CZ20004182A3

CZ20004182A3 - Deriváty benzothiofenu, benzofuranu a indolu

Info

Publication number: CZ20004182A3
Application number: CZ20004182A
Authority: CZ
Inventors: Jay Edward Wrobel; Arlene Joan Dietrich; Madelene Miyoko Antane
Original assignee: American Home Products Corporation
Priority date: 1999-05-10
Filing date: 1999-05-10
Publication date: 2001-03-14

Abstract

Řešení se týká sloučenin obecného vzorce (I), kde Arje skupina obecného vzorce (a), (b) nebo (c), přičemž skupiny A, B, C, D, Ε, X, Y, Z1 a Z2 mají specifický význam, nebo jejich z farmaceutického hlediska přijatelných solí, které je možné použít při léčbě metabolických poruch spojených s inzulínovou rezistencí nebo hyperglykémií.

Description

Deriváty benzothiofenu, benzofuranu a indolu

Dosavadní stav techniky

Existence inzulínové rezistence u objektů nesnášejících glukosu je již dlouho známa. Reaven a spolupracovníci (American Journal of Medicine 1976, 60, 80) popsali použití kontinuální infúze glukosy a inzulínu (tzv. inzulin/glukosový upínací způsob) a orálního testu tolerance glukosy pro demonstraci existence inzulínové rezistence u různých skupin neobézních, neketotických objektů. Tato skupina zahrnovala na jedné straně objekty tolerující glukosu a na straně druhé objekty, které byly zjevně postižené hyperglykémií. Skupiny diabetiků při těchto studiích zahrnovaly jak objekty s diabetem závislým na inzulínu (v dalším popisu označovaným zkratkou IDDM), tak objekty s diabetem nezávislým na inzulínu (v dalším popisu označovaným zkratkou NIDDM).

Trvalou inzulínovou rezistenci současně provází mnohem snáze stanovitelná hyperinzulinémie, kterou je možné měřit přesným stanovením koncentrace inzulínu v plasmě odebrané z krevního oběhu daných objektů. K výskytu hyperinzulinémie může docházet v důsledku inzulínové rezistence, jako v případě obézních a/nebo diabetických (NIDDM) objektů a/nebo objektů netolerujících inzulín, nebo u IDDM objektů, kde je důsledkem předávkování inzulínem ve srovnání s normálním fyziologickým uvolňováním tohoto hormonu endokrinním pankreatem.

Souvislost hyperinzulinémie s obezitou a s ischemickými chorobami velkých krevních cév (např. aterosklerózou) byla dostatečně prokázána četnými exprimentálními, klinickými a epidemiologickými studiemi (jejichž přehled byl uveden • ·· · · · ·· • · · ···· ·

v publikaci Stout, Metabolísm 1985, 34, 7 a podrobněji diskutován v publikaci Pyorala a spolupracovníci, Diabetes/Metabolism Reviews 1987, 3, 463). Statisticky výrazné zvýšení koncentrace inzulínu v plasmě po 1 a 2 hodinách po orálním podání glukosy koreluje se zvýšeným rizikem onemocnění srdečních věnčitých tepen.

Protože z většiny uvedených studií byly ve skutečnosti vyloučeny diabetické objekty, nejsou data týkající se rizika vzniku aterosklerotického onemocnění za diabetických podmínek tak četná, avšak dosud známé údaje vykazují stejnou tendenci nediabetických objektů (Pyorala a Avšak aterosklerotické choroby se ve a mortality diabetické populace jako v případě spolupracovníci) . statistikách úmrtnosti vyskytují častěji než v obdobných statistikách nediabetické populace (Pyorala a

Diabetes/Metabolism Reviews spolupracovníci ; 1989, 5, 547;

Jarrett

Harris a spolupracovníci Mortality from diabetes v Diabetes in America 1985) .

Nezávislé rizikové faktory obezity a vysokého krevního tlaku pro vznik aterosklerotických chorob mají rovněž souvislost s inzulínovou rezistencí. Pomocí kombinace inzulin/giukosového upínacího způsobu, zapisovače infúze glukosy a nepřímé kalorimetrie bylo prokázáno, že inzulínová rezistence esenciální hypertenze se vyskytuje v periferních tkáních (hlavně ve svalech) a přímo koreluje se závažností hypertenze (DeFronzo a Ferrannini, Diabetes Care 1991, 14, 173). U obézních objektů trpících vysokým krevním tlakem vyvolává inzulínová rezistence hyperinzulinémii, která je využívána jako mechanismus pro omezení dalšího přibývání na váze prostřednictvím termogeneze, avšak inzulín rovněž zvyšuje reabsorpcí sodíku ledvinami a stimuluje sympatický nervový systém v ledvinách, srdci a cévním systému, čímž dochází ke vzniku vysokého krevního tlaku.

V současnosti se má za to, že inzulínová rezistence je obvykle výsledkem selhání signálního systému inzulínového receptorů v místě rychlého vázání inzulínu k tomuto receptorů. Shromážděné vědecké důkazy demonstrující inzulínovou rezistenci v hlavních tkáních, které reagují na inzulín (jako je svalstvo, játra, tuková tkáň), zřetelně naznačují, že příčina selhání přenosu inzulínového signálu se nachází již v počátečním stupni uvedené kaskády, zejména v aktivitě kinasy inzulínového receptorů, která se zdá být zmenšená (viz. souhrnná publikace: Haring, Diabetologia 1991, 34, 848).

Protein-tyrosinové fosfatasy (PTPasy) hrají důležitou roli při řízení fosforylace proteinů. Interakce inzulínu s jeho receptorem vede k fosforylaci některých molekul tyrosinu obsažených v receptorovém proteinu, čímž dochází k aktivaci receptorové kinasy. Protein-tyrosinové fosfatasy (PTPasy) defosforylují aktivovaný inzulínový receptor, čímž snižují aktivitu tyrosinové kinasy. Protein-tyrosinové fosfatasy (PTPasy) mohou rovněž zmírňovat post-receptorovou signalizaci tím, že katalyzují defosforylaci buněčných substrátů kinasy inzulínového receptorů.

Skupina enzymu, které mají nejpravděpodobněji těsnou souvislost s inzulínovým receptorem, a které tedy nejpravděpodobněji řídí aktivitu kinasy inzulínového receptorů, zahrnuje PTP1B, LAR, PTPa a SH-PTP2 (víz. publikace: B. J 1992, 48, 33; B. J.

F. Ahmad a B. J. Goldstein Biochim 57-69).

McGuire a spolupracovníci (Diabetes

Goldstein, J. Cellular Biochemistry Goldstein, Receptor 1993, 3, 1-15;

Biophys Acta 1995, 1248,

1991, 40, 939) prokázali, že nediabetické objekty netolerující inzulín mají podstatně zvýšenou aktivitu protein-tyrosinové fosfatasy (PTPasy) ve svalové tkáni ve srovnáni s normálními objekty a dále prokázali, že inzulínová infúze selhala při pokusu o snížení aktivity protein-tyrosinové fosfatasy (PTPasy), ke které tímto způsobem dochází u objektů citlivých na inzulín.

Meyerovitch a spolupracovníci (J. Clinical Invest. 1989, 84, 976) pozorovali podstatné zvýšení aktivity proteintyrosinové fosfatasy (PTPasy) v játrech dvou hlodavců sloužících jako model IDDM, geneticky diabetických krys BB a krysy s STZ-indukovaným diabetem. Sredy a spolupracovníci (Metabolism, 44, 1074, 1995) pozorovali podobné zvýšení protein-tyrosinové fosfatasy (PTPasy) v játrech obézních, diabetických ob/ob myší, hlodavců sloužících jako genetický model NIDDM.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazují in vitro inhibiční účinky vůči protein-tyrosinové fosfatase (PTPase) odvozené z krysích jaterních mikrosomů a vůči lidské rekombinantní protein-tyrosinové fosfatase (PTPase)-1B (hPTP-ΙΒ). Tyto sloučeniny jsou užitečné pro léčbu inzulínové rezistence spojené s obezitou, netolerancí glukosy, diabetem mellitus, hypertenzí a ischemickýmí chorobami velkých a malých krevních cév.

B. Reidl a spolupracovnicí popsali v přihlášce evropského patentu číslo EP 693491A1 antibakteriální účinky oxazolodinonu vzorce (A) • · « · « • ·

NHAc (A)

A. Brídges a spolupracovníci popsali v přihlášce evropského patentu číslo EP 568289A2 použití thienothiofenamidinu vzorce (B) jakožto inhibitoru urokinasy.

(B!

H.-M. Chen a spolupracovníci popsali v publikaci Indián J. Chem., Séct. B: Org. Chem. Include. Med. Chem. 1996, 35B(12), 1304-1307 sloučeninu vzorce (C).

(C)

N. R

J. Prakt. vzorce (D)

Guirguis a Chem. 1990, spolupracovníci popsali v publikaci 332(3), 414-418 popsali sloučeninu

N. R. Guirguis a spolupracovnici popsali v publikaci Liebigs Ann. Chem. 1986, 1003-1011 deriváty benzothiofenu obecného vzorce (Ε) . M. C. Dubroeucq a spolupracovnici popsali v přihlášce evropského patentu číslo EP 248734A1 rovněž sloučeninu obecného vzorce (E), kde Ri je karboxylová skupina, a její anxiolytické účinky.

T. Kuroda a spolupracovníci v publikacích J. Org. Chem. 1994, 59, 7353-7357 a J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 16351636 popsali derivát benzothiofenu vzorce (F).

A.

derivát

I. Hashem v J. Prakt. benzofuranu vzorce (G)

Chem.

1977,

319, 689-692 popsal

Y. Akao a spolupracovníci v japonském patentu číslo JP 04016854A2 (CA: 117:36570) popsali šest sloučenin obsahující 4-aryl-nafto[2,3-b]thiofenový cyklický systém. Tyto sloučeniny jsou cyklobutendiyliové dimery uvedeného cyklického systému vytvořené jako elektrofotografické receptory. Jedním z typických příkladů tohoto typu sloučenin je sloučenina níže uvedeného vzorce (H) .

N=NPh

:h;

J. P. Konopelskí a spolupracovníci v Synlett 1996, 609-611 popsali derivát indolu vzorce (I).

(Ii

P. Molina a spolupracovníci v publikacích Tetrahedron 1994, 50, 5027-36 a Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2809-2812 popsali deriváty indolu obecného vzorce (J) .

G. Dryhurst a spolupracovníci popsali v publikaci J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 719-726 sloučeninu vzorce (L).

(L)

M. ďIschia a spolupracovníci popsali v publikaci Tetrahedron 1987, 43, 431-434 sloučeninu vzorce (M).

\

Podstata vynálezu

Předmětný vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I) kde

• · · · 9 · · · • · · ···· «

A je atom vodíku, atom halogenu nebo hydroxylová skupina;

B a D jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyaralkylové skupiny obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, skupiny -NR¹R^la, skupiny -NR¹COR^la, skupiny -NR¹CO₂R^la, cykloalkylaminoskupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, morfolinoskupiny, furan-2-ylové skupiny, furan-3-ylové skupiny, thiofen-2-ylové skupiny, thiofen-3-ylové skupiny, skupiny -COR^lb nebo skupiny -OR;

R je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupina -COR¹, skupina - (CH₂) _nCO₂R¹, -CH (R^la) CO2R¹, skupina -SO2R¹, skupina

- (CH₂)_mCH (OH) CO2R¹, skupina - (CH₂) mCOCOzR¹, skupina

- (CH₂)mCH=CHCO₂R¹, nebo skupina - (CH₂) _m0 (CH₂) oCOaR¹ ;

R¹ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do β atomů uhlíku, aralkylová skupina obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, arylová skupina nebo skupina -CH2C02R¹ ;

R¹ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;

E je atom síry, skupina SO, skupina SO₂, atom kyslíku nebo skupina NR^lc;

X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující od 2 do 7 atomů uhlíku; kyanoskupina, arylová skupina, aralkylová skupina obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyaralkylová skupina obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aryloxyskupina, arylalkoxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, skupina _NR²R^2a, skupina -NR²COR^2a, cykloalkylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, morfolinoskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2N,N-dímethylamínoethylsulfanylová skupina, skupina OCH₂CO₂R^2b nebo skupina -COR^2c;

Y je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina, aralkylová skupina obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyaralkylová skupina obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, skupina -OR³, skupina -SR³, skupina -NR³R^3a, skupina -COR^3b, morfolin nebo piperidin;

R^la, R^lc, R², R^2a, R³, R^3a jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylové skupiny obsahující od 6 do atomů uhlíku nebo arylové skupiny;

R^lb je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo arylová skupina;

R^2b je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;

R^2c a R^3b jsou nezávisle na sobě alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku;

C je atom vodíku, atom halogenu nebo skupina -OR⁴;

R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupina -CH(Rs)W, skupina -C (CH₃) ₂CO₂R⁶, 5-thiazolidin-2,4-dion, skupina

-CH (R⁷) (CH2)mCO2R^s, skupina -COR⁶, skupina -PO3(R⁶)2, skupina -SO2R⁶, skupina - (CH2) _PCH (OH) CO₂R⁶, skupina

- (CH₂) _PCOCO₂R⁶, skupina - (CH₂) _PCH=CHCO₂R⁶, nebo skupina

- (CH₂)_pO(CH₂)_qCO₂R⁶;

R⁵ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, arylová skupina, -CH₂ (lH-imidazol-4ylová) skupina, -CH₂ (3-lH-indolylová) skupina, -CH₂CH₂ (1,3-dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2-ylová) » « · · · 9 ·

9* · · « · · » · » skupina, -CH₂CH₂ (1-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-ylová) skupina, -CH₂(3-pyridylová) skupina; skupina -CH₂CO₂H, nebo skupina -(CH₂)_nG;

je skupina -NR^6aR^7a, skupina -NR^6aCOR^7a, HN

L^JCH₂)_n '

LJCH₂)_n

W je skupina -CO₂R⁶, skupina -CONH₂, skupina -CONHOH, kyanoskupina, skupina -CONH(CH₂) ₂CN, 5-tetrazolová skupina, skupina -PO₃(R^S)2, skupina -CH2OH, skupina -CONR^6bCHR^7b, skupina -CH2NR^6bCHR^7bCO₂R⁶, skupina

-CH₂OCHR^7bCO2R⁶, skupina -CH2Br, nebo skupina -CONR^6bCHR^7bCO₂R⁶;

R⁶, R^6a, R⁷, R^7a jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo arylové skupiny;

R^Sb je atom vodíku nebo skupina -COR^6c;

R^6c je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo arylová skupina;

R^7b je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;

··· · · »· 9 9 9 • » 9· 9 9 9 9 9

Z¹ a Z² jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, skupiny -NR¹R^la, skupiny -NR¹COR^la, cykloalkylaminoskupiny obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, morfolinoskupiny nebo skupiny -OR , nebo mohou Z¹ a Z² dohromady tvořit dřeňovou skupinu vzorce -CH=CR⁹-CR¹⁰=CRⁿ-;

R⁸ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo arylová skupina;

R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, atomy halogenu, hydroxylové skupiny nebo alkoxylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;

m	je	číslo	1	až	4;
n	je	číslo	1	nebo 2;
P	je	číslo	1	až	4;
q	je	číslo	1	až	4;

nebo její z farmaceutického hlediska přijatelné soli, které je možné použít při léčbě metabolických poruch souvisejících s inzulínovou rezistencí nebo hyperglykémií.

Z farmaceutického hlediska přijatelné soli je možné vytvořit z organických a anorganických kyselin, jako například z kyseliny octové, z kyseliny propionové, z kyseliny mléčné, z kyseliny citrónové, z kyseliny vinné, z kyseliny jantarové, z kyseliny fumarové, z kyseliny maleinové, z kyseliny malonové, z kyseliny mandlové, z kyseliny jablečné, z kyseliny ftalové, z kyseliny chlorovodíkové, z kyseliny bromovodíkové, z kyseliny fosforečné, z kyseliny dusičné, z kyseliny sírové, methansulfonové, z kyseliny z kyseliny z kyseliny z kyseliny kyselin, a benzensulfonové, kamforsulfonové a naftalensulfonové, toluensulfonové, z kyseliny podobně známých přijatelných to v případě, kdy sloučenina podle předmětného vynálezu obsahuje bazickou skupinu, jako v případě, kdy R⁵ je CH₂ (3-pyridylová) skupina, nebo Y je morfolin, nebo kdy uvedená sloučenina obsahuje podobné bazické skupiny. Soli je rovněž možné vytvořit z organických a anorganických zásad, výhodně pak soli alkalických kovů, jako je například sodná, lithná nebo draselná sůl, a to v případě, kdy sloučenina podle předmětného vynálezu obsahuje karboxylovou nebo fenolovou skupinu.

Pojmem alkylová skupina používaným v tomto popisu se rozumí lineární i rozvětvené skupiny. Pojmem atom halogenu se rozumí atom bromu, atom chloru, atom fluoru a atom jodu. Arylovou část arylového nebo aralkylového substituentu výhodně tvoří fenylová skupina nebo naftylová skupina; přičemž fenylová skupina je nejvýhodnější. Arylová skupina může být případně substituována jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu obsahující v každé v alkylové skupině 1 až atomů uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou sku17

pinu, alkylkarbonyloxylovou	skupinu	obsahuj ící	2	až 7 atomů
uhlíku a alkylkarbonylovou uhlíku.	skupinu	obsahuj ící	2	až 7 atomů
Sloučeniny podle předmětného	vynálezu mohou	obsahovat

asymetrický atom uhlíku a některé ze sloučenin podle předmětného vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center, čímž může být zvýšen počet v úvahu připadajících optických izomerů a diastereoizomerů. Ačkoli v obecném vzorci (I) není zohledněna stereochemická konfigurace, předmětný vynález zahrnuje uvedené optické izomery a diastereoizomery; racemické a rozdělené enantiomerně čisté R a S stereoizomery; a další směsi uvedených R a S stereoizomerů a jejich z farmaceutického hlediska přijatelné soli.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být atropoizomery vzniklé omezenou nebo pomalou rotací kolem jednoduché vazby aryl-tricyklická skupina nebo kolem vazby aryl-bicyklická skupina. Díky tomuto omezení rotace dochází ke vzniku další chirality, která vede k dalším enantiomerním formám. Pokud molekula obsahuje další centrum chirality, dochází ke vzniku diastereoizomerů, které je možné od sebe vzájemně rozlišit magnetické rezonance obecném stereochemická (NMR) nebo jiné vzorci (I) není pomocí nukleární analytické techniky. Ačkoli zohledněna atropoizomerní předmětný vynález zahrnuje uvedené atropoizomery a diastereoizomery; racemické, rozdělené, stereoizomery; a směsi diastereoizomerů) z farmaceutického hlediska přijatelné soli.

konfigurace, (enantiomery čisté diaa jejich

Skupina výhodných sloučenin podle zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) předmětného vynálezu

kde

A je atom vodíku nebo atom halogenu;

B a D jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, rozvětvené alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, nitroskupiny, nebo skupiny -OR;

R je atom vodíku, nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;

E je atom síry nebo atom kyslíku;

X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, perfluoralkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů

uhlíku, aryloxyskupina, arylalkoxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, skupina -NR²R^2a, skupina -NR²COR^2a, cykloalkylaminoskupina, morf olinoskupina, alkylsuifanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina;

R¹, R^la, R², R^2a, R³ a R^3a jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylové skupiny obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku nebo arylové skupiny;

Y je atom vodíku, atom halogenu, skupina -OR³, skupina -SR³, skupina -NR³R^3a nebo morfolin;

C je atom vodíku, atom halogenu, nebo skupina OR⁴;

R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do atomů uhlíku, skupina -CH(R^S)W, skupina -C (CH₃) ₂CO₂R⁶, 5-thiazolidin-2,4-dion, skupina

-CH(R⁷) (CH2)mCO2R⁶, skupina -COR⁶, skupina -PO3(R⁶)2, skupina -SO2R⁶, skupina - (CH2) _PCH (OH) CO₂R⁶, skupina

- (CH₂) _PCOCO₂R⁶, skupina - (CH₂) _PCH=CHCO₂R⁶, nebo skupina

- (CH₂ ) _p0 (CH₂) _qCO₂R⁶ ;

R⁵ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, arylová skupina, -CH₂(lH-imidazol-4ylová) skupina, -CH₂ (3-lH-indolylová) skupina, -CH₂CH₂ (1,3-dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2-ylová) • · · · · ·· · ·· · · · · · skupina, -CH₂CH₂ (1-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-ylová) skupina, nebo -CH₂(3-pyridylová) skupina;

W je skupina -CO₂R⁶, skupina -CONH2, skupina -CONHOH, nebo 5-tetrazolová skupina, nebo -CONR^6bCHR^7bCO2R⁶;

R⁶, R^6a, R^Sb, R⁷, R^7a a R^7b jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo arylové skupiny;

Z¹ a Z² jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupíny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, skupiny -NR¹R^la, skupiny -NR^OOR¹³, cykloalkylaminoskupiny obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, morfolinoskupiny nebo skupiny -OR⁸, nebo mohou Z¹ a Z² dohromady tvořit dřeňovou skupinu vzorce -CH=CR⁹-CR¹⁰=CR¹¹-;

R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, nebo alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;

p je číslo 1 až 4; q je číslo 1 až 4;

nebo jejich z farmaceutického hlediska přijatelné soli.

Skupina výhodnějších sloučenin podle předmětného vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) • ·

kde

A je atom vodíku;

B a D jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, atomy halogenu, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku;

E je atom síry nebo atom kyslíku;

X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aryloxyskupina, arylalkoxylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina;

Y je atom vodíku nebo skupina -NR¹R², nebo morfolinová skupina;

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě atomy vodíku nebo alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylové skupiny obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku nebo arylové skupiny;

C je skupina OR⁴;

R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupina -CH(R⁵)W, nebo 5-thiazolidin2,4-dion;

R⁵ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, arylová skupina, -CH₂(3-1Hindolylová) skupina, -CH₂CH₂(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-ylová) skupina, -CH2CH2(1-oxo-l, 3-dihydroisoindol-2-ylová) skupina;

W je skupina -CO₂R⁶, skupina -CONH2, skupina -CONHOH, 5-tetrazolová skupina, skupina -PO3(R⁶)2, nebo skupina -CONR⁶CHR⁶CO₂R⁶;

R⁶ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;

Z¹ a Z² spolu tvoří dřeňovou skupinu vzorce -CH=CH-H=CH-;

nebo jejich z farmaceutického hlediska přijatelné soli.

Skupina ještě výhodnějších sloučenin podle předmětného vynálezu zahrnuje:

kyselinu (R)-2-[2,6-dibrom-4-(9-brom-2,3-dimethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenoxy]-3-fenylpropionovou;

kyselinu (R)-2-[2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-β-ethyl-fenoxy]-3-fenylpropionovou;

kyselinu (R)-2-(4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-2,6-dimethyl-fenoxy]-3-fenylpropionovou;

kyselinu (R)-2-(4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[ 2,3-b]thiofen-4yl)-2-fluor-fenoxy]-3-fenylpropionovou;

kyselinu [4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)2,6-diisopropyl-fenoxy]-octovou;

kyselinu (R)-2-[2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethylnafto[ 2,3-b]thiofen-4-yl)-6-sek. butyl-fenoxy]-3fenylpropionovou;

kyselinu (R)-2-(2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-6-isopropyl-fenoxy]-3fenylpropionovou;

kyselinu (R)-2-[2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-cyklopentyl-fenoxy]-3fenylpropionovou;

kyselinu (R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl) -6-isopropyl-fenoxy]-3-fenylpropionovou;

kyselinu (R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-2-cykiopentyl-fenoxy]-3-fenylpropionovou;

kyselinu (R)-2-[2,6-dibrom-4-(2,3-dimethyl-9-fenylsulfanylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenoxy]-3-fenyipropionovou;

kyselinu (R)-2-[2,6-dibrom-4- ( 9-brom-2,3-dimethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenoxy]-4-fenylmáselnou;

kyselinu (S)-2-[2,6-dibrom-4-(9-brom-2,3-dimethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenoxy]-4-fenylmáselnou;

kyselinu 2-[2,6-dibrom-4-(9-brom-3-methyl-2-morfolin-4ylmethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenoxy]-3-fenylpropionovou;

kyselinu (R)-2-[2, 6-dibrom-4-(2,3-dimethyl- 9-fenylsulfanylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-propionovou;

kyselinu [2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl) -fenoxy]-3-fenylpropionovou;

2,6-dibrom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2 , 3-b]thiofen-4-yl)fenol;

2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2nitro-fenol;

kyselinu (R)-2-[2,6-dibrom-4-(9-brom-2-diethylaminomethyi-3methyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenoxy]-3-fenylpropionovou;

kyselinu (R)-2-[2,6-dibrom-4-(2, 3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan4-yl)-fenoxy]-3-fenylpropionovou;

kyselinu (2R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl) -2, 6-diisopropyl-fenoxy]-3-fenylpropionovou;

kyselinu (R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl) -2, 6-diethyl-fenoxy]-3-fenylpropionovou;

kyselinu {(2R)—2—[4—(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen4-yl)-2,β-dimethyl-fenoxy]-3-fenylpropionylamino}-octovou;

kyselinu {(2R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen4-yl)-2, β-diethyl-fenoxy]-3-fenylpropionylamino}-octovou;

nebo jejich z farmaceutického hlediska přijatelné soli.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možné vyrobit podle níže uvedených schémat z komerčně dostupných výchozích sloučenin nebo z výchozích sloučenin, které je možné připravit způsoby popsanými v odborné literatuře. Níže uvedená schémata znázorňují postupy přípravy vybraných sloučenin podle předmětného vynálezu.

Schéma 1

(II) (ΠΙ)

2,3-Dimethylthiofen (II: E je atom síry) ve schématu 1 je možné připravit thiofenkarboxaldehydu (reakce s hydrazinem z komerčně za podmínek následovaná nej výhodněji tetrahydrofuran dostupného 3-methylWolff-Kižněrovy reakce refluxem ve směsi

KOH/ethylenglykol) . Sloučenina (II: E je atom síry nebo atom kyslíku) reaguje s jedním až 1,3 molárního ekvivalentu alkyllithiového reakčního činidla, jako je N-butyllithium, v aprotickém rozpouštědle, jako je (THE), při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti v inertní atmosféře, jako je dusíková nebo argonová atmosféra, za vzniku derivátu thiofenu nebo furanu lithiovaného v poloze 2. Tento lithiovaný analog reaguje in šitu s jedním nebo více molárními ekvivalenty benzaldehydu, obvykle při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti, po dobu 5 minut až 3 hodin za vzniku sloučeniny vzorce (III:

kde Q = skupina OH; E je atom síry nebo atom kyslíku) . Hydroxylovou skupinu (Q = skupina OH) ze sloučeniny vzorce (III) je možné odstranit mnoha redukčními postupy, jako je hydrogenace v přítomnosti palladiového katalyzátoru, za vzniku sloučeniny vzorce (III; kde Q = atom vodíku; E = atom síry nebo atom kyslíku), ale mnohem snadněji je možné ji odstranit způsobem popsaným v publikaci : Nutaitis a spolupracovníci Org. Prep. and Proceed. Int. 1991, 23, 403-411), kdy sloučenina vzorce (III; kde Q = skupina OH; E = atom síry nebo atom kyslíku) se míchá s jedním až deseti molárními ekvivalenty borohydridu sodného ve vhodném rozpouštědle, jako je ether, tetrahydrofuran (THF) nebo dichlormethan, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti a k této směsi se během 15 minut až 3 hodin pomalu přidává jeden až padesát molárních ekvivalentů kyseliny trifluoroctové za vzniku sloučeniny vzorce (III: kde Q = atom vodíku; E = atom síry nebo atom kyslíku). Podle dalšího způsobu může uvedený 2-lithiovaný analog sloučeniny vzorce (II: kde E = atom síry nebo atom kyslíku) reagovat v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF) , s jedním nebo více molárními ekvivalenty benzylhalogenidu, jako je benzylbromid (PhC^Br), při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti za přímého vzniku sloučeniny vzorce (III:. kde Q = atom vodíku; E = atom síry nebo atom kyslíku).

Sloučeniny vzorce (III: kde Q = atom vodíku; E = atom síry nebo atom kyslíku) je možné acylovat reakcí s jedním nebo více molárními ekvivalenty komerčně dostupného derivátu chloridu kyseliny benzoové vzorce (IV: kde A, B, C, D jsou atomy vodíku nebo methoxylové skupiny; přičemž kombinace substituentů A, B, C, D obsahuje alespoň jednu methoxylovou skupinu, avšak ne více než tři methoxylové skupiny) za vzniku acylovaného

derivátu vzorce (V: kde A, B, C, D jsou atomy vodíku nebo methoxylové skupiny; přičemž kombinace substituentů A, B, C, D obsahuje alespoň jednu methoxylovou skupinu, avšak ne více než tři methoxylové skupiny; E = atom síry nebo atom kyslíku) . K uvedené acylaci dochází mnohem snadněji při použití jednoho až pěti molámích ekvivalentů katalyzátoru na bázi Lewisovy kyseliny, jako je chlorid cíničitý nebo chlorid hlinitý, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo sulfid uhličitý, obvykle při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti.

K cyklizaci uvedené sloučeniny vzorce (V: kde A, B, C, D jsou atomy vodíku nebo methoxylové skupiny; přičemž kombinace substituentů A, B, C, D obsahuje alespoň jednu methoxylovou skupinu, avšak ne více než tři methoxylové skupiny; E = atom síry nebo atom kyslíku) obvykle nejlépe dochází v přítomnosti jednoho až deseti molámích ekvivalentů silné Lewisovy kyseliny, jako je trihaloboran, nejlépe tribromboran. Reakce se nejlépe provádí při teplotě -78 °C s ohřevem na teplotu místnosti nebo zahříváním na teplotu 50 °C v rozpouštědle, kterým je halogenovaný uhlovodík, jako je dichlormethan, v inertní atmosféře, jako je dusíková nebo argonová atmosféra. Těmito postupy není dosaženo pouze cyklizace a aromatizace za současného odštěpování vody, ale tyto postupy vedou rovněž k demethylaci všech převislých methylových skupin a vedou tak ke vzniku sloučenin vzorce (la: kde A, B, C, D jsou atomy vodíku nebo hydroxylové skupiny; přičemž kombinace substituentů A, B, C, D obsahuje alespoň jednu hydroxylovou skupinu, avšak ne více než tři hydroxylové skupiny; E = atom síry nebo atom kyslíku).

Postupem analogickým k postupu znázorněnému na schéma 1 je možné připravit sloučeninu vzorce (la: kde A je atom vodíku;

B, D jsou alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo atomy fluoru, C je hydroxylová skupina; E = atom síry nebo atom kyslíku), přičemž jako výchozí sloučeniny slouží sloučenina vzorce (III: kde Q je atom vodíku; E je atom síry nebo atom kyslíku) a vhodný derivát chloridu kyseliny benzoové vzorce (IV: kde A je atom vodíku; B, D jsou alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo atomy fluoru, C je methoxylová skupina). Uvedený derivát chloridu kyseliny benzoové vzorce (IV: kde A je atom vodíku; B, D jsou alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo atomy fluoru, C je methoxylová skupina) se připravuje z odpovídajícího derivátu kyseliny benzoové standardním postupem pomocí takových reakčních činidel, jako je oxalylchlorid a thionylchlorid. Výchozí derivát kyseliny benzoové pro přípravu odpovídajícího chloridu kyseliny benzoové vzorce (IV: kde A je atom vodíku; B, D jsou alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo atomy fluoru, C je methoxylová skupina) je komerčně dostupný nebo je možné jej pomocí známých způsobů snadno připravit. Například výchozí kyselinu pro přípravu chloridu kyseliny benzoové vzorce (IV: kde A je atom vodíku; B, D jsou isopropylové skupiny, C je methoxylová skupina) je možné připravit modifikací způsobu popsaného v publikaci: Schuster a spolupracovníci J. Org. Chem. 1988, 53, 5819. Tak se komerčně dostupný 2,6-diisopropylfenol postupně brómuje v poloze 4 (směsí brom/kyselina octová), methyluje (směsí methyljodid/uhličitan draselný/N,N-dimethylformamid (DMF)), vzniklý produkt reaguje s n-butyllithiem, čímž dochází k výměně atomu halogenu za lithium a vzniklá lithná sůl reaguje s oxidem uhličitým za vzniku kyseliny 3,5-diisopropyl4-methoxy-benzoové.

Schéma 2

na schématu 2 je možné připravit níže popsanými způsoby. Fenol vzorce (Ib: kde B, D, X jsou atomy vodíku; C je hydroxylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné snadno jodovat za vzniku příslušného dijodfenolu vzorce (Ib: kde B, D jsou atomy jodu; X je atom vodíku; C je hydroxylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku), a to pomocí alespoň dvou molárních ekvivalentů jodu v přítomnosti dvou nebo více molárních ekvivalentů hydroxidu alkalického kovu, hydroxid sodný (NaOH), v alkoholovém rozpouštědle, do jako je jako je teploty kde B, D, X je atom síry (Ib: kde B je methanol, při teplotě v rozmezí od -20 C místnosti. Podobně je možné z fenolu vzorce (Ib jsou atomy vodíku; C je hydroxylová skupina; E nebo atom kyslíku) připravit monojodfenol vzorce atom jodu; D, X jsou atomy vodíku; C je hydroxylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku), a to pomocí jednoho až 1,5 molárního ekvivalentu jodu v přítomnosti alespoň jednoho molárního ekvivalentu hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný (NaOH), v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol, při teplotě v rozmezí od -20 °C do teploty místnosti. Monojodfenol vzorce (Ib: kde B je atom jodu; D, X jsou atomy vodíku; C je hydroxylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) nebo dijodfenol vzorce (Ib: kde B, D jsou atomy jodu; X je atom vodíku; C je hydroxylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné přeměnit na odpovídající methyletherové deriváty vzorce (Ib: kde B je atom jodu; D, X jsou atomy vodíku; C je methoxylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) nebo (Ib: kde B, D jsou atomy jodu; X je atom vodíku; C je methoxylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) reakcí fenolové skupiny s vhodným methylačním činidlem, jako je jeden nebo více molárních ekvivalentů methyljodidu nebo dimethylsulfátu v přítomnosti zásady, jako je uhličitan alkalického kovu nebo hydroxid alkalického kovu, jako je uhličitan draselný nebo hydroxid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF), N,N-dímethylformamid (DMF) nebo dimethylsulfoxid (DMSO). Reakce obvykle probíhá při teplotě v rozmezí od 0 °C do 60 °C.

Monojodmethyletherový derivát vzorce (Ib: kde B je atom jodu; D, X jsou atomy vodíku; C je methoxylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) nebo dijodmethyletherový derivát vzorce (Ib: kde B, D jsou atomy jodu; X je atom vodíku; C je methoxylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) může reagovat s jedním nebo více molárními ekvivalenty kyanidu měďného nebo, v případě dijodderivátu, se dvěma nebo více molárními ekvivalenty kyanidu měďného za vzniku monokyanomethyletheru vzorce (Ib: kde B je kyanoskupina; D, X jsou atomy vodíku; C je methoxylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) nebo dikyanomethyletheru vzorce (Ib: kde B, D jsou kyanoskupiny; X je atom vodíku; C je methoxylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) . Kyanační reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od 100 °C do v přítomnosti aprotických rozpouštědel, jako je (DMF), l-methyl-2-pyrrolídinon

250 °C N,N-dinebo použít methylformamid hexamethylfosfortriamid (HMPA). Je rovněž možné chinolin nebo pyridin. Uvedené mono- nebo dikyanomethoxylové analogy vzorce (lb: kde B je kyanoskupina; D je atom vodíku nebo kyanoskupina; X je atom vodíku; C je methoxylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné převést na odpovídající mono- nebo dikyanofenolové analogy vzorce (lc: kde B je kyanoskupina; D je atom vodíku nebo kyanoskupina; X je atom vodíku; E je atom síry nebo atom kyslíku) , a to pomocí standardních demethylačních postupů, jejíchž skupina zahrnuje použití jednoho nebo více molárních ekvivalentů bromidu boritého nebo chloridu boritého v dichlormethanu při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti; přebytku čistého pyridiniumhydrochloridu při teplotě od 190 °C do 280 °C; kyseliny bromovodíkové v kyselině octové při teplotě od 0 °C do 50 °C; přebytku trimethylsilylbromidu nebo trimethylsilyljodidu v dichlormethanu, tetrachlormethanu nebo acetonitrilu pří teplotě od -78 °C do 50 °C; jodidu lithného v pyridinu nebo chinolinu při teplotě od 100 °C do 250 °C a jednoho nebo více molárních ekvivalentů ethylthiolu, methylthiolu nebo isopropylthiolu v přítomnosti jednoho nebo více molárních ekvivalentů Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý nebo fluorid boritý v rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě v rozmezí od -78 °C do 50 °C.

Monojodmethyletherový derivát vzorce (lb; kde B je atom jodu; D, X jsou atomy vodíku; C je methoxylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) nebo dijodmethyletherový derivát vzorce (lb: kde B, D jsou atomy jodu; X je atom vodíku; C je methoxylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) může reagovat s jedním nebo více molárními ekvivalenty bromidu měďného nebo, v případě dijodderivátu, se dvěma nebo více molárními ekvivalenty bromidu měďného za vzniku monobrommethyletheru vzorce (lb: kde B je atom bromu; D, X

jsou atomy vodíku; C je methoxylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) nebo dibrommethyletheru vzorce (Ib: kde B, D jsou atomy bromu; X je atom vodíku; C je methoxylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) . Výměnná reakce bromu za jod se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od 100 °C do 250 °C v přítomnosti polárních aprotických rozpouštědel, jako je N, N-dimethylformamid (DMF), l-methyl-2pyrrolidinon nebo hexamethylfosfortriamid (HMPA). Je rovněž možné použít chinolin nebo pyridin. Uvedené mono- nebo dibrommethoxylové analogy vzorce (Ib: kde B je atom' bromu; D je atom vodíku nebo atom bromu; X je atom vodíku; C je methoxylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné převést na odpovídající mono- nebo dibromfenolové analogy vzorce (lc: kde B je atom bromu; D je atom vodíku nebo atom bromu; X je atom vodíku; E je atom síry nebo atom kyslíku), a to pomocí standardních demethylačních postupů, jejichž skupina zahrnuje použití jednoho nebo více molárních ekvivalentů bromidu boritého nebo chloridu boritého v dichlormethanu při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti; přebytku čistého pyridiniumhydrochloridu při teplotě od 190 °C do 280 °C; kyseliny bromovodíkové v kyselině octové při teplotě od 0 °C do 50 °C; přebytku trimethylsilylbromidu nebo trimethylsilyljodidu v dichlormethanu, tetrachlormethanu nebo acetonitrilu při teplotě od -78 °C do 50 °C; jodidu lithného v pyridinu nebo chinolinu při teplotě od 100 °C do 250 °C a jednoho nebo více molárních ekvivalentů ethylthiolu, methylthiolu nebo isopropylthiolu v přítomnosti jednoho nebo více molárních ekvivalentů Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý nebo fluorid boritý v rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě v rozmezí od -78 °C do 50 °C.

Schéma 3

Další deriváty sloučeniny obecného vzorce (I) znázorněné na schématu 3 je možné připravit níže popsanými způsoby. Sloučeniny vzorce (Id: kde B, C, D jsou atomy vodíku nebo hydroxylové skupiny, přičemž tato kombinace obsahuje alespoň jednu hydroxylovou skupinu; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné acylovat na fenolickém atomu kyslíku pomocí jednoho nebo více molárních ekvivalentů vhodného acylačního činidla za vzniku sloučenin vzorce (Id: kde B, C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OCOR, přičemž tato kombinace obsahuje alespoň jednu skupinu OCOR; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku). Uvedeným acylačním činidlem je obvykle anhydrid alkylkarboxylové kyseliny obsahující v alkylovém řetězci 1 až 6 atomů uhlíku nebo anhydrid arylkarboxylové kyseliny nebo chlorid alkylkarboxylové kyseliny obsahující v alkylovém řetězci 1 až 6 atomů uhlíku nebo chlorid arylkarboxylové kyseliny. Reakce probíhá za standardních podmínek, například v pyridinu, který může, ale nemusí obsahovat pomocné rozpouštědlo, jako je dichlormethan, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti. Vzniklé acylované fenoly vzorce (Id: kde B, C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OCOR, přičemž tato kombinace obsahuje alespoň jednu skupinu OCOR; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) mohou být dále brómovány v poloze 9 nafto[2,3-b]thiofenová skupiny nebo nafto[2,3-b]furanové skupiny za vzniku derivátů acylovaného bromfenolu vzorce (Ie: kde B, C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OCOR, přičemž tato kombinace obsahuje alespoň jednu skupinu OCOR; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; X je atom bromu; E je atom síry nebo atom kyslíku). Tato bromační reakce probíhá obvykle pomocí jednoho až 1,3 molárního ekvivalentu molekulárního bromu ve tmě, v přítomnosti katalytického množství chloridu železitého v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo terachlormethan, při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti.

Podobnou bromační reakcí je možné deriváty fenolu vzorce (Id: kde B, D jsou alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; C je hydroxylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) brómovat v poloze 9 nafto[2,3-b]thiofenové skupiny nebo nafto(2,3-b]furanové skupiny za vzniku bromfenolů vzorce (Ie: kde B, D jsou alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; C je hydroxylová skupina; X je atom bromu; E je atom síry nebo atom kyslíku). Tato bromační reakce probíhá obvykle pomocí jednoho až 1,3 molárního ekvivalentu molekulárního bromu ve tmě, v přítomnosti katalytického množství chloridu železitého v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo terachlormethan, při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti.

Z acylovaných bromfenolů vzorce (Ie: kde B, C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OCOR, přičemž tato kombinace * « « ♦· Λ · * · • · · ··«« · · · * ··«· ·· · · « * obsahuje alespoň jednu skupinu OCOR; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; X je atom bromu; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné následně odštěpit acylovou skupinu za vzniku bromfenolů vzorce (Ie: kde B, C, D jsou atomy vodíku nebo hydroxylové skupiny, přičemž tato kombinace obsahuje alespoň jednu hydroxylovou skupinu; X je atom bromu; E je atom síry nebo atom kyslíku) , přičemž tato reakce probíhá za standardních podmínek, jejichž skupina zahrnuje použití vodného roztoku zásady, kdy se používá roztok jednoho nebo více molárních ekvivalentů hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, ve vodě v přítomnosti pomocného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran (THF), dioxan nebo alkohol obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je methanol, nebo směsi tetrahydrofuranu (THF) a alkoholu obsahujícího od 1 do 6 atomů uhlíku, při teplotě v rozmezí od 0 °C do 40 °C. Při uvedené reakci je rovněž možné použít kyselé podmínky, kdy shora uvedená sloučenina reaguje s jedním nebo více ekvivalenty minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková (HCI) nebo kyselina sírová, v přítomnosti nebo nepřítomnosti pomocného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran (THF), při teplotě od teploty místnosti do teploty 80 °C.

Acylované fenoly vzorce (Id: kde B, C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OCOR, přičemž tato kombinace obsahuje alespoň jednu skupinu OCOR; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné nitrovat za vzniku sloučenin vzorce (Ie: kde B, C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OCOR, přičemž tato kombinace obsahuje alespoň jednu skupinu OCOR; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; X je nitroskupina; E je atom síry nebo atom kyslíku), přičemž pro dosažení této přeměny je vhodné použít zředěnou kyselinu ♦ 9 « 9 · » » · « • · e · · « » • fr 3 9· « · • · « · · * • · · « « · * ·· dusičnou při teplotě od 0 °C do teploty místnosti. Uvedené sloučeniny vzorce (le: kde B, C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OCOR, přičemž C, D nemohou být oba atomy vodíku; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; X je nitroskupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné dále redukovat na primární aminy vzorce (le: kde B, C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OCOR, přičemž tato kombinace obsahuje alespoň jednu skupinu OCOR; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; X je aminoskupina; E je atom síry nebo atom kyslíku), přičemž pro tuto reakci se používají vhodné reakční podmínky, jako je katalytická hydrogenace v přítomnosti palladiového nebo platinového katalyzátoru, chloridu cínatého ve vodné kyselině chlorovodíkové nebo v ethylacetátu. Acylovou skupinu obsaženou ve sloučeninách vzorce (le: kde B, C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OCOR, přičemž tato kombinace obsahuje alespoň jednu skupinu OCOR; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; X je nitroskupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné odštěpit za standardních podmínek.

Acylované deriváty bromfenolu vzorce (le: kde B, C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OCOR, přičemž tato kombinace obsahuje alespoň jednu skupinu OCOR; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; X je atom bromu; E je atom síry nebo atom kyslíku) mohou reagovat s jedním nebo více molárními ekvivalenty kyanidu měďného za vzniku acylovaných derivátů kyanofenolu vzorce (le: kde B, C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OCOR, přičemž tato kombinace obsahuje alespoň jednu skupinu OCOR; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; X je kyanoskupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) . Kyanační * · ·

9 9 * · 9 9 9 · 9 * ¢.: » · · · · · » · • » · 9 9* « · ··· ·· «« · · « 9 9 9 reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od 100 °C do 250 °C v přítomnosti polárních aprotických rozpouštědel, jako je N,N-dimethylformamid (DMF), l-methyl-2-pyrrolidinon nebo hexamethylfosfortriamid (HMPA). Je rovněž možné použít chinolin nebo pyridin. Za podmínek kyanační reakce dochází často k uvolnění acylové skupiny sloučeniny vzorce (Ie: kde B, C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OCOR, přičemž tato kombinace obsahuje alespoň jednu skupinu OCOR; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; X je kyanoskupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) za vzniku derivátů kyanofenolu vzorce (Ie: kde B, C, D jsou atomy vodíku nebo hydroxylové skupiny, přičemž tato kombinace obsahuje alespoň jednu hydroxylovou skupinu; X je kyanoskupina; E je atom síry nebo atom kyslíku). Tohoto uvolnění acylové skupiny za vzniku derivátů kyanofenolu vzorce (Ie: kde B, C, D jsou atomy vodíku nebo hydroxylové skupiny, přičemž tato kombinace obsahuje alespoň jednu hydroxylovou skupinu; X je kyanoskupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné nej snadněji dosáhnout přidáním jednoho nebo více molárních ekvivalentů hydroxidu alkalického kovu ve vodě k reakční směsi obsahující sloučeninu vzorce (Ie: kde B, C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OCOR, přičemž tato kombinace obsahuje alespoň jednu skupinu OCOR; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; X je kyanoskupina;

E je atom síry nebo atom kyslíku) před jejím zpracováním. Acylovou skupinu je rovněž možné za standardních podmínek odstranit z izolovaných acylovaných kyanofenolů vzorce (Ie: kde B, C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OCOR, přičemž tato kombinace obsahuje alespoň jednu skupinu OCOR; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina;

X je kyanoskupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) za vzniku kyanofenolů vzorce (Ie: kde B, C, D jsou atomy vodíku nebo hydroxylové skupiny, přičemž tato kombinace obsahuje alespoň jednu hydroxylovou skupinu; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; X je kyanoskupina; E je atom síry nebo atom kyslíku). Skupina takovýchto podmínek zahrnuje použití vodného roztoku zásady obsahujícího jeden nebo více molárních ekvivalentů hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, a pomocné rozpouštědlo, jako je tetrahydrofuran (THF), dioxan nebo nižší alkohol, jako je methanol, nebo směsi tetrahydrofuranu (THF) a nižšího alkoholu, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 40 °C. Pří uvedené reakci je rovněž možné použít kyselé podmínky, kdy shora uvedená sloučenina reaguje s jedním nebo více ekvivalenty minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková (HCI) nebo kyselina sírová, v přítomnosti nebo nepřítomnosti pomocného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran (THF), při teplotě od teploty místnosti do teploty 80 °C.

