元素分析：C17H11BrF3NOとして計算値：53.43; H, 2.90; N, 3.67 実測値：C, 5
3.47; H, 2.62; N, 3.43
【００４３】 工程ｃ）４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−２−（ ４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール エチルアルコール（５ｍＬ）中４−メトキシ−ボロン酸ベンゼン（１．４４ｇ
、７．１９ミリモル）を４−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−２−（４
−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール（２．５ｇ、６．５４ミリモ
ル）、炭酸ナトリウム（２Ｎ、６．５ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（０．２３ｇ、０．１９６ミリモル）およびトルエン（
２００ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を１２時間還流し、室温まで冷却し
、過酸化水素（３０％、５ｍＬ）で１時間処理した。次いで、該混合物を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発させ、
ヘキサン／エチルエーテルから再結晶させて、白色固体を得た（２．２ｇ、収率
８２％）：mp l67-l68℃; MS m/e 409 (M+); 元素分析： C24H18F3NO2として計算値 C, 70.41; H, 4.43; N, 3.42 実測値：C,
70.14; H, 4.32; N, 3.30
、７．１９ミリモル）を４−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−２−（４
−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール（２．５ｇ、６．５４ミリモ
ル）、炭酸ナトリウム（２Ｎ、６．５ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（０．２３ｇ、０．１９６ミリモル）およびトルエン（
２００ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を１２時間還流し、室温まで冷却し
、過酸化水素（３０％、５ｍＬ）で１時間処理した。次いで、該混合物を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発させ、
ヘキサン／エチルエーテルから再結晶させて、白色固体を得た（２．２ｇ、収率
８２％）：mp l67-l68℃; MS m/e 409 (M+); 元素分析： C24H18F3NO2として計算値 C, 70.41; H, 4.43; N, 3.42 実測値：C,
70.14; H, 4.32; N, 3.30
【００４４】実施例 ２ ４−（４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−２−（４−トリ フルオロメチル−フェニル）−オキサゾール 標記化合物を４−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−２−（４−トリフ
ルオロメチル−フェニル）−オキサゾールおよび４−メトキシ−ベンゼンボロン
酸から実施例１工程ｃと同様の方法で調製し、白色固体として得た。mp 93-94
℃; MS m/e 409 (M+); 元素分析： C24H18F3NO2として計算値: C, 70.41; H, 4.43; N, 3.42 実測値：C
, 70.25; H, 4.33; N, 3.34
ルオロメチル−フェニル）−オキサゾールおよび４−メトキシ−ベンゼンボロン
酸から実施例１工程ｃと同様の方法で調製し、白色固体として得た。mp 93-94
℃; MS m/e 409 (M+); 元素分析： C24H18F3NO2として計算値: C, 70.41; H, 4.43; N, 3.42 実測値：C
, 70.25; H, 4.33; N, 3.34
【００４５】実施例 ３ ４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾー ル−４−イル］−ビフェニル−４−オール 三臭化ホウ素（１．０Ｍ、３．９１ｍＬ、３．９１ミリモル）を４−（４’−
メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−オキサゾール（ｌ．６ｇ、３．９１ミリモル）およびジクロロメ
タン（２０ｍＬ）の冷混合物（−７８℃）に滴下した。反応混合物を徐々に室温
にし、１０時間攪拌した。次いで、該混合物を０℃まで冷却し、メチルアルコー
ル（５ｍＬ）を滴下した。１０分間攪拌した後、混合物を水に注ぎ、エチルエー
テルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発させ、エチルエー
テル／ヘキサンから再結晶させて、灰白色固体を得た（ｌ．４ｇ、収率９０％）
: mp l89-l9l; MS m/e 396 (M+H)+; 元素分析： C23H16F3NO2 x 0.3 H2Oとして計算値: C, 68.92; H, 4.17; N, 3.50
実測値：C, 68.97; H, 4.23; N, 3.33
メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−オキサゾール（ｌ．６ｇ、３．９１ミリモル）およびジクロロメ
タン（２０ｍＬ）の冷混合物（−７８℃）に滴下した。反応混合物を徐々に室温
にし、１０時間攪拌した。次いで、該混合物を０℃まで冷却し、メチルアルコー
ル（５ｍＬ）を滴下した。１０分間攪拌した後、混合物を水に注ぎ、エチルエー
テルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発させ、エチルエー
テル／ヘキサンから再結晶させて、灰白色固体を得た（ｌ．４ｇ、収率９０％）
: mp l89-l9l; MS m/e 396 (M+H)+; 元素分析： C23H16F3NO2 x 0.3 H2Oとして計算値: C, 68.92; H, 4.17; N, 3.50
実測値：C, 68.97; H, 4.23; N, 3.33
【００４６】実施例 ４ ３’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾー ル−４−イル］−ビフェニル−４−オール 標記化合物を４−（４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル２
−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾールから実施例３と同様の
方法で調製し、白色固体として得た。mp 133-135 ℃; MS m/e 395 (M+); 元素分析： C23H16F3NO2 x 0.3 H2Oとして計算値: C, 68.92; H, 4.17; N, 3.50
実測値：C, 68.98; H, 3.83; N, 3.47
−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾールから実施例３と同様の
方法で調製し、白色固体として得た。mp 133-135 ℃; MS m/e 395 (M+); 元素分析： C23H16F3NO2 x 0.3 H2Oとして計算値: C, 68.92; H, 4.17; N, 3.50
実測値：C, 68.98; H, 3.83; N, 3.47
【００４７】実施例 ５ ｛４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾ ール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−酢酸 水素化ナトリウム（０．０５ｇ、１．２６ミリモル）を４’−［５−メチル−
２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフ
ェニル−４−オール（０．５ｇ、１．２６ミリモル）およびＮ，Ｎジメチルホル
ムアミド（５．０ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した
。ブロモ酢酸メチル（０．１８ｍＬ、１．８９ミリモル）を混合物に滴下した。
