JP2002514637A - インスリン耐性および高血糖症の治療に有用なビフェニルスルホニルアリールカルボン酸 - Google Patents
インスリン耐性および高血糖症の治療に有用なビフェニルスルホニルアリールカルボン酸Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、インスリン耐性または高血糖症に関連する代謝障害の治療に有用な式（Ｉ）［式中、Ａは（ａ）または（ｂ）であり、Ｑは（ｃ）または（ｄ）であり；Ｂは炭素または窒素であり；Ｄは酸素、硫黄または窒素であり；Ｅは炭素または窒素であり；Ｘは炭素、窒素、酸素または硫黄であり、Ｙは結合、メチレン、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ（ＯＨ）であり；ＺはＣＨ＝ＣＨ、窒素、酸素または硫黄であり、Ｑの点線は存在してもよい二重結合を示し；Ｒ1は、炭素原子１ないし１２個のアルキル、炭素原子６−１０個のアリール、炭素原子７-１５個のアラルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素原子１−６個のアルコキシ、Ｈｅｔ−アルキル（ここに、アルキル部分は、１−６個の炭素原子を含有する）、あるいはトリフルオロメチル、炭素原子１−６個のアルキルまたは炭素原子１−６個のアルコキシで一、二または三置換された炭素原子６−１０個のアリールであり；Ｈｅｔは（ｅ）または（ｆ）であり；Ｒ7は、炭素原子１ないし３個のアルキレンであり、Ｇは酸素、硫黄または窒素であり；Ｒ2は、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子１−６個のアルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ3およびＲ4は各々、独立して、水素、ハロゲン、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子６−１０個のアリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素原子１−６個のアルコキシであるか、トリフルオロメチル、炭素原子１−６個のアルキルまたは炭素原子１−６個のアルコキシで一、二または三置換された炭素原子６−１０個のアリール、ニトロ、アルキルスルファミド、アリールスルファミド、炭素原子３−８個のアシクロアルキルあるいは酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし３個のへテロ原子を有する５ないし７員の複素環であり；Ｒ5は、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子６−１０個のアリール、または炭素原子７−１５個のアラルキルであり；Ｒ6は水素、−ＯＲ5または−ＯＣＯＲ5であり；但し、Ｒ1がハロゲンであるとき、Ｙは結合である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【化１】
Description
【０００１】 発明の背景 グルコース不耐対象におけるインスリン耐性の罹患率が長い間認識されている
。Reavenら（American Journal of Medicine 1976, 60, 80）はグルコースおよ
びインスリンの連続的輸液（インスリン／グルコースクランプ法）ならびに経口
グルコース耐性試験を用いて、インスリン耐性が広範な群の非肥満および非ケト
ン性対象において存在することを示した。これらの対象はボーダーラインのグル
コース耐性の者から顕在性の空腹時高血糖の者までを含んでいた。これらの研究
における糖尿病群はインスリン依存性（ＩＤＤＭ）および非インスリン依存性（
ＮＩＤＤＭ）対象を包含していた。 より容易に決定される高インスリン血症は持続性インスリン耐性と同時に生じ
、それは対象血漿中の循環血漿インスリン濃度の正確な測定により測定できる。
肥満および／または糖尿病（ＮＩＤＤＭ）対象および／またはグルコース不耐対
象、あるいはＩＤＤＭ対象におけるような高いインスリン血症は、内分泌系の膵
臓によるインスリンの正常な生理学的放出よりも過剰な当該ホルモンの過剰注射
の帰結としてのインスリン耐性の結果として存在しうる。
。Reavenら（American Journal of Medicine 1976, 60, 80）はグルコースおよ
びインスリンの連続的輸液（インスリン／グルコースクランプ法）ならびに経口
グルコース耐性試験を用いて、インスリン耐性が広範な群の非肥満および非ケト
ン性対象において存在することを示した。これらの対象はボーダーラインのグル
コース耐性の者から顕在性の空腹時高血糖の者までを含んでいた。これらの研究
における糖尿病群はインスリン依存性（ＩＤＤＭ）および非インスリン依存性（
ＮＩＤＤＭ）対象を包含していた。 より容易に決定される高インスリン血症は持続性インスリン耐性と同時に生じ
、それは対象血漿中の循環血漿インスリン濃度の正確な測定により測定できる。
肥満および／または糖尿病（ＮＩＤＤＭ）対象および／またはグルコース不耐対
象、あるいはＩＤＤＭ対象におけるような高いインスリン血症は、内分泌系の膵
臓によるインスリンの正常な生理学的放出よりも過剰な当該ホルモンの過剰注射
の帰結としてのインスリン耐性の結果として存在しうる。
【０００２】 高インスリン血症と肥満および大血管の虚血性疾患（例えば、アテローム性硬
化症）との関連性は、多数の実験、臨床および免疫学的研究（Stout, Matabolis
m 1985, 34, 7によりまとめられており、より詳細にはPyorala et al., Diabete
s/Metabolism Reviews 1987, 3, 463によりまとめられている）によって十分に
確認されている。経口グルコース負荷から１ないし２時間後の統計学的に有意な
血漿インスリン上昇は冠状血管性心疾患の危険性の増大と相関関係がある。 実際にはこれらの研究の大部分は糖尿病対象を除外していたので、アテローム
性疾患を糖尿病症状と関連づけるデータは多くないが、非糖尿病対象に関するデ
ータと同じ傾向にある（Pyorala et al）。しかしながら、糖尿病集団における
アテローム性疾患の発生は、罹患率および死亡率において、非糖尿病集団を上回
っている（Pyorala et al; Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews 1989, 5, 54
7; Harris et al, Mortality from diabetes, in Diabetes in America 1985）
。
化症）との関連性は、多数の実験、臨床および免疫学的研究（Stout, Matabolis
m 1985, 34, 7によりまとめられており、より詳細にはPyorala et al., Diabete
s/Metabolism Reviews 1987, 3, 463によりまとめられている）によって十分に
確認されている。経口グルコース負荷から１ないし２時間後の統計学的に有意な
血漿インスリン上昇は冠状血管性心疾患の危険性の増大と相関関係がある。 実際にはこれらの研究の大部分は糖尿病対象を除外していたので、アテローム
性疾患を糖尿病症状と関連づけるデータは多くないが、非糖尿病対象に関するデ
ータと同じ傾向にある（Pyorala et al）。しかしながら、糖尿病集団における
アテローム性疾患の発生は、罹患率および死亡率において、非糖尿病集団を上回
っている（Pyorala et al; Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews 1989, 5, 54
7; Harris et al, Mortality from diabetes, in Diabetes in America 1985）
。
【０００３】 アテローム性疾患に関する独立した危険因子である肥満および高血圧もまた、
インスリン耐性と関連がある。インスリン／グルコースクランプ、トレーサーグ
ルコース輸液および間接的熱量測定の組み合わせを用いて、本態性高血圧の場合
のインスリン耐性が末梢組織に局在化しており、高血圧の重篤性と直接相関関係
があることが示された（DeFronzo and Ferrannini, Diabetes Care 1991, 14, 1
73）。肥満の場合の高血圧において、インスリン耐性は高インスリン血症を生じ
させ、それは熱発生によるさらなる体重増加を制限する機構として動員されるが
、インスリンもまた腎臓のナトリウム再吸収を増加させ、腎臓、心臓および血管
系の交感神経系を刺激し、高血圧を発生させる。
インスリン耐性と関連がある。インスリン／グルコースクランプ、トレーサーグ
ルコース輸液および間接的熱量測定の組み合わせを用いて、本態性高血圧の場合
のインスリン耐性が末梢組織に局在化しており、高血圧の重篤性と直接相関関係
があることが示された（DeFronzo and Ferrannini, Diabetes Care 1991, 14, 1
73）。肥満の場合の高血圧において、インスリン耐性は高インスリン血症を生じ
させ、それは熱発生によるさらなる体重増加を制限する機構として動員されるが
、インスリンもまた腎臓のナトリウム再吸収を増加させ、腎臓、心臓および血管
系の交感神経系を刺激し、高血圧を発生させる。
【０００４】 通常には、インスリン耐性は、受容体に対する後インスリン結合部位における
インスリン受容体シグナリング系における欠陥の結果であると現在理解されてい
る。インスリンに応答する主要な組織（筋肉、肝臓、脂肪組織）におけるインス
リン耐性を示す蓄積された科学的証拠は、インスリンシグナルトランスダクショ
ンの欠陥がこのカスケードの初めの段階において、詳細には、低下していると思
われるインスリン受容体キナーゼ活性ににおいて存在することを強く示唆する（
Haring, Diabetalogia 1991, 34, 848に概説）。
インスリン受容体シグナリング系における欠陥の結果であると現在理解されてい
る。インスリンに応答する主要な組織（筋肉、肝臓、脂肪組織）におけるインス
リン耐性を示す蓄積された科学的証拠は、インスリンシグナルトランスダクショ
ンの欠陥がこのカスケードの初めの段階において、詳細には、低下していると思
われるインスリン受容体キナーゼ活性ににおいて存在することを強く示唆する（
Haring, Diabetalogia 1991, 34, 848に概説）。
【０００５】 タンパク質−チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）はタンパク質のリン酸
化の調節において重要な役割を果たしている。インスリンとその受容体との相互
作用は受容体タンパク質中の特定のチロシン分子のリン酸化を引き起こし、かく
して、受容体キナーゼを活性化する。ＰＴＰａｓｅは活性化されたインスリン受
容体を脱リン酸化し、チロシンキナーゼ活性を弱める。ＰＴＰａｓｅは、インス
リン受容体キナーゼの細胞性基質の脱リン酸化を触媒することにより、後受容体
シグナリングをモジュレーションすることもできる。インスリン受容体と密接な
関係のある可能性が最も高い該酵素は、それゆえ、ＰＴＰ１Ｂ、ＬＡＲ、ＰＴＰ
αおよびＳＨ−ＰＴＰ２を包含するインスリン受容体キナーゼ活性を調節する可
能性が最も高い（B. J. Goldstein, J. Cellular Biochemistry 1992, 48, 33;
B. J. Goldstein, Receptor 1993, 3, 1-15; F. Ahmed and B. J. Goldstein Bi
ochem. Biophys. Acta 1995, 1248, 57-69）。
化の調節において重要な役割を果たしている。インスリンとその受容体との相互
作用は受容体タンパク質中の特定のチロシン分子のリン酸化を引き起こし、かく
して、受容体キナーゼを活性化する。ＰＴＰａｓｅは活性化されたインスリン受
容体を脱リン酸化し、チロシンキナーゼ活性を弱める。ＰＴＰａｓｅは、インス
リン受容体キナーゼの細胞性基質の脱リン酸化を触媒することにより、後受容体
シグナリングをモジュレーションすることもできる。インスリン受容体と密接な
関係のある可能性が最も高い該酵素は、それゆえ、ＰＴＰ１Ｂ、ＬＡＲ、ＰＴＰ
αおよびＳＨ−ＰＴＰ２を包含するインスリン受容体キナーゼ活性を調節する可
能性が最も高い（B. J. Goldstein, J. Cellular Biochemistry 1992, 48, 33;
B. J. Goldstein, Receptor 1993, 3, 1-15; F. Ahmed and B. J. Goldstein Bi
ochem. Biophys. Acta 1995, 1248, 57-69）。
【０００６】 McGuire ら（Diabetes 1991, 40, 939）は、正常対象と比較して非糖尿病性グ
ルコース不耐対象が筋肉において有意に上昇したＰＴＰａｓｅ活性レベルを有し
ており、インスリン輸液を行った場合、インスリン感受性対象においてはＰＴＰ
ａｓｅ活性が抑制されるのに、ＰＴＰａｓｅ活性が抑制されなかったことを示し
た。 Meyerovitchら（J. Clinical Invest. 1989, 84, 976）は、２種のＩＤＤＭ齧
歯類モデル、すなわち遺伝学的に糖尿病のＢＢラットおよびＳＴＺにより誘導さ
れた糖尿病ラットの肝臓において有意に増加したＰＴＰａｓｅ活性を観察した。
Sredyら（Metabolism, 44, 1074, 1995）は、遺伝学的ＮＩＤＤＭの齧歯類モデ
ルである肥満かつ糖尿病のｏｂ／ｏｂマウスの肝臓において、同様に増加したＰ
ＴＰａｓｅ活性を観察した。
ルコース不耐対象が筋肉において有意に上昇したＰＴＰａｓｅ活性レベルを有し
ており、インスリン輸液を行った場合、インスリン感受性対象においてはＰＴＰ
ａｓｅ活性が抑制されるのに、ＰＴＰａｓｅ活性が抑制されなかったことを示し
た。 Meyerovitchら（J. Clinical Invest. 1989, 84, 976）は、２種のＩＤＤＭ齧
歯類モデル、すなわち遺伝学的に糖尿病のＢＢラットおよびＳＴＺにより誘導さ
れた糖尿病ラットの肝臓において有意に増加したＰＴＰａｓｅ活性を観察した。
Sredyら（Metabolism, 44, 1074, 1995）は、遺伝学的ＮＩＤＤＭの齧歯類モデ
ルである肥満かつ糖尿病のｏｂ／ｏｂマウスの肝臓において、同様に増加したＰ
ＴＰａｓｅ活性を観察した。
【０００７】 本発明の化合物は、ラット肝臓ミクロソーム由来のＰＴＰａｓｅおよびヒト由
来の組み換えＰＴＰａｓｅ−１Ｂ（ｈＰＴＰ−１Ｂ）をインビトロにおいて阻害
することが見出された。それらは、肥満、グルコース不耐、糖尿病、高血圧なら
びに大小血管の虚血性疾患に関連したインスリン耐性の治療において有用である
。
来の組み換えＰＴＰａｓｅ−１Ｂ（ｈＰＴＰ−１Ｂ）をインビトロにおいて阻害
することが見出された。それらは、肥満、グルコース不耐、糖尿病、高血圧なら
びに大小血管の虚血性疾患に関連したインスリン耐性の治療において有用である
。
【０００８】 発明の記載 本発明は、インスリン耐性または高血糖症に関連する代謝障害の治療に有用な
構造式
構造式
【化２３】
【０００９】 ［式中、 Ａは
【化２４】 であり； Ｑは
【化２５】 であり；
【００１０】 Ｂは炭素または窒素であり； Ｄは酸素、硫黄または窒素であり； Ｅは炭素または窒素であり； Ｘは炭素、窒素、酸素または硫黄であり； Ｙは結合、メチレン、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ（ＯＨ）であり； ＺはＣＨ＝ＣＨ、窒素、酸素、または硫黄であり； Ｑの点線は存在してもよい二重結合を示し； Ｒ1は、炭素原子１ないし１２個のアルキル、炭素原子６−１０個のアリール
、炭素原子７−１５個のアラルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素原子
１−６個のアルコキシ、Ｈｅｔ−アルキル（ここに、アルキル部分は１−６個の
炭素原子を含有する）あるいはトリフルオロメチル、炭素原子１−６個のアルキ
ルまたは炭素原子１−６個のアルコキシで一、二または三置換された炭素原子６
−１０個のアリールであり；
、炭素原子７−１５個のアラルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素原子
１−６個のアルコキシ、Ｈｅｔ−アルキル（ここに、アルキル部分は１−６個の
炭素原子を含有する）あるいはトリフルオロメチル、炭素原子１−６個のアルキ
ルまたは炭素原子１−６個のアルコキシで一、二または三置換された炭素原子６
−１０個のアリールであり；
【００１１】 Ｈｅｔは
【化２６】 であり； Ｒ7は、炭素原子１ないし３個のアルキレンであり； Ｇは酸素、硫黄または窒素であり； Ｒ2は水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子１−６個のアルコキシ、
ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ3およびＲ4は各々、独立して、水素、ハロゲン、炭素原子１−６個のアルキ
ル、炭素原子６−１０個のアリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素原子
１−６個のアルコキシであるか、トリフルオロメチル、炭素原子１−６個のアル
キルまたは炭素原子１−６個のアルコキシで一、二または三置換された炭素原子
６−１０個のアリール、ニトロ、アルキルスルファミド、アリールスルファミド
、３−８個の炭素原子のシクロアルキルあるいは酸素、窒素または硫黄から選択
された１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし７員の複素環であり； Ｒ5は、水素、炭素原子１−６個のアルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン
、炭素原子１−６個のアルキルで一、二または三置換された炭素原子６−１０個
のアリール、炭素原子７−１５個のアラルキル、またはヘテロアリールであり； Ｒ6は水素、−ＯＲ5または−ＯＣＯＲ5であり； 但し、Ｒ1がハロゲンであるとき、Ｙは結合である］ で示される式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ3およびＲ4は各々、独立して、水素、ハロゲン、炭素原子１−６個のアルキ
ル、炭素原子６−１０個のアリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素原子
１−６個のアルコキシであるか、トリフルオロメチル、炭素原子１−６個のアル
キルまたは炭素原子１−６個のアルコキシで一、二または三置換された炭素原子
６−１０個のアリール、ニトロ、アルキルスルファミド、アリールスルファミド
、３−８個の炭素原子のシクロアルキルあるいは酸素、窒素または硫黄から選択
された１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし７員の複素環であり； Ｒ5は、水素、炭素原子１−６個のアルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン
、炭素原子１−６個のアルキルで一、二または三置換された炭素原子６−１０個
のアリール、炭素原子７−１５個のアラルキル、またはヘテロアリールであり； Ｒ6は水素、−ＯＲ5または−ＯＣＯＲ5であり； 但し、Ｒ1がハロゲンであるとき、Ｙは結合である］ で示される式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１２】 本発明の化合物が塩基性部分を含有する場合、医薬上許容される塩は、有機お
よび無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸
、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデリン酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸
、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、および同
様に既知の許容される酸から形成できる。また、本発明の化合物がカルボキシレ
ートまたはフェノール部分を含有する場合、塩は、有機および無機塩基、好まし
くは、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウムまたはカリウム、または
塩基付加塩を形成できる同様の部分のから形成されてもよい。
よび無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸
、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデリン酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸
、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、および同
様に既知の許容される酸から形成できる。また、本発明の化合物がカルボキシレ
ートまたはフェノール部分を含有する場合、塩は、有機および無機塩基、好まし
くは、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウムまたはカリウム、または
塩基付加塩を形成できる同様の部分のから形成されてもよい。
【００１３】 アルキルは、直鎖ならびに分枝部分の両方を包含する。ハロゲンは、臭素、塩
素、フッ素およびヨウ素を意味する。アリールまたはアラルキル置換基のアリー
ル部分がフェニル、ナフチルまたは１，４−ベンゾジオキサン−５−イル基であ
ることが好ましく、フェニルが最も好ましい。アリール部分は、炭素原子１−６
個のアルキル、炭素原子１−６個のアルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン
、炭素原子２−７個のアルコキシカルボニル、炭素原子１−６個のアルキルアミ
ノおよび各アルキル基が炭素原子１−６個であるジアルキルアミノ、ニトロ、シ
アノ、−ＣＯ2Ｈ、炭素原子２−７個のアルキルカルボニルオキシおよび炭素原
子２−７個のアルキルカルボニルよりなる群から選択される置換基で一、二また
は三置換されていてもよい。
素、フッ素およびヨウ素を意味する。アリールまたはアラルキル置換基のアリー
ル部分がフェニル、ナフチルまたは１，４−ベンゾジオキサン−５−イル基であ
ることが好ましく、フェニルが最も好ましい。アリール部分は、炭素原子１−６
個のアルキル、炭素原子１−６個のアルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン
、炭素原子２−７個のアルコキシカルボニル、炭素原子１−６個のアルキルアミ
ノおよび各アルキル基が炭素原子１−６個であるジアルキルアミノ、ニトロ、シ
アノ、−ＣＯ2Ｈ、炭素原子２−７個のアルキルカルボニルオキシおよび炭素原
子２−７個のアルキルカルボニルよりなる群から選択される置換基で一、二また
は三置換されていてもよい。
【００１４】 本発明の化合物は、不斉炭素原子を含有していてもよく、本発明の化合物のい
くつかは、１個以上の不斉中心を含有していてもよく、よって、任意の異性体お
よびジアステレオマーを生じてもよい。式Ｉにおいて立体化学について示さない
が、本発明は、このような任意の異性体およびジアステレオマー；ならびにラセ
ミ体および分割した鏡像異性体的に純粋なＲおよびＳ立体異性体；ならびにＲお
よびＳ立体異性体の他の混合物およびその医薬上許容される塩を包含する。
くつかは、１個以上の不斉中心を含有していてもよく、よって、任意の異性体お
よびジアステレオマーを生じてもよい。式Ｉにおいて立体化学について示さない
が、本発明は、このような任意の異性体およびジアステレオマー；ならびにラセ
ミ体および分割した鏡像異性体的に純粋なＲおよびＳ立体異性体；ならびにＲお
よびＳ立体異性体の他の混合物およびその医薬上許容される塩を包含する。
【００１５】 Ａが
【化２７】 である場合、Ａの以下の化合物：
【００１６】
【化２８】
【化２９】 が好ましい。
【００１７】 より好ましくは、Ａは
【化３０】 であり、ＤはＯまたはＳである。
【００１８】 同様に、Ｑの可能な化合物（正しい結合数に基づく）は、当業者によって容易
に理解される。より好ましくは、Ｑは
に理解される。より好ましくは、Ｑは
【化３１】 である。
【００１９】 本発明の好ましい化合物は、式中、 Ａは
【化３２】 であり；
【００２０】 Ｂは−ＣＨ−であり； Ｅは−ＣＨ−であり； Ｄは酸素または硫黄であり；
【００２１】 Ｑは
【化３３】 であり； ＺはＣＨ＝ＣＨであり； Ｘは炭素である式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００２２】 本発明の特に好ましい化合物は、 ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−
イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸、 ５−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−
イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸、 ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−
イルオキシスルホニル］−安息香酸、 ３−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−
イルオキシスルホニル］−安息香酸、 ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェ
ニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸、 ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−ブ
ロモ−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸、 ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，５
−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息
香酸、 ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３，５−ジメチル
−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸、 ４−［４’−（２−ベンゾイル−ベンゾフラン−３−イル）−３−ニトロ−ビ
フェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸、 ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３−ブロモ−ビフ
ェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸、 ４−［４’−（２−ベンゾイル−ベンゾフラン−３−イル）−３−シクロペン
チル−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸、 ４−［４’−（２−ベンジル−４，５−ジメチル−チオフェン−３−イル）−
３−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息
香酸、 ４−（４’−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシスルホ
ニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸、 ２−ヒドロキシ−４−｛３’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル
−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシスルホ
ニル｝−安息香酸 またはその医薬上許容される塩である。
イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸、 ５−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−
イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸、 ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−
イルオキシスルホニル］−安息香酸、 ３−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−
イルオキシスルホニル］−安息香酸、 ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェ
ニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸、 ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−ブ
ロモ−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸、 ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，５
−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息
香酸、 ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３，５−ジメチル
−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸、 ４−［４’−（２−ベンゾイル−ベンゾフラン−３−イル）−３−ニトロ−ビ
フェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸、 ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３−ブロモ−ビフ
ェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸、 ４−［４’−（２−ベンゾイル−ベンゾフラン−３−イル）−３−シクロペン
チル−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸、 ４−［４’−（２−ベンジル−４，５−ジメチル−チオフェン−３−イル）−
３−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息
香酸、 ４−（４’−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシスルホ
ニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸、 ２−ヒドロキシ−４−｛３’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル
−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシスルホ
ニル｝−安息香酸 またはその医薬上許容される塩である。
【００２３】 本発明の化合物は、以下のスキームにしたがって、市販の出発物質または文献
の手順を用いて調製できる出発物質から調製された。これらのスキームは、本発
明の代表的な化合物の調製を示す。
の手順を用いて調製できる出発物質から調製された。これらのスキームは、本発
明の代表的な化合物の調製を示す。
【００２４】 スキームＩ
【化３４】
【００２５】 スキームＩにおいて、市販のフェノール（１；Ｒ2は上記の通りである）を炭
酸カリウムの存在下、４−ブロモフェナシルブロミド（２）で処理して、ケトン
（３）を生成した。化合物（３）を高温（１５０℃）にてポリリン酸で処理して
、ベンゾフラン（４）を得た（参考文献：J. Med. Chem. 1989, 32, 1700-1707
）。ベンゾフラン（４）と一般的な構造のアリールボロン酸（５；Ｒ3、Ｒ4はア
ルキル、アリール、トリフルオロメチル、置換アリール、ニトロ、炭素原子５な
いし７個の炭素環または酸素、窒素および硫黄から選択される１ないし３個のヘ
テロ原子を有する５ないし７員の複素環である）とを、スズキ（Suzuki）・プロ
トコール（参考文献：Syn. Comm. 1981, 11, 513-519）を用いてカップリングし
て、ビフェニル（６）を生成した。アリールボロン酸は、市販であるかまたは既
知の方法にしたがって調製できる（参考文献：J. Org. Chem. 1984, 49, 5237-5
243）。二つの異なる合成法を用いて、ビフェニル（６）をビフェニル（８）に
変換した。第一の合成法において、ビフェニル（６）をまず、ｎ−ＢｕＬｉおよ
びアルデヒドＲ1ＣＨＯまたは「ワインレブ（Weinreb）」アミドＲ1ＣＯＮ（Ｃ
Ｈ3）ＯＣＨ3（Ｒ1は、ハロゲンを除き、上記の通りである）のいずれかで処理
し、次に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素で処理してビフェニル（８）を生成
した。第二の合成法において、ビフェニル（６）をまず、ジクロロメタン中の三
臭化ホウ素を用いてビフェニル（７）に変換し（参考文献：J. Org. Chem. 1974
, 39, 1427-1429）、次いで、ｎ−ＢｕＬｉおよびアルデヒドＲ1ＣＨＯまたは「
ワインレブ（Weinreb）」アミドＲ1ＣＯＮ（ＣＨ3）ＯＣＨ3のいずれかを用いる
ことによって、（７）をビフェニル（８）に変換した。必要なアルデヒドおよび
「ワインレブ」アミドは、市販であるか、または既知の合成法にしたがって調製
できる（参考文献：Tet. Lett. 1993, 34, 6215-6218）。ビフェニル（８）は、
ウォルフ−キッシュナー還元(ＮＨ2ＮＨ2，ＫＯＨ；参考文献：Org. Reactions,
1948, 4, 378）を用いるケトン（Ｙ＝ＣＯ）の還元またはトリフルオロ酢酸中
における水素化ホウ素ナトリウムでの第２ヒドロキシ基（Ｙ＝ＣＨＯＨ）の還元
（参考文献：Syn. Comm. 1990, 20, 487-493）によって、ビフェニル（９）に変
換した。
酸カリウムの存在下、４−ブロモフェナシルブロミド（２）で処理して、ケトン
（３）を生成した。化合物（３）を高温（１５０℃）にてポリリン酸で処理して
、ベンゾフラン（４）を得た（参考文献：J. Med. Chem. 1989, 32, 1700-1707
）。ベンゾフラン（４）と一般的な構造のアリールボロン酸（５；Ｒ3、Ｒ4はア
ルキル、アリール、トリフルオロメチル、置換アリール、ニトロ、炭素原子５な
いし７個の炭素環または酸素、窒素および硫黄から選択される１ないし３個のヘ
テロ原子を有する５ないし７員の複素環である）とを、スズキ（Suzuki）・プロ
トコール（参考文献：Syn. Comm. 1981, 11, 513-519）を用いてカップリングし
て、ビフェニル（６）を生成した。アリールボロン酸は、市販であるかまたは既
知の方法にしたがって調製できる（参考文献：J. Org. Chem. 1984, 49, 5237-5
243）。二つの異なる合成法を用いて、ビフェニル（６）をビフェニル（８）に
変換した。第一の合成法において、ビフェニル（６）をまず、ｎ−ＢｕＬｉおよ
びアルデヒドＲ1ＣＨＯまたは「ワインレブ（Weinreb）」アミドＲ1ＣＯＮ（Ｃ
Ｈ3）ＯＣＨ3（Ｒ1は、ハロゲンを除き、上記の通りである）のいずれかで処理
し、次に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素で処理してビフェニル（８）を生成
した。第二の合成法において、ビフェニル（６）をまず、ジクロロメタン中の三
臭化ホウ素を用いてビフェニル（７）に変換し（参考文献：J. Org. Chem. 1974
, 39, 1427-1429）、次いで、ｎ−ＢｕＬｉおよびアルデヒドＲ1ＣＨＯまたは「
ワインレブ（Weinreb）」アミドＲ1ＣＯＮ（ＣＨ3）ＯＣＨ3のいずれかを用いる
ことによって、（７）をビフェニル（８）に変換した。必要なアルデヒドおよび
「ワインレブ」アミドは、市販であるか、または既知の合成法にしたがって調製
できる（参考文献：Tet. Lett. 1993, 34, 6215-6218）。ビフェニル（８）は、
ウォルフ−キッシュナー還元(ＮＨ2ＮＨ2，ＫＯＨ；参考文献：Org. Reactions,
1948, 4, 378）を用いるケトン（Ｙ＝ＣＯ）の還元またはトリフルオロ酢酸中
における水素化ホウ素ナトリウムでの第２ヒドロキシ基（Ｙ＝ＣＨＯＨ）の還元
（参考文献：Syn. Comm. 1990, 20, 487-493）によって、ビフェニル（９）に変
換した。
【００２６】 スキームＩＩ
【化３５】
【００２７】 スキームＩＩにおいて、既知の方法（参考文献：J. Org. Chem. 1984, 49, 52
37-5243）にしたがって、ｎ−ＢｕＬｉを用い、ビフェニルボロン酸（１１）を
（１０）から調製してアリールリチウム中間体を生成し、次いで、それをボロン
酸トリイソプロピルで処理した。スズキ・プロトコール（参考文献：Syn. Comm.
1981, 11, 513-519）を用いてボロン酸（１１）を３−ブロモベンゾチオフェン
（J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 571-574にしたがって調製された）とカップリ
ングして、ビフェニル（１２）を生成した。ビフェニル（１２）は、ビフェニル
（６）のビフェニル（９）への変換に関するスキームＩと同様の方法によってビ
フェニル（１３）に変換した。
37-5243）にしたがって、ｎ−ＢｕＬｉを用い、ビフェニルボロン酸（１１）を
（１０）から調製してアリールリチウム中間体を生成し、次いで、それをボロン
酸トリイソプロピルで処理した。スズキ・プロトコール（参考文献：Syn. Comm.