Sloučeniny vzorce (Id: kde B, C, D jsou atomy vodíku nebo hydroxylové skupiny, přičemž tato kombinace obsahuje alespoň jednu hydroxylovou skupinu; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné sulfonylovat na fenolickém atomu kyslíku pomocí jednoho nebo více molárních ekvivalentů vhodného sulfonylačního činidla za vzniku sloučenin vzorce (Id: kde B, C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OSO₂R, přičemž tato kombinace obsahuje alespoň jednu skupinu OSO₂R; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku). Uvedeným sulfonylačním činidlem je obvykle anhydrid alkylsulfonové kyseliny obsahující v alkylovém řetězci 1 až 6 atomů uhlíku nebo anhydrid arylsulfonové kyseliny nebo chlorid alkylsulfonové kyseliny obsahující v alkylovém řetězci 1 až 6 atomů uhlíku nebo chlorid arylsulfonové kyseliny. Reakce probíhá za standardních podmínek, například v pyridinu, který může, ale nemusí obsahovat pomocné rozpouštědlo, jako je dichlormethan, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti.

Vzniklé estery sulfonové kyseliny vzorce (Id: kde B, C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OSO₂R, přičemž tato kombinace obsahuje alespoň jednu skupinu OSO₂R; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) mohou dále reagovat s jodačním činidlem pro dosažení jodace v poloze 9 nafto[2,3-b]thiofenové skupiny nebo nafto[2,3-b]furanové skupiny za vzniku jodderívátů esterů sulfonové kyseliny vzorce (Ie: kde B, C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OSO₂R, přičemž tato kombinace obsahuje alespoň jednu skupinu OSO₂R; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; X je atom jodu; E je atom síry nebo atom kyslíku) . Skupina vhodných jodačních činidel zahrnuje směs 0,7 nebo více molárních ekvivalentů molekulárního jodu a 0,25 nebo více molárních ekvivalentů kyseliny jodovodíkové ve směsi tetrahydrofuranu (THF) a 80 procentní vodné kyseliny octové v přítomnosti malého množství kyseliny sírové při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 80 °C. Z uvedených jodderívátů esterů sulfonové kyseliny vzorce (Ie: kde B, C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OSO₂R, přičemž tato kombinace obsahuje alespoň jednu skupinu OSO₂R; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; X je atom jodu; E je atom síry nebo atom kyslíku) je následně možné za standardních podmínek odstranit estersulfonovou skupinu, přičemž vznikají jodované fenoly vzorce (Ie: kde B, C, D jsou atomy vodíku nebo hydroxylové skupiny, přičemž tato kombinace obsahuje alespoň jednu hydroxylovou skupinu; X je atom jodu; E je atom síry nebo atom kyslíku). Skupina těchto standardních podmínek zahrnuje použití vodného roztoku zásady obsahujícího jeden nebo více molárních ekvivalentů hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, a pomocné rozpouštědlo, jako je tetrahydrofuran (THF), dioxan nebo nižší alkohol, jako je nebo směsi tetrahydrofuranu (THF) a nižšího methanol, alkoholu, 110 °C.

při teplotě v rozsahu od teploty místností do

Schéma 4

Shora popsané jodované estery sulfonových kyselin vzorce (If: kde C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OSO₂R, přičemž C, D nemohou být oba zároveň atomy vodíku; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) jsou vhodnými výchozími sloučeninami pro přípravu dalších derivátů sloučeniny obecného vzorce (I), jak je znázorněno schématu 4 a popsáno níže. Uvedené sloučeniny vzorce (If: kde C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OSO₂R, přičemž C, D nemohou být oba zároveň atomy vodíku; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) mohou reagovat s reakčním činidlem, které katalyzuje výměnu atomu jodu ve sloučenině (If) za nižší perfluoralkylovou skupinu za vzniku sloučeniny vzorce (Ig: kde C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OSO2R, přičemž C, D nemohou být oba zároveň atomy vodíku; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; X je nižší perfluoralkylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku). Mezi reakční činidla a podmínky pro dosažení této výměny je možné zahrnout reakci sloučeniny (If) v bezvodém prostředí s jedním nebo více molárními ekvivalenty perfluorkarboxylátu sodného (obecného vzorce RCO₂Na, kde R je perfluoralkylová skupina) a jedním až pěti molárními ekvivalenty jodidu měďného ve vysokovroucím inertním rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid (DMF), DMA nebo l-methyl-2-pyrrolidinon, při teplotě od 140 °C do 200 °C. Sloučeninu vzorce (Ig: kde C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OSO₂R, přičemž C, D nemohou být oba zároveň atomy vodíku; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; X je nižší perfluoralkylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné připravit také reakcí sloučeniny vzorce (If: kde C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OSO₂R, přičemž C, D nemohou být oba zároveň atomy vodíku; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) s jedním nebo více molárními ekvivalenty perfluoralkyljodidu a jedním až pěti molárními ekvivalenty aktivované mědi ve vysokovroucím inertním rozpouštědle, jako je Ν, N-dimethylformamid (DMF), DMA nebo l-methyl-2-pyrrolidinon při teplotě od 140 °C do 200 °C. V alternativním případě může sloučenina vzorce (If: kde C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OSO₂R, přičemž C, D nemohou být oba zároveň atomy vodíku; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) reagovat s 0,5 až dvěma molárními ekvivalenty bis(trifluormethyl)rtuti v přítomnosti dvou až čtyř molámích ekvivalentů aktivované mědi ve vysokovroucím inertním rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid (DMF), DMA nebo l-methyl-2-pyrrolidinon při teplotě od 140 °C do 200 °C za vzniku sloučeniny vzorce (Ig: kde C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OSO₂R, přičemž C, D nemohou být oba zároveň atomy vodíku; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; X je trifluormethylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku).

9-Alkylderiváty sloučeniny vzorce (Ig: kde C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OSO₂R, přičemž C, D nemohou být oba zároveň atomy vodíku; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; X je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné připravit reakcí sloučeniny vzorce (lf: kde C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OSO₂R, přičemž C, D nemohou být oba zároveň atomy vodíku; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) se třemi nebo více molárními ekvivalenty nižšího tetraalkylcínu v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je 1 až 10 molámích procent bis (trif enylf osf in) palladiumchloridu, ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid (DMF), DMA nebo l-methyl-2-pyrrolidinon, při teplotě od 140 °C do 200 °C.

Z esterů sulfonových kyselin vzorce (Ig: kde C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OSO₂R, přičemž C, D nemohou být oba zároveň atomy vodíku; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; X je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo nižší perfluoralkylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné za standardních podmínek odštěpit estersulfonovou skupinu za vzniku fenolů vzorce (Ig: kde C, D jsou atomy vodíku nebo hydroxylové skupiny, přičemž C, D nemohou být oba zároveň atomy vodíku; X je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo nižší perfluoralkylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku). Skupina těchto standardních podmínek zahrnuje použití vodného roztoku zásady obsahujícího jeden nebo více molárních ekvivalentů hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, a pomocné rozpouštědlo, jako je tetrahydrofuran (THF), dioxan nebo nižší alkohol, jako je methanol, nebo směsi tetrahydrofuranu (THF) a nižšího alkoholu, pří teplotě v rozsahu od teploty místnosti do 110 °C.

9-Alkoxyderiváty sloučeniny vzorce (Ig: kde C, D jsou atomy vodíku nebo hydroxylové skupiny, přičemž C, D nemohou být oba zároveň atomy vodíku; X je alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné připravit reakcí sloučeniny vzorce (If: kde C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OSO₂R, přičemž C, D nemohou být oba zároveň atomy vodíku; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) se třemi nebo více molárnímí ekvivalenty nižšího alkoxidu sodný, jako je methoxíd alkalického kovu, jako v přítomnosti měďného nebo měďnatého katalyzátoru, až 10 molárních procent chloridu měďnatého, ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid (DMF), DMA nebo l-methyl-2-pyrrolidinon, při teplotě od 80 °C do 180 °C. Za uvedených reakčních podmínek dochází zároveň k odštěpení sulfonové skupiny ze sloučeniny vzorce (If: kde C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OSO₂R, přičemž C, D nemohou být oba zároveň atomy vodíku; R je alkylová skupina obsahující od 1 do atomů uhlíku, arylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku).

9-Sulfanylderiváty sloučeniny vzorce (Ig: kde C, D jsou atomy vodíku nebo hydroxylové skupiny, přičemž C, D nemohou být oba zároveň atomy vodíku; X je alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné připravit reakcí sloučeniny vzorce (If: kde C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OSO₂R, přičemž C, D nemohou být oba zároveň atomy vodíku; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) s jedním nebo více molárními ekvivalenty příslušného alkylthiolu obsahujícího 1 až 6 atomů uhlíku, arylthiolu, thiopyridinu nebo 2-N,N-dimethylaminoethylthiolu, v přítomnosti jednoho nebo více molárních ekvivalentů hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, v přítomnosti jednoho nebo více molárních ekvivalentů měďného nebo měďnatého katalyzátoru, jako je oxid měďný, ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid (DMF), DMA nebo l-methyl-2pyrrolidinon, při teplotě od 100 °C do 180 °C. Za uvedených reakčních podmínek dochází zároveň k odštěpení sulfonové skupiny ze sloučeniny vzorce (If: kde C, D jsou atomy vodíku nebo skupiny OSO₂R, přičemž C, D nemohou být oba zároveň atomy vodíku; R je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku).

Schéma 5

na schématu	5	je
Fenoly vzorce	(Ih:
skupina; X	je	atom
obsahuj ící	od	1

Další deriváty sloučeniny obecného vzorce (I) znázorněné možné připravit níže popsanými způsoby.

kde A je atom vodíku nebo hydroxylová i vodíku, atom halogenu, alkylová skupina do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina,

2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) mohou být brómovány ve dvou polohách za vzniku dibromfenolů vzorce (li: kde A je atom vodíku nebo hydroxylová skupina; B, D jsou atomy bromu; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší alkoxylová skupina obsahující aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) , a to pomocí perfluoralkylová skupina, do 6 atomů uhlíku, od

alespoň dvou molárních ekvivalentů molekulárního bromu ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová. I když to není zcela nezbytné, je rovněž možné jako pomocné reakční činidlo použít od jednoho do padesáti molárních ekvivalentů soli kyseliny octové, jako je octan draselný nebo octan sodný.

Fenoly vzorce (lh: kde A je atom vodíku; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné mononitrovat na fenoly vzorce (li: kde A je atom vodíku; B je nitroskupina; D je atom vodíku; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku), přičemž je nejsnadnější použít dusičnan železitý v rozpouštědle, kterým je nižší alkohol.

Vzniklé nitrosloučeniny vzorce (li: kde A je atom vodíku; B je nitroskupina; D je atom vodíku; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfany48

lová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné redukovat na aminosloučeniny vzorce (li: kde A je atom vodíku; B je aminoskupina; D je atom vodíku; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku), nejlépe pomocí chloridu cínatého v ethylacetátu pří teplotě od 40 °C do 100 °C nebo pomocí hydrazinu a montmorillinitu v ethanolu při teplotě od 40 °C do 100 °C.

Uvedené nitrosloučeniny vzorce (li: kde A je atom vodíku; B je nitroskupina; D je atom vodíku; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) je rovněž možné hromovat za vzniku sloučenin vzorce (li: kde A je atom vodíku; B je nitroskupina; D je atom bromu; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová sku49

pina; E je atom síry nebo atom kyslíku), a to pomocí alespoň dvou molárních ekvivalentů molekulárního bromu ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová. I když to není zcela nezbytné, je rovněž možné jako pomocné reakční činidlo použít od jednoho do padesáti molárních ekvivalentů soli kyseliny octové, jako je octan draselný nebo octan sodný. Výsledné bromnitro sloučeniny vzorce (li: kde A je atom vodíku; B je nitroskupina; D je atom bromu; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné redukovat na bromamino sloučeniny vzorce (li: kde A je atom vodíku; B je aminoskupina; D je atom bromu; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku), a to nejlépe chloridem cínatým v ethylacetátu při teplotě v rozmezí od 40 °C do 100 °C nebo pomocí hydrazinu a montmorillinitu v ethanolu při teplotě od 40 °C do 100 °C.

Vzniklé aminosloučeniny vzorce (li: kde A je atom vodíku; B je aminoskupina; D je atom vodíku nebo atom bromu; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N, N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné acylovat pomocí jednoho nebo více ekvivalentů vhodného acylačního činidla vzorce (LG)COR^la nebo (LG)CO2R^la (kde LG je snadno odstupující skupina, jako je atom chloru v případě acylchloridů nebo chlorformiátů nebo skupina OCOR^la nebo OCO2R^lav případě anhydridů nebo směsných anhydridů, atd.; R^la je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina a arylová skupina) za vzniku sloučenin (li: kde A je atom vodíku; B je skupina NHCOR^la nebo NHCO₂R^la; D je atom vodíku nebo atom bromu; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, aminoskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku; R^la je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina a arylová skupina). Uvedené acylační reakce je možné provádět v přítomnosti jednoho nebo více ekvivalentů vhodné zásady, jako je hydroxid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, aminové zásady, jako je triethylamin v přítomnosti nebo nepřítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je chloroform, dichlormethan, tetrahydrofuran (THF), dioxan a voda nebo směsi uvedených rozpouštědel, a v přítomnosti nebo bez přítomnosti katalyzátoru, jako je 4-N,N-dimethylpyridin.

nebo organické nebo pyridin,

• · • · · · • · · · · • · · · · · ·

Uvedené dibrombisfenoly vzorce (li: kde A je hydroxylová skupina; B, D jsou atomy bromu; X je atom vodíku; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné dále brómovat v poloze 9 nafto[2,3-b]thiofenové skupiny nebo nafto[2,3-b]furanové skupiny za vzniku bisfenolů vzorce (li: kde A je hydroxylová skupina; B, D, X jsou atomy bromu; E je atom síry nebo atom kyslíku). Tato bromační reakce probíhá obvykle pomocí jednoho až 1,3 molárního ekvivalentu molekulárního bromu ve tmě, v přítomnosti katalytického množství chloridu železitého v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrachlormethan, při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti.

Schéma 6

Další deriváty sloučenin obecného vzorce (I) znázorněné na schématu 6 je možné připravit níže popsanými způsoby. Fenoly vzorce (Ij: kde C je atom vodíku; D je hydroxylová skupina; X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina

perfluoralkylová skupina, od 1 do 6 atomů uhlíku, do 6 atomů uhlíku, skupina, alkoxylová obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné monobromovat za vzniku bromfenolů vzorce (Ik: kde A, B jsou atomy vodíku; C je atom bromu; D je hydroxylová skupina; X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší alkoxylová skupina obsahující aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) , a to pomocí alespoň jednoho molárního ekvivalentu molekulárního bromu ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová, nebo dibromovat za vzniku bromfenolů vzorce (Ik: kde je atom vodíku; A, C jsou atomy bromu; D je hydroxylová skupina; X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyrídylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku), přičemž se používají alespoň 2 molární ekvivalenty molekulárního bromu ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová. Podobně je možné bisfenoly vzorce (Ij : kde C, D jsou hydroxylové skupiny; X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší alkoxylová skupina obsahující aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, perfluoralkylová skupina, od 1 do 6 atomů uhlíku, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dímethylaminoethylsulfanylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) monobromovat za vzniku směsi brombisfenolů vzorce (Ik: kde A je atom vodíku; B je atom bromu; C, D jsou hydroxylové skupiny; X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N, N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) a vzorce (Ik; kde A je atom bromu; B je atom vodíku; C, D jsou hydroxylové skupiny; X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) , přičemž se používá alespoň 1 molární ekvivalent molekulárního bromu ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová. Uvedenou směs je možné rozdělit na čisté monobromované produkty běžně používanými postupy.

• 9

fc ·

Schéma 7

Další deriváty sloučeniny obecného vzorce (I) znázorněné na schématu 7 je možné připravit níže popsanými způsoby. Fenoly vzorce (II: kde B je atom vodíku; A, C jsou atomy vodíku nebo bromu; D je hydroxylová skupina; X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné alkylovat pomocí jednoho nebo více molámích ekvivalentů alkylhaloacetátu obecného vzorce (X²CHR^6aCO₂R⁶, kde X² je atom R⁶ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, R^6a je atom vodíku) v přítomnosti jednoho uhličitanu alkalického

) atom	j odu a
atomů	uhlíku,
nebo	více
kovu,	jako j
rozpouštědle,

R^G“ je molámích ekvivalentů e uhličitan draselný, jako je N,N-dimethyl55 formamid (DMF), za vzniku alkylovaného produktu vzorce (Im: kde B je atom vodíku; A, C jsou atomy vodíku nebo bromu; X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; R⁶ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; R^6a je atom vodíku; E je atom síry nebo atom kyslíku).

Dále je možné bisfenoly vzorce (II: kde A, B jsou atomy vodíku nebo bromu; C, D jsou hydroxylové skupiny; X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) dialkylovat pomocí dvou nebo více molámích ekvivalentů alkylhaloacetátu obecného vzorce (X²CHR^6aCO₂R⁶, kde X² je atom chloru, atom bromu nebo atom jodu a R⁶ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, R^6a je atom vodíku) v přítomnosti dvou nebo více molárních ekvivalentů uhličitanu alkalického kovu, jako je uhličitan draselný, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid (DMF), za vzniku dialkylovaných esterů vzorce (Im: kde A, B jsou atomy vodíku nebo bromu; C je skupina OCH2CO2R⁶; X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, • · · ·· • · · alkylsuifanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; R⁵ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; R^Sa je atom vodíku; E je atom síry nebo atom kyslíku).

Dále mohou fenoly vzorce (II: kde B je atom vodíku nebo halogenu; A je atom vodíku nebo halogenu; C je atom vodíku, atom bromu nebo alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; D je hydroxylová skupina; X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) reagovat s esterem 2-hydroxykarboxylové kyseliny obecného vzorce CH(OH) (R^6a)CO₂R^s, (kde R⁶, R^6a jsou alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylové skupiny, arylové skupiny) za vzniku esterů vzorce (Im: kde B je atom vodíku nebo halogenu; A je atom vodíku nebo halogenu; C je atom vodíku, bromu nebo alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulf anylová skupina; R⁵, R^6a jsou alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylové skupiny, arylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku), a to za podmínek Mitsunobovy reakce (přehledný článek zabývající se

využitím Mitsunobovy reakce je možné nalézt v publikaci: Oyo Mitsunobu Synthesis 1981, 1-27). Skupina dalších reakčních činidel nezbytných pro provedení Mitsunobovy reakce zahrnuje použití jednoho nebo více molárních ekvivalentů alkyldiesteru azodikarboxylátu obsahujícího v alkylových řetězcích od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je diethylazodikarboxylát nebo diisopropylazodikarboxylát, a jednoho nebo více molárních ekvivalentů tríarylfosfinu, jako je trifenylfosfin, v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je diethylether, tetrahydrofuran (THF), benzen nebo toluen, při teplotě v rozsahu od -20 °C do 120 °C.

Monoestery vzorce (Im: kde A, B jsou atomy vodíku nebo halogenu; C je atom vodíku, atom bromu nebo alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; R⁶, R^6a jsou alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylové skupiny, arylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku) stejně jako diestery vzorce (Im: kde A, B jsou atomy vodíku nebo bromu; C je skupina OCH₂CO₂R⁶; X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; R⁶ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, > · · · • · ·

R^6a je atom vodíku; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné za standardních podmínek přeměnit na odpovídající kyselinové analogy za vzniku monokarboxylových kyselin vzorce (Im: kde A, B jsou atomy vodíku nebo halogenu; C je atom vodíku, atom bromu nebo alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; R⁶ je atom vodíku, R^6a je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina, arylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) a dikarboxylových kyselin vzorce (Im: kde A, B jsou atomy vodíku nebo bromu; C je skupina OCH2CO2H; X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,Ndimethylamínoethylsulfanylová skupina; R⁶, R^6a jsou atomy vodíku; E je atom síry nebo atom kyslíku) . Mezi podmínky pro dosažení uvedených přeměn je možné zahrnout použití vodného roztoku zásady obsahujícího jeden nebo více molárních ekvivalentů hydroxidu alkalického kovy, jako je hydroxid sodný, a pomocné rozpouštědlo, jako je tetrahydrofuran (THF), dioxan nebo nižší alkohol, jako je methanol nebo směsi tetrahydrofuranu (THF) a nižšího alkoholu, při teplotách v rozmezí od 0 °C do 40 °C.

Schéma 8

Další deriváty sloučenin obecného vzorce (I) znázorněné na schématu 8 je možné vyrobit níže popsanými způsoby. Acetáty vzorce (In: kde X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku; E je atom síry nebo atom kyslíku) mohou reagovat s halogenačním činidlem, zejména činidlem, jehož použitím dochází s takovým halogenačním k bromaci nebo chloraci benzylového typu, jako například při použití jednoho nebo více molárních ekvivalentů N-bromsukcinimidu, N-chlorsukcinimidu nebo sulfurylchloridu, za vzniku haloacetátů vzorce (In: kde X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, atom kyslíku)

pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom chloru nebo bromu; E je atom síry nebo Uvedená reakce probíhá velice snadno ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrachlormethan, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty místností.

Haloacetáty vzorce (In: kde X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom chloru nebo bromu; E je atom síry nebo atom kyslíku) mohou reagovat s jedním nebo více molárními ekvivalenty nukleofilu, jako jsou alkoxidy (MOR¹), sulfidy (MSR¹) nebo aminy (NHR¹R²) (kde M je alkalický kov, jako je sodík, lithium nebo draslík; R^H² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny) v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran (THF), N,N-dimethylformamid (DMF) nebo dichlormethan, za vzniku sloučenin vzorce (In: kde X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina,

2-N,N-dímethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku). Během reakce sloučenin vzorce (In: kde X je atom

halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom chloru nebo bromu; E je atom síry nebo atom kyslíku) s nukleofily může současně docházet k odštěpení acetylové skupiny za vzniku sloučenin vzorce (Io: kde B, D jsou atomy vodíku; X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulf anylová skupina; Y je skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR^:R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku).

Uvedené sloučeniny vzorce (In: kde X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné deacylovat za vzniku sloučenin vzorce (Io: kde B, D jsou atomy vodíku; X je atom do 6 atomů uhlíku, skupina, alkoxylová halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupina, alkoxylová uhlíku, aralkoxylová kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku). Deacylační podmínky zahrnují použití vodného roztoku zásady obsahujícího jeden nebo více molárních ekvivalentů hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, a pomocné rozpouštědlo, jako je tetrahydrofuran (THF), dioxan nebo nižší alkohol, jako je methanol nebo směsi tetrahydrofuranu (THF) a nižšího alkoholu, při teplotách v rozmezí od 0 °C do 40 °C. Je rovněž možné použít kyselé podmínky, kdy uvedená sloučenina reaguje s jedním nebo více molárními ekvivalenty minerální kyseliny, jako je sírová, ve vodě rozpouštědlo, jako kyselina chlorovodíková nebo kyselina obsahující nebo neobsahující pomocné je tetrahydrofuran (THF), při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty 80 °C.

Shora popsané sloučeniny vzorce (lo: kde B, D jsou atomy vodíku; X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; kyslíku) je možné brómovat ve

E je atom síry nebo atom dvou polohách za vzniku dibromfenolů vzorce (Io: kde B, D jsou atomy bromu; X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NH^², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku), přičemž se používají alespoň dva molární ekvivalenty molekulárního bromu ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová. I když to není zcela nezbytné, jako pomocné reakční činidlo je rovněž možné použít jeden až padesát molámích ekvivalentů soli kyseliny octové, jako je octan draselný nebo octan sodný.

Schéma 9

X

(Iq)

X

Další deriváty sloučenin obecného vzorce (I) znázorněné na schématu 9 je možné vyrobit níže popsanými způsoby. Fenoly vzorce (Ip: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné alkylovat pomocí jednoho nebo více molárních ekvivalentů alkylhaloacetátu obecného vzorce (X²CH₂CO₂R⁶, kde X² je atom chloru, atom bromu nebo atom jodu a je alkylová skupina obsahující cd 1 do 6 atomů uhlíku) v přítomnosti jednoho nebo více uhličitanu alkalického kovu, jako v polárním aprotickém rozpouštědle, molárních ekvivalentů je uhličitan draselný, jako je N,N-dimethylformamid (DMF), za vzniku alkylovaného produktu vzorce (Iq: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylamínoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina KR^², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; W je skupina CO₂R⁶; R⁵je atom vodíku; R⁵ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; E je atom síry nebo atom kyslíku).

Fenoly vzorce (Ip: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-diΓηεύύγΙοί'ηίηοβίΙ'ΐγίΒυΙίβηγΙονέ skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina FR^², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku) mohou reagovat s esterem 2hydroxykarboxylové kyseliny obecného vzorce CH(OH) (R⁵)CO2R⁶, (kde R⁵ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina, arylová skupina, CH2(1Himidazolyl-4-ylová) skupina, CH₂(3-lH-indolylová) skupina, CH₂CH₂(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-ylová) skupina,

CH₂CH₂(1-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-ylová) skupina, CH₂(3-pyridylová) skupina, skupina CH₂CO₂R⁶, ve které R⁵ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku) za vzniku esterů vzorce (Iq: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů • · uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; W je skupina CO2R⁶; R⁵je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina, arylová skupina, CH2 (IH-imidazolyl4-ylová) skupina, CH2(3-lH-índolylová) skupina, CH₂CH₂(1,3dioxo-1,3-dihydro-iscindol-2-ylová) skupina, CH₂CH₂(1-oxo-l, 3dihydro-ísoindol-2-ylová) skupina, CH₂ (3-pyridylová) skupina, skupina CH₂CO₂R°, ve které R⁶ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; E je atom síry nebo atom kyslíku) za podmínek Mitsunobovy reakce (přehledný článek zabývající se využitím Mitsunobovy reakce je možné nalézt v publikaci: Oyo Mitsunobu Synthesis 1981, 1-27). Skupina dalších reakčních činidel nezbytných pro provedení Mitsunobovy reakce zahrnuje použití jednoho nebo více molárních ekvivalentů alkyldiesteru azodikarboxylátu obsahujícího v alkylových řetězcích od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je diethylazodikarboxylát nebo diisopropylazodikarboxylát, a jednoho nebo více molárních ekvivalentů triarylfosfinu, jako v přítomnosti vhodného rozpouštědla, tetrahydrofuran (THF), benzen nebo v rozsahu od -20 °C do 120 °C.

je trifenylfosfin, jako je diethylether, toluen, při teplotě

Výše uvedené estery 2-hydroxykarboxylových kyselin obecného vzorce CH(OH) (R⁵)CO2R⁶, (kde R⁵ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina, arylová skupina, CH2(lH-ímidazolyl-4-ylová) skupina, CH2(3-1Hindolylová) skupina, CH₂CH₂(1,3-dioxo-l, 3-díhydro-isoindol-2ylová) skupina, CH2CH2 (1-oxo-l,3-díhydro-isoindol-2-ylová) skupina, CH₂(3-pyridylová) skupina, skupina CH₂CO₂R⁶, ve které R⁶ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku) jsou komerčně dostupné nebo je možné je připravit z komerčně dostupných karboxykyselinových prekurzorů za standardních podmínek. Methylester kyseliny (S)-(+)-2-hydroxy-l-oxo-3dihydro-2-isoindolinmáselné je možné připravit z methylesteru kyseliny (S) -(+)-2-hydroxy-l,3-dioxo-2-isoindolinmáselné postupnou reakcí s 1) borohydridem sodným ve směsi tetrahydrofuran (THF)-voda; 2) kyselinou trifluoroctovou v chloroformu; 3) směsí triethylsilan/kyselina trifluoroctová a 4) vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Ethylester kyseliny 3-(pyridin-3-yl)-fenylmléčné je možné připravit dvoustupňovým postupem popsaným v publikaci: Β. Ά. Lefker, W. A. Hada, P. J. Mc Garry Tetrahedron Lett. 1994, 35, 52055208 z komerčně dostupného 3-pyridinkarboxaldehydu a ethylchlorformiátu.

Estery vzorce (Iq: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyrídylsulfanylová skupina, 2-N,N-di68

methylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; W je skupina COžtBu; R⁵ je atom vodíku; E je atom síry nebo atom kyslíku) mohou reagovat s jedním nebo více molárními ekvivalenty silné zásady, jako je lithiumdiisopropylamid, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF), pří teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti. Tímto postupem dojde ke vzniku aniontu v poloze a vzhledem k esterkarbonylové skupině. Vzniklý anion reaguje s jedním nebo více molárními ekvivalenty alkylhalogenidu obecného vzorce X²R⁵ (kde X² je atom halogenu; R⁵ je alkylová skupina nebo aralkylová skupina) a následně je ponechán ohřát na teplotu místnosti za vzniku alkylovaného esteru vzorce (Iq: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší alkoxylová skupina obsahující od 1 do aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyrídyisulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina ΝΗ^², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; W je skupina COatBu; R⁵ je alkylová skupina a aralkylová skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku).

perfluoralkylová skupina, atomů uhlíku, • · • · • ·

Estery vzorce (Iq: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atomu halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; W je skupina CO2R⁶; R⁵ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina, arylová skupina, CH2 (ÍH-imidazolyl-4-ylová) skupina, CH2(3-lH-indolylová) skupina, CH2CH2(1, 3-dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2-ylová) skupina, CH₂CH₂(1-oxo-l, 3-dihydro-isoindol-2-ylová) skupina,

CH₂ {3-pyridylová) skupina, skupina CH2CO2R⁶, ve které R⁶ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné za standardních podmínek přeměnit na odpovídající karboxykyselinové analogy za vzniku karboxylových kyselin vzorce (Iq: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-di70 methylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina ΝΚ^², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; W je skupina ΟΟ2Η; R⁵ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina, arylová skupina, CH2(lH-imidazolyl-4-ylová) skupina, CH₂(3-lH-indolylová) skupina, CH₂CH₂(1,3-díoxo-l, 3-dihydro-isoindol-2-ylová) skupina, CH₂CH₂(1-oxo-l, 3-dihydro-isoindol-2-ylová) skupina,

CH₂ (3-pyridylová) skupina, skupina CH₂CO₂H; E je atom síry nebo atom kyslíku), přičemž k uvedené přeměně dochází za podmínek, které zahrnují použití vodného roztoku zásady, kdy se používá roztok jednoho nebo více molárních ekvivalentů hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, ve vodě v přítomnosti pomocného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran (THF), dioxan nebo alkohol obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je methanol, nebo směsi tetrahydrofuranu (THF) a alkoholu obsahujícího od 1 do 6 atomů uhlíku, při teplotě v rozmezí od 0 °C do 40 °C. Při uvedené reakci je rovněž možné použít kyselé podmínky, kdy shora uvedená sloučenina vzorce (Iq) reaguje s jedním nebo více ekvivalenty minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková (HCI) nebo kyselina sírová, v přítomnosti nebo nepřítomnosti pomocného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran (THF), při teplotě od teploty místnosti do teploty 80 °C. Pro dosažení uvedené přeměny esteru na odpovídající kyselinu vzorce (Iq) je možné použít ještě mnoho dalších podmínek, přičemž skupina těchto podmínek zahrnuje reakci uvedeného esteru karboxylové kyseliny vzorce (Iq) s jedním nebo více molárními ekvivalenty bromidu boritého nebo chloridu boritého v dichlormethanu při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti; jedním nebo více molárními * · · ekvivalenty kyseliny bromovodíkové v kyselině octové při teplotě od 0 °C do 50 °C; jedním nebo více molárními ekvivalenty trimethylsilylbromidu nebo trimethylsilyljodidu v dichlormethanu, tetrachlormethanu nebo acetonitrilu při teplotě od -78 °C do 50 °C; jedním nebo více molárními ekvivalenty jodidu lithného v pyridinu nebo chinolinu při teplotě v rozmezí od 100 °C do 250 °C.

Fenoly vzorce (Ip: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom siry nebo atom kyslíku) je možné alkylovat pomocí jednoho nebo více molámích ekvivalentů diethyltrifluormethylsulfonyloxymethylfosfonátu (víz. D. P. Phillon a S. S. Anrew Tetrahedron Lett. 1986, 1477-1480) a jednoho nebo více molámích ekvivalentů hydridu alkalického kovu, jako je hydrid sodný, v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo N,N-dímethylformamid (DMF) za vzniku diethylfosfonátového produktu vzorce (Iq: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; W je skupina PO₃Et2,’ R⁵ je atom vodíku; R⁶ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; E je atom síry nebo atom kyslíku).

Fenoly vzorce (Ip: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulf anylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina 0R‘, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku) může reagovat s diesterem kyseliny 2-hydroxyfosforité obecného vzorce CH(OH) (R⁵)PO3 (R⁶) 2, (kde R⁵ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina, arylová skupina, R⁶ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku) za vzniku diesterů kyseliny fosforité vzorce (Ig: kde B, D jsou atomy reakce zahrnuje ekvivalentů alkyldiesteru v alkylových řetězcích od diethylazodikarboxylát nebo vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 dc 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina ΝΚ^Έ², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; W je skupina PO3(R^D)2; R⁵ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina, arylová skupina, R⁶ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; E je atom síry nebo atom kyslíku) za podmínek Mitsunobovy reakce (přehledný článek zabývající se využitím Mitsunobovy reakce je možné nalézt v publikaci: Oyo Mítsunobu Synthesis 1981, 1-27). Skupina dalších reakčních činidel nezbytných pro provedení Mitsunobovy použití jednoho nebo více molárních azodíkarboxylátu obsahujícího do 6 atomů uhlíku, jako je diisopropylazodíkarboxylát, a jednoho nebo více molárních ekvivalentů triarylfosfinu, jako je trifenylfosfín, v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je diethylether, tetrahydrofuran (THF), benzen nebo toluen, při teplotě v rozsahu od -20 °C do 120 °C.

Shora uvedený diester kyseliny 2-hydroxyfosforité obecného vzorce CH(OH) (R⁵) PO3(R⁵)2, (kde R⁵ je atom vodíku, alkylová obecného skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina, arylová skupina, R⁶ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku) je možné připravit reakcí dialkylfosfonátu HP(O) (OR⁶) 2 (kde R⁶ je alkylová skupina vzorce obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku) s aldehydem obecného vzorce R⁵CHO (kde R⁵ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina, aralkylová skupina) za standardních podmínek.

Diestery kyseliny fosforite vzorce (Iq: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupíny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; W je skupina PO3(R⁶)2/’ R⁵ je atom vodíku; R⁵ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné přeměnit na odpovídající analogy kyseliny fosforité za standardních podmínek za vzniku derivátů kyseliny fosforité vzorce (Iq: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupíny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová

skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; W je skupina PO3H2; R⁵ je atom vodíku; R⁶ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; E je atom síry nebo atom kyslíku) . Podmínky, které je možné také použít pro shora uvedenou přeměnu zahrnují reakci diesteru kyseliny fosforité vzorce (Iq) se dvěma nebo více molárními ekvivalenty minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková (HCl) nebo kyselina sírová, ve vodném prostředí v přítomnosti nebo nepřítomností pomocného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran (THE) , při teplotě od 40 °C do teploty 100 °C. Pro dosažení uvedené přeměny diesteru na odpovídající kyselinu vzorce (Iq) je možné použít ještě mnoho dalších podmínek, přičemž skupina těchto podmínek zahrnuje reakci uvedeného diesteru kyseliny fosforité vzorce (Iq) se dvěma nebo více molárními ekvivalenty bromidu boritého nebo chloridu boritého v dichlormethanu při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místností; dvěma nebo více molárními ekvivalenty kyseliny bromovodíkové v kyselině octové pří teplotě od 0 °C do 50 °C; dvěma nebo více molárními ekvivalenty trimethylsilylbromídu nebo trimethylsilyljodidu v dichlormethanu, tetrachlormethanu nebo acetonitrilu při teplotě od -78 °C do 50 °C; dvěma nebo více molárními ekvivalenty jodidu lithného v pyridinu nebo chinolinu při teplotě v rozmezí od 100 °C do 250 °C.

Estery vzorce (Iq: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NRR², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; W je skupina COgR⁵; R⁵je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylové skupina, arylová skupina, CH₂ (IH-imidazolyl4-ylová) skupina, CH₂ (3-lH-indolylová) skupina, ΟΗ₂ΟΗ₂(1-oxo1,3-dihydro-isoindol-2-ylová) skupina, CH₂ (3-pyridylová) skupina, R⁶ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné přeměnit na odpovídající karboxykyselinové amidové deriváty vzorce (Iq: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N, N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR^XR², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; W je skupina CONH2; R⁵je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylové skupina, arylová skupina, CH₂(lH-imidazolyl4-ylová) skupina, CH₂ (3-lH-indolylová) skupina, CH₂CH₂(1-oxo1,3-dihydro-isoindol-2-ylová) skupina, CH₂(3-pyridylová) skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku), a to reakcí výchozího esteru s plynným amoniakem rozpuštěným v nižším alkoholu, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě od 0 °C do 100 °C.

Dále mohou být karboxylové kyseliny vzorce (Iq: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina ΝΒ^Έ², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; W je skupina CO2H; R⁵ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylové skupina, arylová skupina, CH2 (lH-imidazolyl-4-ylová) skupina, CH₂(3-lH-indolylová) skupina, CH₂CH₂ (1,3-dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2-ylová) skupina, CH₂CH₂ (1-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-ylová) skupina, CH₂ (3-pyridylová) skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné přeměnit na odpovídající amidy karboxylových kyselin vzorce (Iq: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; W je skupina CONH2, skupina CONHOH, skupina CONH(CH2) 2CN; R⁵ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina, arylová skupina, CH2(lH-imidazolyl-4-ylová) skupina, CH₂(3-1Hindolylová) skupina, CH₂CH₂ (1,3-dioxo-l, 3-dihydro-isoindol-2ylová) skupina, CH₂CH₂ (1-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-ylová) skupina, CH₂ (3-pyridylová) skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku). Uvedené přeměny je možné dosáhnout za standardních podmínek používaných pro převedení karboxylových kyselin na příslušné amidy, přičemž skupina takovýchto postupů zahrnuje přeměnu dané kyseliny na aktivovanou kyselinu reakci s jedním nebo více molárními ekvivalenty požadovaného aminu. Skupina aminů používaných při těchto postupech zahrnuje amoniak ve formě hydroxidu amonného, hydroxylamin a 2-aminopropionitril. Skupina způsobů aktivace dané karboxylové kyseliny zahrnuje reakci uvedené kyseliny s jedním nebo více molárními ekvivalenty oxalylchloridu nebo thionylchloridu v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je dichlormethan, chloroform nebo diethylether, za vzniku odpovídajícího chloridu kyseliny. Tato reakce je často katalyzována přídavkem malého množství (0,01 az

0,1 molárního ekvivalentu)

N,N-dimethylformamidu. Další způsoby aktivace karboxylových kyselin zahrnují reakci uvedené kyseliny s jedním nebo více molárními ekvivalenty dicyklohexylkarbodiimidu v přítomnosti nebo bez přítomnosti jednoho nebo více molárních ekvivalentů hydroxybenzotriazolu ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo N,N-dimethylformamid, při teplotě v rozmezí od 0 °C do 60 °C.

Fenoly vzorce (Ip: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné alkylovat jedním nebo více molárními ekvivalenty haloacetonitrilu obecného vzorce (X²CH₂CN, kde X² je atom chloru, atom bromu nebo atom jodu) v přítomnosti jednoho uhličitanu alkalického molárních ekvivalentů je uhličitan draselný, jako je N,N-dimethylnebo více kovu, jako v polárním aprotickém rozpouštědle, formamid (DMF), za vzniku nitrilů vzorce (Iq: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹,

R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; W je kyanoskupina; R⁵ atom vodíku; E je atom síry nebo atom kyslíku).

Dále mohou být analogy karboxylových kyselin vzorce (Iq: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N, N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NH^², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; W je skupina CONH2; R⁵je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina, arylová skupina, CH2 (lH-imidazolyl4-ylová) skupina, CH₂ (3-lH-indolylová) skupina, CH₂CH₂(1,3dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-ylová) skupina, CH₂CH₂(1-oxo-l, 3dihydro-isoindol-2-ylová) skupina, CH₂(3-pyridylová) skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné přeměnit na jejich nitrilové analogy vzorce (Iq: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina HR^², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; W je kyanoskupina; R⁵ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina, arylová skupina, CH₂ (lH-imidazolyl-4-ylová) skupina, CH₂(3-lH-indolylová) skupina, CH₂CH₂ (1,3-dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2-ylová) skupina, CH₂CH₂ (1-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-ylová) skupina, CH₂ (3-pyridylová) skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku), a to pomocí reakčních činidel, jejichž působením dochází k dehydrataci primární karboxamidové funkční skupiny na nitrilovou skupinu. Jedna skupina podmínek pro dosažení uvedené přeměny zahrnuje reakci primárního amidu karboxylové kyseliny s jedním nebo více molárními ekvivalenty anhydridu kyseliny trifluoroctové v přítomnosti dvou nebo více molárních ekvivalentů pyridinu ve vhodném rozpouštědle, jako je dioxan, při teplotě v rozmezí od 60 °C do 120 °C.

Nitrilové analogy vzorce (Iq: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkýlová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; W je kyanoskupina; R⁵ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina, arylová skupina, CH2(lH-imidazolyl-4-ylová) skupina, CH2(3-lH-indolylová) skupina, CH2CH2(1,3-dioxo-l, 3-dihydro-isoindol-2-ylová) skupina, CH2CH2(1-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-ylová) skupina, CH2(3pyridylová) skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné přeměnit na tetrazoly vzorce (Iq: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; W je 5-tetrazolová skupina; R⁵je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina, arylová skupina, CH2 (lH-imidazolyl4-ylová) skupina, CH₂ (3-lH-indolylová) skupina, CH₂CH₂(1,383

dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-ylová) skupina, CH₂CH₂(1-oxo-l, 3dihydro-isoindol-2-ylová) skupina, CH₂ (3-pyridylová) skupina; E je atom síry nebo atom kyslíku), přičemž se používá reakce nitrilové skupiny s jedním nebo více molárnímí ekvivalenty trimethylhliníku a jedním nebo více molárnímí ekvivalenty trimethylsilylazidu v prostředí vhodného rozpouštědla, jako je benzen nebo toluen, při teplotě v rozmezí od 60 °C do 120 °C. Nitrilová skupina může také reagovat s jedním nebo více molárnímí ekvivalenty azidu amonného ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, při teplotě v rozmezí od 60 °C do 160 °C.

Schéma 10

Další deriváty sloučenin obecného vzorce (I) znázorněné na schématu 10 je možné připravit níže popsanými postupy. Fenoly vzorce (Ir: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová

skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N, N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku) mohou reagovat s jedním nebo více molárními ekvivalenty lithium (bis)trimethylsilylamidu při teplotě od 78 °C do teploty místností a vzniklá lithná sůl může dále reagovat s jedním nebo více molárními ekvivalenty 5-bromthiazolidin-2,4-dionu (připraveného způsobem popsaným v publikaci Zask a spolupracovníci J. Med. Chem., 1990, 33, 1418-1423) v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran (THF), v inertní atmosféře při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti, přičemž dochází ke vzniku sloučenin vzorce (Is: kde R⁴ je (R, S)-5-thiazolidin2,4-dionová skupina; B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupíny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR^:R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku,

arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku).

Dále mohou fenoly vzorce (Ir: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku) reagovat s jedním nebo více molárními ekvivalenty tetrazolu a diethylfosforamidátu v tetrahydrofuranu místnosti a následně s jedním nebo více molárními ekvivalenty kyseliny m-chlorbenzoové při teplotě -40 °C (způsobem popsaným v publikaci J. W. Perich a R. B. Johns Synthesis, 1988, 142144) za vzniku diesterů kyseliny fosforečné vzorce (Is: kde R⁴je skupina P(O) (OtBu)₂; Β, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanydi-terc. butyl-N,N(THF) při teplotě lová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku). Tyto diestery kyseliny fosforečné dále reagují s jedním nebo více molárními ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové ve vhodném rozpouštědle, jako je dioxan, za vzniku derivátů kyseliny fosforité vzorce (Is: kde R⁴ je skupina P(0) (OHH; B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N, N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku).

Fenoly vzorce (Ir: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina,

2-N,N-dimethyiaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku) mohou být přeměněny na příslušné karboxylové kyseliny vzorce (Is: kde R⁴ je skupina Ο(ΟΗ₃)₂ΟΟ₂Η; B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupíny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 dc 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku), přičemž k této přeměně se používá reakce se dvěma nebo více molárními ekvivalenty pevného následné reakce s jedním nebo více tetrahydrátu 1,1,1-tríchlor-2-methyl-2-propanolu v přítomnosti velkého přebytku acetonu, který zároveň slouží jako rozpouštědlo.

Fenoly vzorce (Ir: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupíny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, hydroxidu molárními sodného a ekvivalenty skupiny, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyrídyisulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku) mohou být přeměněny na příslušné karboxylové kyseliny vzorce (Is: kde R⁴ je skupina CH2CH2CO2H; B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyrídyisulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR⁴R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku), přičemž k této přeměně dochází při reakci s jedním nebo více molárními ekvivalenty β-propiolaktonu a reakcí s jedním nebo více molárními ekvivalenty terč. butoxidu draselného ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF) .