３０分間攪拌した後、該混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物
をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発させ、黄色油状物質（０．６１ｇ）を得た。該
残渣をメチルアルコール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中
に取り出し、３０分間ＮａＯＨ（２．５Ｎ、５．０ｍＬ）で処理した。次いで、
その新たな反応混合物を水に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化させ、エチルエーテ
ルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発させ、ヘキサン／エ
チルエ−テルから再結晶させて、灰白色固体を得た（０．４２ｇ、収率７３％）
。： mp 209-211; MS m/e 454 (M+H)+; 元素分析： C25H18F3NO4として計算値: C, 66.23; H, 4.00; N, 3.09 実測値：C
, 65.97; H, 3.93; N, 3.04
２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフ
ェニル−４−オール（０．５ｇ、１．２６ミリモル）およびＮ，Ｎジメチルホル
ムアミド（５．０ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した
。ブロモ酢酸メチル（０．１８ｍＬ、１．８９ミリモル）を混合物に滴下した。
３０分間攪拌した後、該混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物
をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発させ、黄色油状物質（０．６１ｇ）を得た。該
残渣をメチルアルコール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中
に取り出し、３０分間ＮａＯＨ（２．５Ｎ、５．０ｍＬ）で処理した。次いで、
その新たな反応混合物を水に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化させ、エチルエーテ
ルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発させ、ヘキサン／エ
チルエ−テルから再結晶させて、灰白色固体を得た（０．４２ｇ、収率７３％）
。： mp 209-211; MS m/e 454 (M+H)+; 元素分析： C25H18F3NO4として計算値: C, 66.23; H, 4.00; N, 3.09 実測値：C
, 65.97; H, 3.93; N, 3.04
【００４８】実施例 ６ ｛３’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾ
ール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−酢酸 標記化合物を実施例６の記載と同様の方法で３’−［５−メチル−２−（４−
トリフルオロメチルフェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル４−オ
ールから調製し、明黄色固体として得た。mp l78-l79℃; MS m/e 453 (M+); 元素分析： C25H18F3NO4 x 0.3 H2Oとして計算値: C, 65.44; H, 3.99; N, 3.05
実測値：C, 65.50; H, 3.93; N, 2.92
ール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−酢酸 標記化合物を実施例６の記載と同様の方法で３’−［５−メチル−２−（４−
トリフルオロメチルフェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル４−オ
ールから調製し、明黄色固体として得た。mp l78-l79℃; MS m/e 453 (M+); 元素分析： C25H18F3NO4 x 0.3 H2Oとして計算値: C, 65.44; H, 3.99; N, 3.05
実測値：C, 65.50; H, 3.93; N, 2.92
【００４９】実施例 ７ ２−｛４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキ サゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−３−フェニル−プロピ オン酸 ベンゼン（１０ｍＬ）中アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４２ｍＬ、２
．５２ミリモル）を４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェ
ニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−オール（０．５ｇ、１．
２６ミリモル）、３−フェニル乳酸メチルエステル（０．４５ｇ、２．５２ミリ
モル）、トリフェニルホスフィン（０．６６ｇ、２．５２ミリモル）およびベン
ゼン（２０ｍＬ）の冷混合物（０℃）に滴下した。反応混合物を室温で３０分間
攪拌し、水に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥
させた。蒸発によって、黄色油状物質（０．６ｇ）を得た。残渣をメチルアルコ
ール（１５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ｌ５ｍＬ）に取り出し、水酸化ナ
トリウム（２Ｎ、３．０ｍＬ）で処理した。反応混合物を３０分間攪拌し、水に
注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＭ
ｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発させ、エチルエーテル／ヘキサンから再結晶させて
、白色固体を得た（０．３８ｇ、収率５５％）。: mp l83-l84; MS m/e 544 (M+
H)+; 元素分析： C32H24F3NO2として計算値: C, 70.71; H, 4.45; N, 2.58 実測値：C
, 70.50; H, 4.32; N, 2.53
．５２ミリモル）を４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェ
ニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−オール（０．５ｇ、１．
２６ミリモル）、３−フェニル乳酸メチルエステル（０．４５ｇ、２．５２ミリ
モル）、トリフェニルホスフィン（０．６６ｇ、２．５２ミリモル）およびベン
ゼン（２０ｍＬ）の冷混合物（０℃）に滴下した。反応混合物を室温で３０分間
攪拌し、水に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥
させた。蒸発によって、黄色油状物質（０．６ｇ）を得た。残渣をメチルアルコ
ール（１５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ｌ５ｍＬ）に取り出し、水酸化ナ
トリウム（２Ｎ、３．０ｍＬ）で処理した。反応混合物を３０分間攪拌し、水に
注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＭ
ｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発させ、エチルエーテル／ヘキサンから再結晶させて
、白色固体を得た（０．３８ｇ、収率５５％）。: mp l83-l84; MS m/e 544 (M+
H)+; 元素分析： C32H24F3NO2として計算値: C, 70.71; H, 4.45; N, 2.58 実測値：C
, 70.50; H, 4.32; N, 2.53
【００５０】実施例 ８ ２−｛３’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキ サゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−３−フェニル−プロピ オン酸 標記化合物を実施例７の記載と同様の方法を用いて、３’−［５−メチル−２
−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェ
ニル−４−オールから調製し、白色固体として得た。mp 148-149℃; MS m/e 543
(M+); 元素分析： C32H24F3NO4として計算値: C, 70.71; H, 4.45; N, 2.58 実測値：C
, 70.72; H, 4.28; N, 2.50
−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェ
ニル−４−オールから調製し、白色固体として得た。mp 148-149℃; MS m/e 543
(M+); 元素分析： C32H24F3NO4として計算値: C, 70.71; H, 4.45; N, 2.58 実測値：C
, 70.72; H, 4.28; N, 2.50
【００５１】実施例 ９ ３，５−ジブロモ−４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェ ニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−オール 酢酸（５０ｍＬ）中臭素（０．７３ｍＬ、１４．１８ミリモル）を４’−（２
−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−オール（
２．８ｇ、７．０９ミリモル）、酢酸カリウム（６．９５ｇ、７０．９ミリモル
）および酢酸（２００ｍＬ）の冷混合物（５℃）に３０分かけて滴下した。滴下
後、該混合物を水に注いだ。沈澱固体を濾過し、水で洗浄、乾燥させ、白色固体
を得た（２．１ｇ、収率６１％）:mp 79-81℃ MS m/e 551 (M+); 元素分析： C23H14Br2P3NO2として計算値: C, 49.94; H, 2.55; N, 2.53 実測値
：C, 49.78; H, 2.46; N, 2.49
−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−オール（
２．８ｇ、７．０９ミリモル）、酢酸カリウム（６．９５ｇ、７０．９ミリモル
）および酢酸（２００ｍＬ）の冷混合物（５℃）に３０分かけて滴下した。滴下
後、該混合物を水に注いだ。沈澱固体を濾過し、水で洗浄、乾燥させ、白色固体
を得た（２．１ｇ、収率６１％）:mp 79-81℃ MS m/e 551 (M+); 元素分析： C23H14Br2P3NO2として計算値: C, 49.94; H, 2.55; N, 2.53 実測値
：C, 49.78; H, 2.46; N, 2.49
【００５２】実施例 １０ ｛３．５−ジブロモ−４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フ ェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−酢酸 標記化合物を実施例５の記載と同様の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４’
−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−
４−イル］−ビフェニル−４−オールおよびブロモ酢酸メチルから調製し、灰白
色固体として得た。mp 165-166℃; MS m/e 609 (M+); 元素分析： C25H16Br2F3NO4として計算値: C, 49.13; H, 2.64; N, 2.29 実測値
：C, 49.24; H, 2.58; N, 2.16
−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−
４−イル］−ビフェニル−４−オールおよびブロモ酢酸メチルから調製し、灰白
色固体として得た。mp 165-166℃; MS m/e 609 (M+); 元素分析： C25H16Br2F3NO4として計算値: C, 49.13; H, 2.64; N, 2.29 実測値
：C, 49.24; H, 2.58; N, 2.16
【００５３】実施例 １１ ２−｛３，５−ジブロモ−４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル −フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−３ −フェニル−プロピオン酸メチルエステル 標記化合物を実施例７の記載と同様の方法を用いて３，５−ジブロモ−４’−
［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４
−イル］−ビフェニル−４−オールおよび３−フェニル乳酸メチルエステルから
調製し、白色固体として得た。mp 70-72℃; MS m/e 713 (M+); 元素分析： C33H24Br2F3NO4として計算値: C, 55.41; H, 3.38; N, 1.96 実測値
：C, 55.01; H, 3.21; N, 1.99
［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４
−イル］−ビフェニル−４−オールおよび３−フェニル乳酸メチルエステルから
調製し、白色固体として得た。mp 70-72℃; MS m/e 713 (M+); 元素分析： C33H24Br2F3NO4として計算値: C, 55.41; H, 3.38; N, 1.96 実測値
：C, 55.01; H, 3.21; N, 1.99
【００５４】実施例 １２ ２−｛３，５−ジブロモ−４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル −フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−３ −フェニル−プロピオン酸 標記化合物を実施例７の記載と同様の方法を用いて、２−｛３，５−ジブロモ
−４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾ
ール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−３−フェニル−プロピオン
酸メチルエステルから調製し、白色固体として得た。mp 241-243℃; MS m/e 699
（M+）; 元素分析： C32H22Br2F3NO4として計算値: C, 54.80; H, 3.16; N, 2.00 実測値
：C, 54.54; H, 3.03; N, 2.00
−４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾ
ール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−３−フェニル−プロピオン
酸メチルエステルから調製し、白色固体として得た。mp 241-243℃; MS m/e 699
（M+）; 元素分析： C32H22Br2F3NO4として計算値: C, 54.80; H, 3.16; N, 2.00 実測値
：C, 54.54; H, 3.03; N, 2.00
【００５５】実施例 １３ ２−｛４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキ サゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−［１，２，４］オキサ ジアゾリジン−３，５−ジオン 工程ａ）４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オ キサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−カルボアルデヒド 該化合物を実施例１工程ｃの記載と同様の方法を用いて、４−（４−ブロモ−
フェニル）−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサ
ゾールおよび４−ホルミルベンゼンボロン酸から調製し、灰白色固体として得た
。MS m/e 407 （M+）; 元素分析： C24H16F3NO2として計算値: C, 70.76: H. 3.96; N, 3.44 実測値：C
, 70.83; H, 3.70; N, 3.42
フェニル）−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサ
ゾールおよび４−ホルミルベンゼンボロン酸から調製し、灰白色固体として得た
。MS m/e 407 （M+）; 元素分析： C24H16F3NO2として計算値: C, 70.76: H. 3.96; N, 3.44 実測値：C