1981, 11, 513-519）を用いてボロン酸（１１）を３−ブロモベンゾチオフェン
（J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 571-574にしたがって調製された）とカップリ
ングして、ビフェニル（１２）を生成した。ビフェニル（１２）は、ビフェニル
（６）のビフェニル（９）への変換に関するスキームＩと同様の方法によってビ
フェニル（１３）に変換した。
【００２８】 スキームＩＩＩ
【化３６】
【００２９】 スキームＩＩＩにおいて、チエニルおよびフリルアルデヒド（１４）は、市販
であるか、または置換フランもしくはチオフェンから調製できる。フランまたは
チオフェンは、アルキルリチウム試薬を用いて２−位で金属化し（J. Chem. Soc
. Perkin I, 1977, 887）、それをまず、ホルミル化試薬（すなわち、ジメチル
ホルムアミド）で処理し、次に、既知の方法にしたがって臭素化して（参考文献
：J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 571-574）所望の化合物（１４）を得た。スズ
キ・プロトコール（参考文献：Syn. Comm. 1981, 11, 513-519）を用いるアルデ
ヒド（１４）と４，４’−メトキシビフェニルボロン酸のカップリングにより、
ビフェニル（１５）を得た。既知または容易に調製されるグリニャール試薬（参
考文献：Chem. Re. 1954, 54, 835）Ｒ1Ｍｇ（ＣｌまたはＢｒ）（Ｒ1はハロゲ
ン、トリフルオロメチル、低級アルコキシを除き、上記の通りである）をまず、
アルデヒド（１４）で処理し、次いで、生成したメチル−ヒドロキシ化合物の水
素化ホウ素ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸で還元し、次いで、ジクロロメタ
ン中の三臭化ホウ素での脱メチル化によって、ビフェニル（１６）を得た。
であるか、または置換フランもしくはチオフェンから調製できる。フランまたは
チオフェンは、アルキルリチウム試薬を用いて２−位で金属化し（J. Chem. Soc
. Perkin I, 1977, 887）、それをまず、ホルミル化試薬（すなわち、ジメチル
ホルムアミド）で処理し、次に、既知の方法にしたがって臭素化して（参考文献
：J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 571-574）所望の化合物（１４）を得た。スズ
キ・プロトコール（参考文献：Syn. Comm. 1981, 11, 513-519）を用いるアルデ
ヒド（１４）と４，４’−メトキシビフェニルボロン酸のカップリングにより、
ビフェニル（１５）を得た。既知または容易に調製されるグリニャール試薬（参
考文献：Chem. Re. 1954, 54, 835）Ｒ1Ｍｇ（ＣｌまたはＢｒ）（Ｒ1はハロゲ
ン、トリフルオロメチル、低級アルコキシを除き、上記の通りである）をまず、
アルデヒド（１４）で処理し、次いで、生成したメチル−ヒドロキシ化合物の水
素化ホウ素ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸で還元し、次いで、ジクロロメタ
ン中の三臭化ホウ素での脱メチル化によって、ビフェニル（１６）を得た。
【００３０】 スキームＩＶ
【化３７】
【００３１】 スキームＩＶにおいて、フロ［２，３−ｂ］ピリジン（１８）（Ｒ1はアリー
ルまたはアルキルである）を既知の方法（参考文献：Tet. Lett. 1994, 35, 935
5-9358）にしたがって調製した。Ｂｒ2を用いる四塩化炭素中での（１８）の臭
素化により、（１９）を生成した。ピリジン（１９）を、スキームＩに記載の同
様の方法において、４，４’−メトキシビフェニルボロン酸を用いるスズキ・カ
ップリングおよび三臭化ホウ素での脱メチル化によって、ビフェニル（２０）に
変換した。
ルまたはアルキルである）を既知の方法（参考文献：Tet. Lett. 1994, 35, 935
5-9358）にしたがって調製した。Ｂｒ2を用いる四塩化炭素中での（１８）の臭
素化により、（１９）を生成した。ピリジン（１９）を、スキームＩに記載の同
様の方法において、４，４’−メトキシビフェニルボロン酸を用いるスズキ・カ
ップリングおよび三臭化ホウ素での脱メチル化によって、ビフェニル（２０）に
変換した。
【００３２】 スキームＶ
【化３８】
【００３３】 スキームＶにおいて、クロロ−ニトロ−ピリジン（２１）を第一級アミンで処
理して、ニトロ−ピリジン（２２）を生成した。ニトロ−ピリジン（２２）を塩
化スズでアニリン（２３）に還元し、それをエチルクロロホルメートおよびナト
リウムエトキシドで処理して、イミダゾール（２４）を得た。イミダゾール（２
４）を２−クロロ−イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジン（２５）に変換した。
２−クロロベンズイミダゾール（２６）を水素化ナトリウムの存在下でアルキル
化して、ベンズイミダゾール（２７）を得た。スキームＩに記載の同様の方法に
おいて、４，４’−メトキシビフェニルボロン酸とのスズキ・カップリングおよ
び三臭化ホウ素での脱メチル化によって、イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジン
（２５）およびベンズイミダゾール（２７）の両方をビフェニル（２８）に変換
した。
理して、ニトロ−ピリジン（２２）を生成した。ニトロ−ピリジン（２２）を塩
化スズでアニリン（２３）に還元し、それをエチルクロロホルメートおよびナト
リウムエトキシドで処理して、イミダゾール（２４）を得た。イミダゾール（２
４）を２−クロロ−イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジン（２５）に変換した。
２−クロロベンズイミダゾール（２６）を水素化ナトリウムの存在下でアルキル
化して、ベンズイミダゾール（２７）を得た。スキームＩに記載の同様の方法に
おいて、４，４’−メトキシビフェニルボロン酸とのスズキ・カップリングおよ
び三臭化ホウ素での脱メチル化によって、イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジン
（２５）およびベンズイミダゾール（２７）の両方をビフェニル（２８）に変換
した。
【００３４】 スキームＶＩ
【化３９】
【００３５】 スキームＶＩにおいて、ビフェニル化合物（２９；Ｙ＝ＣＯ、ＣＨ2）を、臭
素、酢酸カリウムおよび酢酸を用いて一臭素化または二臭素化できる。高希釈反
応混合物中の１当量の臭素および５−１０℃の低温により、選択的に一臭素化産
物（３０；Ｒ3、Ｒ4＝Ｈ、Ｂｒ）を得た。二臭素化産物（３０；Ｒ3、Ｒ4＝Ｂｒ
、Ｂｒ）は、２当量の臭素を室温で用いて得られた。スズキ・カップリングプロ
トコール（参考文献：Syn. Comm. 1981, 11, 513-519）を用いてテルフェニル（
３１）および（３２）を生成した。モノブロモ化合物（３０；Ｒ3、Ｒ4＝Ｈ、Ｂ
ｒ）とボロン酸Ｒ8−Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）2（Ｒ8＝ハロゲン、トリフルオロメチル
、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アミノ、カルボアルコキシ）との無機塩基、
例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｂａ（ＯＨ）2、およびパラジウム（０またはＩＩ）触媒、
例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2の存在下
でのカップリングは、テルフェニル（３１；Ｒ3＝Ｈ）を生成した。同様に、ジ
ブロモ化合物（３０；Ｒ3、Ｒ4＝Ｂｒ、Ｂｒ）をスズキ・カップリングに付して
、高温（１００℃）にて２当量のボロン酸を用いることにより二結合産物（３２
）、または一結合モノブロモ産物（３１；Ｒ3、Ｒ4＝Ｂｒ、アリール−Ｒ13）の
いずれかを得た。ブロモおよびジブロモ化合物はどちらも、同様の合成方法で、
種々の複素環式ボロン酸、例えば、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾ
ール、ピリジンを用いて生産物を生じることができる。
素、酢酸カリウムおよび酢酸を用いて一臭素化または二臭素化できる。高希釈反
応混合物中の１当量の臭素および５−１０℃の低温により、選択的に一臭素化産
物（３０；Ｒ3、Ｒ4＝Ｈ、Ｂｒ）を得た。二臭素化産物（３０；Ｒ3、Ｒ4＝Ｂｒ
、Ｂｒ）は、２当量の臭素を室温で用いて得られた。スズキ・カップリングプロ
トコール（参考文献：Syn. Comm. 1981, 11, 513-519）を用いてテルフェニル（
３１）および（３２）を生成した。モノブロモ化合物（３０；Ｒ3、Ｒ4＝Ｈ、Ｂ
ｒ）とボロン酸Ｒ8−Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）2（Ｒ8＝ハロゲン、トリフルオロメチル
、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アミノ、カルボアルコキシ）との無機塩基、
例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｂａ（ＯＨ）2、およびパラジウム（０またはＩＩ）触媒、
例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2の存在下
でのカップリングは、テルフェニル（３１；Ｒ3＝Ｈ）を生成した。同様に、ジ
ブロモ化合物（３０；Ｒ3、Ｒ4＝Ｂｒ、Ｂｒ）をスズキ・カップリングに付して
、高温（１００℃）にて２当量のボロン酸を用いることにより二結合産物（３２
）、または一結合モノブロモ産物（３１；Ｒ3、Ｒ4＝Ｂｒ、アリール−Ｒ13）の
いずれかを得た。ブロモおよびジブロモ化合物はどちらも、同様の合成方法で、
種々の複素環式ボロン酸、例えば、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾ
ール、ピリジンを用いて生産物を生じることができる。
【００３６】 スキームＶＩＩ
【化４０】
【００３７】 スキームＶＩＩにおいて、フェノール（３３）を無機塩基、例えば、水酸化ナ
トリウムの存在下、極性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中のにおいて塩化ス
ルホニル（３４）で処理した。塩化スルホニルは市販であるか、または既知のス
ルホニル化プロトコール、例えば、芳香族またはヘテロ芳香族置換基のクロロス
ルホン酸での処理によって得ることができる。Ｗ環は、Ｑによって定義されるよ
うに、融合していてもよいフェニル環を示し、存在または非存在であることがで
きる。得られるカルボン酸のエステルは、既知のフィッシャーエステル化プロト
コールによって得ることができる。
トリウムの存在下、極性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中のにおいて塩化ス
ルホニル（３４）で処理した。塩化スルホニルは市販であるか、または既知のス
ルホニル化プロトコール、例えば、芳香族またはヘテロ芳香族置換基のクロロス
ルホン酸での処理によって得ることができる。Ｗ環は、Ｑによって定義されるよ
うに、融合していてもよいフェニル環を示し、存在または非存在であることがで
きる。得られるカルボン酸のエステルは、既知のフィッシャーエステル化プロト
コールによって得ることができる。
【００３８】 スキームＶＩＩＩ
【化４１】
【００３９】 スキームＶＩＩＩにおいて、市販のケトン（１）を酢酸ナトリウムの存在下、
ヒドロキシルアミンで処理してオキシム（２）を生成した。オキシム（２）は、
既知の方法（参考文献：Tet. Lett. 1980, 21, 2359-2360）によってオキサゾー
ルに変換し、ここに、オキシム（２）をピリジンの存在下、塩化アセチルで処理
してオキサゾール（３）を生成した。オキサゾール（３）は、スズキ・プロトコ
ール（参考文献：Syn. Comm. 1981, 11, 513-519）を用いて、一般的な構造のア
リールボロン酸（４；Ｒ3、Ｒ4はアルキル、アリール、トリフルオロメチル、置
換アリール、ニトロ、炭素原子５ないし７個の炭素環または酸素、窒素および硫
黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし７員の複素環であ
る）とカップリングして、ビフェニル（５）を生成した。アリールボロン酸は市
販であるか、または既知の方法（参考文献：J. Org. Chem. 1984, 49, 5237-524
3）にしたがって調製できる。ビフェニル（５）は、ジクロロメタン中の三臭化
ホウ素での処理によってフェノール（６）に変換した（参考文献：J. Org. Chem
. 1974, 39, 1427-1429）。
ヒドロキシルアミンで処理してオキシム（２）を生成した。オキシム（２）は、
既知の方法（参考文献：Tet. Lett. 1980, 21, 2359-2360）によってオキサゾー
ルに変換し、ここに、オキシム（２）をピリジンの存在下、塩化アセチルで処理
してオキサゾール（３）を生成した。オキサゾール（３）は、スズキ・プロトコ
ール（参考文献：Syn. Comm. 1981, 11, 513-519）を用いて、一般的な構造のア
リールボロン酸（４；Ｒ3、Ｒ4はアルキル、アリール、トリフルオロメチル、置
換アリール、ニトロ、炭素原子５ないし７個の炭素環または酸素、窒素および硫
黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし７員の複素環であ
る）とカップリングして、ビフェニル（５）を生成した。アリールボロン酸は市
販であるか、または既知の方法（参考文献：J. Org. Chem. 1984, 49, 5237-524
3）にしたがって調製できる。ビフェニル（５）は、ジクロロメタン中の三臭化
ホウ素での処理によってフェノール（６）に変換した（参考文献：J. Org. Chem
. 1974, 39, 1427-1429）。
【００４０】 本発明の化合物は、インスリン耐性または高血糖症に関連のある、典型的には
肥満またはグルコース不耐性に付随する代謝性障害の治療に有用である。したが
って、本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病の治療または抑制に特に有用である。本
発明の化合物は、また、Ｉ型糖尿病のような障害におけるグルコースレベルのモ
ジュレーションにも有用である。
肥満またはグルコース不耐性に付随する代謝性障害の治療に有用である。したが
って、本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病の治療または抑制に特に有用である。本
発明の化合物は、また、Ｉ型糖尿病のような障害におけるグルコースレベルのモ
ジュレーションにも有用である。
【００４１】 本発明の化合物のインスリン耐性または高血糖症に関連する障害を治療または
阻害する能力は、ＰＴＰアーゼの阻害を測定する下記の標準的な薬理学的試験方
法および本発明の代表的化合物の血中グルコース低下活性を測定するイン・ビボ
での標準的薬理学試験方法において、本発明の代表的化合物を用いて確立された
。
阻害する能力は、ＰＴＰアーゼの阻害を測定する下記の標準的な薬理学的試験方
法および本発明の代表的化合物の血中グルコース低下活性を測定するイン・ビボ
での標準的薬理学試験方法において、本発明の代表的化合物を用いて確立された
。
【００４２】 ｈＰＴＰ１Ｂによる三リン酸化インスリン受容体ドデカホスホペプチド脱リン酸
化の阻害 この標準的な薬理学的試験法は、１１４６、１１５０および１１５１のチロシ
ン残基がリン酸化された１１４２〜１１５３インスリン受容体キナーゼドメイン
に対応するホスホチロシルドデカペプチドを基質として用いて組み換えラットタ
ンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂ活性の阻害を評価するものである。
使用手順および得られた結果を以下に概説する。 Goldsteinにより記載されたようにしてヒト組み換えＰＴＰ１Ｂを調製した（G
oldstein et al. Mol. Cell. Biochem. 109, 107, 1992参照）。３３ｍＭ Ｔｒ
ｉｓ−ＨＣｌ，２ｍＭ ＥＤＴＡ，１０％グリセロールおよび１０ｍＭ ２−メル
カプトエタノール中５００〜７００μｇ／ｍｌのタンパク質を含有する、使用す
べき酵素調製物をマイクロチューブに入れた。
化の阻害 この標準的な薬理学的試験法は、１１４６、１１５０および１１５１のチロシ
ン残基がリン酸化された１１４２〜１１５３インスリン受容体キナーゼドメイン
に対応するホスホチロシルドデカペプチドを基質として用いて組み換えラットタ
ンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂ活性の阻害を評価するものである。
使用手順および得られた結果を以下に概説する。 Goldsteinにより記載されたようにしてヒト組み換えＰＴＰ１Ｂを調製した（G
oldstein et al. Mol. Cell. Biochem. 109, 107, 1992参照）。３３ｍＭ Ｔｒ
ｉｓ−ＨＣｌ，２ｍＭ ＥＤＴＡ，１０％グリセロールおよび１０ｍＭ ２−メル
カプトエタノール中５００〜７００μｇ／ｍｌのタンパク質を含有する、使用す
べき酵素調製物をマイクロチューブに入れた。
【００４３】ＰＴＰａｓｅの測定 記載され（Lanzetta et al. Anal. Biochem. 100, 95,
1979）、プレートリーダーに適合したマラカイトグリーン−モリブデン酸アンモ
ニウム法を、組み換えＰＴＰ１Ｂにより遊離されたリン酸のナノモル検出に使用
する。試験手順は、AnaSpec, Inc.（San Jose, CA）により合成されたドデカホ
スホペプチド注文品を基質として使用する。インスリン受容体の１１４２〜１１
５３触媒ドメインに対応する該ペプチドＴＲＤＩＹＥＴＤＹＹＲＫは、１１４６
、１１５０および１１５１のチロシン残基においてリン酸化されている。組み換
えｒＰＴＰ１Ｂをバッファー（ｐＨ７．４，３３ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２ｍ
Ｍ ＥＤＴＡおよび５０ｍＭ β−メルカプトエタノールを含有）で希釈して、約
１０００〜２０００ナノモル／分／ｍｇタンパク質の活性を得る。希釈酵素（８
３．２５ｍＬ）を、試験化合物（６．２５ｍＬ）共存下または非共存下において
、３０５．５ｍＬの８１．８３ｍＭ ＨＥＰＥＳ反応バッファー，ｐＨ７．４と
ともに３７℃で１０分間プレインキュベーションする。最終濃度５０ｍＭのペプ
チド基質１０．５ｍＬを、タイタープレートアダプターを装備したLABLINE Mult