Fenoly vzorce (Ir: kde B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyrídylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku) mohou reagovat s estery 3hydroxykarboxylových kyselin obecného vzorce CH(OH) (R⁷)CH₂CO₂R⁶(kde R⁷ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; R⁶ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku) za vzniku esterů vzorce (Is: B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je kyslíku), a to za podmínek Mitsunobovy reakce článek zabývající se využitím Mitsunobovy reakce je možné nalézt v publikaci: Oyo Mitsunobu Synthesis 1981, 1-27).

Skupina dalších reakčních činidel nezbytných pro provedení atom síry nebo atom (přehledný

Mitsunobovy reakce zahrnuje použití jednoho nebo více molárních ekvivalentů alkyldiesteru azodikarboxylátu obsahujícího v alkylových řetězcích od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je diethylazodikarboxylát nebo diisopropylazodikarboxylát, a jednoho nebo více molárních ekvivalentů tríarylfosfinu, jako je trifenylfosfin, v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je diethylether, tetrahydrofuran (THF), benzen nebo toluen, při teplotě v rozsahu od -20 °C do 120 °C. Estery 3-hydroxykarboxylových kyselin vzorce CH(OH) (R )CH₂CO₂R (kde R⁷ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; R⁶ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku) jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny z komerčně dostupných karboxykyselínových prekurzorů za standardních podmínek esterifikace.

Estery vzorce (Is: B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku) je možné přeměnit na kyseliny vzorce (Is: kde R⁴je skupina (R)-CH (R⁷) CH₂CO₂H; B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, • * · · · ·· » • ··· * «·· ·· ··♦ ··· •·· · ··« * > ··· · · · · « fr ··· ·· ·· * · · ·· · · · nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulf anylová skupina; Y je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku), k čemuž se používá několik standardních postupů, které zahrnují reakci esteru vzorce (Is) se dvěma nebo více molárními ekvivalenty minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková (HCI) nebo kyselina sírová, v jediném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako je voda, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, při teplotě od 40 °C do 120 °C. Pro dosažení uvedené přeměny esteru na odpovídající kyselinu vzorce (Is) je možné použít ještě mnoho dalších podmínek, přičemž skupina těchto podmínek zahrnuje reakci uvedeného esteru karboxylové kyseliny vzorce (Is) se dvěma nebo více molárními ekvivalenty bromidu boritého nebo chloridu boritého v dichlormethanu při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti; dvěma nebo více molárními ekvivalenty kyseliny bromovodíkové v kyselině octové při teplotě od 0 °C do 50 °C; dvěma nebo více molárními ekvivalenty trimethylsilylbromidu nebo trimethylsilyljodidu v dichlormethanu, tetrachlormethanu nebo acetonitrilu při teplotě od -78 °C do 50 °C; dvěma nebo více molárními ekvivalenty jodidu lithného v pyridinu nebo chinolinu při teplotě v rozmezí od 60 °C do 250 °C.

Nitrofenoly vzorce (Ir: kde B je nitroskupina; D je atom vodíku nebo atom bromu; X je atom vodíku, atom halogenu, do 6 atomů uhlíku, skupina, alkoxylová alkylová skupina obsahující od 1 kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR^:R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom siry nebo atom kyslíku) je možné alkylovat jedním nebo více molárními ekvivalenty alkylhalogenidu nebo aralkylhalogenidu vzorce (XR⁴, kde X je atom chloru, atom bromu nebo atom jodu a R⁴ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina) a v přítomnosti jednoho nebo více molárních ekvivalentů uhličitanu alkalického kovu, jako je uhličitan draselný, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je N, N-dimethylformamid (DMF), za vzniku alkylovaného produktu vzorce (Is: kde B je nitroskupina; D je atom vodíku nebo atom bromu; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina,

2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo • * ·· »·· atom kyslíku; R⁴ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina).

Nitrosloučeniny vzorce (Is: kde B je nitroskupina; D je atom vodíku nebo atom bromu; X je atom vodíku, atom halogenu, do 6 atomů uhlíku, skupina, alkoxylová alkylová skupina obsahující od 1 kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku; R⁴ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina) je možné redukovat na aminosloučeniny vzorce (Is: kde B je aminoskupina; D je atom vodíku nebo atom bromu; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do aralkylové skupiny; E atomů uhlíku, arylové skupiny nebo je atom síry nebo atom kyslíku; R⁴ je alkylová skupina obsahujíc! od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina), přičemž redukci je nejsnadnější provést pomocí chloridu cínatého v ethylacetátu při teplotě od 40 °C do

100 °C nebo pomocí hydrazinu a montmorillinitu v ethanolu při teplotě od 40 °C do 100 °C.

Aminosloučeniny vzorce (Is: kde B je aminoskupina; D je atom vodíku nebo atom bromu; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 kyanoskupina, nižší perfluoralkylová do 6 atomů uhlíku, skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR^XR², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku; R⁴ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina) mohou být alkylovány pomocí jednoho nebo více molárních ekvivalentů alkylhaloacetátu obecného vzorce (X²CHR^SaCO2R⁶, kde X² je atom chloru, atom bromu nebo atom jodu a R⁶ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, R^6aje atom vodíku) v přítomnosti jednoho nebo více molárních ekvivalentů uhličitanu alkalického kovu, jako je uhličitan draselný, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je N,N-dimethylf ormamid (DMF), za vzniku alkylovaného produktu vzorce (Is: kde B je skupina NCHR^6aCO2R⁶, R⁶ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, R^6a je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; D je atom vodíku nebo atom bromu; X je atom vodíku, atom halogenu, do 6 atomů uhlíku, skupina, alkoxylová alkylová skupina obsahující od 1 kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku; R⁴ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina). Tyto estery je možné za standardních podmínek převést na odpovídající analogy karboxylových kyselin za vzniku karboxylových kyselin vzorce (Is: kde B je skupina NCHR^6aCO₂H, R^6a je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; D je atom vodíku nebo atom bromu; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina; Y je atom vodíku, skupina OR¹, skupina SR¹, skupina NR¹R², kde R¹, R² jsou atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; E je atom síry nebo atom kyslíku; R⁴ je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina). Podmínky pro dosažení těchto přeměn zahrnují použití vodného roztoku zásady obsahujícího jeden nebo více molárních ekvivalentů hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, v přítomnosti pomocného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran (THF), dioxan nebo nižší alkohol, jako je methanol, nebo směsi tetrahydrofuranu (THF) a nižšího alkoholu, při teplotě v rozmezí od 0 °C do 40 °C.

Schéma 11

Další deriváty sloučenin obecného vzorce (I) znázorněné na schématu 11 je možné připravit níže popsanými způsoby. Sloučeniny vzorce (It: kde B, D jsou atomy vodíku nebo atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina; Y je atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, kde R¹ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina; R⁵ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina; R⁶ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku) je možné přeměnit na odpovídající sulfoxidové deriváty vzorce (lu: kde n je 1; B, D jsou atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, • « · • · kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina; Y je atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, kde R¹ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina; R⁵ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina; R⁶ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku), a to pomocí jednoho molárního ekvivalentu oxidačního činidla, jako je kyselina m-chlorperbenzoová, v dichlormethanu při teplotě od -20 °C do 40 °C nebo pomocí peroctového činidla ve směsi kyseliny octové a vody pří teplotě od teploty místnosti do 100 °C.

Sloučeniny vzorce (It: kde B, D jsou atomy vodíku nebo atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina; Y je atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, kde R¹ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina; R⁵ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina; R⁶ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku) je možné převést na sulfonové deriváty vzorce (lu: kde n je 2; B, D jsou atomy vodíku nebo atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny, nitroskupiny; X .je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nižší perfluoralkylová skupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkoxylová skupina, nitroskupina; Y je atom chloru, atom bromu, skupina OR¹, kde R¹ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina; R⁵ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina; R⁶ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku), přičemž se používá dvou nebo více molárních ekvivalentů oxidačního činidla, jako je kyselina m-chlorperbenzoová, v dičhlormethanu při teplotě od -20 °C do 60 °C nebo působením peroctového činidla v kyselině octové a vodě při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do 100 °C.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou užitečné při léčbě metabolických poruch spojených s inzulínovou rezistencí a hyperglykémií, obvykle spojených s obezitou nebo netolerancí glukosy. Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou proto užitečné zejména při léčbě nebo inhibici diabetů typu II. Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou rovněž užitečné při snižování hladiny glukosy při poruchách, jako je diabetes typu I.

Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu léčit nebo inhibovat poruchy spojené s inzulínovou rezistencí a hyperglykémií byla určena použitím vybraných sloučenin podle předmětného vynálezu při následujících dvou standardních farmakologických postupech, při kterých byla měřena inhibice PTPasy.

Inhibice defosforylace tri-fosforylovaného inzulínového recepturu dodekafosfopeptidu pomocí krysích j aterních proteíntyrosinových fosfatas (PTPas)

Tímto standardním farmakologickým testem byla vyhodnocována inhibice aktivity krysí jaterní mikrosomální se jako substrátu používalo kinasové doméně dodekapeptidu inzulínového

PTPasy, kdy odpovídáj ícího

1142-1153 receptorů, který byl fosforylován na tyrosinových zbytcích

1146, 1150

1151. Uvedený test získané výsledky jsou stručně popsány v následujících odstavcích.

Příprava mikrosomální frakce: Krysy (samci krys Sprague-Dawley (Charles River, Kingston, NY, USA) o hmotnosti 100 až 150 gramů krmené standardním krmivém pro hlodavce (Purina) byly usmrceny udušením oxidem uhličitým (CO₂) a dvoustrannou thorakotomií. Z těl usmrcených krys byla vyjmuta játra, která byla promyta 0,85 procenta koncentraci Tkáň byla způsobem,

Rothenberg ve studeném solném roztoku o (hmotnost/objem) a zvážena, homogenizována na ledu v 10 násobném objemu pufrovacího roztoku A a uvedené mikrosomy byly izolovány v podstatě který byl popsán v publikaci: Meyerovitch J.,

P., Shechter Y., Bonner-Weir S., Kahn C. R.

Vanadate normalizes hyperglycemia in two mouše models of noninzulin-dependent diabetes mellitus. J. Clin. Invest. 1991, 57:1286-1294 a v publikaci editované autory: Alberts B., Bray D., Lewís J. , Raff M., Roberts Κ. , Watson J. D. Molecular biology of the cell. New York: Garland Publishing, lne., 1989, přičemž tyto způsoby byly jen minimálně modifikovány. Jaterní homogenát byl přefiltrován skrz hedvábí, aby došlo k odstranění všech tkáňových zbytků a následně odstřeďován

100 minut při 10 OOOxg a teplotě 40 °C. Tekutina nad pevným podílem byla dekantována a odstřeďována 60 minut při 100 OOOxg a teplotě 40 °C. Získaná peleta, mikosomy a malé váčky, byly znovu suspendovány a jemně zhomogenízovány ve směsi obsahující: 20 milimolů roztoku TRIS-HC1 (pH 7,4), 50 milimolů 2-merkaptoethanolu, 250 milimolů sacharosy, 2 milimoly kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA), 2 milimoly AEBSF, 0,1 milimolů TLCK, 0,1 milimolů TPCK, 0,5 milimolů benzamidinu, 25 mikrogramů/mililitr leupeptinu, 5 mikrogramů/mililitr pepstatinu A, 5 mikrogramů/mililitr prostředku proti bolesti H5B, 5 mikrogramů/mililitr chymostatinu, 10 mikrogramů/mililitr aprotinínu (pufrovacího roztoku A) , tak aby výsledná koncentrace byla přibližně 850 mikrogramů proteinu/mililitr. Koncentrace proteinu byla stanovena metodou Pierce Coomassie Plus Protein Assay s použitím albuminu z krystalického hovězího séra (Pierce Chemical Co., Rockford, IL) jako standardu.

AnaSpec, lne TRDIYETDYYRK

Měření aktivity PTPasy: Byl použit způsob založený na použití směsi malachitová zeleň-molybdenan amonný, který byl popsán autory Lanzetta P. A., Alvarez L. J., Reinach P. S., Candia O. A. Způsob popsaný ve stati An improved assay for nanomolar amounts of inorganic phoshate. Anal. Biochem. 1979, 200:95-97, který byl upraven pro deskový snímač, byl použit pro detekci nanomolárních množství fosfátu uvolněného krysími jaternímí mikrosomálními PTPasami. Při tomto testu byl jako substrát použit dodekafosfopeptid syntetizovaný na zakázku společností (San Jose, CA) . Uvedený peptid, jehož struktura odpovídala katalytické doméně 1142-1153 inzulínového receptorů, byl fosforylovaný na tyrosinových zbytcích 1146, 1150, a 1151. Mikrosomální frakce o objemu

101

83,25 mikrolitru byla předinkubována po dobu 10 minut při teplotě 37 °C v přítomnosti nebo nepřítomnosti 6,25 mikrolitru testované sloučeniny a 305,5 mikrolitru 81,83 milímolárního reakčního pufrovacího roztoku HEPES, 10,5 mikrolitru peptidového substrátu 50 mikromolů/litr bylo v ohřívači jehož pH bylo 7,4. o konečné koncentraci

LABLINE

Multi-Block opatřeném nástavcem pro titrovací destičku vytemperováno na °C.

Bylo teplotu přidáno 39,5 mikrolitru uvedeného předinkubovaného míkrosomálního přípravku, krerý obsahoval nebo neobsahoval léčivo, čímž došlo k zahájení defosforylační reakce, která probíhala při teplotě 37 °C po dobu 30 minut. Reakce byla ukončena přídavkem 200 mikrolitrů činidla pro zastavení reakce, kterým byla směs malachitová zeleňmolybdenan amonný-Tween 20 (dále označovaná také jeho MG/AM/Tw). Uvedené činidlo pro zastavení reakce se konkrétně skládalo ze 3 dílů 0,45 procentního roztoku hydrochloridu malachitové zeleně, 1 dílu 4,2 procentního roztoku tetrahydrátu molybdenanu amonného ve 4 N HCI a 0,5 procentního roztoku Tween 20. Slepé vzorky byly připraveny přidáním 200 mikrolitrů MG/AM/Tw k substrátu a následným přidáním 39,5 mikrolitru uvedené předinkubované membrány obsahující nebo neobsahující léčivo. Barva vzorků byla ponechána vyvíjet 30 minut při teplotě místnosti a následně byla stanovena absorbance jednotlivých vzorků při vlnové délce 650 nanometrů, k čemuž se používal deskový snímač (Molecular Devices). Vzorky a slepé vzorky byly připraveny vždy čtyřikrát. Test aktivity léčiva, jehož výsledná koncentrace byla 50 mikromolů/litr byl klíčem pro stanovení inhibice míkrosomálních PTPas.

Výpočty: Aktivity jednotlivých PTPas byly stanoveny na základě standardní křivky fosforečnanu draselného a byly vyjádřeny

102

jako počet nanomolů fosforečnanu uvolněného/minutu/ miligram proteinu. Schopnost testované sloučeniny inhibovat PTPasu byla vypočtena jako procentický podíl z kontrolního stanovení. Pro stanovení hodnot IC50 testovaných sloučenin byla použita čtyřparametrová nelineární logaritmická regrese aktivit PTPasy, při které se používal program SAS verze 6,08, PROČ NLIN. Všechny sloučeniny byly podávány v koncentraci 50 mikromolů/litr. V následující tabulce jsou uvedeny výsledky získané pro vybrané sloučeniny podle předmětného vynálezu.

103

Příklad	Procentická změna oproti kontrolnímu vzorku
9	-49,80
19	-30,40
20	2,13
21	-63,12
22	-28,57
23	-26,11
24	-65,31
29	-83,54
30	-60,32
31	-63,42
32	-89,41
33	-61,92
34	-63,01
35	-58,85
36	-67,00
37	-49,83
38	-57,74
40	-83,88
41	-39,60
42	-63,41
43	-78,84
44	-68,50
45	-94,50
4 6	-91,00
47	-68,48
48	-44,69
49	-89,36
50	-81,27
52	-87,66
53	-81,83
Fenylarsenoxid (referenční standard)	-57,06

104

Inhibice defosforylace tri-fosforylcvaného inzulínového receptoru dodekafosfopeptidu pomocí hPTPlB

Tímto standardním farmakologickým testem byla vyhodnocena inhibice aktivity rekombinantní krysí tyrosinové fosfatasy, označované jako PTP1B, kdy jako substrátu bylo použito dodekapeptidu odpovídajícího kinasové doméně 1142-1153 inzulínového receptoru, který byl fosforylován na tyrosinových zbytcích 1146, 1150 a 1151. Uvedený test a získané výsledky jsou stručně popsány v následujících odstavcích.

Lidská rekombinantní PTP1B byla připravena způsobem popsaným v publikaci Goldsteín a spolupracovníci Mol. Cell. Biochem. 109, 107, 1992. Příprava enzymu probíhala v mikrozkumavkách, které obsahovaly 500 až 700 mikrogramů/mililitr proteinu ve směsi 33 milimolárního roztoku Tris-HCl, 2 milimolárního roztoku kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA), 10 procentního glycerolu a 10 milimolárního roztoku 2-merkaptoethanolu.

Měření aktivity PTPasy: Byl použit způsob založený na použití směsi malachitová zeleň-molybdenan amonný, který byl popsán autory Lanzetta P. A., Alvarez L. J., Reinach P. S., Candia O. A. Způsob popsaný ve stati An ímproved assay for nanomolar amounts of inorganic phoshate. Anal. Biochem. 1979, 102:95-97, který byl upraven pro deskový snímač, byl použit pro detekci nanomolárních množství fosfátu uvolněného rekombinantní PTP1B. Při tomto testu byl jako substrát použit dodekafosfopeptid syntetizovaný na zakázku společností AnaSpec, lne. (San Jose, CA) . Uvedený peptid, jehož struktura TRDIYETDYYRK odpovídala katalytické doméně 1142-1153 inzulínového receptoru, byl

105 fosforylovaný na tyrosinových zbytcích 1146, 1150, a 1151. Rekombinantní rPTPlB byla zředěna pufrem (jehož pH bylo 7,4 a který obsahoval 33 milimolární roztok Tris-HCl, 2 mílimolární roztok EDTA a 50 milimolární roztok β-merkaptoethanolu) , čímž bylo dosaženo aktivity přibližně 1000 až 2000 nanomolů/minutu/miligram proteinu. 83,25 mililitru takto neředěného enzymu bylo předinkubováno po dobu 10 minut při teplotě 37 °C v přítomnosti nebo nepřítomnosti 6,25 mililitru testované sloučeniny a 305,5 mililitru 81,83 mílímolárního reakčního pufrovacího roztoku HEPES, jehož pH bylo 7,4. 10,5 mililitru peptidového substrátu o konečné koncentraci 50 milimolů/litr bylo v ohřívači LABLINE Multi-Block opatřeném nástavcem pro titrovací destičku vytemperováno na teplotu 37 °C. Bylo přidáno 39,5 mililitru uvedeného předinkubovaného mikrosomálního přípravku, který obsahoval nebo neobsahoval léčivo, čímž došlo k zahájení defosforylačni reakce, která probíhala při teplotě 37 °C po dobu 30 minut. Reakce byla ukončena přídavkem 200 mililitrů činidla pro zastavení reakce, kterým byla směs malachitová zeleň-molybdenan amonný-Tween 20 (dále označovaná také jeho MG/AM/Tw). Uvedené činidlo pro zastavení reakce se konkrétně skládalo ze 3 dílů 0,45 procentního roztoku hydrochloridu malachitové zeleně, 1 dílu 4,2 procentního roztoku tetrahydrátu molybdenanu amonného ve 4 N HCi a 0,5 procentního roztoku Tween 20. Slepé vzorky byly připraveny přidáním 200 mililitrů MG/AM/Tw k substrátu a následným přidáním 39,5 mililitru uvedeného předinkubovaného rekombinantního enzymu obsahujícího nebo neobsahujícího léčivo. Barva vzorků byla ponechána vyvíjet 30 minut při teplotě místnosti a následně byla stanovena absorbance jednotlivých vzorků při vlnové délce 650 nanometrů, k čemuž se

106 ··· ·· ·· ··· ·· · používal deskový snímač (Molecular Devices). Vzorky a slepé vzorky byly připraveny vždy čtyřikrát.

Výpočty: Aktivity jednotlivých PTPas byly stanoveny na základě standardní křivky fosforečnanu draselného a byly vyjádřeny jako počet nanomolů fosforečnanu uvolněného/minutu/ miligram proteinu. Schopnost testované sloučeniny inhibovat rekombinantní PTP1B byla vypočtena jako procentický podíl z kontrolního stanovení. Pro stanovení hodnot IC50 testovaných sloučenin byla použita čtyřparametrová nelineární logaritmická regrese aktivit PTPasy, při které se používal program SAS verze 6,08, PROČ NLIN. V následující tabulce jsou uvedeny výsledky získané pro vybrané sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad	IC50 (mikromol/litr)
9	0,539
19	0, 697
21	0,381
23	0,743
29	0, 115
30	0,869
31	0,049
32	0,060
33	0,029
34	0,100
35	0,273
36	1,34
37	0,352
38	0,299
39	1,74
40	0,110
41	0,729
42	0,089
43	0,171
44	0,237
45	0,203

107

Příklad	IC50 (mikromol/litr)
4 6	1,19
47	0,095
48	0,083
4 9	0,384
50	0,457
51	2,21
52	0,287
53	0,204
54	0,982
55	0,059
56	0,489
57	1, 90
59	2,20
60	1,51
61	0,164
62	0,028
63	0, 138
6 4	0,39
65	0,36
68	0,080
70	0,33
71	1,19
72	0,48
76	0,45
78	0,27
79	0,78
83	0,13
88	0,32
Fenylarsenoxid (referenční standard)	39,7
Orthovanadičnan sodný (referenční standard)	244,8
tetrahydrát molybdenanu amonného (referenční standard)	8,7

Aktivita snižování krevní glukosy vybraných sloučenin podle předmětného vynálezu byla prokázána in vivo standardním postupem, při kterém se používaly diabetické (ob/ob) myši.

108

Uvedený postup a získané výsledky jsou stručně popsány v následujícím textu.

Diabetický syndrom nezávislý na inzulinu (NIDDM) je obvykle charakteristický obezitou, heperglykemií, abnormálním hyperinzulinémií a obézní-hyperglykemické vykazují mnoho z právě uvedených metabolických abnormalit a mohou proto sloužit jako model při vyhledávání hypoglykemických činidel pro léčbu NIDDM [viz. publikace Coleman, D.: Diabetologia 14: 141-148, 1978).

Při každém testu byly myši [samci nebo samice ob/ob (C57 B1/6J) a hubení příbuzní ze stejného vrhu (ob/+ nebo +/+, Jackson Laboratories) staří 2 až 5 měsíců (jejichž hmotnost byla od 10 do 65 gramů)] přibližně stejného stáří rozděleny podle tělesné hmotnosti do čtyř skupin po deseti myších. Myši byly umístěny do klecí po pěti a krmeny podle libosti normálním krmivém pro hlodavce spolu s vodou. Myším byla každý den podávána testovaná sloučenina, a to žaludeční sondou (ve formě suspenze v 0,5 mililitru 0,5 procentní methylcelulosy); rozpuštěná v pitné vodě; nebo přimícháním do krmivá. Množství podávaných dávek se pohybovalo v rozmezí od 2,5 do 200 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti/den. Velikost dávky byla vypočtena na základě týdenního přírůstku hmotnosti a byla vyjádřena jako množství aktivní složky. Pro pozitivní srovnání byl podáván ciglitazon, (což je 5-(4-(l-methylcyklohexylmethoxy)benzyl)-2,4-dion, viz. publikace Chang A., Wyse B., Diani A. Diabetes 32: 830-838,

100 miligramů/kilogram tělesné vyměšováním rezistencí.

inzulinu,

Geneticky inzulínovou ob/ob myši

Gilchrist B., Peterson T.

1983), j ehož hmotnosti/den, dávka činila která je dostatečná pro podstatné snížení hladiny glukosy v plazmě. Kontrolnímu vzorku myší bylo podáváno pouze vehikulum.

109

Na počátku 4., 7. nebo 14. dne byly do zkumavek obsahujících fluorid sodný odebrány dvě kapky krve (přibližně 50 mikrolitrů), přičemž odběr byl prováděn buď z ocasní žíly nebo po stětí hlavy. V případě studií, kdy testovaná sloučenina byla podávána denně žaludeční sondou, byly krevní vzorky odebírány 0 a 4 hodiny po podání testované sloučeniny. Plazma byla izolována odstředěním a na přístroji Abbott V. P. Analyzer byla enzymaticky změřena koncentrace glukosy.

Pro každou myš byla 4., 7. nebo 14. dne vypočtena procentická změna hladiny glukosy v plazmě, přičemž jako základ sloužila střední hodnota koncentrace glukosy v plazmě myší ošetřovaných pouze vehikulem. Pro stanovení výrazných rozdílů mezi hodnotami koncentrace glukosy v plazmě myší z kontrolní skupiny a z jednotlivých ošetřovaných skupin byla provedena analýza proměnných a následný srovnávací test Dunett (jednorozměrový), přičemž bylo použito počítačového programu CMS SAS verze 5.18.

Výsledky shrnuté v níže uvedené tabulce ukazují, že sloučeniny podle předmětného vynálezu mají antihyperglykemické účinky, protože snižují koncentraci glukosy v krvi diabetických myší.

110

Příklad	Dávka (mg/kg)	Procentická změna koncentrace glukosy oproti vehikulu	Procentická změna koncentrace glukosy oproti vehikulu
29	100	-48,63	-89,59
29	25	-38,18	-80,50
29	10	-18,6 (a)	-48,11
32	25	-15,68 (a)	-48,35
33	25	-21,10 (a)	-39,3
35	25	-25,58	-2,98 (a)
40	100	-28,20	-90,80
42	25	-32,5	b
43	25	-45,2	b
44	25	-17,2	b
48	25	-20,1	b
49	10	-35, 1	b
61	10	-32,8 (b)	b
Ciglitazon (referenční standard)	100	-43	-39

a bez výrazné aktivity (p<0,05) při dané velikosti dávky b neměřeno c měřeno po 0 hodinách

Na základě výsledků získaných při uvedených standardních farmakologických testech bylo zjištěno, že vybrané sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazují inhibiční účinek na aktivitu PTPasy a snižují hladinu glukosy v krvi diabetických myší a jsou proto užitečné při léčbě metabolických poruch spojených s inzulínovou rezistencí nebo hyperglykémií, které jsou obvykle spojeny s obezitou nebo netolerancí glukosy. Konkrétněji jsou sloučeniny podle předmětného vynálezu užitečné při léčbě nebo inhibici diabetů typu II a při modulování hladiny glukosy při poruchách, jako je diabetes

111 typu I. Zde používaným pojmem modulování se rozumí udržování hladiny glukosy v klinicky normálním rozmezí.

Účinné podávání sloučenin podle předmětného vynálezu je možné provádět denními dávkami o velikosti od přibližně 1 miligramu/kilogram do přibližně 250 miligramů/kilogram a je možné je podávat ve formě jediné dávky nebo ve dvou nebo více rozdělených dávkách. Uvedené dávky je možné podávat jakýmkoli způsobem používaným pro dopravení zde popsaných sloučenin do krevního oběhu příjemce, jejichž skupina zahrnuje orální podávání, podávání ve formě implantátů, parenterální podávání a podkožních podávání a popisu pojem (včetně nitrožilních, intraperitoneálních injekcí), rektální podávání, vaginální transdermální podávání. Pro účely tohoto transdermální podávání zahrnuje veškerá podávání skrz povrch těla a vnitřní výstélky tělesných částí, včetně epiteliálních a slizničních tkání. Uvedené podávání je možné provádět s využitím sloučenin podle předmětného vynálezu nebo jejich z farmaceutického hlediska přijatelných solí ve formě tělových roztoků, krémů, pěn, náplastí, (rektálních a vaginálních).

suspenzi.

roztoků čípků

Orální prostředky obsahující aktivní sloučeninu podle předmětného vynálezu mohou zahrnovat běžně používané orální tablety, kapsle, orální tekutiny, obsahovat směsi lékové formy, jejichž skupina zahrnuje podjazykové formy, pilulka, pastilky a suspenze nebo roztoky. Kapsle mohou aktivní(ch) sloučeniny/sloučenin s inertním plnivem a/nebo ředidlem, jako jsou z farmaceutického hlediska přijatelné škroby (např. kukuřičný škrob, bramborový škrob nebo manihotový škrob), cukry, umělá sladidla, práškové celulosy,

112

jako je krystalická a mikrokrystalická celulosa, mouka, želatina, kaučuky, atd. Používané tabletové prostředky mohou být vyrobeny běžným lisováním, granulováním za mokra nebo granulováním za sucha a mohou obsahovat z farmaceutického hlediska přijatelné ředidla, pojivá, lubrikanty, desintegrační činidla, suspendační činidla nebo stabilizační činidla, jejichž skupina zahrnuje stearát hořečnatý, kyselinu stearovou, mastek, sodnou sůl· laurylsulfátu, mikrokrystalickou celulosu, vápenatou sůl karboxymethylcelulosy, polyvinylpyrrolidinon, želatinu, kyselinu alginovou, arabskou gumu, xanthanovou gumu, citrát sodný, komplexní křemičitany, uhličitan vápenatý, glycin, dextrin, sacharosu, sorbitol, fosforečnan divápenatý, síran vápenatý, laktosu, kaolin, mannitol, chlorid sodný, mastek, sušené škroby a práškový cukr, bez jakéhokoli omezení na uvedené příklady. Orální prostředky podle tohoto vynálezu mohou pro změnu absorbce využívat standardní přípravky se zpožděným nebo déle trvajícím uvolňováním aktivní(ch) sloučeniny/sloučenin. Čípkové prostředky mohou být vyrobeny z tradičních materiálů, jejichž skupina zahrnuje kakaové máslo, s přídavkem nebo bez přídavku vosků pro dosažení změny teploty tání čípku, a glycerin. Při výrobě čípků je rovněž možné použít ve vodě rozpustný základní materiál, jako jsou polyethylenglykoly o různých molekulových hmotnostech.

Je zřejmé, že konkrétní dávka, režim užívání a způsob podávání sloučenin podle předmětného vynálezu se mohou měnit podle konkrétního druhu onemocnění a jednotlivce, který má být léčen a závisí na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Výhodně se sloučeniny podle předmětného vynálezu začínají podávat ►

► · ·

113

v malých dávkách, které jsou postupně zvyšovány, dokud není dosaženo požadovaného účinku.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady popisují přípravu vybraných sloučenin podle předmětného vynálezu

Příklad 1

2,3-Dimethylthiofen

Směs 20 gramů (0,159 molu) 3-methyl-thiofenkarboxaldehydu, 31 mililitrů hydrátu hydrazinu a 72 mililitrů diethylenglykolu byla 20 minut zahřívána pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu nižší než 100 °C bylo ke směsi přidáno 22,9 gramu (0,408 molu) hydroxidu draselného a reakční směs byla 1,5 hodiny zahřívána na teplotu 125 až 130 °C, ochlazena na teplotu místnosti a vylita do vody. Vzniklá vodná směs byla extrahována etherem a etherová fáze byla promyta 5 procentní vodnou kyselinou chlorovodíkovou (HCI) a solankou. Po vysušení nad bezvodým síranem hořečnatým bylo odstraněno rozpouštědlo a zbylý olej byl přečištěn mžikovou chromatografií s eluci pentanem za vzniku 15,81 gramu (89 procent) požadovaného produktu ve formě oleje: NMR (CDCI3) ; δ 6,97 (d, 1H, J = 8 Hz),

6,77 (d, 1H, J = 8 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

Příklad 2

4,5-Dimethylthiofen-2-yl-(fenyl)methanol

19,6 mililitru 2,5 N roztoku n-butyllíthia ve směsi hexanů (49,1 milimolu) bylo za míchání v suché dusíkové atmosféře při

114

teplotě -78 °C přikapáno do roztoku 5,0 gramů (44,6 milimolu) 2,3-dimethythiofenu ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu (THF). Výsledný roztok byl ponechán ohřát na teplotu 0 °C po dobu 30 minut, znovu ochlazen na teplotu -78 °C a následně k němu bylo přidáno 5,0 mililitrů (49,1 milimolu) benzaldehydu. Po uplynutí dalších 45 minut byl ke směsi přidán nasycený roztok chloridu amonného a reakční směs byla rozdělena mezi vodu a ether. Etherová fáze byla promyta solankou a zahuštěna. Získaný olej byl triturován petroletherem za vzniku 7,77 gramu (80 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 80 až 81 °C; NMR (CDC1₃) ; δ 7,45 (ddd, 2H, J = 8, 1, 1 Hz), 7,37 (ddd, 2H, J = 8, 8, 1 Hz), 7,3 (m, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 6,93 (s, 1H, OH), 2,29 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H) ; MS (El) (M+) 218 (45 procent, MI); Analýza: vypočteno pro Ci₃Hi₄OS: C 71,52, H 6,46, N 0,00, nalezeno: C 71,41, H 6,42, N 0,09.

Příklad 3

2-Benzyl-4,5-dimethylthiofen mililitrů kyseliny trifluoroctové bylo během 60 minut přikapáno k míchané suspenzi 7,7 gramu (35,3 milimolu)

4,5-dimethylthiofen-2-yl-(fenyl)methanolu, 6,67 gramu (177 milimolů) borohydridu sodného a 600 mililitrů etheru ochlazené na teplotu 0 °C. Po uplynutí dalších 90 minut bylo k reakční směsi přidáno 600 mililitrů 10 procentního vodného roztoku hydroxidu sodného a směs byla míchána dalších 30 minut. Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a etherová fáze byla promyta 10 procentním roztokem hydroxidu sodného, solankou a vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Etherová fáze byla zahuštěna a bylo získáno 6,73 gramu (94 procent) požadovaného • * ··

115 • · · ί · ♦ · · t * · · · « f • » · · « · · t F í · · * • Λ 8 · · · · ’ · · produktu ve formě oleje: NMR (CDCI3) ; δ 7,33-7,19 (m, 5H), 6,47 (s, 1H) , 4,03 (s, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 2,06 (s, 2H) ; MS (El) (M+) 202 (45 procent, MI).

Příklad 4 (2-Benzyl-4,5-dimethyl-thiofen-3-yl)-(4-methoxy-fenyl)methanon

4,6 mililitru (71,76 milimolu) chloridu cíničitého bylo během 10 minut přikapáno v suché dusíkové atmosféře k míchanému roztoku 6,6 gramu (32,62 milimolu) 2-benzyl-4,5dimethylthiofenu, 5,90 gramu (34,6 milimolu) anisoylchloridu a 120 mililitrů dichlormethanu ochlazenému na teplotu -78 °C. Po pěti hodinách reakce při teplotě -78 °C byla směs pomalu během 2 hodin ohřátá na teplotu místnosti. Reakčni směs byla vylita do vody a extrahována etherem. Etherový extrakt byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbylá pevná látka byla triturována etherem, čímž bylo získáno 9,62 gramu (88 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání

85 až 86	°C;	NMR 1	(CDCla)	; δ 7,80	(ddd, 2H, J = 8,	8, 1	Hz) ,
7,24-7,10	(m,	5H) ,	7,92	(ddd, 2H,	J = 8, 8, 1 Hz),	3,93	(s,
2H), 3,88	(s,	3H) ,	2,28	(s, 3H),	1,90 (s, 3H) ; MS	(El)	336
(100 procent,	MI) ;	Analý	za: vypočteno pro C21H20O2S:	C 74	,97,
H 5,99, N	0,00	, nalezeno:	C 75,11,	H 6,02, N 0,05.

Příklad 5

4-(2,3-Dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl-fenol

K míchanému roztoku 9,40 gramu (27,9 milimolu) (2-benzyl4,5-dimethyl-thiofen-3-yl)-(4-methoxy-fenyl)methanonu v 95 mi116 ·· • «· lilitrech dichlormethanu bylo při teplotě -78 °C v suché dusíkové atmosféře přikapáno 20 mililitrů (212 milimolů) čistého bromidu boritého. Roztok byl ponechán ohřát na teplotu místnosti a míchán další 4 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a opatrně rozložena vodou. Ze směsi bylo odstraněno rozpouštědlo, byla přidána další voda a vzniklá pevná látka byla odfiltrována, propláchnuta vodou a triturována petroletherem za vzniku 8,23 gramu (97 procent) požadovaného produktu ve formě světle purpurové pevné látky: teplota tání 165 až 168 °C; NMR (DMSO-d_ř); δ 9,62 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,43 (m, 2H) , 7,32 (ddd, 1H,

J = 8, 1, 1 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,90 (d, 2H,

J = 9 Hz), 2,39 (s, 3H) , 1,61 (s, 3H) ; MS (El) 304 (100 procent, MI).

Příklad 6

4-(2,3-Dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenylester kyseliny octové

K míchanému roztoku 2,0 gramů (6,57 milimolů) 4-(2,3dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenolu v 8,6 mililitru pyridinu ochlazenému na teplotu 0 °C

0,68 mililitru (7,20 milimolů) acetanhydridu.

bylo přidáno

Po 17 hodinách kyseliny byla reakční směs vodné vylita do 5 procentní chlorovodíkové (HCI) a vzniklá pevná látka byla odfiltrována, promyta 5 procentní vodnou kyselinou chlorovodíkovou (HCI), vodou a triturována petroletherem. Po vysušení ve vakuu bylo získáno 1,99 gramu (88 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 147 až 150 °C; NMR (DMSO-dg); δ 8,49 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,46 (ddd, 1H, J = 8, 6,

117

Hz), 7,38 (ddd, IH, J = 8, 1, 1 Hz), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 9 Hz), 2,40 (d, 3H, J = 1 Hz), 2,34 (s, 3H), 1,57 (d, 3H, J = 1 Hz); MS (El) 346 (90 procent, MI), 304 (100 procent); Analýza: vypočteno pro

C₂₂Hi₈O₂S: C 76, 27, H 5,34, N 0,00, nalezeno: C 75,88, H 5,04, N 0,28.

Příklad 7

4-(9-Brom-2,3-dimethy1-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenylester kyseliny octové

Roztok 0,326 mililitru (6,15 milimolu) bromu v 9 mililitrech dichlormethanu byl přikapán během 15 minut k roztoku, který byl míchán bez přítomnosti světla při teplotě -78 °C v suché dusíkové atmosféře, a který obsahoval 1,87 gramu (5,41 milimolu) 4-(2,3-dimethyl-nafto[2, 3-b]thiofen-4-yl)fenylesteru kyseliny octové a 50 miligramů (0,31 milimolu) chloridu železitého ve 47 mililitrech dichlormethanu. Po 10 minutách byl ke směsi přidán zředěný vodný roztok hydrogensiřičitanu sodného a reakční směs byla rozdělena mezi vodu a ether. Etherová fáze byla promyta solankou a zahuštěna, čímž bylo získáno 2,09 gramu (91 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 190 až 191 °C; NMR (DMSO-d₆); δ 8,20 (d, IH, J = 8 Hz), 7,65 (ddd, IH, J = 8, 7, 1 Hz), 7,49 (ddd, IH, J = 8, 7, 1 Hz), 7,43-7,38 (m, IH) , 7,40 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 9 Hz), 2,43 (d, 3H, J = 1 Hz), 2,33 (s, 3H) , 1,55 (d, 3H, J = 1 Hz); MS (El) tvar odpovídající přítomností jednoho atomu bromu 424 (95 procent, MI), 426 (100 procent); Analýza: vypočteno pro C₂₂H₁₇BrO₂S: C 62,12, H 4,03, N 0,00, nalezeno: C 62,46, H 4,05, N 0,09.

118

Příklad 8

4-(9-Brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenol

6,0 mililitrů (6,0 milimolů) vodného roztoku hydroxidu draselného bylo při teplotě místnosti přidáno k míchanému roztoku 0,48 gramu (1,14 milimolů) 4-(9-brom-2,3-dimethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenylesteru kyseliny octové ve směsi 15 mililitrů tetrahydrofuranu (THF)/10 mililitrů methanolu. Po 1 hodině byla odstraněna organická rozpouštědla, ke zbytku byla přidána voda, reakční směs byla okyselena 10 procentní kyselinou chlorovodíkovou a vzniklá pevná látka byla postupně promyta vodou, triturována petroletherem a sušena ve vakuu,

čímž	bylo	získáno 0,32 gramu	(73 procent)	požadovaného
produktu ve	formě pevné bílé	látky: teplota	tání 165 až
168 °C	; NMR	(DMSO-cfc) ; δ 9,68 (s,	1H), 8,17 (d,	ÍH, J = 8 Hz) ,
7, 62 (	ddd, 1H, J = 8, 6, 1 Hz) ,	7,50 (d, ÍH, J	= 8 Hz), 7,44
(ddd,	ÍH, J	= 8, 7, 1 Hz) , 7,13	(d, 2H, J = 9	Hz) , 6,91 (d,
2H, J	= 9 Hz)	' , 2,42 (d, 3H, J = 1	Hz) , 1,59 (d,	3H, J = 1 Hz);
MS (El	) tvar	odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu 382
(95 procent,	MI), 384 (100 procent); Analýza:	vypočteno pro

C₂₀H₁₅BrOS: C 62,67, H 3,95, N 0,00, nalezeno: C 62,40, H 3,91, N 0,09.

Příklad 9

2, 6-Dibrom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)fenol

Roztok 0,34 mililitru (5,74 milimolů) bromu v 5 mililitrech kyseliny octové byl přikapán při teplotě místnosti k míchanému roztoku 1,10 gramu (2,87 milimolů) 4-(9-brom-2,3dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenolu, 2,82 gramu (28,7 mi119 limolu) octanu draselného a 31 mililitrů kyseliny octové. Po uplynutí 1,5 hodiny bylo ke směsi přidáno 200 mililitrů vody a malé množství pevného hydrogensiřičitanu sodného. Vzniklá suspenze byla přefiltrována a pevný podíl byl promyt vodou, triturován petroletherem a sušen ve vakuu, čímž bylo získáno

1,52 gramu (88 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 172 až 174 °C; NMR (DMSO-d₆); δ 11,95

(brs,	1H) ,	10,	20 (brs	, 1H	) , 8,19 (ddd, 1H, J = 8,	1, 1 Hz),
7, 65	(ddd,	1H,	J = 8,	6,	1 Hz) , 7,59 (s, 2H) , 7,51	-7,49 (m,
2H) ,	2,44	(d,	3H, J	= 1	Hz), 1,90 (s, 3H) , 1,64	(d, 3H,
J = 1	Hz) ;	MS	(+FAB)	tvar	odpovídající přítomnosti	tří atomů
bromu	538	(40	procent	), 540 (100 procent), 542 (90	procent) ,

544 (50 procent); Analýza: vypočteno pro C22Hi3Br3OS . C2H4O2: C

43,95, H 2,85, N 0,00, nalezeno: C 44,13, H 2,66, N 0,12.

Příklad 10

4-(2,3-Dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenylester kyseliny methansulfonové

K roztoku chlazenému ledovou lázní obsahujícímu 3,00 gramy (9,86 milimolu) 4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl-fenolu a 4,0 mililitry (49,3 milimolu; 5 ekvivalentů) pyridinu ve 24 mililitrech dimethylchloridu bylo přikapáno 1,14 mililitru (14,8 milimolu; 1,5 ekvivalentu) methylsulfonylchloridu. Chladící lázeň byla odstraněna a po míchání při teplotě místnosti po dobu přibližně 38 hodin byla reakční směs smíchána se 150 mililitry vody, okyselena 10 procentní kyselinou chlorovodíkovou a extrahována etherem. Získané extrakty byly spojeny a promyty solankou. Ke směsi byl přidán silikagel a rozpouštědla byla odpařena. Adsorbát byl dále zpracován mžikovou chromatografií s elucí směsí petrol120 ether/ethylacetát (45:55) a bylo získáno 30,2 gramu (80 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: NMR (CDC1₃) ; δ 8,30 (s, IH), 7,90 (d, IH, J = 8 Hz), 7,50-7,40 (m, 5H), 7,387,28 (m, IH), 3,26 (s, 3H), 2,50 (s, 3H) , 1,61 (s, 3Hz).

Příklad 11

4-(9-Jod-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenylester kyseliny methansulfonové

K roztoku obsahujícímu 3,00 gramy (7,84 milimolu) 4-(2,3dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenylesteru kyseliny methansulfonové rozpuštěné v 31,5 mililitrech tetrahydrofuranu, 16 mililitrů 80 procentní kyseliny octové a 0,87 mililitru koncentrované kyseliny sírové bylo při teplotě místnosti přidáno 1,59 gramu (6,27 milimolu; 0,8 ekvivalentu) jodu a 0,414 gramu (2,35 milimolu; 0,9 ekvivalentu) kyseliny jodovodíkové. Výsledná směs byla míchána 12 dnů při teplotě místnosti. Reakční směs byla vylita do 200 mililitrů zředěného vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného a organické podíly byly extrahovány 2 x 200 mililitry etheru. Získané extrakty byly spojeny, byl k nim přidán silikagel, rozpouštědla byla odstraněna a adsorbát byl dále zpracován mžikovou chromatografií s elucí směsí petrolether/ethylacetát (90:10) aniž by bylo dosaženo přečištění. Izolovaný materiál byl čištěn vysokotlakou kapalinovou chromatografií, přičemž bylo získáno 30,5 procent původního materiálu a 0,835 gramu (30 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 212 až 213 °C; NMR (DMSO-cřg); δ 8,09 (d, IH, J = 8 Hz), 7,647,58 (m, IH) , 7,54-7,42 (m, 5H) , 7,43 (d, IH, J = 8 Hz), 3,47 (s, 3H, SO3CH3) , 2,42 (s, 3H), 1,50 (s, 3H) ; MS (El) (M+) 508

121 ·«· · · · * ··· ·· · (100 procent); Analýza: vypočteno pro C21H17IO3S2: C 49,61, H 3,37, N 0,00, nalezeno: C 49,44, H 3,52, N 0,03.