, 70.83; H, 3.70; N, 3.42
【００５６】工程ｂ）４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オ キサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−カルバルデヒドオキシム 該化合物を実施例１工程ａの記載と同様の方法を用いて、４’−［５−メチル
−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］−ビフ
ェニル−４−カルボアルデヒドおよびヒドロキシルアミンから調製し、灰白色固
体として得た。MS m/e 422 （M+）; 元素分析： C24H17F3N2O2として計算値: C, 68.24; H, 4.06; N, 6.63 実測値：
C, 68.10; H, 3.82; N, 6.45
−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イル］−ビフ
ェニル−４−カルボアルデヒドおよびヒドロキシルアミンから調製し、灰白色固
体として得た。MS m/e 422 （M+）; 元素分析： C24H17F3N2O2として計算値: C, 68.24; H, 4.06; N, 6.63 実測値：
C, 68.10; H, 3.82; N, 6.45
【００５７】工程ｃ）Ｎ−｛４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル ）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ヒドロキシル アミン 塩酸 （４Ｎ、ジオキサン中、１０ｍＬ）を４’−［５−メチル−２−（４−
トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４
−カルバルデヒドオキシム（１．５ｇ、３．５６ミリモル）、シアノ水素化ホウ
素ナトリウム（１．１ｇ、１７．８１ミリモル）、メチルアルコール（１００m
Ｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物中に加えた。反応混合物
を１時間攪拌し、水に注ぎ、水酸化ナトリウム（２Ｎ）で塩基性化し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発させ、シリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ２０：１）により精
製して、灰白色固体を得た（１．２１ｇ、収率８０％）。MS m/e 424 （M+）; 元素分析： C24H19F3N2O2 x H2Oとして計算値: C, 67.06; H, 4.60; N, 6.52 実
測値：C, 67.10; H, 4.34; N, 6.69
トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４
−カルバルデヒドオキシム（１．５ｇ、３．５６ミリモル）、シアノ水素化ホウ
素ナトリウム（１．１ｇ、１７．８１ミリモル）、メチルアルコール（１００m
Ｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物中に加えた。反応混合物
を１時間攪拌し、水に注ぎ、水酸化ナトリウム（２Ｎ）で塩基性化し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発させ、シリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ２０：１）により精
製して、灰白色固体を得た（１．２１ｇ、収率８０％）。MS m/e 424 （M+）; 元素分析： C24H19F3N2O2 x H2Oとして計算値: C, 67.06; H, 4.60; N, 6.52 実
測値：C, 67.10; H, 4.34; N, 6.69
【００５８】 工程ｄ）２−｛４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル ）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−［１，２，４ ］オキサジアゾリジン−３，５−ジオン Ｎ−（クロロカルボニル）イソシアネート（０．２ｍＬ、２．６ミリモル）を
Ｎ−｛４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキ
サゾール−イル］ビフェニル−４−イルメチル｝−ヒドロキシルアミン（１．１
、２．６ミリモル）およびテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）の冷混合物（−
５℃）に滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、水に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で
酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発
させ、塩基性シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃ ２：１）により精製して、白色固体を得た（０．６８ｇ、収率５３％）。
mp 196-198; MS m/e 493 （M+）; 元素分析： C26H18F3N3O4として計算値: C, 63.29; H, 3.68; N, 8.52 実測値：
C, 62.95; H, 3.51; N, 8.40
Ｎ−｛４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキ
サゾール−イル］ビフェニル−４−イルメチル｝−ヒドロキシルアミン（１．１
、２．６ミリモル）およびテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）の冷混合物（−
５℃）に滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、水に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で
酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発
させ、塩基性シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃ ２：１）により精製して、白色固体を得た（０．６８ｇ、収率５３％）。
mp 196-198; MS m/e 493 （M+）; 元素分析： C26H18F3N3O4として計算値: C, 63.29; H, 3.68; N, 8.52 実測値：
C, 62.95; H, 3.51; N, 8.40
【００５９】実施例 １４ ２−｛４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オ キサゾール−４−イル］−ビフェニル−３−イルメチル｝−［１，２，４］オキ サジアゾリジン−３，５−ジオン この化合物を実施例１工程ａ−ｄの記載と同様の方法を用いて、３−（４−ブ
ロモ−フェニル）−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−
オキサゾールから調製し、白色固体として得た。mp 216-218; MS m/e 493 （M+
）; 元素分析： C26H18F3N3O4として計算値: C, 63.29; H, 3.68; N, 8.52 実測値：
C, 63.23; H, 3.43; N, 8.48
ロモ−フェニル）−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−
オキサゾールから調製し、白色固体として得た。mp 216-218; MS m/e 493 （M+
）; 元素分析： C26H18F3N3O4として計算値: C, 63.29; H, 3.68; N, 8.52 実測値：
C, 63.23; H, 3.43; N, 8.48
【００６０】実施例 １５ ５−｛４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキ サゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシメチル｝−１Ｈ−テトラゾ ール 水素化ナトリウム（０．１ｇ、２．５２ミリモル）を４’−［５−メチル−２
−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェ
ニル−４−オール（１．０ｇ、２．５２ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（５．０ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を１時間室温で攪拌した
。メチルブロモアセトニトリル（０．１７ｍＬ、２．５２ミリモル）を該混合物
に滴下した。３０分間攪拌した後、該混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した
。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発によって黄色油状物質（１．１ｇ
）を得た。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に取り出し、塩
化アンモニウム（０．６７ｇ、１２．６ミリモル）で処理し、アジ化ナトリウム
（０．８２ｇ、１２．６ミリモル）で１０時間１２０℃で処理した。混合物を水
に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物を
ＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発させ、ヘキサン／エチルエ−テルから再結晶させ
て、白色固体を得た（０．４９ｇ、収率４１％）。mp 226-227; MS m/e 477 （M + ）; 元素分析： C25H18F3N5O2として計算値: C, 62.89; H, 3.80; N, 14.67 実測値
：C, 62.54; H, 3.63; N, 14.76
−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェ
ニル−４−オール（１．０ｇ、２．５２ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（５．０ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を１時間室温で攪拌した
。メチルブロモアセトニトリル（０．１７ｍＬ、２．５２ミリモル）を該混合物
に滴下した。３０分間攪拌した後、該混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した
。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発によって黄色油状物質（１．１ｇ
）を得た。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に取り出し、塩
化アンモニウム（０．６７ｇ、１２．６ミリモル）で処理し、アジ化ナトリウム
（０．８２ｇ、１２．６ミリモル）で１０時間１２０℃で処理した。混合物を水
に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物を
ＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発させ、ヘキサン／エチルエ−テルから再結晶させ
て、白色固体を得た（０．４９ｇ、収率４１％）。mp 226-227; MS m/e 477 （M + ）; 元素分析： C25H18F3N5O2として計算値: C, 62.89; H, 3.80; N, 14.67 実測値
：C, 62.54; H, 3.63; N, 14.76
【００６１】実施例 １６ ｛１−ブロモ−６−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル） −オキサゾール−４−イル］−ナフタレン−２−イルオキシ｝−酢酸 工程ａ）４’−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−メチル−２−（ ４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール この化合物を実施例１工程ｂの記載と同様の方法を用いて、１−（６−メトキ
シ−ナフタレン−２−イル）プロパノンオキシムおよび４−トリフルオロメチル
−フェニルアセチルクロリドから調製し、白色固体として得た。mp 138-139; MS
m/e 383 （M+）; 元素分析： C22H19F3NO2として計算値: C, 68.93; H, 4.21; N, 3.65 実測値：C
, 68.83; H, 4.25; N, 3.70
シ−ナフタレン−２−イル）プロパノンオキシムおよび４−トリフルオロメチル
−フェニルアセチルクロリドから調製し、白色固体として得た。mp 138-139; MS
m/e 383 （M+）; 元素分析： C22H19F3NO2として計算値: C, 68.93; H, 4.21; N, 3.65 実測値：C
, 68.83; H, 4.25; N, 3.70
【００６２】 工程ｂ）６−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキ サゾール−４−イル］−ナフタレン−２−オール この化合物を実施例３の記載と同様の方法を用いて、４’−（６−メトキシ−
ナフタレン−２−イル）−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−オキサゾールおよび三臭化ホウ素から調製し、白色固体として得た。mp 1
88-191; MS m/e 370 (M+H)+; 元素分析： C21H14F3NO2として計算値: C, 68.29; H, 3.82; N, 3.79 実測値：C
, 67.81; H, 3.76; N, 3.66
ナフタレン−２−イル）−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−オキサゾールおよび三臭化ホウ素から調製し、白色固体として得た。mp 1
88-191; MS m/e 370 (M+H)+; 元素分析： C21H14F3NO2として計算値: C, 68.29; H, 3.82; N, 3.79 実測値：C
, 67.81; H, 3.76; N, 3.66
【００６３】 工程ｃ）１−ブロモ−６−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェ ニル）−オキサゾール−４−イル］−ナフタレン−２−オール この化合物を実施例９の記載と同様の方法を用いて、４’−（６−ヒドロキシ
−ナフタレン−２−イル）−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェ
ニル）−オキサゾールおよび臭素から調製し、灰白色固体として得た。MS ｍ/e
447 (M+); 元素分析： C21H13BrF3NO2として計算値: C, 56.27; H, 2.92; N, 3.12 実測値
：C, 56.20; H, 2.66; N, 3.15
−ナフタレン−２−イル）−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェ
ニル）−オキサゾールおよび臭素から調製し、灰白色固体として得た。MS ｍ/e
447 (M+); 元素分析： C21H13BrF3NO2として計算値: C, 56.27; H, 2.92; N, 3.12 実測値
：C, 56.20; H, 2.66; N, 3.15
【００６４】 工程ｄ）｛１−ブロモ−６−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フ ェニル）−オキサゾール−４−イル］−ナフタレン−２−イルオキシ｝−酢酸 該化合物を実施例５の記載と同様の方法を用いて、４’−（５−ブロモ−６−
ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−５−メチル−２−（４−トリフルオロメ
チル−フェニル）−オキサゾールおよびブロモ酢酸メチルから調製し、白色固体
として得た。mp212−214℃; MS m/e 506 (M+H)+; 元素分析： C23H15BrF3NO4として計算値: C, 54.57; H, 2.99; N, 2.77 実測値
：C, 54.17; H, 2.69; N, 2.76
ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−５−メチル−２−（４−トリフルオロメ
チル−フェニル）−オキサゾールおよびブロモ酢酸メチルから調製し、白色固体
として得た。mp212−214℃; MS m/e 506 (M+H)+; 元素分析： C23H15BrF3NO4として計算値: C, 54.57; H, 2.99; N, 2.77 実測値