i-Blokヒーター中で３７℃にて平衡化する。薬剤を伴ってあるいは伴わないでプ
レインキュベーションした組換え酵素調製物（３９．５ｍＬ）を添加して脱リン
酸化反応を開始させ、３７℃で３０分反応させる。２００ｍＬのマラカイトグリ
ーン−モリブデン酸アンモニウム−ツイン２０停止剤（ＭＧ／ＡＭ／Ｔｗ）を添
加することにより反応を終結させる。停止剤は、４Ｎ ＨＣｌ中０．４５％塩酸
マラカイトグリーン３部、４．２％モリブデン酸アンモニウム四水和物１部およ
び０．５％ツイン２０からなる。２００ｍＬのＭＧ／ＡＭ／Ｔｗを基質に添加し
、次いで、３９．５ｍＬのプレインキュベーションした組み換え酵素（薬剤を伴
うあるいは伴わない）を添加することにより試料ブランクを調製する。室温で３
０分間発色させ、プレートリーダー（Molecular Devices）を用いて試料の吸光
度を６５０ｎｍにおいて測定する。同一の試料およびブランンクを４系調製する
。
1979）、プレートリーダーに適合したマラカイトグリーン−モリブデン酸アンモ
ニウム法を、組み換えＰＴＰ１Ｂにより遊離されたリン酸のナノモル検出に使用
する。試験手順は、AnaSpec, Inc.（San Jose, CA）により合成されたドデカホ
スホペプチド注文品を基質として使用する。インスリン受容体の１１４２〜１１
５３触媒ドメインに対応する該ペプチドＴＲＤＩＹＥＴＤＹＹＲＫは、１１４６
、１１５０および１１５１のチロシン残基においてリン酸化されている。組み換
えｒＰＴＰ１Ｂをバッファー（ｐＨ７．４，３３ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２ｍ
Ｍ ＥＤＴＡおよび５０ｍＭ β−メルカプトエタノールを含有）で希釈して、約
１０００〜２０００ナノモル／分／ｍｇタンパク質の活性を得る。希釈酵素（８
３．２５ｍＬ）を、試験化合物（６．２５ｍＬ）共存下または非共存下において
、３０５．５ｍＬの８１．８３ｍＭ ＨＥＰＥＳ反応バッファー，ｐＨ７．４と
ともに３７℃で１０分間プレインキュベーションする。最終濃度５０ｍＭのペプ
チド基質１０．５ｍＬを、タイタープレートアダプターを装備したLABLINE Mult
i-Blokヒーター中で３７℃にて平衡化する。薬剤を伴ってあるいは伴わないでプ
レインキュベーションした組換え酵素調製物（３９．５ｍＬ）を添加して脱リン
酸化反応を開始させ、３７℃で３０分反応させる。２００ｍＬのマラカイトグリ
ーン−モリブデン酸アンモニウム−ツイン２０停止剤（ＭＧ／ＡＭ／Ｔｗ）を添
加することにより反応を終結させる。停止剤は、４Ｎ ＨＣｌ中０．４５％塩酸
マラカイトグリーン３部、４．２％モリブデン酸アンモニウム四水和物１部およ
び０．５％ツイン２０からなる。２００ｍＬのＭＧ／ＡＭ／Ｔｗを基質に添加し
、次いで、３９．５ｍＬのプレインキュベーションした組み換え酵素（薬剤を伴
うあるいは伴わない）を添加することにより試料ブランクを調製する。室温で３
０分間発色させ、プレートリーダー（Molecular Devices）を用いて試料の吸光
度を６５０ｎｍにおいて測定する。同一の試料およびブランンクを４系調製する
。
【００４４】計算 ：リン酸カリウム標準曲線に基づくＰＴＰａｓｅ活性を、タンパク質１ｍｇ
あたり１分間に遊離されたホスフェートのナノモル数として表す。試験化合物に
よるＰＴＰ１Ｂの阻害をホスフェート対照に対するパーセントとして計算する。
ＳＡＳリリース６．０８、ＰＲＯＣ ＮＬＩＮを用いるＰＴＰａｓｅ活性につい
ての４パラメーター非線形記号論理学的回帰を用いて試験化合物のＩＣ50値を決
定する。下記の結果を得た。
あたり１分間に遊離されたホスフェートのナノモル数として表す。試験化合物に
よるＰＴＰ１Ｂの阻害をホスフェート対照に対するパーセントとして計算する。
ＳＡＳリリース６．０８、ＰＲＯＣ ＮＬＩＮを用いるＰＴＰａｓｅ活性につい
ての４パラメーター非線形記号論理学的回帰を用いて試験化合物のＩＣ50値を決
定する。下記の結果を得た。
【００４５】
【表１】
【００４６】 糖尿病（ｏｂ／ｏｂ）マウスを用いるインビボでの標準的方法において、本発
明の典型的な化合物の血中グルコース低下活性が示された。使用手順および得ら
れた結果を以下に簡単に説明する。 典型的には、インスリン非依存性（ＮＩＤＤＭ）症候群は、肥満、高血糖、異
常なインスリン分泌、高インスリン血症およびインスリン耐性により特徴づける
ことができる。遺伝学的に肥満−高血糖ｏｂ／ｏｂマウスはこれらの代謝異常の
多くを示し、ＮＩＤＤＭを治療するための血糖値低下剤を探すための有用なモデ
ルと考えられる（Coleman, D.: Diabetologia 14: 141-148, 1978）。
明の典型的な化合物の血中グルコース低下活性が示された。使用手順および得ら
れた結果を以下に簡単に説明する。 典型的には、インスリン非依存性（ＮＩＤＤＭ）症候群は、肥満、高血糖、異
常なインスリン分泌、高インスリン血症およびインスリン耐性により特徴づける
ことができる。遺伝学的に肥満−高血糖ｏｂ／ｏｂマウスはこれらの代謝異常の
多くを示し、ＮＩＤＤＭを治療するための血糖値低下剤を探すための有用なモデ
ルと考えられる（Coleman, D.: Diabetologia 14: 141-148, 1978）。
【００４７】 各試験手順において、同様のエージのマウス［オスまたはメスのｏｂ／ｏｂ（
Ｃ５７ Ｂ１／６Ｊ）および２ないし５月齢（１０ないし６５ｇ）のそれらの痩
せたリッターメイト（litermates）（ｏｂ／＋または＋／＋，Jackson Laborato
ries）］を、体重に応じて１０匹からなる４群にランダム化した。ケージ１個あ
たり５匹のマウスを入れ、水を任意に与えて通常の齧歯類用のエサにて維持する
。ガバージュ（０．５％メチルセルロース０．５ｍｌ中に懸濁）により、飲料水
に溶解することにより、あるいはエサに混入することによりマウスに毎日試験試
料を与えた。化合物投与量は２．５ないし２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であ
る。毎週の体重増加に基づいて用量を計算し、有効成分として表す。陽性対照で
あるシグリタゾン（５−（４−（１−メチルシクロヘキシルメトキシ）ベンジル
）−２，４−ジオン）（Chang, A., Wyse B., Gilchrist, B., Peterson, T. an
d Diani, A. Diabetes 32: 830-838, 1983参照）を１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量
で与えたが、それは有意に血漿グルコースを低下させる。対照マウスには担体の
みを与えた。
Ｃ５７ Ｂ１／６Ｊ）および２ないし５月齢（１０ないし６５ｇ）のそれらの痩
せたリッターメイト（litermates）（ｏｂ／＋または＋／＋，Jackson Laborato
ries）］を、体重に応じて１０匹からなる４群にランダム化した。ケージ１個あ
たり５匹のマウスを入れ、水を任意に与えて通常の齧歯類用のエサにて維持する
。ガバージュ（０．５％メチルセルロース０．５ｍｌ中に懸濁）により、飲料水
に溶解することにより、あるいはエサに混入することによりマウスに毎日試験試
料を与えた。化合物投与量は２．５ないし２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であ
る。毎週の体重増加に基づいて用量を計算し、有効成分として表す。陽性対照で
あるシグリタゾン（５−（４−（１−メチルシクロヘキシルメトキシ）ベンジル
）−２，４−ジオン）（Chang, A., Wyse B., Gilchrist, B., Peterson, T. an
d Diani, A. Diabetes 32: 830-838, 1983参照）を１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量
で与えたが、それは有意に血漿グルコースを低下させる。対照マウスには担体の
みを与えた。
【００４８】 ４、７または１４日目の朝に、尾の静脈から、あるいは斬首後に、２滴の血液
（約５０μｌ）をフッ化ナトリウムを入れた試験管中に集めた。ガバージュによ
り化合物を毎日投与する研究に関しては、化合物投与から２時間後に血液試料を
集めた。遠心分離により血漿を単離し、Abbot V. P. Analyzerにより酵素的にグ
ルコース濃度を測定する。
（約５０μｌ）をフッ化ナトリウムを入れた試験管中に集めた。ガバージュによ
り化合物を毎日投与する研究に関しては、化合物投与から２時間後に血液試料を
集めた。遠心分離により血漿を単離し、Abbot V. P. Analyzerにより酵素的にグ
ルコース濃度を測定する。
【００４９】 各マウスにつき、４、７または１４日目の血漿グルコースの変化パーセンテー
ジを、担体処理マウスの平均血漿グルコースと比較して計算する。Dunettの比較
試験（ワン−テイルド）後の分散についての分析を用いて、対照群と個々の化合
物により処理した群との間の血漿グルコースの有意な相違を評価する（CMS SAS
Release 5.18）。
ジを、担体処理マウスの平均血漿グルコースと比較して計算する。Dunettの比較
試験（ワン−テイルド）後の分散についての分析を用いて、対照群と個々の化合
物により処理した群との間の血漿グルコースの有意な相違を評価する（CMS SAS
Release 5.18）。
【００５０】 下表に示す結果は、本発明の化合物は、糖尿病マウスの血中グルコースレベル
を低下させるので、抗高血糖剤であることを示す。
を低下させるので、抗高血糖剤であることを示す。
【表２】 ａ 統計学的に（ｐ＜０．０５）有意
【００５１】 標準的な薬理学的試験法において得られた結果に基づけば、本発明の典型的な
化合物は、ＰＴＰａｓｅ活性を阻害し、糖尿病マウスにおける血中グルコースレ
ベルを低下させることが示され、それゆえ、インスリン耐性または高血糖に関連
する代謝性障害、典型的には、肥満またはグルコース不耐に関連する疾患の治療
において有用である。より詳細には、本発明の化合物はＩＩ型糖尿病の治療また
は抑制ならびにＩ型糖尿病のごとき疾患におけるグルコースレベルのモジュレー
ションにおいて有用である。本明細書における用語「モジュレーション」は、臨
床的に正常な範囲内にグルコースレベルを維持すること意味する。
化合物は、ＰＴＰａｓｅ活性を阻害し、糖尿病マウスにおける血中グルコースレ
ベルを低下させることが示され、それゆえ、インスリン耐性または高血糖に関連
する代謝性障害、典型的には、肥満またはグルコース不耐に関連する疾患の治療
において有用である。より詳細には、本発明の化合物はＩＩ型糖尿病の治療また
は抑制ならびにＩ型糖尿病のごとき疾患におけるグルコースレベルのモジュレー
ションにおいて有用である。本明細書における用語「モジュレーション」は、臨
床的に正常な範囲内にグルコースレベルを維持すること意味する。
【００５２】 これらの化合物の効果的な投与は、１日に約１ｍｇ／ｋｇないし約２５０ｍｇ
／ｋｇの用量でなされ、１回または２回またはそれ以上に分けて与えてもよい。
経口的、インプラントによる、非経口的（静脈内、腹腔内および皮下注射を包含
）、直腸から、膣から、および経皮的投与を包含する、本発明の活性化合物をレ
シピエントの血流中に指向させるに有用な方法でかかる用量を投与する。本開示
の目的には、経皮投与は、体表面ならびに上皮および粘膜組織を包含する体通絡
内層を経るすべての投与を含むものと理解される。ローション、クリーム、フォ
ーム、パッチ、懸濁液、溶液、および坐薬（直腸および膣）の形態となった本発
明の化合物、あるいはその医薬上許容される塩を用いてかかる投与を行ってもよ
い。
／ｋｇの用量でなされ、１回または２回またはそれ以上に分けて与えてもよい。
経口的、インプラントによる、非経口的（静脈内、腹腔内および皮下注射を包含
）、直腸から、膣から、および経皮的投与を包含する、本発明の活性化合物をレ
シピエントの血流中に指向させるに有用な方法でかかる用量を投与する。本開示
の目的には、経皮投与は、体表面ならびに上皮および粘膜組織を包含する体通絡
内層を経るすべての投与を含むものと理解される。ローション、クリーム、フォ
ーム、パッチ、懸濁液、溶液、および坐薬（直腸および膣）の形態となった本発
明の化合物、あるいはその医薬上許容される塩を用いてかかる投与を行ってもよ
い。
【００５３】 本発明の活性化合物を含有する経口処方は、錠剤、カプセル、バッカル投与形
態、トローチ、甘味入り錠剤および経口液剤、懸濁液もしくは溶液を包含する、
慣用的に使用される経口形態を包含しうる。カプセルは、医薬上許容されるデン
プン（例えば、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、砂糖、人
工甘味料、結晶性および微細結晶性セルロースのごとき粉末セルロース、穀粉、
ゼラチン、ガム等のごとき不活性充填剤および／または希釈剤と活性化合物との
混合物を含有していてもよい。有用な錠剤処方を慣用的な打錠、湿式造粒または
乾式造粒法により製造してもよく、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、
タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微細結晶性セルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アラビア
ゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合シリケート、炭酸カルシウム
、グリシン、デキストリン、蔗糖、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カ
ルシウム、乳糖、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デン
プンおよび粉末砂糖（これらに限らない）を包含する医薬上許容される希釈剤、
結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁剤または安定剤を用いてもよい。本明細書におけ
る経口処方は、活性化合物の吸収を変化させる標準的な除放性または遅延処方を
用いるものであってもよい。坐薬の融点を変化させるためのロウを伴ったあるい
は伴わないカカオ脂、ならびにグリセリンを包含する伝統的な材料から坐薬処方
を製造してもよい。種々の分子量のポリエチレングルコールのごとき水溶性坐薬
基材を用いてもよい。
態、トローチ、甘味入り錠剤および経口液剤、懸濁液もしくは溶液を包含する、
慣用的に使用される経口形態を包含しうる。カプセルは、医薬上許容されるデン
プン（例えば、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、砂糖、人
工甘味料、結晶性および微細結晶性セルロースのごとき粉末セルロース、穀粉、
ゼラチン、ガム等のごとき不活性充填剤および／または希釈剤と活性化合物との
混合物を含有していてもよい。有用な錠剤処方を慣用的な打錠、湿式造粒または
乾式造粒法により製造してもよく、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、
タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微細結晶性セルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アラビア
ゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合シリケート、炭酸カルシウム
、グリシン、デキストリン、蔗糖、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カ
ルシウム、乳糖、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デン
プンおよび粉末砂糖（これらに限らない）を包含する医薬上許容される希釈剤、
結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁剤または安定剤を用いてもよい。本明細書におけ
る経口処方は、活性化合物の吸収を変化させる標準的な除放性または遅延処方を
用いるものであってもよい。坐薬の融点を変化させるためのロウを伴ったあるい
は伴わないカカオ脂、ならびにグリセリンを包含する伝統的な材料から坐薬処方
を製造してもよい。種々の分子量のポリエチレングルコールのごとき水溶性坐薬
基材を用いてもよい。
【００５４】 治療すべき病気ならびに個体に応じてこれらの化合物の用量、投与規則および
投与方法が変更され、担当医師の判断に服することが理解される。本明細書の１
またはそれ以上の化合物の投与を低用量から開始して、所望効果が達成されるま
で増加させるのが好ましい。
投与方法が変更され、担当医師の判断に服することが理解される。本明細書の１
またはそれ以上の化合物の投与を低用量から開始して、所望効果が達成されるま
で増加させるのが好ましい。
【００５５】 下記の手順は、本発明の典型例の調製を記載するものである。 実施例１ ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−
イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸 工程ａ）ω−フェノキシ−４−ブロモアセトフェノン 炭酸カリウム（２４．８ｇ、１７９．８ミリモル）を２，４’−ジブロモアセ
トフェノン（５０．０ｇ、１７９．８ミリモル）、フェノール（１６．９ｇ、１
７９．８ミリモル）および乾燥アセトン（２００ｍＬ）の混合物中に加えた。反
応混合物を１２時間還流し、室温に冷却し、水中に注ぎ入れ、エチルエーテルで
抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発により、黄色固体を得た
（４９．６ｇ、９４％収率）。MS m/e 291(M+)
イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸 工程ａ）ω−フェノキシ−４−ブロモアセトフェノン 炭酸カリウム（２４．８ｇ、１７９．８ミリモル）を２，４’−ジブロモアセ
トフェノン（５０．０ｇ、１７９．８ミリモル）、フェノール（１６．９ｇ、１
７９．８ミリモル）および乾燥アセトン（２００ｍＬ）の混合物中に加えた。反
応混合物を１２時間還流し、室温に冷却し、水中に注ぎ入れ、エチルエーテルで
抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発により、黄色固体を得た
（４９．６ｇ、９４％収率）。MS m/e 291(M+)
【００５６】 工程ｂ）３−（４−ブロモフェニル）−１−ベンゾフラン ω−フェノキシ−４−ブロモアセトフェノン（４９．０ｇ、１６７．８ミリモ
ル）、ポリリン酸（１００ｇ）およびキシレン（３００ｍＬ）の混合物を１２時
間還流した。反応混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ入れ、エチルエーテルで抽