Příklad 12

4-(2,3-Dimethyl-9-fenylsulfanyl-nafto[2,3-b] thiofen-4-yl)fenol K míchané suspenzi 0,620 gramu (1,22 milimolu) 4-(9-jod2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenylesteru kyseliny methansulfonové a 0,192 gramu (1,34 milimolu) oxidu měďného v 10 mililitrech N,N-dimethylformamidu bylo v suché argonové atmosféře přidáno 0,270 mililitru (2,68 milimolu) thiofenolu a 0,107 gramu (2,68 milimolu) rozmělněného hydroxidu sodného. Nádoba byla těsně uzavřena a zahřívána na teplotu 155 °C po dobu 9,5 hodin. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 8 hodin byla reakční směs vylita do vody, okyselena kyselinou chlorovodíkovou a organické podíly byly extrahovány etherem. Extrakty byly spojeny, přefiltrovány, promyty vodou a zahuštěny. Pevný žlutý zbytek byl rozpuštěn v 8 mililitrech dioxanu a k roztoku bylo přidáno 4,5 mililitru 2,5 N roztoku hydroxidu sodného. Lékovka byla pevně uzavřena a zahřívána na teplotu 102 °C. Po proběhnutí reakce (což bylo prokázáno chromatografií na tenké vrstvě) byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a okyselena kyselinou chlorovodíkovou. Organické podíly byly extrahovány etherem, spojeny, byl k nim přidán silikagel, rozpouštědla byla odstraněna a adsorbát byl dále zpracován mžikovou chromatografií s gradientovou eluci směsí petrolether/ethylacetát (90:10 až 85:15). Rozpouštědla byla promíchána s benzenem a petroletherem, čímž bylo získáno 0,426 gramu (85 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: NMR (DMSO-cR ; δ 9,70 (s, IH, OH), 8,40 (d, IH, J = 8 Hz), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,44-7,40

122 (m, ÍH) , 7,25-7,12 (m, 5H) , 7,02 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,93 (d,

2H, J = 9 Hz), 3,67 (s, 3H) , 1,62 (s, 3H) ; MS (El) (M+) 412 (100 procent); Analýza: vypočteno pro C₂₆H₂oOS₂: C 75,69, H 4,89, N 0,00, nalezeno: C 74,98,H 4,86, N 0,13.

Příklad 13

2,6-Dibrom-4-(2,3-dimethyl-9-fenylsulfanyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)fenol

K suspenzi 0,414 gramu (1,00 milimol) 4-(2,3-dimethyl-9fenylsulfanyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenolu a 0,982 gramu (10,0 milimolů) octanu draselného v 24 mililitrech ledové kyseliny octové byl při teplotě místností přikapán během 10 minut roztok 0,114 mililitru (2,21 milimolů) bromu v

2,50 mililitru ledové kyseliny octové. Došlo k úplnému rozpuštění všech složek směsi a následnému vzniku sraženiny. Po míchání po dobu 2 hodin byla reakční směs rozložena přídavkem zředěného vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného, nalita do 100 mililitrů vody, okyselena 10 procentní kyselinou chlorovodíkovou a extrahována etherem. Extrakty byly promyty vodou, jednotlivé vrstvy byly odděleny, ponechány stát přes noc, smíchány se silikagelem a následně byla odstraněna rozpouštědla. Adsorbát byl dále zpracován mžikovou chromatografií s eluci směsí petrolether/ethylacetát (90:10) a bylo získáno 0,391 gramu (58 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: NMR (DMSO-dg); δ 10,25 (s, ÍH, OH), 8,42 (d, ÍH,

J = 8 Hz), 7,65 (s, 2H), 7,60-7,47 (m, 3H), 7,24-7,19 (m, 3H) ,

7,15-7,00 (m, 2H) , 2,39 (s, 3H), 1,62 (s, 3H) .

123

Příklad 14

4-(9-Brom-2-chlormethyl-3-methyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)fenylester kyseliny octové

Ke studenému roztoku 4,00 gramů (9,4 milimolů) 4-(9-brom2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenylesteru kyseliny octové ve 41 mililitrech bezvodého dichlormethanu, chlazenému ledovou lázní, bylo během 10 minut přikapáno 0,76 mililitru (10,3 milimolů) sulfurylchloridu. Po míchání po dobu 1 hodiny v ledové lázni byla reakčni směs rozložena 100 mililitry vody a zředěna diethyletherem. Po přefiltrování byly jednotlivé vrstvy odděleny a k organické vrstvě byl přidán silikagel a následně byla ze směsi odstraněna rozpouštědla. Adsorbát byl dále zpracován mžikovou chromatografií s gradientovou eluci směsí petrolether/ethylacetát (90:10 až 80:20) a bylo získáno 2,57 gramu (59 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: NMR (DMSO-dg); δ 8,23 (d, IH, J = 8 Hz), 7,71 (dd, IH, J = 8, 1 Hz), 7,55-7,43 (m, 4H) , 7,33-7,30 (m, 2H) , 5,09 (s, 2H) ,

2,34 (s, 3H), 1,66 (s, 3H).

Příklad 15

4-(9-Brom-3-methyl-2-morfolin-4-yl)methyl-nafto[2,3-b]thiofen4-yl)fenol

K roztoku 1,20 gramu (2,61 milimolů) 4-(9-brom-2chlormethyl-3-methyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenylesteru kyseliny octové v 12 mililitrech bezvodého N,N-dimethylformamidu bylo při teplotě místnosti v suché dusíkové atmosféře přidáno 1,08 gramu (7,83 milimolů; 3 ekvivalenty) uhličitanu draselného a 0,683 mililitru (7,83 milimolů; 3 ekvivalenty) morfolínu. Reakčni směs byla míchána 1,75 ho124 diny a byl k ní přidán další ekvivalent (0,227 mililitru) morfolinu a po dalších 30 minutách byly přidány další 2 ekvivalenty (0,50 mililitru) morfolinu. Reakční směs byla míchána další 1 hodinu, zředěna 125 mililitry vody a organické podíly byly extrahovány 400 mililitry diethyletheru. Jednotlivé vrstvy byly odděleny, k organické vrstvě byl přidán silikagel a následně byla ze směsi odstraněna rozpouštědla. Adsorbát byl dále zpracován mžikovou chromatografií s gradientovou elucí směsí petrolether/ethylacetát (75:25 až 70:30) a byl získán 1,00 gram (82 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 250 až 251 °C; NMR (DMSO-d^) ; δ 9,69 (s, ÍH), 8,18 (d, ÍH, J = 8 Hz), 7,63 (ddd, ÍH, J = 8, 7, 1 Hz), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,13 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8 Hz), 3,71 (s, 2H), 3,60 (t, 4H, J = 5 Hz), 2,50-2,48 (m, 4H) , 1,65 (s, 3H); MS (El): (M+) tvar odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu 467 (10 procent), 469 (10 procent); Analýza: vypočteno pro C₂4H22BrNO₂S: C 61,53, H 4,73, N 2,99, nalezeno: C 61,53, H 4,88, N 3,01.

Příklad 16

4-(9-Brom-2-diethylaminomethyl-3-methyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)acetát

K suspenzi 1,27 gramu (2,76 milimolu) 4-(9-brom-2chlormethyl-3-methyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)acetátů a 1,146 gramu (8,29 milimolu) uhličitanu draselného v 15 mililitrech bezvodého N,N-dimethylformamidu bylo při teplotě místnosti v suché dusíkové atmosféře přidáno 0,86 mililitru (8,29 milimolu) dimethylaminu. Reakční směs byla míchána 3 hodiny a bylo k ní přidáno dalších 0,50 mililitru (4,83 milimolu) dimethylaminu, směs byla míchána při teplotě místnosti další

125 hodiny a následně uložena při teplotě -14 °C přes noc. Reakční směs byla míchána dalších 5 hodin při teplotě místností, zředěna 100 mililitry vody a organické podíly byly extrahovány etherem. Extrakty byly spojeny, byl přidán silikagel a následně byla ze směsi odstraněna rozpouštědla.

Adsorbát byl dále s

až zpracován mžikovou chromatografií gradientovou elucí směsí petrolether/ethylacetát (85:15 80:20) a bylo získáno 0,332 gramu (26 procent) produktu ve formě pevné žluté látky: NMR (CHC1₃) ; δ 8,29 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,54-7,51 (m, 2H) , 7,36-7,30 (m, 1H), 7,20 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,96 (m, 2H) , 3, 90-3, 65 (brs, 2H), 2,80-2,45 (brs, 4H) , 1,69 (s, 3H) , 1,26-1,00 (brs, 6H) ; MS (El): (M+) M/Z 453 tvar odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu 301 (58 procent),

302 (16 procent), 303 (7 procent), 382 (100 procent), 383 (54 procent), (30 procent); odpovídáj ící

384 (14 procent),

MS (+ESI): přítomnosti (M+H) j ednoho

453 (30 procent), 455

496 (65 procent), tvar atomu bromu; Vysokorozlišovací MS: Vypočteno 496, 09459 pro vzorec C25H31N3O3CI [M+H], změřeno 496,09407, hmotnostní odchylka 0,52 milihmotnostních jednotek (mmu); Analýza: vypočteno pro C₂4H₂₄BrNOS: C 63,43, H 5,32, N 3,08, nalezeno: C 62,33, H 5,11, N 2,75.

Příklad 17

4-(9-Brom-2-diethylaminomethyl-3-methyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)fenol

K roztoku 0,676 gramu (1,36 milimolu) 4-(9-brom-2diethylaminomethyl-3-methyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)acetátu v 18 mililitrech tetrahydrofuranu a 12 mililitrech methanolu bylo při teplotě místnosti přikapáno 1,63 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného. Směs byla míchána

126

hodinu a byla odstraněna rozpouštědla. Získaný zbytek byl přidán do 50 mililitrů vody a okyselen 10 procentní kyselinou chlorovodíkovou. Organické nečistoty byly extrahovány etherem, přičemž na fázovém rozhraní zůstávala pevná bílá látka. Lepkavá pevná látka byla odfiltrována, triturována kyselinou octovou a zahuštěna. Uvedená sůl požadovaného produktu byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu a methanolu a smíchána s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po 20 minutách míchání byla směs zředěna vodou a míchána dalších 10 minut. Organické podíly byly extrahovány etherem, etherové vrstvy byly promyty solankou a zahuštěny, čímž bylo získáno 0,490 gramu (79 procent) požadovaného produktu ve formě pevné

žluté	látky: NMR (DMSO-d₆) ;	δ	9,69 (s,	1H,	OH) ,	8,18 (d,	1H,
J = 8	Hz), 7,63-7,59 (m, 1H	) ,	7,51-7,43	(m,	2H) ,	7,14 (d,	2H,
J = 8	Hz) , 6, 91 (d, 2H, J =	8	Hz), 3,73	(s,	2H) ,	2,58-2,50	(m,
4H) ,	1,63 (s, 3H), 1,01 (t,	6H	, J = 7 Hz'	) .

Příklad 18 , 6-Dibrom-4-(9-brom-2-diethylaminomethy1-3-methyl-nafto [2,3 — b]thiofen-4-yl)fenol

K roztoku 0,462 gramu (1,07 milimolu) 4-(9-brom-2diethylaminomethyl-3-methyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenolu v 10 mililitrech směsi ledová kyselina octová/voda (9:1) bylo přidáno 0,115 mililitru (2,24 milimolu; 2,2 ekvivalentu) roztoku bromu ve 4 mililitrech směsi ledová kyselina octová/voda (9:1). Směs byla míchána 1,5 hodiny a následně rozložena zředěným vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného, naředěna dalším podílem vody a organické podíly byly extrahovány etherem. Nerozpustná pevná látka byla dekantována do zvláštní baňky a míchána přes noc v etheru. Ether byl odstraněn a

127 * ·

0,162 gramu (0,265 milimolu) získané pevné látky bylo rozpuštěno ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku bylo přikapáno 0,265 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného (0,255 milimolu). Po 20 minutách míchání bylo ze směsi odstraněno rozpouštědlo a zbytek byl míchán ve 100 mililitrech vody. Voda byla odstraněna dekantací a zbytek byl míchán přes noc v petroletheru. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve směsi tetrahydrofuran/ether a k roztoku byl přidán silikagel. Po odstranění rozpouštědel byl adsorbát dále zpracován mžikovou chromatografií s eluci směsí petrolether/ethyiacetát (75:25) a bylo získáno 0,113 gramu (17 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: NMR (DMSO-d^) ; δ 10,3-10,1 (brs, 1H, OH), 8,20 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,66-7,63 (m, 1H) , 7,60 (s, 2H), 7, 50-7, 48 (m, 2H) , 3,76 (s, 2H), 3,282,60 (m, 4H) , 1,02 (t, 6H, J = 7 Hz); MS (+FAB): (M+) M/Z

609/611/613/615 tvar odpovídající přítomnosti 3 atomů bromu 536 (22 procent), 538 (68 procent), 540 (80 procent), 541 (52 procent), 611 (22 procent), 613 (22 procent); Analýza: vypočteno pro C2₄H22Br₃NOS: C 47,08, H 3,62, N 2,29, nalezeno: C 47,21, H 3,69, N 2,21.

Příklad 19

2,6-Dibrom-4-(9-brom-3-methyl-2-morfolin-4-yl)methylnafto [2,3-b]thiofen-4-yl)fenol

K roztoku 0,854 gramu (1,82 milimolu) 4-(9-brom-3-methyl2-morfolin-4-yl)methyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenolu v 17 mililitrech směsi ledová kyselina octová/voda (9:1) bylo přidáno 0,207 mililitru (4,01 milimolu) roztoku bromu v 1 mililitru směsi ledová kyselina octová/vody (9:1). Směs byla míchána 3 hodiny a následně zředěna 200 mililitry vody a

128 organické podíly byly několikrát extrahovány diethyletherem. Získané extrakty byly spojeny, zahuštěny a promíchány benzenem, čímž bylo získáno 1,18 gramu (kvantitativní výtěžek) požadovaného produktu ve formě pevné žluté látky: teplota tání

237	až 240 °C;	NMR (pyridín-d₅) ; δ 8,43 (dd, IH,	J =	8, 1 Hz),
7,81	(s, 2H),	7,71 (d, IH, J = 8 Hz) , 7,62 (m,	IH) ,	7,50 (m,
IH) ,	6,20-5,30	(brs, IH) , 3,78 (t, 4H, J = 5	Hz) ,	3,70 (s,
2H) ,	2,55 (t,	4H, J = 4 Hz) , 1,78 (s, 3H) ; MS (	El) :	(M+) tvar

odpovídající přítomnosti tří atomů bromu 622 (8 procent), 624 (18 procent), 626 (19 procent), 628 (8 procent); Analýza:

vypočteno pro C₂4H₂₀Br3NC>2S: C 46, 03, H 3,22, N 2,24, nalezeno: C 45,07, H 3,31, N 2,05.

Příklad 20

4-(9-Brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-nitrofenol

Ke směsi 1,98 gramu (5,17 milimolu) 4-(9-brom-2,3dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenolu a 2,09 gramu (5,17 milimolu) heptahydrátu 40 mililitrů ethanolu a dusičnanu železa bylo přidáno výsledný tmavě modrý roztok byl v olejové lázni zahříván 14 hodin na teplotu 45 °C. Reakční směs byla vylita extrahována etherem kyseliny chlorovodíkové, do zředěné a k oddělené etherické fázi byl před odstraněním rozpouštědla přidán silikagel. Adsorbát byl dále zpracován mžikovou chromatografií s elucí směsí petrolether/ethylacetát (95:5) a bylo získáno 1,63 gramu (74 procent) produktu ve formě pevné oranžové látky: teplota tání 183 až 185 °C; NMR (DMSO-c/₆); δ 11,31 (s, IH) , 8,21 (d, IH, J = 8 Hz), 7,85 (d, IH, J = 2 Hz), 7,66 (ddd, IH, J = 8, 6, 1 Hz), 7,54 (dd, IH, J = 8, 2 Hz), 7,48 (dd, IH, J = 7,

129

1 Hz) , 7,29 (d, 1H, J	= 8 Hz), 6, 91 (d, 2H, J = 9 Hz) ,	2,44
(d, 3H, J = 1 Hz), 1,	61 (d, 3H, J = 1 Hz); MS (El) :	tvar
spektra odpovídající	přítomnosti jednoho atomu bromu	427
(95 procent, MI), 429	(100 procent); Analýza: vypočteno	pro
C₂oHi4BrN0₃S: C 56,09,	H 3,29, N 3,27, nalezeno: C 55	,55,
H 3,15, N 3,23.
Příklad 21

2-Brom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-6nitrofenol

Roztok 0,040 mililitru (0,756 milimolu) bromu v 0,5 mililitrech kyseliny octové byl přikapán k míchané suspenzi 0,20 gramu (0,467 milimolu) 4-(9-brom-2,3-dimethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-nitrofenolu a 0,228 gramu (2,335 milimolu) octanu draselného ve 4 mililitrech kyseliny octové. Po 10 minutách byla do směsi přidána voda a reakční směs byla extrahována etherem. K oddělené etherické fázi byl před odstraněním rozpouštědla přidán silikagel. Adsorbát byl dále zpracován mžikovou chromatografií s gradientovou elucí (95:5 až 85:15) a bylo získáno 0,141 gramu (60 procent) produktu ve formě pevné žluté látky: teplota tání 129 až 130 °C; NMR (DMSO-cřg) ; δ 11,30 (s, 1H) , 8,22 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,03 (s,

1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,67 (kvintuplet, 1H, J = 4 Hz), 7,51 (d,

2H, J = 4 Hz), 2,45 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) ; MS (El): tvar spektra odpovídající přítomnosti dvou atomů bromu 505 (40 procent), 507 (100 procent), 509 (50 procent); Analýza:

vypočteno pro C2oHi3Br₂N03S: C 47,36, H 2,58, N 2,76, nalezeno: C 47,18, H 2,55, N 2,63.

130

Příklad 22

2-Amino-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenol

Byl použit způsob podobný postupu popsanému v Tetrahedron Lett. 1990, 1181-1182. 425 miligramů montmolorillinitu K10 bylo přidáno k roztoku obsahujícímu 0,608 gramu (1,42 milimolu) 4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b] thiofen-4-yl)-2-nitrofenolu, 0,276 mikrolitru (8,95 milimolu) bezvodého hydrazinu a 4,2 mililitru ethanolu a vzniklá suspenze byla 30 minut zahřívána na teplotu 85 °C. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, vylita do vody a extrahována etherem. Po zahuštění etherové fáze bylo získáno 0,576 gramu (100 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 173 až 175 °C; NMR (DMSO-d₆); δ 9,26 (s, IH) , 8,14 (dd, IH, J = 8, 1 Hz), 7,63-7,58 (m, 2H) , 7,42 (ddd, IH, J = 8, 6, 1 Hz), 6,78 (d, IH, J = 8 Hz), 6,54 (d, IH, J = 2 Hz), 6,35 (dd, IH, J = 8, 2 Hz) 4,67 (brs, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 1,69 (s, 3H) ; MS ( + FAB) : tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu 398 (30 procent, M+H), 400 (30 procent, M+H); Analýza: vypočteno pro C₂₀H₁₆BrNOS: C 60,31, H 4,05, N 3,52, nalezeno: C 61,36, H 4,08, N 3,25.

Příklad 23

2-Amino-6-brom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)fenol

Byl použit způsob podobný postupu popsanému v Tetrahedron Lett. 1990, 1181-1182. 1,4 gramu montmolorillinitu K10 bylo přidáno k roztoku obsahujícímu 1,2 gramu (2,37 milimolu) 2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2nitrofenolu, 1 mililitr bezvodého hydrazinu a 7,2 mililitru

131 ethanolu a vzniklá suspenze byla 1 hodinu zahřívána na teplotu 85 °C. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a zahuštěna. Zbytek byl dvakrát čištěn mžikovou chromatografií s elucí etherem (v prvním případě) a směsí petrolether/ethylacetát (4:1) (v druhém případě) a bylo získáno 0,741 gramu (66 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: NMR (DMSO-d₆); δ 8,16 (ddd, IH, J = 8, 1, 1 Hz),

7,65-7,60 (m, 2H) , 7,47 (ddd, IH, J =8, 6, 1 Hz), 6,65 (d,

IH, J = 2 Hz), 6,57 (d, IH, J = 2 Hz), 2,43 (d, 3H, J = 1 Hz) 1,73 (d, 3H, J = 1 Hz); MS (El): tvar spektra odpovídající přítomností dvou atomů bromu 475 (50 procent, M+H), 477 (100 procent, M+H), 479 (50 procent, M+H); Analýza: vypočteno pro C₂₀Hi5Br₂NOS : C 50, 34, H 3,17, N 2,94, nalezeno: C 51,34,

H 3,35, N 2,72.

Příklad 24

Kyselina [2-Brom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-2-nitrofenoxy]octová

0,150 mililitru (1,58 milimolu) methylbromacetátu bylo přidáno k míchané suspenzi 0,223 gramu (1,61 milimolu) uhličitanu draselného, 0,400 gramu (0,789 milimolu) 2-brom-4-(9brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-nitrofenolu ve 2,8 mililitru N,N-dimethylformamidu (DMF). Po 15 hodinách byla reakční směs vylita do vody a extrahována ethylacetátem. Do ethylacetátové fáze byl přidán silikagel a rozpouštědlo bylo odstraněno. Adsorbát byl dále zpracován mžikovou chromatografií s elucí směsí petrolether/ethylacetát (9:1) a bylo získáno 0,305 gramu (67 procent) produktu ve formě pevné žluté látky. 0,050 gramu (0,086 milimolu) této pevné látky bylo rozpuštěno ve 2 mililitrech směsi tetrahydrofuran

132 (THF)/methanol (1:1) a k roztoku bylo přidáno 0,30 mililitru 1,0 N vodného roztoku hydroxidu draselného (0,30 milimolu). Po 25 minutách byla reakčni směs zředěna vodou, okyselena 10 procentní kyselinou chlorovodíkovou a extrahována etherem. Etherová fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, zahuštěna a překrystalizována ze směsi petrolether/ether, čímž bylo získáno 0,025 gramu (51 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 228 až 229 °C; NMR (DMSO-

de) ; δ	8,23	(d, 1H, J = 9	Hz) ,	8,14 (d, 1H, J = 2 Hz),	8,04	(d,
1H, J	= 2 Hz) , 7,69 (ddd,	1H,	J = 8, 7, 1 Hz), 7,54	(ddd,	1H,
J = 8,	7,	1 Hz), 7,48	(d,	1H, J = 8 Hz), 4,87	(d,	1H,
J = 6	Hz) ,	4,82 (d, 1H, J	= 6	Hz), 2,46 (s, 3H), 1,62	(s,	3H) ;
MS (+FAB):	tvar spektra	odpovídající přítomnosti dvou atomů
bromu	563	( 4 0 procent) ,	565	(100 procent), 567 (50	procent);

Analýza: vypočteno pro C₂2Hi5Br₂NO5S: C 46,75, H 2,68, N 2,48, nalezeno: C 45,18, H 2,66, N 2,38.

Příklad 25

Methylester kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropionové

Roztok 5,0 gramů (30,1 milimolu) komerčně dostupné kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropionové a 1 gramu hydrátu kyseliny p-toluensulfonové ve 125 mililitrech methanolu byl 17 hodin refluxován, přičemž ze směsi byla kontinuálně pomocí molekulových sít 3A odebírána voda. Poté byl roztok zahuštěn a rozpuštěn v etheru. Etherový roztok byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou a zahuštěn, čímž bylo získáno 5,32 gramu (98 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: NMR (CDC1₃) ; δ 7,36-7,20 (m, 5H), 4,47

133 φ Φ φ · φ · «* φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ ♦ · · φφφ φ φ φ» · φφφφ · · φφ φφ φφφ φ* · (ddd, ΙΗ, J = 5, β, 7 Ηζ), 3,78 (s, 3Η) , 3,14 (dd, ΙΗ, J - 5, 14 Ηζ), 2,97 (dd, ΙΗ, J = 7, 14 Ηζ) 2,69 (d, ΙΗ, J = 6 Ηζ).

Příklad 26

Ethylester kyseliny (S)-2-[4-nitrobenzoyl]-4-fenylmáselné

K roztoku 1,86 mililitru (9,60 milimolů) komerčně dostupného ethylesteru (R)-2-hydroxy-4-fenylbutyrátu, 6,42 gramu (38,4 milimolů; 4 ekvivalenty) kyseliny p-nitrobenzoové a 10,07 gramu (38,4 milimolů; 4 ekvivalenty) trifenylfosfinu ve 110 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu, chlazeného v ledové lázni, bylo během 40 minut přikapáno 6,05 mililitru (38,4 milimolů; 4 ekvivalenty) diethylazodikarboxylátu, přičemž vnitřní teplota směsi byla udržována v rozmezí od 4 °C do 5 °C. Směs byla míchána další hodinu při teplotě v rozmezí od 4 °C do 5 °C, ledová lázeň byla odstraněna a roztok byl ponechán míchat při teplotě místnosti po dobu 5 dní. Rozpouštědla byla odstraněna a zbytek byl rozpuštěn v 600 mililitrech ethylacetátu. K roztoku bylo přidáno 200 mililitrů silikagelu a byla odstraněna rozpouštědla. Adsorbát byl dále zpracován mžikovou chromatografií s gradientovou eluci směsí petrolether/ethylacetát (80:20 až

70:30)	a	bylo získáno	4,03	gramu produktu ve	formě žlutého
oleje:	NMR (CDC1₃) ; δ	8,30	(d, 2H, J = 9 Hz) ,	8,18 (d, 2H,
J = 9	Hz) ,	7,38-7,18 (m	, 5H)	, 5,28 (t, 1H, J = 2	Hz), 4,23 (q,
2H, J	= 7	Hz), 2,85 (t,	2H,	J = 8 Hz), 2,40-2,33	(m, 2H), 1,29

(t, 3H, J = 7 Hz); MS (+FAB): 358 (M+H).

• ·

134 • · t « * « · · · · • · · · • · · ·

Příklad 27

Ethylester kyseliny (S)-2-hydroxy-4-fenylmáselné

K suspenzi 0,176 gramu (2,70 milimolu) kyanidu draselného ve 43 mililitrech absolutného ethanolu byl během 0,5 hodiny ethylesteru v 38 milipřikapán roztok 3,86 gramu (10,8 milimolu) kyseliny (S)-2-[4-nitrobenzoyl]-4-fenylmáselné litrech absolutního ethanolu. Směs byla míchána 2,25 hodiny, bylo odstraněno rozpouštědlo, zbytek byl naředěn vodou a okyselen zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Organické podíly byly extrahovány etherem, extrakty byly spojeny, bylo k nim přidáno 60 mililitrů silikagelu a rozpouštědlo. Adsorbát byl dále chromatografií s gradientovou elucí směsí petrolether/ethylacetát (90:10 až 80:20), rozpouštědla byla promíchána s benzenem a bylo získáno 1,67 gramu (74 procent) produktu ve formě žlutého oleje: NMR (CDC1₃) ; δ 7,38-7,16 (m,

5H), 4,30-4,10 (m, 3H) , 2,9-2,6 (m, 3H) , 2,2-1,9 (m, 2H), 1,15 (t, 3H, J = 4 Hz); [a]25D +178,23 při koncentraci

10,98 miligramu/mililitr CHCI3.

bylo odstraněno zpracován mžikovou

Příklad 28

Methylester kyseliny (R)-2-[2,6-dibrom-4-(9-brom-2,3-dimethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenoxy]-3-fenylpropionové

0,262 mililitru (1,67 milimolu) diethylazodikarboxylátu bylo při teplotě místnosti přikapáno k míchanému roztoku obsahujícímu 0,60 gramu (1,11 milimolu) 2,6-dibrom-4-(9-brom2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenolu, 0,300 gramu (1,67 milimolu) methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropionové, 0,437 gramu (1,67 milimolu) trifenylfosfinu a

135 • · · mililitrů benzenu a výsledný roztok byl 6 hodin zahříván v olejové lázní na teplotu 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs zředěna etherem a bylo k ní přidáno 30 mililitrů silikagelu. Směs byla zahuštěna a silikagelový adsorbát byl dále zpracován mžikovou chromatografií s eluci směsí petrolether/ethylacetát (95:5) a bylo získáno 0,76 gramu (97 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 174 až 175 °C; NMR (DMSO-dg); δ 8,21 (ddd,

IH,	J = 8,	1, 1 Hz) ,	7,74	(d, IH, J = 2 Hz), 7,73	(d, IH,
J =	2 Hz) ,	7,67 (ddd,	IH,	J = 8, 6, 1 Hz) , 7,53 (	ddd, IH,
J =	8, 7,	1 Hz) , 7,43	(d,	IH, J = 8 Hz) , 7,35-7,24	(m, 5H),
5,11	(dd,	IH, J = 7,	6 Hz	), 3,61 (s, 3H), 3,43	(dd, IH,
J =	13, 6	Hz), 3,40	(dd,	IH, J = 13, 7 Hz), 2,44	(d, 3H,
J =	1 Hz) ,	1,60 (d, 3H, J	= 1 Hz); MS (+FAB): tvar	spektra
odpovídající přítomnosti tří	atomů bromu 700 (20 procent) , 702

(70 procent), 704 (75 procent), 706 (25 procent); Analýza:

vypočteno pro C₃oH₂3Br₃03S: C 51,23, H 3,30, N 0,00, nalezeno: C 51,52, H 3,36, N 0,12.

Příklad 29

Kyselina (R)-2-[2,6-dibrom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-fenoxy]-3-fenylpropionová

2,00 mililitry 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (2,00 milimoly) byly přidány k míchanému roztoku 0,699 gramu (0,99 milimolu) methylesteru kyseliny (R)-2-[2,6-dibrom-4-(9brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl) -fenoxy]-3-fenylpropionové ve směsi 12 mililitrů tetrahydrofuranu (THF)/7 mililitrů methanolu. Po 3 hodinách byl roztok zahuštěn, zředěn 100 mililitry vody a okyselen 10 procentní kyselinou chlorovodíkovou. Pevný podíl byl odfiltrován, promyt • · * • · • t · · · · * f « · » » * ··· ·· ·· ···

136 vodou, triturován petroletherem a usušen ve vakuu, čímž bylo

získáno 0,645 gramu	(94 procent) požadovaného produktu ve
formě pevné bílé látky: [a]D25 =	+ 14,	, 29° (při 8,75	mili-
gramu/mililitr CHC1₃) ;	NMR (DMSO-dj);	δ 8,	19 (d, ÍH, J = 8	Hz) ,
7,66 (ddd, ÍH, J = 8,	7, 1 Hz), 7,61	(s,	2H) , 7,52 (ddd	, ÍH,
J = 8, 7, 1 Hz) , 7,41	(d, ÍH, J = 8	Hz)	, 7,38-7,20 (m,	5H) ,
5,27 (t, ÍH, J = 7 Hz)	, 3,37 (dd, ÍH,	J =	14, 6 Hz), 3,28	(dd,
ÍH, J = 14, 7 Hz), 2,43 (s, 3H) , 1,59	(s,	3H); MS (+FAB):	tvar
spektra odpovídající	přítomnosti	tří	atomů bromu	686
(20 procent), 688	(7 5 procent),	690	(75 procent),	692

(25 procent); Analýza: vypočteno pro C₂9H₂iBr₃O₃S: C 50,53, H 3,07, N 0,00, nalezeno: C 50,04, H 3,11, N 0,05.

Příklad 30

Kyselina (R)-2-[2,6-dibrom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3— b]thiofen-4-yl)-fenoxy]-propionová

K roztoku obsahujícímu 0,300 gramu (0,554 milimolu) 2 , 6-dibrom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenolu, 0,079 mililitru (0,831 milimolu) komerčně dostupného methyl-(S)-(-)-laktátů a 0,218 gramu (0,831 milimolu) trifenylfosfinu v 5 mililitrech suchého benzenu bylo při teplotě místnosti během 10 minut v suché dusíkové atmosféře přikapáno 0,131 mililitru diethylazodikarboxylátu. Reakční směs byla 4 hodiny zahřívána pod zpětným chladičem a ponechána 24 hodin míchat při teplotě místnosti. Poté byla reakční směs zředěna diethyletherem a smíchána se silikagelem. Rozpouštědla byla odstraněna, adsorbát byl dále zpracován mžikovou chromatografíí s elucí směsí petrolether/dichlormethan (75:25) a bylo získáno 0,283 gramu (81 procent) produktu ve formě pevné bílé látky. K roztoku 0,260 gramu (0,415 milimolu) této pevné

137 látky ve směsi 9 mililitrů 3 mililitrů methanolu bylo při tetrahydrofuranu (THF) a teplotě místnosti přikapáno

0,498 mililitru 1,0 N vodného roztoku hydroxidu draselného odstraněna okyselen (0,498 milimolů). Po rozpouštědla, zbytek

1,5 hodiny byla ze směsi byl smíchán s vodou, procentní kyselinou chlorovodíkovou. Ke směsi byl přidán diethylether a po 10 minutách míchání byly obě fáze důkladně protřepány a odděleny. Organická fáze byla promyta solankou, zahuštěna a promyta petroletherem, čímž bylo získáno 0,257 gramu (99 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 224 až 224 °C; NMR (DMSO-d₆) ; δ 13,0913,06 (brs, ÍH, COOH), 8,20 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,75 (s, 2H) , 7,67 (ddd, ÍH, J = 8, 7, 1 Hz), 7, 55-7, 47 (m, 2H) , 5,02 (q,

ÍH, J = 7 Hz), 2,44 (s, 3H), 1,62 (s, 3H)

1,56 (d, 3H, odpovídájící

J = 6 Hz); MS (+FAB):(M+), tvar spektra přítomnosti tří atomů bromu, 609,7 (30 procent), 611,8 (75 procent), 613,8 (100 procent), 615,7 (35 procent);

Vysokorozlišovací MS[(FAB)+] vypočteno pro C2₃Hi₇Br3O₃S: 609,84485, naměřeno 609,85789, odchylka 13,04 hmotnostních jednotek (mmu) ; Analýza: vypočteno pro C23Hi7Br₃O₃S: C 45,05, H 2,79, N 0,00, nalezeno: C 44,30, H 2,69, N 0,38.

Příklad 31

Kyselina (S)-2- [2,6-dibrom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto [2,3b]thiofen-4-yl)-fenoxy]-4-fenylmáselná

Produkt byl připraven z 2,6-dibrom-4-(9-brom-2,3-dimethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenolu (připraveného v příkladu 9) a komerčně dostupného ethylesteru (R)-2-hydroxy-4-fenylbutyrátu způsobem popsaným v příkladu 30. Byla získána pevná bílá látka: teplota tání 176 až 177 °C; [a]25/D = +7,58° (při

10,692 miligramu/mililitr CHCI3) ; NMR (DMSO-dg); δ 13,0 (brs,

138

IH, COOH)	, 8,21 (ddd, IH, J	= 8,7,1 Hz) ,	7,73	(s,	2H), 7,67
(ddd, IH,	J = 8, 7, 1 Hz),	7,52 (ddd, IH,	J =	8,	7, 1 Hz),
7,46 (m,	IH) , 7,32-7,28 (m,	2H), 7,24-7,18	(m,	3H) ,	5,03 (t,
IH, J = 6	Hz), 2,95 (m, IH),	2,72 (m, IH),	2,44	(s,	3H), 2,28
(m, 2H),	1,61 (s, 3H) ;	MS (+FAB):(M+),	tvar	spektra
odpovídající přítomnosti tří atomů bromu,	700	(30	procent),
702 (100 procent), 704	(7 5 procent),	706	(40	procent);
Analýza:	vypočteno pro C₃oH₂3Br303S: C 51,23	, H	3,30,	, N 0,00,

nalezeno: C 51,15, H 3,13, N 0,00.

Příklad 32

Kyselina (R)-2-[2,6-dibrom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-fenoxy]-4-fenylmáselná

Produkt byl připraven z 2,6-dibrom-4-(9-brom-2,3-dimethylnaf to [2 , 3-b] thiof en-4 -yl ) fenolu (připraveného v příkladu 9) a ethylesteru (S)-2-hydroxy-4-fenylbutyrátu (připraveného v příkladu 27) způsobem popsaným v příkladu 30. Byla získána pevná bílá látka: [a]25/D = -12,187° (pří 9,929 mílígramu/mililitr

CHCI3) ; NMR (DMSO-dg); δ 13,24 (s, IH) , 8,21 (d, IH, J = 8 Hz),

7,73 (s, 2H) , 7,67 (ddd, IH, J = 8, 7, 1 Hz), 7,52-7,45 (m,

2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 3H), 5,02 (d, IH,

J = 6 Hz), 2,99-2,86 (m, IH), 2,75-2,65 (m, IH), 2,45 (s, 3H),

2,30-2,20 (m, 2H) , 1,61 (s, 3H); MS (+FAB):(M+), tvar spektra odpovídající přítomnosti tří atomů bromu, 700 (30 procent),

702 (100 procent), 704 (90 procent), 706 (55 procent);

Analýza: vypočteno pro C3oH₂3Br30₃S: C 51,23, H 3,30, N 0,00, nalezeno: C 51,33, H 3,33, N 0,29.

139

Příklad 33

Kyselina (R)-2-[2,6-dibrom-4-(-2,3-dimethyl-9-fenylsulfanylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenoxy]-3-fenylpropionová

Produkt byl připraven z 2,6-dibrom-4-(2, 3-dimethyl-9fenylsulfanyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenolu (připraveného v příkladu 13) a methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3fenylpropionové (připraveného v příkladu 25) způsobem popsaným v příkladu 30. Byla získána pevná bílá látka: [a]25/D =

+22,84° (při 10,068 miligramu/mililitr	CHC1₃); NMR	(DMSO-cůj); δ
13,13 (brs, ÍH),	8,42 (d, ÍH, J	= 8 Hz), 7,75 (t,	2H,
J = 2 Hz), 7,58 (	ddd, ÍH, J = 8, 7,	1 Hz) , 7,50	(ddd,	ÍH,
J = 8, 7, 1 Hz),	7,44 (d, ÍH, J = 8	Hz), 7,37-7,19 (m,	7H) ,
7,15-7,11 (m, ÍH),	7,03-7,00 (m, 2H),	5,22 (t, 1H,	J = 7	Hz) ,
3,37-3,28 (m, 2H),	2,39 (s, 3H), 1,62	(s, 3H) ; MS	(El) :	(M+) ,
tvar spektra odpovídající přítomností	dvou atomů	bromu,	716
(10 procent), 718	(20 procent), 720	(10 procent)	; Analýza:
vypočteno pro C₃₅H₂₆Br₂O₃S₂: C 58,50, H	3,65, N 0,00	, nalezeno:

C 58,77, H 3,94, N 0,16.

Příklad 34

Kyselina (R)-2-[2,6-dibrom-4-(-2,3-dímethyl-9-fenylsulfanylnafto [2,3-b]thiofen-4-yl)-fenoxy]-propionová

Produkt byl připraven z 2,6-dibrom-4-(2,3-dimethyl-9fenylsulfanyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenolu (připraveného v příkladu 13) a komerčně dostupného methyl (S)-(-)-laktátu způsobem popsaným v příkladu 30. Byla získána pevná bílá látka: teplota tání 237 až 239 °C; [a]25/D = -1,99° (při

10,051 miligramu/mililitr CHC1₃) ; NMR (DMSO-dg) ; δ 13,2 (brs,

140

IH, COOH), 8,43 (d, IH, J = 8 Hz), 7,80 (s, 2H) , 7,62-7,58 (m,

IH) , 7,56-7,50 (m, 2H), 7,23-7,13 (m, 3H), 7,04-7,01 (m, 2H) , 5,03 (q, IH, J = 7 Hz), 2,40 (s, 3H) , 1,63 (s, 3H) , 1,57 (d,

J = 8 Hz); MS přítomnosti dvou (100 procent), 644

IH, (EI):(M+), tvar spektra odpovídající

640 (47 procent), 642 Analýza: vypočteno pro atomů bromu, (56 procent);

C2₉H₂₂Br₂O₃S₂: C 54,22, H 3,45, N 0,00, nalezeno: C 53, 64, H 3,33, N 0,05.

Příklad 35

Kyselina 2-[2, 6-dibrom-4-(9-brom-3-methyl-2-morfolin-4ylmethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenoxy]-3-fenylpropionová

Produkt byl připraven z dibrom-4-(9-brom-3-methyl-2morfolin-4-yl)methyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenolu (připraveného v příkladu 19) a komerčně dostupného methyl (S)-(-)laktátu způsobem popsaným v příkladu 30. Byla získána pevná žlutá látka: [a] = +26,512° (při 10,184 miligramu/mililitr

DMSO); NMR (pyridin-c/5) ; δ 8,41 (d, IH, J = 9 Hz), 7,84 (dd, 2H, J = 3, 1 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,43-7,32 (m, 6H) , 5,89 (t, IH, J = 7 Hz), 3,88 (dq, 2H) , 3,77 (t, 4H, J = 7 Hz), 3,66 (s, 2H) , 2,53 (s, 4H) , 1,70 (s, 3H) ; MS (+FAB):(M+H), tvar spektra odpovídající přítomnosti tří atomů bromu, 772 (20 procent), 774 (35 procent), 776 (45 procent); Vysokorozlišovací MS vypočteno pro C₃3H₂₉NO4SBr3: 771, 93674 (M+H), naměřeno 771,93954, odchylka 2,80 milihmotnostních jednotek (mmu); Analýza: vypočteno pro C₃3H₂₈NO₄SBr3: C 51,18, H 3,64, N

1,81, nalezeno: C 51,57, H 3,86, N 1,73.

141

Příklad 36

Kyselina 2-[2,6-díbrom-4-(9-brom-3-methyl-2-morfolin-4ylmethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenoxy]propionová

Produkt byl připraven z dibrom-4-(9-brom-3-methyl-2morfolin-4-yl)methyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenolu (připraveného v příkladu 19) a methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3fenylpropionové (připraveného v příkladu 25) způsobem popsaným v příkladu 30. Byla získána pevná žlutá látka: [a]25/D = + 13,84° (při 10,043 miligramu/mililitr DMSO); NMR (pyridin-d₅) ; δ 8,42 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,88 (s, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,41 (m,

1H) , 5,61 (q, 1H, J = 4 Hz), 3,78 (t, 4H, J = 4 Hz), 3,70-3,63 (m, 3H) , 2,56 (s, 4H) , 1,97 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,71 (s, 3H) ;

MS (+FAB):(M+H), tvar spektra odpovídající přítomnosti tří atomů bromu, 696 (35 procent), 698 (100 procent), 700 (80 procent), 702 (40 procent); Analýza: vypočteno pro

C₂7H24Br₃NO4S. HCI: C 44,14, H 3,43, N 1,91, nalezeno: C 44,94, H 3,85, N 1,83.

Příklad 37

Kyselina (R)-2-[2,6-dibrom-4-(9-brom-2-diethylaminomethyl-3methyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenoxy]-3-fenylpropionová

Produkt byl připraven z 2,6-dibrom-4-(9-brom-2-diethylaminomethy1-3-methyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenolu (připraveného v příkladu 18) a methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3fenylpropionové (připraveného v příkladu 25) způsobem popsaným v příkladu 30. Byla získána pevná bílá látka: NMR (DMSO-d^); δ 13,3 (široký pás, 1H) , 8,20 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,70 (s, 2H) , 7,66 (ddd, 1H, J = 8, 7, 1 Hz), 7,51 (ddd, 1H, J = 8, 7,

142

• · · ·	• · · ·
1H,	J = 7
5 (q,	4H, J
( + FAB)	: 758,
bromu	, 758
764	(35

Hz) , 7,40-7,25 (m, 6H) , 5,21

2H) , 3,32 (dd, 2Η, J = 4, 3 Hz), 2,55 (q, 4H, J = 7 Hz), 1,63

758, tvar spektra it) ,

760 (80 procent), 762 (75 procent), 764 (35 procent), 689 (100 procent); Analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) na koloně naplněné náplní Primesphere 5C-18 s elucí 62 procentním acetonitrilem po dobu 15 minut bylo zjištěno, že čistota produktu je 97,8 procent; Vysokorozlišovací MS (FAB) vypočteno pro C33H₃₁Br₃NO₃: 759, 95556 (M+H), naměřeno 759,97370, odchylka 18,14 milihmotnostních j ednotek (mmu) .

Příklad 38

Kyselina [2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-2-nitrofenoxy]-3-fenylpropionová

Produkt byl připraven z 2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-nitrofenolu (připraveného v příkladu 21) a methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropíonové (připraveného v příkladu 25) způsobem popsaným v příkladu 30. Byla získána pevná bílá látka: teplota tání 243

až 245 °C;	NMR (DMSO	-d₆) ; δ	11,30 (brs,	1H) , 8,23, 8,	22	(2d,
1H, J = 3	Hz), 8,06,	8,04	(2d, 1H, J =	3 Hz) , 7,95	(t,	1H,
J = 2 Hz),	7,68 (m,	1H) ,	7,56-7,50 (m,	1H), 7,45	(d,	1H,
J = 8 Hz),	7,34-7,24	(m, 6H	), 5,28, 5,22	(2t, 1H, J =	= 6	Hz) ,
3,40-3,23	(m, 2H), 4,	82 (d,	1H, J = 6 Hz)	, 2,46 (s, 3H)	, i	,59,

1,57 (2s, 3H) ; MS ( + FAB) : tvar spektra odpovídající přítomnosti dvou atomů bromu 653, 655, 657; Analýza: vypočteno pro C29H₂iBr₂NO5S: C 53,15, H 3,23, N 2,14, nalezeno: C 53,77, H 3,73, N 2,04.

143

Příklad 39

2-Brom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-βίε opropy1fenol (19,8 milimolu) (18,2 milimolu)

Stupeň 1

2-Isopropyl-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenol

Podobným způsobem jako ve stupni 1 v příkladu 49, bylo ze

3,0 gramů (16,5 milimolu) kyseliny 3-isopropyl-p-anisové (RN-33537-78-9) , 1,7 mililitru (19,5 milimolu) oxalylchloridu, kapek N,N-dimethylformamidu, 4,0 gramů

2,3-dimethyl-5-benzylthiofenu, 2,1 mililitru chloridu cíničitého a 65 mililitrů bezvodého dichlormethanu získáno 6, 5 gramu požadovaného produktu ve formě tmavě červeného oleje, který byl dále použit bez dalšího přečištění.

Podobným způsobem jako ve stupni 2 příkladu 49 bylo z 6,5 gramu (17,8 milimolu) (2-benzyl-4,5-dimethylthiofen-3-yl)(3-isopropyl-4-methoxyfenyl)methanonu, 9,4 mililitru (99 milimolů) bromidu boritého a 75 mililitrů dichlormethanu získáno

1,7 gramu (27 procent) požadovaného produktu ve formě pevné žluté látky: NMR (DMSO-c/₅); δ 9,49 (s, ÍH) , 8,42 (s, ÍH) , 7,94 (d, ÍH), 7,47-7,32 (m, 3H) , 7,01 (s, ÍH) , 6,93 (s, 2H) , 3,32 (m, ÍH), 2,39 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,19 (d, 6H).

Stupeň 2

2-Isopropyl-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenylester kyseliny octové

Podobným způsobem jako ve stupni 3 příkladu 49 bylo z 0,5 gramu (1,4 milimolu) 2-isopropyl-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenolu, 0,17 mililitru (1/8 milimolu) acetanhydridu a 3,5 mililitru pyridinu připraveno 0,48gramu

144

(86 procent) shora uvedené sloučeniny ve formě pevné bílé látky: NMR (DMSO-c^) ; δ 8,49 (s, IH), 8,00-7,96 (d, IH), 7,487,31 (m, 4H) , 7,20 (s, 2H) , 3,10 (septet, IH) , 2,40 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,16 (d, 6H).