：C, 54.17; H, 2.69; N, 2.76
【００６５】実施例 １７ ２−｛１−ブロモ−６−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニ ル）−オキサゾール−４−イル］−ナフタレン−２−イルオキシ｝−３−フェニ ル−プロピオン酸 該化合物を実施例７の記載と同様の方法を用いて、４’−（５−ブロモ−６−
ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−５−メチル−２−（４−トリフルオロメ
チル−フェニル）−オキサゾールおよびブロモ酢酸メチルから調製し、灰白色固
体として得た。mp 195-197℃; MS m/e 596 (M+H)+; 元素分析： C30H21BrF3NO4として計算値: C, 60.42; H, 3.55; N, 2.35 実測値
：C, 60.31; H, 3.35; N, 2.42
ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−５−メチル−２−（４−トリフルオロメ
チル−フェニル）−オキサゾールおよびブロモ酢酸メチルから調製し、灰白色固
体として得た。mp 195-197℃; MS m/e 596 (M+H)+; 元素分析： C30H21BrF3NO4として計算値: C, 60.42; H, 3.55; N, 2.35 実測値
：C, 60.31; H, 3.35; N, 2.42
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 277/22 Ｃ０７Ｄ 277/22 413/04 413/04 413/10 413/10 413/12 413/12 417/04 417/04 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ Ｆターム(参考） 4C033 AD03 AD16 AD17 AD20 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 BA03 BA07 BA08 BB01 BC01 4C063 AA01 BB06 BB08 CC52 CC58 CC62 DD47 DD52 DD58 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC69 BC71 BC82 GA07 GA09 GA10 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZC35 【要約の続き】 をもつ式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩 を提供する。
Claims (22)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒは、 【化２】 であり； ＡはＯＲ5または 【化３】 であり； Ｒ1は１−６個の炭素原子を含むアルキル、３−８個の炭素原子を含むシクロ
アルキル、チエニル、フリル、ピリジル、 【化４】 であり； Ｒ2は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、または６ないし１０個の
炭素原子を含むアリールであり； Ｒ3およびＲ4は、独立して、ハロゲン、水素、１−１２個の炭素原子を含むア
ルキル、６ないし１０個の炭素原子を含むアリール；ハロゲン、１−６個の炭素
原子を含むトリフルオロメチル、７−１４個の炭素原子を含むアルコキシアリー
ル；ニトロ、アミノ、カルボアルコキシ、カルバミド、カルバメート、ウレア、
アルキルスルホアミド、−ＮＲ7（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、アリールスルホアミド、３
−８個の炭素原子を含むシクロアルキル、または酸素、窒素または硫黄から選択
される１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし７個の原子からなる環の複素環
であり； Ｒ5は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、−ＣＨ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ
（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨ（Ｒ8）（ＣＨ2）nＣ
Ｏ2Ｒ10、−ＣＨ（Ｒ8）Ｃ6Ｈ4ＣＯ2Ｒ10または−ＣＨ2−テトラゾールであり； Ｒ6は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、ハロゲン、１−６個の炭
素原子を含むアルキルオキシ、１−６個の炭素原子を含むトリフルオロアルキル
または１−６個の炭素原子を含むトリフルオロアルコキシであり； Ｒ7は、水素または１−６個の炭素原子を含むアルキルであり； Ｒ8は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、６−１０個の炭素原子を
含むアリール、７−１５個の炭素原子を含むアリールアルキル、３−８炭素原子
を含むシクロアルキル、フタル酸、 【化５】 であり； Ｒ9は、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＨＲ12、テトラゾール、ＰＯ3Ｒ12であり； Ｒ10は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、６−１２個の炭素原子を
含むアリール、７−１５個の炭素原子を含むアラルキルであり； Ｒ11は、１ないし３個の炭素原子を含むアルキレンであり； Ｒ12は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、６−１２個の炭素原子を
含むアリール、７−１５個の炭素原子を含むアラルキルであり； Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｙは、Ｏ、ＮまたはＳであり； Ｚは、ＣまたはＮであり； Ｑは、Ｏ、ＮまたはＳ； ｍ＝１−３であり； ｎ＝１−６である］ の構造を持つ化合物または医薬上許容されるその塩。 - 【請求項２】 Ｘが酸素である請求項１記載の化合物または医薬上許容され
るその塩。 - 【請求項３】 Ｒ1がＲ6で置換されたフェニルであり； Ｒ2が１−６個の炭素原子を含むアルキルであり；また Ｒ3およびＲ4が、各々独立して、水素またはハロゲンである 請求項２記載の化合物または医薬上許容されるその塩。
- 【請求項４】 ４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチ
ル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾールである請求項１
記載の化合物または医薬上許容されるその塩。 - 【請求項５】 ４−（４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチ
ル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾールである請求項１
記載の化合物または医薬上許容されるその塩。 - 【請求項６】 ４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェ
ニル）オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−オールである請求項１記載
の化合物または医薬上許容されるその塩。 - 【請求項７】 ３’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェ
ニル）オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−オールである請求項１記載
の化合物または医薬上許容されるその塩。 - 【請求項８】 （４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フ
ェニル）オキサゾール−４−イル］−ビフェニル４−イルオキシ｝−酢酸である
請求項１記載の化合物または医薬上許容されるその塩。 - 【請求項９】 ｛３’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フ
ェニル）オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−酢酸であ