出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およびシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＡＯｃ４０：１）による精製により
、黄色固体を得た（３６．２ｇ、７９％収率）。 融点７０−７１℃；MS m/e 272 (M+)；Ｃ14Ｈ9ＢｒＯに関する分析 計算値：Ｃ
，６１．５７；Ｈ，３．３２；実測値：Ｃ，６１．８０；Ｈ，３．３１
ル）、ポリリン酸（１００ｇ）およびキシレン（３００ｍＬ）の混合物を１２時
間還流した。反応混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ入れ、エチルエーテルで抽
出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およびシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＡＯｃ４０：１）による精製により
、黄色固体を得た（３６．２ｇ、７９％収率）。 融点７０−７１℃；MS m/e 272 (M+)；Ｃ14Ｈ9ＢｒＯに関する分析 計算値：Ｃ
，６１．５７；Ｈ，３．３２；実測値：Ｃ，６１．８０；Ｈ，３．３１
【００５７】 工程ｃ）３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾフラン エチルアルコール（１０ｍＬ）中の４−メトキシ−ベンゼンボロン酸（１４．
１７ｇ、７０．５ミリモル）を３−（４−ブロモフェニル）−１−ベンゾフラン
（１７．５ｇ、６４．１ミリモル）、炭酸ナトリウム（２Ｎ、６４．１ｍＬ）、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．２３ｇ、１．９
２ミリモル）およびトルエン（２００ｍＬ）の混合物中に加えた。反応混合物を
１２時間還流し、室温に冷却し、過酸化水素（３０％、５ｍＬ）で１時間処理し
た。次いで、混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭ
ｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およびアセトン／エチルエーテルからの結晶化によ
り、白色固体を得た（１４．９ｇ、７７％収率）。 融点１３７−１３８℃；MS m/e 300(M+)；Ｃ21Ｈ16Ｏ2に関する分析 計算値：
Ｃ，８３．９８；Ｈ，５．３７ 実測値：Ｃ，８３．７０；Ｈ，５．２２
１７ｇ、７０．５ミリモル）を３−（４−ブロモフェニル）−１−ベンゾフラン
（１７．５ｇ、６４．１ミリモル）、炭酸ナトリウム（２Ｎ、６４．１ｍＬ）、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．２３ｇ、１．９
２ミリモル）およびトルエン（２００ｍＬ）の混合物中に加えた。反応混合物を
１２時間還流し、室温に冷却し、過酸化水素（３０％、５ｍＬ）で１時間処理し
た。次いで、混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭ
ｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およびアセトン／エチルエーテルからの結晶化によ
り、白色固体を得た（１４．９ｇ、７７％収率）。 融点１３７−１３８℃；MS m/e 300(M+)；Ｃ21Ｈ16Ｏ2に関する分析 計算値：
Ｃ，８３．９８；Ｈ，５．３７ 実測値：Ｃ，８３．７０；Ｈ，５．２２
【００５８】 工程ｄ）４’−ベンゾフラン−３−イル−ビフェニル−４−オール 三臭化ホウ素（１．０Ｍ、６．６７ｍＬ、６．６７ミリモル）を３−（４’−
メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾフラン（２．０ｇ、６．６７ミリモ
ル）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）の冷却した（−７８℃）混合物中に滴下
した。反応混合物を徐々に室温に上昇させ、１０時間攪拌した。次いで、混合物
を０℃に冷却し、メチルアルコール（５ｍＬ）を滴下した。１０分攪拌後、混合
物を水中に注ぎ入れ、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾
燥させた。蒸発およびエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化により、黄色固体
を得た（１．６９ｇ、８７％収率）。 融点１７４−１７５；MS m/e286(M+)；Ｃ20Ｈ14Ｏ2に関する分析：計算値；Ｃ，
８３．９０；Ｈ，４．９３ 実測値：Ｃ，８３．６９；Ｈ，４．８８
メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾフラン（２．０ｇ、６．６７ミリモ
ル）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）の冷却した（−７８℃）混合物中に滴下
した。反応混合物を徐々に室温に上昇させ、１０時間攪拌した。次いで、混合物
を０℃に冷却し、メチルアルコール（５ｍＬ）を滴下した。１０分攪拌後、混合
物を水中に注ぎ入れ、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾
燥させた。蒸発およびエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化により、黄色固体
を得た（１．６９ｇ、８７％収率）。 融点１７４−１７５；MS m/e286(M+)；Ｃ20Ｈ14Ｏ2に関する分析：計算値；Ｃ，
８３．９０；Ｈ，４．９３ 実測値：Ｃ，８３．６９；Ｈ，４．８８
【００５９】 工程ｅ）［３−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾフラン
−２−イル］−フェニル−メタノン ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｎ、８．４ｍＬ、２０．９８ミリモル）を４’−
ベンゾフラン−３−イル−ビフェニル−４−オール（３．０ｇ、１０．４９ミリ
モル）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の冷却した（−７８℃）混合物中
に滴下した。混合物を徐々に−４０℃に上昇させ、３時間攪拌した。Ｎ−メトキ
シＮ−メチルベンズアミド（１．６ｍＬ、１０．４９ミリモル）を混合物に滴下
した。反応混合物を徐々に０℃に加温させ、３０分間攪拌した。水性塩化アンモ
ニウムで反応をクエンチし、水中に注ぎ入れ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、酢酸
エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およびエチルエ
ーテル／ヘキサンからの結晶化により、黄色固体を得た（２．９ｇ、７１％収率
）。 融点２３１−２３２；MS m/e 390(M+)；Ｃ27Ｈ18Ｏ3に関する分析 計算値：Ｃ
，８３．０６；Ｈ，４．６５ 実測値：Ｃ，８２．６３；Ｈ，４．２７
−２−イル］−フェニル−メタノン ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｎ、８．４ｍＬ、２０．９８ミリモル）を４’−
ベンゾフラン−３−イル−ビフェニル−４−オール（３．０ｇ、１０．４９ミリ
モル）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の冷却した（−７８℃）混合物中
に滴下した。混合物を徐々に−４０℃に上昇させ、３時間攪拌した。Ｎ−メトキ
シＮ−メチルベンズアミド（１．６ｍＬ、１０．４９ミリモル）を混合物に滴下
した。反応混合物を徐々に０℃に加温させ、３０分間攪拌した。水性塩化アンモ
ニウムで反応をクエンチし、水中に注ぎ入れ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、酢酸
エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およびエチルエ
ーテル／ヘキサンからの結晶化により、黄色固体を得た（２．９ｇ、７１％収率
）。 融点２３１−２３２；MS m/e 390(M+)；Ｃ27Ｈ18Ｏ3に関する分析 計算値：Ｃ
，８３．０６；Ｈ，４．６５ 実測値：Ｃ，８２．６３；Ｈ，４．２７
【００６０】 工程ｆ）４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４
−オール ヒドラジン一水和物（１．３８ｇ、２７．６８ミリモル）を［３−（４’−ヒ
ドロキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−フェニル−メ
タノン（２．７ｇ、６．９２ミリモル）およびジエチレングリコール（２０ｍＬ
）の混合物中に加えた。反応混合物を１８０℃で１時間攪拌した。混合物を室温
に冷却し、水酸化カリウム（１．１６ｇ、２０．７６ミリモル）を徐々に加えた
。混合物を１３０℃で１０時間攪拌し、室温に冷却し、水中に注ぎ入れ、エチル
エーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およびエチル
エーテル／ヘキサン／アセトンからの結晶化により、白色固体を得た（２．４５
ｇ、９４％収率）。 融点１５１−１５３；MS m/e 376(M+)；Ｃ27Ｈ20Ｏ2に関する分析 計算値：Ｃ
，８６．１５；Ｈ，５．３６ 実測値：Ｃ，８５．８８；Ｈ，５．１３
−オール ヒドラジン一水和物（１．３８ｇ、２７．６８ミリモル）を［３−（４’−ヒ
ドロキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−フェニル−メ
タノン（２．７ｇ、６．９２ミリモル）およびジエチレングリコール（２０ｍＬ
）の混合物中に加えた。反応混合物を１８０℃で１時間攪拌した。混合物を室温
に冷却し、水酸化カリウム（１．１６ｇ、２０．７６ミリモル）を徐々に加えた
。混合物を１３０℃で１０時間攪拌し、室温に冷却し、水中に注ぎ入れ、エチル
エーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およびエチル
エーテル／ヘキサン／アセトンからの結晶化により、白色固体を得た（２．４５
ｇ、９４％収率）。 融点１５１−１５３；MS m/e 376(M+)；Ｃ27Ｈ20Ｏ2に関する分析 計算値：Ｃ
，８６．１５；Ｈ，５．３６ 実測値：Ｃ，８５．８８；Ｈ，５．１３
【００６１】 工程ｇ）４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニ
ル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸 水酸化ナトリウム（５０％）を４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イ
ル）−ビフェニル−４−オール（１．０ｇ、２．６６ミリモル）、４−クロロス
ルホニル−２−ヒドロキシ−安息香酸（１．２５ｇ、５．３２ミリモル）および
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の冷却した（０℃）混合物中に、反応をｐＨ１
１に維持する添加割合で滴下した。反応物を３０分間攪拌し、水中に注ぎ入れ、
ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ 4 で乾燥させた。蒸発およびシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘ
キサン／ＥｔＡＯｃ２：１）による精製により、白色固体を得た（０．６７ｇ、
４３％収率）。 融点９６−９８℃；MS m/e 575(M-H)+；Ｃ34Ｈ24Ｏ7Ｓｘ０．５Ｈ2Ｏに関する分
析 計算値：Ｃ，６９．７３；Ｈ，４．３０ 実測値：Ｃ，６９．８３；Ｈ，４
．３７
ル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸 水酸化ナトリウム（５０％）を４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イ
ル）−ビフェニル−４−オール（１．０ｇ、２．６６ミリモル）、４−クロロス
ルホニル−２−ヒドロキシ−安息香酸（１．２５ｇ、５．３２ミリモル）および
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の冷却した（０℃）混合物中に、反応をｐＨ１
１に維持する添加割合で滴下した。反応物を３０分間攪拌し、水中に注ぎ入れ、
ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ 4 で乾燥させた。蒸発およびシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘ
キサン／ＥｔＡＯｃ２：１）による精製により、白色固体を得た（０．６７ｇ、
４３％収率）。 融点９６−９８℃；MS m/e 575(M-H)+；Ｃ34Ｈ24Ｏ7Ｓｘ０．５Ｈ2Ｏに関する分
析 計算値：Ｃ，６９．７３；Ｈ，４．３０ 実測値：Ｃ，６９．８３；Ｈ，４
．３７
【００６２】 実施例２ ５−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−
イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸 標題化合物を４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル
−４−オールおよび５−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ−安息香酸から、実
施例１工程ｇと実質的に同じ方法で調製し、白色固体として得た。 融点１７１−１７３℃；MS m/e 575(M-H)+；Ｃ34Ｈ24Ｏ7Ｓｘ０．５Ｈ2Ｏに関す
る分析 計算値：Ｃ，６９．７３；Ｈ，４．３０ 実測値：Ｃ，６９．８６；Ｈ
，４．５７
イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸 標題化合物を４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル
−４−オールおよび５−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ−安息香酸から、実
施例１工程ｇと実質的に同じ方法で調製し、白色固体として得た。 融点１７１−１７３℃；MS m/e 575(M-H)+；Ｃ34Ｈ24Ｏ7Ｓｘ０．５Ｈ2Ｏに関す
る分析 計算値：Ｃ，６９．７３；Ｈ，４．３０ 実測値：Ｃ，６９．８６；Ｈ
，４．５７
【００６３】 実施例３ ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−
イルオキシスルホニル］−安息香酸 標題化合物を４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル
−４−オールおよび４−クロロスルホニル−安息香酸から、実施例１工程ｇと実
質的に同じ方法で調製し、白色固体として得た。 融点１８６−１８８℃；MS m/e 559(M-H)+；Ｃ34Ｈ24Ｏ6Ｓｘ０．２５Ｈ2Ｏに関
する分析 計算値：Ｃ，７２．２６；Ｈ，４．３７ 実測値：Ｃ，７２．２５；
Ｈ，４．１７
イルオキシスルホニル］−安息香酸 標題化合物を４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル
−４−オールおよび４−クロロスルホニル−安息香酸から、実施例１工程ｇと実
質的に同じ方法で調製し、白色固体として得た。 融点１８６−１８８℃；MS m/e 559(M-H)+；Ｃ34Ｈ24Ｏ6Ｓｘ０．２５Ｈ2Ｏに関
する分析 計算値：Ｃ，７２．２６；Ｈ，４．３７ 実測値：Ｃ，７２．２５；
Ｈ，４．１７
【００６４】 実施例４ ３−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−
イルオキシスルホニル］−安息香酸 標題化合物を４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル
−４−オールおよび３−クロロスルホニル−安息香酸から、実施例１工程ｇと実
質的に同じ方法で調製し、白色固体として得た。 融点１６９−１７１℃；MS m/e 559(M-H)+；Ｃ34Ｈ24Ｏ6Ｓｘ０．２５Ｈ2Ｏに関
する分析 計算値：Ｃ，７２．２６；Ｈ，４．３７ 実測値：Ｃ，７２．２０；
Ｈ，４．３１
イルオキシスルホニル］−安息香酸 標題化合物を４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル
−４−オールおよび３−クロロスルホニル−安息香酸から、実施例１工程ｇと実
質的に同じ方法で調製し、白色固体として得た。 融点１６９−１７１℃；MS m/e 559(M-H)+；Ｃ34Ｈ24Ｏ6Ｓｘ０．２５Ｈ2Ｏに関
する分析 計算値：Ｃ，７２．２６；Ｈ，４．３７ 実測値：Ｃ，７２．２０；
Ｈ，４．３１
【００６５】 実施例５ ４−（４’−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシスルホ
ニル）−２−ヒドロキシ−安息香酸 標題化合物を４’−（ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−オールお
よび４−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ−安息香酸から、実施例１工程ｇと
実質的に同じ方法で調製し、オフホワイト色の固体として得た。 融点２１８−２２０℃；MS m/e 485(M-H)+；Ｃ27Ｈ18Ｏ7Ｓに関する分析 計算
値：Ｃ，６６．６６；Ｈ，３．７３ 実測値：Ｃ，６６．６６；Ｈ，３．４７
ニル）−２−ヒドロキシ−安息香酸 標題化合物を４’−（ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−オールお
よび４−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ−安息香酸から、実施例１工程ｇと
実質的に同じ方法で調製し、オフホワイト色の固体として得た。 融点２１８−２２０℃；MS m/e 485(M-H)+；Ｃ27Ｈ18Ｏ7Ｓに関する分析 計算
値：Ｃ，６６．６６；Ｈ，３．７３ 実測値：Ｃ，６６．６６；Ｈ，３．４７
【００６６】 実施例６ ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３，５−ジメチル
−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル）−２−ヒドロキシ−安息香酸 標題化合物を４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３，５−ジ