Stupeň 3

2-Isopropyl-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenylester kyseliny octové

Podobným způsobem jako ve stupni 4 příkladu 49 bylo z 0,38 gramu (0,97 milimolu) 2-isopropyl-4-(2,3-dimethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenylesteru kyseliny octové, 8 miligramů (0,51 milimolu)chloridu železitého, 0,055 mililitru (1,1 milimolu) bromu a 5 mililitrů dichlormethanu připraveno 0,40 gramu (88 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: NMR (DMSO-d_ř) ; δ 8,20 (d, IH), 7,67-7,62 (m, IH) , 7,52-7,43 (m, 2H) , 7,34 (d, IH) , 7,22 (m, 2H) , 3,09 (septet, IH) , 2,43 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H) , 1,16 a 1,15 (dva dublety, 6H, rotační izomery); MS (El): (M+), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 466/468; Analýza: vypočteno pro C₂5H₂₃BrO₂S: C 64,24, H 4,96, N 0,00, nalezeno: C 63,84, H 4,90, N 0,06.

Stupeň 4

2-Isopropyl-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenol

Podobným způsobem jako ve stupni 5 příkladu 49 bylo z 0,39 gramu (0,83 milimolu) 2-isopropyl-4-(9-brom-2,3-dimethylnaf to [ 2 , 3-b] thiof en-4-yl ) -fenylesteru kyseliny octové, 1,0 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (1,0 milimol), 14 mililitrů tetrahydrofuranu a 8,5 mililitru

145

methanolu připraveno 0,35 gramu (99 procent) produktu ve formě pevné krémovité látky: NMR (DMSO-dg); δ 9,56 (s, 1H) , 8,17 (d, 1H) , 7, 64-7, 60 (ddd, 1H), 7,53-7,52 (d, 1H) , 7,46-7, 42 (ddd, 1H) , 7,03 (d, 1H), 6,97-6,91 (m, 2H) , 3,31-3,28 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,58 (s, 3H) , 1,16 (d, 6H) ; MS (El): (M+) , tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 424/426; Analýza: vypočteno pro C₂3H₂iBrOS: C 64, 94, H 4,98, N 0,00, nalezeno: C 64,11, H 4,99, N 0,03.

Stupeň 5

2-Brom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thíofen-4-yl)-6isopropylfenol

K suspenzi 0,35 gramu (0,81 milimolu) 2-isopropyl-4-(9brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenolu a 0,80 gramu (8,11 milimolu) octanu draselného v 11 mililitrech ledové kyseliny octové byl při teplotě místnosti přikapán roztok 0,05 mililitru (0,97 milimolu) bromu v 1,5 mililitru ledové kyseliny octové. Pipeta a baňka byla propláchnuta dalším podílem kyseliny octové o objemu 1 mililitr. Směs byla míchána 4 hodiny při teplotě místnosti a následně rozložena malým množstvím zředěného roztoku hydrogensiřičitanu sodného a zředěna 100 mililitry vody. Vzniklá pevná bílá látka byla izolována filtrací skrz skleněnou fritu, důkladně promyta vodou a sušena nad bezvodým síranem sodným, čímž bylo získáno 0,40 gramu (98 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 157-162 °C; NMR (DMSO-dg); δ 9,20 (s,

1H), 8,19 (d, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,49-7,48 (m, 2H), 7,35 (d, 1H) , 7,13 (d, 1H) , 3,40 (septet, 1H) , 2,42 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H), 1,16 (d, 6H); MS (+FAB): (M+H), tvar spektra odpovídající přítomnosti dvou atomů bromu, 502 (12 procent), • ·· ·· · ·· * · · · · · · ··· ···· · · · ··

146 ····· ··· • · · ·· · · ··· · · · · ·

504 (30 procent), 506 (18 procent); Analýza: vypočteno pro

C₂3H₂oBr₂OS: C 54,78, H 4,00, N 0,00, nalezeno: C 53,67, H 3,84, N 0,03.

Příklad 40

Kyselina (R)-2-[2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-6-isopropylfenoxy]-3-fenylpropionová

Stupeň 1

Methylester kyseliny (2R)-2-[2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-6-isopropylfenoxy]-3-fenylpropionové

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 49 bylo z 0,36 gramu (0,72 milimolu) 2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethylnaf to[2,3-b]thiofen-4-yl)-6-isopropylfenolu, 0,19 gramu (1,1 milimolu) methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropionové, 0,28 gramu (1,1 milimolu) trifenylfosfinu,

0,17 mililitru (1,1, milimolu) diethylazodikarboxylátu a 4,0 mililitrů bezvodého benzenu připraveno zahříváním v olejové lázni na teplotu 80 °C po dobu 4,5 hodiny 0,27 gramu (56 procent) shora uvedené sloučeniny ve formě pevné bílé látky: NMR (DMSO-cřg); δ 8,20 (d, 1H) , 7,70-7,60 (m, 1H) , 7,607,40 (m, 2H) , 7,40-7,20 (m, 7H) , 5,07 a 4,95 (dva triplety,

1H, rotační izomery), 3,60 a 3,56 (dva singlety, 3H, rotační izomery), 3,40-3,20 (m, 3H) , 2,45 a 2,43 (dva singlety, 3H, rotační izomery), 1,59 a 1,53 (dva singlety, 3H, rotační izomery), 1,20-1,00 (m, 6H).

• · 9 » ·

147

Stupeň 2

Kyselina (2R)-2-[2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-6-isopropylfenoxy]-3-fenylpropionová

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 bylo z 0,26 gramu (0,52 milimolu) methylesteru kyseliny (2R)—2—[2— brom-4 -(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-6-isopropylfenoxy]-3-fenylpropionové, 1,1 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (1,1 milimolu), 6 mililitrů tetrahydrofuranu a 2 mililitrů methanolu připraveno 0,23 gramu (68 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: [a]25/D = +38,9° (při 9, 970 miligramu/mililitr CHCI3) ; NMR

(DMSO-dg) ;	δ 13,1 (brs,	IH) ,	8,19 (	)d, IH),	7, 68	-7, 62	(m, IH),
7,53-7,44	(m, 2H), 7,40	-7,38	(m, IH	), 7,35-	7,30	(m, 4H(	), 7,29-
7,23 (m,	2H) , 5,00 (m,	IH) ,	3,55 (	septet,	IH) ,	3,35	(m, 2H) ,

2,42 a 2,43 (dva singlety, 3H, rotační izomery), 1,57 a 1,52 (dva singlety, 3H, rotační izomery), 1,14-1,03 (m, 6H); MS (+FAB): (M+), tvar spektra odpovídající přítomnosti dvou atomů bromu, 650 (15 procent), 652 (30 procent), 654 (21 procent); Analýza: vypočteno pro C₃2H₂8Br2O₃S: C 58,91, H 4,33, N 0,00, nalezeno: C 58,72, H 4,45, N 0,10.

Příklad 41

Kyselina (R)-2-[4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2isopropylfenoxy]-3-fenylpropionová

Stupeň 1

Methylester kyseliny (R)-2-[4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-2-isopropylfenoxy]-3-fenylpropionové

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 49 bylo z 0,30 gramu (0,87 milimolu) 4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3• ·· ·· · ·· · • * · · « · * « « · · «»·· · · · · * ·

148 • » t · « β ·»· ··· ·» ·· ··· ·« ···

b]thiofen-4-yl)-2-isopropylfenolu, 0,62 gramu (3,5 milimolu) methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropionové, 0,91 gramu (3,5 milimolu) trifenylfosfinu, 0,54 mililitru (3,5 milimolu) diethylazodikarboxylátu a 7,0 mililitrů bezvodého benzenu připraveno zahříváním v olejové lázni na teplotu 85 °C po dobu 18 hodin 0,18 gramu (41 procent) shora uvedené sloučeniny ve formě žlutého oleje: NMR (DMSO-dg); δ 8,40 (s, 1H) , 7,90 (d, 1H), 7,50-7,20 (m, 6H), 7,20-7,00 (m, 3H), 7,006,80 (m, 2H) , 5,20 (t, 1H) , 3,65 a 3,63 (dva singlety, 3H, rotační izomery), 3,30 a 3,20 (m, 3H) , 2,40 (s, 3H), 1,50 (s,

3H), 1,15 (dva dublety, 3H, rotační izomery), 1,05 (dva dublety, 3H, rotační izomery).

Stupeň 2

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 bylo z 0,18 gramu (0,35 milimolu) methylesteru kyseliny (R)-2-[4(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-isopropylfenoxy]-3fenylpropionové, 0,71 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (0,71 milimolu), 6 mililitrů tetrahydrofuranu a 2 mililitrů methanolu připraveno 0,072 gramu (41 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: NMR (DMSO-dg) : δ 13,10 (brs, 1H) , 8,43 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H) , 7,46-7,29 (m, 7H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,10-7,03 (m, 2H), 6,89-6,85 (m, 1H), 5,07 (m, 1H) , 3,40-3,19 (m, 3H) , 2,38 a 2,37 (dva singlety,

3H, rotační izomery), 1,53 a 1,51 (dva singlety, 3H, rotační izomery), 1,15 a 1,14 (dva dublety, 3H, rotační izomery), 1,03 (d, 3H) ; MS (El): (M+) 494 ; Analýza: vypočteno pro C32H30O3S:

C 77,70, H 6,11, N 0,00, nalezeno: C 75,71, H 6,29, N 0,03.

149

Příklad 42

Kyselina (R)-2-[2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-6-sek. butylfenoxy]-3-fenylpropionová

Stupeň 1

2-Sek. butyl-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenol

Podobným způsobem jako ve stupni 1 v příkladu 49, bylo ze 3,0 gramů (14,4 milimolu) kyseliny 3-sek. butyl-p-anisové (připravené způsobem popsaným v publikacích: M. Derenberg a P. Hodge, Tetrahedron Lett. 1971, 3825-3828; D. G. Davies a spolupracovníci J. Chem. Soc. (C) 1971, 455-460),

1,4 mililitru (15,8 milimolu) oxalylchloridu, 2 kapek N,N-dimethylformamidu, 3,5 gramu (16,6 milimolu) 2,3-dimethyl5-benzylthiofenu, 1,5 mililitru (15,8 milimolu) chloridu cíničitého a 92 mililitrů bezvodého dichlormethanu získáno 6,2 gramu požadovaného produktu, který byl dále použit bez dalšího přečištění.

Podobným způsobem jako ve stupni 1 příkladu 49 bylo z 6,2 gramu (15,8 milimolu) (2-benzyl-4,5-dimethylthiofen-3-yl)(3-sek. butyl-4-methoxyfenyl)methanonu, 7,1 mililitru (74,8 milimolu) bromidu boritého a 54 mililitrů dichlormethanu získáno 2,34 gramu (41 procent) požadovaného produktu ve formě pevné látky: MS(El): (M+) 360.

Stupeň 2

2-Brom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-6sek. butylfenol

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 39 bylo z

2,34 gramu (6,5 milimolu) 2-sek. butyl-4-(2,3-dimethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenolu, 0,69 mililitru (13 milimolů)

150 • * « · · ·· ··· ···· ·· · · · ······ ···· ······ ·· ····· ·· ··· ·· · bromu, 6,4 gramu (65 milimolů) octanu draselného a 65 mililitrů ledové kyseliny octové připraveno 0,63 gramu (19 procent) shora uvedené sloučeniny ve formě pevné látky: MS(El): (M+), tvar spektra odpovídající přítomnosti dvou atomů bromu, 516 (50 procent), 518 (100 procent), 520 (55 procent).

Stupeň 3

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 49 bylo z 0,63 gramu (1,2 milimolů) 2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-6-sek. butylfenolu, 0,44 gramu (2,4 milimolů) methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropionové, 0,64 gramu (2,4 milimolů) trifenylfosfinu, 0,38 mililitru (2,4, milimolů) diethylazodikarboxylátu a 2,4 mililitru bezvodého benzenu připraveno mícháním při teplotě místnosti po dobu 5 dnů 0,60 gramu (72 procent) oleje, který byl bez přečištění použit v následující reakci.

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 bylo z 0,55 gramu (0,73 milimolů) methylesteru kyseliny (R)-2-[2brom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-6sek. butylfenoxy]-3-fenylpropionové, 1,6 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (1,6 milimolů), 7,5 mililitru tetrahydrofuranu a 2,5 mililitru methanolu připraveno 0,26 gramu (48 procent) požadovaného produktu ve formě pěny: MS (El): (M+), tvar spektra odpovídající přítomnosti dvou atomů bromu, 664 (14 procent), 666 (26 procent), 668 (14 procent); Analýza: vypočteno pro C33H₃₀Br₂O3S: C 59, 47, H 4,54, N 0,00, nalezeno: C 59,44, H 4,81, N 0,03.

Příklad 43

Kyselina (R)-2-[2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b] thiofen-4-yl)-6-ethylfenoxy]-3-fenylpropionová

151

Stupeň 1 (2-Benzyl-4,5-dimethylthiofen-3-yl)-(3-ethyl-4methoxyfenyl)methanon

Podobným způsobem jako ve stupni 1 v příkladu 49, bylo z

5,0 gramů (27,7 milimolů) kyseliny

3-ethyl-p-anisové (RN-22934-35-6), 2,7 mililitru (30,5 milimolů) oxalylchloridu, kapek N,N-dimethylformamidu, 6,7 gramu (33,2 milimolů) 2,3-dímethyl-5-benzylthiofenu, 3,6 mililitru (30,5 milimolů) chloridu cíničitého a 177 mililitrů bezvodého dichlormethanu získáno 5,2 gramu (51 procent) požadovaného produktu ve formě oleje: NMR (DMSO-d_e); δ 7, 59-7, 54 (m, 2H) , 7,25-7,11 (m, 3H) ,

7,09-7, 04 (m, 3H) , 3,87 (s, 3H) , 3,84 (s, 2H) , 2,57 (q, 2H) ,

2,26 (s, 3H) , 1,82 (d, 3H) , 1,10 (t, 3H) ; MS ( + FAB) : (M+H)

365; Analýza: vypočteno pro C23H24O2S: C 75,79, H 6,64, N 0,00, nalezeno: C 75,34, H 6,72, N 0,00.

Stupeň 2

2-Ethyl-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenol

Podobným způsobem jako ve stupni 2 v příkladu 49, bylo z

6,1 gramu (16,7 milimolů) (2-benzyl-4,5-dimethylthiofen-3-yl)(3-ethyl-4-methoxyfenyl)methanonu, 7,1 mililitru (75,4 milimolu) bromidu boritého a 58 mililitrů dichlormethanu připraveno 2,6 gramu (46 procent) požadovaného produktu ve formě pevné látky: NMR (DMSO-d^); δ 9,49 (s, 1H) , 8,42 (s, ÍH) , 7,93 (d, ÍH) , 7,47 (d, ÍH) , 7,43 (m, ÍH) , 7,33 (m, ÍH) , 7,02-6,90 ··« ···· · ··*· ·· · ·

152 (m obsahující singlet na δ 6,94, 3H) , 2,73-2,52 (složený multiplet, tvar ABX, 2H, rotační izomery) , 2,40 (s, 3H) , 1,62 (s, 3H) , 1,15 (t, 3H) ; MS (El): (M+) 332.

Stupeň 3

Methylester kyseliny (R)-2-[2-brom-4-(9-brom-2,3-dímethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-6-ethylfenoxy]-3-fenylpropionové

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 39 bylo z

2.6 gramu (7,8 milimolu) 2-ethyl-4-(2,3-dimethyl-nafto [2,Ιό] thiof en-4-yl)-fenolu, 0,83 mililitru (15,7 milimolu) bromu,

7.7 gramu (78,5 milimolu) octanu draselného a 78 mililitrů ledové kyseliny octové připraveno 0,73 gramu shora uvedené sloučeniny ve formě pevné látky, která byla bez přečištění použita v další reakci

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 49 bylo z

0,73 gramu (1,5 milimolu) 2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethylnaf to[2,3-b]thiofen-4-yl)-6-ethylfenolu, 0,54 gramu (3,0 milimolů) methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropionové, 0,78 gramu (3,0 milimolů) trifenylfosfinu, 0,47 mililitru (3,0, milimolů) diethylazodikarboxylátu a 3,0 mililitrů bezvodého benzenu připraveno mícháním při teplotě místnosti po dobu 5 dnů 0,58 gramu (60 procent) požadovaného produktu ve formě oleje: NMR (DMSO-d₆); δ 8,19 (d, 1H) , 7,65 (m, ÍH) , 7,54-7,22 (m obsahující singlet na δ 7,32, 9H), 5,09 a 5,01 (dva triplety, ÍH, rotační izomery), 3,60 a 3,56 (dva singlety, 3H, rotační izomery), 3,45-3,25 (složený multiplet, 2H, rotační izomery), 2,78-2,50 (složený multiplet, tvar ABX, 2H) , 2,42 a

2,43 (dva singlety, 3H, rotační izomery), 1,59 a 1,54 (dva singlety, 3H, rotační izomery), 1,09 a 1,07 (dva triplety, 3H, rotační izomery).

153

Stupeň 4

Kyselina (R)-2-[2-brom-4-(9-brom-2, 3-dimethyl-nafto[2,3 — b]thiofen-4-yl)-6-ethylfenoxy]-3-fenylpropionová

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 bylo z 0,41 gramu (0,63 milimolu) methylesteru kyseliny (R)-2-[2brom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b] thiofen-4-yl)-6-ethylfenoxy]-3-fenylpropionové, 1,3 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (1,3 milimolu), 4,5 mililitru tetrahydrofuranu a 1,5 mililitru methanolu připraveno 0,38 gramu (95 procent) požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné látky: NMR (DMSO-d^); δ 13,05 (brs, IH) , 8,20 (d, IH) , 7,65 (m, IH) , 7,54-7,18 (m, 9H) , 5,05 (m, IH) , 3,33 (m, 2H) , 2,90-2,50 (složený multiplet, tvar ABX, 2H) , 2,43 a 2,41 (dva singlety,

3H, rotační izomery) , 1,58 a 1,53 (dva singlety, 3H, rotační izomery), 1,10 a 1,09 (dva triplety, 3H, rotační izomery); MS (-ESI): (M-H), tvar spektra odpovídající přítomnosti dvou atomů bromu, 635 (44 procent), 637 (100 procent), 639 (62 procent); Analýza: vypočteno pro C₃₁H₂6Br₂O₃S: C 58,32, H 4,11, N 0,00, nalezeno: C 58,11, H 4,32, N 0,18.

Příklad 44

Kyselina (R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-6-isopropylfenoxy]-3-fenylpropionová

Stupeň 1

Methylester kyseliny (2R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-2-isopropylfenoxy]-3-fenylpropionové

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 4 9 bylo z

0,26 gramu (0,67 milimolu) 4-(9-brom-2,3-dimethyl~nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-2,6-isopropylfenolu, 0,32 gramu (1,8 milimolu) • · · · · · · • · · · · ··· • · · ·· · ··

154 methylesteru kyseliny (S ) -2-hydroxy-3-fenylpropionové, 0,46 gramu (1,6 milimolu) trifenylfosfinu, 0,28 mililitru (1,8 milimolu) díethylazodikarboxylátu a 7,0 mililitrů bezvodého benzenu připraveno zahříváním v olejové lázni na teplotu 90 °C po dobu 4,5 hodiny 0,15 gramu (38 procent) shora uvedené sloučeniny ve formě pevné bílé látky: NMR (DMSO-dg); δ 8,18 (m, 1H), 7,66-7,58 (m, 1H) , 7,50-7,40 (m, 2H), 7,40-7, 30 (m, 4H) ,

7,30-7,20	(m, 1H)	, 7,14-7,04	(m, 2H) , 6, 92-6, 87 (m,	1H), 5,27
(t, 1H),	3,70 a	3,65 (dva	singlety, 3H, rotační	izomery) ,
3,40-3,20	(m, 3H)	ι , 2,40 (s,	3H), 1,49 (s, 3H), 1,	15 a 1,13

(dva dublety, 3H, rotační izomery), 1,06 a 1,04 (dva dublety, 3H, rotační izomery).

Stupeň 2

Kyselina (2R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-2-isopropylfenoxy]-3-fenylpropionová

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 bylo z 0,15 gramu (0,25 milimolu) methylesteru kyseliny ( 2 R) — 2 — [ 4 — ( 9 — brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-isopropylfenoxy]-3-fenylpropionové, 0,50 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (0,50 milimolu), 6 mililitrů tetrahydrofuranu a 2 mililitrů methanolu připraveno 0,14 gramu (95 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: NMR (DMSO-dg); δ 13,14 (brs, 1H) , 8,18-8,15 (m, 1H) , 7, 64-7,58 (m,

1H) , 7,48-7,31 (m, 6H), 7,30-7,22 (m, 1H), 7,11-7,04 (m, 2H) ,

6,90-6,85 (m, 1H) , 5,07 (m, 1H) , 3,39-3,18 (m, 3H) , 2,41 a

2,40 (dva singlety, 3H, rotační izomery), 1,51 a 1,49 (dva singlety, 3H, rotační izomery), 1,15 a 1,14 (dva dublety, 3H, rotační izomery), 1,04 a 1,03 (dva dublety, 3H, rotační izomery); MS (El) : (M+), tvar spektra odpovídající přítomnosti

155

jednoho atomu bromu, 572/574; Analýza: vypočteno pro

C₃₂H₂₉BrO₃S: C 67,01, H 5,10, N 0,00, nalezeno: C 67,19, H 5,47, N 0,03.

Příklad 45

Kyselina (R)-2-[2-cyklopentyl-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-fenoxy]-3-fenylpropionová

Stupeň 1 (2-Benzyl-4,5-dimethyl-thiofen-3-yl)-(3-cyklopentyl-4-methoxyfenyl)methanon

K suspenzi 5,0 gramů (22,7 milimolu) kyseliny 3cyklopentyl-p-anisové (RN-59216-82-9) v 60 mililitrech dichlormethanu bylo v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti přikapáno 2,4 mililitru (27,2 milimolu) oxalylchloridu a 2 kapky N,N-dimethylformamidu. Směs byla míchána 1,5 hodiny a zahuštěna při sníženém 32 mililitrech sirouhlíku 5,1 gramu (25,0 milimolů) teplotě -78 °C bylo (25,0 milimolů) chloridu tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve a vzniklý roztok byl přidán k 2,3-dimethyl-5-benzylthiofenu. Při k roztoku přidáno 2,9 mililitru cíničitého a reakční směs byla míchána 4 hodiny při teplotě místnosti. Výsledný roztok byl vylit do 200 mililitrů směsi voda/led a extrahován 200 mililitry diethyletheru. Diethyletherová vrstva byla promyta 2 x 50 mililitry nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 mililitry solanky. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a zbytek byl chromatografován s elucí směsí petrolether/ethylacetát (95:5), čímž bylo získáno 4,8 gramu (52 procent) produktu ve formě jantarově zbarveného oleje: NMR (DMSO-d₆); δ 7,61-7,54 (m, 2H) , 7,24-7,14 (m, 3H) , 7,08-7,02

156

3H) ,	3,	87	(s,	3H) ,	3,84	(s,	2H), 3,42-3,30	(m,	IH) ,	2,26
3H) ,	2,	00-	1,85	(m,	2H) ,	1,81	(s, 3H), 1,74	-1,58	(m,	4H) ,
-1,36	(	m,	2H) ;	MS	(El)	(M+)	404; Analýza:	vypočteno	pro
₈O₂S:	C	77,	19,	H 6,	98, N	0,00	, nalezeno: C	76,26, H 7	,24,

N 0,04.

Stupeň 2

2-Cyklopentyl-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenol

K roztoku 4,8 gramu (11,7 milimolu) (2-benzyl-4,5dimethyl-thiofen-3-yl)-(3-cyklopentyl-4-methoxy-fenyl)methanonu v 70 mililitrech bezvodého dichlormethanu bylo při teplotě -78 °C přikapáno během 20 minut 3,6 mililitru (37,6 milimolu) bromidu boritého. Reakční směs byla ponechána míchat 22 hodin při teplotě místností, vylita do 600 mililitrů směsi voda/led a extrahována 800 mililitry diethyletheru. Diethyletherová vrstva byla promyta 2 x 500 mililitry vody a 500 mililitry solanky. Rozpouštědlo bylo odstraněno pří sníženém tlaku a zbytek byl chromatografován s elucí směsí petrolether/ethylacetát (97:3), čímž bylo získáno 3,4 gramu (78 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 156 až 158 °C; NMR (DMSO-d_e); δ 9,48 (s, IH) , 8,42 (s, IH) ,

7,93 (d, IH) , 7,46-7,41 (m, 2H) , 7,35-7,30 (m, IH) , 7,00 (s, IH), 6,95-6,90 (m, 2H) , 3,38-3,28 (m, IH) , 2,39 (s, 3H), 1,991,90 (m, 2H) , 1, 68-1, 47 (m, 6H) , 1,60 (s, 3H) ; MS (El) (M+) 372; Analýza: vypočteno pro C25H24OS: C 80,60, H 6,49, N 0,00, nalezeno: C 80,39, H 6,43, N 0,04.

157

Stupeň 3

Methylester kyseliny (R)-2-[2-cyklopentyl-4-(2, 3-dimethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenoxy]-3-fenylpropionové

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 49 bylo z 0,40 gramu (1,1 milimolu) 2-cyklopentyl-4-(2,3-dimethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenolu, 0,29 gramu (1,6 milimolu) methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropionové, 0,42 gramu (1,6 milimolu) trifenylfosfinu, 0,25 mililitru (1,6 milimolu) diethylazodikarboxylátu a 6,0 mililitrů bezvodého benzenu připraveno zahříváním v olejové lázni na teplotu 80 °C po dobu 6 hodin 0,26 gramu (46 procent) shora uvedené sloučeniny ve formě pevné bílé látky: NMR (DMSO-cřg); δ 8,44 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H), 7, 43-7,26 (m, 8H), 7,08-7,01 (m, 2H), 6,886,85 (m, 1H) , 5,24 (dd, 1H) , 3,70 a 3,66 (dva singlety, 3H, rotační izomery), 3,42-3,20 (m, 3H), 2,38 (s, 3H) , 2,02-1,30 (multipet obsahující singlet při δ 1,52, 11H) .

Stupeň 4

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 bylo z 0,22 gramu (0,41 milimolu) methylesteru kyseliny (R)—2—[2— cyklopentyl-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b] thiofen-4-yl)-fenoxy]3-fenylpropionové, 0,82 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (0,82 milimolu), 12 mililitrů tetrahydrofuranu a 4 mililitrů methanolu připraveno 0,21 gramu (95 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: [a]25/D = -8,19° (při 8,549 miligramu/mililitr CHC1₃) ; NMR (DMSO-cřg); δ 13,1 (brs, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 7,93 (m, 1H) , 7,437,20 (m, 8H) , 7,07-7,02 (m, 2H) , 6, 88-6, 84 (m, 1H) , 5,03 a

158 • · • · ·

5,07 (dva dd, ÍH, rotační izomery), 3,39-3,17 (m, 3H) , 2,38 a

2,37 (dva singlety, 3H, rotační izomery), 1,90 (m, ÍH) , 1,76 (m, ÍH) , 1,70-1,32 (multiplet obsahující singlety při δ 1,54 a

1,52 (rotační izomery), 9H) ; MS (El): (M+) 520; Analýza:

vypočteno pro C34H32O3S: C 78,43, H 6,19, N 0,00, nalezeno: C 77,96, H 6,40, N 0,02. Analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) bylo prokázáno, že čistota produktu byla

96,9 procenta.

Příklad 46

Kyselina (R)-2-[4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6dimethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová

Stupeň 1

Methylester kyseliny (R)-2-[4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-2,6-dimethyl-fenoxy]-3-fenylpropionové

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 49 bylo z

0,40 gramu (1,2 milimolu) 4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen4-yl)-2,6-dimethyl-fenolu, 0,49 gramu (2,7 milimolu) methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropionové, 0,71 gramu (2,7 milimolu) trifenylfosfinu, 0,36 mililitru (2,7 milimolu) diethylazodikarboxylátu a 13,0 mililitrů bezvodého benzenu připraveno zahříváním v olejové lázni na teplotu 70 až 86 °C po dobu 10 hodin 0,24 gramu (40 procent) shora uvedené

sloučeniny	ve	formě pevné	bílé		látky:	NMR
(DMSO-cře) ;	δ 8,44	(s, ÍH), 7,94	(d,	1H) , 7	, 45-	7,39 (m,	2H) ,
7,35-7,30	(m, 5H) ,	7,28-7,24 (m,	1H)	, 6, 96	(s,	2H), 4,77	(t,
ÍH) , 3,56	(s, 3H),	3,34-3,25 (m,	2H)	, 2,39	(s,	3H), 2,22	(s,
3H), 2,17	(s, 3H),	1,56 (s, 3H);	MS	(El) :	(M+)	494; Analýza:

159 vypočteno pro C32H30O3S: C 77,70, H 6,11, N 0,00, nalezeno: C 76,53, H 5,85, N 0,08.

Stupeň 2

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 bylo z 0,23 gramu (0,46 milimolů) methylesteru kyseliny (R)-2-[4(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2, 6-dimethyl-fenoxy]3-fenylpropionové, 0,91 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (0,91 milimolů), 12 mililitrů tetrahydrofuranu a 4 mililitrů methanolu připraveno 0,19 gramu (86 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: [a]25/D = +33,04° (při 10,170 miligramu/mililitr MeOH); NMR

(DMSO-cřg) ; δ	12,9 (fc	>rs,	IH) ,	8,44 (s,	IH) ,	7, 94	(d, IH), 7,45-
7,40 (m, 2H)	, 7,35-	7,22	(m,	6H) , 6,95	(s,	2H) ,	4,70 (t, IH),
3,25 (d, 2H)	, 2,38	(s,	3H) ,	2,24 (s,	3H) ,	2,22	(s, 3H), 1,56
(s, 3H) ; MS	(El) :	(M+)	480;	Analýza:	vypočteno	pro C31H28O3S:
C 77,47, H	5,87, N	0,00, nalezeno: C	76,	23, H	5,77, N 0,03;

Analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií bylo prokázáno, že čistota produktu byla 94,6 procenta.

Příklad 47

Kyselina (R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl) -2, 6-dimethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová

Stupeň 1

2-Cyklopentyl-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenylester kyseliny octové • ·

160

K roztoku 2,8 gramu (7,5 milimolu) 2-cyklopentyl-4-(2,3dimethyl-nafto [2,3-b]thiofen-4-yl)-fenolu v 20 mililitrech bezvodého pyridinu bylo při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře přikapáno 0,92 mililitru (9,8 milimolu) acetanhydridu. Reakční směs byla umístěna do lednice a po hodinách byla naředěna okyselena 10 procentní vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Směs byla extrahována 500 mililitry diethyletheru a diethyletherová fáze byla promyta 100 mililitry 5 procentní vodné kyseliny chlorovodíkové, 2 x 100 mililitry vody, 100 mililitry solanky a následně vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Zahuštěním při sníženém tlaku bylo získáno 3,1 gramu (98 procent) požadovaného produktu: NMR (DMSO-dg); δ 8,48 (s, 1H) , 7,97 (d,

1H) ,	7,47-7,43	(m, 1H),	7,38	-7,36 (m, 2H), 7,28	(s	, 1H) ,	7,19
(d,	2H), 3,14	(kvintet,	1H) ,	2,40 (s, 3H), 2,37	(s,	3H) ,	1, 99-
1, 91	(m, 2H),	1,69-1,40	(m,	6H), 1,56 (s, 3H) ;	MS	(El) :	(M+)
414;	Analýza:	vypočteno	pro	C27H26O2S: C 78,23, H	6,	32, N	0, 00,

nalezeno: C 77,68, H 6,39, N 0,04

Stupeň 2

2-Cyklopentyl-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-fenylester kyseliny octové

K roztoku 2,9 gramu (7,7 milimolu) 2-cyklopentyl-4-(2,3dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenylesteru kyseliny octové v 68 mililitrech bezvodého dičhlormethanu bylo přidáno 66 miligramů (0,41 milimolu) chloridu železitého. Reakční směs byla převedena pod dusíkovou atmosféru a ochlazena na teplotu -78 °C. Reakční směs byla ochráněna před světlem a během 15 minut k ní byl přikapán roztok 0,44 mililitru (8,5 milimolu) bromu v 11 mililitrech bezvodého dichlormethanu. Výsledná směs byla míchána 45 minut při teplotě

9

161

-78 °C a následně rozložena zředěným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a vylita do 200 mililitrů vody. Směs byla dále extrahována 300 mililitry diethyletheru a diethyletherová vrstva byla promyta vodou a solankou. Zahuštěním při sníženém tlaku a chromatografií s elucí směsí petrolether/ethylacetát (95:5) bylo získáno 2,7 gramu (79 procent) požadovaného produktu: NMR (CDCI3) ; δ 8,28 (d,

1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 7,18 (dd, 1H) , 7,14 a 7,13 (d, 1H) , 3,18 (kvintet, 1H) , 2,44 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,06-2,02 (m, 2H) , 1,75-1,45 (multiplet obsahující singlet při δ 1,60, 9H); MS (El): (M+), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 492/494; Analýza: vypočteno pro C₂-7H₂5BrO₂S: C 65,72, H 5,11, N 0,00, nalezeno: C 63,18, H 4,96, N 0,00.

Stupeň 3

2-Cyklopentyl-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[ 2,3-b]thiofen-4yl)-fenol

K roztoku 2,7 gramu (5,4 milimolu) 2-cyklopentyl-4-(9brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl) -fenylesteru kyseliny octové v 88 mililitrech tetrahydrofuranu a 30 mililitrech methanolu bylo při teplotě místnosti přikapáno

6,5 mililitru	1 N	vodného	roztoku hydroxidu	draselného
(6,5 milimolu) .	Po	1,5 hodiny	byla	směs zahuštěna	pří sníženém
tlaku, zbytek	byl	smíchán s	200	mililitry vody	a okyselen

procentní vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Roztok byl extrahován 300 mililitry diethyletheru, diethyletherová vrstva byla dvakrát promyta vodou a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Zahuštěním při sníženém tlaku bylo získáno 2,4 gramu (100 procent) požadovaného produktu: NMR (DMSO-cřg); δ

162

9, 54	(s,	1H) ,	8,16	(d,	1H) ,	7,61	(m,	1H) ,	7,52	(s,	1H), 7,43
(m,	1H) ,	7,03	(s,	1H) ,	6, 93	(m,	2H) ,	3,32	(m,	1H) ,	2,41 (s,
3H) ,	1,94	(m,	2H) ,	1,58	(s,	3H) ,	1,72	-1,42	(m,	6H) ;	MS (El):

(M+) , tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 450/452; Analýza: vypočteno pro C25H₂3BrOS: C 66,52, H 5,13, N 0,00, nalezeno: C 67,17, H 5,25, N 0,04.

Stupeň 4

Methylester kyseliny (R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto [2,3b]thiofen-4-yl)-2-cyklopentyl-fenoxy]-3-fenylpropionové

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 49 bylo z 0,40 gramu (0,89 milimolu) 4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-2-cyklopentylfenolu, 0,48 gramu (2,7 milimolu) methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropionové, 0,70 gramu (2,7 milimolu) trif enylf osf inu, 0,42 mililitru (2,7 milimolu) diethylazodikarboxylátu a 6,0 mililitrů bezvodého benzenu připraveno zahříváním v olejové lázni na teplotu 85 °C po dobu 4,5 hodiny 0,19 gramu (34 procent) shora uvedené sloučeniny ve formě pevné bílé látky: NMR (DMSO-cřg); δ 8,17 (d,

1H) , 7, 64-7,59 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H) , 7,38-7,24 (m, 5H) , 7,10-7,03 (m, 2H) , 6, 90-6, 86 (m, 1H) , 5,28-5,24 (m, 1H), 3,70 a 3,66 (dva singlety, 3H, rotační izomery), 3,40-3,24 (m, 3H) ,

2,40 (s, 3H), 1,95-1,30 (m, 8H) , 1,49 (s, 3H) ; MS (El): (M+), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 612/614.

Stupeň 5

Kyselina (R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl) -2-cyklopentyl-fenoxy]-3-fenylpropíonová

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 bylo z 0,18 gramu (0,30 milimolu) methylesteru kyseliny (R)—2—[4—(9—

4 • » · 4 · ·· • · *

163 brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-cyklopentylfenoxy]-3-fenylpropionové, 0,39 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (0,39 milimolu), 6 mililitrů tetrahydrofuranu a 2 mililitrů methanolu připraveno 0,15 gramu (84 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: NMR (DMSO-d_á); δ 13,12 (brs, IH) , 8,18-8,15 (m, IH) , 7, 64-7,58 (m, IH) , 7,47-7,22 (m, 7H) , 7,10-7,04 (m, 2H) , 6,89-6,86 (m, IH) ,

5,10-5,03 (m, IH) , 3,32-3,18 (m, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 1,90 (m, IH) , 1,76 (m, IH) , 1,70-1, 30 (multiplet obsahující dva singlety při δ 1,51 a 1,50 (rotační izomery), 9H) ; MS (-ESI): (M-H), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 597/599; Analýza: vypočteno pro C₃4H₃iBrO₃S: C 68,11, H 5,21, N 0,00, nalezeno: C 68,10, H 5,31, N 0,01.

Příklad 48

Kyselina (R)-2-[2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b] thiofen-4-yl)-2-cyklopentyl-fenoxy]-3-fenylpropionová

Stupeň 1

2-Brom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-6cyklopentyl-fenol

K suspenzi 2,0 gramů (4,4 milimolu) 2-cyklopentyl-4-(9brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenolu a 4,4 gramu (44,3 milimolu) octanu draselného v 60 mililitrech ledové kyseliny octové byl během 17 minut přikapán roztok

0,27 mililitru (5,3 milimolu) bromu v 8 mililitrech ledové kyseliny octové. Hustá reakční směs byla zředěna 20 mililitry ledové kyseliny octové a po dvou hodinách míchání při teplotě místnosti byla vylita do 500 mililitrů vody. Roztok byl • · * » ···

164 extrahován jednou 250 mililitry diethyletheru a potom 100 mililitry diethyletheru. Spojené extrakty byly promyty dvakrát 100 mililitry vody. Zahuštěním při sníženém tlaku, chromatografií s elucí směsí petrolether/ethylacetát (98:2) a následnou triturací petroletherem bylo získáno 1,2 gramu (52 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání: 189,5 až 191 °C; : NMR (DMSO-dg); δ 9,19 (s, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 7,65-7,61 (m, 1H) , 7,50-7,47 (m, 2H) , 7,33 (d, 1H) , 7,11 (d, 1H), 3,42 (kvintet, 1H) , 2,43 (s, 3H) , 2,00-1,97 (m, 2H), 1,69-1,46 (m, 6H) , 1,60 (s, 3H) ; MS (El): (M+), tvar spektra odpovídající přítomnosti dvou atomů bromu, 528 (46 procent), 530 (100 procent), 532 (52 procent); Analýza:

vypočteno pro C₂5H2₂Br₂OS: C 56, 62, H 4,18, N 0,00, nalezeno: C 55,78, H 4,12, N 0,05.

Stupeň 2

Methylester kyseliny (2R)-2-[2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethylnafto [2, 3-b]thiofen-4-yl)-6-cyklopentyl-fenoxy]-3fenylpropionové

K roztoku 1,2 gramu (2,2 milimolu) 2-brom-4-(9-brom-2,3dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6-cyklopentyl-fenolu,

0,60 gramu (3,3 milimolu) methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy3-fenylpropionové, 0,87 gramu (3,3 milimolu) trifenylfosfinu, v 20 mililitrech bezvodého benzenu bylo při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře přikapáno 0,52 mililitru (3,3 milimolu) díethylazodikarboxylátu. Po 5 hodinách míchání při teplotě místnosti byla reakční směs naadsorbována na silikagel a chromatografována ve směsi petrolether/ethylacetát (95:5), čímž bylo získáno 1,2 gramu (86 procent) shora uvedené sloučeniny ve formě pevné bílé látky: teplota tání 167 až

165

168,5 °C; NMR (CDC1₃) ; δ 8,28 (m, ÍH) , 7,58-7,47 (m, 2H) , 7,417,36 (m, 2H) , 7,34-7,25 (m, 5H) , 7,18 (m, ÍH) , 5,11 a 5,02 (dva dd, ÍH, rotační izomery), 3,66 a 3,63 (dva singlety, 3H, rotační izomery), 3,58-3,33 (m, 3H) , 2,44 a 2,43 (dva singlety, 3H, rotační izomery), 2,20 (m, ÍH) , 1,95 (m, ÍH) ,

1,75-1,32 (multiplet obsahující dva singlety při δ 1,63 a 1,69 (rotační izomery), 9H); MS (El): (M+), tvar spektra odpovídající přítomnosti dvou atomů bromu, 690 (46 procent),

692 (100 procent), 694 (54 procent); Analýza: vypočteno pro

C3₅H32Br₂O₃S: C 60,70, H 4,66, N 0,00, nalezeno: C 60,31,

H 4,64, N 0,01.

Stupeň 3

Kyselina (2R)-2-[2-brom-4 -(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3 — b]thiofen-4-yl)-6-cyklopentyl-fenoxy]-3-fenylpropionová

K roztoku 1,0 gramu (1,5 milimolů) methylesteru kyseliny (2R)-2-[2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-6-cyklopentyl-fenoxy]-3-fenylpropionové ve 30 mililitrech tetrahydrofuranu a 10 mililitrech methanolu byly při teplotě místnosti přikapány 3,0 mililitry 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (3,0 milimoly). Po 4 hodinách byla reakční směs zahuštěna při sníženém tlaku, zbytek byl rozpuštěn ve 100 mililitrech vody a okyselen 10 procentní vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Směs byla 15 minut míchána, vyloučená pevná látka byla odfiltrována a promyta směsí voda/methanol (95:5) a sušena 18 hodin ve vakuu při teplotě 50 °C. Bylo získáno 0,99 gramu (100 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: [a]25/D = +38,44° (při 9,624 miligramu/mililitr MeOH); NMR (DMSO-áý); δ 13,01 (brs, ÍH) , 7,677,62 (m, ÍH), 7,54-7,22 (m, 9H) , 4,92 (m, ÍH) , 3,46 (m, ÍH) ,

166

3,34 (m, 2H), 2,42 a 2,41 (dva singlety, 3H, (rotační izomery) , 1,99 (m, 1H), 1,98 (m, ÍH) , 1,72-1,27 (m obsahující dva singlety při δ 1,57 a 1,53 (rotační izomery); MS (-ESI): (M-H), tvar spektra odpovídající přítomnosti dvou atomů bromu, 675 (72 procent), 677 (100 procent), 679 (66 procent); Analýza: vypočteno pro C₃4H₃oBr20₃S: C 60,19, H 4,46, N 0,00, nalezeno: C 59,53, H 4,35, N -0,04.

Příklad 49

Kyselina (2R)-2-[4-(9-brom-2,3-dímethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-2,6-dimethyl-fenoxy]-3-fenylpropionové

Stupeň 1 (2-Benzyl-4,5-dimethyl-thiofen-3-yl)-(4-methoxy-3,5-dimethylfenyl)methanon

K suspenzi 15,2 gramu (84,4 milimolů) kyseliny

3,5-dimethyl-p-anisové (RN-21553-46-8) ve 200 mililitrech bezvodého dichlormethanu bylo v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti přikapáno 9,6 mililitru (110 milimolů) oxalylchloridu a 5 kapek N,N-dimethylformamidu. Směs byla míchána 2 hodiny a zahuštěna při sníženém tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 200 mililitrech dichlormethanu a vzniklý roztok byl v dusíkové atmosféře přidán k 17,1 gramu (84,4 milimolů) 2,3dimethyl-5-benzylthiofenu. Vzniklá směs byla ochlazena na teplotu -78 °C a při této teplotě k ní bylo rychle přidáno 10,8 mililitru (92,8 milimolů) chloridu cíničitého. Chladící lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Výsledný roztok byl vylit do 1 litru směsi voda/led a extrahován jednou 700 mililitry diethyletheru a podruhé 400 mililitry diethyletheru. Diethyletherová vrstva

167 • · byla postupně promyta 500 mililitry vody, 500 mililitry zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 500 mililitry vody a 1 litrem solanky a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a bylo získáno 25,2 gramu (82 procent) produktu ve formě žlutého oleje: NMR (DMSO-cří); δ 7,40 (s, 2H) , 7,24-7,15 (m, 3H) , 7,06 (d, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 2,26 (s, 6H), 1,83 (s, 3H).

Stupeň 2

4-(2,3-Dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,β-dimethyl-fenol

K roztoku 25,2 gramu (69,2 milimolu) (2-benzyl-4,5dimethyl-thiofen-3-yl)-(4-methoxy-3,5-dimethyl-fenyl)methanonu ve 420 mililitrech bezvodého dichlormethanu bylo v dusíkové atmosféře při teplotě -78 °C přikapáno během 16 minut

20,9 mililitru (221 milimolů) bromidu boritého a reakční směs byla míchána při této teplotě po dobu 1,5 hodiny. Chladící lázeň byla odstraněna a směs byla ponechána míchat 4 hodiny při teplotě místnosti, vylita do 1 litru směsi obsahující hydrogensiřičitan sodný voda/led a vzniklá směs byla podruhé 300 mililitry extrahována diethyletheru.

jednou 1 litrem a

Spojené díethyletherové extrakty byly postupně promyty 2x1 litrem vody, 1 litrem solanky a následně sušeny nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a tmavý zbytek byl spojen s produktem druhé šarže vycházející z 13,9 gramu (38,1 milimolu) (2-benzyl-4,5dimethyl-thiofen-3-yl)-(4-methoxy-3,5-dimethyl-fenyl)methanonu a 11,5 mililitru (122 milimolů) bromidu boritého. Adsorpci surového produktu na silikagel a chromatografií s elucí směsí petrolether/ethylacetát (90:10) bylo získáno 24,0 gramu (67 procent) hustého pěnového produktu jantarového zbarvení,

168 jehož NMR analýzou bylo zjištěno, že se jedná o požadovaný produkt: NMR (DMSO-dg); δ 8,41 (s, 2H) , 7,93 (d, IH) , 7,49-7,39 (m, 2H) , 7,34-7,28 (m, IH) , 6,87 (s, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2,23 (s, 6H), 1,62 (s, 3H); MS (El) (M+) 332.