る請求項１記載の化合物または医薬上許容されるその塩。 - 【請求項１０】 ２−｛４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル４−イルオキシ｝−３−
フェニル−プロピオン酸である請求項１記載の化合物または医薬上許容されるそ
の塩。 - 【請求項１１】 ２−｛３’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−
３−フェニル−プロピオン酸である請求項１記載の化合物または医薬上許容され
るその塩。 - 【請求項１２】 ３，５−ジブロモ−４’−［５−メチル−２−（４−トリ
フルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−オ
ールである請求項１記載の化合物または医薬上許容されるその塩。 - 【請求項１３】 ｛３，５−ジブロモ−４’−［５−メチル−２−（４−ト
リフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−
イルオキシ｝−酢酸である請求項１記載の化合物または医薬上許容されるその塩
。 - 【請求項１４】 ２−｛３，５−ジブロモ−４’−［５−メチル−２−（４
−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−
４−イルオキシ｝−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルである請求項１
記載の化合物または医薬上許容されるその塩。 - 【請求項１５】 ２−｛３，５−ジブロモ−４’−［５−メチル−２−（４
−トリフルオロ−メチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル
−４−イルオキシ｝−３−フェニル−プロピオン酸である請求項１記載の化合物
または医薬上許容されるその塩。 - 【請求項１６】 ２−｛４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−［
１，２，４］オキサジアゾリジン−３，５−ジオンである請求項１記載の化合物
または医薬上許容されるその塩。 - 【請求項１７】 ２−｛４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−３−イルメチル−［
１，２，４］オキサジアゾリジン−３，５−ジオンである請求項１記載の化合物
または医薬上許容されるその塩。 - 【請求項１８】 ５−｛４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシメチ
ル｝−１Ｈ−テトラゾールである請求項１記載の化合物または医薬上許容される
その塩。 - 【請求項１９】 式Ｉ： 【化６】 ［式中、 Ｒは、 【化７】 であり； ＡはＯＲ5または 【化８】 であり； Ｒ1は１−６個の炭素原子を含むアルキル、３−８個の炭素原子を含むシクロ
アルキル、チエニル、フリル、ピリジル、 【化９】 であり； Ｒ2は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、または６ないし１０個の
炭素原子を含むアリールであり； Ｒ3およびＲ4は、独立して、ハロゲン、水素、１−１２個の炭素原子を含むア
ルキル、６ないし１０個の炭素原子を含むアリール；ハロゲン、１−６個の炭素
原子を含むトリフルオロメチル、７−１４個の炭素原子を含むアルコキシアリー
ル；ニトロ、アミノ、カルボアルコキシ、カルバミド、カルバメート、ウレア、
アルキルスルホアミド、−ＮＲ7（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、アリールスルホアミド、３
−８個の炭素原子を含むシクロアルキル、または酸素、窒素または硫黄から選択
される１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし７個の原子からなる環の複素環
であり； Ｒ5は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、−ＣＨ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ
（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨ（Ｒ8）（ＣＨ2）nＣ
Ｏ2Ｒ10、−ＣＨ（Ｒ8）Ｃ6Ｈ4ＣＯ2Ｒ10または−ＣＨ2−テトラゾールであり； Ｒ6は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、ハロゲン、１−６個の炭
素原子を含むアルキルオキシ、１−６個の炭素原子を含むトリフルオロアルキル
または１−６個の炭素原子を含むトリフルオロアルコキシであり； Ｒ7は、水素または１−６個の炭素原子を含むアルキルであり； Ｒ8は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、６−１０個の炭素原子を
含むアリール、７−１５個の炭素原子を含むアリールアルキル、３−８炭素原子
を含むシクロアルキル、フタル酸、 【化１０】 であり； Ｒ9は、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＨＲ12、テトラゾール、ＰＯ3Ｒ12であり； Ｒ10は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、６−１２個の炭素原子を
含むアリール、７−１５個の炭素原子を含むアラルキルであり； Ｒ11は、１ないし３個の炭素原子を含むアルキレンであり； Ｒ12は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、６−１２個の炭素原子を
含むアリール、７−１５個の炭素原子を含むアラルキルであり； Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｙは、Ｏ、ＮまたはＳであり； Ｚは、ＣまたはＮであり； Ｑは、Ｏ、ＮまたはＳ； ｍ＝１−３であり； ｎ＝１−６である］ の構造をもつ化合物または医薬上許容されるその塩を、治療を必要とする哺乳物
に投与することを含む、哺乳動物におけるインシュリン不耐症まはた高血糖症に
媒介される代謝障害の治療方法。 - 【請求項２０】 式Ｉ： 【化１１】 ［式中、 Ｒは、 【化１２】 であり； ＡはＯＲ5または 【化１３】 であり； Ｒ1は１−６個の炭素原子を含むアルキル、３−８個の炭素原子を含むシクロ
アルキル、チエニル、フリル、ピリジル、 【化１４】 であり； Ｒ2は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、または６ないし１０個の
炭素原子を含むアリールであり； Ｒ3およびＲ4は、独立して、ハロゲン、水素、１−１２個の炭素原子を含むア
ルキル、６ないし１０個の炭素原子を含むアリール；ハロゲン、１−６個の炭素
原子を含むトリフルオロメチル、７−１４個の炭素原子を含むアルコキシアリー
ル；ニトロ、アミノ、カルボアルコキシ、カルバミド、カルバメート、ウレア、
アルキルスルホアミド、−ＮＲ7（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、アリールスルホアミド、３
−８個の炭素原子を含むシクロアルキル、または酸素、窒素または硫黄から選択
される１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし７個の原子からなる環の複素環
であり； Ｒ5は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、−ＣＨ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ
（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨ（Ｒ8）（ＣＨ2）nＣ
Ｏ2Ｒ10、−ＣＨ（Ｒ8）Ｃ6Ｈ4ＣＯ2Ｒ10または−ＣＨ2−テトラゾールであり； Ｒ6は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、ハロゲン、１−６個の炭
素原子を含むアルキルオキシ、１−６個の炭素原子を含むトリフルオロアルキル
または１−６個の炭素原子を含むトリフルオロアルコキシであり； Ｒ7は、水素または１−６個の炭素原子を含むアルキルであり； Ｒ8は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、６−１０個の炭素原子を