メチル−ビフェニル−４−オールおよび４−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ
−安息香酸から、実施例１工程ｇと実質的に同じ方法で調製し、白色固体として
得た。 融点１６５−１６７℃；MS m/e 603(M-H)+；Ｃ36Ｈ28Ｏ7Ｓｘ０．５Ｈ2Ｏに関す
る分析 計算値：Ｃ，７０．４６；Ｈ，４．７６ 実測値：Ｃ，７０．５３；Ｈ
，４．５８
−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル）−２−ヒドロキシ−安息香酸 標題化合物を４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３，５−ジ
メチル−ビフェニル−４−オールおよび４−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ
−安息香酸から、実施例１工程ｇと実質的に同じ方法で調製し、白色固体として
得た。 融点１６５−１６７℃；MS m/e 603(M-H)+；Ｃ36Ｈ28Ｏ7Ｓｘ０．５Ｈ2Ｏに関す
る分析 計算値：Ｃ，７０．４６；Ｈ，４．７６ 実測値：Ｃ，７０．５３；Ｈ
，４．５８
【００６７】 実施例７ ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３−ニトロ−ビフ
ェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸 工程ａ）４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３−ニトロ−ビ
フェニル−４−オール 硝酸鉄（ＩＩＩ）九水和物（８．０４ｇ、１９．９ミリモル）を４’−（２−
ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−オール（６．８ｇ、１
８．１ミリモル）の無水エタノール（８０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を４５℃
に１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（０．１Ｎ）中に注
ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥させ、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／
石油エーテル）による精製により、標題化合物を黄色固体として得た。 融点７５℃；MS m/e 420(M-H)+；Ｃ27Ｈ19ＮＯ4・０．５Ｈ2Ｏに関する分析 計
算値：Ｃ，７５．３４；Ｈ，４．６８；Ｎ，３．２５ 実測値：Ｃ，７５．６；
Ｈ，４．５１；Ｎ，３．１１
ェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸 工程ａ）４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３−ニトロ−ビ
フェニル−４−オール 硝酸鉄（ＩＩＩ）九水和物（８．０４ｇ、１９．９ミリモル）を４’−（２−
ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−オール（６．８ｇ、１
８．１ミリモル）の無水エタノール（８０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を４５℃
に１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（０．１Ｎ）中に注
ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥させ、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／
石油エーテル）による精製により、標題化合物を黄色固体として得た。 融点７５℃；MS m/e 420(M-H)+；Ｃ27Ｈ19ＮＯ4・０．５Ｈ2Ｏに関する分析 計
算値：Ｃ，７５．３４；Ｈ，４．６８；Ｎ，３．２５ 実測値：Ｃ，７５．６；
Ｈ，４．５１；Ｎ，３．１１
【００６８】 工程ｂ）４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３−ニト
ロ−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸 標題化合物を４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３−ニトロ
−ビフェニル−４−オールおよび４−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ−安息
香酸から、実施例１工程ｇと実質的に同じ方法で調製し、黄色固体として得た。
融点２００℃；MS m/e 620(M-H)+；Ｃ34Ｈ23ＮＯ9Ｓに関する分析 計算値：Ｃ
，６２．９；Ｈ，３．５４；Ｎ，２．２ 実測値：Ｃ，６２．８５；Ｈ，３．９
；Ｎ，２．０２
ロ−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸 標題化合物を４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３−ニトロ
−ビフェニル−４−オールおよび４−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ−安息
香酸から、実施例１工程ｇと実質的に同じ方法で調製し、黄色固体として得た。
融点２００℃；MS m/e 620(M-H)+；Ｃ34Ｈ23ＮＯ9Ｓに関する分析 計算値：Ｃ
，６２．９；Ｈ，３．５４；Ｎ，２．２ 実測値：Ｃ，６２．８５；Ｈ，３．９
；Ｎ，２．０２
【００６９】 実施例８ ４−［４’−（２−ベンゾイル−ベンゾフラン−３−イル）−３−ニトロ−ビ
フェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸 標題化合物を４’−（２−ベンゾイル−ベンゾフラン−３−イル）−３−ニト
ロ−ビフェニル−４−オールおよび４−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ−安
息香酸から、実施例１工程ｇと実質的に同じ方法で調製し、黄色固体として得た
。 融点１０５−１０７℃；MS m/e 683(M-H)+；Ｃ34Ｈ21ＮＯ10Ｓｘ．５５ＥｔＯＡ
ｃに関する分析 計算値：Ｃ，６３．５６；Ｈ，３．７４；Ｎ，２．０５ 実測
値：Ｃ，６１．９１；Ｈ，３．７；Ｎ，１．９３
フェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸 標題化合物を４’−（２−ベンゾイル−ベンゾフラン−３−イル）−３−ニト
ロ−ビフェニル−４−オールおよび４−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ−安
息香酸から、実施例１工程ｇと実質的に同じ方法で調製し、黄色固体として得た
。 融点１０５−１０７℃；MS m/e 683(M-H)+；Ｃ34Ｈ21ＮＯ10Ｓｘ．５５ＥｔＯＡ
ｃに関する分析 計算値：Ｃ，６３．５６；Ｈ，３．７４；Ｎ，２．０５ 実測
値：Ｃ，６１．９１；Ｈ，３．７；Ｎ，１．９３
【００７０】 実施例９ ４−［４’−（２−ベンゾイル−ベンゾフラン−３−イル）−３−シクロペン
チル−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸 標題化合物を４’−（２−ベンゾイル−ベンゾフラン−３−イル）−３−シク
ロペンチル−ビフェニル−４−オールおよび４−クロロスルホニル−２−ヒドロ
キシ−安息香酸から、実施例１工程ｇと実質的に同じ方法で調製し、黄色固体と
して得た。 融点１０５−１０８℃；MS m/e 694(M-H)+；Ｃ39Ｈ30Ｏ8Ｓｘ０．３３ＥｔＯＡ
ｃに関する分析 計算値：Ｃ，６９．６１；Ｈ，４．８６ 実測値：Ｃ，６７．
３７；Ｈ，４．６８
チル−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸 標題化合物を４’−（２−ベンゾイル−ベンゾフラン−３−イル）−３−シク
ロペンチル−ビフェニル−４−オールおよび４−クロロスルホニル−２−ヒドロ
キシ−安息香酸から、実施例１工程ｇと実質的に同じ方法で調製し、黄色固体と
して得た。 融点１０５−１０８℃；MS m/e 694(M-H)+；Ｃ39Ｈ30Ｏ8Ｓｘ０．３３ＥｔＯＡ
ｃに関する分析 計算値：Ｃ，６９．６１；Ｈ，４．８６ 実測値：Ｃ，６７．
３７；Ｈ，４．６８
【００７１】 実施例１０ ４−［４’−（２−ベンジル−４，５−ジメチル−チオフェン−３−イル）−
ビフェニル−４−イルオキシスルホニル）−２−ヒドロキシ−安息香酸 標題化合物を４’−（２−ベンジル−４，５−ジメチル−チオフェン−３−イ
ル）−ビフェニル−４−オールおよび４−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ−
安息香酸から、実施例１工程ｇと実質的に同じ方法で調製し、白色固体として得
た。 融点１７３−１７５℃；MS m/e 570(M-H)+；Ｃ32Ｈ26Ｏ6Ｓ2ｘ０．４Ｈ2Ｏに関
する分析 計算値：Ｃ，６６．５１；Ｈ，４．６７ 実測値：Ｃ，６６．４７；
Ｈ，４．５５
ビフェニル−４−イルオキシスルホニル）−２−ヒドロキシ−安息香酸 標題化合物を４’−（２−ベンジル−４，５−ジメチル−チオフェン−３−イ
ル）−ビフェニル−４−オールおよび４−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ−
安息香酸から、実施例１工程ｇと実質的に同じ方法で調製し、白色固体として得
た。 融点１７３−１７５℃；MS m/e 570(M-H)+；Ｃ32Ｈ26Ｏ6Ｓ2ｘ０．４Ｈ2Ｏに関
する分析 計算値：Ｃ，６６．５１；Ｈ，４．６７ 実測値：Ｃ，６６．４７；
Ｈ，４．５５
【００７２】 実施例１１ ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェ
ニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸 工程ａ）３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン 酢酸パラジウム（ＩＩ）を３−ブロモ−ベンゾ［ｂ］−チオフェン（１．４ｇ
、６．５８ミリモル）、４’−メトキシ−ビフェニル−４−ボロン酸（１．５ｇ
、６．５８ミリモル）、炭酸カリウム（２．２７ｇ、１６．４５ミリモル）、ア
セトン（２０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２０ｍＬ）の混合物中に加えた。反応混合物
を６５℃で２時間反応させ、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出
物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およびエチルエーテル／ヘキサンからの結晶
化により、オフホワイト色の固体を得た（１．７６ｇ、８５％収率）。 融点１３４−１３６℃；MS m/e 316(M+）；Ｃ21Ｈ16ＯＳに関する分析 計算値
：Ｃ，７９．７１；Ｈ，５．１０ 実測値：Ｃ，７８．９８；Ｈ，５．１３
ニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸 工程ａ）３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン 酢酸パラジウム（ＩＩ）を３−ブロモ−ベンゾ［ｂ］−チオフェン（１．４ｇ
、６．５８ミリモル）、４’−メトキシ−ビフェニル−４−ボロン酸（１．５ｇ
、６．５８ミリモル）、炭酸カリウム（２．２７ｇ、１６．４５ミリモル）、ア
セトン（２０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２０ｍＬ）の混合物中に加えた。反応混合物
を６５℃で２時間反応させ、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出
物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およびエチルエーテル／ヘキサンからの結晶
化により、オフホワイト色の固体を得た（１．７６ｇ、８５％収率）。 融点１３４−１３６℃；MS m/e 316(M+）；Ｃ21Ｈ16ＯＳに関する分析 計算値
：Ｃ，７９．７１；Ｈ，５．１０ 実測値：Ｃ，７８．９８；Ｈ，５．１３
【００７３】 工程ｂ）４’−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ビフェニル−４−オール 該化合物を３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾ［ｂ］−
チオフェンから、実施例１工程ｄと実質的に同じ方法で調製し、オフホワイト色
の固体として得た。 融点１６７−１６９℃；MS m/e 302(M+）；Ｃ20Ｈ14ＯＳに関する分析 計算値
：Ｃ，７９．４４；Ｈ，４．６７ 実測値：Ｃ，７９．３６；Ｈ，４．５２
チオフェンから、実施例１工程ｄと実質的に同じ方法で調製し、オフホワイト色
の固体として得た。 融点１６７−１６９℃；MS m/e 302(M+）；Ｃ20Ｈ14ＯＳに関する分析 計算値
：Ｃ，７９．４４；Ｈ，４．６７ 実測値：Ｃ，７９．３６；Ｈ，４．５２
【００７４】 工程ｃ）［３−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−イル］−フェニル−メタノン 該化合物を４’−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル−ビフェニル−４−オ
ールから、実施例１工程ｅと実質的に同じ方法で調製し、黄色固体として得た。
融点２０５−２０７℃；MS m/e 406(M+）；Ｃ27Ｈ18Ｏ2Ｓに関する分析 計算値
：Ｃ，７９．７８；Ｈ，４．４６ 実測値：Ｃ，７８．９５；Ｈ，４．５９
チオフェン−２−イル］−フェニル−メタノン 該化合物を４’−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル−ビフェニル−４−オ
ールから、実施例１工程ｅと実質的に同じ方法で調製し、黄色固体として得た。
融点２０５−２０７℃；MS m/e 406(M+）；Ｃ27Ｈ18Ｏ2Ｓに関する分析 計算値
：Ｃ，７９．７８；Ｈ，４．４６ 実測値：Ｃ，７８．９５；Ｈ，４．５９
【００７５】 工程ｄ）４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフ
ェニル−４−オール 該化合物を［３−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾ［ｂ
］−チオフェン−２−イル］−フェニル−メタノンから、実施例１工程ｆと実質
的に同じ方法で調製し、白色固体として得た。 融点１７８−１８０℃；MS m/e 392(M+）；Ｃ27Ｈ20ＯＳに関する分析 計算値
：Ｃ，８１．６２；Ｈ，５．１４ 実測値：Ｃ，８１．６０；Ｈ，５．３２
ェニル−４−オール 該化合物を［３−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾ［ｂ
］−チオフェン−２−イル］−フェニル−メタノンから、実施例１工程ｆと実質
的に同じ方法で調製し、白色固体として得た。 融点１７８−１８０℃；MS m/e 392(M+）；Ｃ27Ｈ20ＯＳに関する分析 計算値
：Ｃ，８１．６２；Ｈ，５．１４ 実測値：Ｃ，８１．６０；Ｈ，５．３２
【００７６】 工程ｅ）４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）
−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸 標題該化合物を４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル
）−ビフェニル−４−オールおよび４−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ安息
香酸から、実施例１工程ｇと実質的に同じ方法で調製し、白色固体として得た。
融点２３６−２３８℃；MS m/e 591(M-H)+；Ｃ34Ｈ24Ｏ6Ｓ2ｘ０．３５Ｈ2Ｏに
関する分析 計算値：Ｃ，６８．１７；Ｈ，４．１６ 実測値：Ｃ，６８．１８
；Ｈ，４．４４
−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸 標題該化合物を４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル
）−ビフェニル−４−オールおよび４−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ安息
香酸から、実施例１工程ｇと実質的に同じ方法で調製し、白色固体として得た。
融点２３６−２３８℃；MS m/e 591(M-H)+；Ｃ34Ｈ24Ｏ6Ｓ2ｘ０．３５Ｈ2Ｏに
関する分析 計算値：Ｃ，６８．１７；Ｈ，４．１６ 実測値：Ｃ，６８．１８
；Ｈ，４．４４
【００７７】 実施例１２ ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−ブ
ロモ−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸 工程ａ）４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−
ブロモ−ビフェニル−４−オールまたは４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−オール 酢酸（５０ｍＬ）中の臭素（１．４７ｍＬ、２８．６９ミリモル）を３０分間
にわたって、４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビ
フェニル−４−オール（７．５ｇ、１９．１３ミリモル）、酢酸カリウム（１８
．６ｇ、１９０．１３ミリモル）および酢酸（２００ｍＬ）の冷却した（５℃）
混合物中に滴下した。滴下後、混合物を水中に注ぎ入れ、エチルエーテルで抽出
した。有機抽出物を水性重亜硫酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた
。蒸発およびシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃ／ＣＨ2Ｃｌ2 ３：１：１）による精製により、４’−（２−ベンジル−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−ブロモ−ビフェニル−４−オールを薄