Stupeň 3

4-(2,3-Dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2, 6-dimethylfenylester kyseliny octové

K roztoku 24,0 gramů (72,2 milimolu) 4-(2,3-dimethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6-dimethyl-fenolu v

200 mililitrech pyridinu bylo při teplotě 0 °C v dusíkové atmosféře během 10 minut přikapáno 8,9 mililitru (93,9 milimolu) acetanhydridu. Reakční směs byla míchána 45 minut při teplotě 0 °C, umístěna do lednice a po 18 hodinách vyjmuta a míchána 2 hodiny za chlazení v ledové lázni a následně ponechána ohřát na teplotu místností. Směs byla vylita do 1 litru vody a okyselena 10 procentní vodnou kyselinou chlorovodíkovou na ρΗ 1. Výsledná směs byla extrahována 1 litrem diethyletheru a diethyletherová fáze byla postupně promyta 1 litrem 10 procentní kyseliny chlorovodíkové, 2x1 litrem vody, 700 mililitry solanky a vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Zahuštěním při sníženém tlaku a chromatografií s elucí směsí petrolether/ethylacetát (97:3) bylo získáno 22,4 gramu (79 procent) požadovaného produktu ve

formě krémovité	pevné	látky:	NMR	(CDC1	3)	δ 8,26 (s,	IH) ,	7,87
(d, IH), 7,58 (	d, IH)	, 7,44-	-7,40	(m,	IH)	, 7,33-7,29	(m,	IH) ,
7,07 (s, 2H) , 2	,42 (s	, 3H) ,	2,41	(s,	3H)	, 2,23 (s,	6H) ,	1,67

(s, 3H) ; MS (El): (M+) 374; Analýza: vypočteno pro C24H22O2S: C

76,97, H 5,92, N 0,00, nalezeno: C 76,17, H 5,75, N 0,22.

• · • 4

169

Stupeň 4

4-(9-Brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2, 6-dimethylfenylester kyseliny octové

Roztok 10,0 gramů (26,7 milimolů) 4-(2,3-dimethylnafto[2, 3-b]thiofen-4-yl)-2,6-dimethyl-fenylesteru kyseliny octové a 0,23 gramu (1,4 milimolů) chloridu železitého v 231 mililitru bezvodého dichlormethanu byl umístěn pod dusíkovou atmosféru a ochlazen na teplotu -78 °C. Reakční směs byla ochráněna před světlem a během 50 minut k ní byl přikapán roztok 1,5 mililitru (29,4 milimolů) bromu v 38 mililitrech bezvodého dichlormethanu. Po 30 minutách míchání byla směs rozložena zředěným roztokem hydrogensiřičitanu sodného, zředěna vodou a extrahována diethyletherem. Diethyletherová vrstva byla dvakrát promyta vodou a solankou a následně sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Zahuštěním při sníženém tlaku a chromatografií s eluci směsí petrolether/ethylacetát (nejprve 97:3 a potom 95:5) bylo získáno 6,7 gramu (55 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: NMR (DMSO-clj); δ 8,27 (d, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,56-7,52 (ddd,

1H), 7,38-7,34 (ddd, 1H), 7,06 (s, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 2,41 (s,

3H) , 2,22 (s, 6H) , 1,64 (s, 3H) ; MS (El): (M+) , tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 452/454;

Analýza: vypočteno pro Ca^lbiBrC^S: C 63, 58, H 4,67, N 0,00, nalezeno: C 63,41, H 4,45, N 0,08.

Stupeň 5

4-(9-Brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6-dimethylfenol

K roztoku 6,5 gramu (14,3 milimolů) 4-(9-brom-2,3dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6-dimethyl-fenylesteru kyseliny octové v 240 mililitrech tetrahydrofuranu a • · · · · « · • · · · * ··· • · · · · · · ·

170 mililitrech methanolu bylo při teplotě místnosti přikapáno 17,2 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (17,2 milimolu). Po 4 hodinách míchání při teplotě místnosti byla směs umístěna na 18 hodin do lednice. Reakčni směs byla vyjmuta z lednice a ponechána míchat při teplotě místnosti. Ke směsi bylo přidáno dalších 41,5 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (41,5 milimolu), 50 mililitrů tetrahydrofuranu a 10 mililitrů methanolu. Poté byla směs zředěna 500 mililitry vody, okyselena 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahována diethyletherem. Diethyletherová vrstva byla promyta 2 x 500 mililitry vody a sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Zahuštěním směsi při sníženém tlaku byl získán zbytek, který byl naadsorbován na silikagel a chromatografií s elucí směsí petrolether/ethylacetát (nejprve 97:3 a potom 95:5) bylo získáno 5,5 gramu (93 procent) požadovaného produktu ve formě pěnové pevné bílé látky: NMR (CDC1₃) ; δ 8,41 (s, 1H) , 8,16 (d, 1H) , 7,64-7, 54 (m, 2H) , 7,467,40 (m, 1H) , 6,89 (s, 2H) , 2,41 (s, 3H) , 2,23 (s, 6H) , 1,60 (s, 3H) ; MS (-ESI): (M-H), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 409/411.

Stupeň 6

Methylester kyseliny (2R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-2,6-dimethyl-fenoxy]-3-fenylpropionové

K roztoku 5,0 gramů (12,1 milimolu) 4 -(9-brom-2,3dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6-dimethyl-fenolu,

3,3 gramu (18,3 milimolu) methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy3-fenylpropionové a 4,8 gramu (18,3 milimolu) trifenylfosfinu v 50 mililitrech bezvodého benzenu bylo v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti přikapáno během 25 minut 2,6 mililitru (18,3 milimolu) diethylazodikarboxylátu. Reakčni směs byla

171

zahřívána po dobu 2 hodin a následně ponechána míchat tři dny při teplotě místnosti. Surová směs byla naadsorbována na silikagel a dvakrát chromatografována s elucí směsí petrolether/ethylacetát (95:5), čímž bylo získáno 4,5 gramu (65 procent) shora uvedené sloučeniny ve formě pevné pěnové bílé látky: NMR (DMSO-dg); δ 8,18 (d, IH) , 7,64 (ddd, IH) ,

7,53-7,43	(m,	2H), 7,38-7,24	(m, 5H	) ,	7,00 (s, 2H),	4,80 (t,
IH) , 3,58	(s,	3H) , 3,31 (m,	2H), 2,	42	(s, 3H), 2,24	(s, 3H),
2,19 (s,	3H)	, 1,55 (s, 3H	) ; MS	(El	): (M+), tvar	spektra

odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 572/574; Analýza: vypočteno pro C32H₂9BrO₃S: C 67,01, H 5,10, N 0,00, nalezeno: C 66,33, H 5,09, N 0,09; Analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) bylo zjištěno, že hlavní složka tvořila 94,39 procenta získaného produktu.

Stupeň 7

Kyselina (2R) -2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-2, 6-dimethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová

K roztoku 3,1 gramu (5,4 milimolu) methylesteru kyseliny (2R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6dimethyl-fenoxy]-3-fenylpropionové ve 125 mililitrech tetrahydrofuranu a 41 mililitru methanolu bylo při teplotě místnosti přikapáno 6,5 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (6,5 milimolu). Po 1,5 hodiny míchání při teplotě místnosti byla směs umístěna na 18 hodin do lednice. Reakční směs byla následně vyjmuta z lednice a ponechána Ke směsi bylo přidáno dalších míchat při teplotě místnosti 19,5 mililitru 1 N vodného draselného roztoku hydroxidu (19,5 milimolu) a byla ponechána míchat 9,5 hodiny při teplotě místnosti. Zahuštěním byl získán zbytek, který byl zředěn litrem vody. Vodná vrstva byla okyselena koncentrovanou

172 kyselinou chlorovodíkovou a extrahována 700 mililitry diethyletheru. Diethyletherová vrstva byla promyta 2 x 500 mililitry vody a sušena nad bezvodým síranem sodným. Zahuštěním směsi při sníženém tlaku a chromatografií na silikagelu, ošetřeného methanolem obsahujícím 2 procenta kyseliny fosforečné, s elucí směsí petrolether/ethylacetát (nejprve 90:10 a potom 86:14) bylo získáno 1,9 gramu (64 procent) požadovaného produktu ve formě pěnové pevné bílé látky: [a]25/D = +33,38° (při 10,035 miligramu/mililitr MeOH); NMR (DMSO-dg); δ 12,90 (brs, 1H) , 8,17 (d, 1H) , 7,63 (ddd, 1H) , 7,50-7,43 (m, 2H) , 7,36-7,23 (m, 5H) , 6,97 (s, 2H) , 4,71 (t, 1H) , 3,25 (d, 2H) , 2,41 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H); MS (El): (M+), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 558/560; Analýza: vypočteno pro C₃iH₂7BrO₃S: C 66,55, H 4,86, N 0,00, nalezeno: C 65,91, H 5,05, N 0,09; Analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) bylo zjištěno, že hlavní složka tvořila 99,5 procenta získaného produktu.

Příklad 50

Kyselina (R)-2-[4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6diisopropylfenoxy]-3-fenylpropionová

Stupeň 1 (2-Benzyl-4,5-dimethylthiofen-3-yl)-(3, 5-diisopropyl-4methoxyfenyl)methanon

Podobným způsobem jako ve stupni 1 v příkladu 49, bylo z 5,0 gramů (21,2 milimolu) kyseliny 3,5-diisopropyl-p-anisové (RN-117439-59-5), 2,2 mililitru (25,4 milimolu) oxalylchloridu, 2 kapek N,N-dimethylformamidu, 4,3 gramu (21,2 mi173 limolu) 2, 3-dimethyl-5-benzylthiofenu, 5,0 mililitrů (42,7 milimolu) chloridu cíničitého a 82 mililitrů bezvodého dichlormethanu získáno 4,1 gramu (45 procent) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje: NMR (DMSO-dg); δ 7,47 (s, 2H) ,

7,23-7,12 (m,	3H) ,	7,02-6,99	(m,	2H) ,	3,86	(s,	2H) ,	3,73 (s,
3H), 3,31-3,20	(m,	2H), 2,27	(s,	3H) ,	1,82	(s,	3H) ,	1,15 (d,
12H); MS (El):	(M+)	420 .

Stupeň 2

2, 6-Diisopropyl-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenol Podobným způsobem jako ve stupni 2 v příkladu 49, bylo ze

4,3 gramu (10,1 milimolu) (2-benzyl-4,5-dimethylthiofen-3-yl)(3,5-diisopropyl-4-methoxyfenyl)methanonu, 3,1 mililitru (32,4 milimolu) bromidu boritého a 60 mililitrů dichlormethanu připraveno 1,2 gramu (30 procent) požadovaného produktu ve formě žluté pěny: NMR (DMSO-dg); δ 8,42 (s, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7, 48-7,32 (m, 3H) , 6,90 (s, 2H) , 3,45-3,35 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 1,15 (d, 12H) ; MS (-ESI):

(M-H) 387.

Stupeň 3

Methylester kyseliny (2R)-2-[4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-2,6-diisopropylfenoxy]-3-fenylpropionové

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 49 bylo z

0,33 gramu (0,84 milimolu) 4- (2,3-dímethyl-nafto[2 , 3-b]thiofen-4-yl)-2-isopropylfenolu, 1,5 gramu (8,3 milimolu) methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropionové, 2,2 gramu (8,3 milimolu) trifenylfosfinu, 1,3 mililitru (8,3 milimolu) díethylazodikarboxylátu a 9,0 mililitrů bezvodého benzenu zahříváním v olejové lázni na teplotu 85 °C po dobu 18 hodin

174 získáno 0,11 gramu (24 procent) produktu ve formě oleje: NMR (DMSO-R) ; δ 8,45 (s, IH) , 7,96 (d, IH) , 7,50-7,25 (m, 8H) , 7,03 (s, 2H) , 4,54 (t, IH) , 3,56 (s, 3H) , 3,40-3,18 (m, 4H) , 2,38 (s, 3H) , 1,51 (s, 3H) , 1,14 a 1,13 (dva dublety, 6H, rotační izomery), 1,07 a 1,04 (dva dublety, 6H, rotační izomery); MS (El): (M+) 550.

Stupeň 4

Kyselina (2R)-2-[4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b] thiofen-4-yl)2,6-diisopropylfenoxy]-3-fenylpropionová

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 bylo z 0,11 gramu (0,20 milimolu) methylesteru kyseliny (2R)-2-[4(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2, 6diisopropylfenoxy]-3-fenylpropionové, 0,39 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (0,39 milimolu), 3,0 mililitrů tetrahydrofuranu a 1 mililitru methanolu připraveno 0,10 gramu (98 procent) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky: NMR (DMSO-de); δ 12,97 (brs, IH) , 8,46 (s, IH) ,

7,96 (d, IH), 7, 47-7,25 (m, 8H) , 7,04 (s, 2H) , 4,47 (t, IH) ,

3,41-3,30 (m, 2H) , 3,28-3,23 (m, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 1,53 (s,

3H) , 1,15 (d, 6H) , 1,08 (d, 6H) ; MS (El): (M+) 536; Analýza:

vypočteno pro C35H36O3S: C 78,32, H 6,76, N 0,00, nalezeno:

C 77,12, H 6,86, N -0,11; Analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) bylo zjištěno, že hlavní složka tvořila 93,2 procenta získaného produktu.

175 • · • · ·

Příklad 51

Kyselina (R)-2-[4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2fluor-fenoxy]-3-fenylpropionová

Stupeň 1 (2-Benzyl-4,5-dimethylthiofen-3-yl)-(3-fluor-4methoxyfenyl)methanon

Podobným způsobem jako ve stupni 1 v příkladu 49, bylo z 10,0 gramů (58,8 milimolu) kyseliny 3-fluor-p-anisové, 6,2 mililitru (71,0 milimolů) oxalylchloridu, 12 kapek N,N-dimethylf ormamidu, 11,9 gramu (58,8 milimolu) 2,3-dimethyl-5benzylthiofenu, 10,3 mililitru (88,0 milimolů) chloridu cíničítého a 130 mililitrů bezvodého dichlormethanu získáno

7,53 gramu (68 procent) požadovaného produktu ve formě pevné žluté látky: MS (+ESI): (M+H) 355; Analýza: vypočteno pro

C₂iH₁₉FO₂S: C 71,16, H 5,40, N 0,00, nalezeno: C 70,01,

H 5,43, N -0,06.

Stupeň 2

2-Fluor-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenol

Podobným způsobem jako ve stupni 2 v příkladu 49, bylo ze 7,5 gramu (21,2 milimolu) (2-benzyl-4,5-dimethylthiofen-3-yl)(3-fluor-4-methoxyfenyl)methanonu, 7,0 mililitrů (74,3 milimolu) bromidu boritého a 88 mililitrů dichlormethanu připraveno 6,7 gramu (99 procent) požadovaného produktu ve formě žluté pěny: MS (El) : (M+) 322; Analýza: vypočteno pro C₂oHi5FOS:

C 74,51, H 4,69, N 0,00, nalezeno: C 73,96, H 4,94, N -0,08.

176

Stupeň 3

Kyselina (2R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-2-fluor-fenoxy]-3-fenylpropionová

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 49 bylo z 1,0 gramu (3,1 milimolů) 2-fluor-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)fenolu, 0,67 gramu (3,7 milimolů) methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropionové, 0,98 gramu (3,7 milimolu) trifenylfosfinu, 0,59 mililitru (3,7 milimolů) diethylazodikarboxylátu a 20,0 mililitrů bezvodého benzenu zahříváním v olejové lázni na teplotu 85 °C po dobu 5 hodin získáno 0,86 gramu produktu ve formě pevné bílé látky, která byla bez přečištění použita v dalším stupni.

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 bylo z 0,86 gramu (1,8 milimolů) methylesteru kyseliny (2R)-2-[4-(9brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl) -2-fluor-fenoxy]-3fenylpropionové, 3,6 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (3,6 milimolů), 12,0 mililitrů tetrahydrofuranu a 4 mililitrů methanolu připraveno 0,41 gramu (63 procent) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky: [a]25/D = +0,87° (při 11,473 miligramu/mililitr MeOH); MS (El): (M+)

470; Analýza: vypočteno pro C29H23FO3S: C 74,02, H 4,93, N 0,00, nalezeno: C 73,95, H 5,22, N 0,12.

Příklad 52

Kyselina (R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-2-fluor-fenoxy]-3-fenylpropionová

Stupeň 1

2-Fluor-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)fenylester kyseliny octové

177

Podobným způsobem jako ve stupni 3 příkladu 49 bylo z 1,0 gramu (3,1 milimolů) 2-fluor-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)fenolu, 0,36 mililitru (3,8 milimolů) acetanhydrídu a 7,5 mililitru pyridinu připraveno 1,1 gramu produktu ve formě pevné žluté látky, která byla bez dalšího přečištění použita v následujícím stupni.

Podobným způsobem jako ve stupni 4 příkladu 49 bylo z 1,1 gramu (2,9 milimolů) 2-fluor-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-fenylesteru kyseliny octové, 24,8 miligramu (0,15 milimolů) chloridu železitého, 0,16 mililitru (3,2 milimolu) bromu a 12 mililitrů dichlormethanu připraveno 0,86 gramu (67 procent) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje: MS (El): (M+), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 442/444.

Stupeň 2

2-Fluor-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thíofen-4-yl)-fenol

Podobným způsobem jako ve stupni 5 příkladu 49 bylo z 0,29 gramu (0,65 milimolů) 2-fluor-4-(9-brom-2,3-dimethylnafto [2,3-b]thiofen-4-yl)-fenylesteru kyseliny octové, 0,79 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (0,79 milimolů), 12 mililitrů tetrahydrofuranu a 7,5 mililitru methanolu připraveno 0,3 gramu (100 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: MS (El): (M+), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 400/402.

Stupeň 3

Methylester kyseliny (R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-2-fluor-fenoxy]-3-fenylpropionové

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 49 bylo z 0,29 gramu (0,72 milimolů) 2-fluor-4-(9-brom-2,3-dimethyl178 nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenolu, 0,19 gramu (1,1 milimolů) methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropionové, 0,28 gramu (1,1 milimolů) trifenylfosfínu, 0,17 mililitru (1,1 milimolu) diethylazodikarboxylátu a 5,0 mililitrů bezvodého benzenu připraveno 0,23 gramu (58 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: MS (El): (M+), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 562/564.

Stupeň 4

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 bylo z 0,23 gramu (0,41 milimolů) methylesteru kyseliny (R)-2-[4-(9brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl) -2-fluor-fenoxy]-3fenylpropionové, 0,50 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (0,50 milimolů), 6,0 mililitrů tetrahydrofuranu a 2 mililitrů methanolu připraveno 0,17 gramu (74 procent) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky: MS (El): (M+) tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 548/550; Analýza: vypočteno pro C₂9H₂2BrFO3S: C 63,39, H 4,04, N 0,00, nalezeno: C 62,14, H 4,29, N 0,16; Analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) bylo zjištěno, že hlavní složka tvořila 82,5 procenta získaného produktu.

179

Příklad 53

Kyselina [4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)2.6- diisopropyl-fenoxy]-octová

Stupeň 1

4-(2,3-Dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6-diisopropylfenylester kyseliny octové

Podobným způsobem jako ve stupni 3 příkladu 49 bylo z 5,0 gramů (13,7 milimolu) 4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen2.6- diisopropylfenolu, 1,68 mililitru (17,8 milimolu) acetanhydridu a 85 mililitrů pyridinu připraveno 5,37 gramu

(91 procent)	produktu ve	formě pevné bílé látky	: teplota	tání
243 až 245 ⁰	'C; NMR (DMSO-ds); δ 8,4 9	(s, IH),	7,98 (d,	IH) ,
7,49-7,39 (m	Z 3H), 7,16	(s, 2H) , 3,01	(septet,	2H), 2,43	(s,
3H), 2,41 (s	, 3H), 1,56	(s, 3H), 1,16	(d, 12H);	MS (El):	(M+)
430; Analýza	: vypočteno	pro C28H30O2S: C	78,10, H	7,02, N 0	z00,

nalezeno: C 77,95, H 7,04, N 0,07; Analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) bylo zjištěno, že hlavní složka tvořila 99,3 procenta získaného produktu.

Stupeň 2

4-(9-Brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6diisopropylfenylester kyseliny octové

Podobným způsobem jako ve stupni 4 příkladu 49 bylo z

0,80 gramu (18,5 milimolu) 4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6-diisopropyl-fenylesteru kyseliny octové, 16 miligramů (0,1 milimolu) chloridu železitého, 0,13 mililitru (2,6 milimolu) bromu a 19 mililitrů dichlormethanu připraveno 0,53 gramu (56 procent) požadovaného produktu ve formě pevné

180 bílé látky: NMR (DMSO-de); δ 8,21 (d, ÍH) , 7,68-7,62 (m, ÍH) , 7, 60-7,42 (m, 2H) , 7,18 (s, 2H) , 3,00 (septet, 2H) , 2,42 (s, 6H), 1,53 (s, 3H), 1,14 (d, 12H) .

Stupeň 3

4-(9-Brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6diisopropylfenol

Podobným způsobem jako ve stupni 5 příkladu 49 bylo z 0,52 gramu (1,0 milimolu) 4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-2,6-diisopropylfenylesteru kyseliny octové, 1,64 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (1,6 milimolu), 18,5 mililitrů tetrahydrofuranu a 11,5 mililitru methanolu připraveno 0,45 gramu (95 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 212 až 216 °C; NMR (DMSO-de); δ 8,30 (s, ÍH) , 8,17 (d, ÍH) , 7,16 (ddd, ÍH) , 7,53 (d, ÍH), 7,44 (ddd, ÍH), 6,92 (s, 2H) , 3,41 (septet, 2H), 2,41 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 1,15 (d, 12H) ; MS (El): (M+) , tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 466/468; Analýza: vypočteno pro C26H27BrOS: C 66,80, H 5,82,

N 0,00, nalezeno: C 66,17, H 5,63, N 0,06.

Stupeň 4

Methylester kyseliny [4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b] thiofen-4-yl)-2,6-diisopropyl-fenoxy]-octové

Roztok 0,42 gramu (0,89 milimolu) 4-(9-brom-2,3-dímethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6-diisopropyl-fenolu,

0,36 mililitru (3,8 milimolu) methylbromacetátu a 0,42 gramu (3,0 molů) uhličitanu draselného v 3,5 mililitru bezvodého N,N-dimethylformamidu byl 2 dny míchán v dusíkové atmosféře pří teplotě místnosti. Reakční směs byla zředěna vodou a

181 extrahována diethyletherem. Zahuštěním při sníženém tlaku a chromatografií s eluci směsí petrolether/ethyiacetát (95:5) bylo získáno 0,42 gramu (87 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: NMR (DMSO-cř_s) ; δ 8,20 (d, 1H) , 7,667,61 (m, 1H) , 7,48 (d, 2H) , 7,11 (s, 2H) , 4,56 (s, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 3,42-3,27 (m, 2H), 2,42 (s, 3H) , 1,51 (s, 3H), 1,18 a 1,16 (dva dublety, 12H) .

Stupeň 5

Kyselina [4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)2, 6-diisopropyl-fenoxy]-octová

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 bylo z 0,40 gramu (0,74 milimolu) methylesteru kyseliny [4-(9-brom2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6-diisopropylfenoxy ] -octové , 0,89 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (0,89 milimolu), 6,0 mililitrů tetrahydrofuranu a 2 mililitrů methanolu připraveno 0,37 gramu (95 procent) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 228 až 231 °C; NMR (DMSO-d₆) ; δ 12,98 (brs, 1H) , 8,19 (d, 1H) , 7,65-7,61 (m, 1H) , 7,47 (d, 2H) , 7,10 (s, 2H) , 4,44 (s, 2H) , 3,40 (septet, 2H) , 2,41 (s, 3H) , 1,51 (s, 3H) , 1,18 a 1,16 (dva dublety, 12H); MS (El): (M+), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 524/526; Analýza: vypočteno pro C28H29BrC>3S: C 64, 00, H 5,56, N 0,00, nalezeno: C 63,32, H 5,39, N 0,01; Analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) bylo zjištěno, že hlavní složka tvořila 96 procent získaného produktu.

182

Příklad 54

Kyselina (2R) -2- [2,6-dibrom-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan4-yl)-fenoxy]-3-fenylpropíonová

Stupeň 1 (2-Benzyl-4,5-dimethylfuran-3-yl)-(4-methoxy-3,5-dibromfenyl)methanon

Podobným způsobem jako ve stupni 1 v příkladu 49, bylo z 8,0 gramů (25,8 milimolu) kyseliny 3,5-dibrom-p-anisové, 2,48 mililitru (28,4 milimolů) oxalylchloridu, 2 kapek N,N-dimethylf ormamidu, 5,77 gramu (31,0 milimolu) 2,3-dimethyl-5benzylfuranu, 3,30 mililitru (28,4 milimolu) chloridu cíničitého a 165 mililitrů bezvodého dichlormethanu získáno 2,92 gramu (24 procent) požadovaného produktu: NMR (DMSO-cřg); δ 7,81 (s, 2H), 7,28-7,14 (m, 3H) , 7,04 (d, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,84 (s, 2H) , 2,19 (s, 3H) , 1,81 (s, 3H) ; MS (El): (M+) , tvar spektra odpovídající přítomnosti dvou atomů bromu, 476 (25 procent), 478 (50 procent), 480 (25 procent).

Stupeň 2

4-(2,3-Dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4-yl)-2,6-dibromfenol

Podobným způsobem jako ve stupni 2 v příkladu 4 9, bylo z 2,52 gramu (5,30 milimolu) (2-benzyl-4,5-dimethylfuran-3-yl)(4-methoxy-3,5-dibrom-fenyl)methanonu, 3,79 mililitru (40,0 milimolů) bromidu boritého a 18 mililitrů dichlormethanu připraveno 0,93 gramu požadovaného produktu, který byl bez dalšího přečištění použit v následujícím stupni: NMR (DMSO-dg); δ 10,19 (brs, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,56 (s, 2H) ,

7,51 (d, 1H), 7,44 (ddd, 1H) , 7,36 (ddd, 1H) , 2,39 (s, 3H) ,

183

1,62 (s, 3H) ; MS (-ESI): (M-H), tvar spektra odpovídající přítomnosti dvou atomů bromu, 443 (63 procent), 445 (100 procent), 447 (63 procent).

Stupeň 3

Methylester kyseliny (2R)-2-[2,6-dibrom-4-(2,3-dimethylnafto[2,3-b]furan-4-yl)-fenoxy]-3-fenylpropionové

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 49 bylo z 0,88 gramu (1,97 milimolu) 4-( 9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]furan-4-yl)-2,6-dibromfenolu, 0,71 gramu (3,94 milimolu) methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropionové, 1,03 gramu (3,94 milimolu) trifenylfosfinu, 0,62 mililitru (3,94 milimolu) diethylazodikarboxylátu a 3,9 mililitru bezvodého benzenu při teplotě místnosti připraveno 1,15 gramu (96 procent) produktu ve formě pevné látky: NMR (DMSO-dg); δ 8,04 (d, IH), 8,03 (s, IH) , 7,71 (s, 2H) , 7,51-7,24 (m, 8H) ,

5,11 (dd, IH) , 3,63 (s, 3H) , 3,53-3,35 (dva překrývající se kvartety, tvar ABX, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,60 (s, 3H) ; MS (El):

(M+) , tvar spektra odpovídající přítomnosti dvou atomů bromu, 606 (52 procent), 608 (100 procent), 610 (52 procent).

Stupeň 4

Kyselina (2R)-2- [2,6-dibrom-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan4-yl)-fenoxy]-3-fenylpropionová

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 bylo z 0,25 gramu (0,41 milimolu) methylesteru kyseliny (2R)-2-[2,6dibrom-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4-yl) - fenoxy]-3-fenylpropionové, 0,82 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (0,82 milimolu), 3,0 mililitrů tetrahydrofuranu a 1,0 mililitru methanolu připraveno 0,24 gramu (100 procent) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky: NMR (DMSO-dg) ;

184 • ·· ·· · · · »·· »··· ··· ···· · · 9 ♦ ·

δ 13,11 (brs,	IH) ,	8,02 (d,	IH) , 8	,01 (s, IH),	7,66 (s,	2H) ,
7,49-7,21 (m,	8H) ,	5,19 (t,	IH) , 3	,36 (d, 2H),	2,39 (s,	3H) ,
1,58 (s, 3H	) ; MS	(El) :	(M+) ,	tvar spektra odpovídající
přítomnosti	dvou	atomů	bromu,	592 (50	procent),	594
(100 procent)	, 596	(52 procent);	Analýza:	vypočteno	pro
C₂9H₂₂Br₂O4 · 0	58,61,	H 3,73,	N 0,00,	nalezeno: C	58,52, H	4,01,

Ν 0,05.

Příklad 55

Kyselina (2R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl) -2, 6-diisopropyl-fenoxy]-3-fenylpropionová

Stupeň 1

Methylester kyseliny (2R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-2,6-diisopropyl-fenoxy] -3-fenylpropionové

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 49 bylo z 0,46 gramu (0,98 milimolu) 4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-2,6-diisopropylfenolu, 0,70 gramu (3,9 milimolu) methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropionové, 1,02 gramu (3,9 milimolu) trifenylfosfinu, 0,62 mililitru (3,9 milimolu) diethylazodikarboxylátu a 1,0 mililitru bezvodého benzenu zahříváním v olejové lázni na teplotu 90 °C po dobu 24 hodin připraveno 0,20 gramu (32 procent) produktu ve formě pevné látky: NMR (DMSO-cřg); δ 8,19 (d, IH) , 7, 65-7,60 (m, IH) , 7,50-7, 40 (m, 2H) , 7 , 38-7,27 (m, 5H) , 7,06 (s, 2H), 4,55 (t, IH), 3,55 (s, 3H) , 3,35-3,19 (m, 4H) , 2,41 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H) , 1,13 (d, 6H) , 1,06 a 1,04 (dva dublety, 6H, rotační izomery).

185

Stupeň 2

Kyselina (2R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl) -2,6-diisopropyl-fenoxy]-3-fenylpropionová

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 bylo z 0,20 gramu (0,31 milimolu) methylesteru kyseliny (2R)-2-[ 4-( 9brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2, 6-diisopropylfenoxy]-3-f enylpropionové, 1,2 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (1,2 milimolu), 3,0 mililitrů tetrahydrofuranu a 1,0 mililitru methanolu připraveno 0,18 gramu (93 procent) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 222 až 226 °C; NMR (DMSO-dg); δ 13,0 (brs, IH) , 8,20 (d, IH), 7,64 (ddd, IH), 7,48-7,46 (m, 2H), 7,38-7,27 (m, 5H) , 7,06 (s, 2H), 4,48 (t, IH) , 3,40-3,26 (m, 4H) , 2,42 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,14 (d, 6H) , 1,07 (d, 6H) ; MS (-ESI):

(M-H), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 558/560; Analýza: vypočteno pro C35H3₅BrO₃S: C 68,28, H 5,73, N 0,00, nalezeno: C 68,15, H 5,83, N 0,03; Analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) bylo zjištěno, že hlavní složka tvořila 100 procent získaného produktu.

Příklad 56 terč. Butylester kyseliny [3-brom-5-(9-brom-2,3-dimethylnaf to [2,3-b]thiofen-4-yl)-2-hydroxyfenyl]-karbamové

Roztok 0,382 gramu (0,801 milimolu) 2-amino-6-brom-4-(9brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenolu a 0,191 gramu (0,875 milimolu) di-terc. butyldikarbonátu v 0,83 mililitru tetrahydrofuranu (THF) byl 15 hodin zahříván na teplotu 70 °C. Reakční směs byla zředěna etherem a byl k ní přidán silikagel. Ether byl odpařen a adsorbát byl dále zpracován mžikovou chromatografií s elucí směsí petrol* «

186

ether/ethylacetát (9:1), čímž bylo získáno 0,447 gramu

(97 procent)	produktu ve	formě	pevné	bílé	látky: teplota	tání
205 až 207 ^c	’C; NMR (DMSO	~d₆) ;	δ 9, 61	(s,	1H) , 8,55 (2,	1H) ,
8,19 (d, 1H,	J = 8Hz) , 7 ,	. 65 (ddd, 1H	, J =	8, 6, 2 Hz),	7,52-
7,46 (m, 3H)	, 7,27 (d, 1H, J =	2 Hz) ,	2,44	(d, 3H, J = 1	Hz) ,
1,67 (d, 3H,	J = 1 Hz),	1,40	(s, 9H)	; MS	(El): tvar spektra
odpovídaj ící	přítomnosti	dvou	atomů	bromu 575 (20 procent,
M+), 577	(50 procent,	M+) ,	579	(20 procent, M+) ,	519
(50 procent,	M+H-tBu),	521	(100 procent, M+H-tBu),	523

(55 procent, M+H-tBu),; Analýza: vypočteno pro C25H23BL2NO3S: C 52,01, H 4,02, N 2,43, nalezeno: C 51,09,15, H 3,84, N 2,28.

Příklad 57

9-Brom-4-(3-brom-methoxy-5-nitrofenyl)-2,3-dimethyl-nafto [2,3 — b]thiofen

0,22 mililitru (3,55 milimolu) methyljodidu a 0,490 gramu (3,55 milimolu) uhličitanu draselného bylo při teplotě místnosti přidáno k míchanému roztoku 0,600 gramu (1,183 milimolu) 9-brom-4-(3-brom-methoxy-5-nitrofenyl)-2,3-dimethylnaf to [2, 3-b] thiof enu v 8 mililitrech N, N-dimethylformamidu (DMF). Po 7 hodinách byla přidána další 0,1 mililitru (1,61 milimolu) methyljodidu a výsledná suspenze byla míchána dalších 17 hodin. Reakční směs byla vylita do vody, extrahována etherem a byl k ní přidán silikagel. Ether byl odpařen a adsorbát byl dále zpracován mžikovou chromatografií s elucí směsí petrolether/ethylacetát (95:5), čímž bylo získáno 0,416 gramu (67 procent) produktu ve formě pevné žluté látky: teplota tání 204 až 205 °C; NMR (DMSO-cřg); δ 8,23 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 2 Hz),

187

7,69 (ddd, 1H, J = 8, 6, 1 Hz), 7,53 (ddd, 1H, J = 8, 6,

Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,05 (s, 3H) , 2,45 (d, 3H,

J = 1 Hz), 1,62 (d, 3H, J = 1 Hz); MS (FAB+): tvar spektra odpovídající přítomnosti dvou atomů bromu 519, 521, 523; Analýza: vypočteno pro C₂iHi₅Br₂NO3S: C 48,39, H 2,90, N 2,69, nalezeno: C 48,16, H 2,69, N 2,58.

Příklad 58

3-Brom-5-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2methoxy-fenylamin

Míchaná suspenze 0,372 gramu (0,714 milimolu) 9-brom-4-(3brom-methoxy-5-nitrofenyl)-2,3-dimethyl-nafto[ 2,3-b]thiofenu a 805 miligramů (3,57 milimolu) chloridu cínatého ve 4 mililitrech ethylacetátu byla zahřáta na teplotu 70 °C, kdy došlo k rozpuštění jednotlivých složek. Po 30 minutách byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna ethylacetátem a byl k ní přidán silikagel. Ethylacetát byl odpařen a adsorbát byl dále zpracován mžikovou chromatografií s elucí směsí petrolether/ethylacetát (4:1), čímž bylo získáno 0,324 gramu (92 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání

198 až 200 °C; NMR	(DMSO-dg) ;	δ	8,18 (d, 1H, J =	8 Hz), 7,64
(ddd, 1H, J = 8, 6,	1 Hz), 7,	58	(d, 1H, J = 8 Hz)	, 7,50 (ddd,
1H, J = 8, 6, 1 Hz)	, 6,70 (	d,	1H, J = 2 Hz), 6	,64 (d, 1H,
J = 2 Hz), 5,46 (s,	1H), 3,80	(s,	3H), 2,44 (d, 3H	, J = 1 Hz),
1,73 (d, 3H, J = 1	Hz); MS	(El	) : tvar spektra	odpovídaj ící

přítomnosti dvou atomů bromu 489 (50 procent M+) , 491 (100 procent M+) , 493 (60 procent M+) ; Analýza: vypočteno pro C₂iHi7Br₂NOS: C 51,34, H 3,49, N 2,85, nalezeno: C 51,00,

H 3,43, N 2,71.

188

Příklad 59

Methylester kyseliny [3-brom-5-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-2-methoxy-fenylamino]octové

0,285 mililitru (3,01 milimolů) methylbromacetátu bylo při teplotě místnosti přidáno k míchané suspenzi 0,260 gramu (0,529 milimolů) 3-brom-5-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thio-fen-4-yl)-2-methoxy-fenylaminu a 0,411 gramu (3,00 molů) uhličitanu draselného v 1,7 mililitru N,N-dímethylformamidu (DMF). Po dvou dnech bylo do směsi přidáno dalších 0,135 mililitru (1,5 milimolů) methylbromacetátu a reakční směs byla míchána další jeden den. Poté byla směs vylita do vody, pevný podíl byl odfiltrován, promyt vodou, triturován petroletherem a sušen ve vakuu při teplotě 60 °C, čímž bylo získáno 0,212 gramu (71 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 194 až 198 °C; NMR (DMSO-d_e); δ 8,17 (dd,

1H, J = 8, 1 Hz), 7,63 (ddd, 1H, J = 8, 6, 1 Hz), 7,53-7,45 (m, 2H) , 6,77 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,10 (t, 1H, J = 7 Hz), 3,97 (dd, 2H, J = 7, 4 Hz), 3,83 (s, 3H) ,

3,52 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 1,69 (s, 3H) ; MS (FAB+): tvar spektra odpovídající přítomnosti dvou atomů bromu 561, 563,

565; Analýza: vypočteno pro C₂4H₂iBr2NO3S: C 51,17, H 3,76, N 2,49, nalezeno: C 50,43, H 3,63, N 2,53.

Příklad 60

Kyselina [3-brom-5-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-2-methoxy-fenylamino]octová

0,64 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (0,64 milimolů) bylo při teplotě místnosti přidáno k míchanému roztoku 0,180 gramu (0,320 milimolů) methylesteru kyseliny

189

[3-brom-5-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2methoxy-fenylamino]octové v 2,5 mililitru tetrahydrofuranu (THF) a 1,5 mililitru methanolu. Po čtyřech hodinách bylo odstraněno rozpouštědlo a ke zbytku byla přidána voda. Vzniklá suspenze byla okyselena, extrahována etherem, k etherickému extraktu byl přidán silikagel a bylo odstraněno rozpouštědlo.

Adsorbát byl dále s gradientovou elucí ethylacetátem, směsí zpracován mžikovou chromatografií směsí petrolether/ethylacetát (7:3), ethylacetát/methanol (9:1), čímž bylo získáno 0,112 gramu (64 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání >190 °C (rozklad); NMR (DMSO-dg); δ 8,16

(d,	1H, J	= 8 Hz) , 7	,63 (ddd,	1H, J = 8,	6, 1 Hz)	, 7,	56	(d,
1H,	J = 8	Hz), 7,48	(ddd, 1H,	J = 8, 6,	1 Hz) , 6,	72 (	d,	1H,
J =	2 Hz) ,	6,43 (d,	1H, J = 2	Hz) , 5,74	(brs, 1H)	, 3,	83	(s,
3H) ,	3,46	(s, 2H), 2,	42 (s, 3H)	, 1,71 (s,	3H) ; MS (	FAB+)		tvar

spektra odpovídající přítomnosti dvou atomů bromu 547, 549,

551; Analýza: vypočteno pro C23Hi9Br₂NO₃S: C 50,29, H 3,49, N 2,55, nalezeno: C 49,54, H 3,73, N 2,26.

Příklad 61

Kyselina (R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-2,6-diethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová

Stupeň 1 (2-Benzyl-4,5-dimethyl-thiofen-3-yl)-(4-methoxy-3,5-diethylfenyl)methanon

Podobným způsobem jako ve stupni 1 v příkladu 49, bylo z 9,45 gramu (45,4 milimolu) kyseliny 3,5-diethyl-p-anisové, připravené postupem popsaným v publikaci J. Lipowitz a T. Cohen J. Org. Chem. 1965, 30, 3891-3894; v publikaci C. K.

• <*

190 • ·· ·· · • · » · · ♦ · • ·«· · · » • * · · · « e * · · · · ··· ·· ·· ···

Bradsher a spolupracovníci J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 23572362; a v publikaci C. K. Bradsher a spolupracovníci Org. Prep. Proced. Int., 1986, 18, 2213-2215), 4,4 mililitru (49,9 milimolů) oxalylchloridu, 2 kapek N,N-dimethylformamidu, 11,0 gramů (54,5 milimolů) 2,3-dímethyl-5-benzylfuranu, 5,8 mililitru (49,9 milimolů) chloridu cíničitého a 291 mililitrů bezvodého dichlormethanu získáno 17,7 gramu (99 procent) požadovaného produktu ve formě oleje: NMR (DMSO-dg); δ 7,43 (s, 2H) , 7,24-7,11 (m, 3H), 7,07-7,01 (m, 2H) , 3,85 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 2,62 (q, 4H) , 2,26 (s, 3H) , 1,83 (s, 3H) , 1,14 (t, 6H) .

Stupeň 2

4-(2,3-Dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2, 6-diethylfenol

Podobným způsobem jako ve stupni 2 v příkladu 49, bylo ze

17,67 gramu (45,0 milimolů) (2-benzyl-4,5-dimethyl-thiofen-3yl)-(4-methoxy-3,5-diethyl-fenyl)methanonu, 12,8 mililitru (135,4 milimolů) bromidu boritého a 90 mililitrů dichlormethanu připraveno 16,6 gramu požadovaného produktu, který byl bez dalšího přečištění použit v následujícím stupni: NMR (DMSO-dg); δ 8,41 (s, IH) , 8,31 (s, IH) , 7,93 (d, IH) , 7,47 (d, IH), 7,42 (ddd, IH) , 7,32 (ddd, IH) , 6,86 (s, 2H) , 2,76-2,56 (složitý multiplet, tvar ABX, 4H) , 2,39 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H), 1,14 (t, 6H); MS (+ESI): (M+) 360.

Stupeň 3

4-(2,3-Dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6diethylfenylester kyseliny octové

Podobným způsobem jako ve stupni 3 příkladu 49 byl z

16,6 gramu (46,0 milimolů) 4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thio191 • · • · · fen-4-yl)-2,6-diethylfenolu, 5,66 mililitru (59,9 milimolu) acetanhydridu, 92 mililitrů pyridinu a 92 mililitrů dichlormethanu získán zbytek, jehož trituraci směsí aceton/hexan (1:1) bylo získáno 6,85 gramu (37 procent) shora uvedené sloučeniny ve formě pevné látky: NMR (DMSO-dg) : δ 8,47 (s, 1H) ,

7,97	(d,	1H) ,	7,49-7,34 (m,	3H) , 7,11 (s, 2H), 2,60-2,46	(m,
4H) ,	2,40	(dva	překrýváj ící	se singlety, 6H) , 1,59 (s,	3H) ,
1,13	(t,	6H) ;	MS (+ESI): (M+H) 403; Analýza: vypočteno	pro
C₂₆H₂₆O₂S :	C 77,	57, H 6,51, N	0,00, nalezeno: C 76,46, H 6	,60,

N 0,19.

Stupeň 4

4-(9-Brom-2,3-dímethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6diethylfenylester kyseliny octové

Podobným způsobem jako ve stupni 4 příkladu 49 bylo z

1,0 gramu (2,5 milimolu) 4-(2,3-dímethyl-nafto[2,3-b]thiofen4-yl)-2,6-diethylfenylesteru kyseliny octové, 20 miligramů (0,12 milimolu) chloridu železitého, 2,7 mililitru (2,7 milimolu) bromu a 25 mililitrů dičhlormethanu připraveno 1,2 gramu (100 procent) požadovaného produktu ve formě pevné látky: NMR (DMSO-d₆) ; δ 8,20 (d, 1H) , 7,68-7,61 (m, 1H) , 7,49 (d, 2H) , 7,13 (s, 2H), 2, 60-2,47 (m, 4H) , 2,42 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 1,56 (s, 3H) , 1,13 (t, 6H) ; MS (+APCI): (M+H), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 481/483; Analýza: vypočteno pro C26H₂5BrO₂S: C 64,86, H 5,23, N 0,00, nalezeno: C 63,06, H 5,13, N 0,03.

• · • · · • ·

192 draselného methanolu,

Stupeň 5

4-(9-Brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6diethylfenol

Podobným způsobem jako ve stupni 5 příkladu 49 bylo z 1,0 gramu (2,1 milimolu) 4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-2,6-diethylfenylesteru kyseliny octové,

2,5 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu (2,5 milimolu), 29,7 mililitru tetrahydrofuranu a jehož množství postačovalo ke vzniku homogenního roztoku, připraveno 0,83 gramu (91 procent) produktu ve formě pevné látky: NMR (DMSO-de); δ 8,36 (s, ÍH) , 8,16 (d, ÍH) , 7,61 (ddd, 1H) , 7,55 (d, ÍH) , 7,44 (ddd, ÍH) , 6,88 (s, 2H) , 2,76-2,56 (složitý multiplet, tvar ABX, 4H) , 2,41 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H),

1,14 (t, 6H) ; MS (+APCI): (M+H), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 439/441.

Stupeň 6

Methylester kyseliny (2R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thíofen-4-yl)-2,6-diethyl-fenoxy]-3-fenylpropionové

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 49 bylo z 0,83 gramu (1,89 milimolu) 4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-2,6-diethylfenolu, 2,72 gramu (15,0 milimolů) methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropionové, 3,96 gramu (15,0 milimolů) trifenylfosfinu, 2,36 mililitru (15,0 milimolů) diethylazodikarboxylátu a 40 mililitrů bezvodého benzenu připraveno při teplotě místnosti 0,74 gramu (65 procent) shora uvedené sloučeniny ve formě pevné látky: NMR (DMSO-d₆) ; δ 8,18 (d, ÍH) , 7, 66-7,60 (m, ÍH) , 7,48-7,44 (m,

2H), 7,37-7,23 (m, 5H) , 7,01 (s, 2H) , 4,69 (t, 1H) , 3,55 (s,

3H), 3,29 (m, 2H) , 2,74-2,45 (m, 4H) , 2,41 (s, 3H) , 1,53 (s,

193

3H) , 1,09 a 1,08 (dva triplety, 6H) ; MS (+APCI) : (M+H), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 601/603.

Stupeň 7

Kyselina (2R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-2,6-diethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 byla z 0,70 gramu (1,16 milimolů) methylesteru kyseliny (2R)-2-[4-(9brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl) -2, 6-diethylfenoxy]-3-fenylpropionové, 2,3 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (2,3 milimolů), 11,6 mililitru tetrahydrofuranu a methanolu, jehož množství postačovalo ke vzniku homogenního roztoku, připravena pevná látka. Rekrystalizaci ze směsi hexan/aceton bylo získáno 0,15 gramu (22 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: NMR (DMSO-d_é); δ 12,91 (brs, ÍH), 8,18 (d, ÍH), 7,63 (ddd, 1H), 7,51-7,42 (m, 2H) , 7,36-7,22 (m, 5H) , 7,00 (s, 2H) , 4,62 (t, ÍH) , 3,25 (d, 2H) , 2,74 (složitý multiplet, tvar ABX, ÍH) , 2,66 (složitý multiplet, tvar ABX, 2H) , 2,55 (složitý multiplet, tvar ABX,

1H), 2,41 (s, 3H), 1,53 (s, 3H) , 1,10 (t, 6H) ; MS (-ESI): (ΜΗ), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 585/587; Analýza: vypočteno pro C33H₃iBr₂O₃S: C 67,46, H 5,32, N 0,00, nalezeno: C 66,84, H 5,24, N 0,03.