含むアリール、７−１５個の炭素原子を含むアリールアルキル、３−８炭素原子
を含むシクロアルキル、フタル酸、 【化１５】 であり； Ｒ9は、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＨＲ12、テトラゾール、ＰＯ3Ｒ12であり； Ｒ10は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、６−１２個の炭素原子を
含むアリール、７−１５個の炭素原子を含むアラルキルであり； Ｒ11は、１ないし３個の炭素原子を含むアルキレンであり； Ｒ12は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、６−１２個の炭素原子を
含むアリール、７−１５個の炭素原子を含むアラルキルであり； Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｙは、Ｏ、ＮまたはＳであり； Ｚは、ＣまたはＮであり； Ｑは、Ｏ、ＮまたはＳ； ｍ＝１−３であり； ｎ＝１−６である］ の構造をもつ化合物または医薬上許容されるその塩を、治療または阻害を必要と
する哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＩＩ型糖尿病を治療また
は阻害する方法。 - 【請求項２１】 式Ｉ： 【化１６】 ［式中、 Ｒは、 【化１７】 であり； ＡはＯＲ5または 【化１８】 であり； Ｒ1は１−６個の炭素原子を含むアルキル、３−８個の炭素原子を含むシクロ
アルキル、チエニル、フリル、ピリジル、 【化１９】 であり； Ｒ2は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、または６ないし１０個の
炭素原子を含むアリールであり； Ｒ3およびＲ4は、独立して、ハロゲン、水素、１−１２個の炭素原子を含むア
ルキル、６ないし１０個の炭素原子を含むアリール；ハロゲン、１−６個の炭素
原子を含むトリフルオロメチル、７−１４個の炭素原子を含むアルコキシアリー
ル；ニトロ、アミノ、カルボアルコキシ、カルバミド、カルバメート、ウレア、
アルキルスルホアミド、−ＮＲ7（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、アリールスルホアミド、３
−８個の炭素原子を含むシクロアルキル、または酸素、窒素または硫黄から選択
される１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし７個の原子からなる環の複素環
であり； Ｒ5は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、−ＣＨ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ
（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨ（Ｒ8）（ＣＨ2）nＣ
Ｏ2Ｒ10、−ＣＨ（Ｒ8）Ｃ6Ｈ4ＣＯ2Ｒ10または−ＣＨ2−テトラゾールであり； Ｒ6は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、ハロゲン、１−６個の炭
素原子を含むアルキルオキシ、１−６個の炭素原子を含むトリフルオロアルキル
または１−６個の炭素原子を含むトリフルオロアルコキシであり； Ｒ7は、水素または１−６個の炭素原子を含むアルキルであり； Ｒ8は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、６−１０個の炭素原子を
含むアリール、７−１５個の炭素原子を含むアリールアルキル、３−８炭素原子
を含むシクロアルキル、フタル酸、 【化２０】 であり； Ｒ9は、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＨＲ12、テトラゾール、ＰＯ3Ｒ12であり； Ｒ10は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、６−１２個の炭素原子を
含むアリール、７−１５個の炭素原子を含むアラルキルであり； Ｒ11は、１ないし３個の炭素原子を含むアルキレンであり； Ｒ12は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、６−１２個の炭素原子を
含むアリール、７−１５個の炭素原子を含むアラルキルであり； Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｙは、Ｏ、ＮまたはＳであり； Ｚは、ＣまたはＮであり； Ｑは、Ｏ、ＮまたはＳ； ｍ＝１−３であり； ｎ＝１−６である］ の構造をもつ化合物または医薬上許容されるその塩を、グルコース値の調整を必
要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるグルコース値を調整
する方法。 - 【請求項２２】 式Ｉ： 【化２１】 ［式中、 Ｒは、 【化２２】 であり； ＡはＯＲ5または 【化２３】 であり； Ｒ1は１−６個の炭素原子を含むアルキル、３−８個の炭素原子を含むシクロ
アルキル、チエニル、フリル、ピリジル、 【化２４】 であり； Ｒ2は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、または６ないし１０個の
炭素原子を含むアリールであり； Ｒ3およびＲ4は、独立して、ハロゲン、水素、１−１２個の炭素原子を含むア
ルキル、６ないし１０個の炭素原子を含むアリール；ハロゲン、１−６個の炭素
原子を含むトリフルオロメチル、７−１４個の炭素原子を含むアルコキシアリー
ル；ニトロ、アミノ、カルボアルコキシ、カルバミド、カルバメート、ウレア、
アルキルスルホアミド、−ＮＲ7（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、アリールスルホアミド、３
−８個の炭素原子を含むシクロアルキル、または酸素、窒素または硫黄から選択
される１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし７個の原子からなる環の複素環
であり； Ｒ5は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、−ＣＨ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ
（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨ（Ｒ8）（ＣＨ2）nＣ
Ｏ2Ｒ10、−ＣＨ（Ｒ8）Ｃ6Ｈ4ＣＯ2Ｒ10または−ＣＨ2−テトラゾールであり； Ｒ6は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、ハロゲン、１−６個の炭
素原子を含むアルキルオキシ、１−６個の炭素原子を含むトリフルオロアルキル
または１−６個の炭素原子を含むトリフルオロアルコキシであり； Ｒ7は、水素または１−６個の炭素原子を含むアルキルであり； Ｒ8は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、６−１０個の炭素原子を
含むアリール、７−１５個の炭素原子を含むアリールアルキル、３−８炭素原子
を含むシクロアルキル、フタル酸、 【化２５】 であり； Ｒ9は、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＨＲ12、テトラゾール、ＰＯ3Ｒ12であり； Ｒ10は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、６−１２個の炭素原子を
含むアリール、７−１５個の炭素原子を含むアラルキルであり； Ｒ11は、１ないし３個の炭素原子を含むアルキレンであり； Ｒ12は、水素、１−６個の炭素原子を含むアルキル、６−１２個の炭素原子を
含むアリール、７−１５個の炭素原子を含むアラルキルであり； Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｙは、Ｏ、ＮまたはＳであり； Ｚは、ＣまたはＮであり； Ｑは、Ｏ、ＮまたはＳ； ｍ＝１−３であり； ｎ＝１−６である］ の構造をもつ化合物または医薬上許容されるその塩、およびその医薬担体を含む
医薬組成物。
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