黄色固体として（２．４ｇ）： 融点５４−５６℃；MS m/e 477(M+）；Ｃ27Ｈ19ＢｒＯＳに関する分析 計算値
：Ｃ，６８．７９；Ｈ，４．０６ 実測値：Ｃ，６８．３７；Ｈ，４．１７ および４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，５
−ジブロモ−ビフェニル−４−オールを薄黄色固体として得た（４．７ｇ）： 融点５９−６１℃；MS m/e 548(M+）；Ｃ27Ｈ18Ｂｒ2ＯＳに関する分析 計算値
：Ｃ，５８．９３；Ｈ，３．３０ 実測値：Ｃ，５９．２１；Ｈ，３．５７
ロモ−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸 工程ａ）４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−
ブロモ−ビフェニル−４−オールまたは４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−オール 酢酸（５０ｍＬ）中の臭素（１．４７ｍＬ、２８．６９ミリモル）を３０分間
にわたって、４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビ
フェニル−４−オール（７．５ｇ、１９．１３ミリモル）、酢酸カリウム（１８
．６ｇ、１９０．１３ミリモル）および酢酸（２００ｍＬ）の冷却した（５℃）
混合物中に滴下した。滴下後、混合物を水中に注ぎ入れ、エチルエーテルで抽出
した。有機抽出物を水性重亜硫酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた
。蒸発およびシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃ／ＣＨ2Ｃｌ2 ３：１：１）による精製により、４’−（２−ベンジル−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−ブロモ−ビフェニル−４−オールを薄
黄色固体として（２．４ｇ）： 融点５４−５６℃；MS m/e 477(M+）；Ｃ27Ｈ19ＢｒＯＳに関する分析 計算値
：Ｃ，６８．７９；Ｈ，４．０６ 実測値：Ｃ，６８．３７；Ｈ，４．１７ および４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，５
−ジブロモ−ビフェニル−４−オールを薄黄色固体として得た（４．７ｇ）： 融点５９−６１℃；MS m/e 548(M+）；Ｃ27Ｈ18Ｂｒ2ＯＳに関する分析 計算値
：Ｃ，５８．９３；Ｈ，３．３０ 実測値：Ｃ，５９．２１；Ｈ，３．５７
【００７８】 工程ｂ）４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）
−３−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安
息香酸 標題化合物を４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−
３−ブロモ−ビフェニル−４−オールおよび４−クロロスルホニル−２−ヒドロ
キシ−安息香酸から、実施例１工程ｇと実質的に同じ方法で調製し、オフホワイ
ト色の固体として得た。 融点１１７−１１９℃；MS m/e 669(M-H)+；Ｃ34Ｈ23ＢｒＯ6Ｓ2に関する分析
計算値：Ｃ，６０．８１；Ｈ，３．４５ 実測値：Ｃ，６０．５７；Ｈ，３．７
９
−３−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安
息香酸 標題化合物を４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−
３−ブロモ−ビフェニル−４−オールおよび４−クロロスルホニル−２−ヒドロ
キシ−安息香酸から、実施例１工程ｇと実質的に同じ方法で調製し、オフホワイ
ト色の固体として得た。 融点１１７−１１９℃；MS m/e 669(M-H)+；Ｃ34Ｈ23ＢｒＯ6Ｓ2に関する分析
計算値：Ｃ，６０．８１；Ｈ，３．４５ 実測値：Ｃ，６０．５７；Ｈ，３．７
９
【００７９】 実施例１３ ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）３，５−
ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香
酸 標題化合物を４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−
３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−オールおよび４−クロロスルホニル−２−
ヒドロキシ−安息香酸から、実施例１工程ｇと実質的に同じ方法で調製し、白色
固体として得た。 融点１９２−１９４℃；MS m/e 747(M-H)+；Ｃ34Ｈ22Ｂｒ2Ｏ6Ｓ2に関する分析
計算値：Ｃ，５４．４２；Ｈ，２．９５ 実測値：Ｃ，５５．２１；Ｈ，３．
７６
ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香
酸 標題化合物を４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−
３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−オールおよび４−クロロスルホニル−２−
ヒドロキシ−安息香酸から、実施例１工程ｇと実質的に同じ方法で調製し、白色
固体として得た。 融点１９２−１９４℃；MS m/e 747(M-H)+；Ｃ34Ｈ22Ｂｒ2Ｏ6Ｓ2に関する分析
計算値：Ｃ，５４．４２；Ｈ，２．９５ 実測値：Ｃ，５５．２１；Ｈ，３．
７６
【００８０】 実施例１４ ２−ヒドロキシ−４−｛３’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル
−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシスルホ
ニル｝−安息香酸 工程ａ）１−（４−ブロモ−フェニル）−プロパノンオキシム 酢酸ナトリウム（８０．０ｇ、９７６ミリモル）を１（４−ブロモ−フェニル
）−プロパノン（５２．０ｇ、２４４ミリモル）、塩酸ヒドロキシアミン（５０
．８ｇ、７３２．３ミリモル）、エチルアルコール（５００ｍＬ）および水（１
００ｍＬ）の混合物中に加えた。反応混合物を６０℃で１時間攪拌し、水中に注
ぎ入れ、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸
発およびエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化により、白色固体を得た（４９
．６ｇ、８９％収率）。 MS m/e 227(M+）；Ｃ9Ｈ10ＢｒＮＯに関する分析 計算値：Ｃ，４７．３９；Ｈ
，４．４２；Ｎ，６．１４ 実測値：Ｃ，４７．４２；Ｈ，４．３７；Ｎ，５．
９９
−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキシスルホ
ニル｝−安息香酸 工程ａ）１−（４−ブロモ−フェニル）−プロパノンオキシム 酢酸ナトリウム（８０．０ｇ、９７６ミリモル）を１（４−ブロモ−フェニル
）−プロパノン（５２．０ｇ、２４４ミリモル）、塩酸ヒドロキシアミン（５０
．８ｇ、７３２．３ミリモル）、エチルアルコール（５００ｍＬ）および水（１
００ｍＬ）の混合物中に加えた。反応混合物を６０℃で１時間攪拌し、水中に注
ぎ入れ、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸
発およびエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化により、白色固体を得た（４９
．６ｇ、８９％収率）。 MS m/e 227(M+）；Ｃ9Ｈ10ＢｒＮＯに関する分析 計算値：Ｃ，４７．３９；Ｈ
，４．４２；Ｎ，６．１４ 実測値：Ｃ，４７．４２；Ｈ，４．３７；Ｎ，５．
９９
【００８１】 工程ｂ）４−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−２−（４−トリフルオ
ロメチル−フェニル）−オキサゾール ピリジン（３．５５ｍＬ、４３．８６ミリモル）を１−（４−ブロモ−フェニ
ル）−プロパノンオキシム（１０．０ｇ、４３．８６ミリモル）およびトルエン
（２０ｍＬ）の混合物中に加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、塩化
４−フルオロメチル−フェニルアセチル（１６．２７ｍＬ、１０９．６ミリモル
）を滴下した。新しい混合物を１００℃で２４時間攪拌し、次いで、水中に注ぎ
入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およ
びシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４０：
１）による精製により、白色固体を得た（７．３ｇ、４３％収率）。 融点８２．８４℃；MS m/e 381(M+）；Ｃ17Ｈ11ＢｒＦ3ＮＯに関する分析 計算
値：Ｃ，５３．４３；Ｈ，２．９０；Ｎ，３．６７ 実測値：Ｃ，５３．４７；
Ｈ，２．６２；Ｎ，３．４３
ロメチル−フェニル）−オキサゾール ピリジン（３．５５ｍＬ、４３．８６ミリモル）を１−（４−ブロモ−フェニ
ル）−プロパノンオキシム（１０．０ｇ、４３．８６ミリモル）およびトルエン
（２０ｍＬ）の混合物中に加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、塩化
４−フルオロメチル−フェニルアセチル（１６．２７ｍＬ、１０９．６ミリモル
）を滴下した。新しい混合物を１００℃で２４時間攪拌し、次いで、水中に注ぎ
入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およ
びシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４０：
１）による精製により、白色固体を得た（７．３ｇ、４３％収率）。 融点８２．８４℃；MS m/e 381(M+）；Ｃ17Ｈ11ＢｒＦ3ＮＯに関する分析 計算
値：Ｃ，５３．４３；Ｈ，２．９０；Ｎ，３．６７ 実測値：Ｃ，５３．４７；
Ｈ，２．６２；Ｎ，３．４３
【００８２】 工程ｃ）４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−２−
（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール エチルアルコール（５ｍＬ）中の４−メトキシ−ベンゼンボロン酸（１．４４
ｇ、７．１９ミリモル）を４−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−２−（
４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール（２．５ｇ、６．５４ミリ
モル）、炭酸ナトリウム（２Ｎ、６．５ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）（０．２３ｇ、０．１９６ミリモル）およびトルエン
（２００ｍＬ）の混合物中に加えた。反応混合物を１２時間還流し、室温に冷却
し、過酸化水素（３０％、５ｍＬ）で１時間処理した。次いで、混合物を水中に
注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発
およびヘキサン／エチルエーテルからの結晶化により、白色個体を得た（２．２
ｇ、８２％収率）。 融点１６７−１６８℃；MS m/e 409(M+）；Ｃ24Ｈ18Ｆ3ＮＯ2に関する分析 計
算値：Ｃ，７０．４１；Ｈ，４．４３；Ｎ，３．４２ 実測値：Ｃ，７０．１４
；Ｈ，４．３２；Ｎ，３．３０
（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール エチルアルコール（５ｍＬ）中の４−メトキシ−ベンゼンボロン酸（１．４４
ｇ、７．１９ミリモル）を４−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−２−（
４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール（２．５ｇ、６．５４ミリ
モル）、炭酸ナトリウム（２Ｎ、６．５ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）（０．２３ｇ、０．１９６ミリモル）およびトルエン
（２００ｍＬ）の混合物中に加えた。反応混合物を１２時間還流し、室温に冷却
し、過酸化水素（３０％、５ｍＬ）で１時間処理した。次いで、混合物を水中に
注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発
およびヘキサン／エチルエーテルからの結晶化により、白色個体を得た（２．２
ｇ、８２％収率）。 融点１６７−１６８℃；MS m/e 409(M+）；Ｃ24Ｈ18Ｆ3ＮＯ2に関する分析 計
算値：Ｃ，７０．４１；Ｈ，４．４３；Ｎ，３．４２ 実測値：Ｃ，７０．１４
；Ｈ，４．３２；Ｎ，３．３０
【００８３】 工程ｄ）４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−
オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−オール 三臭化ホウ素（１．０Ｍ、３．９１ｍＬ、３．９１ミリモル）を４−（４’−
メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−オキサゾール（１．６ｇ、３．９１ミリモル）およびジクロロ
メタン（２０ｍＬ）の冷却した（−７８℃）混合物中に滴下した。反応混合物を
徐々に室温に上昇させ、１０時間攪拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、メ
チルアルコール（５ｍＬ）を滴下した。１０分間攪拌後、混合物を水中に注ぎ入
れ、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発お
よびエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化により、オフホワイト色の固体を得
た（１．４ｇ、９０％収率）。 融点１８９−１９１℃；MS m/e 396(M+H)+；Ｃ23Ｈ16Ｆ3ＮＯ2ｘ０．３Ｈ2Ｏに
関する分析 計算値：Ｃ，６８．９２；Ｈ，４．１７；Ｎ，３．５０ 実測値：
Ｃ，６８．９７；Ｈ，４．２３；Ｎ，３．３３
オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−オール 三臭化ホウ素（１．０Ｍ、３．９１ｍＬ、３．９１ミリモル）を４−（４’−
メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−オキサゾール（１．６ｇ、３．９１ミリモル）およびジクロロ
メタン（２０ｍＬ）の冷却した（−７８℃）混合物中に滴下した。反応混合物を
徐々に室温に上昇させ、１０時間攪拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、メ
チルアルコール（５ｍＬ）を滴下した。１０分間攪拌後、混合物を水中に注ぎ入
れ、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発お
よびエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化により、オフホワイト色の固体を得
た（１．４ｇ、９０％収率）。 融点１８９−１９１℃；MS m/e 396(M+H)+；Ｃ23Ｈ16Ｆ3ＮＯ2ｘ０．３Ｈ2Ｏに
関する分析 計算値：Ｃ，６８．９２；Ｈ，４．１７；Ｎ，３．５０ 実測値：
Ｃ，６８．９７；Ｈ，４．２３；Ｎ，３．３３
【００８４】 工程ｅ）２−ヒドロキシ−４−｛３’−［５−メチル−２−（４−トリフルオ
ロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキ
シスルホニル｝−安息香酸 該化合物を４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）
−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−オールおよび４−クロロスルホ
ニル−２−ヒドロキシ−安息香酸から、実施例１工程ｇと実質的に同じ方法で調
製し、白色固体として得た。 融点２１６−２１８℃；MS m/e 594(M-H)+；Ｃ30Ｈ20Ｆ3ＮＯ7Ｓに関する分析
計算値：Ｃ，６０．５０；Ｈ，３．３８；Ｎ，２．３５ 実測値：Ｃ，６０．１
１；Ｈ，３．２８；Ｎ，２．２９
ロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イルオキ
シスルホニル｝−安息香酸 該化合物を４’−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）
−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４−オールおよび４−クロロスルホ
ニル−２−ヒドロキシ−安息香酸から、実施例１工程ｇと実質的に同じ方法で調
製し、白色固体として得た。 融点２１６−２１８℃；MS m/e 594(M-H)+；Ｃ30Ｈ20Ｆ3ＮＯ7Ｓに関する分析
計算値：Ｃ，６０．５０；Ｈ，３．３８；Ｎ，２．３５ 実測値：Ｃ，６０．１
１；Ｈ，３．２８；Ｎ，２．２９
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 263/32 Ｃ０７Ｄ 263/32 333/16 333/16 333/56 333/56 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 フォレイク・オルウェミモ・アデバヨ アメリカ合衆国08512ニュージャージー州 クランベリー、ドーチェスター・ドライブ 216番 (72)発明者 ポール・ジェフリー・ドリングズ アメリカ合衆国18940ペンシルベニア州ニ ュータウン、イーグル・ロード1012番 Ｆターム(参考） 4C023 BA04 4C037 PA06 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 BA08 BB01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA06 BB02 BB03 BC69 MA01 MA04 NA14 ZC35 【要約の続き】
Claims (20)