Příklad 62

Kyselina { (2R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen4-yl)-2,6-dimethyl-fenoxy]-3-fenylpropionylamino}octová

Směs obsahující 0,5 gramu (0,89 milimolů) kyseliny (2R)-2[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6dimethyl-fenoxy]-3-fenylpropionové, 0,34 gramu (1,77 milimolů)

194 « · hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidu, 0,24 gramu (1,72 milimolu) hydrochloridu ethylesteru glycinu, 0,50 gramu (3,62 milimolu) uhličitanu draselného a 6 mililitrů dichlormethanu byla míchána při teplotě místnosti. Po třech dnech byla reakčni směs zředěna dichlormethanem, dvakrát promyta vodou, jednou solankou a sušena nad bezvodým síranem sodným. Adsorpcí na silikagel a chromatografií směsí hexan/ethylacetát (75:25) bylo získáno 0,4 gramu pevné látky, ke které bylo přidáno 1,11 mililitru 1 N roztoku hydroxidu draselného (1,11 mililitru), 8,9 mililitru tetrahydrofuranu a methanol, jehož množství postačovalo pro vznik homogenního roztoku. Po 24 hodinách při teplotě místnosti byla směs zředěna diethyletherem, promyta postupně jednou 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát vodou, jednou solankou a sušena nad bezvodým síranem sodným. Zahuštěním při sníženém tlaku a rekrystalizací ze směsi hexan/ethylacetát bylo získáno 0,20 gramu (36 procent) pevné bílé látky: NMR (DMSO-cřg); δ

12,58 (brs, 1H) , 8,53 (t, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 7,64 (ddd, 1H) ,

7,52-7,43 (m, 2H) , 7,34-7,19 (m, 5H) , 6,92 (s, 2H) , 4,87 (t,

1H) , 3,88-3, 70 (dva překrývající se kvartety, tvar ABX, 2H) ,

3,31-3,10 (dva překrývající se kvartety, tvar ABX, 2H) , 2,43 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,19 (s, 3H) , 1,56 (s, 3H) ; MS (+APCI): (M+H), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 616/618; Analýza: vypočteno pro C₃₃H₃oBrN04S: C 64,29, H 4,90, N 2,27, nalezeno: C 63,97, H 4,48, N 2,03.

195

Příklad 63

Kyselina { (2R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen4-yl)-2,6-diethyl-fenoxy]-3-fenylpropionylamino}octová

Směs obsahující 0,48 gramu (0,82 milimolů) kyseliny (2R) -2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6diethyl-fenoxy]-3-fenylpropionové, 0,071 mililitru (0,81 milimolu) oxalylchloridu a 16,3 mililitru benzenu byla 40 minut míchána při teplotě místnosti. Ke směsi bylo přidáno

0,14 gramu (1,0 milimol) hydrochloridu ethylesteru glycinu a 0,36 gramu (2,6 milimolů) uhličitanu draselného a výsledná suspenze byla ponechána míchat přes noc při teplotě místností. Poté byla naadsorbována na silikagel a chromatografií směsí hexan/ethylacetát (90:10) bylo získáno 0,17 gramu pevné látky, ke které bylo přidáno 1,32 mililitru 1 N roztoku hydroxidu draselného (1,32 mililitru), 10 mililitrů tetrahydrofuranu a methanol, jehož množství postačovalo pro vznik homogenního roztoku. Po přibližně 30 minutách míchání při teplotě místnosti byla směs zředěna diethyletherem, promyta postupně jednou 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, jednou vodou, jednou solankou a sušena nad bezvodým síranem sodným. Roztok byl zahuštěn při sníženém tlaku, získaný zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu, sušen nad bezvodým síranem sodným a znovu zahuštěn při sníženém tlaku, čímž bylo získáno 0,14 gramu (26 procent) pevné bílé látky: NMR (DMSO-d^); δ 12,51 (brs, 1H), 8,49 (t, ÍH), 8,17 (d, 1H), 7,62 (ddd, 1H) , 7,46 (d, 2H) , 7,32-7,17 (m, 5H) , 6,95 (s, ÍH) , 6,94 (s, ÍH) , 4,73 (t, ÍH) , 3,85-3,68 (dva překrývající se kvartety, tvar ABX, 2H) , 3,303,10 (dva překrývající se kvartety, tvar ABX, 2H) , 2,80-2,50 (dva překrývající se kvartety, tvar ABX, 4H) , 2,41 (s, 3H) ,

1,54 (s, 3H) , 1,06 (t, 6H)

MS (M-H), tvar spektra

196 odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 642/644; Analýza: vypočteno pro C35H3₄BrNO₄S: C 65,21, H 5,32, N 2,17, nalezeno: C 65,03, H 5,36, N 2,07.

Příklad 64

Kyselina (2R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-fenoxy]-3-fenylpropionová

Stupeň 1

Methylester kyseliny (2R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto [2,3b]thiofen-4-yl)-fenoxy]-3-fenylpropionové

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 49 bylo z 5,13 gramu (13,4 milimolu) 4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-fenolu, 4,8 gramu (26,6 milimolu) methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropionové, 7,0 gramů (26,7 milimolu) trifenylfosfínu, 4,2 mililitru ethylazodikarboxylátu a 74 mililitrů připraveno pří teplotě místnosti 4,8 gramu (66 procent) shora uvedené sloučeniny ve formě pevné látky: NMR (DMSO-cřg); δ 8,17 (26,7 milimolu) dibezvodého benzenu (d, IH, J = 8 Hz), 7,62 (ddd, IH, J = 1, 6, 8 Hz), 7,50-7,20 (multiplet obsahující dublet při δ 7,22 (J = 8 Hz), 9H) , 7,01 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,25 (dd, IH, J = 5, 7 Hz), 3,67 (s, 3H) ,

3,25 (složitý multiplet, tvar ABX, 2H) , 2,41 (s, 3H) , 1,51 (s,

3H) ; MS (+APCI): (M+H), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 545/547; Analýza: vypočteno pro

C3₀H₂₅BrO₃S: C 66,06, H 4,62, N 0,00, nalezeno: C 66,15, H 4,82,

N -0,11.

197

Stupeň 2

Kyselina (2R)-2-[4- (9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thíofen-4yl)-fenoxy]-3-fenylpropionová

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 byla z 0,6 gramu (1,10 milimolu) methylesteru kyseliny (2R)-2-[4-(9brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl) -fenoxy]-3-fenylpropíonové, 1,3 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (1,3 milimolu), 15,7 mililitru tetrahydrofuranu a methanolu, jehož množství postačovalo ke vzniku homogenního roztoku, připraveno 0,58 gramu (99 procent) požadovaného produktu ve formě pevné látky: NMR (DMSO-cř_e); δ 13,14 (brs, ÍH) , 8,17 (d, ÍH, J = 8 Hz), 7,62 (ddd, 1H, J = 1, 6, 8 Hz),

7,48-7,20 (multiplet obsahující dublet při δ 7,22 (J = 8 Hz), 9H) , 7,00 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,08 (dd, ÍH, J = 5, 8 Hz), 3,323,15 (dva překrývající se kvartety, tvar ABX, 2H) , 2,41 (s, 3H) , 1,53 (s, 3H) ; MS (+APCI odpovídající přítomností jednoho

Analýza: vypočteno pro CjgHzsBrCgS: C 65, 54, H 4,36, N 0,00, nalezeno: C 65,51, H 4,61, N 0,09.

(M+H)⁺, tvar spektra atomu bromu, 531/533;

Příklad 65

Kyselina (2S)-2 - [4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-2,6-dimethyl-fenoxy]-3-fenylpropionové

Stupeň 1

Methylester kyseliny (2S)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b] thiofen-4-yl)-2,6-dimethyl-fenoxy]-3-fenylpropionové

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 49 bylo z 10,4 gramu (25,4 milimolu) 4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3198

b]thiofen-4-yl)-2,6-dimethyl-fenolu, 13,7 gramu (76,0 milimolů) methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropionové, 20,0 gramů (76,3 milimolu) trifenylfosfinu, 12,0 mililitrů (76,2 milimolu) diethylazodikarboxylátu a 139 mililitrů bezvodého tetrahydrofuranu (THF) připraveno při teplotě místnosti 8,66 gramu (59 procent) shora uvedené sloučeniny ve formě lepivé pěny: [a]25/D = -44,19° (při 9,188 miligramu/mílílitr, MeOH); NMR (DMSO-dg); δ 8,18 (d, IH, J = 8 Hz), 7,62 (ddd, IH,

J = 2, 6,	8 Hz	), 7,51-7,42	(m, 2H), 7,36-	-7,23	(m, 5H	), 6,98
(s, 2H),	4,78	(t, IH, J = 7	Hz) , 3,56 (s,	3H) ,	3,29 (	m, 2H),
2,41 (s,	3H) ,	2,22 (s, 3H),	2,17 (s, 3H)	, 1,54	(s,	3H); MS
(+APCI):	(M+H),	tvar spektra	odpovídáj ící	přítomnosti	j ednoho

atomu bromu, 573/575; Analýza: vypočteno pro C32H2₉BrO3S: C 67,01, H 5,10, N 0,00, nalezeno: C 66,72, H 4,86, N 0,12.

Stupeň 2

Kyselina (2S)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-2,6-dimethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 byla ze 4,0 gramů (6,97 milimolu) methylesteru kyseliny (2S)—2— [4 — (9— brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6-dimethylfenoxy]-3-fenylpropionové, 8,4 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (8,4 milimolu), 99,6 mililitru tetrahydrofuranu a methanolu, jehož množství postačovalo ke vzniku homogenního roztoku, připraveno po rekrystalizací z hexanu obsahujícího 2 procenta ethylacetátu 1,45 gramu (37 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 134 až 139 °C; [a]25/D = -35,86° (při 10,040 miligramu/mililitr, MeOH); NMR (DMSO-dg); δ 12,92 (brs, IH), 8,17 (d, IH, J = 8 Hz), 7,63 (ddd, IH, J = 2, 6, 8 Hz), 7,52-7,42

199 ··· ···· ··· • · · · ·· · ·· (m, 2H) , 7,37-7,21 (m, 5H) , 6,97 (s, 2H) , 4,72 (t, IH, J = 7 Hz), 3,25 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,41 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H), 1,54 (s, 3H) ; MS (-ESI): (M-H)', tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 557/559; Analýza: vypočteno pro C3iH27BrO3S: C 66, 55, H 4,86, N 0,00, nalezeno: C 66,17, H 4,87, N 0,01; Analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) bylo zjištěno, že hlavní složka tvořila 98,1 procenta získaného produktu.

Příklad 66

Kyselina (2R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-1-oxo-lH-nafto[2,3— b]thiofen-4-yl)-2,6-dimethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová

Z roztoku, který obsahoval 0,5 gramu (0,89 milimolu) kyseliny (2R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thíofen-4yl)-2,6-dimethyl-fenoxy]-3-fenylpropionové, 6,6 mililitru ledové kyseliny octové a 1,0 mililitr (9,8 milimolu) 30 procentního vodného roztoku peroxidu vodíku byla získána suspenze, která byla okamžitě zředěna vodou a extrahována diethyletherem. Přečištěním chromatografií s elucí směsí methanol/dichlormethan bylo získáno 0,12 gramu (23 procent) produktu ve formě světle žluté látky: [a]25/D = +29,57° (při

7,88	miligramu/mililitr,	MeOH); NMR (DMSO-dg)	; δ 13,10	(brs,
IH) ,	8,28 (d, IH, J = 8	Hz) , 7,74 (ddd, IH,	J = 1, 7, 8	Hz) ,
7,63	(ddd, IH, J = 1, 7,	8 Hz) , 7,39 (d, IH,	J = 8 Hz),	7,36-
7,18	(m, 5H), 7,01 (s,	IH), 6,89 (s, IH)	, 4,69 (t,	1H,
J = 7	Hz), 3,23 (m, 2H)	, 2,24, 2,21, 2,20,	2,18 (4s,	směs

sulf oxidových diastereoizomerů, 6H) , 2,17 (s, 3H) , 1,42 (s,

3H) ; MS (-APCI): (M-H)', tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 573/575; Analýza: vypočteno pro

C3iH27BrO₄S: C 64,70, H 4,73, N 0,00, nalezeno: C 64,18, H 4,44,

200

Ν -0,03; Analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) byla zjištěna přítomnost dvou hlavních píků (45,16 procenta, 47,72 procenta), přičemž se jednalo o směs sulfoxidových diastereoizomerů.

Příklad 67

Kyselina (R)-2-[4-(2,3-dimethyl-nafto[2, 3-b]thiofen-4-yl)-2,6diethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová

Stupeň 1

Methylester kyseliny (2R)-2-[4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-2,6-díethyl-fenoxy]-3-fenylpropionové

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 49 bylo z 0,84 gramu (2,33 milimolu) 4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6-diethyl-fenolu, 3,36 gramu (18,6 milimolu) methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropionové, 4,8 gramu (18,3 milimolu) trifenylfosfinu, 2,92 mililitru (18,5 milimolu) díethylazodikarboxylátu a 75 mililitrů bezvodého benzenu připraveno při teplotě místnosti 0,50 gramu (42 procent) shora uvedené sloučeniny ve formě pevné látky: NMR (DMSO-d₆) ; δ 8,44 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,48-7,22 (m, 8H) , 6,99 (s, 2H), 4,69 (t, 1H, J = 7 Hz), 3,55 (s, 3H) , 3,27 a 3,22 (dva překrývající se dd, 2H, J = 6, 13 Hz), 2,70-2,40 (složitý multiplet, tvar ABX, 4H) , 2,38 (s, 3H) , 1,53 (s, 3H) , 1,10 a 1,09 (dva překrývající se triplety, 6H, J = 8 Hz); MS (+APCI): (M+H)⁺, 523.

• · · · · • · ·

201

Stupeň 2

Kyselina (2R)-2-[4-(2,3-dimethyl-nafto[2, 3-b]thiofen-4-yl)2, 6-diethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 byla z 0,46 gramu (0,88 milimolu) methylesteru kyseliny (2R)-2-[4(2,3-dimethyl-nafto(2,3-b]thiofen-4-yl)-2, 6-diethyl-fenoxy]-3fenylpropionové, 1,1 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (1,1 milimolu), 12,6 mililitru tetrahydrofuranu a methanolu, jehož množství postačovalo ke vzniku homogenního roztoku, připraveno 0,43 gramu (89 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: NMR (DMSO-dg); δ 12,91

(brs,	1H) ,	8,44 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,47-7,22 (m,
8H) ,	6, 98	(s, 2H), 4,61 (t, 1H, J = 7 Hz), 3,25 (d, 2H,
J = 7	Hz) ,	2,72 (složitý multiplet, tvar ABX, 1H) , 2,66 (dva

překrývající se kvartety, 2H, J = 8 Hz), 2,55 (složitý multiplet, tvar ABX, 1H) , 2,38 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 1,10 a 1,09 (dva překrývající se triplety, 6H, J = 8 Hz); MS (-ESI): (M-H), 507; Analýza: vypočteno pro C33H32O3S. 0,6 H₂0: C 76, 30, H 6,44, N 0,00, nalezeno: C 76,44, H 6,49, N 0,04.

Příklad 68

Kyselina ( (2R)-2-[4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)2,6-diethyl-fenoxy]-3-fenylpropionylamino}octová

Podobným způsobem jako v příkladu 63 byla z 0,27 gramu (0,53 milimolu) kyseliny (2R)-2-[4-(2,3-dimethyl-nafto[2,Ιό] thiofen -4- yl) -2,6-díethyl-fenoxy]-3-fenylpropionové,

0,046 mililitru (0,53 milimolu) oxalylchloridu, 2 kapek N,N-dimethylformamidu, 9 mililitrů benzenu, 0,18 gramu (1,29 milimolu) hydrochloridu ethylesteru glycinu a 0,46 gramu (3,33 milimolu) uhličitanu draselného při teplotě místnosti

202 připravena pevná látka, která byla naadsorbována na silikagel a chromatografována směsí hexan/ethylacetát (90:10), čímž bylo získáno 0,18 gramu pevné látky, ke které bylo přidáno

2,34 mililitru 1 N roztoku hydroxidu draselného (2,34 milimolu), 10 mililitrů tetrahydrofuranu a methanolu, jehož množství postačovalo pro vznik homogenního roztoku. Takto bylo získáno 0,10 gramu (33 procent) pevné bílé látky: NMR (DMSO-d₆) ; δ 12,52 (brs, 1H) , 8,48 (t, 1H, J = 6 Hz), 8,43 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,48-7,16 (m, 8H) , 6,93 (s, 2H) , 4,73 (t, 1H, J = 7 Hz), 3,79 a 3,73 (dva překrývající se dd, 2H, J = 6, 17 Hz), 3,24 (dd, 1H, J = 7, 14 Hz), 3,15 (dd, 1H, J = 7, 14 Hz), 2,80-2,50 (složitý multiplet, tvar ABX, 4H), 2,39 (s, 3H) , 1,56 (s, 3H) , 1,07 (t, 6H, J = 8 Hz); MS (+APCI): (M+H), 566; Analýza: vypočteno pro C35H35NO4S: C 74,31, H 6,24, N 2,48, nalezeno: C 74,11, H 6,69, N 2,24.

Příklad 69

4-(2,3-Dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4-yl)-2,6-diethyl-fenol

Stupeň 1 (2-Benzyl-4,5-dimethyl-furan-3-yl)-(4-methoxy-3,5-diethylfenyl)methanon

Podobným způsobem jako ve stupni 1 v příkladu 49, bylo z 10,66 gramu (51,2 milimolu) kyseliny 3,5-diethyl-p-anisové, připravené postupem popsaným v publikaci J. Lipowitz a T. Cohen J. Org. Chem. 1965, 30, 3891-3894; v publikaci C. K.

Bradsher a spolupracovníci J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 23572362; a v publikaci J. Alexander a spolupracovníci Org. Prep. Proced. Int., 1986, 18, 2213-2215), 4,9 mililitru (56,2 milimolu) oxalylchloridu, 2 kapek N,N-dimethylformamidu, 11,4

203 gramů (61,2 milimolů) 2,3-dimethyl-5-benzylfuranu, 6,6 mililitru (56,4 milimolů) chloridu cíničitého a 198 mililitrů bezvodého dichlormethanu získáno 22 gramů (více než 100 procent) produktu ve formě oleje: NMR (DMSO-d₆) ; δ 7,42 (s, 2H) , 7,297,21 (m, 3H) , 7,04 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,82 (s, 2H) , 3,74 (s,

3H) , 2,61 (kvartet, 4H, J = 8 Hz), 2,19 (s, 3H) , 1,83 (s, 3H),

1,13 (t, 6H, J = 8 Hz).

Stupeň 2

4-(2,3-Dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4-yl)-2, 6-diethylfenol Podobným způsobem jako ve stupni 2 v příkladu 49, bylo z 22 gramů (2-benzyl-4,5-dimethyl-furan-3-yl)-(4-methoxy-3,5diethyl-fenyl)methanonu, 36,8 mililitru (389 milimolů) bromidu boritého a 180 mililitrů dichlormethanu připraveno po 4 hodinovém zahřívání pod zpětným chladičem 3,09 gramu (17,5 procenta) požadovaného j látky: NMR (DMSO-d₆); δ 8,29 (s 7, 90 (s, 1H) , 7,57 (d, 1H, J =

Hz), 7,29 (ddd, 1H, J = 1, 7, (složitý multiplet, tvar ABX, 4:

1,15 (t, 6H, J = 8 Hz) ; MS (El) pro C24H24O2: C 83, 69, H 7,02, N 0,00, nalezeno: C 82,53, H 7,11, N 0,05.

oduktu	ve	formě	pevné bílé
1H) ,	7, 96	(d, 1H,	J = 8 Hz),
Hz), 7,39	(ddd, 1H	, J = 1, 7,
ί Hz) ,	6,89	(s, 1H)	, 2,75-2,55
, 2, 36	(s,	3H), 1,	55 (s, 3H),
(M+)	34 4;	Analýza	: vypočteno

• ·

204

Příklad 70

Kyselina (R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4yl)-2,6-diethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová

Stupeň 1

4-(9-Brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4-yl)-2,6diethylfenylester kyseliny octové

Podobným způsobem jako ve stupni 3 příkladu 49 bylo z 1,75 gramu (5,1 milimolu) 4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4yl)-2,6-diethylfenolu, 0,62 mililitru (6,6 milimolu) acetanhydridu a 10,2 mililitru pyridinu získáno 2,23 gramu pevné látky, která byla bez dalšího přečištění použita v následujícím stupni.

Podobným způsobem jako ve stupni 4 příkladu 49 bylo z 2,23 gramu (5,8 milimolu) 4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4yl)-2,6-diethylfenylesteru kyseliny octové, 247 miligramů (0,29 milimolu) chloridu železitého, 0,34 mililitru (6,4 milimolu) bromu a 58 mililitrů dichlormethanu připraveno 0,29 gramu (10 procent) požadovaného produktu ve formě pevné látky: NMR (DMSO-d_ff); δ 8,26 (d, IH, J = 8 Hz), 7,64 (ddd, IH, J = 1, 7, 8 Hz), 7,59 (d, IH, J = 9 Hz), 7,48 (ddd, IH, J = 1, 7, 8 Hz), 7,16 (s, 2H) , 2,54 a 2,53 (dva překrývající se kvartety, 4H, J = 7 Hz), 2,44 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H), 1,14 (t, 6H, J = 7 Hz); MS (El): (M+), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 464/466.

205

Stupeň 2

4- (9-Brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4-yl)-2,6diethylfenol

Podobným způsobem jako ve stupni 5 příkladu 49 bylo z 0,29 gramu (0,62 milimolů) 4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]furan-4-yl)-2,6-diethylfenylesteru kyseliny octové, 0,75 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (0,75 milimolu), 8,9 mililitru tetrahydrofuranu a methanolu, jehož množství postačovalo ke vzniku homogenního roztoku, připraveno

0,26 gramu	(100 procent	) produktu	ve formě	pevné látky;	NMR
(DMSO-dg) ;	δ 8,36	(s, IH	), 8,21 (d,	IH, J = 8	Hz) , 7,63 (d,	IH,
J = 8 Hz) ,	7,59	(ddd,	IH, J = 1,	7, 8 Hz)	, 7,41 (ddd,	IH,
J = 1, 7,	8 Hz) ,	6, 91 (	s, 2H), 2,	69 a 2,62	(dva překrývající

se kvartety, 4H, J = 7 Hz), 2,41 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 1,14 (t, 6H, J = 7 Hz); MS (El); (M+) , tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 422/424.

Stupeň 3

Kyselina (2R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4yl)-2,6-diethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 49 bylo z 0,26 gramu (0,64 milimolů) 4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]furan-4-yl)-2,6-diethylfenolu, 1,38 gramu (7,66 milimolů) methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropionové, 1,98 gramu (7,55 milimolů) trifenylfosfínu, 1,2 mililitru (7,62 milimolu) diethylazodikarboxylátu a 0,85 mililitru bezvodého benzenu připraveno zahříváním na teplotu 100 °C po dobu 36 hodin 0,15 gramu (39 procent) produktu ve formě pevné látky, která byla bez dalšího přečištění použita v následujícím stupni.

206 • ·

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 bylo z 0,15 gramu (0,25 milimolu) methylesteru kyseliny (2R)-2-[4-(9brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4-yl) -2,6-diethyl-fenoxy]3-fenylpropionové, 0,98 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (0,98 milimolu), 2,5 mililitru tetrahydrofuranu a methanolu, jehož množství postačovalo ke vzniku homogenního roztoku, připraveno 0,1 gramu (71 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: NMR (DMSO-dg) ; δ 12,95 (brs, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,66 (m, 1H), 7,647,53 (m, 2H) , 7,43-7,30 (m, 5H) , 7,02 (s, 2H) , 4,61 (t, 1H, J = 7 Hz), 3,25 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,82-2,52 (složitý multiplet, tvar ABX, 4H) , 2,41 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H) , 1,11 a 1,10 (dva překrývající se triplety, 6H, J = 7 Hz); MS (-ESI): (M-H), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 569/571; Analýza: vypočteno pro C33H3iBrCh: C 69, 35, H 5,47, N 0,00, nalezeno: C 69,93, H 5,84, N 0,19; Analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) bylo zjištěno, že hlavní složka tvořila 98,3 procenta získaného produktu.

Příklad 71

Kyselina (R)-2-[2-cyklopentyl-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-fenoxy]-propionová

Stupeň 1

Methylester kyseliny (2R)-2-[2-cyklopentyl-4-(2,3-dimethylnafto [2, 3-b] thiofen-4-yl) -fenoxy] -propionové

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 49 bylo z 0,80 gramu (2,2 milimolu) 2-cyklopentyl-4-(2,3-dímethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenolu, 0,24 mililitru (3,3 mílimolu) methyl-(S)-2-laktátu, 0,84 gramu (3,2 milimolu) tri-

• · • · • ·

207 fenylfosfinu, 0,51 mililitru (3,2 milimolu) diethylazodikarboxylátu a 5 mililitrů bezvodého benzenu zahříváním na teplotu 90 °C připraveno 0,67 gramu (68 procent) produktu ve formě pevné bílé látky: teplota tání 65 až 66 °C; NMR (DMSOdg); δ 8,46 (s, IH), 7,96 (d, IH, J = 8 Hz), 7,50-7,30 (m, 3H) , 7,14 (m, IH), 7,09 a 7,08 (dva dd, IH, J = 2, 8 Hz, atropoizomery), 6,95 a 6,92 (dva d, IH, J = 7 Hz, atropoizomery), 5,14 a 5,11 (dva kvartety, IH, J = 7 Hz, atropoizomery), 3,75 a 3,70 (dva s, 3H, atropoizomery), 3,43 (m, IH), 2,41 (s, 3H) , 2,00 (m, 2H) , 1, 77-1, 50 (multiplet obsahující dublet (J = 7 Hz) při δ 1,61 a singlet při δ 1,57, 12H) ; MS (El): (M+) 458; Analýza: vypočteno pro C29H30O3S:

C 75,95, H 6,59, N 0,00, nalezeno: C 74,93, H 6,55, N -0,09.

Stupeň 2

Kyselina (2R)-2-[2-cyklopentyl-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-fenoxy]-propionová draselného mililitrů

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 bylo z 0,60 gramu (1,3 milimolu) methylesteru kyseliny (2R)-2-[2cyklopentyl-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenoxy]propionové, 1,98 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu (1,98 milimolu), 9 mililitrů tetrahydrofuranu a methanolu připraveno 0,55 gramu (95 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: [a]25/D + 7,95° (10,068 miligramu/mililitr MeOH); NMR (DMSO-dg) ; δ 13,02 (brs, IH), 8,46

IH), 7,96 (d, IH, J = 8 Hz), 7,50-7,30 (m,

3H) , 7,13 a 7,12 (dva d, IH, J = 2 Hz, atropoizomery), 7,11 a

7,09 (dva dd, IH, J = 2, 8 Hz, atropoizomery), 6,93

6, 91 (dva d, IH, J = 8 Hz, atropoizomery), 4,95 (q, IH, J = 7 Hz),

• · · • ·

208

3,44 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,79-1,50 (multiplet obsahující dublet (J = 7 Hz) při δ 1,60 a singlet při δ 1,58, 12H) ; MS (El): (M+) , 444 ; Analýza: vypočteno pro C28H28O3S:

C 75,64, H 6,35, N 0,00, nalezeno: C 74,10, H 6,32, N -0,09.

Příklad 72

Kyselina (R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-2-cyklopentyl-fenoxy]-propionová

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 49 bylo z 0,37 gramu (0,99 milimolu) 2-cyklopentyl-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenolu, 0,75 mililitru (7,9 milimolu) methylesteru (S)-laktátu, 2,1 gramu (8,0 milimolů) trifenylfosfinu, 1,23 mililitru (7,8 milimolu) diethylazodikarboxylátu a 1,0 mililitru bezvodého benzenu připraveno zahříváním na teplotu 90 °C po dobu 18 hodin 0,20 gramu (28 procent) produktu ve formě pevné látky, která byla bez dalšího přečištění použita v následujícím stupni.

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 bylo z 0,20 gramu (0,37 milimolu) methylesteru kyseliny (2R)-2-[4-(9brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thíofen-4-yl)-2-cyklopentyl-

fenoxy]-propionové, 0,74 mililitru 1 N	vodného	roztoku
hydroxidu draselného	(0,74 milimolu), 3	,7 mililitru	tetra-
hydrofuranu a methanolu	, jehož množství postačovalo	ke	vzniku
homogenního roztoku,	připraveno 0,18	gramu	(95 procent)
požadovaného produktu ve formě pevné bílé 2	-átky:	NMR	(DMSO-dg) ;
δ 13,00 (brs, 1H), 8,18	(d, 1H, J = 8 Hz) ,	7,63	(m,	1H)	, 7,50-
7,40 (m, 2H), 7,14	a 7,13 (dva	d,	1H,	J	= 2 Hz,
atropoizomery), 7,10	a 7,09 (dva dd,	1H,	J =	2,	8 Hz,
atropoizomery), 6,93	a 6, 91 (dva	d,	1H,	J	= 8 Hz,

209

atropoizomery), 4,94 (q, ÍH, J = 7 Hz), 3,41 (m, ÍH), 2,42 (s,

3H) , 1,98 (m, 2H), 1,78-1,46 (multiplet obsahující dva dublety při δ 1,59 a 1,58 (J - 7 Hz, atropoizomery) a singlet při δ 1,54, 12H); MS (-ESI): (M-H), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 521/523; Analýza: vypočteno pro C₂₈H27BrO₃S: C 64,24, H 5,20, N 0,00, nalezeno: C 64,11, H 5,52, N 0,10.

Příklad 73

Kyselina 4-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)2-cyklopentyl-fenoxy ]-máselná

Stupeň 1

Methylester kyseliny 4-[4-( 9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-2-cyklopentyl-fenoxy]-máselné

Roztok 0,30 gramu (0,81 milimolů) 2-cyklopentyl-4-(9-brom2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenolu, 1,5 mililitru (13,0 milimolů) methylesteru kyseliny 4-brommáselné, 0,09 gramu (7,2 milimolů) 60 procentního hydridů sodného, 1,0 gramu (7,2 milimolů) uhličitanu draselného ve 2 mililitrech bezvodého benzenu byl 36 hodin zahříván na teplotu 100 °C. Přečištěním chromatografií s eluci směsí obsahující směs hexanů a ethylacetát bylo získáno 0,23 gramu (52 procent) produktu ve formě pevné látky: NMR (DMSO-d^); δ 8,18 (d, 1H,

J = 8 Hz), 7,62 (ddd, ÍH, J - 2, 6, 8 Hz), 7,50-7,41 (m, 2H) ,

7,16-7,04 (m, 3H) , 4,11 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,31 (kvintet,

ÍH, J = 8 Hz), 2,57 (t, 2H, J 7 Hz), 2,42 (s, 3H) , 2,07 (kvintet, 2H, J = 7 Hz), 1,95 (m, 2H) , 1,74-1,45 (multiplet

210 obsahující singlet při δ 1,56, 9H); MS (El): (M+), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 550/552.

Stupeň 2

Kyselina 4-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)2-cyklopentyl-fenoxy]-máselná

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 bylo z 0,23 gramu (0,42 milimolu) methylesteru kyseliny 4-[ 4-(9-brom2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-cyklopentyl-fenoxy]máselné, 1,66 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (1,66 milimolu), 9,2 mililitru tetrahydrofuranu a methanolu, jehož množství postačovalo ke vzniku homogenního roztoku, připraveno 0,22 gramu (100 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: NMR (DMSO-dg) ; δ 12,15

(brs, ÍH) ,	8,18 (d,	ÍH,	J = 8 Hz),	7,62	(ddd, ÍH,	J = 2, 6,
8 Hz) , 7,51-7,41 (m	, 2H)	, 7,14-7,05 (m,	3H) , 4,10	(m, 2H) ,
3,37 (m,	ÍH), 2,48	(t,	ÍH, J = 7	Hz) ,	2,41 (s,	3H), 2,04
(kvintet,	2H, J = 7	Hz) ,	1,96 (m,	2H) ,	1,72-1,44	(multiplet
obsahuj ící	singlet	při δ	1,56, 9H)	; MS	(-ESI): (M	-Η), tvar

spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 535/537; Analýza: vypočteno pro C₂9H₂9BrO₃S: C 64, 80, H 5,44, N 0,00, nalezeno: C 64,20, H 5,50, N 0,03.

Příklad 74

2-Cyklopentyl-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4-yl)-fenol

Podobným způsobem jako ve stupni 1 v příkladu 49, bylo z

10,0 gramů (45,4 milimolu) kyseliny 3-isopropyl-p-anisové (RN-59216-82-9), 4,4 mililitru (50,4 milimolu) oxalylchloridu, kapek N,N-dimethylformamidu, 10,1 gramu (54,2 milimolu) • ·

211

2, 3-dimethyl-5-benzylfuranu, 5,8 mililitru (49,6 milimolu) chloridu cíničítého a 183 mililitrů bezvodého dichlormethanu získáno 18,8 gramu požadovaného produktu ve formě oleje, který byl dále použit bez dalšího přečištění.

Podobným způsobem jako ve stupni 2 příkladu 49 bylo z 18,8 gramu (48,4 milimolu) (2-benzyl-4,5-dimethylfuran-3-yl)(3-cyklopentyl-4-methoxyfenyl)methanonu, 34,8 mililitru (368 milimolů) bromidu boritého a 167 mililitrů dichlormethanu zahříváním na teplotu 50 až 55 °C po dobu 2 hodin získáno 1,56 gramu (9,6 procent) požadovaného produktu ve formě pevné

světle okrové	látky: NMR (DMSO-d_s); δ 9,46 (s,	ÍH) , 7,96	(d,
ÍH, J = 8 Hz)	, 7,90 (s, ÍH), 7,54 (d, ÍH, J	= 8 Hz) ,	7,39
(ddd, ÍH, J =	= 1, 7, 8 Hz) , 7,29 (ddd, ÍH, J =	= 1, 7, 8	Hz) ,
7,04 (d, ÍH,	J = 2 Hz) , 6, 97 (dd, 2H, J = 2, 8	Hz) , 6,91	(d,
ÍH, J = 8 Hz)	, 3,38-3,26 (m, ÍH) , 2,36 (s, 3H),	1,96 (m,	2H) ,
1,74-1,44 (multiplet obsahující singlet při δ	1,55, 9H)	; MS

(El): (M+) , 356; Analýza: vypočteno pro C25H24O2: C 84,24,

H 6,79, N 0,00, nalezeno: C 83,48, H 6,71, N 0,04.

Příklad 75

2-Cyklopentyl-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4-yl)fenylester kyseliny octové

Podobným způsobem jako ve stupni 3 příkladu 4 9 byla ze 4,81 gramu (13,5 milimolu) 2-cyklopentyl-4-(2,3-dimethylnaf to f 2 , 3-b] furan-4-yl ) -fenolu, 1,60 mililitru (17,0 milimolů) acetanhydridu, 27 mililitrů pyridinu a 27 mililitrů dichlormethanu připravena látka, jejíž chromatografií s elucí směsí hexan/ethylacetát bylo získáno 0,92 gramu (17 procent) shora uvedené sloučeniny ve formě pevné látky: NMR (DMSO-d^) ; δ 8,00 ·

212 • · 0 »· * • · ·« • 0 · • · « • 0 * • · 0 0« (d, ΙΗ, J = 8 Hz), 7,97 (s, 1H) , 7,42 (ddd, 1H, J = 1, 7, 8 Hz), 7,34 (ddd, 1H, J = 1, 7, 8 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 2 Hz),

7,22 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,14 (m, 1H) , 2,37 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 1,96 (m, 2H) , 1,74-1,44 (multiplet obsahující singlet při δ 1,52, 9H); MS (+ESI):

(M+H)⁺, 399; Analýza: vypočteno pro C27H26O3: C 81,38, H 6,58,

N 0,00, nalezeno: C 80,76, H 6,65, N 0,05.

Příklad 76

Kyselina (R)-2-[4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2ethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 49 bylo z 1,47 gramu (4,42 milimolu) 2-ethyl-4-(2,3-dimethyl-nafto [2,3b]thiofen-4-yl)-fenolu, 4,78 gramu (26,5 milimolu) methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropionové, 6,96 gramu (26,5 milimolů) trifenylfosfinu, 4,18 mililitru (26,5 milimolu) díethylazodikarboxylátu a 8,8 mililitru bezvodého benzenu připraveno 0,16 gramu produktu ve formě pevné látky, která byla bez dalšího přečištění použita v následujícím stupni.

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 bylo z 0,16 gramu (0,32 milimolu) methylesteru kyseliny (R)—2—[4— (2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-ethyl-fenoxy]-3fenylpropionové, 0,65 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (0,65 milimolu), 3,2 mililitru tetrahydrofuranu a methanolu, jehož množství postačovalo ke vzniku homogenního roztoku, připraveno 0,10 gramu (63 procent) požadovaného produktu ve formě žluté pěny: NMR (DMSO-d<j) ; δ 13,11 (brs, 1H) ,

8,43 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 3, 8 Hz), 7,48-7,20 (m, 8H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,86 (dd, 1H, J = 4, 9 Hz), 5,08 a

213 • · • ·· ·· »· » * · • »· · * * « * ·· * • - · e * * · · * ·* »»···- * · ··· ·· ·· ··· · » ··

5,04 (dva dd, ÍH, J = 4, 8 Hz, atropoizomery) , 3,42 (m, tvar ABX, 2H) , 2,75-2,52 (složitý multiplet, tvar ABX, 2H, atropoizomery), 2,38 (s, 3H) , 1,56 a 1,54 (dva singlety, 3H, atropoizomery), 1,08 a 1,06 (dva triplety, 3H, J = 7 Hz); MS (El): (M+) , 480; Analýza: vypočteno pro C31H28O3S: C 77,47,

H 5,87, N 0,00, nalezeno: C 74,55, H 5,87, N 0,20.

Příklad 77

Kyselina (R)-2 - [4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-2-ethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová

Stupeň 1

4-(2,3-Dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-ethyl-fenylester kyseliny octové

Podobným způsobem jako ve stupni 3 příkladu 49 byl z 1,4 gramu (4,2 milimolů) 2-ethyl-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-fenolu, 0,52 mililitru (5,5 milimolů) acetanhydridu a 8,4 mililitru pyridinu připraven produkt, jehož chromatografií s elucí směsí hexan/ethylacetát bylo získáno 1,62 gramu (více než 100 procent) shora uvedené sloučeniny ve formě pevné látky: NMR (DMSO-cře); δ 8,49 (s, ÍH) , 7,97 (d, ÍH,

J = 9 Hz), 7,50-7,43 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H) , 7,27 (s, 1H), 7,21 (s, 2H) , 2,57 (dva překrývající se kvartety, 2H,

J = 8 Hz), 2,40 (s, 3H), 2,37 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 1,13 (t, 3H, J = 8 Hz); MS (El): (M+) , 374; Analýza: vypočteno pro

C24H22O2S: C 76, 97, H 5,92, N 0,00, nalezeno: C 75,72, H 5,92, N 0,03.

214

Stupeň 2

4-(9-Brom-2,3-dimethyl-nafto[2, 3-b]thiofen-4-yl)-2-ethylfenylester kyseliny octové

Podobným způsobem jako ve stupni 4 příkladu 49 bylo z

1,53 gramu (4,1 milimolu) 4-yl)-2-ethyl-fenylesteru

4- (2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofenkyseliny octové, 41 miligramů (0,22 milimolu) chloridu železitého, 0,23 mililitru (4,5 milimolu) bromu a 35 mililitrů dichlormethanu připraveno 0,48 gramu (26 procent) požadovaného produktu ve formě pevné látky: NMR (DMSO-dg); δ 8,21 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,65 (ddd, 1H, Hz), 7,57-7,40 (m, 2H) , 7,30 (s, 1H) , 7,23 (s,

2, 6,

2H) , 2,56 (dva překrývající se kvartety, 2H, J (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,13 (t, 3H, J

Hz), 2,43

Hz)

Stupeň 3

4-(9-Brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-ethyl-fenol Podobným způsobem jako ve stupni 5 příkladu 49 bylo z

1,5 gramu (3,3 milimolu) 4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-2-ethyl-fenylesteru kyseliny octové, 4,0 mililitrů 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (4,0 milimoly), 55 mililitrů tetrahydrofuranu a 37 mililitrů methanolu připraveno 1,4 gramu (více než 100 procent) produktu ve formě zelené pěny: NMR (DMSO-dg); δ 9,55 (s, 1H) , 8,16 (d, 1H,

J = 9 Hz), 7,62 (ddd, 1H, J = 1, 7, 8 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,44 (ddd, 1H, J = 1, 7, 8 Hz), 7,05-6,87 (m, 3H) , 2,60 (složitý multiplet, tvar ABX, 2H) , 2,41 (s, 3H), 1,59 (s,

3H), 1,13 (t, 3H, J = 8 Hz).

215

Stupeň 4

Methylester kyseliny (2R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-2-ethyl-fenoxy]-3-fenylpropionové

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 49 bylo z 0,45 gramu (1,16 milimolu) 4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-2-ethyl-fenolu, 0,31 gramu (1,72 milimolu) methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropionové, 0,45 gramu (1,72 milimolu) trifenylfosfinu, 0,27 mililitru (1,71 milimolu) diethylazodikarboxylátu a 5 mililitrů bezvodého benzenu zahříváním na teplotu 90 °C po dobu 18 hodin připraveno 0,22 gramu (33 procent) sklovitého produktu: NMR (DMSO-dg); δ

8.22 (d, IH, J = 9 Hz), 7,66 (ddd, IH, J = 3, 6, 8 Hz), 7,597.22 (m, 7H) , 7,20-7,02 (m, 2H) , 6,92 (dd, IH, J = 2, 8 Hz),

5.31 (m, IH) , 3,74 a 3,70 (dva singlety, 3H, atropoizomery) ,

3.32 (m, 2H), 2,64 (složitý multiplet, 2H) , 2,45 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,12 a 1,10 (dva triplety, 3H, atropoizomery,

J = 7 Hz).

Stupeň 5

Kyselina (2R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-2-ethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 bylo z 0,22 gramu (0,38 milimolu) methylesteru kyseliny (2R)-2-[4-(9brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl) -2-ethyl-fenoxy]-3fenylpropionové, 0,46 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (0,46 milimolu), 15 mililitrů tetrahydrofuranu a 5 mililitrů methanolu připraveno 0,19 gramu (90 procent) požadovaného produktu ve formě bílé pěny: [a]25/D = +1,55° (8,396 miligramu/mililitr MeOH); NMR (DMSO-dg); δ 13,15 (brs, IH), 8,17 (dd, IH, J = 4, 9 Hz), 7,66-7,58 (m, IH) , 7,50-7,21

216 (m, 7H), 7,11-7,04 (m, 2H), 6,88 (dd, IH, J = 4, 9 Hz), 5,09 a 5,06 (dva dd, IH, J = 4, 8 Hz, atropoizomery), 3,24 (složitý multiplet, tvar ABX, 2H) , 2,66 a 2,56 (dva překrývající se kvartety, 2H, tvar ABX, atropoizomery), 2,42 a 2,40 (dva singlety, 3H, atropoizomery), 1,53 a 1,52 (dva singlety, 3H, atropoizomery), 1,08 a 1,06 (dva triplety, 3H, J = 8 Hz); MS (El): (M+), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 558/560; Analýza: vypočteno pro Csi^vBrCbS: C 66,54, H 4,86, N 0,00, nalezeno: C 66,91, H 5,28, N -0,07.

Příklad 78 methylformamidu, 4,3 gramu benzylfuranu, 2,5 mililitru

2,3-dimethyl-5chloridu cíni2-Brom-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4-yl)-6-ethylfenol

Podobným způsobem jako ve stupni 1 v příkladu 49, bylo ze 4,95 gramu (19,1 milimolu) kyseliny 3-brom-5-ethyl-p-anisové,

1,8 mililitru (20,6 milimolu) oxalylchloridu, 2 kapek N,N-di(23,1 milimolu) (21,4 milimolu) čitého a 72 mililitrů bezvodého dichlormethanu získáno 7,85 gramu požadovaného produktu ve formě oleje, který byl dále použit bez dalšího přečištění.

Podobným způsobem jako ve stupni 2 příkladu 49 bylo ze 7,85 gramu (18,4 milimolu) (2-benzyl-4,5-dimethylfuran-3-yl)(3-brom-5-ethyl-4-methoxyfenyl)methanonu, 13,2 mililitru (14,0 milimolů) bromidu boritého a 63 mililitrů dichlormethanu získáno zahříváním na teplotu 50 °C po dobu 2 hodin 0,85 gramu (12 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky: NMR (DMSO-d₆); δ 9,17 (s, IH) , 7,99 (d, IH, J = 8 Hz), 7,95 (s, IH), 7,52 (d, IH, J = 8 Hz), 7,42 (ddd, IH, J = 1, 7, 8 Hz),

7,37-7,30 (m, 2H), 7,10 (d, IH, J = 2 Hz), 2,80-2,60 (složitý multiplet, 2H, tvar ABX), 2,37 (s, 3H) , 1,59 (s, 3H) , 1,15 (t,

217 • · · ·· · · · • » · ···· « «

3H, J = 8 Hz); MS (El): (M+), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 394/396; Analýza: vypočteno pro C₂₂H₁₉BrO₂: C 66, 85, H 4,84, N 0,00, nalezeno: C 67,07, H 4,85, N 0,05.

Příklad 79

Kyselina (R)-2-[2-brom-4 -(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4yl)-β-ethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová

Stupeň 1

Methylester kyseliny (2R)-2-[2-brom-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3b]furan-4-yl)-6-ethyl-fenoxy]-3-fenylpropionové

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 49 bylo z 0,30 gramu (0,76 milimolu) 2-brom-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3b]furan-4-yl)-6-ethyl-fenolu, 0,54 gramu (3,0 milimolů) methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropionové, 0,80 gramu (3,1 milimolu) trifenylfosfinu, 0,48 mililitru (3,0 milimolů) diethylazodikarboxylátu a 1 mililitru bezvodého benzenu zahříváním na teplotu 100 °C po dobu 12 hodin připraveno

0,37 gramu (88 procent	) produktu ve formě pevné látky: NMR
(DMSO-cře); δ 8,02 (d,	IH, J	= 8 Hz), 7,99 (s, IH) , 7,54-7,22
(m, 10H), 5,08 a	5,02	(dva dd, 3H, J = 6, 8 Hz,
atropoizomery), 3,60 a	3,57	(dva singlety, 3H, atropoizomery) ,

3, 47-3, 30 (m, 2H) , 2, 80-2,52 (složitý multiplet, 2H, tvar ABX, atropoizomery) , 2,40 a 2,39 (dva singlety, 3H, atropoizomery) , 1,58 a 1,53 (dva singlety, 3H, atropoizomery), 1,12 a 1,10 (dva triplety, 3H, atropoizomery, J = 8 Hz); MS(El): (M+), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu,

556/558.