- 【請求項１】 構造式： 【化１】 ［式中、 Ａは 【化２】 であり； Ｑは 【化３】 であり； Ｂは炭素または窒素であり； Ｄは酸素、硫黄または窒素であり； Ｅは炭素または窒素であり； Ｘは炭素、窒素、酸素または硫黄であり； Ｙは結合、メチレン、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ（ＯＨ）であり； ＺはＣＨ＝ＣＨ、窒素、酸素または硫黄であり； Ｑの点線は存在してもよい二重結合を示し； Ｒ1は、炭素原子１ないし１２個のアルキル、炭素原子６−１０個のアリール
、炭素原子７−１５個のアラルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素原子
１−６個のアルコキシ、Ｈｅｔ−アルキル（ここに、アルキル部分は１−６個の
炭素原子を含有する）、あるいはトリフルオロメチル、炭素原子１−６個のアル
キルまたは炭素原子１−６個のアルコキシで一、二または三置換された炭素原子
６−１０個のアリールであり； Ｈｅｔは 【化４】 であり； Ｒ7は、炭素原子１ないし３個のアルキレンであり； Ｇは酸素、硫黄または窒素であり； Ｒ2は、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子１−６個のアルコキシ
、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ3およびＲ4は各々、独立して、水素、ハロゲン、炭素原子１−６個のアルキ
ル、炭素原子６−１０個のアリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素原子
１−６個のアルコキシであるか、トリフルオロメチル、炭素原子１−６個のアル
キルまたは炭素原子１−６個のアルコキシで一、二または三置換された炭素原子
６−１０個のアリール、ニトロ、アルキルスルファミド、アリールスルファミド
、炭素原子３−８個のシクロアルキルあるいは酸素、窒素または硫黄から選択さ
れる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし７員の複素環であり； Ｒ5は、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子６−１０個のアリール
または炭素原子７−１５個のアラルキルであり； Ｒ6は、水素、−ＯＲ5または−ＯＣＯＲ5であり； 但し、Ｒ1がハロゲンであるとき、Ｙは結合である］ で示される式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 Ａが 【化５】 であり； Ｂが−ＣＨ−であり； Ｅが−ＣＨ−であり； Ｄが酸素または硫黄であり； Ｑが 【化６】 であり； ＺがＣＨ＝ＣＨであり； Ｘが炭素である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 【請求項３】 ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−
ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸またはそ
の医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 ５−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−
ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸またはそ
の医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−
ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−安息香酸またはその医薬上許容され
る塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 ３−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−
ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−安息香酸またはその医薬上許容され
る塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−イル）−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香
酸またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−イル）−３−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロ
キシ−安息香酸またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−
ヒドロキシ−安息香酸またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項１０】 ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）
−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキ
シ−安息香酸またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】 ４−［４’−（２−ベンゾイル−ベンゾフラン−３−イル
）−３−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−
安息香酸またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】 ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）
−３−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安
息香酸またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１３】 ４−［４’−（２−ベンゾイル−ベンゾフラン−３−イル
）−３−シクロペンチル−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２−ヒド
ロキシ−安息香酸またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１４】 ４−［４’−（２−ベンジル−４，５−ジメチル−チオフ
ェン−３−イル）−３−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシスルホニル］−２
−ヒドロキシ−安息香酸またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化
合物。 - 【請求項１５】 ４−（４’−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４
−イルオキシスルホニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸またはその医薬上許容さ
れる塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１６】 ２−ヒドロキシ−４−｛３’−［５−メチル−２−（４−
トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ビフェニル−４
−イルオキシスルホニル｝−安息香酸またはその医薬上許容される塩である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項１７】 構造式 【化７】 ［式中、 Ａは 【化８】 であり； Ｑは 【化９】 であり； Ｂは炭素または窒素であり； Ｄは酸素、硫黄または窒素であり； Ｅは炭素または窒素であり； Ｘは炭素、窒素、酸素または硫黄であり； Ｙは結合、メチレン、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ（ＯＨ）であり； ＺはＣＨ＝ＣＨ、窒素、酸素、または硫黄であり； Ｑの点線は存在してもよい二重結合を示し； Ｒ1は、炭素原子１ないし１２個のアルキル、炭素原子６−１０個のアリール
、炭素原子７−１５個のアラルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素原子
１−６個のアルコキシ、Ｈｅｔ−アルキル（ここに、アルキル部分は１−６個の
炭素原子を含有する）あるいはトリフルオロメチル、炭素原子１−６個のアルキ
ルまたは炭素原子１−６個のアルコキシで一、二または三置換された炭素原子６
−１０個のアリールであり； Ｈｅｔは 【化１０】 であり； Ｒ7は、炭素原子１ないし３個のアルキレンであり； Ｇは酸素、硫黄または窒素であり； Ｒ2は水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子１−６個のアルコキシ、
ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ3およびＲ4は各々、独立して、水素、ハロゲン、炭素原子１−６個のアルキ
ル、炭素原子６−１０個のアリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素原子
１−６個のアルコキシであるか、トリフルオロメチル、炭素原子１−６個のアル
キルまたは炭素原子１−６個のアルコキシで一、二または三置換された炭素原子
６−１０個のアリール、ニトロ、アルキルスルファミド、アリールスルファミド
、炭素原子３−８個のシクロアルキルあるいは酸素、窒素または硫黄から選択さ
れる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし７員の複素環であり； Ｒ5は、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子６−１０個のアリール
、または炭素原子７−１５個のアラルキルであり； Ｒ6は水素、−ＯＲ5または−ＯＣＯＲ5であり； 但し、Ｒ1がハロゲンであるとき、Ｙは結合である］ で示される式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩をインスリン耐性または
高血糖症によって媒介される代謝障害の治療の必要な哺乳動物に投与することを
含む、該哺乳動物におけるインスリン耐性または高血糖症によって媒介される代
謝障害の治療方法。 - 【請求項１８】 構造式 【化１１】 ［式中、 Ａは 【化１２】 であり； Ｑは 【化１３】 であり； Ｂは炭素または窒素であり； Ｄは酸素、硫黄または窒素であり； Ｅは炭素または窒素であり； Ｘは炭素、窒素、酸素または硫黄であり； Ｙは結合、メチレン、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ（ＯＨ）であり； ＺはＣＨ＝ＣＨ、窒素、酸素、または硫黄であり； Ｑの点線は存在してもよい二重結合を示し； Ｒ1は、炭素原子１ないし１２個のアルキル、炭素原子６−１０個のアリール
、炭素原子７−１５個のアラルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素原子
１−６個のアルコキシ、Ｈｅｔ−アルキル（ここに、アルキル部分は１−６個の
炭素原子を含有する）あるいはトリフルオロメチル、炭素原子１−６個のアルキ
ルまたは炭素原子１−６個のアルコキシで一、二または三置換された炭素原子６
−１０個のアリールであり； Ｈｅｔは 【化１４】 であり； Ｒ7は、炭素原子１ないし３個のアルキレンであり； Ｇは酸素、硫黄または窒素であり； Ｒ2は水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子１−６個のアルコキシ、
ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ3およびＲ4は各々、独立して、水素、ハロゲン、炭素原子１−６個のアルキ
ル、炭素原子６−１０個のアリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素原子
１−６個のアルコキシであるか、トリフルオロメチル、炭素原子１−６個のアル
キルまたは炭素原子１−６個のアルコキシで一、二または三置換された炭素原子
６−１０個のアリール、ニトロ、アルキルスルファミド、アリールスルファミド
、炭素原子３−８個のシクロアルキルあるいは酸素、窒素または硫黄から選択さ
れる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし７員の複素環であり； Ｒ5は、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子６−１０個のアリール
、または炭素原子７−１５個のアラルキルであり； Ｒ6は水素、−ＯＲ5または−ＯＣＯＲ5であり； 但し、Ｒ1がハロゲンであるとき、Ｙは結合である］ で示される式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩をＩＩ型糖尿病の治療ま
たは阻害が必要な哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるＩＩ型糖
尿病の治療または阻害方法。 - 【請求項１９】 構造式 【化１５】 ［式中、 Ａは 【化１６】 であり； Ｑは 【化１７】 であり； Ｂは炭素または窒素であり； Ｄは酸素、硫黄または窒素であり； Ｅは炭素または窒素であり； Ｘは炭素、窒素、酸素または硫黄であり； Ｙは結合、メチレン、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ（ＯＨ）であり； ＺはＣＨ＝ＣＨ、窒素、酸素、または硫黄であり； Ｑの点線は存在してもよい二重結合を示し； Ｒ1は、炭素原子１ないし１２個のアルキル、炭素原子６−１０個のアリール
、炭素原子７−１５個のアラルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素原子
１−６個のアルコキシ、Ｈｅｔ−アルキル（ここに、アルキル部分は１−６個の
炭素原子を含む）あるいはトリフルオロメチル、炭素原子１−６個のアルキルま
たは炭素原子１−６個のアルコキシで一、二または三置換された炭素原子６−１
０個のアリールであり； Ｈｅｔは 【化１８】 であり； Ｒ7は、炭素原子１ないし３個のアルキレンであり； Ｇは酸素、硫黄または窒素であり； Ｒ2は水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子１−６個のアルコキシ、
ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ3およびＲ4は各々、独立して、水素、ハロゲン、炭素原子１−６個のアルキ
ル、炭素原子６−１０個のアリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素原子
１−６個のアルコキシであるか、トリフルオロメチル、炭素原子１−６個のアル
キルまたは炭素原子１−６個のアルコキシで一、二または三置換された炭素原子
６−１０個のアリール、ニトロ、アルキルスルファミド、アリールスルファミド
、炭素原子３−８個のシクロアルキルあるいは酸素、窒素または硫黄から選択さ
れる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし７員の複素環であり； Ｒ5は、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子６−１０個のアリール
、または炭素原子７−１５個のアラルキルであり； Ｒ6は水素、−ＯＲ5または−ＯＣＯＲ5であり； 但し、Ｒ1がハロゲンであるとき、Ｙは結合である］ で示される式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩をグルコースレベルの調
節が必要な哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるグルコースレベ
ルの調節方法。 - 【請求項２０】 構造式 【化１９】 ［式中、 Ａは 【化２０】 であり； Ｑは 【化２１】 であり； Ｂは炭素または窒素であり； Ｄは酸素、硫黄または窒素であり； Ｅは炭素または窒素であり； Ｘは炭素、窒素、酸素または硫黄であり； Ｙは結合、メチレン、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ（ＯＨ）であり； ＺはＣＨ＝ＣＨ、窒素、酸素、または硫黄であり； Ｑの点線は存在してもよい二重結合を示し； Ｒ1は、炭素原子１ないし１２個のアルキル、炭素原子６−１０個のアリール
、炭素原子７−１５個のアラルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素原子
１−６個のアルコキシ、Ｈｅｔ−アルキル（ここに、アルキル部分は１−６個の
炭素原子を含有する）あるいはトリフルオロメチル、炭素原子１−６個のアルキ
ルまたは炭素原子１−６個のアルコキシで一、二または三置換された炭素原子６
−１０個のアリールであり； Ｈｅｔは 【化２２】 であり； Ｒ7は、炭素原子１ないし３個のアルキレンであり； Ｇは酸素、硫黄または窒素であり； Ｒ2は水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子１−６個のアルコキシ、
ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ3およびＲ4は各々、独立して、水素、ハロゲン、炭素原子１−６個のアルキ
ル、炭素原子６−１０個のアリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素原子
１−６個のアルコキシであるか、トリフルオロメチル、炭素原子１−６個のアル
キルまたは炭素原子１−６個のアルコキシで一、二または三置換された炭素原子
６−１０個のアリール、ニトロ、アルキルスルファミド、アリールスルファミド
、炭素原子３−８個のシクロアルキルあるいは酸素、窒素または硫黄から選択さ
れた１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし７員の複素環であり； Ｒ5は、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子６−１０個のアリール
、または炭素原子７−１５個のアラルキルであり； Ｒ6は水素、−ＯＲ5または−ＯＣＯＲ5であり； 但し、Ｒ1がハロゲンであるとき、Ｙは結合である］ で示される式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩および医薬担体を含む医
薬組成物。
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