218

Stupeň 2

Kyselina (2R)-2-[2-brom-4-(2,3-dimethyl-nafto[ 2,3-b]furan-4yl)-6-ethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 bylo z 0,34 gramu (0,61 milimolu) methylesteru kyseliny (2R)—2—[2— brom-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4-yl)-6-ethyl-fenoxy]3-fenylpropionové, 1,2 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (1,2 milimolu), 6,0 mililitrů tetrahydrofuranu a methanolu, jehož množství bylo dostatečné pro vytvoření homogenního roztoku, připraveno 0,31 gramu (94 procent) požadovaného produktu ve formě bílé pěny: NMR (DMSO-dg); δ 8,01 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,46-7,22 (m, 9H), 7,20 (dd, 1H, J = 2, 6 Hz), 5,03 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H), 2,94-2,55 (složitý multiplet, 2H, tvar ABX), 2,38 a 2,36 (dva singlety, 3H, atropoizomery), 1,56 a 1,51 (dva singlety, 3H, atropoizomery), 1,11 a 1,10 (dva triplety, 3H, atropoizomery, J = 7 Hz); MS(El): (M+), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 542/544; Analýza: vypočteno pro C3iH₂7BrO₄: C 68,51, H 5,01, N 0,00, nalezeno: C 68,22, H 5,42, N 0,10.

Příklad 80

Kyselina 4-[2-brom-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4-yl)-6ethyl-fenoxy]-máselná

Stupeň 1

Methylester kyseliny 4-[2-brom-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3b]furan-4-yl)-6-ethyl-fenoxy]-máselné

Roztok 0,30 gramu (0,76 milimolu) 2-brom-4-(2,3-dimethylnafto[2,3-b]furan-4-yl)-6-ethyl-fenolu, 33 miligramů (0,83 mi219 limolu) 60 procentního hydridu sodného, 0,44 mililitru (3,82 milimolu) methylesteru kyseliny 4-brommáselné v 1 mililitru bezvodého benzenu byl 6 hodin zahříván na teplotu 100 °C. Ke směsi bylo přidáno dalších 0,45 mililitru (3,91 milimolu) methylesteru kyseliny 4-brommáselné a 0,5 gramu (3,62 milimolu) uhličitanu draselného a byla zahřívána 6 hodin na teplotu 100 °C. Surová reakční směs byla přečištěna chromatografií s elucí směsí hexan/ethylacetát, čímž bylo získáno 0,31 gramu (82 procent) produktu ve formě pevné látky: NMR (DMSO-cý) ; δ 8,00 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,98 (s,

1H), 7,48 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,46 (d,	1H, J = 2 Hz),	7,43
(ddd, 1H, J = 1, 7, 8 Hz), 7,35 (ddd,	1H, J = 1, 7, 8	Hz) ,
7,26 (d, 1H, J = 2 Hz), 4,03 (dd, 1H, J	= 6, 9 Hz), 3,98	(dd,
1H, J = 6, 9 Hz), 3,63 (s, 3H) , 2,74 (d	kvartetů, 1H, J	= 7,
15 Hz), 2,69 (d kvartetů, 1H, J = 7,	15 Hz), 2,62 (t,	2H,
J = 7 Hz), 2,38 (s, 3H) , 2,09 (kvintet,	2H, J = 7 Hz),	1, 56
(s, 3H), 1,18 (t, 3H, J = 7 Hz); MS(EI)	: (M+), tvar spektra

odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 494/496.

Stupeň 2

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 bylo z 0,31 gramu (0,63 milimolu) methylesteru kyseliny 4-[2-brom-4(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4-yl)-6-ethyl-fenoxy]-máselné, 1,25 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (1,25 milimolu), 6,3 mililitru tetrahydrofuranu a methanolu, jehož množství bylo dostatečné pro vytvoření homogenního roztoku, připraveno 0,26 gramu (87 procent) požadovaného produktu ve formě bílé pěny: NMR (DMSO-cý); δ 12,15 (brs, 1H),

220

	• · · · *	• · · · · · ·
8,01 (d, 1H,	J = 8 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,48 (d, 1H,	J = 8 Hz),
7,46 (d, 1H,	J = 2 Hz), 7,42 (ddd, 1H, J = 1, 7, 8	Hz), 7,35
(ddd, 1H, J	= 1, 7, 8 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2 Hz),	4,04 (dd,
1H, J = 6,	9 Hz), 3,98 (dd, 1H, J = 6, 9 Hz),	2,74 (d
kvartetů, 1H	, J = 7, 15 Hz), 2,71 (d kvartetů, 1H, J = 7,
15 Hz) , 2,53	(t, 2H, J = 7 Hz), 2,38 (s, 3H) , 2,06	(kvintet,
2H, J = 7 Hz)	, 1,56 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J = 7 Hz);	MS (-ESI) :

(M-H) \ tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 479/481; Analýza: vypočteno pro C26H25BrO₄: C 64,87, H 5,23, N 0,00, nalezeno: C 64,94, H 5,34, N 0,08.

Příklad 81

0,4 Hydrát 4-[2-brom-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4-yl)6-ethyl-fenoxy]-butyramidu

Roztok 60 miligramů (0,12 milimolů) kyseliny 4 -[2-brom-4(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4-yl)-6-ethyl-fenoxy]-máselné,

10,8 mikrolitru (0,12 milimolů) oxalylchloridu, 2,0 mikrolitru N,N-dimethylformamidu a 1,0 mililitru dichlormethanu byl míchán při teplotě místností. Po 2,5 hodiny bylo do směsi přidáno 5 mililitrů nasyceného roztoku amoniaku v acetonitrilu a reakční směs byla 2 dny míchána při teplotě místnosti. Zahuštěním při sníženém tlaku byl získán zbytek, který byl suspendován v 31 mililitru vody obsahující 3 procenta ethanolu a vzniklá suspenze byla míchána 18 hodin, přefiltrována, pevný zbytek byl důkladně promyt vodou a sušen na vzduchu, čímž bylo získáno 52,6 miligramu (88 procent) požadovaného produktu ve

formě pevné	bílé	látky	: NMR	(DMSO-d^) ; δ 8,00	(d,	1H,
J = 8 Hz), 7	,98 (s,	1H) ,	7,49	(d,	1H, J = 8 Hz), 7,45	(d,	1H,
J = 2 Hz),	7,43 (	(ddd,	1H,	J =	= 1, 7, 8 Hz) , 7,35	(ddd
překrýváj ící	se s	brs,	2H,	J =	1, 7, 8 Hz), 7,25	(d,	1H,

221

J =	2 Hz;	ι , 6,7 9 (brs,	ÍH) , 4,01 (dd, 1H, J =	6, 9	Hz) ,	3,96
(dd,	1H,	J = 6, 9 Hz)	, 2,75 (d kvartetů, ÍH,	J = 7	, 15	Hz) ,
2,71	(d	kvartetů, ÍH,	J = 7, 15 Hz), 2,38 (s,	3H) ,	2,35	(t,
2H,	J =	7 Hz) , 2,04	(kvintet, 2H, J = 7 Hz),	1,56	(s,	3H) ,
1,19	(t	, 3H, J = 7	Hz); MS(+ESI): (M+H)⁺,	tvar	spektra

odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 480/482; Analýza: vypočteno pro C₂6H26BrNO₃.0,4 H₂0: C 64,04 , H 5,54, N 2,87, nalezeno: C 64,01, H 5,43, N 2,89.

Příklad 82

4-(2,3-Dimethy1-nafto[2,3-b]furan-4-yl)-2-ethyl-fenol

Stupeň 1 (2-Benzyl-4,5-dimethyl-furan-3-yl)-(4-methoxy-3-ethylfenyl)methanon

Podobným způsobem jako ve stupni 1 v příkladu 49, bylo z

5,0 gramů (27,7 milimolů) kyseliny

3-ethyl-p-anisové,

2,7 mililitru (31,0 milimolů) oxalylchloridu, 2 kapek N,N-dimethylf ormamidu, 6,2 gramu benzylfuranu, 3,6 mililitru (33,3 milimolů) (30,8 milimolů)

2,3-dimethyl-5chloridu cíničitého

177 mililitrů bezvodého dichlormethanu získáno

7,24 gramu (75 procent	) produktu ve	formě oleje:	NMR	(DMSO-cřj) ;
8 7,61 (dd, 1H, J = 2,	8 Hz), 7,54	(d, 1H, J = 2	Hz) .	, 7,28-7,13
(m, 3H), 7,09-7,03 (m,	, 3H), 3,86 i	(s, 3H), 3,82	(s,	2H), 2,55
(q, 2H, J = 7 Hz) , 2,	16 (s, 3H) ,	1,78 (s, 3H),	1,	08 (t, 3H,

J = 7 Hz:

222

Stupeň 2

4-(2,3-Dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4-yl)-2-ethyl-fenol

Podobným způsobem jako ve stupni 2 v příkladu 49, bylo ze

7,0 gramů (20,1 milimolu) 2-benzyl-4,5-dimethyl-furan-3-yl)~ (4-methoxy-3-ethyl-fenyl)methanonu, 14,4 mililitru (152,3 milimolu) bromidu boritého a 69 mililitrů dichlormethanu připraveno 0,61 gramu (9,6 procenta) požadovaného produktu ve

formě pevné bílé látky:	NMR (	DMSO-ds); δ 9,4 5	(s,	ÍH), 7,97 (d,
1H, J = 8 Hz) , 7,90 (s	, 1H	), 7,55 (d, ÍH,	J	= 8 Hz), 7,39
(ddd, ÍH, J = 1, 7, 8	Hz) ,	7,29 (ddd, 1H,	J =	1, 7, 8 Hz) ,
7,02 (d, ÍH, J = 2 Hz)	6, 98	(dd, ÍH, J = 2,	8	Hz) , 6,91 (d,
1H, J = 8 Hz) , 2,63 (d	kvartetů 1H, J = 7,	14	Hz), 2,58 (d
kvartetů ÍH, J = 7, 14	Hz) ,	2,36 (s, 3H), 1,56	(s, 3H), 1,14

(t, 3H, J = 7 Hz); MS (El): (M+) 316.

Příklad 83

Kyselina (R)-2-[4 - ( 9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-2-propyl-fenoxy]-3-fenylpropionová

Stupeň 1 (2-Benzyl-4,5-dimethyl-thiofen-3-yl)-(4-methoxy-3-propylfenyl)methanon

Podobným způsobem jako ve stupni 1 v příkladu 49, bylo ze 3,0 gramů (15,4 milimolu) kyseliny 3-propyl-p-anisové, 1,48 mililitru (17,0 milimolů) oxalylchloridu, 2 kapek N,N-dimethylformamidu, 3,75 gramu (18,5 milimolu) 2,3-dimethyl-5benzylthiofenu, 1,99 mililitru (17,00 milimolu) chloridu cíničítého a 99 mililitrů bezvodého dichlormethanu získáno 2,11 gramu (38 procent) produktu ve formě oleje: NMR (DMSO-ds);

223

δ 7,58	(dd, IH, J =	2, 8 Hz),	7,53	(d,	IH, J = 2 Hz), 7,25-7,11
(m,	3H)	, 7,10-7,03	(m,	3H) ,	3,86	(s,	3H) , 3,84	(s, 2H), 2,54
(t,	2H,	J = 7 Hz) ,	2,26	(s,	3H) ,	1,81	(S, 3H),	1,51 (sextet,
2H,	J =	7 Hz), 0,87	(t,	3H, J	= 7	Hz) ;	MS (El) :	(M+) 378.

Stupeň 2

4-(2,3-Dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-propyl-fenol

Podobným způsobem jako ve stupni 2 v příkladu 49, bylo ze 2,70 gramu (7,1 milimolu) 2-benzyl-4,5-dimethyl-thiofen-3-yl)(4-methoxy-3-propyl-fenyl)methanonu, 5,12 mililitru (54,2 milimolu) bromidu boritého a 24,5 mililitru dichlormethanu připraveno 1,77 gramu (71 procent) požadovaného produktu ve formě pevné látky: NMR (DMSO-dg); δ 9,44 (s, IH), 8,42 (s, IH), 7,93 (d, IH, J = 8 Hz), 7,50-7,25 (m, 3H), 7,05-6,88 (m, 3H) , 2,61 (m, IH), 2,52 (m, IH), 2,39 (s, 3H), 1,70-1,50 (multiplet obsahující singlet pří δ 1,63, 5H) , 0,88 (t, 3H, J = 7 Hz);

MS (El): (M+) 346.

Stupeň 3

4-(2,3-Dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-propyl-fenylester kyseliny octové

Podobným způsobem jako ve stupni 3 příkladu 49 byl z 1,3 gramu (3,8 milimolu) 4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen4-yl)-2-propyl-fenolu, 0,46 mililitru (4,9 milimolu) acetanhydridu a 7,5 mililitru pyridinu připraven produkt, jehož chromatografií s elucí směsí hexan/ethylacetát bylo získáno 0,81 gramu (56 procent) shora uvedené sloučeniny ve formě pevné látky: NMR (DMSO-dg); δ 8,50 (s, IH) , 7,98 (d, IH, J = 9 Hz), 7,51-7,44 (m, IH) , 7,40-7,36 (m, 2H) , 7,26 (s, IH), 7,23 (s, 2H) , 2,55 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,64224

1,53 (multiplet obsahující singlet při δ 1,61, 5H) , 0,88 (t,

3H, J = Ί Hz); MS (El): (M+), 388.

Stupeň 4

4-(9-Brom-2,3-dímethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-propy1fenylester kyseliny octové

Podobným způsobem jako ve stupni 4 příkladu 49 bylo z 0,80 gramu (2,1 milimolu) 4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen4-yl)-2-propyl-fenylesteru kyseliny octové, 16,7 miligramu (0,10 milimolu) chloridu železitého, 0,12 mililitru (2,3 milimolu) bromu a 21 mililitrů dichlormethanu připraveno 0,38 gramu (39 procent) požadovaného produktu ve formě pevné látky: NMR (DMSO-dg); δ 8,20 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,65 (ddd, 1H, J = 1, 6, 8 Hz), 7,48 (ddd, 1H, J = 1, 6, 8 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,28 (s, 1H) , 7,23 (s, 2H) , 2,53 (m, 2H) , 2,43 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,63-1,50 (multiplet obsahující singlet při δ 1,57, 5H) , 0,86 (t, 3H, J = 7 Hz); MS (El): (M+), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 466/468.

Stupeň 5

Kyselina (2R)-2-[4 -(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-2-propyl-fenoxy]-3-fenylpropionová

Podobným způsobem jako ve stupni 5 příkladu 49 bylo z 0,36 gramu (0,77 milimolu) 4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-2-propyl-fenylesteru kyseliny octové, 0,92 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (0,92 milimolu), 11,4 mililitru tetrahydrofuranu a 7,6 mililitru methanolu připraveno 0,62 gramu 4-(9-brom-2,3-dímethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-propyl-fenolu, který byl bez přečištění použit v dalším stupni.

225

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 49 bylo z 0,77 milimolu 4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-2-propyl-fenolu, 1,12 gramu (6,2 milimolu) methylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropionové, 1,60 gramu (6,1 milimolu) trifenylfosfinu, ethylazodikarboxylátu a zahříváním na teplotu (6,1 milimolu) dibezvodého benzenu 3 dnů připraveno (2R)-2-[4-(9-brom0,96 mililitru 2,5 mililitru 85 °C po dobu

0,23 gramu pevného methylesteru kyseliny 2,3-dimethyl-nafto [2,3-b]thiofen-4-yl)-2-propyl-fenoxy]-3fenylpropionové, který byl bez dalšího přečištění použit dále.

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 bylo z 0,23 gramu (0,39 milimolu) methylesteru kyseliny (2R)-2-[4-(9brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-propyl-fenoxy]3-fenylpropionové, 0,93 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (0,93 milimolu), 4,6 mililitru tetrahydrofuranu a methanolu, jehož množství postačovalo k vytvoření homogenního roztoku, připraveno 0,17 gramu (74 procent) požadovaného produktu ve formě žluté pěny: NMR (DMSO-g^); δ 13,15 (brs, ÍH) , 8,18 (dd, ÍH, J = 3, 9 Hz), 7,67-7,59 (m, ÍH), 7,50-7,23 (m, 7H), 7,52-7,40 (m, 2H), 6,88 (dd, ÍH,

J = 5, 8 Hz), 5,15-5,02 (m, ÍH) , 3,24 (m, 2H) , 2,73-2,53 (m, 2H) , 2,42 (s, 3H), 1,60-1,40 (multiplet obsahující dva singlety při δ 1,56 a 1,54, 5H, atropoizomery) , 0,87 a 0,85 (dva triplety, 3H, J = 7 Hz, atropoizomery); MS (El): (M+) , tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 572/574.

226

Příklad 84 [9-Brom-4-(4-methoxy-3,5-dimethyl)-3-methylnafto[2,3-b]thien2-yl)]methylacetát

Roztok obsahující 2,0 gramy (4,7 milimolu) 4-(9-brom-2,3dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6-dimethylanisolu, 0,42 mililitru (5,3 milimolu) sulfurylchloridu, 0,90 mililitru (5,2 milimolu) diisopropylethylaminu a 24 mililitrů dichlormethanu byl přibližně 2 hodiny míchán při teplotě 0 °C. Surová reakčni směs byla zředěna diethyletherem, promyta dvakrát vodou, jednou solankou a sušena nad bezvodým síranem sodným. Zahuštěním při sníženém tlaku byl získán zbytek, ke kterému bylo okamžitě přidáno 1,2 gramu (14,6 milimolu) octanu sodného a 16,8 mililitru N,N-dimethylformamidu. Po 24 hodinách byla reakčni směs zředěna diethyletherem, promyta třikrát vodou, jednou solankou a sušena nad bezvodým síranem sodným. Zahuštěním při sníženém tlaku byl získán zbytek, jehož chromatografií s elucí směsí hexan/ethylacetát bylo získáno

0,36 gramu	(27 procent)	produktu	ve	formě žluté pěny:	NMR
(DMSO-dg) ;	8,41 (s, 1H),	8,21 (d,	1H, J	= 9 Hz), 7,68 (ddd,	1H,
J = 2, 6,	8 Hz) , 7,57-7	,45 (m,	2H) ,	7,05 (s, 2H) , 3,78	(s,
3H), 2,30	(s, 6H), 2,08	(s, 3H),	1,68	(s, 3H) ; MS (El) : (M+) ,

tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 482/484. Analýza: vypočteno pro C₂5H₂3BrO₃S: C 62,11, H 4,80, N 0,00, nalezeno: C 61,86, H 4,75, N 0,04.

227

Příklad 85

4-(9-Brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thien-4-yl)]-2-methy1fenylacetát

Stupeň 1

4-(2,3-Dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)]-2-methyl-fenylester kyseliny octové

Podobným způsobem jako ve stupni 1 v příkladu 49, bylo z 10,0 gramů (60,2 milimolu) kyseliny 3-methyl-p-anisové, 5,77 mi-lilitru (66,1 milimolu) oxalylchloridu, 2 kapek N,N-dimethylformamidu, 14,6 gramu (72,2 milimolu) 2,3-dimethyl-5-benzylthiofenu, 7,75 mililitru (66,2 milimolu) chloridu cíničitého a 300 mililitrů bezvodého dichlormethanu získáno 24,4 gramu produktu ve formě oleje, který byl bez dalšího přečištění použit v následujícím stupni.

Podobným způsobem jako ve stupni 2 v příkladu 49, bylo z 24,4 gramu (2-benzyl-4,5-dimethyl-thiofen-3-yl)-(4-methoxy-3methyl-fenyl)methanonu, 17,1 mililitru (180,9 milimolu) bromidu boritého a 120 mililitrů dichlormethanu získán zbytek, který podobným způsobem jako ve stupni 3 příkladu 49 reagoval se 7,4 mililitru (78,4 milimolu) acetanhydridu, 58 mililitry pyridinu a 400 mililitry dichlormethanu, přičemž obvyklým zpracováním reakční směsi bylo připraveno 9,83 gramu (45,5 procenta) požadovaného produktu: NMR (DMSO-cřg); δ 8,48 (s, IH) , 7,97 (d, IH, J = 8 Hz), 7,50-7,33 (m, 3H) , 7,27 (s, IH) , 7,21 (s, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H); MS (+APCI): (M+H), 361.

228

Stupeň 2

- (9-Brom-2,3-dimethyl-nafto[ 2,3-b]thien-4-yl)-2-methylfenylester kyseliny octové

Podobným způsobem jako ve stupni 4 příkladu 49 bylo z 5,0 gramů (13,9 milimolu) 4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen4-yl)-2-methyl-fenylesteru kyseliny octové, 0,11 gramu (0,68 milimolu) chloridu železitého, 14,3 mililitru 1,07 M roztoku bromu v tetrachlormethanu (15,3 milimolu) a 63 mililitrů dičhlormethanu připraveno 5,44 gramu (90,7 procenta) požadovaného produktu ve formě pevné látky: NMR (DMSO-d^) ; δ 8,20 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,65 (ddd, 1H, J = 2, 6, 8 Hz), 7,527,42 (m, 2H) , 7,30 (s, 1H) , 7,23 (s, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H), 1,56 (s, 3H) ; MS (El): (M+), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 438/440; Analýza: vypočteno pro C₂3Hi9BrO₂S: C 62,87, H 4,36, N 0,00, nalezeno: C 62,27, H 3,99, N 0,10.

Příklad 86

4-(9-Brom-2-diethylaminomethyl-3-methyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-2,6-dimethyl-fenylester kyseliny octové

Stupeň 1

4-(9-Brom-2-brommethyl-3-methyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6dimethyl-fenylester kyseliny octové

Podobným způsobem jako ve stupni 4 příkladu 49 bylo z 10,0 gramů (26,7 milimolu) 4-(2-diethylaminomethyl-3-methylnafto[2,3-b]thíofen-4-yl)-2,6-dimethyl-fenylesteru kyseliny octové, 0,23 gramu (1,42 milimolu) chloridu železitého, roztoku 1,51 mililitru bromu v 38 mililitrech dičhlormethanu (29,4 milimolu) a 231 mililitru dičhlormethanu připraveno

229

6,68 gramu (55 procent) 4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto [2,3b]thiofen-4-yl)-2,6-dimethyl-fenylesteru kyseliny octové a 1,60 gramu požadovaného produktu ve formě pevné žluté látky: NMR (DMSO-dg); δ 8,28 (m, IH) , 7,62-7,56 (m, 2H) , 7,41-7,37 (m, IH), 7,06 (s, 2H), 4,70 (s, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 2,24 (s, 6H) , 1,72 (s, 3H); MS (El): (M+), tvar spektra odpovídající přítomnosti dvou atomů bromu, 530/532/534; Analýza: vypočteno pro C₂4H2oBr₂0₂S: C 54,15, H 3,79, N 0,00, nalezeno: C 53,81, H 3,61, N 0,10.

Stupeň 2

1,21 gramu (2,27 milimolu) 4-(9-brom-2-brommethyl-3methyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6-dimethyl-fenylesteru kyseliny octové bylo smícháno s 0,71 mililitru (6,82 milimolu) diethylaminu, 0,94 gramu (6,82 milimolu) uhličitanu draselného a 12,1 mililitru N,N-dimethylformamidu. Po 1 hodině při teplotě místnosti byla reakční směs vylita do 250 mililitrů vody, přefiltrována a důkladně promyta vodou. Usušením na vzduchu bylo získáno 1,13 gramu (94,5 procenta) požadovaného

produktu ve	formě	pevné	žluté	látky:	NMR	(DMSO-dg); δ 8,19	(d,
IH), 7,66-7,	61 (m,	IH) ,	7,47	(d, 2H	), 7,	13 (s, 2H), 3,73	(s,
2H), 2,58-2,	52 (q,	4H) ,	2,40	(s, 3H	), 2,	16 (s, 6H), 1,61	(s,
3H) 1,02 (t	, 6H) ;	MS	(El) :	(M+) ,	tvar	spektra odpovídající

přítomnosti jednoho atomu bromu, 523/525; Analýza: vypočteno pro C₂₈H₃oBrN0₂S: C 64,12, H 5,77, N 2,67, nalezeno: C 63,30, H 5,67, N 2,55.

230 • · • · ·

Příklad 87

Kyselina 2 - [4 - (9-brom-2-diethylaminomethyl-3-methyl-nafto[2,3b]thiofen-4-yl)-2,6-dimethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová

Stupeň 1

4-(9-Brom-2-diethylaminomethy1-3-methyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-2,6-dimethyl-fenol

Podobným způsobem jako ve stupni 5 příkladu 49 byl z 1,13 gramu (2,15 milimolů) 4-(9-brom-2-diethylaminomethyl-3methyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6-dimethyl-fenylesteru kyseliny octové, 2,58 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (2,58 milimolů), 28 mililitrů tetrahydrofuranu a 19 mililitrů methanolu připraven 1,0 gram (96,1 procenta) požadovaného produktu ve formě pevné žluté látky: NMR

(DMSO-dg); δ 8,47 (s, IH), 8	,17	(d,	IH), 7,64-7,59	(m,	IH) ,
7,55-7,45 (m, IH), 7,45-7,39	(m,	IH) ,	6,90 (s, 2H),	3,72	(s,
2H) , 2,60-2,50 (m, 4H), 2,23	(s,	6H)	, 1,64 (s, 3H)	1,01	(m,

6H) .

Stupeň 2

Methylester kyseliny (2R)-2-[4-(9-brom-2-diethylaminomethyl-3methyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6-dimethyl-fenoxy]-3fenylpropionové

Podobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 49 bylo z 0,90 gramu (1,87 milimolů) 4-(9-brom-2-diethylaminomethyl-3methyl-nafto[ 2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6-dimethyl-fenolu,

0,67 gramu (3,73 milimolů) methylesteru kyseliny (S)—2— hydroxy-3-fenylpropionové, 0,98 gramu (3,73 milimolů) trifenylfosfinu, 0,59 mililitru (3,73 milimolů) diethylazodikarboxylátu a 10 mililitrů bezvodého benzenu zahříváním na

231

teplotu	87 °C	po dobu 6 hodin	připraveno	0,46 g	rámu
(38 procent) požadovaného produktu ve	formě pevné	látky:	NMR
(DMSO-dg) ;	δ 8,19	(d, 1H), 7,66-7,61	(m, 1H) , 7,47-7,45	(m,
2H), 7,34	(d, 4H)	, 7,32-7,26 (m, 1H),	7,00 (d, 2H)	, 4, 80	(t,
1H), 3,74	(s, 2H)	, 3,58 (s, 3H), 3,36	-3,25 (m, 2H)	, 2,55	(q,
4H), 2,24	(s, 3H),	2,19 (s, 3H), 1,59	(s, 3H) 1,03	(t, 6H)	; MS

(+ESI): (M+H)^T, tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 644/646; Analýza: vypočteno pro C₃6H3₈BrNO₃S: C 67,07, H 5,94, N 2,17, nalezeno: C 66,73, H 5,93, N 2,15.

Stupeň 3

Kyselina (2R)-2- [4-(9-brom-2-diethylaminomethyl-3-methylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6-dimethyl-fenoxy]-3fenylpropionové

Podobným způsobem jako ve stupni 7 příkladu 49 bylo z 0,35 gramu (0,98 milimolu) methylesteru kyseliny (2R)-2-[4-(9brom-2-diethylaminomethyl-3-methyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)2,6-dimethyl-fenoxy]-3-fenylpropionové, 1,95 mililitru 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného (1,95 milimolu), 9 mililitrů tetrahydrofuranu a 3 mililitrů methanolu připraveno 0,35 gramu (více než 100 procent) požadovaného produktu ve

formě pevné látky:	NMR (DMSO-dg); δ 12,90 (brs,	1H) ,	8,19 (d,
1H), 7,66-7,61 (m,	1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,37	-7,31	(m, 4H),
7,28-7,24 (m, 1H),	7,00 (s, 2H), 4,72 (t, 1H) ,	3,74	(s, 2H),
3,38-3,25 (m, 2H),	2,60-2,53 (q, 4H), 2,26 (s,	3H) ,	2,23 (s,
3H) , 1,60 (s,	3H) 1,02 (t, 6H);	MS	(-ESI) :

(M-H), tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 628/630; Analýza: vypočteno pro C₃5H3₆BrNO₃S: C 66,66, H 5,75, N 2,22, nalezeno: C 66,95, H 5,99, N 2,26.

232

Příklad 88

Kyselina (2R)—2 — [4 — (9-brom-2-diethylaminomethyl-3-methylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6-diísopropyl-fenoxy]-Βίε nylp rop ionová

Uvedená sloučenina byla připravena podobně jako v příkladu 87 s použitím odpovídajících výchozích sloučenin, přičemž vzniklý produkt měl podobu pevné žluté látky: NMR (DMSO-dg); δ

13,	00 (	)brs, IH), 8,18	(d,	IH) ,	7,63	-7,60	(m, IH),	7,46-7,44
(m,	2H)	, 7,36-7,24 (m,	5H) ,	7,06	(s,	2H) ,	4,46 (t,	IH), 3,71
(s,	2H)	, 3,38-3,34 (m,	2H) ,	3,25	(d,	2H) ,	2,54 (q,	4H), 1,52
(s,	3H)	, 1,13 (d, 6H),	1,06	(d,	6H)	1, 00	(t, 6H);	MS (-ESI):

(M-H)~, tvar spektra odpovídající přítomnosti jednoho atomu bromu, 684/686; Analýza: vypočteno pro C₃₉H4₄BrNO3S: C 68,21, H 6,46, N 2,04, nalezeno: C 68,04, H 6,52, N 1,92; Analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) bylo zjištěno, že hlavní složka tvořila 97,4 procenta získaného produktu.

7Ψ £οΟΟ

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Deriváty benzothiofenu, benzofuranu a indolu obecného vzorce I (I) kde

Ar j e

A je atom skupina;

vodíku, atom halogenu nebo hydroxylová

B a D jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupíny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyaralkylové skupiny obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, skupiny -NR¹R^la, skupiny -NR¹COR^la, skupiny -NR^CbR¹³,

234 cykloalkylaminoskupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, morfolinoskupiny, furan-2-ylové skupiny, furan-3-ylové skupiny, thiofen-2-ylové skupiny, thiofen-3-ylové skupiny, skupiny -COR^lb nebo skupiny -OR;

R je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupina -COR¹, skupina - (CH₂) _nCO2R¹, skupina -CH (R^la) CO2R¹, skupina -SO2R¹, skupina

- (CH₂)_mCH (OH) CO2R¹, skupina - (CH₂) _mCOCO₂R¹, skupina

- (CH₂)_mCH=CHCO₂R¹, nebo skupina - (CH₂) _mO (CH₂) 0CO2R¹;

R¹ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, arylová skupina nebo skupina -CH2CO2R¹’;

R¹ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;

E je atom síry, skupina SO, skupina S0₂, atom kyslíku nebo skupina NR^lc;

X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující od 2 do 7 atomů uhlíku; kyanoskupina, arylová skupina, aralkylová skupina obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, hydroxyalkylové skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyaralkylové skupina obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů

235 uhlíku, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aryloxyskupina, arylalkoxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, skupina -NR R , skupina -NR²COR^2a, cykloalkylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, morfolinoskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina, 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina, skupina -OCH₂CO₂R^2b nebo skupina -COR^2c;

Y je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina, aralkylová skupina obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyaralkylová skupina obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, skupina -OR³, skupina -SR³, skupina -NR³R^3a, skupina -COR^3b, morfolin nebo piperidin;

R^la, R^lc, R², R^2a, R³, R^3a jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylové skupiny obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku nebo arylové skupiny;

R^lb je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo arylová skupina;

R^2b je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;

236

R^2c a R^3b jsou nezávisle na sobě alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku;

C je atom vodíku, atom halogenu nebo skupina -OR⁴;

R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupina -CH(R₅)W, skupina -C (CH₃) ₂CO₂R⁶, 5-thiazolidin-2,4-dion, skupina

-CH (R⁷) (CH2) mCO2R⁶, skupina -COR⁶, skupina -PO3(R⁶)2, skupina -SO2R⁶, skupina - (CH2) _PCH (OH) CO₂R⁶, skupina

- (CH₂) _PCOCO₂R⁶, skupina - (CH₂) _PCH=CHCO₂R⁶, nebo skupina

- (CH₂) _p0 (CH₂) _qCO₂R⁶;

R⁵ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, arylová skupina, -CH₂ (lH-imidazol-4ylová) skupina, -CH₂(3-lH-indolylová) skupina, -CH₂CH₂(1, 3-dioxo-l, 3-dihydro-isoíndol-2-ylová) skupina, -CH₂CH₂ (1-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-ylová) skupina, -CH₂(3-pyridylová) skupina;

nebo skupina -(CH₂)_nG;

G je skupina NR^6aR^7a, skupina NR^6aCOR^7a, skupina -CH₂CO₂H, skupina -CONHOH,

W je skupina -CO₂R⁶, skupina -CONH₂, kyanoskupina, skupina -CONH (CH₂) ₂CN, 5-tetrazolová

237 skupina, skupina -PO3(R⁶)2z skupina -CH2OH, skupina -CONR^6bCHR^7b, skupina -CH2NR^6bCHR^7bCO2R⁶, skupina -CH2OCHR^7bCO2R⁶, skupina -CH2Br, nebo skupina -CONR^6bCHR^7bCO₂R⁶;

R⁶, R^6a, R⁷, R^7a jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo arylové skupiny;

R^6b je atom vodíku nebo skupina -COR^6c;

R^6c je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo arylová skupina;

R^7b je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;

Z¹ a Z² jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, skupiny -NR^¹³, skupiny -NR¹COR^la, cykloalkylaminoskupiny obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, morfolinoskupiny nebo skupiny -OR⁸, nebo mohou Z¹ a Z² dohromady tvořit dřeňovou skupinu vzorce -CP^CR^CR^CR¹¹-;

R⁸ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo arylová skupina;

238

R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, atomy halogenu, hydroxylové skupiny nebo alkoxylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;

m je číslo 1 až 4; n je číslo 1 nebo 2; P je číslo 1 až 4; q je číslo 1 až 4;

nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde

Ar je

A je atom vodíku nebo atom halogenu;

B a D jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, větvené alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, nitroskupiny nebo skupiny -OR;

239

R je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;

E je atom síry nebo atom kyslíku;

X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, perfluoralkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aryloxylová skupina, arylalkoxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, skupina -NR²R^2a, skupina -NR²COR^2a, cykloalkylaminoskupina, morfolinoskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina, pyridylsulfanylová skupina nebo 2-N,N-dimethylaminoethylsulfanylová skupina;

R^la, R², R^2a, R³, R^3a jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylové skupiny obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku nebo arylové skupiny;

Y je atom vodíku, atom halogenu, skupina -OR³, skupina -SR³, skupina -NR³R^3a nebo morfolin;

C je atom vodíku, atom halogenu nebo skupina -OR⁴;

R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupina -CH(R⁵)W, skupina —C (CH₃) ₂CO₂R⁶, 5-thiazolidin-2,4-díon, skupina

-CH(R⁷) (CH2)mCO2R⁵, skupina -COR⁶, skupina -PO3(R^S)₂,

240 skupina -SO₂R⁵, skupina - (CH₂) _PCH (OH) CO₂R⁶, skupina

- (CH₂) _pC0CO₂R⁶, skupina - (CH₂) _PCH=CHCO₂R⁶, skupina

- (CH₂)_pO(CH₂)_qCO₂R⁶;

R⁵ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, arylová skupina, -CH₂ (lH-imidazol-4ylová) skupina, -CH₂ (3-lH-indolylová) skupina, -CH₂CH₂ (1,3-dioxo-l,3-dihydro-isoíndol-2-ylová) skupina, -0Η₂0Η₂ (1-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-ylová) skupina, nebo -CH₂(3-pyridylová) skupina;

W je skupina -CO₂R⁶, skupina -CONH2, skupina -CONHOH, 5-tetrazolová skupina, nebo skupina -CONR^6bCHR^7bCO2R⁶;

R⁶, R^6a,R^6b, R⁷, R^7a a R^7b jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo arylové skupiny;

Z¹ a Z² jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, skupiny -NR¹R^la, skupiny -NR¹COR^la, cykloalkylaminoskupiny obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, morfolinoskupiny nebo skupiny -OR⁸, nebo mohou Z¹ a Z² dohromady tvořit dřeňovou skupinu vzorce -CH=CR⁹-CR¹⁰=CH-;

241

R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě atomy vodíku nebo alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;

p je číslo 1 až 4;

q je číslo 1 až 4;

nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde

A je atom vodíku;

B a D jsou nezávisle na sobě atomy halogenu, alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, nebo cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku;

E je atom síry nebo atom kyslíku;

X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aryloxyskupina, arylalkoxylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, arylsulfanylová skupina;

Y je atom vodíku, skupina -NR^:R² nebo morfolin;

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě atomy vodíku nebo alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku,

242 aralkylové skupiny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, nebo arylové skupiny;

C je skupina -OR⁴;

R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupina -CH(R⁵)W, nebo 5-thiazolidin2,4-dion;

R⁵ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku, arylová skupina, -CH₂(3-1Hindolylová) skupina, -CH₂CH₂ (1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-ylová) skupina, nebo -CH₂CH₂ (1-oxo-l,3dihydro-isoindol-2-ylová) skupina;

W je skupina -CO₂R⁶, skupina -CONH2, skupina -CONHOH, 5-tetrazolová skupina, skupina -PO3(R⁶)2, nebo skupina -CONR⁶CHR⁶CO₂R⁶;

R⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;

Z¹ a Z² spolu tvoří dřeňovou skupinu vzorce -CH=CH-H=CH-;

nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (R)-2[2,6-dibrom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4243 yl)-fenoxy]-3-fenylpropionová, nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (R)-2[2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)6-ethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová, nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (R)-2[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6dimethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová, nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (R)-2[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-fluorfenoxy] -3-f enylpropionová, nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina [4-(9brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6diisopropyl-fenoxy]-octová, nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
9. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (R)-2[2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)6-sek. butyl-fenoxy]-3-fenylpropionová, nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (R)-2[2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)244

6-isopropyl-fenoxy]-3-fenylpropionová, nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
11. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (R)-2[2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)2-cyklopentyl-fenoxy]-3-fenylpropionová, nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
12. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (R)-2[4 - (9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-6isopropyl-fenoxy]-3-fenylpropionová, nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
13. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (R)-2[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2cyklopentyl-fenoxy]-3-fenylpropionová, nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
14. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (R)-2[2, 6-dibrom-4-(2,3-dimethyl-9-fenylsulfanylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenoxy]-3-fenylpropionová, nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
15. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (R)-2[2, 6-dibrom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-fenoxy]-4-fenylmáselná, nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
16. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (S)-2[2,6-dibrom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4245 yl)-fenoxy]-4-fenylmáselná, nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
17. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 2-[2,6dibrom-4-(9-brom-3-methyl-2-morfolin-4-ylmethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenoxy]-3-fenylpropionová, nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
18. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (R)—2— [2,6-dibrom-4-(2,3-dimethyl-9-fenylsulfanylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenoxy]-propionová, nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
19. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina [2brom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenoxy]-3-fenylpropionová, nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
20. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2,6-dibrom-4-(9brom-2,3-dimethyl-nafto[ 2,3-b]thiofen-4-yl)-fenol, nebo jeho z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
21. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2-brom-4-(9brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-6-nitro-fenol, nebo jeho z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
22. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (R)-2[2,6-dibrom-4-(9-brom-2-diethylaminomethyl-3-methylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenoxy]-3-fenylpropionová, nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.

246
23. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (R)-2[2, 6-dibrom-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4-yl)fenoxy]-3-fenylpropionová, nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
24. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (2R)-2[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6diisopropyl-fenoxy]-3-fenylpropionová, nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
25. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (R)-2[4 - (9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6díethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
26. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina {(2R)2- [4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6dimethyl-fenoxy]-3-fenylpropionylamino}-octová.
27. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina {(2R)2 - [4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6diethyl-fenoxy]-3-fenylpropionylamino}-octová.
28. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (2R)-2[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenoxy]3- fenylpropionová nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
29. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (2S)-2[4 - (9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6247 dimethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
30. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina {(2R)— 2-[4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6-diethylfenoxy]-3-fenylpropionylamino}-octová nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
31. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (R)-2[4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4-yl)-2,6diethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
32. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (R)-2[2-cyklopentyl-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenoxy]-propionová nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
33. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (R)—2— [4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2cyklopentyl-fenoxy]-propionová nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
34. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (R)-2[ 4 -(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-ethylfenoxy]-3-fenylpropionová nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
35. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2-brom-4-(2,3dimethyl-nafto [2,3-b]furan-4-yl)-6-ethyl-fenol nebo jeho z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.

248
36. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (R)-2[2-brom-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b] furan-4-yl)-6-ethylfenoxy]-3-fenylpropionová nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
37. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (R)-2[4-(9-brom-2,3-dímethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2propyl-fenoxy]-3-fenylpropionová nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
38. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (2R)-2[ 4- (9-brom-2-diethylaminomethyl-3-methylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6-diisopropyl-fenoxy]-3fenylpropionová nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
39. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 4-(2,3-dimethylnafto [2, 3-b] thiofen-4-yl)-fenol; 4-(9-brom-2,3-dimethylnafto [2,3-b]thiofen-4-yl)-fenol; 4-(2,3-dimethyl-9fenylsulfanyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenol; 2,6-dibrom4-(2,3-dimethyl-9-fenylsulfanyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenol; 4-(9-brom-3-methyl-2-morfolin-4-yl)methylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenol; 4-(9-brom-2diethylaminomethyl-3-methyl-nafto[2, 3-b]thiofen-4-yl)acetát; 4 -(9-brom-2-diethylaminomethyl-3-methylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenol; 2,6-dibrom-4-(9-brom-2diethylaminomethyl-3-methyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenol; 2,6-dibrom-4-(9-brom-3-methyl-2-morfolin-4ylmethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenol; 4-(9-brom-2,3dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-nitro-fenol; 2-amino4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenol; 2249 amino-6-brom-4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-fenol; kyselina [2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-nitro-fenoxy]-octová; kyselina (R)-2-[2, 6-dibrom-4-(9-brom-2,3-dimethylnafto[2, 3-b]thien4-yl)-fenoxy]-propanová; kyselina 2-[2,6-dibrom-4-(9-brom3-methyl-2-morfolin-4-ylmethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)fenoxy]-propanová; 2-brom-4-(9-brom-2,3-dimethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-β-isopropyl-fenol; kyselina (R) 2-[4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl) -2-isopropylfenoxy ]-propionová; kyselina (R)-2-[2-cyklopentyl-4-(2,3dímethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenoxy]-3-fenylpropionová; kyselina (R)-2-[4-(2,3-dimethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6-dimethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová; kyselina (R)-2-[4-(2,3-dimethylnaf to [2, 3-b]thiofen-4-yl)-2,6-diisopropyl-fenoxy]-3-fenylpropionová; kyselina (R)-2-[4-(2,3-dimethylnaf to [2,3-b]thiofen-4-yl)-2-fluor-fenoxy]-3-fenylpropionová; kyselina (R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-ethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová; 3-brom-5-(9-brom-2,3-dimethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-methoxy-fenylamin; nebo kyselina [3-brom-5-(9-brom-2,3-dimethylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-methoxy-fenyl-amino]-octová; kyselina (2R)-2-[4-(9-brom-2,3-dimethyl-l-oxo-lHnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6-dimethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová; kyselina (R)-2-[4-(2,3-dimethylnaf to [2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6-diethyl-fenoxy]-3-fenylpropionová; 4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4-yl)-2,6diethyl-fenol; kyselina 4-[4-(9-brom-2, 3-dimethylnafto[2,3-b]thíofen-4-yl)-2-cyklopentyl-fenoxy]-máselná; 2-cyklopentyl-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4-yl)250 • · fenol; 2-cyklopentyl-[4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4 yl)-fenylester kyseliny octové; kyselina (R)-2-[4-(9-brom

2.3- dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-ethyl-fenoxy]-3fenyl-propionová; kyselina 4-[2-brom-4-(2,3-dimethylnafto [2,3-b]furan-4-yl)-6-ethyl-fenoxy]-máselná; 4 - [2brom-4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4-yl)-6-ethylfenoxy]-butyramid; 4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]furan-4yl)-2-ethyl-fenol; [9-brom-4-(4-methoxy-3,5dimethylfenyl)-3-methyl-nafto[2,3-b]thien-2yl]methylacetát; 4-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thien

4-yl)-2-methyl-fenylacetát; 4-(9-brom-2diethylaminomethyl-3-methyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2,6 dimethyl-fenylester kyseliny octové; kyselina 2—[4—(9— brom-2-diethylaminomethyl-3-methyl-nafto[2,3-b]thíofen-4yl)-2,6-dimethyl-fenoxy]-3-fenyl-propionová; nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
40. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 4-(2,3-dimethyl· nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenylester kyseliny octové; 4(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenylester kyseliny octové; 4-(2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4yl)-fenylester kyseliny methansulfonové; 4-(9-jod-2,3dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenylester kyseliny methansulfonové; 4-(9-brom-2-chlormethyl-3-methylnafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-fenylester kyseliny octové; methylester kyseliny (R)-2-[2,6-dibrom-4-(9-brom-2,3dímethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl) -fenoxy]-3-fenylpropionové; terč. butylester kyseliny [3-brom-5-(9-brom2.3- dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)-2-hydroxy-fenyl]karbamové; 9-brom-4-(3-brom-methoxy-5-nitro-fenyl)-2,3dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen; nebo methylester kyseliny

251 [3-brom-5-(9-brom-2,3-dimethyl-nafto[2,3-b]thiofen-4-yl)2-methoxy-fenylamino]-octové.
41. Způsob léčby metabolických poruch způsobených inzulínovou rezistencí nebo hyperglykémií u savců, kteří potřebují takovouto léčbu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 uvedenému savci.
42. Způsob léčby nebo inhibice diabetů typu II u savců, kteří potřebují takovouto léčbu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 uvedenému savci.
43. Způsob modulace hladiny glukosy u savců, kteří potřebují takovouto modulaci, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 uvedenému savci.
44. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo její z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl.