JP3043815B2 - ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents

ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤

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Description

【発明の詳細な説明】 関連出願 本特許出願は、1995年６月６日出願の同時系属出願で
ある出願番号08/470690号の一部継続出願であり、該出
願は1995年３月29日出願の同時系属出願である出願番号
08/412829号の一部継続出願である。
発明の背景 Ras蛋白（Ha-Ras、Ki4a-Ras、Ki4b-RasおよびN-Ras）
は、細胞表面成長因子受容体を細胞増殖を開始する核シ
グナルに連結するシグナル経路の一部である。Rasの作
用に関する生物学的研究および生化学的研究から、Ras
がＧ調節蛋白のような機能を有することが示されてい
る。不活状態のRasはGDPに結合している。成長因子受容
体の活性化時にはRasはGDPからGTPへの交換を誘発さ
れ、コンホメーションの変化を受ける。GTP結合型のRas
は、蛋白をその不活性なGDP結合型に戻すRasの国有GTPa
se活性によって終了されるまで、成長刺激シグナルを伝
達する（D.R.Lowy and D.M.Willumsen,Ann.Rev.Bioche
m.62:851-891（1993））。結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌
および骨髄性白血病などの多くのヒトの癌において、突
然変異ras遺伝子（Ha-ras、Ki4a-ras、Ki4b-rasおよびN
-ras）が認められる。これらの遺伝子の蛋白産物はその
GTPase活性に欠陥があり、本質的に成長刺激シグナルを
伝達する。
Rasは、正常機能および腫瘍形成機能のいずれの場合
も細胞質膜に局在していなければならない。Rasの膜局
在には少なくとも３つも翻訳後修飾が関与し、３つの修
飾はいずれも、RasのＣ末端で起こる。RasのＣ末端には
「CAAX」すなわち「Cys-Aaa1‐Aaa2‐Xaa」ボックス（C
ysはシステイン、Aaaは脂肪族アミノ酸、Xaaは任意のア
ミノ酸である）を末端とする配列モチーフがある（Will
umsen et al.,Nature 310:583-586（1984））。具体的
な配列に応じてこのモチーフは、それぞれC15またはC20
イソプレノイドによるCAAXモチーフのシステイン残基の
アルキル化を触媒する酵素ファルネシル蛋白トランスフ
ェラーゼまたはゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラー
ゼに対するシグナル配列として機能する（S.Clarke,An
n.Rev.Biochem.61:355-386（1992）;W.R.Schafer and
J.Rine,Ann.Rev.Genetics 30;209-237（1992））。Ras
蛋白は、翻訳後ファルネシル化を受けることが知られて
いる蛋白の一つである。他のファルネシル化蛋白には、
Rho、真菌交配因子、核ラミンおよびトランスジューシ
ンのγ−サブユニットなどのRas関連GTP結合蛋白などが
ある。ジェームスら（James et al.,J.Biol.Chem.269,1
4182（1994））は、やはりファルネシル化されたペルオ
キシソーム結合蛋白Pxfを確認している。ジェームスら
はさらに、上記のものに加えて、未知の構造および機能
のファルネシル化蛋白があることも示唆している。
ファルネシル蛋白トランスフェラーゼの阻害は、軟寒
天でのRas形質転換細胞の増殖を遮断し、それらの形質
転換した表現型の他の性質を変えることが明らかになっ
ている。さらに、ある種のファルネシル蛋白トランスフ
ェラーゼ阻害剤は、細胞内でRas腫瘍性蛋白のプロセッ
シングを選択的に遮断することも明らかになっている
（N.E.Kohl et al.,Science,260:1934-1937（1993）お
よびG.L.James et al.,Science,260:1937-1942（199
3））。最近、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻
害剤がヌードマウスにおけるras依存性腫瘍の増殖を遮
断し（N.E.Kohl et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,9
1:9141-9145（1994））、rasトランスジェニックマウス
における乳癌および唾液癌の緩解を誘発する（N.E.Kohl
et al.,Nature Medicine,1:792-797（1995））ことが
明らかになっている。
in vivoでのファルネシル蛋白トランスフェラーゼの
間接的阻害が、ロバスタチン（lovastatin;Merck＆Co.,
Rahway,NJ）およびコンパクチンで示されている（Hanco
ck et al.,ibid;Casey et al.,ibid;Schafer et al.,Sc
ience 25:379（1989））。これらの薬剤は、ピロリン酸
ファルネシルなどのポリイソプレノイドの産生における
律速酵素であるHMG-CoAレダクターゼを阻害する。ファ
ルネシル蛋白トランスフェラーゼは、ピロリン酸ファル
ネシルを利用して、Ras CAAXボックスのCysチオール基
をファルネシル基で共役的に修飾する（Reiss et al.,C
ell,62:81-88（1990）;Schaber et al.,J.Biol.Chem.,2
65:14701-14704（1990）;Schafer et al.,Science,249:
1133-1139（1990）;Manne et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.
USA,87:7541-7545（1990））。HMG-CoAレダクターゼの
阻害によるピロリン酸ファルネシル生合成の阻害は、培
養細胞におけるRasの膜局在を遮断する。しかしなが
ら、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼの直接阻害
は、一般的なイソプレン生合成阻害剤の必要用量で起こ
るものと比較して、より特異的であり、しかも副作用が
少ないと考えられる。
ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ（FPTase）阻害
剤では２つの種類のものが報告されている。第１の種類
はファルネシル二リン酸（FPP）の類縁体であり、第２
の種類はその酵素の蛋白基質（例:Ras）に関係するもの
である。これまで報告されているペプチド由来の阻害剤
は、蛋白プレニル化のシグナルであるCAAXモチーフに関
係するシステイン保有分子である（Schaber et al.,ibi
d;Reiss et al.,ibid;Reiss et al.,PNAS,88:732-736
（1991））。そのような阻害剤は、ファルネシル蛋白ト
ランスフェラーゼ酵素に対する代替基質として働きなが
ら、蛋白プレニル化を阻害し得るか、あるいは純粋に競
合的な阻害剤であり得る（米国特許5141851号、テキサ
ス州立大学;N.E.Kohl et al.,Science,260:1934-1937
（1993）;Graham et al.,J.Med.Chem.,37:725（199
4））。一般に、CAAX誘導体からチオールを除くと、そ
の化合物の阻害力が大幅に低下することが明らかになっ
ている。しかしながらチオール基によって、薬物動態、
薬力学および毒性の点からFPTase阻害剤の治療用途は制
限される可能性がある。従って、機能的にチオールに代
わるものが望ましい。
ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤が血管平
滑筋細胞増殖の阻害剤であり、従って動脈硬化および糖
尿病性血管障害の予防および治療において有用であるこ
とが最近報告されている（JP H7-112930）。
適宜にピペリジン部分を組み込んだある種の三環化合
物がFPTaseの阻害剤であることが最近開示されている
（WO 95−10514,WO 95−10515およびWO 95/10516）。フ
ァルネシル蛋白トランスフェラーゼの含イミダゾール阻
害剤も開示されている（WO 95−09001およびEP 0 675 1
12 A1）。
従って本発明の目的は、チオール部分を持たず、ファ
ルネシル蛋白トランスフェラーゼを阻害し、従って蛋白
の翻訳後ファルネシル化を抑制するペプチド様化合物を
提供することにある。本発明の別の目的は、本発明の化
合物を含む化学療法組成物ならびに本発明の化合物の製
造方法を提供することにある。
発明の概要 本発明は、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼを阻
害するペプチド様含ピラジン化合物を含むものである。
本発明の化合物はチオール部分を持たず、従って動物に
おける薬物動態挙動の改善、急速な自動酸化および体内
のチオールとのジスルフィド形成などのチオール依存性
化学反応の防止、ならびに全身毒性の低下に関して固有
の利点を提供するものである。本発明にはさらに、これ
らのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含む化学
療法組成物ならびにそれらの製造方法も含まれる。
本発明の化合物は下記式Ａ、ＢおよびＣによって表さ
れる。
発明の詳細な説明 本発明の化合物はファルネシル蛋白トランスフェラー
ゼの阻害ならびに腫瘍遺伝子蛋白Rasのファルネシル化
の抑制において有用である。本発明の第１の実施態様に
おいては、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤
は下記式Ａによって表される化合物あるいは該化合物の
医薬的に許容される塩である。
上記式中、R1aおよびR1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C
6アルケニル、C2〜C6アルキニル、R10O-、R11S(O)m-、R
10C(O)NR10-、(R10)2N-C(O)-、CN、NO2、(R10)2N-C(NR
10)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2またはR11OC
(O)NR10- ｃ）未置換もしくは置換C1〜C6アルキル（置換C1〜C6ア
ルキル上の置換基は、未置換もしくは置換のアリール、
複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C
2〜C6アルキニル、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、
(R10)2N-C(O)-、CN、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、R10
OC(O)-、N3、-N(R10)2およびR11OC(O)NR10-から選択さ
れる） から選択され、 R2およびR3は独立に、Ｈ、未置換もしくは置換C1-8ア
ルキル、未置換もしくは置換C2-8アルケニル、未置換も
しくは置換C2-8アルキニル、未置換もしくは置換アリー
ル、未置換もしくは置換複素環、-C(O)-NR6R7または-C
(O)-OR6から選択され、その場合の置換されている基は １）未置換もしくは下記の基によって置換されたアリー
ルもしくは複素環 ａ）C1-4アルキル ｂ）(CH2)pOR6 ｃ）(CH2)pNR6R7 ｄ）ハロゲン ｅ）CN ２）C3〜C6シクロアルキル ３）OR6 ４）SR6a、S(O)R6a、SO2R6a ５）-NR6R7 ６）-NR6-C(O)R7 ７）-NR6-C(O)NR6R7 ８）-OC(O)NR6R7 ９）-OC(O)OR6 10）-C(O)NR6R7 11）-SO2-NR6R7 12）-NR6-SO2-R6a 13）-C(O)R6 14）-C(O)OR6 15）N3または 16）Ｆ のうちの１個以上によって置換されており、あるいは R2とR3が同一のＣ原子に結合して一体となって-(CH2)
u-（１個の炭素原子がＯ、S(O)m、−NC（Ｏ）−および-
N(COR10)-から選択される部分によって置換されていて
も良い）を形成しており、 R4およびR5は独立に、ＨおよびCH3から選択され、 しかもR2、R3、R4およびR5のうちのいずれかの２個が
同一の炭素原子に結合していても良く、 R6、R7およびR7aは独立に、Ｈ、 未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）HO ｅ）-C(O)R11 ｆ）-SO2R11もしくは ｇ）N(R10)2 によって置換された、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
ル、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、ア
リールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択
され、 R6とR7が結合して一つの環を形成していても良く、 R7とR7aが結合して一つの環を形成していても良く、 R6aは、未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）HO ｅ）-C(O)R11 ｆ）-SO2R11もしくは ｇ）N(R10)2 によって置換されたC1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
ル、複素環およびアリールから選択され、 R8は独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C
6アルケニル、C2〜C6アルキニル、パーフルオロアルキ
ル、Ｆ、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R
10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R
10OC(O)-、N3、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）未置換またはアリール、シアノフェニル、複素環、
C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ア
ルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Cl、Br、R10O
-、R11S(O)m-、R10C(O)NH-、(R10)2NC(O)-、(R10)2N-C
(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2もし
くはR10OC(O)NH-によって置換されたC1〜C6アルキル から選択され、 R9は、 ａ）水素 ｂ）C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、パーフルオ
ロアルキル、Ｆ、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)N
R10-、(R10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、NO2、R10
C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）未置換またはパーフルオロアルキル、Ｆ、Cl、Br、
R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2NC(O)-、
(R10)2N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N
(R10)2もしくはR11OC(O)NR10-によって置換されたC1〜C
6アルキル から選択され、 R10は独立に、水素、C1〜C6アルキル、ベンジルおよ
びアリールから選択され、 R11は、C1〜C6アルキルおよびアリールから独立に選
択され、 A1およびA2は独立に、結合、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ
−、−Ｃ（Ｏ）−、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、−Ｏ−、
-N(R10)-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)2-もしくはS(O)
mから選択され、 Ｖは、 ａ）水素 ｂ）複素環 ｃ）アリール ｄ）C1〜C20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、Ｓお
よびＮから選択されるヘテロ原子によって置換されてい
る）、ならびに ｅ）C2〜C20アルケニル から選択され、 ただし、A1がS(O)mの場合にはＶは水素ではなく、A1
が結合であってｎが０であってA2がS(O)mの場合にはＶ
は水素ではなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘは、-CH2-、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは-S(=O)m-であ
り、 Ｙは、未置換のもしくは置換アリールまたは未置換も
しくは置換複素環であり、その場合、置換アリールもし
くは置換複素環は１個以上の １）未置換もしくは下記の基によって置換されたC1-4ア
ルキル ａ）C1-4アルコキシ ｂ）NR6R7 ｃ）C3-6シクロアルキル ｄ）アリールもしくは複素環 ｅ）HO ｆ）-S(O)mR6aもしくは ｇ）-C(O)NR6R7 ２）アリールもしくは複素環 ３）ハロゲン ４）OR6 ５）NR6R7 ６）CN ７）NO2 ８）CF3 ９）-S(O)mR6a 10）-C(O)NR6R7または 11）C3〜C6シクロアルキル によって置換されており、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｑは１もしくは２であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロで
ある） ｓは０もしくは１であり、 ｔは０もしくは１であり、 ｕは４もしくは５である。
本発明の第２の実施態様においては、ファルネシル蛋
白トランスフェラーゼ阻害剤は下記式Ｂによって表され
る化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩であ
る。
上記式中、R1aおよびR1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C
6アルケニル、C2〜C6アルキニル、R10O-、R11S(O)m-、R
10C(O)NR10-、CN(R10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、C
N、NO2、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2またはR11
OC(O)NR10- ｃ）未置換もしくは置換C1〜C6アルキル（置換C1〜C6ア
ルキル上の置換基は、未置換もしくは置換のアリール、
複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C
2〜C6アルキニル、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、
(R10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10O
C(O)-、N3、-N(R10)2およびR11OC(O)-NR10-から選択さ
れる） から選択され、 R2およびR3は独立に、Ｈ、未置換もしくは置換C1-8ア
ルキル、未置換もしくは置換C2-8アルケニル、未置換も
しくは置換C2-8アルキニル、未置換もしくは置換アリー
ル、未置換もしくは置換複素環、-C(O)-NR6R7または-C
(O)-OR6から選択され、その場合の置換されている基は １）未置換もしくは下記の基によって置換されたアリー
ルもしくは複素環 ａ）C1-4アルキル ｂ）(CH2)pOR6 ｃ）(CH2)pNR6R7 ｄ）ハロゲン ｅ）CN ２）C3〜C6シクロアルキル ３）OR6 ４）SR6a、S(O)R6a、SO2R6a ５）-NR6R7 ６）-NR6-C(O)R7 ７）-NR6-C(O)NR6R7 ８）-OC(O)NR6R7 ９）-OC(O)OR6 10）-C(O)NR6R7 11）-SO2-NR6R7 12）-NR6-SO2-R6a 13）-C(O)R6 14）-C(O)OR6 15）N3または 16）Ｆ のうちの１個以上によって置換されており、あるいは R2とR3が同一のＣ原子に結合して一体となって-(CH2)
u-（１個の炭素原子がＯ、S(O)m、−NC（Ｏ）−および-
N(COR10)-から選択される部分によって置換されていて
も良い）を形成しており、 R4は、ＨおよびCH3から選択され、 しかもR2、R3およびR4のうちのいずれかの２個が同一
の炭素原子に結合していても良く、 R6、R7およびR7aは独立に、Ｈ、未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）HO ｅ）-C(O)R11 ｆ）-SO2R11もしくは ｇ）N(R10)2 によって置換されたC1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
ル、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、ア
リールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択
され、 R6とR7が結合して一つの環を形成していても良く、 R7とR7aが結合して一つの環を形成していても良く、 R6aは、未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）HO ｅ）-C(O)R11 ｆ）-SO2R11もしくは ｇ）N(R10)2 によって置換されたC1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
ル、複素環およびアリールから選択され、 R8は独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C
6アルケニル、C2〜C6アルキニル、パーフルオロアルキ
ル、Ｆ、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R
10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R
10OC(O)-、N3、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）未置換またはアリール、シアノフェニル、複素環、
C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ア
ルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Cl、Br、R10O
-、R11S(O)m-、R10C(O)NH-、(R10)2NC(O)-、(R10)2N-C
(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2もし
くはR10OC(O)NH-によって置換されたC1〜C6アルキル から選択され、 R9は、 ａ）水素 ｂ）アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、
Ｆ、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2
NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R10OC
(O)-、N3、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）未置換またはパーフルオロアルキル、Ｆ、Cl、Br、
R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2NC(O)-、
(R10)2N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N
(R10)2もしくはR11OC(O)NR10-によって置換されたC1〜C
6アルキル から選択され、 R10は、水素、C1〜C6アルキル、ベンジルおよびアリ
ールから独立に選択され、 R11は独立に、C1〜C6アルキルおよびアリールから選
択され、 A1およびA2は独立に、結合、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ
−、−Ｃ（Ｏ）−、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、−Ｏ−、
-N(R10)-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)2-もしくはS(O)
mから選択され、 Ｇは、H2もしくはＯであり、 Ｖは、 ａ）水素 ｂ）複素環 ｃ）アリール ｄ）C1〜C20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、Ｓお
よびＮから選択されるヘテロ原子によって置換されてい
る）、ならびに ｅ）C2〜C20アルケニル から選択され、 ただし、A1がS(O)mの場合にはＶは水素ではなく、A1
が結合であってｎが０であってA2がS(O)mの場合にはＶ
は水素ではなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘは-CH2-、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは-S(=O)m-であ
り、 Ｚは、未置換もしくはアリール、ヘテロアリール、ア
リールメチル、ヘテロアリールメチル、アリールスルホ
ニル、ヘテロアリーススルホニルから選択される置換基
であり、その場合に置換されている基は、１個以上の １）未置換もしくは下記の基によって置換されたC1-4ア
ルキル ａ）C1-4アルコキシ ｂ）NR6R7 ｃ）C3-6シクロアルキル ｄ）アリールもしくは複素環 ｅ）HO ｆ）-S(O)mR6aもしくは ｇ）-C(O)NR6R7 ２）アリールもしくは複素環 ３）ハロゲン ４）OR6 ５）NR6R7 ６）CN ７）NO2 ８）CF3 ９）-S(O)mR6a 10）-C(O)NR6R7または 11）C3〜C6シクロアルキル によって置換されており、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｑは１もしくは２であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロで
ある） ｓは０もしくは１であり、 ｔは０もしくは１であり、 ｕは４もしくは５である。
本発明の第３の実施態様においては、ファルネシル蛋
白トランスフェラーゼ阻害剤は下記式Ｃによって表され
る化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩であ
る。
上記式中、R1aおよびR1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C
6アルケニル、C2〜C6アルキニル、R10O-、R11S(O)m-、R
10C(O)NR10-、(R10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、N
O2、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2またはR11OC
(O)NR10- ｃ）未置換もしくは置換C1〜C6アルキル（置換C1〜C6ア
ルキル上の置換基は、未置換もしくは置換のアリール、
複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C
2〜C6アルキニル、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、
(R10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10O
C(O)-、N3、-N(R10)2およびR11OC(O)-NR10-から選択さ
れる） から独立に選択され、 R2およびR3は独立に、Ｈ、未置換もしくは置換C1-8ア
ルキル、未置換もしくは置換C2-8アルケニル、未置換も
しくは置換C2-8アルキニル、未置換もしくは置換アリー
ル、未置換もしくは置換複素環、-C(O)-NR6R7または-C
(O)-OR6から選択され、その場合の置換されている基は １）未置換もしくは下記の基によって置換されたアリー
ルもしくは複素環 ａ）C1-4アルキル ｂ）(CH2)pOR6 ｃ）(CH2)pNR6R7 ｄ）ハロゲン ｅ）CN ２）C3〜C6シクロアルキル ３）OR6 ４）SR6a、S(O)R6a、SO2R6a ５）-NR6R7 ６）-NR6-C(O)R7 ７）-NR6-C(O)NR6R7 ８）-OC(O)NR6R7 ９）-OC(O)OR6 10）-C(O)NR6R7 11）-SO2-NR6R7 12）-NR6-SO2-R6a 13）-C(O)R6 14）-C(O)OR6 15）N3または 16）Ｆ のうちの１個以上によって置換されており、あるいは R2とＲ3が同一のＣ原子に結合して一体となって-(C
H2)u-（１個の炭素原子がＯ、S(O)m、−NC（Ｏ）−およ
び-N(COR10)-から選択される部分によって置換されてい
ても良い）を形成しており、 R4は、ＨおよびCH3から選択され、 しかもR2、R3およびR4のうちのいずれかの２個が同一
の炭素原子に結合していても良く、 R6、R7およびR7aは独立に、Ｈ、 未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）HO ｅ）-C(O)R11 ｆ）-SO2R11もしくは ｇ）N(R10)2 によって置換されたC1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
ル、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、ア
リールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択
され、 R6とR7が結合して一つの環を形成していても良く、 R7とR7aが結合して一つの環を形成していても良く、 R6aは、未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）HO ｅ）-C(O)R11 ｆ）-SO2R11もしくは ｇ）N(R10)2 によって置換されたC1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
ル、複素環およびアリールから選択され、 R8は独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C
6アルケニル、C2〜C6アルキニル、パーフルオロアルキ
ル、Ｆ、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R
10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R
10OC(O)-、N3、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）未置換またはアリール、シアノフェニル、複素環、
C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ア
ルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Cl、Br、R10O
-、R11S(O)m-、R10C(O)NH-、(R10)2NC(O)-、(R10)2N-C
(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2もし
くはR10OC(O)NH-によって置換されたC1〜C6アルキル から選択され、 R9は、 ａ）水素 ｂ）C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、パーフルオ
ロアルキル、Ｆ、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)N
R10-、(R10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、NO2、R10
C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）未置換またはパーフルオロアルキル、Ｆ、Cl、Br、
R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2NC(O)-、
(R10)2N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N
(R10)2もしくはR11OC(O)NR10-によって置換されたC1〜C
6アルキル から選択され、 R10は独立に、水素、C1〜C6アルキル、ベンジルおよ
びアリールから選択され、 R11は独立に、C1〜C6アルキルおよびアリールから選
択され、 A1およびA2は独立に、結合、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ
−、−Ｃ（Ｏ）−、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、−Ｏ−、
-N(R10)-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)2-もしくはS(O)
mから選択され、 Ｇは、Ｏであり、 Ｖは、 ａ）水素 ｂ）複素環 ｃ）アリール ｄ）C1〜C20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、Ｓお
よびＮから選択されるヘテロ原子によって置換されてい
る）、ならびに ｅ）C2〜C20アルケニル から選択され、 ただし、A1がS(O)mの場合にはＶは水素ではなく、A1
が結合であってｎが０であってA2がS(O)mの場合にはＶ
は水素ではなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘは、-CH2-、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは-S(=O)m-であ
り、 Ｚは、未置換もしくは置換アリール、ヘテロアリー
ル、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アリール
スルホニル、ヘテロアリーススルホニルから選択される
基であり、その場合に置換されている基は、１個以上の １）未置換もしくは下記の基によって置換されたC1-4ア
ルキル ａ）C1-4アルコキシ ｂ）NR6R7 ｃ）C3-6シクロアルキル ｄ）アリールもしくは複素環 ｅ）HO ｆ）-S(O)mR6aもしくは ｇ）-C(O)NR6R7 ２）アリールもしくは複素環 ３）ハロゲン ４）OR6 ５）NR6R7 ６）CN ７）NO2 ８）CF3 ９）-S(O)mR6a 10）-C(O)NR6R7または 11）C3〜C6シクロアルキル によって置換されており、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｑは１もしくは２であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロで
ある） ｓは１であり、 ｔは０もしくは１であり、 ｕは４もしくは５である。
本発明の化合物の好ましい実施態様は、下記式によっ
て表される化合物あるいは該化合物の医薬的に許容され
る塩である。
上記式中、R1aは独立に、水素もしくはC1〜C6アルキ
ルから選択され、 R1bは、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、R10O-、-N(R
10)2またはC2〜C6アルケニル ｃ）未置換もしくは置換C1〜C6アルキル（置換C1〜C6ア
ルキル上の置換基は、未置換もしくは置換のアリール、
複素環、シクロアルキル、アルケニル、R10O-および-N
(R10)2から選択される） から独立に選択され、 R3、R4およびR5は独立に、ＨおよびCH3から選択さ
れ、 R2は、Ｈ、-C(O)NR6R7、または直鎖もしくは分岐であっ
て未置換もしくは１個以上の １）アリール ２）複素環 ３）OR6 ４）SR6a、SO2R6aもしくは ５）-C(O)NR6R7 によって置換されたC1-5アルキルであり、 しかもR2、R3、R4およびR5のいずれかの２個が同一の
炭素原子に結合していても良く、 R6、R7およびR7aは独立に、Ｈ、 未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールもしくは複素環 によって置換されたC1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
ル、アリール、複素環から選択され、 R6aは、未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールもしくは複素環 によって置換された、C1-4アルキルもしくはC3-6シクロ
アルキルから選択され、 R8は独立に、 ａ）水素 ｂ）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキ
ニル、C1〜C6パーフルオロアルキル、Ｆ、Cl、R10O-、R
10C(O)NR10-、CN、NO2、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、
R10OC(O)-、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）C1〜C6パーフルオロアルキル、R10O-、R10C(O)NR10
-、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、-N(R10)2
もしくはR11OC(O)NR10-によって置換されたC1〜C6アル
キル から選択され、 R9は、 ａ）水素 ｂ）C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6パー
フルオロアルキル、Ｆ、Cl、R10O-、R11S(O)m-、R10C
(O)NR10-、CN、NO2、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、R10
OC(O)-、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）未置換またはC1〜C6パーフルオロアルキル、Ｆ、C
l、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、CN、(R10)2N-C(N
R10)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、-N(R10)2もしくはR11OC
(O)NR10-によって置換されたC1〜C6アルキル から選択され、 R10は独立に、水素、C1〜C6アルキル、ベンジルおよ
びアリールから選択され、 R11はC1〜C6アルキルおよびアリールから独立に選択
され、 A1およびA2は独立に、結合、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ
−、−Ｃ（Ｏ）−、-C(O)NR10-、−Ｏ−、-N(R10)-、も
しくはS(O)mから選択され、 Ｖは、 ａ）水素 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾ
リル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリ
ル、キノリニル、イソキノリニルおよびチエニルから選
択される複素環 ｃ）アリール ｄ）C1〜C20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、Ｓお
よびＮから選択されるヘテロ原子によって置換されてい
る）、ならびに ｅ）C2〜C20アルケニル から選択され、 ただし、A1がS(O)mの場合にはＶは水素ではなく、A1
が結合であってｎが０であってA2がS(O)mの場合にはＶ
は水素ではなく、 Ｗは、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チ
アゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、イン
ドリル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され
る複素環であり、 Ｘは、-CH2-もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 Ｚは、未置換または１以上の ａ）C1-4アルキル ｂ）C1-4アルコキシ ｃ）ハロゲン、もしくは ｄ）NR6R7 によって置換された単環式もしくは二環式のアリールま
たは単環式もしくは二環式の複素環であり、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロで
ある） ｓは０もしくは１であり、 ｔは０もしくは１であり、 本発明の化合物の第２の好ましい実施態様において
は、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤は、下
記式Ｂによって表される化合物あるいは該化合物の医薬
的に許容される塩である。
上記式中、R1aは独立に、水素もしくはC1〜C6アルキ
ルから選択され、 R1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、R10O-、-N(R
10)2またはC2〜C6アルケニル ｃ）未置換もしくは置換C1〜C6アルキル（置換C1〜C6ア
ルキル上の置換基は、未置換もしくは置換のアリール、
複素環、シクロアルキル、アルケニル、R10O-および-N
(R10)2から選択される） から独立に選択され、 R3およびR4は独立に、ＨおよびCH3から選択され、 R2は、Ｈ、-C(O)NR6R7、または直鎖もしくは分岐であ
って未置換もしくは１個以上の １）アリール ２）複素環 ３）OR6 ４）SR6a、SO2R6aもしくは ５）-C(O)NR6R7 によって置換されたC1-5アルキルであり、 しかもR2、R3、R4およびR5のいずれか２個が同一の炭
素原子に結合していても良く、 R6、R7およびR7aは独立に、 Ｈ、 未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールもしくは複素環 によって置換されたC1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
ル、アリール、複素環から選択され、 R6aは、未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールもしくは複素環 によって置換されたC1-4アルキルもしくはC3-6シクロア
ルキルから選択され、 R8は独立に、 ａ）水素 ｂ）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキ
ニル、C1〜C6パーフルオロアルキル、Ｆ、Cl、R10O-、R
10C(O)NR10-、CN、NO2、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、
R10OC(O)-、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）C1〜C6パーフルオロアルキル、R10O-、R10C(O)NR10
-、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、-N(R10)2
もしくはR11OC(O)NR10-によって置換されたC1〜C6アル
キル から選択され、 R9は、 ａ）水素 ｂ）C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6パー
フルオロアルキル、Ｆ、Cl、R10O-、R11S(O)m-、R10C
(O)NR10-、CN、NO2、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、R10
OC(O)-、−N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）未置換またはC1〜C6パーフルオロアルキル、Ｆ、C
l、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、CN、(R10)2N-C(N
R10)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、-N(R10)2もしくはR11OC
(O)NR10-によって置換されたC1〜C6アルキル から選択され、 R10は、水素、C1〜C6アルキル、ベンジルおよびアリ
ールから独立に選択され、 R11は独立に、C1〜C6アルキルおよびアリールから選
択され、 A1およびA2は独立に、結合、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ
−、−Ｃ（Ｏ）−、-C(O)NR10-、−Ｏ−、-N(R10)-もし
くはS(O)mから選択され、 Ｖは、 ａ）水素 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾ
リル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリ
ル、キノリニル、イソキノリニルおよびチエニルから選
択される複素環 ｃ）アリール ｄ）C1〜C20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、Ｓお
よびＮから選択されるヘテロ原子によって置換されてい
る）、ならびに ｅ）C2〜C20アルケニル から選択され、 ただし、A1がS(O)mの場合にはＶは水素ではなく、A1
が結合であってｎが０であってA2がS(O)mの場合にはＶ
は水素ではなく、 Ｇは、H2もしくはＯであり、 Ｗは、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チ
アゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、イン
ドリル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され
る複素環であり、 Ｘは、-CH2-もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 Ｚは、未置換または１個以上の １）未置換もしくは下記の基によって置換されたC1-4ア
ルキル ａ）C1-4アルコキシ ｂ）NR6R7 ｃ）C3-6シクロアルキル ｄ）アリールもしくは複素環 ｅ）HO ｆ）-S(O)mR6aもしくは ｇ）-C(O)NR6R7 ２）アリールもしくは複素環 ３）ハロゲン ４）OR6 ５）NR6R7 ６）CN ７）NO2 ８）CF3 ９）-S(O)mR6a 10）-C(O)NR6R7または 11）C3〜C6シクロアルキル によって置換された単環式もしくは二環式のアリール、
単環式もしくは二環式のヘテロアリール、単環式もしく
は二環式のアリールメチル、単環式もしくは二環式のヘ
テロアリールメチル、単環式もしくは二環式のアリール
スルホニル、単環式もしくは二環式のヘテロアリールス
ルホニルであり、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロで
ある） ｓは０もしくは１であり、 ｔは０もしくは１であり、 ｕは４もしくは５であり ただし、ＧがH2であってＷがイミダゾリルである場
合、置換基R8)r-V-A1(CR1a 2)nA2(CR1a 2)n-はＨではな
く、 Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは-S(=O)m-である場合、ｔ
は１であり、置換基(R8)r-V-A1(CR1a 2)nA2(CR1a 2)n-は
Ｈではない。
本発明の好ましい化合物は以下の化合物またはこれら
化合物の医薬的に許容される塩である。
２（Ｓ）−ブチル−１−（2,3−ジアミノ−１−プロ
ピル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（３−アミノ−２−（２−ナフチルメチルアミ
ノ）−１−プロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−
ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−１−｛５−［１−（２−ナフチル
メチル）］−4,5−ジヒドロイミダゾール｝メチル−４
−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［５−（１−ベンジルイミダゾール）メチル］２
（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−｛５−［１−（４−ニトロベンジル）イミダゾリ
ル］メチル｝−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイ
ル）ピペラジン １−（３−アセトアミドメチルチオ−２（Ｒ）−アミ
ノプロプピル−１）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナ
フトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−１−［２−（１−イミダゾリル）
エチル］スルホニル−４−（１−ナフトイル）ピペラジ
ン ２（Ｒ）−ブチル−１−イミダゾリル４−メチル−４
−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−
（ピリジルメチル）ピペラジン １−２（Ｓ）−ブチル−（２（Ｒ）−（４−ニトロベ
ンジル）アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−４−（１
−ナフトイル）ピペラジン １−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシヘプタデシ
ル−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラ
ジン ２（Ｓ）−ベンジル−１−イミダゾリル４−メチル−
４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（２（Ｒ）−アミノ−３−（３−ベンジルチオ）
プロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイ
ル）ピペラジン １−（２（Ｒ）−アミノ−３−［３−（４−ニトロベ
ンジルチオ）プロピル］）−２（Ｓ）−ブチル−４−
（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）エチ
ル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）メチ
ル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフト−２−イルメ
チル）−1H−イミダゾール−５−イル）アセチル］−４
−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフト−２−イルメ
チル）−1H−イミダゾール−５−イル）エチル］−４−
（１−ナフトイル）ピペラジン １−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシプロピル−
２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（２（Ｒ）−アミノ−４−ヒドロキシブチル−２
（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（２−アミノ−３−（２−ベンジルオキシフェニ
ル）プロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフト
イル）ピペラジン １−（２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）
プロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイ
ル）ピペラジン １−［３−（４−イミダゾリル）プロピル）−２
（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１
−［１−（１−ナフチルメチル）イミダゾール−５−イ
ルメチル］−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１
−［１−（２−ナフチルメチル）イミダゾール−５−イ
ルメチル］−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベン
ジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（１−ナ
フトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メトキシベ
ンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（１−
ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチル−２
−ブテニル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−フルオロベ
ンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（１−
ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−クロロベン
ジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（１−ナ
フトイル）ピペラジン １−［１−（４−ブロモベンジル）イミダゾール−５
−イルメチル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナ
フトイル）ピペラジン １−［１−（４−ブロモベンジル）イミダゾール−５
−イルメチル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナ
フトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１
−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）イミダゾ
ール−５−イルメチル］−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メチルベン
ジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（１−ナ
フトイル）−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチルベン
ジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（１−ナ
フトイル）−ピペラジン １−［１−（４−フェニルベンジル）イミダゾール−
５−イルメチル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−
ナフトイル）−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１
−［１−（２−フェニルエチル）イミダゾール−５−イ
ルメチル］−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１
−［１−（４−トリフルオロメトキシ）−イミダゾール
−５−イルメチル］ピペラジン １−｛［１−（４−シアノベンジル）−1H−イミダゾ
リル−５−イル］アセチル｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−
４−（１−ナフトイル）ピペラジン ５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（2,3−ジメチルフェニ
ル）−４−（４−イミダゾリルメチル）−ピペラジン−
２−オン ５（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベン
ジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（2,3−
ジメチルフェニル）ピペラジン−２−オン ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５
−イルメチル］−１−（2,3−ジメチルフェニル）−５
（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン−２−オン （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−
（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−
５−［２−（メタンスルホニル）エチル］−２−ピペラ
ジノン （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−
（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−
５−［２−（エタンスルホニル）エチル］−２−ピペラ
ジノン （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−
（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−
５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペラ
ジノン （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−
（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−
５−［Ｎ−エチル−２−アセトアミド］−２−ピペラジ
ノン （±）−５−（２−ブチニル）−１−（３−クロロフ
ェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イ
ミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シア
ノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラ
ジノン ５（Ｓ）−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル
−２−メチル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（2,
3−ジメチルフェニル）−ピペラジン−２−オン ４−［１−（２−（４−シアノフェニル）−２−プロ
ピル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（３−クロロ
フェニル）−５（Ｓ）−（２−メチルスルホニルエチ
ル）ピペラジン−２−オン ５（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベン
ジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（２−メチル
フェニル）ピペラジン−２−オン ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリ
ルメチル］−５（Ｓ）−（２−フルオロエチル）−１−
（３−クロロフェニル）ピペラジン−２−オン ４−［３−（４−シアノベンジル）ピリジン−４−イ
ル］−１−（３−クロロフェニル）−５（Ｓ）−（２−
メチルスルホニルエチル）−ピペラジン−２−オン ４−［５−（４−シアノベンジル）−１−イミダゾリ
ルエチル］−１−（３−クロロフェニル）ピペラジン−
２−オン。
本発明の化合物の具体例としては以下の化合物または
それらの医薬的に許容される塩がある。
１−｛５−［１−（４−ニトロベンジル）イミダゾリ
ル］メチル｝−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイ
ル）ピペラジン １−［５−（１−ベンジルイミダゾール）メチル］２
−（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（２（Ｒ）−アミノ−３−（３−ベンジルチオ）
プロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイ
ル）ピペラジン １−（２（Ｒ）−アミノ−３−［３−（４−ニトロベ
ンジルチオ）プロピル］）−２（Ｓ）−ブチル−４−
（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベン
ジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（１−ナ
フトイル）ピペラジン ５（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベン
ジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（2,3−
ジメチルフェニル）ピペラジン−２−オン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−クロロベン
ジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（１−ナ
フトイル）ピペラジン １−｛［１−（４−シアノベンジル）−1H−イミダゾ
ール−５−イル］アセチル｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−
４−（１−ナフトイル）ピペラジン ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５
−イルメチル］−１−（2,3−ジメチルフェニル）−５
（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン−２−オン ５（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベン
ジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（２−メチル
フェニル）ピペラジン−２−オン （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−
（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−
５−［２−（メタンスルホニル）エチル］−２−ピペラ
ジノン （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−
（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−
５−［２−（エタンスルホニル）エチル］−２−ピペラ
ジノン （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−
（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−
５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペラ
ジノン １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シア
ノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラ
ジノン 本発明の化合物は不斉中心を持って、ラセミ体、ラセ
ミ混合物として、さらには個々のジアステレオマーとし
て他の可能な全ての異性体（光学異性体など）とともに
得られる場合があって、それらも本発明に含まれるもの
とする。いずれかの変更部分（例：アリール、複素環、
R1、R2など）が一つの構成成分中に複数ある場合、各場
合についての定義は他のいずれのものからも独立であ
る。さらに、置換基もしくは変更部分の組み合わせは、
そのような組み合わせが安定な化合物を与える場合にの
み許容されるものである。
本明細書で使用する場合「アルキル」という用語は、
指定された数の炭素を有する分岐および直鎖の両方の飽
和脂肪族炭化水素基を含むものであり、「アルコキシ」
という用語は、酸素架橋を介して結合した指定炭素数の
アルキル基を表す。本明細書で使用される「ハロゲン」
または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素を表す。
本明細書で使用する場合「アリール」という用語は、
少なくとも１個の環が芳香環である各環７員以下の安定
な単環式もしくは二環式炭素環を意味するものである。
そのようなアリールの例としては、フェニル、ナフチ
ル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、
フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルなどが
ある。
本明細書で使用される複素環という用語は、安定な５
〜７員の単環式複素環または安定な８〜11員の二環式複
素環であって、飽和もしくは不飽和であり、炭素とＮ、
ＯおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ
原子とから成るものであり、上記で定義の複素環のいず
れかがベンゼン環に融合している二環式の基を含むもの
である。その複素環は、いずれかのヘテロ原子または炭
素原子で結合して、安定な構造を生じることができる。
そのような複素環の例としては、アゼピニル、ベンズイ
ミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニ
ル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサ
ゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフ
リル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピ
ラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリ
ル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリ
ル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソ
インドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、
イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、
ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピ
ニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オ
キソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジ
ル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジ
ニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロ
リジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノ
キザリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキ
ノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニ
ル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チア
ゾリニル、チエノフリル、チエノチエニルおよびチエニ
ルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」とい
う用語は、少なくとも１個の環が芳香環であって１〜４
の炭素原子がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される
ヘテロ原子によって置換された、各環７員以下の安定な
単環式もしくは二環式炭素環を意味するものである。そ
のような複素環の例としては、ベンズイミダゾリル、ベ
ンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラ
ニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマ
ニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロ
ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒド
ロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリ
ル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソ
インドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフ
チリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリ
ル、キナゾリニル、キノリニル、キノキザリニル、テト
ラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チ
アゾリル、チエノフリル、チエノチエニルおよびチエニ
ルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書においてR2およびR3の定義で使用する場合の
「置換された基」という用語は、置換基R2およびR3とし
て選択される置換C1-8アルキル、置換C2-8アルケニル、
置換C2-8アルキニル、置換アリールまたは置換複素環を
意味するものである。
本明細書においてR6、R7およびR7aの定義で使用する
場合、置換C1-8アルキル、置換C3-6アルケニル、置換ア
ロイル、置換アリール、置換ヘテロアロイル、置換アリ
ールスルホニル、置換ヘテロアリールスルホニルおよび
置換複素環は、その化合物の残りの部分への結合箇所に
加えて、１〜３個の置換基を有する部分を含むものであ
る。
本明細書で使用する場合の「置換アリール」という用
語は、Ｆ、Cl、Br、CF3、NH2、Ｎ（C1-6アルキル）2、N
O2、CN、（C1〜C6アルキル）Ｏ−、−OH、（C1〜C6アル
キル）S(O)m-、（C1〜C6アルキル）Ｃ（Ｏ）NH−、H2N-
C(NH)-、（C1〜C6アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（C1〜C6アル
キル）OC（Ｏ）−、N3、（C1〜C6アルキル）OC（Ｏ）NH
−およびC1〜C20アルキルを含む（これらに限定される
ものではないが）群から選択される１または２個の置換
基で置換されたアリール基を含むものである。
R2およびR3が一体となって-(CH2)u-を形成する場合
は、環状部分が形成される。そのような環状部分の例と
しては下記構造のものがあるが、これらに限定されるも
のではない。
さらに、そのような環状部分はヘテロ原子を有してい
ても良い。そのような含ヘテロ原子環状部分の例として
は、下記構造のものなどがあるが、これらに限定される
ものではない。
置換基から（R2、R3、R4などから）環系中に引かれて
いる線は、示された結合が置換可能な環炭素原子のいず
れに結合していても良いことを示している。
好ましくは、R1aおよびR1bは独立に、水素、-N
(R10)2、R10C(O)NR10-または未置換もしくは置換C1〜C6
アルキル（その場合、置換C1〜C6アルキル上の置換基
は、未置換もしくは置換のフェニル、-N(R10)2、R10O
-、およびR10OC(O)NR10-から選択される）から選択され
る。
好ましくはR2は、Ｈ、-C(O)-NR6R7、-C(O)-OR6、なら
びに未置換もしくは置換C1-8アルキル、C2-8アルケニル
およびC2-8アルキニルから選択される基であり、その場
合の置換された基は １）未置換もしくは下記の基によって置換されたアリー
ルもしくは複素環 ａ）C1-4アルキル ｂ）(CH2)pOR6 ｃ）(CH2)pNR6R7 ｄ）ハロゲン ２）C3〜C6シクロアルキル ３）OR6 ４）SR6a、S(O)R6a、SO2R6a ５）-NR6R7 ６）-NR6-C(O)R7 ７）-NR6-C(O)NR6R7 ８）-OC(O)NR6R7 ９）-OC(O)OR6 10）-C(O)NR6R7 11）-SO2-NR6R7 12）-NR6-SO2-R6a 13）-C(O)R6 14）-C(O)OR6 15）N3または 16）Ｆ のうちの１個以上によって置換されている。
好ましくはR3は、水素およびC1-6アルキルから選択さ
れる。
好ましくはR4およびR5は水素である。
好ましくはR6、R7およびR7aは、水素、未置換もしく
は置換C1-6アルキル、未置換もしくは置換アリールおよ
び未置換もしくは置換シクロアルキルから選択される。
好ましくはR6aは、未置換もしくは置換C1-6アルキ
ル、未置換もしくは置換アリールおよび未置換もしくは
置換シクロアルキルである。
好ましくはR9は、水素もしくはメチルである。最も好
ましくはRaは水素である。
好ましくはR10は、Ｈ、C1〜C6アルキルおよびベンジ
ルから選択される。
好ましくはA1およびA2は独立に、結合、-C(O)NR10-、
-NR10C(O)-、−Ｏ−、-N(R10)-、-S(O)2N(R10)-および-
N(R10)S(O)2-から選択される。
好ましくはＶは、水素、複素環およびアリールから選
択され、より好ましくはＶはフェニルである。
好ましくはＹは、未置換もしくは置換フェニル、未置
換もしくは置換ナフチル、未置換もしくは置換ピリジ
ル、未置換もしくは置換フラニルならびに未置換もしく
は置換チエニルから選択される。より好ましくはＹは、
未置換もしくは置換フェニルである。
好ましくはＺは、未置換もしくは置換フェニル、未置
換もしくは置換ナフチル、未置換もしくは置換ピリジ
ル、未置換もしくは置換フラニルならびに未置換もしく
は置換チエニルから選択される。より好ましくはＺは、
未置換もしくは置換フェニルである。
好ましくはＷは、イミダゾリニル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリルお
よびピリジルから選択される。より好ましくはＷは、イ
ミダゾリルおよびピリジルから選択される。
好ましくはｎおよびｒは、独立に０、１もしくは２で
ある。
好ましくはｐは、１、２、もしくは３である。
好ましくはｓはゼロである。
好ましくはｔは１である。
好ましくは式Ｂの化合物において、ＧがH2であってＷ
がイミダゾリルである場合、置換基(R8)r-V-A1(CR1a 2)n
A2(CR1a 2)n-はＨではない。
好ましくは式Ｂの化合物において、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）
−もしくは-S(=O)m-である場合は、ｔは１であり、置換
基(R8)r-V-A1(CR1a 2)nA2(CR1a 2)n-はＨではない。
ある分子中の特定位置での置換基もしくは変数（例：
R1a、R9、ｎなど）の定義は、その分子中の別の箇所で
の定義とは独立である。従って-N(R10)2は、−NHH、-NH
CH3、-NHC2H5などを表す。当業者であれば、本発明の化
合物上の置換基および置換パターン選択することで、容
易に入手可能な原料から、化学的に安定であって、当業
界で公知の方法や以下に記述する方法によって容易に合
成することができる化合物を提供することができること
は明らかである。
本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、例えば
無毒性の無機酸もしくは有機酸から形成されるような、
本発明の化合物の一般的な無毒性塩などがある。例えば
そのような一般的な無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から
誘導される塩；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコ
ール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香
酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息
香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、エタジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリ
フルオロ酢酸などの有機酸から製造される塩などがあ
る。
本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、従来の化
学的方法によって塩基部分を有する本発明の化合物から
合成することができる。一般にそれらの塩は、イオン交
換クロマトグラフィーによって、あるいは遊離塩基を所
望の塩を形成する無機酸もしくは有機酸の化学量論量も
しくは過剰量と、好適な溶媒もしくは各種混合溶媒中で
反応させることで製造される。
本発明の化合物を生成するのに使用される反応物は、
文献で知ることができるか、または実験手順で例示され
るようなエステル加水分解、保護基開裂などの他の標準
的操作に加えて、図式１〜22に示したような反応を行う
ことで得られる。図式中に示したＲ、RaおよびRbは、置
換基R2、R3、R4およびR5を表す。しかしながら、それら
が環に結合している位置は、単に説明のためのものであ
って、それらに限定されるものではない。
これらの反応を順次行って本発明の化合物を得ること
ができるか、あるいはそれらの反応を用いて複数の断片
を合成してから、次に図式に記述したアルキル化反応に
よってそれらを結合させることができる。
図式１〜22の概要 必要な中間体は、場合によっては市販品で入手でき、
あるいはほとんどの場合には文献に記載の方法に従って
製造することができる。例えば図式１では、２−アルキ
ル置換ピペラジン類の合成が示してあるが、これはほぼ
キーレイら報告の方法（J.S.Kiely and S.R.Priebe,Org
anic Preparations and Proceedings Int.,1990,22,761
-768）である。市販または当業者に公知の方法によって
得られるBoc保護アミノ酸Ｉは、DCC（ジシクロヘキシル
カルボジイミド）またはEDC・HCl（１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩）などの各種脱水剤を用いて、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロロエタンまたはジメチルホルムアミドな
どの溶媒中でＮ−ベンジルアミノ酸エステルに結合させ
ることができる。次に、例えばクロロホルムもしくは酢
酸エチル中の塩化水素または塩化メチレン中のトリフル
オロ酢酸などの酸で生成物IIの脱保護を行い、弱い塩基
条件下に環化させて、ジケトピペラジンIIIを生成す
る。エーテル還流化にIIIを水素化リチウムアルミニウ
ムによって還元することで、ピペラジンIVを得て、それ
をBoc誘導体Ｖとして保護する。例えばパール装置にて6
0psiの水素圧で10％パラジウム／炭素を用いて24〜48時
間処理するという標準的な水素化条件下にＮ−ベンジル
基を開裂させることができる。生成物VIを酸塩化物で、
あるいは標準的な脱水条件下にカルボン酸で処理するこ
とで、カルボキサミドVIIを得て、前記のよな最終酸脱
保護によって中間体VIIIを得る（図式２）。中間体VIII
はIXなどの各種アルデヒドで還元的にアルキル化するこ
とができる。アルデヒドは、ゲールらの報告に記載の方
法（O.P.Goel,U.Krolls,M.Stier and S.Kesten,Organic
Syntheses,1988,67,69-75）などの標準的方法によっ
て、適切なアミノ酸から製造することができる（図式
３）。還元的アルキル化は、ジクロロエタン、メタノー
ルまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、トリアセ
トキシホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナ
トリウムなどの各種還元剤により、pH5〜７で行うこと
ができる。生成物Ｘは、塩化メチレン中トリフルオロ酢
酸によって脱保護して、最終生成物XIを得ることができ
る。最終生成物XIは、例えば特にトリフルオロ酢酸塩、
塩酸塩もしくは酢酸塩などの塩の形で単離することがで
きる。生成物のジアミンXIに対してさらに選択的保護を
行ってXIIとすることができ、それをさらに第２のアル
デヒドによって還元的アルキル化を行うことでXIIIを得
ることができる。保護基の脱離およびジヒドロイミダゾ
ールXVなどの環化生成物への変換は、文献に記載の方法
によって行うことができる。
別法として、保護されたピペラジン中間体VIIを、１
−トリチル−４−イミダゾリル−カルボキシアルデヒド
または１−トリチル−４−イミダゾリルアセトアルデヒ
ドなどの他のアルデヒドによって還元的にアルキル化す
ることで、XVIなどの生成物を得ることができる（図式
４）。XVIからトリチル保護基の脱離を行ってXVIIを得
るか、あるいは別法としてXVIを最初にハロゲン化アル
キルで処理し、次に脱保護を行ってアルキル化イミダゾ
ールXVIIIを得ることができる。別法として、中間体VII
Iを、標準法によってアシル化もしくはスルホニル化す
ることができる。イミダゾール酢酸XIXを標準法によっ
て酢酸エステルXXIに変換することができ、XXIは最初に
ハロゲン化アルキルと反応させ、次に還流メタノールで
処理して位置特異的にアルキル化されたイミダゾール酢
酸エステルXXIIを得ることができる。加水分解を行い、
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド（EDC）などの縮合剤の存在下にピペラジンV
IIIと反応させることで、XXIVなどのアシル化生成物が
得られる。
図式６のXXVなどの保護された水酸基も有するアルデ
ヒドでピペラジンVIIIを還元的にアルキル化する場合
は、後に保護基を外して、水酸基を露出させることがで
きる（図式６および７）。得られるアルコールは標準的
条件下に酸化して例えばアルデヒドとすることができ、
それを次にグリニャール試薬などの各種有機金属試薬と
反応させることで、XXIXなどの２級アルコールを得るこ
とができる。さらに、完全に脱保護されたアミノアルコ
ールXXXを各種アルデヒドによって（前述の条件下に）
還元的にアルキル化して、XXXIなどの２級アミン（図式
７）または３級アミンを得ることができる。
さらにBoc保護アミノアルコールXXVIIを利用して、XX
XII（図式８）などの２−アジリジニルメチルピペラジ
ン類を合成することもできる。ジメチルホルムアミドな
どの溶媒中、XXVIIを1,1′−スルホニルジイミダゾール
および水素化ナトリウムで処理することで、アジリジン
XXXIIが生成する。塩基存在下にチオールなどの求核剤
とアジリジンを反応させることで、開環生成物XXXIIIが
得られる。
さらにピペラジンVIIIを、標準的方法に従ってＯ−ア
ルキル化チロシンなどのアミノ酸由来のアルデヒドと反
応させて、XXXIXなどの化合物を得ることができる。
Ｒ′がアリール基の場合、XXXIXを最初に水素化してフ
ェノールを露出させ、アミノ基を酸によって脱保護して
XLを得ることができる。別法として、XXXIXの中のアミ
ノ保護基を外して、XLIなどのＯ−アルキル化フェノー
ル性アミンを得ることができる。
アミノ酸Ｉの構造に応じて、ピペリジンに各種の側鎖
を組み入れることができる。例えば、Ｉがアスパラギン
酸のBoc保護β−ベンジルエステルである場合、図式10
に示すように中間体ジケトピペラジンXLII（ｎ＝１およ
びＲ＝ベンジル）が得られる。次に水素化リチウムアル
ミニウムによる還元によってエステルを還元してアルコ
ールXLIIIとし、そのアルコールを次に、例えばジメチ
ルホルムアミドもしくはテトラヒドロフラン中の水素化
ナトリウムなどの塩基性条件下に、ヨウ化アルキルなど
の各種アルキル化剤と反応させることができる。得られ
るエーテルXLIVをさらに、図式３〜９に示した方法に従
って最終生成物とすることができる。
Ｎ−アリールピペラジン類は図式11に示した方法に従
って製造することができる。還流ｎ−ブタノール中、ア
リールアミンXLVをビス−クロロエチルアミン塩酸塩（X
LVI）と反応させて、化合物XLVIIを得る。次に得られる
ピペラジンXLVIIを、図式３〜９に示した方法に従って
最終生成物とすることができる。
ピペラジン−５−オン類は、図式12に示した方法に従
って製造することができる。Boc保護アミノアルデヒドX
LIX（前述の方法に従ってＩから製造）の還元的アミノ
化によって化合物Ｌを生成する。次にその生成物をショ
ッテン−バウマン条件下にブロモアセチルブロマイドと
反応させ、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン
性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基によって閉環を
行ってLIを得る。塩化メチレン中トリフルオロ酢酸また
はメタノールもしくは酢酸エチル中塩化水素などの酸性
条件下にカーバメート保護基を外し、得られるピペラジ
ンを図式３〜９に記載の方法に従って最終生成物とする
ことができる。
異性体のピペラジン−３−オン類を図式13に示した方
法に従って製造することができる。アリールカルボキシ
アミドLIIおよび２−アミノグリシナールジエチルアセ
タール（LIII）から生成するイミンを、ジクロロエタン
中トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの各種条件
下に還元して、アミンLIVを得ることができる。アミノ
酸Ｉは標準的条件下にアミンLIVに結合させることがで
き、得られるアミドLVは、酸の水溶液のテトラヒドロフ
ラン溶液によって処理すると環化して不飽和のLVIを与
え得る。標準的条件下での接触水素化によって、必要な
中間体LVIIが得られ、それを図式３〜９に示した方法に
従って最終生成物とする。
別途に置換されたピペラジン類についての方法を図式
14に示してある。トリフルオロ酢酸による脱保護の後、
Ｎ−ベンジルピペラジンＶをアリールカルボン酸によっ
てアシル化することができる。得られるＮ−ベンジルア
リールカルボキシアミドLIXを触媒存在下に水素化し
て、ピペラジンカルボキシアミドLXを得ることができ、
それを次に図式３〜９に示した方法に従って最終生成物
とすることができる。
反応図式15には、置換基R2とR3を一体にして-(CH2)u-
を形成する、本発明の化合物の合成例を示してある。例
えば、１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸LXI
は主として図式１および２に示した手順に従ってスピロ
ピペラジンLXVIに変換することができる。ピペラジン中
間体LXIXは前述のように脱保護して、図式３〜９に示し
た方法に従って最終生成物とすることができる。２−
（ナフチル）である置換基Ｙとイミダゾリルアルキル置
換基を得るのに利用される試薬は、当業界で公知であっ
て入手が容易な他薬剤に切り換えて、容易にピペラジン
上に他のＮ−置換基を与えることができることは明らか
である。
図式12からのアルデヒドXLIXも、図式16に示した方法
に従って、アニリンによって還元的にアルキル化するこ
とができる。生成物LXXIはクロロアセチルクロライドに
よるアシル化によってピペラジノンに変換されてLXXII
を与え、次に塩基による環化によってLXXIIIとすること
ができる。脱保護とそれに続く保護されたイミダゾール
カルボキシアルデヒドによる還元的アルキル化によって
LXXVを得て、それをアリールメチルハライドによってア
ルキル化して、イミダゾリウム塩LXXVIを得ることがで
きる。メタノールなどの低級アルキルアルコールによる
加溶媒分解あるいはトリフルオロ酢酸存在下でのトリエ
チルシランの塩化メチレン溶液による処理によって保護
基を最終的に脱離させることで、最終生成物LXXVIIを得
る。
図式17には、置換されていても良いホモセリンラクト
ンLXXIXを使用したBoc保護ピペラジノンLXXXIIの製造を
示してある。中間体LXXXIIに対して、前出の図式に示し
た方法に従って、脱保護および還元的アルキル化または
アシル化を行うことができる。別法として、中間体LXXX
IIのヒドロキシ部分をメシル化し、エタンチオールのナ
トリウム塩などの好適な求核剤によって置換すること
で、中間体LXXXIIIを得ることができる。さらには、中
間体LXXXIIを酸化して、中間体LXXXIVのカルボン酸を得
ることができ、それを利用してエステル部分もしくはア
ミド部分を形成することができる。
天然アミノ酸には認められない側鎖を有する一般式LX
XXVIのアミノ酸は、容易に製造されるイミンLXXXVを原
料として図式18に示した反応によって製造することがで
きる。
図式19〜22には、部分Ｗがピリジル部分として存在す
る本発明の化合物の合成に有用な好適に置換されたアル
デヒドの合成を示してある。部分Ｗについて他の複素環
部分を組み込んだアルカノールを製造するための同様の
合成方法も、当業界では公知である。
本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトに対する医薬
として有用である。これらの化合物は患者に投与して、
癌の治療に用いることができる。本発明の化合物によっ
て治療することが可能な癌の種類の例としては、結腸直
腸癌、外分泌性膵臓癌、骨髄性白血病および神経腫瘍な
どがあるが、これらに限定されるものではない。そのよ
うな腫瘍は、ras遺伝子自体における突然変異、Ras活性
を調節できる蛋白（すなわち、ニューロフィブロミン
（NF-1）、neu、scr、ab1、lck、fyn）における突然変
異、または他の機序によって生じ得るものである。
本発明の化合物は、ファルネシル蛋白トランスフェラ
ーゼを阻害し、腫瘍遺伝子蛋白Rasのファルネシル化を
抑制する。本発明の化合物はさらに、腫瘍の脈管形成を
阻害することで、腫瘍の増殖に影響を与えることもでき
る（J.Rak et al.,Cancer Research,55:4575-4580（199
5））。本発明の化合物のそのような抗脈管形成性も、
網膜血管新生に関係するある種の視覚消失の治療におい
て有用なものとなり得る。
本発明の化合物はさらに、他の遺伝子での腫瘍形成性
突然変異の結果としてRas蛋白が異常に活性化される
（すなわち、Ras遺伝子自体は腫瘍形成型への突然変異
によっては活性化されない）、良性および悪性の両方の
他の増殖性疾患を防止する上でも有用であり、そのよう
な防止は、そのような治療を必要とする哺乳動物に対し
て本発明の化合物を有効量で投与することで行われる。
例えばNF-1の構成要素（component）は良性増殖性疾患
である。
本発明の化合物は、ある種のウィルス感染、特にはデ
ルタ型肝炎ウィルスおよび関連ウィルス感染の治療にお
いても有用であり得る（J.S.Glenn et al.,Science,25
6:1331-1333（1992））。
本発明の化合物はさらに、新たな脈管内膜形成を抑制
することで、経皮的経腔的冠動脈血管形成術後の再狭窄
症の予防においても有用である（C.Indolfi et al.,Nat
ure medicine,1:541-545（1995））。
本発明の化合物はさらに、多嚢胞性腎臓疾患の治療お
よび予防において有用なものともなり得る（D.L.Schaff
ner et al.,American Journal of Pathology,142:1051-
1060（1993）およびB.Cowley,Jr.et al.,FASEB Journa
l,2:A3160（1988））。
本発明の化合物はさらに、真菌感染の治療にも有用と
なり得る。
本発明の化合物は哺乳動物、好ましくはヒトに対し
て、標準的な製薬上のプラクティスに従って、単独であ
るいは好ましくは医薬的に許容される単体または希釈剤
と併用して、適宜にミョウバンなどの公知の補助剤を加
えて医薬組成物として投与することができる。本発明の
化合物は、経口的に投与するか、または静脈投与、筋肉
投与、腹腔内投与、皮下投与、直腸投与および局所投与
などのように非経口的に投与することができる。
本発明による化学療法化合物を経口使用する場合、選
択化合物は例えば、錠剤もしくはカプセルの形態で、あ
るいは水溶液もしくは懸濁液として投与することができ
る。経口投与用の錠剤の場合、通常使用される担体に
は、ラクトースおよびコーンスターチなどがあり、ステ
アリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を加えるのが一般的
である。カプセルの形での経口投与の場合、有用な希釈
剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチなどがあ
る。経口投与用に水系懸濁液が必要な場合、有効成分は
乳化剤および懸濁剤と併用される。所望に応じて、ある
種の甘味剤および／または芳香剤を加えることができ
る。筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与および静脈投与の
場合、有効成分の無菌溶液を調製するのが普通であり、
溶液のpHは適切に調節して緩衝しなければならない。静
脈投与の場合、溶質の総濃度を制御して、製剤が等張性
となるようにしなければならない。
本発明の化合物はさらに、治療する状態に対して特に
有用であるという理由で選択される他の公知の治療薬と
併用して投与することもできる。例えば本発明の化合物
は、公知の抗癌剤および細胞毒素と併用して有用である
場合がある。同様に、本発明の化合物は、NF-1、再狭
窄、多嚢胞性腎疾患、デルタ型肝炎ウィルスおよび関連
ウィルスの感染、ならびに真菌感染の治療および予防に
おいて有用な薬剤との併用において有用なものとなり得
る。
固定用量として製剤する場合、そのような併用製剤で
は、本発明の化合物を以下に記載の用量範囲内で用い、
他の医薬有効成分をその承認された用量範囲内で用い
る。併用製剤が不適切である場合には別法として、本発
明の化合物を、公知の医薬的に許容される薬剤とともに
連続的に使用することができる。
本発明はさらに、癌治療に有用な医薬組成物であっ
て、医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を用いたり
あるいは用いずに、治療上有効量の本発明の化合物を含
有する組成物をも包含するものである。本発明の好適な
組成物には、一定のpHレベル（例:7.4）にて、本発明の
化合物と薬学的に許容される担体（例：生理食塩水）と
を含有する水溶液などがある。その液剤は、局部ボーラ
ス注射によって患者の血流中に導入することができる。
本発明による化合物をヒト被験者に投与する場合、１
日用量は処方医が決定するのが普通であり、その用量は
通常、個々の患者の年齢、体重および反応や、患者の症
状の重度に応じて変わるものである。
一つの投与例においては、好適な量の化合物を、癌治
療を受ける哺乳動物に投与する。投与は、１日当たり約
0.1mg/kg〜約60mg/kg、好ましくは１日当たり0.5mg/kg
〜約40mg/kgの量で行う。
本発明の化合物はさらに、組成物中のファルネシル蛋
白トランスフェラーゼ（FPTase）の存在および量を迅速
に求めるためのアッセイにおける成分としても有用であ
る。そこで、被験組成物を小分けし、部分サンプル２個
を、公知のFPTase基質（例：アミン末端にシステインを
有するテトラペプチド）およびピロリン酸ファルネシル
と、（混合物の一方に含まれている）本発明の化合物と
を含む混合物に接触させる。アッセイ混合物を、当業界
で公知のように十分な期間インキュベーションしてFPTa
seによる基質のファルネシル化を行わせた後、アッセイ
混合物の化学的含有量を公知の免疫学的、放射化学的ま
たはクロマトグラフィー的方法によって測定することが
できる。本発明の化合物はFPTaseの選択的阻害剤である
ことから、本発明の化合物を含むアッセイ混合物中の未
変化基質の存在と比較して、本発明の化合物を含まない
アッセイ混合物中に基質が不在であるかもしくはその量
が低下していれば、被験組成物中にFPTaseが存在するこ
とが示される。
上記のようなアッセイはファルネシル蛋白トランスフ
ェラーゼを含む組織サンプルの確認および酵素の定量に
おいて有用であると考えられることは、当業者には容易
に理解できるものであろう。そこで、本発明の強力な阻
害剤化合物を活性部位力価アッセイで使用して、サンプ
ル中の酵素の量を測定することができる。未知量のファ
ルネシル蛋白トランスフェラーゼ、過剰量の公知のFPTa
se基質（例：アミン末端にシステインを有するテトラペ
プチド）およびピロリン酸ファルネシルを含む組織抽出
物を小分けしたものからなる一連のサンプルを、各種濃
度の本発明の化合物の存在下に、適切な期間にわたって
インキュベーションする。サンプルの酵素活性を50％だ
け阻害するのに必要な十分に強力な阻害剤（すなわち、
アッセイ容器中の酵素濃度よりかなり小さいKiを有する
もの）の濃度は、その特定サンプル中の酵素濃度のほぼ
半分に等しい。
実施例 以下に示す実施例は、本発明についての理解をさらに
深めるためのものである。使用される特定の材料、化学
種物質および条件は、本発明をさらに説明するためのも
のであって、本発明の妥当な範囲を制限するものではな
い。HPLCによる精製は、40×100mmのウォーターズPrepP
ak（登録商標）逆相HPLCカラム（Delta-Pak（登録商
標）C18 15μｍ、100Å）を用いて行った。勾配溶離で
は、0.1％トリフルオロ酢酸水溶液（溶媒Ａ）と0.1％ト
リフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液（溶媒Ｂ）を用い
た。塩化物は、トリフルオロ酢酸塩の水溶液をバイオラ
ッド（Biorad）AG（登録商標）3X4イオン交換樹脂カラ
ム（100〜200メッシュ、C1型）に通すことによって得
た。HPLC精製は、以下に記載のように、実施例１〜23、
27、48および49のそれぞれにおいて利用した。
実施例１ ２（Ｓ）−ブチル−１−（2,3−ジアミノプロプ−１−
イル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・３塩酸塩 段階A:1−ベンジル−３（Ｓ）−ｎ−ブチルピペラジン
−2,5−ジオン キーリーら報告の手順（John S.Kiely and Stephen
R.Priebe,Organic Preparations and Procedures Int.,
22（６）,761-768（1990））に従って、標題化合物を得
た。すなわち、ジシクロヘキシルカルボジイミド（9.33
g、45.2mmol）の塩化メチレン溶液（0.5M）を、塩化メ
チレン（250mL）に加えた。この溶液を窒素下に冷却し
て０℃とし、Boc-L−ノルロイシン（10.5g、45.2mmol）
を加えた。得られたスラリーを５分間攪拌し、次にＮ−
ベンジルグリシンエチル（8.72g、45.2mmol）を加え
た。反応液を０℃で２時間攪拌し、次に20℃で終夜攪拌
した。沈殿物を濾過によって除去し、TLCによって反応
が完結したことが示されるまで塩化メチレン溶液に塩化
水素ガスを２〜４時間吹き込んだ。溶媒を減圧下に除去
し、残留物を酢酸エチル（150mL）と飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液（42mL）との間で分配した。有機層を飽和塩化
ナトリウム水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾
過し、溶媒留去した。粗ジケトピペラジンをヘキサンを
用いて磨砕して、標題化合物を白色粉末として得た。1H
NMR（300MHz、CDCl3）δ7.24〜7.40（5H、ｍ）、6.22
（1H、brs）、4.07（1H、dt、Ｊ＝3,6Hz）、3.87（1H、
ｄ、Ｊ＝17Hz）、3.80（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、1.88（2
H、ｍ）、1.35（4H、ｍ）、0.91（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz） 段階B:4−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−
２（Ｓ）−ｎ−ブチルピペラジン 段階Ａからの生成物（4.95g、0.019mol）をTHF（200m
L）に溶かし、機械的に攪拌しながら、窒素下に冷却し
て０℃とした。水素化リチウムアルミニウム（2.60g、
0.0685mol）をゆっくり加えた。反応液を18時間還流
し、冷却して０℃とし、H2O 5mL、10％水酸化ナトリウ
ム溶液5mLおよびH2O 5mLをこの順にゆっくり加えること
で反応停止した。反応液を30分間攪拌し、濾過した。溶
媒を減圧下に除去し、粗生成物を塩化メチレンに取り、
硫酸マグネシウムで脱水した。乾燥剤を濾過によって除
去し、濾液をジ−tert−ブチルジカーボネート（4.35
g、0.020mol）で処理した。20℃で２時間経過させた
後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。分液を行い、
有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで脱水した。濾過および溶媒留去によって粗生成
物を得て、それを５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液と
するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって
精製して、標題化合物を泡状物として得た。1HNMR（300
MHz、DMSO-d6）δ7.25（5H、ｍ）、3.90（1H、brs）、
3.73（1H、ｄ、Ｊ＝13Hz）、3.51（1H、ｄ、Ｊ＝13H
z）、3.34（1H、ｄ、Ｊ＝13Hz）、2.93（1H、ｍ）、2.7
5（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、2.62（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、
1.90（2H、ｍ）、1.60（2H、ｍ）、1.38（9H、ｓ）、1.
26（2H、ｍ）、1.04（2H、ｍ）、0.84（3H、ｔ、Ｊ＝7H
z） 段階C:1−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ｎ−
ブチルピペラジン 段階Ｂからの生成物（3.75g、11.3mmol）をパール反
応容器中でメタノール（75mL）に溶かし、容器をアルゴ
ンで脱気した。これに対して10％パラジウム／炭素（0.
80g）を加え、反応混合物を60psi水素下に24時間水素化
した。触媒をセライト濾過で除去し、濾液について減圧
下に溶媒留去して、標題化合物を油状物として得た。1H
NMR（300MHz、CDCl3）δ4.08（1H、brs）、3.90（1H、
ｄ、Ｊ＝12Hz）、2.5〜3.8（6H、ｍ）、1.80（1H、
ｍ）、1.60（1H、ｍ）、1.46（9H、ｓ）、1.30（4H、
ｍ）、0.90（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz） 段階D:1−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ｎ−
ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ｎ−ブチ
ルピペラジン（0.325g、1.34mmol）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（HOBT）（0.203g、1.34mmol）および
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩（EDC・HCl）（0.254g、1.34mmol）
を、脱水および脱気したジメチルホルムアミド（7mL）
に加えた。反応液のpHをトリエチルアミンで７に調節
し、反応液を２時間攪拌した。ジメチルホルムアミド
（DMF）を減圧下に蒸留し、残留物について酢酸エチル
と水との間で分配した。有機相を２％硫酸水素カリウム
水溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。標題化
合物を粘稠油状物として得た。
段階E:2（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）
ピペラジン・塩酸塩 段階Ｄからの生成物を酢酸エチルに溶かし、窒素下に
冷却して−40℃とし、溶液をHCl（ガス）で飽和させ
た。溶液を昇温させて０℃として30分経過させてから、
窒素で脱気した。溶媒を減圧下に除去した。生成物につ
いて酢酸エチルからの溶媒留去を３回行った。標題化合
物を白色固体として得た。
段階F:2,3−（ビス−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）プロパン酸 ジアミノプロパン酸・１塩酸塩（2.86g、0.0204mol）
を、トリエチルアミン（5.97mL、0.0204mol）を含む
水：ジオキサンの1:1溶液（100mL）中に懸濁させた。BO
C-ON（11.0g、0.0448mol）を、追加のトリエチルアミン
と共にpHを9.5に調節するように加えた。反応液を窒素
下に20℃で終夜攪拌した。得られた透明溶液を水で希釈
し、ジエチルエーテルで抽出した（100mLで５回）。冷
５％塩酸を用いて水溶液のpHを１に調節し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄
し、硫酸マグネシウムで脱水した。得られた泡状物（5.
46g）を酢酸エチルから結晶化させて、標題化合物を白
色固体として得た。
段階G:N−メトキシ−Ｎ−メチル−2,3−（ビス−tert−
ブトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド 2,3−（ビス−tert−ブトキシカルボニルアミノ）プ
ロパン酸（1.80g、5.92mmol）のジメチルホルムアミド
（25mL）溶液を、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸
塩（0.635g、6.51mmol）、EDC・HCl（1.24g、6.51mmo
l）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.80g、5.92
mmol）およびトリエチルアミン（0.825mL、5.92mmol）
とともに終夜攪拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下
に除去し、残留物について酢酸エチルと水の間で分配を
行った。有機相を10％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶
液、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し
た。粗生成物について、30％酢酸エチル／ヘキサンによ
るシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。標題化
合物を泡状物として得た。1HNMR（CDCl3、300MHz）d5.5
1（1H、brd）、4.87（1H、brs）、4.72（1H、brs）、3.
77（3H、ｓ）、3.50（1H、ｍ）、3.40（1H、dt、Ｊ＝1
2,6Hz）、3.20（3H、ｓ）、1.44（9H、ｓ）、1.42（9
H、ｓ） 段階H:2,3−（ビス−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）プロパナール 水素化リチウムアルミニウム（0.384g、10.14mmol）
をジエチルエーテル（20mL）中に懸濁させ、窒素下に冷
却して−45℃とした。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−2,3
−（ビス−tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオ
ンアミド（2.07g、5.96mmol）のエーテル−テトラヒド
ロフラン1:1（60mL）溶液を、反応温度を−35℃より下
に維持するような速度で加えた。反応液を昇温させて５
℃とし、冷却して−45℃とし、硫酸水素カリウム（3.08
g、22.6mmol）の水溶液（水20mL）で反応停止した。反
応液を20℃で１時間攪拌し、セライト濾過した。有機相
を10％クエン酸および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水した。標題化合物を泡状物として得た。
NMR（CDCl3、300MHz）d9.61（1H、ｓ）、5.60（1H、br
s）、4.88（1H、brs）、4.24（1H、brd、Ｊ＝6Hz）、3.
68（1H、ｍ）、3.50（1H、ｍ）、1.40（9H、ｓ）、1.39
（9H、ｓ） 段階I:1−［（2,3−ビス−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ）プロプ−１−イル］−２（Ｓ）−ブチル−４−
（１−ナフトイル）ピペラジン ３（Ｓ）−ブチル−１−（１−ナフトイル）ピペラジ
ン（1.83g、6.20mmoL）（段階Ｅからの生成物の遊離塩
基）、酢酸（0.17mL、2.9mmol）のジクロロエタン（20m
L）溶液のpHをトリエチルアミンによって5.5に調節し
た。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（1.87g、8.7
9mmol）および粉砕モレキュラーシーブ（1g）を加え、
反応混合物を窒素下に冷却して０℃とした。2,3−（ビ
ス−tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパナール
（1.69g、5.86mmol）のジクロロエタン（10mL）溶液を
滴下し、反応混合物を20℃で終夜攪拌した。反応液を冷
却して０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム溶液によって反
応停止し、１時間攪拌した。分液を行い、有機層を飽和
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。粗生
成物について、40〜50％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液
とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標
題化合物を泡状物として単離した（Rf0.30,50％酢酸エ
チル／ヘキサン）。
段階J:1−（2,3−ジアミノプロプ−１−イル）−２
（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・
３塩酸塩 １−［（2,3−ビス−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）プロプ−１−イル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（１
−ナフトイル）ピペラジン（2.13g、3.75mmol）の塩化
メチレン（75mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（25mL）を
加えた。20℃で25分後、溶媒を留去し、残留物について
クロロホルムと20％水酸化ナトリウム水溶液との間で分
配を行った。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水した。標題化合物の遊離塩基を黄色ガム
として得た（1.72g）。この物の一部（52mg）を、100mm
ウォーターズPrepPak（登録商標）逆相カラム（DeltaPa
kTMC18、50mM、100Å）を用いる分取HPLCによって精製
し、0.1％トリフルオロ酢酸水溶液100％（溶媒Ａ）か
ら、溶媒A50％および0.1％トリフルオロ酢酸のアセトニ
トリル溶液（溶媒Ｂ）50％の液を用いる勾配溶離によっ
て純粋な生成物を単離した。純品の分画を合わせ、溶媒
を留去し、粗生成物を水に溶かし、イオン交換カラムに
通した（Biorad AG（登録商標）3X4イオン交換樹脂、塩
化物型）。凍結乾燥により、標題化合物を白色固体とし
て得た。
元素分析：C22H32N4O・4.45HCl 計算値:C 49.78;H 6.92;N 10.56 実測値:C 49.75;H 6.72;N 10.36 実施例２ １−（３−アミノ−２−（２−ナフチルメチルアミノ）
プロプ−１−イル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナ
フトイル）ピペラジン・３塩酸塩 段階A:1−［（２−アミノ−３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノプロプ−１−イル］−２（Ｓ）−ブチル−４
−（１−ナフトイル）ピペラジン ジ−tert−ブチルジカーボネート（0.282g、1.29mmo
l）を４−（2,3−ジアミノプロプ−１−イル）−２
（Ｓ）−ブチル−１−（１−ナフトイル）ピペラジン
（0.476g、1.29mmol）の塩化メチレン（10mL）溶液に加
えた。反応液を20℃で計２時間攪拌し、反応停止し、水
で抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水した。粗生成物について、溶離液を５％
メタノール／クロロホルムから５％（メタノール−アン
モニア水9:1）／クロロホルムとするシリカゲルでのク
ロマトグラフィーを行った。標題化合物を主生成物とし
て単離した。FABms（ｍ＋１）469。
段階B:1−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２
−（２−ナフチルメチルアミノ）プロプ−１−イル）−
２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［（２−アミノ−３−tert−ブトキシカルボニル
アミノプロプ−１−イル］−２（Ｓ）−ブチル−４−
（１−ナフトイル）ピペラジン（0.287g、0.613mmo
l）、ナフタレン−２−カルボキシアルデヒド（0.95g、
0.613mmol）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
（0.194g、0.919mmol）のジクロロエタン（15mL）溶液
（pH6）を用いた以外は、実施例１段階Ｄに記載の手順
に従って標題化合物を得た。粗生成物について、５％メ
タノール／クロロホルムを溶離液とするシリカゲルでの
クロマトグラフィーを行って（Rf0.30）、標題化合物を
泡状物として単離した。FABms（ｍ＋１）609。
段階C:1−（３−アミノ−２−（２−ナフチルメチルア
ミノ）プロプ−１−イル）−２（Ｓ）−ブチル−４−
（１−ナフトイル）ピペラジン・３塩酸塩 １−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−
（２−ナフチルメチルアミノ）プロプ−１−イル）−２
（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン
（0.313g、0.514mmol）の塩化メチレン（10mL）溶液に
ついて、実施例１段階Ｅに記載の手順に従って、トリフ
ルオロ酢酸（5mL）による脱保護を行い、遊離塩基（255
mg）に変換した。溶媒ＡとＢを用いる勾配溶離（実施例
１から；溶媒Ａを95％から５％とする勾配）を用いて、
40mgを分取HPLCによって精製した。記載の方法に従って
イオン交換および凍結乾燥を行うことで、標題化合物を
白色固体として得た。FABms（ｍ＋１）509。
元素分析；C33H40N4O・0.05H2O・4.45HCl 計算値:C、59.00;H、6.68;N、8.34 実測値:C、59.00;H、6.51;N、8.44 実施例３ ２（Ｓ）−ブチル−１−｛５−［１−（２−ナフチルメ
チル）］−4,5−ジヒドロイミダゾール｝メチル−４−
（１−ナフトイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 １−（３−アミノ−２−（２−ナフチルメチルアミ
ノ）プロプ−１−イル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１
−ナフトイル）ピペラジン（0.105g、0.207mmol）、ter
t−ブチルイソシアネート（1.5mL）およびシアン化銀
（0.023g、0.207mmol）を、封入管中で窒素下に90℃に
て終夜加熱した。揮発分を減圧下に除去し、残留物につ
いて５〜10％メタノール／クロロホルムを溶離液とする
シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、遊離塩基
（73mg）を得た。これについて、溶媒ＡとＢを用いる勾
配溶離（実施例１から；溶媒Ａを95％から５％とする勾
配）によって、実施例１に記載の方法に従って分取HPLC
精製を行った。凍結乾燥により、標題化合物を白色固体
として得た。FABms（ｍ＋１）519。
元素分析；C34H38N4O・0.85H2O・3.75TFA 計算値:C、51.84;H、4.55;N、5.83 実測値:C、51.83;H、4.56;N、6.32 実施例４ １−［５−（１−ベンジルイミダゾール）メチル］−２
（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・
２塩酸塩 ２（Ｓ）−ブチル−１−［５−（３−トリフェニルメ
チルイミダゾール）］メチル−４−（１−ナフトイル）
ピペラジン（63mg、0.103mmol）のアセトニトリル（5m
L）溶液に、窒素下20℃で臭化ベンジル（0.012mL、0.10
3mmol）を加えた。反応液を終夜攪拌し、減圧下に濃縮
し、トリエチルシラン（0.100mL）を含むジクロロメタ
ン（2mL）に取った。トリフルオロ酢酸を加え、反応液
を20℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物につい
てHPLC精製を行った（溶媒Ａを95％から５％とする勾
配）。純粋な分画を合わせ、実施例１段階Ｅに記載の方
法に従ってHCl塩に変換した。凍結乾燥により、標題化
合物を白色固体として単離した。FABms（ｍ＋１）467。
元素分析；C30H34N4O・0.05H2O・3.70HCl 計算値:C、59.81;H、6.32;N、9.30 実測値:C、59.78;H、6.33;N、9.30 実施例５ １−｛５−［１−（４−ニトロベンジル）］イミダゾリ
ルメチル｝−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイ
ル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 ｐ−ニトロベンジルブロマイド（0.043g、0.199mmo
l）および２（Ｓ）−ブチル−１−［５−（３−トリフ
ェニルメチルイミダゾール）］メチル−４−（１−ナフ
トイル）ピペラジン（123mg、0.199mmol）のアセトニト
リル（2mL）溶液を用いる以外、実施例４に記載の手順
に従って標題化合物を製造した。粗生成物をトリエチル
シラン（0.127mL、0.80mmol）およびトリフルオロ酢酸
（2mL）のジクロロエタン（4mL）溶液で処理した。分取
HPLC（溶媒Ａを95％から５％とする勾配）によって標題
化合物を白色固体として得た。FABms（ｍ＋１）512。
元素分析；C30H33N5O3・2CF2COOH・0.03H2O 計算値:C、41.42;H、3.98;N、10.18 実測値:C、41.43;H、3.96;N、10.51 実施例６ １−（３−アセトアミドメチルチオ−２（Ｒ）−アミノ
プロプ−１−イル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナ
フトイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 １−（３−アセトアミドメチルチオ−２（Ｒ）−アミ
ノプロプ−１−イル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−
ナフトイル）ピペラジン・２塩酸塩およびＮ−ヒドロキ
シメチルアセトアミド（0.010g、0.105mmol）（ボダン
スキーらの著作に記載の方法（M.Bodansky,A.Bodansky,
“The Practice of Peptide Synthesis",Springer-Verl
ag,1984,p.82）に従って製造）をトリフルオロ酢酸に溶
解させて0.5時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、
残留物について分取HPLC（溶媒Ａの85％から60％への勾
配）によって精製した。凍結乾燥により、標題化合物を
固体として単離した。FABms（ｍ＋１）457。
元素分析；C25H36N4O2S・2CF2COOH・1.9H2O 計算値:C、44.38;H、5.12;N、6.64 実測値:C、44.35;H、5.11;N、6.97 実施例７ ２（Ｓ）−ブチル−１−［２−（１−イミダゾリル）エ
チル］スルホニル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン
・２トリフルオロ酢酸塩 段階A:2（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１
−ビニルスルホニルピペラジン ３（Ｓ）−ブチル−１−（１−ナフトイル）ピペラジ
ン（0.095g、0.285mmol）およびジイソプロピルエチル
アミン（0.119mL、0.685mmol）の塩化メチレン（3mL）
溶液に、クロロエチルスルホニルクロライド（0.038m
L、0.314mmol）を加えた。反応液を窒素下に終夜攪拌
し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止し、酢酸エチ
ルで抽出した。硫酸マグネシウムで脱水した後、標題化
合物を単離した。
段階B:2（Ｓ）−ブチル−１−［２−（１−イミダゾリ
ル）エチル］スルホニル−４−（１−ナフトイル）ピペ
ラジン・２トリフルオロ酢酸塩 水素化ナトリウム（60％オイル分散品、0.024g、0.59
8mmol）のジメチルホルムアミド（2mL）懸濁液にイミダ
ゾール（0.043g、0.627mmol）を加えた。反応液を窒素
下に冷却して０℃とし、２（Ｓ）−ブチル−４−（１−
ナフトイル）−１−ビニルスルホニルピペラジン（0.01
1g、0.29mmol）のジメチルホルムアミド（5mL）溶液を
加えた。反応液を20℃で終夜攪拌した。ジメチルホルム
アミドを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし
た。これを飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和ブラインで
抽出し、硫酸マグネシウムで脱水した。粗生成物を最初
に、８％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲル
クロマトグラフィーによって、次に分取HPLC（溶媒Ａの
80％から40％への勾配）によって精製した。トリフルオ
ロ酢酸塩を水に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢
酸エチルとの間で分配を行った。有機相を飽和ブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。標題化合物を
泡状物として得た。FABms（ｍ＋１）455。
元素分析；C25H36N4O2S・0.8H2O 計算値:C、61.46;H、6.79;N、11.95 実測値:C、61.44;H、6.97;N、10.72 実施例８ ２（Ｒ）−ブチル−１−イミダゾリル−４−メチル−４
−（１−ナフトイル）ピペラジン 段階A:2（Ｒ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１
−［４−（１−トリフェニルメチルイミダゾリル］メチ
ル−ピペラジン 粉砕モレキュラーシーブの存在下、３（Ｒ）−ブチル
−１−（１−ナフトリル）ピペラジン（0.202g、0.607m
mol）（実施例１で（Ｓ）エナンチオマーについて記載
の方法に従って製造）を、１−トリフェニルメチルイミ
ダゾール−４−カルボキシアルデヒド（0.226g、0.667m
mol）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（0.321
g、1.52mmol）のジクロロエタン（7mL）液と反応させ
た。トリエチルアミン／酢酸を用いてpHを５〜６に調節
した。反応液を終夜攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムによ
って反応停止した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで脱水した。粗生成物について、溶離液
を30％酢酸エチル／ヘキサンから次に５％メタノール／
クロロホルムとするシリカゲルでのクロマトグラフィー
精製を行って、標題化合物を得た。
段階B:2（Ｒ）−ブチル−１−イミダゾリル−４−メチ
ル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２トリフルオ
ロ酢酸塩 ２（Ｒ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−
［４−（１−トリフェニルメチルイミダゾリル］メチル
−ピペラジン（0.381g、0.616mmol）の塩化メチレン溶
液にトリエチルシラン（1.0mL、11.80mmol）を加え、次
にトリフルオロ酢酸（8mL）を加えた。１時間後、溶媒
を留去し、水とヘキサンとの間で分配を行った。水相を
分取HPLCカラムに直接注入し（溶媒Ａの100％から40％
への勾配）、凍結乾燥後標題化合物を単離した。FABms
（ｍ＋１）377。
元素分析；C25H36N4O2・2.35CF3CO2H・0.32H2O 計算値:C、48.93;H、4.52;N、7.98 実測値:C、48.93;H、4.55;N、8.26 実施例９ ２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−（３
−ピリジルメチル）ピペラジン・２塩酸塩 実施例８段階Ａに記載の方法に従って、粉砕モレキュ
ラーシーブの存在下、３（Ｓ）−ブチル−１−（１−ナ
フトイル）ピペラジン塩酸塩（0.200g、0.601mmol）
を、ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（0.062mL、
0.661mmol）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
（0.321g、1.52mmol）のジクロロエタン（7mL）溶液とp
H5〜６で反応させた。粗生成物について、溶離液を30％
アセトン／ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラ
フィー精製を行い、次に分取HPLC（溶媒Ａの80％から75
％への勾配）による精製を行った。イオン交換後、標題
化合物を単離した。FABms（ｍ＋１）388。
元素分析；C25H29N3O・2.3HCl・0.95H2O 計算値:C、61.49;H、6.85;N、8.60 実測値:C、61.49;H、7.01;N、8.76 実施例10 １−２（Ｓ）−ブチル−（２（Ｒ）−（４−ニトロベン
ジル）アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−４−（１−
ナフトイル）ピペラジン・２塩酸塩 ４−ニトロベンズアルデヒド（0.493g、0.327mmo
l）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（0.173g、
0.817mmol）のジクロロエタン溶液を用い、実施例８段
階Ａに記載の手順によって、１−（２（Ｒ）−アミノ−
３−ヒドロキシプロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−
（１−ナフトイル）ピペラジン（120mg、0.326mmol）を
標題化合物に変換した。粗生成物について、分取HPLC
（溶媒Ａの100％から75％への勾配）による精製を行
い、HCl塩へのイオン交換と凍結乾燥後、標題化合物を
得た。FABms（ｍ＋１）505。
元素分析；C25H29N3O・3.6HCl・0.10H2O 計算値:C、54.69;H、6.30;N、8.80 実測値:C、54.66;H、5.85;N、8.31 実施例11 １−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシヘプタデシ
ル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペ
ラジン・２トリフルオロ酢酸塩 段階A:1−（２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−２−ホルミルエチル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１
−ナフトイル）ピペラジン 塩化オキサリル（1.36mL、14.9mmol）の塩化メチレン
（35mL）溶液を窒素下に冷却して−65℃とし、ジメチル
スルホキシド（2.30mL、32.4mmol）の塩化メチレン（7m
L）溶液を加え、反応液を２分間攪拌した。１−（２
（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−２（Ｓ）
−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（3.19
g、6.79mmol）を−10℃でこの溶液に加え、この温度で
反応液を15分間攪拌した。反応液を冷却して−55℃と
し、トリエチルアミン（4.76mL、34mmol）を加えた。反
応液を５分間攪拌してから、昇温させて室温とした。追
加の塩化メチレンを加え、反応液を水で抽出した。有機
相を２％硫酸水素カリウム溶液、水、希重炭酸ナトリウ
ム溶液および飽和ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウ
ムによる脱水後、標題化合物を得た。
段階B:1−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシヘプタ
デシル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）
ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 １−（２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２
−ホルミルエチル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナ
フトイル）ピペラジン（0.25g、0.53mmol）の脱水テト
ラヒドロフラン（5mL）溶液を、火炎乾燥した三頸フラ
スコ中で窒素下に冷却して０℃とした。ヘプタデシルマ
グネシウムクロライド溶液（1Mエーテル溶液1.01mL、1.
01mmol）を注射器で加え、反応液を昇温させて室温とし
た。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液で停止し、酢酸エ
チルで抽出した。硫酸マグネシウムで脱水した後、粗生
成物について、溶離液を25％酢酸エチル／ヘキサンと次
に５％メタノール／クロロホルムとするシリカゲルでの
クロマトグラフィーを行った。精製生成物を塩化メチレ
ン（7mL）に溶かし、トリフルオロ酢酸（3.5mL）で処理
した。45分後、溶媒を減圧下に除去し、残留物について
分取HPLC（溶媒Ａの95％から40％への勾配）精製を行っ
た。２個の異性体を分離した。凍結乾燥後、標題化合物
をジアステレオマーＡとして単離した（保持時間8.405
分、15分間かけて溶媒Ａの100％から50％への勾配）。F
ABms（ｍ＋１）566。
元素分析；C36H59N3O2・2.35CF3CO2H・0.35H2O 計算値:C、58.19;H、7.44;N、5.00 実測値:C、58.21;H、7.46;N、5.36 凍結乾燥後、標題化合物をさらにジアステレオマーＢ
としても単離した（保持時間9.269分、15分間かけて溶
媒Ａの100％から50％への勾配）。FABms（ｍ＋１）56
6。
元素分析；C36H59N3O2・2.35CF3CO2H・0.05H2O 計算値:C、58.56;H、7.42;N、5.03 実測値:C、58.53;H、7.41;N、5.17 実施例12 ２（Ｓ）−ベンジル−１−イミダゾリル−４−メチル−
４−（１−ナフトイル）ピペラジン 段階A:1,（3S）−ジベンジルピペラジン−2,5−ジオン Boc-L−フェニルアラニン（12.8g、48.2mmol）、Ｎ−
ベンジルグリシンエチル（9.32g、48.2mmol）およびジ
シクロヘキシルカルボジイミド（0.5M塩化メチレン溶液
96.5mL、48.2mmol）を用いた以外、実施例１段階Ａに記
載の手順に従って標題化合物を得た、粗ジケトピペラジ
ンをヘキサンで磨砕して、標題化合物を白色粉末として
得た。1HNMR（300MHz、CD3OD）δ7.0〜7.4（10H、
ｍ）、4.61（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、4.37（1H、ｔ、Ｊ＝
5Hz）、4.24（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、3.42（1H、ｄ、Ｊ
＝18Hz）、3.28（1H、dd、Ｊ＝4,16Hz）、2.96（1H、d
d、Ｊ＝6,16Hz）、2.55（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）。
段階B:1−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−，
（Ｓ）,4−ジベンジルピペラジン 1,3（Ｓ）−ジベンジルピペラジン−2,5−ジオン（5.
01g、17.1mmol）および水素化リチウムアルミニウム
（2.33g、61.4mmol）と次にジ−tert−ブチルジカーボ
ネート（4.02g、18.4mmol）を用いた以外、実施例１段
階Ｂに記載の手順に従って標題化合物を得た。粗生成物
について、溶離液を7.5％酢酸エチル／ヘキサンとする
シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行っ
た。標題化合物を白色固体として得た。1HNMR（300MH
z、CD3OD）δ7.2〜7.4（5H、ｍ）、7.0〜7.2（5H、
ｍ）、4.15（1H、ｍ）、3.90（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、3.
60（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、3.15（1H、ｍ）、2.95（3H、
ｍ）、2.7（1H、ｄ、Ｊ＝13Hz）、2.02（1H、dt、Ｊ＝
6,13Hz）、1.95（1H、brd）、1.35（9H、ｓ）。
段階C:2（Ｓ）−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボ
ニルピペラジン １−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）,4−ジベン
ジルピペラジン（4.78g、11.3mmol）および10％パラジ
ウム／炭素（1.04g）を用いた以外、実施例１段階Ｃに
記載の手順に従って標題化合物を得た。標題化合物は油
状物として得た。1HNMR（300MHz、CD3OD）δ7.25（5H、
ｍ）、4.35（1H、ｍ）、4.00（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、2.
7〜3.3（7H、ｍ）、1.25（9H、ｓ）。
段階D:2（Ｓ）−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボ
ニル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル
ピペラジン（0.292g、1.06mmol）、2,3−ジメチル安息
香酸（0.159g、1.06mmol）、HOBT（0.157g、1.02mmo
l）、EDC・HCl（0.213g、1.11mmol）およびpHを７に調
節するためのトリエチルアミンを用いた以外、実施例１
段階Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。標題化
合物は粘稠油状物として得た。1HNMR（DMSO-d6、300MH
z）δ7.15（2H、ｍ）、6.06（1H、ｍ）、4.42（1H、
ｍ）、3.6〜4.2（2H、ｍ）、2.7〜3.24（4H、ｍ）、2.2
4（3H、ｓ）、2.03〜2.20（3H、4s）、1.10〜1.6（15
H、ｍ）、0.72〜1.00（3H、ｍ）。
段階E:2（Ｓ）−ベンジル−（１−ナフトイル）−１−
［４−（１−トリフェニルメチルイミダゾリル）］メチ
ル−ピペラジン 実施例８段階Ａに記載の方法に従って、粉砕モレキュ
ラーシーブの存在下に、３（Ｓ）−ベンジル−１−（１
−ナフトイル）ピペラジン（0.173g、0.472mmol）を、
１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−カルボキシ
アルデヒド（0.160g、0.472mmol）、トリアセトキシホ
ウ水素化ナトリウム（0.300g、1.42mmol）のジクロロエ
タン（7mL）溶液と反応させた。標題化合物を油状物と
して得た。
段階F:2（Ｓ）−ベンジル−１−イミダゾリル−４−メ
チル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２トリフル
オロ酢酸塩 ２（Ｓ）−ベンジル−（１−ナフトイル）−１−［４
−（１−トリフェニルメチルイミダゾリル）］メチル−
ピペラジン（0.310g、0.472mmol）の塩化メチレン（5m
L）溶液にトリエチルシラン（0.300mL、1.89mmol）を加
え、次にトリフルオロ酢酸（5mL）を加えた。１時間
後、溶媒を留去し、残留物を水とヘキサンとの間で分配
した。水相を直接分取HPLCカラム（溶媒Ａの85％から45
％への勾配）に注入し、凍結乾燥によって標題化合物を
単離した。FABms（ｍ＋１）411。
元素分析；C26H26N4O2・2.75CF3CO2H・0.05H2O 計算値:C、52.11;H、4.14;N、7.72 実測値:C、52.10;H、4.03;N、8.16 実施例13 １−（２（Ｒ）−アミノ−３−（３−ベンジルチオ）プ
ロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）
ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 段階A:1−［（１−アジリジニル）メチル］−２（Ｓ）
−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（２（Ｒ）−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒ
ドロキシプロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナ
フトイル）ピペラジン（1.67g、3.56mmol）のジメチル
ホルムアミド（10mL）溶液を窒素下に冷却して０℃とし
た。水素化ナトリウム（0.427g、10.6mmol、60％オイル
分散物）を加え、次に1,1′−スルホニルジイミダゾー
ル（0.704g、3.56mmol）を加えた。反応液を昇温させて
20℃として１時間経過させ、冷却して０℃とし、水で反
応停止した。ジメチルホルムアミドを減圧下に蒸留し、
残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を飽
和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。粗
生成物について、溶離液を70％酢酸エチル／ヘキサン
と、次に５％メタノール／クロロホルムとするシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーを行った。標題化合物を主生
成物として得た。FABms（ｍ＋１）352。少量生成物とし
て、１−［（１−ブトキシカルボニルアジリジニル）メ
チル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピ
ペラジンも単離した。
段階B:1−（２（Ｒ）−アミノ−３−（３−ベンジルチ
オ）プロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフト
イル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 １−［（１−アジリジニル）メチル］−２（Ｓ）−ブ
チル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（0.050g、0.
142mmol）をベンジルメルカプタン（0.100mL、0.852mmo
l）およびトリエチルアミン（0.200mL）のメタノール
（4mL）溶液とともに18時間還流した。粗生成物につい
て、最初に３％メタノール／クロロホルムを溶離液とす
るシリカゲルクロマトグラフィーを行い、次に分取HPLC
（溶媒Ａの85％から10％への勾配）で精製した。凍結乾
燥後標題化合物を得た。FABms（ｍ＋１）476。
元素分析；C29H37N3OS・2.6CF3CO2H・0.3H2O 計算値:C、52.83;H、5.21;N、5.40 実測値:C、52.78;H、5.17;N、5.66 実施例14 １−（２（Ｒ）−アミノ−３−［３−（４−ニトロベン
ジルチオ）プロピル］））−２（Ｓ）−ブチル−４−
（１−ナフトイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 １−［（１−ブトキシカルボニルアジリジニル）メチ
ル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペ
ラジン（0.050g、0.111mmol）のメタノール（4mL）溶液
を、ｐ−ニトロベンジルチオアセテート（0.070g、0.33
3mmol）およびトリエチルアミン（0.200mL）とともに２
時間還流した。粗生成物について、３％メタノール／ク
ロロホルムを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラ
フィーを行った。精製生成物を33％トリフルオロ酢酸の
塩化メチレン溶液で20分間処理した。溶媒を留去し、生
成物を分取HPLC（溶媒Ａの85％から10％への勾配）によ
って精製した。凍結乾燥後、標題化合物を得た。FABms
（ｍ＋１）529。
元素分析；C29H36N4O3・2CF3CO2H・0.08H2O 計算値:C、51.94;H、5.23;N、7.34 実測値:C、51.87;H、5.06;N、7.47 実施例15 ２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）エチ
ル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２塩酸塩 段階A:N−メチル−Ｎ−メトキシ−２−（１−トリフェ
ニルメチル−1H−イミダゾール−４−イル）アセトアミ
ド ４−イミダゾール酢酸（1.04g、6.40mmol）およびト
リフェニルメチルブロマイド（2.48g、7.68mmol）のジ
メチルホルムアミド（40mL）溶液に、トリエチルアミン
（4.46mL、32mmol）を加え、得られた懸濁液を室温で18
時間攪拌した。その後、混合物を３−ヒドロキシ−1,2,
3−ベンゾトリアジン−４（３）−オン（HOOBT）（1.31
g、8mmol）、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩
（1.56g、16mmol）および１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）
（1.53g、8mmol）で処理し、室温で24時間攪拌した。そ
の後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50mL）および水
（50mL）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（100m
Lで２回）。合わせた抽出液を飽和NaHCO3水溶液（100m
L）および次にブライン（50mL）で洗浄し、溶媒を減圧
留去した、残留物をエーテル（20mL）中に懸濁させ、白
色固体を濾取して、標題化合物を白色固体として得た。
1HNMR（CD3OD、300MHz）δ7.37（10H、ｍ）、7.16（6
H、ｍ）、6.84（1H、ｓ）、3.73（2H、ｓ）、3.68（3
H、ｓ）および3.18（3H、ｓ）ppm。
段階B:2−（１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾー
ル−４−イル）アセトアルデヒド 段階Ａからの生成物（300mg、0.73mmol）の蒸留した
ばかりのTHF（15mL）溶液をドライアイス／アセトン浴
で−40℃まで冷却し、その溶液に水素化リチウムアルミ
ニウム（33.2mg、0.874mmol）を加えた。得られた懸濁
液を昇温させて＋５℃とし、次に０℃に30分間維持し
た。その後、反応混合物を再度冷却して−40℃とし、水
（33μＬ）、1.0N NaOH（33μＬ）および水（100μＬ）
の順に加えて反応停止した。得られた懸濁液を30分間攪
拌し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を塩化
メチレン（5mL）に溶かし、10％クエン酸水溶液（5mL）
と次に水（5mL）で洗浄した。有機層を脱水し（MgS
O4）、溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を得た。
1HNMR（CDCl3、300MHz）δ9.79（1H、ｔ、Ｊ＝3H
z）、7.44（1H、ｓ）、7.4〜7.1（15H、ｍ）、6.76（1
H、ｓ）および3.63（2H、ｄ、Ｊ＝3Hz）ppm。
段階C:2（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）
エチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２トリ
フルオロ酢酸塩 段階Ｂからの生成物（89mg、0.263mmol）および３
（Ｓ）−ブチル−１−ナフトイルピペラジン塩酸塩（6
2.6mg、0.188mmol）の1,2−ジクロロエタン（4mL）溶液
に、3Aモレキュラーシーブ（400mg）およびトリアセト
キシホウ水素化ナトリウム（200mg、0.94mmol）を加え
た。この混合物を室温で４日間攪拌した。その後、混合
物を焼結ガラスで濾過した。濾液を塩化メチレン（50m
L）で希釈し、水（25mL）で洗浄した。溶媒を減圧留去
し、残留物について２〜５％メタノール／塩化メチレン
を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー精製し
て、トリチル保護された標題化合物を油状物として得
た。この油状物を塩化メチレン（2mL）およびトリフル
オロ酢酸（1mL）に溶かし、トリエチルシラン（２滴）
で処理して、無色溶液を得た。この溶液を室温で３時間
攪拌し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を水（20
mL）に溶かし、ヘキサン（20mL）で洗浄した。水層を凍
結乾燥して、標題化合物を得た。
1HNMR（CD3OD、300MHz）δ8.83（1H、ｓ）、8.08〜7.
75（3H、ｍ）、7.67〜7.49（4H、ｍ）、7.45（1H、
ｓ）、4.5〜3.8（2H、ｍ）、3.65〜2.95（9H、ｍ）、2.
0〜1.3（4H、ｍ）および2.2〜0.2（5H、ｍ）ppm。
元素分析；C24H30N4O・3.45TFA・0.75H2O 計算値:C、46.54;H、4.42;N、7.03 実測値:C、46.54;H、4.41;N、7.35 FAB HRMS;C23H31N4O 正確な質量計算値:391.249787（MH+） 実測値： 391.249028 実施例16 ２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）メチ
ル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２トリフル
オロ酢酸塩 段階Ｃからの生成物（102mg、0.30mmol）および３
（Ｓ）−ブチル−１−ナフトイルピペラジン塩酸塩（6
2.6mg、0.188mmol）の1,2−ジクロロエタン（5mL）溶液
に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（200mg、0.9
4mmol）およびトリエチルアミンを加えてpHを5.5とし、
室温で18時間攪拌した。その後、混合物を濾過した。濾
液を減圧下に濃縮し、酢酸エチル（25mL）に溶かし、飽
和NaHCO3（10mL）と次にブライン（10mL）で洗浄した。
溶媒を減圧留去し、残留物について溶離液を３〜８％メ
タノール／塩化メチレンとするフラッシュクロマトグラ
フィー精製して、トリチル保護された標題化合物を得
た。この油状物を塩化メチレン（4mL）およびトリフル
オロ酢酸（2mL）に溶かし、トリエチルシランで処理し
て、黄色を消失させて無色溶液とした。攪拌を室温で10
分間継続し、溶媒を減圧留去した。得られた白色固体の
一部を水（7mL）に溶かし、濾過した。濾液を分取HPLC
（Nova Prep 5000半分取HPLCシステムとウォーターズPr
epPakカートリッジ（47×300mm、C18、15μｍ、100Å）
を用い、100mL/分の流量で５〜95％アセトニトリル／水
（0.1％TFA）を溶離液とする）（クロマトグラフィー
Ａ）によって精製して、凍結乾燥によって標題化合物を
得た。
1HNMR（DMSO-d6、400MHz、150℃）δ8.53（1H、
ｓ）、7.94（2H、ｍ）、7.79（1H、ｍ）、7.53（3H、
ｍ）、7.41（1H、ｍ）、7.40（1H、ｓ）、4.12（1H、
ｄ、Ｊ＝4.8Hz）、3.95（1H、ｄ、Ｊ＝4.8Hz）、3.70
（1H、ｓ）、3.63（1H、ｓ）、3.48（1H、ｓ）、3.40
（1H、ｓ）、3.01（1H、ｓ）、2.82（1H、ｓ）、2.74
（1H、ｓ）、1.70（1H、ｍ）、1.49（1H、ｍ）、1.18
（2H、ｓ）、1.08（2H、ｓ）および0.77（3H、ｔ、Ｊ＝
5.5Hz）ppm。
元素分析；C23H29N4O・2TFA・0.70H2O 計算値:C、52.55;H、5.13;N、9.08 実測値:C、52.54;H、5.11;N、9.35 FAB MS;C23H30N4O 計算値:377（MH+） 実測値:377 実施例17 ２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフト−２−イルメチ
ル）−1H−イミダゾール−５−イル）アセチル］−４−
（１−ナフトイル）ピペラジン・２塩酸塩 段階A:1H−イミダゾール−４−酢酸メチルエステル塩酸
塩の製造 1H−イミダゾール−４−酢酸塩酸塩（4.00g、24.6mmo
l）のメタノール（100mL）溶液に、飽和するまで塩化水
素ガスを吹き込んだ。この溶液を室温で18時間静置し、
溶媒を減圧留去して、標題化合物を白色固体として得
た。
1HNMR（CDCl3、400MHz）δ8.85（1H、ｓ）、7.45（1
H、ｓ）、3.89（2H、ｓ）および3.75（3H、ｓ）ppm。
段階B:1−（トリフェニルメチル）−1H−イミダゾール
−４−イル酢酸メチルエステルの製造 段階Ａからの生成物（7.48g、42.4mLmmol）の塩化メ
チレン（200mL）懸濁液に、トリエチルアミン（17.7m
L、127mmol）およびトリフェニルメチルブロマイド（1
6.4g、50.8mmol）を加え、72時間攪拌した。その後、反
応混合物を飽和NaHCO3水溶液（100mL）および水（100m
L）で洗浄した。有機層を減圧留去し、残留物につい
て、フラッシュクロマトグラフィー（30〜100％酢酸エ
チル／ヘキサンの勾配溶離）精製を行って、標題化合物
を白色固体として得た。1HNMR（CDCl3、400MHz）δ7.35
（1H、ｓ）、7.31（9H、ｍ）、7.22（6H、ｍ）、6.76
（1H、ｓ）、3.68（3H、ｓ）および3.60（2H、ｓ）pp
m。
段階C:2−［１−（ナフト−２−イルメチル）−1H−イ
ミダゾール−５−イル）］酢酸メチルエステルの製造 段階Ｂの生成物（4.36g、11.4mmol）のアセトニトリ
ル（70mL）溶液に、２−（ブロモメチル）ナフタレンを
加え、加熱して55℃として４時間経過させた。その後、
反応液を冷却して室温とし、得られた白色沈殿を濾過に
よって回収した。濾液を濃縮して30mLとし、加熱して55
℃として18時間経過させた。その後反応液を冷却して室
温とし、得られた白色沈殿を濾過によって回収した。濾
液を濃縮して容量を10mLとし、加熱して55℃として１時
間経過させた。その後、反応液を再度冷却して室温と
し、酢酸エチル（25mL）で希釈した。得られた沈殿物を
濾過にて回収し、前記の２種類の沈殿のメタノール（10
0mL）溶液と合わせ、30分間加熱還流した。その後、溶
媒を減圧下に除去し、得られた残留物を塩化メチレン
（200mL）と重炭酸ナトリウム溶液（100mL）との間で分
配した。有機層を減圧下に蒸発して乾固させ、残留物に
ついてフラッシュクロマトグラフィー（０〜６％メタノ
ール／塩化メチレンの勾配溶離）精製を行って、標題化
合物を灰白色固体として得た。1HNMR（CDCl3、400MHz）
δ7.82（2H、ｍ）、7.75（1H、ｍ）、7.70（1H、ｓ）、
7.49（3H、ｍ）、7.20（1H、ｄ、Ｊ＝8.4Hz）、7.06（1
H、ｓ）、5.32（2H、ｓ）、3.57（3H、ｓ）および3.49
（2H、ｓ）ppm。
段階D:2−［１−（ナフト−２−イルメチル）−1H−イ
ミダゾール−５−イル］酢酸塩酸塩の製造 ２−［１−（ナフト−２−イルメチル）−1H−イミダ
ゾール−５−イル］酢酸メチルエステル（0.92g、3.28m
mol）を2.5N塩酸（50mL）に溶かし、加熱して55℃とし
て３時間経過させた。その後、溶液を減圧下に濃縮して
乾固させて、標題化合物を白色固体として得た。
1HNMR（CD3OD、400MHz）δ8.92（1H、ｓ）、7.94（1
H、ｄ、Ｊ＝8.6Hz）、7.88（2H、ｍ）、7.83（1H、
ｓ）、7.53（3H、ｍ）、7.43（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、5.
60（2H、ｓ）および3.82（2H、ｓ）ppm。
段階E:2（Ｓ）−ブチル−１−［（１−（ナフト−２−
イルメチル）−1H−イミダゾール−５−イル）アセチ
ル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２塩酸塩の
製造 段階Ｄからの生成物（100mg、0.330mmol）、３（Ｓ）
−ブチル−１−ナフトイルピペラジン塩酸塩（100mg、
0.300mmol）および３−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリ
アジン−４（3H）−オン（HOOBT）（54mg、0.33mmol）
のジメチルホルムアミド（2mL）溶液に、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩（EDC）（63mg、0.33mmol）およびトリエチルアミ
ン（161μＬ、1.16mmol）を加え、得られた懸濁液を18
時間攪拌した。その後、飽和NaHCO3水溶液（7mL）を加
え、得られた沈殿を濾過した。固体を塩化メチレンに再
度溶かし、水（25mL）およびブライン（20mL）で洗浄し
た。溶媒を減圧留去し、残留物を分取HPLC（クロマトグ
ラフィーＡ）によって精製して、凍結乾燥によって標題
化合物を得た。
1HNMR（CDCl3、400MHz）δ8.98（1H、ｍ）、8.03〜7.
27（15H、ｍ）、5.69〜5.50（2H、ｍ）、4.79〜4.34（2
H、ｍ）、4.15〜2.50（7H、ｍ）、1.8〜0.2（9H、ｍ）p
pm。
元素分析；C35H35N4O2・HCl・0.65H2O 計算値:C、67.30;H、6.16;N、8.97 実測値:C、67.25;H、6.16;N、9.15 FAB HRMS;C35H36N4O2 正確な質量計算値:545.291652（MH+） 実測値 :545.292050 実施例18 ２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフト−２−イルメチ
ル）−1H−イミダゾール−５−イル）エチル］−４−
（１−ナフトイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 段階A:N−メチル−Ｎ−メトキシ−２−［１−（ナフト
−２−イルメチル）−1H−イミダゾール−５−イル）］
アセトアミドの製造 ２−［１−（ナフト−２−イルメチル）−1H−イミダ
ゾール−５−イル］酢酸塩酸塩（0.819mg、2.70mmol）
のジメチルホルムアミド（15mL）溶液に、N,O−ジメチ
ルヒドロキシルアミン・塩酸塩（293mg、3.0mmol）、３
−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−４（3H）−
オン（HOOBT）（489mg、3.0mmol）、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（EDC）（575mg、3.0mmol）およびトリエチルアミン
（1.67mL、12.0mmol）をこの順に加えた。この混合物を
室温で18時間攪拌した。その後、飽和NaHCO3水溶液（30
mL）および水（30mL）を加え、混合物を塩化メチレンで
抽出した（50mLで２回）。合わせた有機抽出液をブライ
ン（50mL）で洗浄し、溶媒を減圧下に留去した。残留物
について、２〜４％メタノール／塩化メチレンの勾配溶
離を用いるフラッシュクロマトグラフィー精製して、標
題化合物を油状物として得た。
1HNMR（CDCl3、400MHz）δ7.80（2H、ｍ）、7.74（1
H、ｍ）、7.56（1H、ｓ）、7.47（3H、ｍ）、7.22（1
H、ｄ、Ｊ＝8.6Hz）、6.97（1H、ｓ）、5.37（2H、
ｓ）、3.58（2H、ｓ）、3.51（3H、ｓ）および3.12（3
H、ｓ）ppm。
段階B:2−［１−（ナフト−２−イルメチル）（1H−イ
ミダゾール−５−イル）］アセトアルデヒドの製造 水素化リチウムアルミニウム（40.8mg、1.07mmol）の
テトラヒドロフラン（5mL）懸濁液をドライアイス／ア
セトン浴で−45℃に冷却し、それに段階Ａからの生成物
（243mg、0.895mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）溶
液を、−35℃より低い温度を維持するような速度でカニ
ューレを介して加えた。添加が完了した後、溶液を昇温
させて＋５℃とし、次に再冷却して−35℃とした。この
溶液に、重硫酸カリウム（272mg）の水溶液（水1mL）を
加えた。この混合物を室温で30分間攪拌し、セライト濾
過した。セライト層は酢酸エチル（25mL）で洗浄した。
合わせた濾液を飽和重炭酸ナトリウム（10mL）と次に水
（10mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水
し、濾過し、溶媒留去して、標題化合物を透明油状物と
して得た。
1HNMR（CDCl3、400MHz）δ9.50（1H、ｔ、2Hz）、7.8
5〜7.70（3H、ｍ）、7.64（1H、ｓ）、7.53〜7.40（3
H、ｍ）、7.16（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、7.06（1H、
ｓ）、5.20（2H、ｓ）および3.53（2H、ｍ）ppm。
段階C:2（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフト−２−イ
ルメチル）−1H−イミダゾール−５−イル）エチル］−
４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢
酸塩の製造 段階Ｂからの生成物（58.4mg、0.232mmol）および３
（Ｓ）−ブチル−１−ナフトイルピペラジン塩酸塩（9
6.5mg、0.279mmol）の1,2−ジクロロエタン（10mL）お
よびジメチルホルムアミド（5mL）溶液に、３Åモレキ
ュラーシーブ（250mg）およびトリアセトキシホウ水素
化ナトリウム（236.5mg、1.12mmol）を加えた。この混
合物を室温で18時間攪拌した。その後、混合物を濾過し
た。濾液を塩化メチレン（100mL）で希釈し、飽和重炭
酸ナトリウム溶液（50mL）で洗浄した。有機層を脱水
（MgSO4）し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物
について、最初に溶離液を２〜５％メタノール／塩化メ
チレンとするフラッシュクロマトグラフィーと、次に分
取HPLC（クロマトグラフィーＡ）によって精製して、標
題化合物を得た。
1HNMR（CD3OD、400MHz）δ9.04（1H、ｓ）、8.17〜7.
30（15H、ｍ）、5.65（2H、ｓ）、4.6〜2.2（11H、ｍ）
および1.6〜0.2（9H、ｍ）ppm。
FAB HRMS;C35H39N4O 正確な質量計算値:531.312387（MH+） 実測値 :531.313011 実施例19 １−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−
２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン
・ビストリフルオロ酢酸塩 段階A:N−Boc−Ｏ−ベンジルセリン−（Ｎ′−メトキ
シ）メチルアミド Ｎ−Boc−Ｏ−ベンジルセリン（Bachem;5.0g、16.9mm
ol）およびHOBT（2.29g、16.9mmol）を、アルゴン下に
脱水DMF（100mL）に溶かした。この溶液に、N,O−ジメ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.98g、20.3mmol）と
次に℃でEDC塩酸塩（3.56g、18.6mmol）を加えた。４−
メチルモルホリンを加えてpHを約７とし（4.5mL）、混
合物を室温で３時間攪拌した。溶液をEtOAcで希釈し、
0.5N HClに投入した。EtOAcで抽出した後（２回）、有
機層を水と次にブラインで洗浄し、脱水し（MgSO4）、
減圧下に溶媒留去して、淡黄色油状物を得た。カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン/EtOAc＝2:
1）によって標題化合物を油状物（Rf（シリカ；ヘキサ
ン/EtOAc＝1:1）＝0.45）として得た。
段階B:N−Boc−Ｏ−ベンジル−セリンアルデヒド 段階Ａからのアミド（5.7g、16.9mmol）の脱水エーテ
ル（20mL）溶液を、LAH（0.705g、18.5mmol）のエーテ
ル（80mL）懸濁液に−50℃で滴下した。滴下終了後、溶
液を０℃で45分間攪拌し、次に再度−50℃まで冷却し
て、KHSO4の溶液（H2O 11mL中に4g）をゆっくり加え
た。次にこの混合物を室温で１時間攪拌し、セライト濾
過し、10％クエン酸溶液、飽和NaHCO3溶液およびブライ
ンでこの順序で洗浄し、脱水し（MgSO4）、溶媒留去し
て油状物を得た。これを次の段階でそのまま使用した。
Rf（シリカ；ヘキサン/EtOAc＝2:1）＝0.58。
段階C:1−（２（Ｒ）−Ｎ−Boc−アミノ−３−ベンジル
オキシプロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフ
トイル）ピペラジン 実施例１段階Ｅからのピペラジン塩酸塩（1.7g、574m
mol）のCH2Cl2（25mL）溶液をEt3Nを用いてpH6とし、次
に粉砕したばかりの活性化４Åモレキュラーシーブを加
え、次にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（4.85
g、22.9mmol）を加えた。段階Ｂからのアルデヒド（2.0
8g、747mmol）をCH2Cl2 20mLに溶かした溶液を０℃で20
分間かけて加え、次に混合物を室温で16時間攪拌した。
その後、混合物をセライト濾過し、EtOAcで希釈し、H
2O、KHSO4溶液、NaHCO3溶液およびブラインの順で洗浄
した。脱水した（MgSO4）溶液について減圧下に溶媒留
去して、淡黄色油状物を得た。これに対してカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン/EtOAc＝1:1）
を行って、標題化合物を泡状物として得た。Rf（シリ
カ；ヘキサン/EtOAc＝2:1）＝0.15。
段階D:1−（２（Ｒ）−Ｎ−Boc−アミノ−３−ヒドロキ
シプロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイ
ル）ピペラジン 段階Ｃからのベンジルエーテル（700mg、1.25mmol）
を酢酸150μＬを含むMeOH 20mLに溶かし、20％Pd(OH)2
／炭素（500mg）を加え、混合物を50psiで16時間水素化
した。セライト濾過後、溶媒を除去し、残留物について
シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（EtOAc/ヘ
キサン＝1:1から５％MeOH/EtOAc）、標題化合物を油状
物として得た。
段階E:1−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシプロピ
ル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペ
ラジン・ビストリフルオロ酢酸塩 段階ＤからのN-Bocアミン（140mg）のEtOAc（10mL）
溶液を飽和するまでHCl（ガス）で処理した。５分後、
溶液をアルゴンで脱気し、溶媒を除去して固体を得た。
その固体を分取HPLC精製した（C-18カラム;0.1％TGA含
有CH3CN/H2O；勾配溶離）。水溶液を冷凍・凍結乾燥し
て、標題化合物を吸湿性粉末として得た。FAB質量分析
スペクトラムm/z＝370（Ｍ＋１） 元素分析；C22H32N3O2・2.35TFA 計算値:C、50.31;H、5.27;N、6.59 実測値:C、50.28;H、5.49;N、6.70 実施例20 １−（２（Ｒ）−アミノ−４−ヒドロキシブチル）−２
（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・
ビス塩酸塩 Ｎ−Boc−Ｏ−ベンジルホモセリン（Bachem）を原料
として用いた以外、実施例19の段階Ａ〜Ｅの手順に従っ
て、標題化合物をビス塩酸塩として得た。FAB質量分析
スペクトラムm/z＝384（Ｍ＋１） 元素分析；C23H33N3O2・1.5HCl 計算値:C、54.04;H、7.20;N、8.22 実測値:C、53.95;H、7.23;N、8.50 実施例21 １−（２−アミノ−３−（２−ベンジルオキシフェニ
ル）プロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフト
イル）ピペラジン・ビストリフルオロ酢酸塩 段階A:D,L−Ｎ−Boc−オルトチロシンメチルエステル D,L−オルトチロシン（Sigma）から２段階で（(Boc)2
O/K2CO3のTHF/H2O溶液と次にジアゾメタンのEtOAc溶
液）で標題化合物を結晶固体として得た。
段階B:3−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（Ｎ−Boc
−アミノ）プロパノール 段階Ａからのエステル（1.34g、4.54mmol）のTHF（20
mL）溶液に０℃でLHA（400mg、10.5mmol）を少量ずつ加
えた。室温で４時間後、H2O 0.4mLを滴下し、次に1N Na
OH 0.4mLおよび次にH2O 1.2mLを滴下した。スラリーを
１時間攪拌し、THFで洗浄したセライトで濾過し、溶媒
を除去し、残留物についてのクロマトグラフィー（シリ
カゲル；ヘキサン/EtOAc＝1:1）によって標題化合物を
固体として得た。Rf（シリカ；ヘキサン/EtOAc＝1:1）
＝0.45。
段階C:3−（２−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｎ
−Boc−アミノ）プロパノール 段階Ｂからのアルコール（280mg、1.05mmol）、臭化
ベンジル（150μＬ、1.26mmol）およびCs2CO3（513mg、
1.57mmol）をDMF（10mL）に入れた混合物をアルゴン下
に室温で16時間攪拌した。混合物をH2Oに投入し、EtOAc
で２回抽出し、水と次にブラインで洗浄し、脱水し（Mg
SO4）、溶媒留去して油状物を得た。クロマトグラフィ
ー精製（シリカゲル；ヘキサン/EtOAc＝2:1）によって
標題化合物を油状物として得た。Rf（シリカ；ヘキサン
/EtOAc＝2:1）＝0.36。
段階D:3−（２−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｎ
−Boc−アミノ）プロパノール 段階Ｃからのアルコール（280mg、0.78mmol）のDMSO
（3mL）、CH2Cl2（3mL）およびEt3N（0.55mL）溶液に、
アルゴン下室温で、ピリジン・SO3錯体（500mg、3.14mm
ol）を加え、混合物を１時間攪拌した。溶液を飽和NaHC
O3溶液に投入し、EtOAcで２回抽出し、水および次にブ
ラインで洗浄し、脱水し（MgSO4）、減圧下に濃縮し
た。そうして標題化合物が油状物として得られ、それを
次の段階にそのまま使用した。Rf（シリカ；ヘキサン/E
tOAc＝4:1）＝0.41。
段階E:1−（２−Ｎ−Boc−アミノ−３−（２−ベンジル
オキシフェニル）プロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−
（１−ナフトイル）ピペラジン 段階Ｄからのアルデヒドと実施例１段階Ｅからのピペ
ラジン塩酸塩とを、実施例19段階Ｃに記載の手順を用い
て還元的アルキル化を介して結合させた。カラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル；ヘキサン/EtOAc＝3:2）に
よる精製によって、標題化合物をジアステレオマーの1:
1混合物として得た。Rf（シリカ；ヘキサン/EtOAc＝1:
1）＝0.51および0.45。
段階F:1−（２−アミノ−３−（２−ベンジルオキシフ
ェニル）プロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナ
フトイル）ピペラジン・ビストリフルオロ酢酸塩 段階ＥからのN-Bocアミン（70mg）のEtOAc（15mL）溶
液を、飽和するまでHCl（ガス）で処理した。15分後、
溶液をアルゴンで脱気し、次に溶媒を除去して固体を得
た。分取HPLC（C-18カラム、0.1％TFAを含むCH3CN/H
2O；勾配溶離）精製により、（凍結乾燥によって）標題
化合物を粉末として得た。FAB質量分析スペクトラムm/z
＝536（Ｍ＋１） 元素分析；C35H41N3O2・2.2TFA・0.35H2O 計算値:C、59.68;H、5.58;N、5.30 実測値:C、59.70;H、5.60;N、5.56 実施例22 １−（２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プ
ロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）
ピペラジン・ビストリフルオロ酢酸塩、ジアステレオマ
ーＡ 段階A:1−（２−Ｎ−Boc−アミノ−３−（２−ヒドロキ
シフェニル）プロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１
−ナフトイル）ピペラジン １−（２−Ｎ−Boc−アミノ−３−（２−ベンジルオ
キシフェニル）プロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−
（１−ナフトイル）ピペラジン（実施例19段階E;290m
g、0.5mmol）、酢酸（60μＬ、1.0mmol）および20％Pd
(OH)2／炭素（100mg）をMeOH（20mL）に入れた混合物を
67psiで５時間水素化した。溶液をセライト濾過し、溶
媒を留去して油状物を得たが、それはシリカゲルTLCで
２個のうまく分離されるスポットを示していた。カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン/EtOAc＝1:
1）により、 ａ）標題化合物のジアステレオマーＡ RF（シリカ；ヘキサン/EtOAc＝1:1）＝0.49 ｂ）標題化合物のジアステレオマーＢ RF（シリカ；ヘキサン/EtOAc＝1:1）＝0.35 段階B:1−（２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニ
ル）プロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフト
イル）ピペラジン・ビストリフルオロ酢酸塩、ジアステ
レオマーＡ 段階ＡからのN-Bocアミン、ジアステレオマーＡを、E
tOAc中でHCl（ガス）を用いて脱保護した。溶媒除去と
それに続く分取HPLC（C-18カラム;0.1％TFAを含むCH3CN
/H2O；勾配溶離）によって、標題化合物を（凍結乾燥
後）粉末として得た。
FAB質量分析スペクトラムm/z＝446（Ｍ＋１） 元素分析；C28H35N3O2・2TFA 計算値:C、57.05;H、5.54;N、6.24 実測値:C、57.08;H、5.64;N、6.32 実施例23 １−［３−（４−イミダゾリル）プロピル］−２（Ｓ）
−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・ビスト
リフルオロ酢酸塩 段階A:3−（４−イミダゾリル）プロピオン酸エチル ウロカニン酸（Aldrich）から、標準的な化学的手順
を用いて２段階で（EtOH中HClを用いるエステル化とそ
れに続くEtOH中10％Pd-Cによる水素化）、標題化合物を
得た。
1HNMR（CDCl3）：δ1.23（3H、ｔ）、2.65（2H、
ｔ）、2.94（2H、ｔ）、4.15（2H、ｑ）、6.81（1H、
ｓ）、7.56（1H、ｓ） 段階B:3−（４−イミダゾリル）プロパノール 段階Ａからのエステル（120g、71.4mmol）の脱水THF
（230mL）溶液に０℃で、LAH（2.99g、78.6mmol）を30
分間かけて少量ずつ加えた。混合物を室温で２時間攪拌
し、次に再度冷却して０℃とし、H2O（4.2mL）を滴下し
た（注意！）。次に、1N NaOH 10.6mLを滴下し、得られ
たスラリーを室温で１時間攪拌した。セライト濾過とEt
OAc洗浄後、溶媒を除去して、標題化合物を透明油状物
（8.16g）として得た。
1HNMR（CD3OD）：δ1.84（2H、５重線）、2.68（2H、
ｔ）、3.58（2H、ｔ）、6.88（1H、ｓ）、7.80（1H、
ｓ） 段階C:3−（４−Ｎ−BOC−イミダゾリル）プロパノール 段階Ｂからのイミダゾール（166mg、1.32mmol）、(Bo
c)2O（302mg、1.38mmol）およびK2CO3（190mg、1.38mmo
l）をTHF（10mL）中で２時間攪拌した。濾過後、溶媒を
減圧下に除去して、所望の化合物を油状物として得た。
Rf（シリカ;5％MeOH/CHCl3）＝0.17。これをそのまま次
の段階で用いた。
段階D:1−［３−（４−イミダゾリル）プロピル］−２
（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・
ビストリフルオロ酢酸塩 段階Ｃからのアルコール（約1.32mmol）をDMSO 4mL、
CH2Cl2 4mLおよびEt3N 0.92mLに溶かし、次にピリジン
−SO3錯体（600mg、5.28mmol）を少量ずつ加えた。３時
間後、混合物をEtOAcに投入し、飽和NaHCO3溶液と次に
ブラインで抽出し、脱水し、溶媒留去して、対応するア
ルデヒドを得て、それを精製せずに使用した。
このアルデヒドを、実施例19段階Ｃに記載の手順に従
った還元的アルキル化によって実施例１段階Ｅからのピ
ペラジンと結合させ、カラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル;5％MeOH/CHCl3）によって生成物を得た。この生
成物を、HCl（ガス）を飽和させたEtOAc 10mLに溶かし
た。溶媒を除去し、残留物についてHPLC精製を行った
（C-18;0.1％TFAを含むCH3CN/H2O；勾配溶離）。冷凍水
溶液の凍結乾燥によって、標題化合物を吸湿性粉末とし
て得た。
FAB質量分析スペクトラムm/z＝405（Ｍ＋１） 元素分析；C25H32N4O・2.35TFA・0.4H2O 計算値:C、52.48;H、5.21;N、8.24 実測値:C、52.45;H、5.22;N、8.27 実施例24 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−
［１−（１−ナフチルメチル）イミダゾール−５−イル
メチル］−ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 実施例４に記載の手順に従って、２（Ｓ）−ｎ−ブチ
ル−１−［５−（３−トリフェニルメチルイミダゾリ
ル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（0.
124g、0.200mmol）および１−ブロモメチルナフタレン
（0.046g、0.21mmol）から標題化合物を得た。逆相分取
HPLC（50分間かけた30％〜75％アセトニトリル/0.1％TF
A;70％〜25％0.1％TFA水溶液の勾配溶離）および凍結乾
燥によって精製後、標題化合物を得た。FABms（ｍ＋
１）517 元素分析；C34H36N4O・0.05H2O・2.0TFA 計算値:C、60.55;H、5.22;N、7.43 実測値:C、60.48;H、5.12;N、7.42 実施例25 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−
［１−（２−ナフチルメチル）イミダゾール−５−イル
メチル］−ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 実施例４に記載の手順に従って、２（Ｓ）−ｎ−ブチ
ル−１−［５−（３−トリフェニルメチルイミダゾリ
ル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（0.
124g、0.200mmol）および２−ブロモメチルナフタレン
（0.046g、0.21mmol）から標題化合物を得た。逆相分取
HPLC（50分間かけた30％〜75％アセトニトリル/0.1％TF
A;70％〜25％0.1％TFA水溶液の勾配溶離）および凍結乾
燥によって精製後、標題化合物を得た。FABms（ｍ＋
１）517 元素分析；C34H36N4O・1.7H2O・2.0TFA 計算値:C、58.87;H、5.38;N、7.23 実測値:C、58.90;H、4.93;N、7.13 実施例26 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジ
ル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（１−ナフ
トイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 実施例４に記載の手順に従って、２（Ｓ）−ｎ−ブチ
ル−１−［５−（３−トリフェニルメチルイミダゾリ
ル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（0.
124g、0.200mmol）および４−シアノベンジルブロマイ
ド（0.041g、0.21mmol）から標題化合物を得た。逆相分
取HPLC（50分間かけた25％〜65％アセトニトリル/0.1％
TFA;75％〜35％0.1％TFA水溶液の勾配溶離）および凍結
乾燥によって精製後、標題化合物を得た。
FABms（ｍ＋１）492 元素分析；C31H33N5O・0.35H2O・2.0TFA 計算値:C、57.91;H、4.96;N、9.65 実測値:C、57.93;H、4.91;N、9.55 実施例27 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メトキシベン
ジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（１−ナ
フトイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 実施例４に記載の手順に従い、反応混合物にヨウ化カ
リウム（100mg）を加えて、２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１
−［５−（３−トリフェニルメチルイミダゾリル）メチ
ル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（0.124g、0.
200mmol）および４−メトキシベンジルクロライド（0.0
41mL、0.21mmol）から標題化合物を得た。逆相分取HPLC
（50分間かけた25％〜65％アセトニトリル/0.1％TFA;75
％〜35％0.1％TFA水溶液の勾配溶離）および凍結乾燥に
よって精製後、標題化合物を得た。FABms（ｍ＋１）497 元素分析；C31H36N4O2・1.7H2O・2.0TFA 計算値:C、53.40;H、5.30;N、7.12 実測値:C、53.37;H、4.78;N、7.00 実施例28 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチル−２−
ブテニル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（１
−ナフトイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 実施例４に記載の手順に従って、２（Ｓ）−ｎ−ブチ
ル−１−［５−（３−トリフェニルメチルイミダゾリ
ル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（0.
124g、0.200mmol）および４−ブロモ−２−メチル−２
−ブテン（0.024mL、0.21mmol）から標題化合物を得
た。逆相分取HPLC（50分間かけた５％〜95％アセトニト
リル/0.1％TFA;95％〜５％0.1％TFA水溶液の勾配溶離）
および凍結乾燥によって精製後、標題化合物を得た。FA
Bms（ｍ＋１）445 元素分析；C28H36N4O・1.8H2O・2.0TFA 計算値:C、54.51;H、5.95;N、7.95 実測値:C、54.54;H、5.39;N、7.73 実施例29 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−フルオロベン
ジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（１−ナ
フトイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 実施例４に記載の手順に従って、２（Ｓ）−ｎ−ブチ
ル−１−［５−（３−トリフェニルメチルイミダゾリ
ル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（0.
124g、0.200mmol）および４−フルオロベンジルブロマ
イド（0.026mL、0.21mmol）から標題化合物を得た。逆
相分取HPLC（50分間かけた25％〜65％アセトニトリル/
0.1％TFA;75％〜35％0.1％TFA水溶液の勾配溶離）およ
び凍結乾燥によって精製後、標題化合物を得た。FABms
（ｍ＋１）485 元素分析；C30H33FN4O・3.0H2O・2.0TFA 計算値:C、53.26;H、5.39;N、7.31 実測値:C、53.21;H、4.56;N、7.08 実施例30 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−クロロベンジ
ル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（１−ナフ
トイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 実施例４に記載の手順に従い、反応混合物にヨウ化ナ
トリウム（100mg）を加えて、２（Ｓ）−ｎ−ブチル−
１−［５−（３−トリフェニルメチルイミダゾリル）メ
チル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（0.124g、
0.200mmol）および４−クロロベンジルクロライド（0.0
34mg、0.21mmol）から標題化合物を得た。逆相分取HPLC
（50分間かけた25％〜65％アセトニトリル/0.1％TFA;75
％〜35％0.1％TFA水溶液の勾配溶離）および凍結乾燥に
よって精製後、標題化合物を得た。FABms（ｍ＋１）501 元素分析；C30H33ClN4O・4.8H2O・2.0TFA 計算値:C、50.07;H、5.51;N、6.87 実測値:C、50.10;H、4.25;N、6.48 実施例31 １−［１−（４−ブロモベンジル）イミダゾール−５−
イルメチル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフ
トイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 実施例４に記載の手順に従い、反応混合物にヨウ化ナ
トリウム（100mg）を加えて、２（Ｓ）−ｎ−ブチル−
１−［５−（３−トリフェニルメチルイミダゾリル）メ
チル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（0.124g、
0.200mmol）および４−ブロモベンジルブロミド（0.053
mg、0.21mmol）から標題化合物を得た。逆相分取HPLC
（50分間かけた30％〜65％アセトニトリル/0.1％TFA;70
％〜35％0.1％TFA水溶液の勾配溶離）と凍結乾燥によっ
て精製後、標題化合物を得た。FABms（ｍ＋１）545 元素分析；C30H33BrN4O・1.7H2O・2.0TFA 計算値:C、50.78;H、4.81;N、6.97 実測値:C、50.81;H、4.39;N、6.88 実施例32 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−
［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）イミダゾー
ル−５−イルメチル］−ピペラジン・２トリフルオロ酢
酸塩 実施例４に記載の手順に従って、２（Ｓ）−ｎ−ブチ
ル−１−［５−（３−トリフェニルメチルイミダゾリ
ル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（0.
124g、0.200mmol）および４−トリフルオロメチルベン
ジルブロマイド（0.053mg、0.21mmol）から標題化合物
を得た。逆相分取HPLC（50分間かけた30％〜65％アセト
ニトリル/0.1％TFA;70％〜35％0.1％TFA水溶液の勾配溶
離）および凍結乾燥によって精製後、標題化合物を得
た。FABms（ｍ＋１）535 元素分析；C30H33BrN4O・2.0TFA 計算値:C、55.12;H、4.63;N、7.35 実測値:C、57.46;H、4.98;N、7.84 実施例33 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メチルベンジ
ル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（１−ナフ
トイル）−ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 実施例４に記載の手順に従い、反応混合物にヨウ化ナ
トリウム（100mg）を加えて、２（Ｓ）−ｎ−ブチル−
１−［５−（３−トリフェニルメチルイミダゾリル）メ
チル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（0.124g、
0.200mmol）および４−メチルベンジルブロマイド（0.0
29mL、0.21mmol）から標題化合物を得た。逆相分取HPLC
（50分間かけた30％〜65％アセトニトリル/0.1％TFA;70
％〜35％0.1％TFA水溶液の勾配溶離）および凍結乾燥に
よって精製後、標題化合物を得た。FABms（ｍ＋１）481 元素分析；C31H36N4O・2.6H2O・2.0TFA 計算値:C、55.64;H、5.76;N、7.42 実測値:C、55.61;H、5.09;N、7.43 実施例34 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチルベンジ
ル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（１−ナフ
トイル）−ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 実施例４に記載の手順に従って、２（Ｓ）−ｎ−ブチ
ル−１−［５−（３−トリフェニルメチルイミダゾリ
ル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（0.
124g、0.200mmol）および３−メチルベンジルブロマイ
ド（0.029mL、0.21mmol）から標題化合物を得た。逆相
分取HPLC（50分間かけた25％〜65％アセトニトリル/0.1
％TFA;75％〜35％0.1％TFA水溶液の勾配溶離）および凍
結乾燥によって精製後、標題化合物を得た。FABms（ｍ
＋１）481 元素分析；C31H36N4O・2.0TFA 計算値:C、67.26;H、6.92;N、10.12 実測値:C、69.60;H、6.98;N、10.51 実施例35 １−［１−（４−フェニルベンジル）イミダゾール−５
−イルメチル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナ
フトイル）−ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 実施例４に記載の手順に従って、２（Ｓ）−ｎ−ブチ
ル−１−［５−（３−トリフェニルメチルイミダゾリ
ル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（0.
124g、0.200mmol）および４−フェニルベンジルブロマ
イド（0.029mL、0.21mmol）から標題化合物を得た。逆
相分取HPLC（50分間かけた30％〜65％アセトニトリル/
0.1％TFA;70％〜35％0.1％TFA水溶液の勾配溶離）と凍
結乾燥によって精製後、標題化合物を得た。FABms（ｍ
＋１）543 元素分析；C36H38N4O・4.95H2O・2.0TFA 計算値:C、55.87;H、5.85;N、6.52 実測値:C、55.55;H、4.58;N、6.23 実施例36 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−
［１−（２−フェニルエチル）イミダゾール−５−イル
メチル］−ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 ヨウ化ナトリウム（120mg）を加え、12時間還流した
以外は実施例４に記載の手順に従って、２（Ｓ）−ｎ−
ブチル−１−［５−（３−トリフェニルメチルイミダゾ
リル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン
（0.124g、0.200mmol）および２−フェニルエチルブロ
マイド（0.029mL、0.21mmol）から標題化合物を得た。
逆相分取HPLC（50分間かけた30％〜65％アセトニトリル
/0.1％TFA;70％〜35％0.1％TFA水溶液の勾配溶離）およ
び凍結乾燥によって精製後、標題化合物を得た。FABms
（ｍ＋１）481 元素分析；C36H38N4O・4.20H2O・2.0TFA 計算値:C、53.60;H、5.96;N、7.14 実測値:C、53.54;H、4.86;N、6.86 実施例37 ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−
［１−（４−トリフルオロメトキシ）イミダゾール−５
−イルメチル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 ヨウ化ナトリウム（120mg）を加え、12時間還流した
以外は実施例４に記載の手順に従って、２（Ｓ）−ｎ−
ブチル−１−［５−（３−トリフェニルメチルイミダゾ
リル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン
（0.124g、0.200mmol）および４−トリフルオロメトキ
シベンジルブロマイド（0.032mL、0.21mmol）から標題
化合物を得た。逆相分取HPLC（50分間かけた35％〜70％
アセトニトリル/0.1％TFA;65％〜30％0.1％TFA水溶液の
勾配溶離）および凍結乾燥によって精製後、標題化合物
を得た。FABms（ｍ＋１）551 元素分析；C31H33F3N4O2・4.00H2O・2.0TFA 計算値:C、49.42;H、5.09;N、6.59 実測値:C、48.95;H、4.06;N、6.26 実施例38 １−｛［１−（４−シアノベンジル）−1H−イミダゾー
ル−５−イル］アセチル｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４
−（１−ナフトイル）ピペラジン・トリフルオロ酢酸塩 段階A:1H−イミダゾール−４−酢酸メチルエステル塩酸
塩の製造 1H−イミダゾール−４−酢酸塩酸塩（4.00g、24.6mmo
l）のメタノール（100mL）溶液を塩化水素ガスで飽和さ
せた。得られた溶液を室温（RT）で18時間静置した。溶
媒を減圧留去して、標題化合物を白色固体として得た。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ8.85（1H、ｓ）、7.45（1
H、ｓ）、3.89（2H、ｓ）および3.75（3H、ｓ）ppm 段階B:1−（トリフェニルメチル）−1H−イミダゾール
−４−イル酢酸メチルエステルの製造 段階Ａからの生成物（24.85g、0.141mol）のジメチル
ホルムアミド（DMF）（115mL）溶液に、トリエチルアミ
ン（57.2mL、0.412mol）およびトリフェニルメチルブロ
マイド（55.3g、0.171mol）を加え、懸濁液を24時間攪
拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（EtOAc）
（１リットル）および水（350mL）で希釈した。有機層
を飽和NaHCO3水溶液（350mL）で洗浄し、脱水し（Na2SO
4）、減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロ
マトグラフィー（SiO2、０〜100％酢酸エチル／ヘキサ
ン；勾配溶離）によって精製して、標題化合物を白色固
体として得た。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ7.35（1H、ｓ）、7.31（9
H、ｍ）、7.22（6H、ｍ）、6.76（1H、ｓ）、3.68（3
H、ｓ）および3.60（2H、ｓ）ppm 段階C:［１−（４−シアノベンジル）−1H−イミダゾー
ル−５−イル］酢酸メチルエステルの製造 段階Ｂからの生成物（8.00g、20.9mmol）のアセトニ
トリル（70mL）溶液に、ブロモ−ｐ−トルオニトリル
（4.10g、20.92mmol）を加え、55℃で３時間加熱した。
その後、反応液を冷却して室温とし、得られたイミダゾ
リウム塩（白色沈殿）を濾過によって回収した。濾液を
55℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却して室温と
し、減圧下に溶媒留去した。残留物にEtOAc（70mL）を
加え、得られた白色沈殿を濾過によって回収した。沈殿
したイミダゾリウム塩を合わせ、メタノール（100mL）
に懸濁させ、30分間加熱還流した。その後、溶媒を減圧
下に除去し、得られた残留物をEtOAc（75mL）に懸濁
し、固体を濾過によって単離し、洗浄した（EtOAc）。
固体を飽和NaHCO3水溶液（300mL）およびCH2Cl2（300m
L）で処理し、室温で２時間攪拌した。有機層を分液
し、脱水し（MgSO4）、減圧下に溶媒留去して、標題化
合物を白色固体として得た。
1HNMR（CDCl3,400MHz）δ7.65（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、
7.53（1H、ｓ）、7.15（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、7.04（1
H、ｓ）、5.24（2H、ｓ）、3.62（3H、ｓ）および3.45
（2H、ｓ）ppm 段階D:［１−（４−シアノベンジル）−1H−イミダゾー
ル−５−イル］酢酸の製造 ［１−（４−シアノベンジル）−1H−イミダゾール−
５−イル］酢酸メチルエステル（4.44g、17.4mmol）のT
HF（100mL）溶液と1M水酸化リチウム（17.4mg、17.4mmo
l）を室温で18時間攪拌した。1MHCl（17.4mL）を加え、
THFを減圧下に除去した。水溶液を凍結乾燥して、塩化
リチウムを含む標題化合物を白色固体として得た。
1HNMR（CD3OD,400MHz）δ8.22（1H、ｓ）、7.74（1
H、ｄ、Ｊ＝8.4Hz）、7.36（1H、ｄ、Ｊ＝8.4Hz）、7.1
5（1H、ｓ）、5.43（2H、ｓ）および3.49（2H、ｓ）ppm 段階E:1−｛［１−（４−シアノベンジル）−1H−イミ
ダゾール−５−イル］アセチル｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチ
ル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・トリフルオロ
酢酸塩 段階Ｄからの酸（100mg、0.35mmol）、実施例からの
アミン塩酸塩（117mg、0.35mmol）、HOOBT（58mg、0.35
mmol）およびトリエチルアミン（0.123mL、0.88mmol）
のDMF（2mL）溶液に、EDC（75mg、0.38mmol）を加え
た。反応液を室温で16時間攪拌し、EtOAcで希釈し、有
機層を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し
（Na2SO4）、減圧下に溶媒留去した。残留物について、
分取HPLC（C-18;水:0.1％TFAを含むCH3CN＝95:5から5:9
5;勾配溶離）精製を行った。回収した分画の凍結乾燥に
より、標題化合物を白色固体として得た。
1HNMR（CD3OD,400MHz）δ9.00〜8.90（1H、ｍ）、8.0
5〜7.94（2H、ｍ）、7.94〜7.40（10H、ｍ）、5.60〜5.
40（2H、ｍ）、5.00〜2.80（9H、ｍ）、1.90〜1.15（4
H、ｍ）および1.05〜0.40（5H、ｍ）ppm 元素分析；C32H33N5O2・1.40TFA・0.55H2O 計算値:C、60.65;H、5.19;N、10.16 実測値:C、60.66;H、5.17;N、10.06 実施例39 ５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（2,3−ジメチルフェニ
ル）−４−（４−イミダゾリルメチル）ピペラジン−２
−オン・２トリフルオロ酢酸塩 段階A:N−メトキシ−Ｎ−メチル ２（Ｓ）−（tert−
ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサンアミド ２（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキ
サン酸（24.6g、0.106mol）、N,O−ジメチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（15.5g、0.15mol）、EDC塩酸塩（22.3
g、0.117mol）およびHOBT（14.3g、0.106mol）を脱水・
脱気したDMF（300mL）中、窒素下に20℃で加え、攪拌し
た。Ｎ−メチルモルホリンを加えて、pHを７とした。反
応液を終夜攪拌し、DMFを高真空下に蒸留し、残留物を
酢酸エチルと２％硫酸水素カリウムとの間で分配した。
有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水および飽和ブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下
に除去して、標題化合物を得た。
段階B:2（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）
ヘキサナール 水素化リチウムアルミニウム（5.00g、0.131mol）の
エーテル（250mL）懸濁液を機械的に攪拌しながら、窒
素下に冷却して−45℃とした。温度を−35℃以下に維持
しながら、段階Ａからの生成物（28.3g、0.103mol）の
エーテル（125mL）溶液を加えた。添加が完了したら、
反応液を昇温させて５℃とし、次に再度冷却して−45℃
とした。温度を−５℃以下に維持しながら、硫酸水素カ
リウム（27.3g、0.200mol）水溶液をゆっくり加えた。
反応停止後、反応液を室温で１時間攪拌した。混合物を
セライト濾過し、エーテルを留去し、残留物を酢酸エチ
ルと２％硫酸水素カリウムとの間で分配した。飽和ブラ
インによる洗浄、硫酸マグネシウムによる脱水および溶
媒除去後、標題化合物を得た。
段階C:N−（2,3−ジメチルフェニル）−２（Ｓ）−（te
rt−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサンアミン 2,3−ジメチルアニリン（8.32mL、68.3mmol）を窒素
下にジクロロエタンに溶かした。酢酸を加えてpHを５と
し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（17.2g、80.
8mmol）および粉砕したモレキュラーシーブ（4g）を加
えた。段階Ｂからの生成物（13.3g、62.1mmol）のジク
ロロエタン（80mL）溶液を20℃でゆっくり滴下した。反
応液を終夜攪拌してから飽和重炭酸ナトリウム溶液で反
応停止した。水層を除去し、有機層を飽和ブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。ヘキサンからの結
晶化によって標題化合物を得た。
段階D:4−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−ｎ−
ブチル−１−（2,3−ジメチルフェニル）ピペラジン−
２−オン 段階Ｃからの生成物（8.50g、26.5mmol）の酢酸エチ
ル（250mL）溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（150mL）
とともに０℃で高速攪拌した。クロロアセチルクロライ
ド（2.33mL、29.1mmol）を加え、反応液を０℃で１時間
攪拌した。分液を行い、酢酸エチル相を飽和ブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。粗生成物をDMF
（300mL）に溶かし、窒素下に冷却して０℃とした。水
素化ナトリウム（1.79g、60％オイル分散物、44.9mmo
l）を少量ずつ加えて、水素を中程度に発生させた。30
分後、追加（0.8g）の水素化ナトリウムを加えた。反応
液をさらに30分攪拌してから、飽和塩化アンモニウムに
よって反応停止した。DMFを減圧下に蒸留し、残留物を
酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水、飽和ブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。粗生成
物について。溶離液を20〜30％酢酸エチル／ヘキサンと
するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し
て、標題化合物を得た。
段階E:5（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（2,3−ジメチルフェ
ニル）−４−［４−（１−トリフェニルメチルイミダゾ
リル）メチル］ピペラジン−２−オン 段階Ｄからの生成物（0.570g、1.58mmol）の酢酸エチ
ル（50mL）溶液を窒素下に冷却して−15℃とした。HCl
ガスを15分間吹き込み、反応液を昇温させて０℃とし、
２時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、得られた固
体をジクロロエタン（20mL）に溶かした。トリアセトキ
シホウ水素化ナトリウム（0.502g、2.37mmol）よび１−
トリフェニルメチル−４−イミダゾリルカルボキシアル
デヒド（0.534g、1.58mmol）を加えた。反応液を20℃で
終夜攪拌してから、飽和重炭酸ナトリウム溶液に投入し
た。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で脱水した。溶離液として４％メタノール／塩化メチレ
ンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより標題化
合物を得た。
段階F:5（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（2,3−ジメチルフェ
ニル）−４−（４−イミダゾリルメチル）ピペラジン−
２−オン・２トリフルオロ酢酸塩 段階Ｅからの化合物（0.233g、0.40mmol）の塩化メチ
レン（2mL）溶液に、トリエチルシラン（0.254mL）およ
びトリフルオロ酢酸（2mL）を加え、反応液を20℃で２
時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をヘキ
サンと水−メタノールとの間で分配させた。水相を分取
HPLCカラムに投入し、50分間かけての15％〜60％アセト
ニトリル/0.1％TFA;85％〜40％0.1％TFA水溶液という混
合液勾配溶離によって精製した。凍結乾燥後標題化合物
を単離した。
FABms（ｍ＋１）341。
元素分析；C20H28N4O・2.0TFA 計算値:C、50.80;H、5.15;N、9.87 実測値:C、51.31;H、5.41;N、10.11 実施例40 ５（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジ
ル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（2,3−ジ
メチルフェニル）ピペラジン−２−オン・２トリフルオ
ロ酢酸塩 実施例39段階Ｅからの５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−
（2,3−ジメチルフェニル）−４−［４−（１−トリフ
ェニルメチルイミダゾリル）メチル］ピペラジン−２−
オン（0.120g、0.21mmol）のアセトニトリル（10mL）溶
液に、20℃で４−シアノベンジルブロマイド（0.043g、
0.22mmol）を加えた。48時間後、溶媒を減圧下に除去
し、粗生成物を塩化メチレン（6mL）に溶かした。トリ
エチルシラン（0.13mL）およびトリフルオロ酢酸（2m
L）を加え、反応液を20℃で２時間攪拌した。揮発分を
減圧下に除去し、残留物をヘキサンと水−メタノールと
の間で分配した。水相を分取HPLCカラムに投入し、50分
間かけての30％〜60％アセトニトリル/0.1％TFA;70％〜
40％0.1％TFA水溶液という混合液勾配溶離によって精製
した。水−アセトニトリル溶液から、凍結乾燥によって
標題化合物を単離した。
FABms（ｍ＋１）456。
元素分析；C28H33N5O・0.7H2O・2.0TFA 計算値:C、55.28;H、5.13;N、10.07 実測値:C、55.27;H、5.20;N、10.41 実施例41 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−
イルメチル］−１−（2,3−ジメチルフェニル）−５
（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン−２−オン
・２トリフルオロ酢酸塩 段階A:N−メトキシ−Ｎ−メチル ４−ベンジルオキシ
２（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン
アミド 実施例39段階Ａに記載の手順に従って、EDC・HCl（0.
680g、3.55mmol）、HOBT（0.436g、3.23mmol）およびN,
O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.473g、4.85m
mol）のDMF（300mL）溶液を用いて、pH7にて、４−ベン
ジルオキシ２（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ブタン酸（1.00g、3.23mmol）を標題化合物に変換
した。後処理後、標題化合物を透明ガムとして得た。
段階B:4−（１−ベンジルオキシエチル）−２（Ｓ）−
（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブタナール 実施例39段階Ｂに記載の手順を用いて、段階Ａの生成
物の水素化リチウムアルミニウム還元によって標題化合
物を得た。
段階C:N−（2,3−ジメチルフェニル）−４−（２−ベン
ジルオキシエチル）−２（Ｓ）−（tert−ブトキシカル
ボニルアミノ）ブタンアミン 2,3−ジメチルアニリン（0.505mL、4.14mmol）、トリ
アセトキシホウ水素化ナトリウム（1.20g、5.65mmol）
および粉砕したモレキュラーシーブ（1g）をジクロロエ
タン（20mL）に入れてpH5としたものを用いて、実施例3
9段階Ｂに記載の手順に従って段階Ｃの生成物から標題
化合物を製造した。溶離液を15％酢酸エチル／ヘキサン
とするシリカゲルでの精製によって、標題化合物を得
た。
段階D:5（Ｓ）−（２−ベンジルオキシエチル）−４−t
ert−ブトキシカルボニル−１−（2,3−ジメチルフェニ
ル）ピペラジン−２−オン クロロアセチルクロライド（0.21mL、2.57mmol）の酢
酸エチル：飽和重炭酸ナトリウム＝1:1（60mL）溶液を
用いて、次に粗生成物を水素化ナトリウム（0.373g、60
％オイル分散物、9.32mmol）とDMF（30mL）中で反応さ
せて、実施例39段階Ｄに記載の手順に従って、段階Ｃの
生成物から標題化合物を得た。後処理後、粗生成物につ
いて、溶離液を30％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカ
ゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物
を得た。
段階E:4−tert−ブトキシカルボニル−１−（2,3−ジメ
チルフェニル）−５（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）
ピペラジン−２−オン 段階Ｄからの生成物をメタノール（40mL）に溶かし、
10％Pd/Cを加えた（0.160g）。反応液を60psi水素下に
終夜振盪した。触媒を濾去し、溶媒を留去して標題化合
物を得た。
段階F:4−tert−ブトキシカルボニル−１−（2,3−ジメ
チルフェニル）−５（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピ
ペラジン−２−オン 段階Ｅからの生成物（0.241g、0.688mmol）を、ヨウ
化メチル（0.21mL、3.44mmol）を含むDMF（10mL）に溶
かし、溶液を攪拌しながら窒素下に冷却して０℃とし
た。水素化ナトリウム（0.070g、60％オイル分散物、1.
72mmol）を加え、反応液を１時間攪拌した。水で反応停
止し、DMFを減圧下に除去した。残留物について、酢酸
エチルと水との間で分配を行い、有機相を飽和ブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。粗生成物につ
いて、40％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得
た。
段階G:1−（2,3−ジメチルフェニル）−５（Ｓ）−（２
−メトキシエチル）−４−［４−（１−トリフェニルメ
チルイミダゾリル）メチル］ピペラジン−２−オン 30％トリフルオロ酢酸の塩化メチレン（10mL）溶液で
１時間処理して最初に脱保護を行う以外、実施例39段階
Ｅに記載の手順に従って、段階Ｆからの生成物（0.113
g、0.312mmol）を標題化合物に変換した。揮発分を減圧
下に除去し、残留物をジクロロエタンに溶かした。トリ
エチルアミンを加えてpH5とした。トリアセトキシホウ
水素化ナトリウム（0.100g、0.468mmol）および１−ト
リフェニルメチル−４−イミダゾリルカルボキシアルデ
ヒド（0.1164g、0.343mmol）を加えた。反応液を20℃で
終夜攪拌してから、飽和重炭酸ナトリウム溶液に投入し
た。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で脱水した。溶離液として５％メタノール／クロロホル
ムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって標題
化合物を得た。
段階H:4−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール
−５−イルメチル］−１−（2,3−ジメチルフェニル）
−５（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン−２−
オン・２トリフルオロ酢酸塩 ４−シアノベンジルブロマイド（0.061g、0.312mmo
l）のアセトニトリル（10mL）溶液を用い、次に得られ
た粗イミダゾリウム塩をトリエチルシラン（0.13mL）お
よびトリフルオロ酢酸（2mL）と塩化メチレン（6mL）中
で反応させて、実施例40に記載の手順に従って、段階Ｇ
からの生成物（0.182g、0.312mmol）を標題化合物に変
換した。60分間かけての０％〜70％アセトニトリル/0.1
％TFA;100％〜30％0.1％TFA水溶液という混合液勾配溶
離による逆相分取HPLCによって精製を行った。水からの
凍結乾燥後標題化合物を単離した。
FABms（ｍ＋１）458。
元素分析；C27H31N5O2・0.35H2O・2.0TFA 計算値:C、53.81;H、4.91;N、10.21 実測値:C、53.83;H、4.95;N、10.29 実施例42 （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４
−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−
［２−（メタンスルホニル）エチル］−２−ピペラジノ
ン・２塩酸塩の製造 段階A:1−トリフェニルメチル−４−（ヒドロキシメチ
ル）イミダゾールの製造 ４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩（35.0
g、260mmol）の脱水DMF（250mL）溶液に、室温でトリエ
チルアミン（90.6mL、650mmol）を加えた。白色固体が
溶液から沈殿した。クロロトリフェニルメタン（76.1
g、273mmol）のDMF（500mL）溶液を滴下した。反応混合
物を20時間攪拌し、氷に投入し、濾過し、氷水で洗浄し
た。得られた生成物を冷ジオキサンでスラリー状とし、
濾過し、減圧乾燥して、標題化合物を白色固体として得
たが、これは次の段階で使用するのに十分な純度のもの
であった。
段階B:1−トリフェニルメチル−４−（アセトキシメチ
ル）イミダゾールの製造 段階Ａからのアルコール（260mmol、上記で製造）を
ピリジン500mLに懸濁させた。無水酢酸（74mL、780mmo
l）を滴下し、反応液を48時間攪拌した。その間に、反
応液は均一となった。溶液をEtOAc 2リットルに投入
し、水（１リットルで３回）、５％HCl水溶液（１リッ
トルで２回）、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄
し、脱水し（Na2SO4）、濾過し、減圧下に濃縮して、粗
生成物を得た。得られた酢酸化合物を白色固体として単
離したが、これは次の反応での使用に十分な純度のもの
であった。
段階C:1−（４−シアノベンジル）−５−（アセトキシ
メチル）イミダゾール臭化水素酸塩の製造 段階Ｂからの生成物（85.8g、225mmol）およびα−ブ
ロモ−ｐ−トルニトリル（50.1g、232mmol）のEtOAc（5
00mL）溶液を60℃で20時間攪拌した。その間に淡黄色沈
殿が生成した。反応液を冷却して室温とし、濾過して、
固体のイミダゾリウム臭素塩を得た。濾液を減圧下に濃
縮して容量を200mLとし、再加熱して60℃として２時間
経過させ、冷却して室温とし、再度濾過した。濾液を減
圧下に濃縮して100mLとし、再加熱して60℃としてさら
に２時間経過させ、冷却して室温とし、減圧下に濃縮し
て淡黄色固体を得た。固体を全て合わせ、メタノール50
0mLに溶かし、加熱して60℃とした。２時間後、溶液を
減圧下に再濃縮して白色固体を得て、それをヘキサンを
用いて磨砕して、可溶性物質を除去した。残留溶媒を減
圧下に除去することによって標題生成物の臭化水素酸塩
を白色固体として得て、それを精製せずに次の段階で用
いた。
段階D:1−（４−シアノベンジル）−５−（ヒドロキシ
メチル）イミダゾールの製造 段階Ｃからの酢酸塩（50.4g、150mmol）のTHF/水＝3:
1（１リットル）溶液に０℃で、水酸化リチウム・１水
和物（18.9g、450mmol）を加えた。１時間後、反応液を
減圧下に濃縮し、EtOAc（３リットル）で希釈し、水、
飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。次に溶液
を脱水し（Na2SO4）、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生
成物を淡黄色の綿毛状固体として得た。これは精製せず
に次の段階で使用するのに十分な純度のものであった。
段階E:1−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾール
カルボキシアルデヒドの製造 段階Ｄからのアルコール（21.5g、101mmol）のDMSO
（500mL）溶液に室温で、トリエチルアミン（56mL、402
mmol）と次にSO3−ピリジン錯体（40.5g、254mmol）を
加えた。45分後、反応液をEtOAc 2.5リットルに投入
し、水（１リットルで４回）およびブラインで洗浄し、
脱水し（Na2SO4）、濾過し、減圧下に濃縮して、アルデ
ヒドを白色粉末として得た。これは、それ以上精製せず
に後の段階（段階Ｌ）で使用するのに十分な純度のもの
であった。
段階F:（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）
ブタンアミドの製造 Ｌ−Ｎ−Boc−メチオニン（30.0g、0.120mol）、N,O
−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（14.1g、0.144mo
l）、EDC塩酸塩（27.7g、0.144mol）およびHOBT（19.5
g、0.144mol）を脱水DMF（300mL）中、窒素下に20℃で
加え、攪拌した。追加のN,O−ジメチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩（2.3g、23mmol）を加えてpHを７〜８とし
た。反応液を終夜攪拌し、DMFを高真空下に蒸留して容
量を最初の半分とし、残留物を酢酸エチルと飽和NaHCO3
水溶液との間で分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウ
ム、水、10％クエン酸およびブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、標題化
合物を得た。
段階G:（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−４−（メチルチオ）ブタナールの製造 水素化リチウムアルミニウム（5.02g、0.132mol）の
エーテル（500mL）懸濁液を室温で１時間攪拌した。溶
液を窒素下に冷却して−50℃とし、温度を−40℃以下に
維持しながら、段階Ｆからの生成物（39.8g、約0.120mo
l）のエーテル（200mL）溶液を30分間かけて加えた。添
加が終了した後、反応液を昇温して５℃とし、次に再冷
却して−45℃とした。TLCによる分析で反応が完結して
いないことがわかった。溶液を再度昇温して５℃とし、
30分間攪拌してから、冷却して−50℃とした。温度を−
20℃以下に維持しながら、硫酸水素カリウム（72g、0.5
29mol）水溶液（水200mL）をゆっくり加えた。混合物を
昇温させて５℃とし、セライト濾過し、減圧下に濃縮し
て標題のアルデヒドを得た。
段階H:（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（メチルチ
オ）ブタンアミンの製造 ３−クロロアニリン（10.3mL、97.4mmol）、段階Ｇか
らの生成物（23.9g、97.4mmol）および酢酸（27.8mL、4
87mmol）のジクロロエタン（250mL）溶液に、窒素下に
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（41.3g、195mmo
l）を加えた。反応液を終夜攪拌し、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液で反応停止した。溶液をCHCl3で希釈し、有機
相を水、10％クエン酸およびブラインで洗浄した。溶液
を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物
を得た（34.8g）。これについて20％酢酸エチル／ヘキ
サンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィー
を行って、標題化合物を得た。
段階I:（Ｓ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−１
−（３−クロロフェニル）−５−［２−（メチルチオ）
エチル］ピペラジン−２−オンの製造 段階Ｈからの生成物（22.0g、63.8mmol）の酢酸エチ
ル（150mL）溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（150m
L）とともに０℃で高速攪拌した。クロロアセチルクロ
ライド（5.6mL、70.2mmol）を滴下し、反応液を０℃で
２時間攪拌した。分液を行い、酢酸エチル相を10％クエ
ン酸および飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱
水した。減圧濃縮後、得られた粗生成物（27.6g）をDMF
（300mL）に溶かし、アルゴン下に冷却して０℃とし
た。炭酸セシウム（63.9g、196mmol）を加え、反応液を
２日間攪拌し、昇温させて室温とした。追加の炭酸セシ
ウム（10g、30mmol）を加え、反応液を16時間攪拌し
た。DMFを減圧蒸留し、残留物を酢酸エチルと水との間
で分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで脱水した。粗生成物について、溶離液を20〜25
％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのクロマト
グラフィーを行って、標題化合物を得た。
段階J:（Ｓ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−１
−（３−クロロフェニル）−５−［２−（メタンスルホ
ニル）エチル］ピペラジン−２−オンの製造 段階Ｉからの生成物（14.2g、37mmol）のメタノール
（300mL）溶液を冷却して０℃とし、モノペルオキシフ
タル酸マグネシウム（54.9g、111mmol）のMeOH（210m
L）溶液を20分間かけて加えた。氷浴を外し、溶液を昇
温させて室温とした。45分後、反応液を減圧下に濃縮し
て最初の容量の半分とし、2N Na2S2O3溶液を加えて反応
停止した。溶液をEtOAcと飽和NaHCO3溶液に投入し、有
機相をブラインで洗浄し、脱水し（Na2SO4）、濾過し、
減圧下に濃縮して、粗スルホンを得た。これについて溶
離液を60〜100％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得
た。
段階K:（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−５−［２
−（メタンスルホニル）エチル］ピペラジン−２−オン
の製造 段階ＪからのBoc保護したピペラジノン（1.39g、3.33
mmol）のEtOAc（30mL）溶液に０℃で無水HClガスを吹き
込んだ。得られた飽和溶液を35分間攪拌し、減圧下に濃
縮して、塩酸塩を白色粉末として得た。これをEtOAcに
懸濁させ、希NaHCO3水溶液で処理した。水相をEtOAcで
抽出し、合わせた有機混合液をブラインで洗浄し、脱水
し（Na2SO4）、濾過し、減圧濃縮した。得られたアミン
をトルエンから再濃縮して、次の段階に好適な標題物質
を得た。
段階L:（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１
−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］
−５−［２−（メタンスルホニル）エチル］−２−ピペ
ラジノン・２塩酸塩の製造 段階Ｋからのアミン（898mg、2.83mmol）および段階
Ｅからのイミダゾールカルボキシアルデヒド（897mg、
4.25mmol）の1,2−ジクロロエタン（15mL）溶液に、ト
リアセトキシホウ水素化ナトリウム（1.21g、5.7mmol）
を加えた。反応液を23時間攪拌し、０℃で飽和NaHCO3溶
液で反応停止した。溶液をCHCl3に投入し、水層をCHCl3
で抽出し戻した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、
脱水し（Na2SO4）、減圧下に濃縮した。得られた生成物
について、シリカゲルクロマトグラフィー精製を行い
（EtOAc:MeOH:NH4Cl＝95:5:0.5〜90:10:0）、得られた
生成物をEtOAc/メタノールに取り、2.1当量の1M HCl/エ
ーテル溶液で処理した。減圧下に濃縮して、生成物の２
塩酸塩を白色粉末として単離した。
実施例43 （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４
−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−
［２−（エタンスルホニル）エチル］−２−ピペラジノ
ン・２塩酸塩の製造 段階A:（Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ホモ
セリンラクトンの製造 （Ｓ）−ホモセリンラクトン塩酸塩（11.0g、79.9mmo
l）およびジ−tert−ブチルピロカーボネート（19.2g、
88.0mmol）の塩化メチレン（160mL）溶液に、０℃で３
分間かけて、ジイソプロピルエチルアミン（13.9mL、7
9.9mmol）を加えた。溶液を昇温させて室温とした。３
時間後、追加のジ−tert−ブチルパイロカーボネート
（1.75g、8.0mmol）およびジイソプロピルエチルアミン
（0.70mL、4.0mmol）を加え、混合物をさらに2.5時間攪
拌した。溶液を10％クエン酸、飽和NaHCO3およびブライ
ンで洗浄し、脱水し（Na2SO4）、濾過し、減圧下に濃縮
した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー
（50％EtOAc/ヘキサン）によって精製して、純粋な標題
化合物を得た。
段階B:（Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ホモ
セリンラクトールの製造 −78℃とした段階Ａからのラクトン（7.0g、35mmol）
のTHF（175mL）溶液に、温度を−72℃以下に維持しなが
ら、水素化ジイソブチルアルミニウム（72.0mL、1MのTH
F溶液、72mmol）を滴下した。３時間後、追加の水素化
ジイソブチルアルミニウム（10.0mL、10mmol）を加え、
１時間後にさらに追加した（20.0mL、20mmol）。さらに
１時間後、−78℃でEtOAcとそれに続く飽和Na-K酒石酸
塩溶液によって反応停止し、昇温させて室温とした。溶
液をEtOAcに投入し、ブラインで洗浄し、脱水し（Na2SO
4）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた物質をシリ
カゲルクロマトグラフィー（50％EtOAc/ヘキサン）によ
って精製して、標題のラクトールを得た。
段階C:（Ｓ）−３−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−
１−ブタンアミンの製造 段階Ｂからのラクトール（4.49g、22.2mmol）および
３−クロロアニリン（2.58mL、24.4mmol）の塩化メチレ
ン（50mL）溶液に室温で、酢酸（1.27mL、22.2mmol）を
加えた。10分後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
（6.59g、31.1mmol）を加え、反応液を1.5時間攪拌し
た。飽和NaHCO3水溶液で反応停止し、CH2Cl2で希釈し、
分液した。有機相を脱水し（Na2SO4）、濾過し、減圧下
に濃縮して固体を得た。これについてシリカゲルクロマ
トグラフィー精製（EtOAc/ヘキサン）を行って、標題の
アミンを得た。
段階D:（Ｓ）−Ｎ−［２−（tert−ブトキシカルボニル
アミノ）−４−ヒドロキシブチル］−２−クロロ−Ｎ−
（３−クロロフェニル）アセトアミドの製造 段階Ｃからのアニリン誘導体（5.29g、16.9mmol）をE
tOAc 60mLと飽和NaHCO3溶液60mLに溶かし、冷却して０
℃とした。高速攪拌しながら、クロロアセチルクロライ
ド（1.48mL、18.5mmol）を滴下した。２時間後、反応液
を水およびEtOAcで希釈し、有機層をブラインで洗浄
し、脱水し（Na2SO4）、濾過し、減圧下に濃縮して、標
題のクロロアセトアミドを得た。これを精製せずに使用
した。
段階E:（Ｓ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−１
−（３−クロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジン−２−オンの製造 段階Ｄからのクロロアセトアミド（6.32g、16.1mmo
l）のDMF（80mL）溶液に、０℃で炭酸セシウム（15.8
g、48.3mmol）を加えた。TLC分析で原料の消費が示され
るまで溶液を攪拌した（約５時間）。反応液をEtOAcに
投入し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Na2S
O4）、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。こ
れについて、シリカゲルクロマトグラフィー精製（CHCl
3:MeOH:NH4OH＝99:1:0〜95:5:0.15）を行って、微量のD
MFを不純物として含む生成物を得た。
段階F:（Ｓ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−１
−（３−クロロフェニル）−５−［２−（メタンスルホ
ニルオキシ）エチル］ピペラジン−２−オンの製造 段階Ｅからのアルコール（3.58g、10.1mmol）の塩化
メチレン（50mL）溶液に０℃で、ジイソプロピルエチル
アミン（3.5mL、20.2mmol）と、次にメタンスルホニル
クロライド（0.936mL、12.1mmol）を加えた。溶液を45
分間攪拌し、10％クエン酸で反応停止した。溶液をブラ
インで洗浄し、脱水し（Na2SO4）、濾過し、減圧下に濃
縮して、粗生成物を得たが、これを精製せずに次の段階
で用いた。
段階G:（Ｓ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−１
−（３−クロロフェニル）−５−［２−（エチルチオ）
エチル］ピペラジン−２−オンの製造 段階Ｆからのメシレート（3.6g、8.3mmol）のDMF（10
0mL）溶液に０℃でナトリウムエタンチオレート（1.4
g、16.6mmol）を加えた。２時間後、反応液をEtOAcに投
入し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、脱水し（Na
2SO4）、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。こ
れを精製せずに次の段階で使用した。
段階H:（Ｓ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−１
−（３−クロロフェニル）−５−［２−（エタンスルホ
ニル）エチル］ピペラジン−２−オンの製造 段階Ｇからの生成物（3.12g、7.82mmol）のメタノー
ル（50mL）溶液に、室温でモノペルオキシフタル酸マグ
ネシウム（11.6g、23.5mmol）のMeOH（50mL）溶液を加
えた。45分後、2N Na2S2O3溶液を加えて反応停止した。
溶液をEtOAcと飽和NaHCO3溶液に投入し、有機層をブラ
インで洗浄し、脱水し（Na2SO4）、濾過し、減圧下に濃
縮して、粗スルホンを得た。これについて溶離液を２％
メタノール／クロロホルムとするシリカゲルでのクロマ
トグラフィーを行って、標題化合物を得た。
段階I:（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−５−［２
−（エタンスルホニル）エチル］ピペラジン−２−オン
の製造 段階ＨからのBoc保護したピペラジノン（1.75g、4.06
mmol）のEtOAc（20mL）溶液に０℃で無水HClガスを吹き
込んだ。得られた飽和溶液を30分間攪拌し、減圧下に濃
縮して、標題化合物の塩酸塩を白色粉末として得た。こ
れをEtOAcに懸濁させ、希NaHCO3水溶液で処理した。水
相をEtOAcで抽出し、合わせた有機混合液をブラインで
洗浄し、脱水し（Na2SO4）、濾過し、減圧濃縮した。得
られた標題アミンをトルエンから再濃縮して、次の段階
に好適な標題物質を得た。
段階J:（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１
−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］
−５−［２−（エタンスルホニル）エチル］−２−ピペ
ラジノン・２塩酸塩の製造 段階Ｉからのアミン（480mg、1.45mmol）、実施例42
段階Ｅからのイミダゾールカルボキシアルデヒド（460m
g、2.2mmol）および酢酸（0.415mL、7.25mmol）の1,2−
ジクロロエタン（10mL）溶液に、トリアセトキシホウ水
素化ナトリウム（615mg、2.9mmol）を加えた。反応液を
18時間攪拌し、０℃で飽和NaHCO3溶液で反応停止した。
溶液をCH2Cl2に投入し、有機相をブラインで洗浄し、脱
水し（Na2SO4）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた
生成物について、シリカゲルクロマトグラフィー精製を
行い（２〜５％MeOH:CHCl3）、所望の生成物とそれより
極性の低いホウ素錯体を得た。後者の化合物を塩化メチ
レン（1mL）とベンゼン（5mL）に取り、ｎ−プロピルア
ミン（1mL）で18時間処理し、減圧下に濃縮した。残留
物について、シリカゲルクロマトグラフィー精製（２〜
５％MeOH:CHCl3）を行い、前者のバッチと合わせ、EtOA
c/メタノールに取り、2.1当量の1M HCl/エーテル溶液で
処理した。減圧下に濃縮して、生成物の２塩酸塩を白色
粉末として単離した。
実施例44 （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４
−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−
［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペラジノ
ン・２塩酸塩の製造 段階A:（Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−［（トリフェ
ニルメチル）チオ］−１−プロパンアミンの製造 ３−クロロアニリン（0.709mL、6.70mmol）の塩化メ
チレン（30mL）溶液に室温で、粉砕した４Åモレキュラ
ーシーブ1.2gを加えた。トリアセトキシホウ水素化ナト
リウム（3.55g、16.7mmol）を加え、次にＮ−メチルモ
ルホリンを滴下してpHを6.5とした。Ｌ−Ｓ−トリチル
−Ｎ−Boc−システイナール（3.15g、7.04mmol）（グラ
ハムらの方法（S.L.Graham et al.,J.Med.Chem.,（199
4）Vol.37,725-732）に従って製造）を加え、溶液を48
時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液で反応停止し、EtOAc
で希釈し、分液した。有機相をブラインで洗浄し、脱水
し（Na2SO4）、濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得
た。これをシリカゲルクロマトグラフィー精製して（15
％EtOAc/ヘキサン）、標題のアミンを得た。
段階B:（Ｒ）−Ｎ−［２−（tert−ブトキシカルボニル
アミノ）−３−（（トリフェニルメチル）チオ）プロピ
ル］−２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）アセト
アミドの製造 段階Ａからのアニリン誘導体（2.77g、4.95mmol）をE
tOAc（73mL）と飽和NaHCO3溶液（73mL）に溶かし、冷却
して０℃とした。高速攪拌しながら、クロロアセチルク
ロライド（0.533mL、6.69mmol）を滴下した。３時間
後、反応液を水およびEtOAcで希釈し、有機層をブライ
ンで洗浄し、脱水し（Na2SO4）、濾過し、減圧下に濃縮
して、標題の粗クロロアセトアミドを得た。これを精製
せずに使用した。
段階C:（Ｒ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−１
−（３−クロロフェニル）−５−［Ｓ−（トリフェニル
メチル）チオメチル］ピペラジン−２−オンの製造 段階Ｂからのクロロアセトアミド（粗生成物3.29g、
理論的に4.95mmol）のDMF（53mL）溶液に、０℃で炭酸
セシウム（4.84g、14.85mmol）を加えた。溶液を48時間
攪拌し、昇温して室温とした。反応液をEtOAcに投入
し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Na2SO4）、濾
過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を油状物として得
た。これについて、シリカゲルクロマトグラフィー精製
（20％EtOAc/ヘキサン）を行って、生成物を白色固体と
して得た。
段階D:（Ｒ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−１
−（３−クロロフェニル）−５−（チオメチル）ピペラ
ジン−２−オンの製造 段階Ｃからのピペラジノン（625mg、1.04mmol）の脱
気EtOAc（38mL）およびEtOH（12mL）溶液を加温して30
℃とした。AgNO3（177mg、1.04mmol）およびピリジン
（0.084mL、1.04mmol）のEtOH（8mL）溶液を加え、溶液
を加熱還流した。45分後、反応液を減圧下に濃縮し、脱
気EtOAc26mLに再度溶かした。この溶液にH2Sガスを2.5
分間吹き込み、４分後に活性炭を加えた。反応液をセラ
イト濾過し、脱気EtOAcで洗浄し、減圧下に濃縮し、脱
気CH2Cl2から再濃縮して、粗生成物を得て、これを精製
せずに使用した。
段階E:（Ｒ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−１
−（３−クロロフェニル）−５−［（エチルチオ）メチ
ル］ピペラジン−２−オンの製造 段階Ｄからのチオール（約1.04mmol）のTHF（3mL）溶
液を、カニューレを介してNaH（51.4mg、60％鉱油分散
物、1.28mmol）のTHF（2mL）懸濁液に０℃で加えた。10
分後、ヨウ化エタンを加え（0.079mL、0.988mmol）、溶
液を1.5時間攪拌した。反応液をEtOAcに投入し、飽和Na
HCO3およびブラインで洗浄し、脱水し（Na2SO4）、濾過
し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカ
ゲルクロマトグラフィー（１％MeOH/CH2Cl2）によって
精製して、標題生成物を得た。
段階F:（Ｒ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−１
−（３−クロロフェニル）−５−［（エタンスルホニ
ル）メチル］ピペラジン−２−オンの製造 段階Ｅからのスルフィド（217mg、0.563mmol）のMeOH
（3mL）溶液に０℃で、モノペルオキシフタル酸マグネ
シウム（835mg、1.69mmol）のMeOH（2mL）溶液を加え
た。反応液を終夜攪拌し、昇温させて室温とした。溶液
を冷却して０℃とし、2N Na2S2O3溶液4mLを加えて反応
停止し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcと飽和NaHCO
3溶液との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、脱
水し（Na2SO4）、濾過し、減圧下に濃縮して、粗スルホ
ンを白色ロウ状固体として得た。
段階G:（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１
−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］
−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペ
ラジノン・２塩酸塩の製造 段階ＦからのBoc保護されたピペラジノン（224mg、0.
538mmol）の塩化メチレン（5mL）溶液に０℃で、トリフ
ルオロ酢酸（TFA）2.5mLを加えた。45分後、反応液を減
圧下に濃縮し、ベンゼンとの共沸によって過剰のTFAを
除去した。残留物を1,2−ジクロロエタン4mLに取り、冷
却して０℃とした。この溶液に粉末状の４Åモレキュラ
ーシーブ（340mg）と次にトリアセトキシホウ水素化ナ
トリウム（285mg、1.34mmol）を加え、トリエチルアミ
ン数滴を加えて、pH＝６とした。実施例42段階Ｅからの
イミダゾールカルボキシアルデヒド（125mg、0.592mmo
l）を加え、反応液を０℃で攪拌した。２日後、反応液
をEtOAcに投入し、希NaHCO3水溶液およびブラインで洗
浄し、脱水し（Na2SO4）、濾過し、減圧下に濃縮した。
粗生成物をメタノールに取り、分取HPLCカラムに投入
し、60分間かけた15％〜50％アセトニトリル/0.1％TFA;
85％〜50％0.1％TFA水溶液の混合液勾配溶離によって精
製した。減圧下に濃縮した後、得られた生成物を塩化メ
チレンとNaHCO3水溶液との間で分配し、水相をCH2Cl2で
抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、脱水し（Na2S
O4）、濾過し、濃縮して乾固させ、遊離塩基の生成物を
得た。これをCH2Cl2に取り、2.1当量の1MHCl/エーテル
溶液で処理した。減圧下に濃縮して、生成物の２塩酸塩
を白色粉末として単離した。
実施例45 （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４
−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−
［Ｎ−エチル−２−アセトアミド］−２−ピペラジノン
・２塩酸塩の製造 段階A:（Ｓ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−１
−（３−クロロフェニル）−５−［２−（オキソ）エチ
ル］ピペラジン−２−オンの製造 オキサリルクロライド（0.608mL、6.97mmol）の塩化
メチレン（40mL）溶液を−78℃とし、それにDMSO（0.99
0mL、13.9mmol）を２〜３分かけて加えた。溶液を10分
間攪拌し、反応温度を−70℃以下に維持しながら、実施
例43段階Ｅからのアルコール（2.06g、5.81mmol）の塩
化メチレン（10mL）溶液を５分間かけて加えた。反応液
を10分間攪拌し、トリエチルアミン（2.43mL）を加え、
反応液を−78℃で５分間攪拌し、昇温して室温とした。
45分後、溶液を塩化メチレンに投入し、飽和NH4Cl溶
液、10％クエン酸溶液、水およびブラインで洗浄した。
溶液を脱水し（Na2SO4）、濾過し、減圧下に濃縮して、
標題アルデヒドを得た。
段階B:（Ｓ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−５
−（カルボキシメチル）−１−（３−クロロフェニル）
ピペラジン−２−オンの製造 段階Ａからのアルデヒド（1.52g、4.31mmol）の２−
メチル−２−プロパノール（50mL）および２−メチル−
２−ブテン（10mL）溶液に室温で、塩化ナトリウム（58
5mg、5.17mmol）およびリン酸二水素ナトリウム（595m
g、4.31mmol）水溶液（水10mL）を加えた。反応液は黄
色に変色してから徐々に退色して45分間で淡いピンクと
なった。溶液をEtOAcに投入し、飽和重亜硫酸ナトリウ
ム溶液で洗浄した。水層を2.75M KHSO4溶液でpH3の酸性
とし、EtOAcで数回抽出した。合わせた有機抽出液を脱
水し（Na2SO4）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題のカ
ルボン酸を得た。
段階C:（Ｓ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−５
−［Ｎ−エチル−２−アセトアミド］−１−（３−クロ
ロフェニル）ピペラジン−２−オンの製造 段階Ｂからの生成物（200mg、0.56mmol）、エチルア
ミン塩酸塩（114mg、1.4mmol）、EDC塩酸塩（140mg、0.
73mmol）およびHOBT水和物（113mg、0.84mmol）を脱水D
MF（3mL）中、窒素下に０℃で攪拌した。１時間後、溶
液を昇温して室温とし、終夜攪拌した。DMFを減圧下に
除去し、残留物について酢酸エチルと水との間で分配を
行った。有機相を10％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウ
ム、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水
した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。
段階D:（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１
−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］
−５−［Ｎ−エチル−２−アセトアミド］−２−ピペラ
ジノン・２塩酸塩の製造 実施例42の段階ＫおよびＬと同様にして、段階Ｃの生
成物（184mg、0.47mmol）から標題生成物を得た。生成
物を白色固体として単離した。
実施例46 （±）−５−（２−ブチニル）−１−（３−クロロフェ
ニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミ
ダゾリルメチル］−２−ピペラジノン・２塩酸塩の製造 段階A:1−（メタンスルホニル）−２−ブチンの製造 ２−ブチノール（10.0mL、134mmol）の塩化メチレン
（200mL）溶液に０℃でメタンスルホニルクロライド（2
3.4mg、134mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルア
ミン（30mL、174mmol）を滴下した。1.5時間後、溶液を
0.5N KHSO4溶液に投入し、有機層をブラインで洗浄し
た。溶液をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し
て、標題生成物を得た。
段階B:（±）−２−［（フェニルメチル）イミノ］−４
−ヘキサン酸エチルの製造 グリシンエチルエステル塩酸塩（10.11g、72.4mmol）
の塩化メチレン（200mL）溶液に、ベンズアルデヒド
（7.36mL、72.4mmol）、トリエチルアミン（20.0mL、14
3mmol）および硫酸マグネシウム（6g）を加えた。溶液
を室温で16時間攪拌し、ガラスフリットで濾過し、減圧
下に濃縮した。残留物をエーテルと水との間で分配し、
有機層をブラインで洗浄した。溶液をNa2SO4で脱水し、
濾過し、減圧下に濃縮して、淡黄色油状物を得た。この
油状物の一部（9.90g、51.8mmol）をTHF200mLに溶か
し、窒素雰囲気下に冷却して−78℃とした。カリウムte
rt−ブトキシドのTHF溶液（1M溶液51.8mL、51.8mmol）
を滴下して明赤色溶液を得た。20分後、段階Ａからのメ
シレート（8.05g、54.4mmol）のTHF（20mL）溶液をカニ
ューレを介して滴下し、溶液を昇温させて室温とした。
２時間後、反応液をEtOAcに投入し、飽和NaHCO3溶液、
ブラインで洗浄し、脱水し（Na2SO4）、濾過し、減圧下
に濃縮して、標題生成物を得た。
段階C:（±）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）ア
ミノ］−４−ヘキサン酸エチルの製造 段階Ｂからの生成物（約51.8mmol）の溶液を、５％HC
l液（100mL）中、室温で攪拌した。12時間後、溶液を減
圧下に濃縮して、橙赤色油状物を得た。この生成物をTH
F 50mLに取り、飽和NaHCO3（50mL）溶液を加え、次に室
温でジ−tert−ブチルピロカーボネート（11.3g、51.8m
mol）を加えた。６時間後、反応液をEtOAcに投入し、飽
和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Na2S
O4）、濾過し、減圧下に濃縮して標題生成物を得た。
段階D:（±）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）ア
ミノ］−４−ヘキサン酸の製造 段階Ｃからの生成物（約51.8mmol）のTHF（100mL）お
よび水（20mL）溶液に、０℃で水酸化リチウム・１水和
物（6.5g、155mmol）溶液を加えた。溶液を０℃で１時
間攪拌し、昇温して室温とした。48時間後、溶液を減圧
下に濃縮した。水性混合物をEtOAcで抽出し、10％HCl水
溶液を用いて０℃で酸性とし、塩化メチレンで３回抽出
した。合わせた塩化メチレン抽出液を脱水し（Na2S
O4）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を橙赤色
油状物として得た。
段階E:（±）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ヘキサンアミド
の製造 段階Ｄからの生成物（10.58g、46.6mmol）、N,O−ジ
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（9.09g、93.2mmo
l）、HOBT水和物（9.44g、69.9mmol）およびトリエチル
アミン（13.0mL、93.2mmol）を、窒素下に０℃で脱水DM
F（150mL）中にて攪拌した。EDC塩酸塩（11.5g、60.6mm
ol）を加え、反応液を３時間攪拌した。溶液を酢酸エチ
ル：ヘキサン＝2:1と水との間で分配し、水、10％HCl水
溶液、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、標題化
合物を橙赤色油状物として得た。
段階F:（±）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−ヘキシナールの製造 水素化リチウムアルミニウム（1.56g、41.1mmol）の
エーテル（150mL）懸濁液を室温で30分間攪拌した。溶
液を窒素下に冷却して−55℃とし、温度を−50℃以下に
維持しながら、段階Ｅからの生成物（11.10g、41.1mmo
l）のエーテル（150mL）溶液を15分間かけて加えた。添
加が終了した後、反応液を昇温して５℃とし、次に再冷
却して−40℃とした。温度を−35℃以下に維持しなが
ら、硫酸水素カリウム（21.8g）水溶液（水25mL）をゆ
っくり加えた。混合物を加温して室温とし、１時間攪拌
して、セライト濾過し、減圧下に濃縮して標題のアルデ
ヒドを得た。
段階G:（±）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−ブチンアミン
の製造 ３−クロロアニリン（4.33mL、40.9mmol）、段階Ｆか
らの生成物（約41mmol）および粉砕した４Åモレキュラ
ーシーブ（10g）のジクロロエタン（100mL）液を０℃と
し、それに窒素下でトリアセトキシホウ水素化ナトリウ
ム（12.9g、61.5mmol）を加えた。反応液を１時間攪拌
し、加温して室温とした。３時間後、溶液をEtOAcに投
入し、水、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。
溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗生
成物を得た。
段階H:（±）−Ｎ−［２−（tert−ブトキシカルボニル
アミノ）−４−ヘキシニル］−２−クロロ−Ｎ−（３−
クロロフェニル）アセトアミドの製造 段階Ｇからの生成物（1.68g、5.22mmol）およびトリ
エチルアミン（1.20mL、8.61mmol）のCH2Cl2（15mL）溶
液を冷却して０℃とした。クロロアセチルクロライド
（0.457mL、5.74mmol）を滴下し、反応液を攪拌しなが
ら０℃に維持した。30分後、追加のクロロアセチルクロ
ライド（0.20mL）およびトリエチルアミン（0.5mL）を
滴下した。30分後、反応液をEtOAcに投入し、10％HCl水
溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。溶
液を脱水し（Na2SO4）、濾過し、減圧下に濃縮して、褐
色油状物を得た。これについて、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（20〜35％EtOAc/ヘキサン）精製を行って、標
題生成物を得た。
段階I:（±）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−５
−（２−ブチニル）−１−（３−クロロフェニル）−２
−ピペラジノンの製造 段階Ｈからのクロロアセトアミド（1.68g、4.23mmo
l））の脱水DMF（15mL）溶液に、０℃でCs2CO3（3.08
g、9.48mmol）を加えた。溶液を30分間攪拌し、昇温し
て室温とした。14時間後、反応液を50％EtOAc/ヘキサン
に投入し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Na2S
O4）、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。こ
れについて、シリカゲルクロマトグラフィー精製（20〜
40％EtOAc/ヘキサン）を行って、標題生成物を得た。
段階J:（±）−５−（２−ブチニル）−１−（３−クロ
ロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５
−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン・２塩酸塩
の製造 段階ＩからのBoc保護されたピペラジノン（1.03g、2.
85mmol）の塩化メチレン（7mL）溶液に０℃で、トリフ
ルオロ酢酸（TFA）4mLを加えた。４時間後、反応液を昇
温させて室温とし、さらに６時間攪拌した。溶液を減圧
下に濃縮し、ベンゼンとの共沸によって過剰のTFAを除
去した。残留物の一部（255mg、0.678mmol）を1,2−ジ
クロロエタン6mLに取り、冷却して０℃とした。この溶
液に粉末状の４Åモレキュラーシーブ（600mg）と次に
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（214mg、1.02mmo
l）を加えた。実施例42段階Ｅからのイミダゾールカル
ボキシアルデヒド（186mg、0.881mmol）を加え、反応液
を０℃で攪拌した。24時間後、反応液をEtOAcに投入
し、希NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し
（Na2SO4）、濾過し、減圧下に濃縮した。これについて
シリカゲルクロマトグラフィー（２〜５％MeOH:CH2C
l2）精製を行って、白色泡状物を得た。それをCH2Cl2に
取り、2.1当量の1M HCl/エーテル溶液で処理した。減圧
下に濃縮して、生成物の２塩酸塩を白色粉末として単離
した。
実施例47 １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノ
ベンジル）イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン・
２塩酸塩の製造 段階A:N−（３−クロロフェニル）エチレンジアミン塩
酸塩の製造 ３−クロロアニリン（30.0mL、284mmol）の塩化メチ
レン（500mL）溶液に、０℃で4N HClの1,4−ジオキサン
（80mL、320mmol） HCl）溶液を滴下した。溶液を昇温
して室温とし、減圧下に濃縮して乾固させて、白色粉末
を得た。この粉末と２−オキサゾリジノン（24.6g、282
mmol）の混合物を窒素雰囲気下に160℃で10時間加熱し
た。その間に固体が溶融し、気体の発生が認められた。
反応液を冷却すると、粗ジアミン塩酸塩が淡褐色固体と
して生成した。
段階B:N−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ′−（３
−クロロフェニル）エチレンジアミンの製造 段階Ａからのアミン塩酸塩（約282mmol、上記で製造
した粗物質）をTHF（500mL）と飽和NaHCO3水溶液（500m
L）に取り、冷却して０℃とし、ジ−tert−ブチルピロ
カーボネート（61.6g、282mmol）を加えた。30時間後、
反応液をEtOAcに投入し、水およびブラインで洗浄し、
脱水し（Na2SO4）、濾過し、減圧下に濃縮して、褐色油
状物として標題のカーバメートを得た。これを精製せず
に次の段階で使用した。
段階C:N−［２−（tert−ブトキシカルバモイル）エチ
ル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−クロロアセト
アミドの製造 段階Ｂからの生成物（77g、約282mmol）およびトリエ
チルアミン（67mL、480mmol）のCH2Cl2（500mL）溶液を
冷却して０℃とした。クロロアセチルクロライド（25.5
mL、320mmol）を滴下し、反応液を攪拌しながら０℃に
維持した。３時間後、追加のクロロアセチルクロライド
（3.0mL）を滴下した。30分後、反応液をEtOAc（２リッ
トル）に投入し、水、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水
溶液およびブラインで洗浄した。溶液を脱水し（Na2S
O4）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題のクロロアセト
アミドを褐色油状物として得た。これを精製せずに次の
段階で使用した。
段階D:4−（tert−ブトキシカルボニル）−１−（３−
クロロフェニル）−２−ピペラジノンの製造 段階Ｃからのクロロアセトアミド（約282mmol）の脱
水DMF（700mL）溶液に、K2CO3（88g、0.64mol）を加え
た。溶液を油浴にて70〜75℃で20時間加熱し、冷却して
室温とし、減圧下に濃縮してDMF約500mLを除去した。残
留物を33％EtOAc/ヘキサンに投入し、水およびブライン
で洗浄し、脱水し（Na2SO4）、濾過し、減圧下に濃縮し
て、生成物を褐色油状物として得た。これについてシリ
カゲルクロマトグラフィー精製（25〜50％EtOAc/ヘキサ
ン）して、純粋な生成物とそれより極性の低い不純物を
含む生成物サンプル（HPLCで約65％の純度）を得た。
段階E:1−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジノン
の製造 段階ＤからのBoc保護されたピペラジノン（17.19g、5
5.4mmol）のEtOAc（500mL）溶液に無水HClガスを−78℃
で吹き込んだ。飽和溶液を昇温して０℃とし、12時間攪
拌した。窒素ガスを反応液に吹き込んで過剰のHClを除
去し、混合物を昇温して室温とした。溶液を減圧下に濃
縮して、塩酸塩を白色固体として得た。これをCH2Cl230
0mLに取り、希NaHCO3水溶液で処理した。TLC分析で完全
に抽出されたことが示されるまで、水相をCH2Cl2で抽出
した（300mLで８回）。合わせた有機混合液を脱水し（N
a2SO4）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題の遊離アミ
ンを淡褐色油状物として得た。
段階F:1−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−
シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピ
ペラジノン・２塩酸塩の製造 段階Ｅからのアミン（55.4mmol、上記で製造）の1,2
−ジクロロエタン（200mL）溶液に０℃で、４Åモレキ
ュラーシーブ粉末（10g）と次にトリアセトキシホウ水
素化ナトリウム（17.7g、83.3mmol）を加えた。実施例4
2の段階Ｅからのイミダゾールカルボキシアルデヒド（1
1.9g、56.4mmol）を加え、反応液を０℃で攪拌した。26
時間後、反応液をEtOAcに投入し、希NaHCO3水溶液で洗
浄し、水層をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機層をブ
ラインで洗浄し、脱水し（Na2SO4）、濾過し、減圧下に
濃縮した。得られた生成物をベンゼン：CH2Cl2＝5:1（5
00mL）に取り、プロピルアミン（20mL）を加えた。混合
物を12時間攪拌し、減圧下に濃縮して、淡黄色泡状物を
得た。これについてシリカゲルクロマトグラフィー（２
〜７％MeOH/CH2Cl2）精製を行い、得られた白色泡状物
をCH2Cl2に取り、2.1当量の1M HCl/エーテル溶液で処理
した。減圧下に濃縮して、生成物の２塩酸塩を白色粉末
として単離した。
実施例48 ５（Ｓ）−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル）
−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−１−（2,3
−ジメチルフェニル）−ピペラジン−２−オン・２塩酸
塩 段階A:4−ブロモ−２−メチルイミダゾール−５−カル
ボキシアルデヒド ワトソンの報告（S.P.Watson,Synthetic Communicati
ons,22,2971-2977（1922））に記載の手順に従って、４
−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾ
ールを製造した。４−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−
２−メチルイミダゾール（4.18g、21.9mmol）の溶液
を、塩化メチレン：ジオキサン＝1:1（200mL）中、二酸
化マンガン（16.1g）とともに16時間還流した。冷却し
た反応液をセライト濾過し、濃縮して、標題化合物を淡
黄色固体として得た。1HNMR（CDCl3、300MHz）δ9.57
（1H、ｓ）、2.52（3H、ｓ）。
段階B:4−ブロモ−１−（４−シアノベンジル）−２−
メチルイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド ４−シアノベンジルブロマイド（1.05g、5.39mmol）
を、４−ブロモ−２−メチルイミダゾール−５−カルボ
キシアルデヒド（1.02g、5.39mmol）のジメチルアセト
アミド（15mL）溶液に加えた。溶液を冷却して−10℃と
し、粉末炭酸カリウム（0.745g、5.39mmol）を加えた。
反応液を−10℃で２時間攪拌し、さらに20℃で４時間攪
拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。
有機相を水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で脱水した。溶媒留去によって白色固体を得た。1HNMR
（CDCl3、400MHz）δ9.68（1H、ｓ）、7.64（2H、ｄ、
Ｊ＝7Hz）、7.15（2H、ｄ、Ｊ＝7Hz）、5.59（2H、
ｓ）、2.40（3H、ｓ）。
段階C:1−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダ
ゾール−５−カルボキシアルデヒド ４−ブロモ−１−（４−シアノベンジル）−２−メチ
ルイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（1.33g、
4.37mmol）およびイミダゾール（0.600g、8.74mmol）の
酢酸エチル：アルコール＝1:1（150mL）溶液を、１気圧
水素下に10％パラジウム／炭素（0.020g）とともに攪拌
した。２時間後、反応液をセライト濾過し、濃縮して標
題化合物を白色固体として得た。1HNMR（DMSO-d6、400M
Hz）δ9.62（1H、ｓ）、7.90（1H、ｓ）、7.81（2H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）、7.20（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、5.64（2H、
ｓ）、2.33（3H、ｓ）。
段階D:5（Ｓ）−ブチル−４−［１−（４−シアノベン
ジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−１−
（2,3−ジメチルフェニル）ピペラジン−２−オン・２
塩酸塩 実施例39段階Ｅに記載の手順に従って、１−（４−シ
アノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−カルボ
キシアルデヒド（0.190g、0.843mmol）、５（Ｓ）−ブ
チル−１−（2,3−ジメチルフェニル）ピペラジン−２
−オン塩酸塩（0.250g、0.843mmol）、Ｎ−メチルモル
ホリン（0.093mL、0.843mmol）のジクロロエタン（10m
L）溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（0.2
65g、1.25mmol）を加えた。70％〜45％溶媒Ａの勾配溶
離を用いる分取HPLCによって標題化合物を精製した。遊
離塩基を単離し、２塩酸塩に変換した。標題化合物を白
色固体として得た。FABms:470（Ｍ＋１）。
元素分析：C29H35N5O・2HCl・1.45H2O 計算値:C、61.25;H、7.07;N、12.32 実測値:C、61.56;H、6.99;N、11.32 実施例49 ４−［１−（２−（４−シアノフェニル）−２−プロピ
ル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（３−クロロフ
ェニル）−５（Ｓ）−（２−メチルスルホニルエチル）
ピペラジン−２−オン・２塩酸塩 段階A:4−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）−１−トリフェニルメチルイミダゾール tert−ブチルジメチルシリルクロライド（2.83g、18.
76mmol）を、イミダゾール（3.48g、51.1mmol）を含む
４−ヒドロキシメチル−１−トリフェニルメチルイミダ
ゾール（5.80g、17.05mmol）のDMF（200mL）溶液に加え
た。15分後、無色透明溶液を得て、それを室温で攪拌し
た。反応が完結したら、DMFを減圧下に除去し、残留物
を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水、飽和
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。標題
化合物を透明ガム状物として得た。
段階B:5−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−
１−（４−シアノベンジル）イミダゾール ４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−
１−トリフェニルメチルイミダゾール（4.66g、10.26mm
ol）および１−ブロモメチル−４−シアノベンゼン（2.
01g、10.26mmol）のアセトニトリル（50mL）溶液を４時
間還流した。反応液を冷却し、アセトニトリルを減圧下
に除去し、残留物をメタノール（30mL）に溶かした。こ
の溶液を２時間還流し、冷却し、メタノールを留去し
た。残留物について、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウ
ムとの間で分配を行った。粗生成物について、溶離液を
３％メタノール／クロロホルムとするシリカでのクロマ
トグラフィーを行った。標題化合物を白色固体として得
た。
段階C:5−tert−ブトキシジメチルシリルオキシメチル
−１−［２−（４−シアノフェニル）−２−プロピ
ル）］イミダゾール ５−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１−
（４−シアノベンジル）イミダゾール（1.005g、3.07mm
ol）のTHF（25mL）溶液を窒素下に冷却して−78℃とし
た。リチウムヘキサメチルジシラジド（4.61mL、1MのTH
F溶液）を加え、反応液を−78℃で１時間攪拌し、30分
かけて−60℃まで昇温させた。反応液を冷却して−78℃
とし、ヨウ化メチル（0.287mL、4.61mmol）を加え、攪
拌を−78℃でさらに２時間続けた後２時間かけて昇温さ
せ20℃とした。30分後反応液を冷却して−78℃とし、リ
チウムヘキサメチルジシラジド（4.61mL、1MのTHF溶
液）を加えた。１時間後、ヨウ化メチル（0.287mL、4.6
1mmol）を加え、反応液を昇温させて室温として終夜経
過させた。水によって反応停止し、酢酸エチルで抽出
し、有機相を飽和ブラインで洗浄した。粗生成物につい
て、酢酸エチル：塩化メチレン＝6:4を溶離液とするシ
リカゲルでのクロマトグラフィーを行った。標題化合物
を金色油状物として得た。1HNMR（CDCl3、400MHz）δ7.
78（1H、ｓ）、7.61（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、7.15（2H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）、7.02（1H、ｓ）、4.00（2H、ｓ）、1.9
9（6H、ｓ）、0.79（9H、ｓ）、0.74（6H、ｓ）。
段階D:1−［２−（４−シアノフェニル）−２−プロピ
ル）］−５−ヒドロキシメチルイミダゾール ５−tert−ブトキシジメチルシリルオキシメチル−１
−［２−（４−シアノフェニル）−２−プロピル）］イ
ミダゾール（0.750g、2.72mmol）のTHF（10mL）溶液
に、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（2.99m
L、1MのTHF溶液）を加えた。室温で２時間後、反応液を
酢酸エチルに投入し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出
した。有機相を飽和ブラインで抽出し、硫酸マグネシウ
ムで脱水した。粗生成物について、３％メタノール／酢
酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーを行った、標題化合物を半固体として得た。1HNMR
（CDCl3、400MHz）δ7.77（1H、ｓ）、7.62（2H、ｄ、
Ｊ＝8Hz）、7.19（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、7.02（1H、
ｓ）、4.01（2H、ｓ）、2.57（1H、brs）、2.01（6H、
ｓ）。
段階E:1−［２−（４−シアノフェニル）−２−プロピ
ル）］イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド １−［２−（４−シアノフェニル）−２−プロピ
ル）］−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（0.450g、
1.87mmol）の溶液を、ジオキサン（20mL）中、二酸化マ
ンガン（1.62g、18.7mmol）とともに５時間還流した。
反応液を冷却し、セライト濾過して、濃縮した。粗生成
物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行
った。標題化合物を半固体として単離した。1HNMR（CDC
l3、400MHz）δ9.37（1H、ｓ）、8.11（1H、ｓ）、7.92
（1H、ｓ）、7.58（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、7.15（2H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）、2.01（6H、ｓ）。
段階F:4−［１−（２−（４−シアノフェニル）−２−
プロピル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（３−ク
ロロフェニル）−５（Ｓ）−（２−メチルスルホニルエ
チル）ピペラジン−２−オン・２塩酸塩 １−（３−クロロフェニル）−５（Ｓ）−（２−メチ
ルスルホニルエチル）ピペラジン−２−オン塩酸塩（0.
297g、0.84mmol）、１−［２−（４−シアノフェニル）
−２−プロピル）］−イミダゾール−５−カルボキシア
ルデヒド（0.200g、0.84mmol）、Ｎ−メチルモルホリン
（0.092mL、0.84mmol）およびトリアセトキシホウ水素
化ナトリウム（0.267g、1.26mmol）を用いた以外、実施
例39段階Ｅに記載の手順に従って標題化合物を得た。粗
生成物について、80％〜58％溶媒Ａの勾配溶離を用いた
分取HPLCによる精製を行った。純粋な分画を合わせ、塩
酸塩に変換して、標題化合物を得た。FABms:540（Ｍ＋
１）。
元素分析：C27H30ClN5O3S・2HCl・3H2O 計算値:C、48.62;H、5.74;N、10.50 実測値:C、48.62;H、5.73;N、9.89 実施例50 ５（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジ
ル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（２−メチルフ
ェニル）ピペラジン−２−オン・２塩酸塩 段階A:N−（２−メチルフェニル）−２（Ｓ）−（tert
−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサンアミン ｏ−トルイジン（0.32mL、3.00mmol）、２（Ｓ）−
（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサナール（0.
538,2.50mmol）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
（0.795g、3.75mmol）のジクロロエタン（10mL）溶液を
用いた以外、実施例39段階Ｃに記載の手順に従って、標
題化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー
によって精製して、標題化合物を得た。
段階B:4−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−ｎ−
ブチル−１−（２−メチルフェニル）ピペラジン−２−
オン Ｎ−（２−メチルフェニル）−２（Ｓ）−（tert−ブ
トキシカルボニルアミノ）ヘキサンアミン（0.506g、1.
65mmol）、クロロアセチルクロライド（0.158mL、1.98m
mol）の酢酸エチル−飽和重炭酸ナトリウム液を０℃で
用いた以外、ほぼ実施例39段階Ｄに記載の手順に従って
標題化合物を得た。そうして得られた粗生成物をDMF（1
5mL）に溶かし、窒素下に冷却して０℃とし、炭酸セシ
ウム（1.61g、4.95mmol）で処理した。反応液を０℃で
２時間、室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム
を用いて反応停止し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
脱水し、溶媒留去して、標題化合物を得た。
段階C:5（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノ
ベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（２−メ
チルフェニル）ピペラジン−２−オン・２塩酸塩 段階Ｂからの生成物（0.534g、1.50mmol）を、トリフ
ルオロ酢酸（4mL）の塩化メチレン（10mL）溶液で脱保
護した。５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェ
ニル）ピペラジン−２−オン・２トリフルオロ酢酸塩、
１−（４−シアノベンジルイミダゾール）−５−カルボ
キシアルデヒド（0.317g、1.50mmol）およびトリアセト
キシホウ水素化ナトリウム（0.477g、2.25mmol）のジク
ロロエタン（15mL）溶液を用いた以外、実施例39段階Ｅ
に記載の手順に従って、標題化合物を得た。粗生成物を
分取HPLCカラムに注入し、アセトニトリル/0.1％TFAお
よび0.1％TFA水溶液の混合液勾配溶離によって精製を行
った。純粋な分画を合わせ、HCl塩に変換した。標題化
合物を白色固体として得た。FABms（ｍ＋１）442。
元素分析：C27H31N5O・2.5HCl・2.05H2O 計算値:C、56.95;H、6.66;N、12.30 実測値:C、56.93;H、5.75;N、11.55 実施例51 ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル
メチル］−５（Ｓ）−（２−フルオロエチル）−１−
（３−クロロフェニル）ピペラジン−２−オン・２塩酸
塩 段階A:4−tert−ブトキシカルボニル−１−（３−クロ
ロフェニル）−５（Ｓ）−（２−フルオロエチル）−ピ
ペラジン−２−オン ４−tert−ブトキシカルボニル−１−（３−クロロフ
ェニル）−５（Ｓ）−（２−メチルスルホニルオキシエ
チル）−ピペラジン−２−オン（0.433g、1.00mmol）お
よびtert−ブチルアンモニウムフロリド（3.0mL、1MのT
HF溶液）をアセトニトリル（5mL）中、室温で72時間攪
拌した。飽和重炭酸ナトリウムを用いて反応停止し、酢
酸エチルによって抽出した。有機抽出層を脱水し、濃縮
し、溶離液を20％酢酸エチル／ヘキサンとするカラムク
ロマトグラフィー精製を行った。標題化合物を粘稠油状
物として得た。
段階B:4−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ
ゾリルメチル］−５（Ｓ）−（２−フルオロエチル）−
１−（３−クロロフェニル）ピペラジン−２−オン・２
塩酸塩 ４−tert−ブトキシカルボニル−１−（３−クロロフ
ェニル）−５（Ｓ）−（２−フルオロエチル）−ピペラ
ジン−２−オン（0.191g、0.54mmol）を、トリフルオロ
酢酸（4mL）の塩化メチレン（10mL）溶液で脱保護し
た。１−（３−クロロフェニル）−５（Ｓ）−（２−フ
ルオロエチル）ピペラジン−２−オン・２トリフルオロ
酢酸塩、１−（４−シアノベンジルイミダゾール）−５
−カルボキシアルデヒド（0.114g、0.54mmol）およびト
リアセトキシホウ水素化ナトリウム（0.172g、2.25mmo
l）のジクロロエタン（5mL）液を用いた以外、実施例39
段階Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。粗生
成物を分取HPLCカラムに注入し、アセトニトリル/0.1％
TFAおよび0.1％TFA水溶液の混合液勾配溶離によって精
製を行った。純粋な分画を合わせ、HCl塩に変換した。
標題化合物を白色固体として得た。FABms（ｍ＋１）45
2。
元素分析：C24H23ClFN5O・2HCl・1.7H2O 計算値:C、51.90;H、5.15;N、12.61 実測値:C、52.22;H、5.10;N、12.22 実施例52 ４−［３−（４−シアノベンジル）ピリジン−４−イ
ル］−１−（３−クロロフェニル）−５（Ｓ）−（２−
メチルスルホニルエチル）−ピペラジン−２−オン 段階A:3−（４−シアノベンジル）ピリジン−４−カル
ボン酸メチルエステル ４−シアノベンジルブロミド（625mg、3.27mmol）の
脱水THF（4mL）を、活性化Zn（粉末;250mg）の脱水THF
（2mL）懸濁液にアルゴン雰囲気下０℃で約３分間かけ
てゆっくり加えた。
氷浴を外し、スラリーを室温でさらに30分間攪拌し
た。次に、３−ブロモピリジン−４−カルボン酸メチル
エステル（540mg、2.5mmol）と次に、ジクロロビス（ト
リフェニルホスフィン）ニッケル（II）（50mg）を加え
た。得られた赤色様褐色混合物を約40〜45℃で３時間攪
拌した。混合物を冷却し、EtAOc（100mL）と５％クエン
酸水溶液（50mL）との間で分配した。有機層をH2Oで洗
浄し（50mLで２回）、Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、
残留物について溶離液を35％EtOAc/ヘキサンとするシリ
カゲルでの精製を行って、透明ガム状物として420mgを
得た。FABms（Ｍ＋１）253。
段階B:3−（４−シアノベンジル）−４−（ヒドロキシ
メチル）ピリジン 段階Ａからのエステル（415mg）のメタノール（5mL）
溶液を室温でホウ水素化ナトリウム（300mg）によって
還元することで標題化合物を得た。４時間攪拌後、溶液
の溶媒留去を行い、生成物について、２％メタノール／
クロロホルムを溶離液としてシリカゲルによる精製を行
って、標題化合物を得た。FABms（Ｍ＋１）225。
段階C:3−（４−シアノベンジル）−４−ピリジナール 段階Ｂからのアルコール（240mg、1.07mmol）のジオ
キサン（10mL）溶液を還流下に30分間、活性化二酸化マ
ンガン（1.0g）によって酸化することで標題化合物を得
た。濾過および溶媒留去によって、標題化合物を得た
（融点80〜83℃）。
段階D:4−［３−（４−シアノベンジル）ピリジン−４
−イル］−１−（３−クロロフェニル）−５（Ｓ）−
（２−メチルスルホニルエチル）−ピペラジン−２−オ
ン イミダゾリルカルボキシアルデヒドを同量の段階Ｃか
らの生成物（前記参照）に代え、ピペラジノンを同量の
１−（３−クロロフェニル）−５（Ｓ）−（２−メチル
スルホニルエチル）−ピペラジン−２−オンに代えた以
外は、実施例39段階Ｅに記載のものとほぼ同じ方法によ
って標題化合物を得た。FABms523。
元素分析：C27H27ClN4O3S・0.15CHCl3 計算値:C、60.28;H、5.06;N、10.36 実測値:C、60.37;H、5.03;N、10.64 実施例53 ４−［５−（４−シアノベンジル）−１−イミダゾリル
エチル］−１−（３−クロロフェニル）ピペラジン−２
−オン 段階A:1−トリチル−４−（４−シアノベンジル）−イ
ミダゾール 活性化亜鉛粉末（3.57g、54.98mmol）のTHF（50mL）
懸濁液に、ジブロモエタン（0.315mL、3.60mmol）を加
え、反応液をアルゴン下に20℃で撹拌した。懸濁液を冷
却して０℃とし、α−ブロモ−ｐ−トルニトリル（9.33
g、47.6mmol）のTHF（100mL）溶液を10分間かけて滴下
した。反応液を20℃で６時間攪拌し、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）ニッケル（II）クロリド（2.4g、3.64mm
ol）および５−ヨードトリチルイミダゾール（15.95g、
36.6mmol）を一度に加えた。得られた混合物を20℃で16
時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液（100mL）を加えて反応停止
し、混合物を２時間攪拌した。飽和NaHCO3溶液を加えて
pHを８とし、溶液をEtOAcで抽出し（250mLで２回）、Mg
SO4で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物につい
てクロマトグラフィーを行って（SiO2、０〜20％EtOAc/
CH2Cl2）、標題化合物を白色固体として得た。
1HNMRδCDCl3;7.54（2H、ｄ、Ｊ＝7.9Hz）7.38（1H、
ｓ）、7.36〜7.29（11H、ｍ）、7.15〜7.09（6H、
ｍ）、6.58（1H、ｓ）および3.93（2H、ｓ）ppm。
段階B:1−メチル アセチル−５−（４−シアノベンジ
ル）−イミダゾール １−トリチル−４−（４−シアノベンジル）−イミダ
ゾール（3.01g、6.91mmol）のアセトニトリル（50mL）
溶液に、ブロモ酢酸メチル（0.687mL、7.26mmol）を加
え、混合物を55℃で16時間加熱し、溶媒を減圧下に留去
した。固体をEtOAcで磨砕し、濾過によって回収し、メ
タノール（60mL）に溶かした。この懸濁液を20分間加熱
還流し、冷却し、溶媒留去して乾固させた。残留物をEt
OAcで磨砕し、濾過によって標題化合物を白色固体とし
て得た。
1HNMRδCDCl3;7.61（2H、ｄ、Ｊ＝7.9Hz）7.53（1H、
ｓ）、7.27（2H、ｄ、Ｊ＝7.9Hz）、6.89（1H、ｓ）4.4
7（2H、ｓ）、3.98（2H、ｓ）および3.66（3H、ｓ）pp
m。
段階C:1−ヒドロキシエチル−５−（４−シアノベンジ
ル）−イミダゾール １−メチル アセチル−５−（４−シアノベンジル）
−イミダゾール（0.113g、0.472mmol）のメタノール（2
mL）溶液を０℃にて、ホウ水素化ナトリウム（80.7mg、
2.1mmol）で処理した。１時間後、飽和NH4Cl溶液（2m
L）を加えて反応停止した。飽和NaHCO3を加え、混合物
を酢酸エチルで抽出し（25mLで３回）、MgSO4で脱水
し、減圧下に溶媒留去した。クロマトグラフィー（Si
O2、10％MeOH/CH2Cl2）によって標題化合物を白色固体
として単離した。1HNMRδCDCl3;7.61（2H、ｄ、Ｊ＝7.9
Hz）7.55（1H、ｓ）、7.27（2H、ｄ、Ｊ＝7.9Hz）、6.8
3（1H、ｓ）4.05（2H、ｓ）、3.87（2H、ｔ、Ｊ＝5.1H
z）および3.74（2H、ｔ、Ｊ＝5.1Hz）ppm。
段階D:メタンスルホン酸２−（５−（４−シアノベンジ
ル）−イミダゾリル）エチル １−ヒドロキシエチル−５−（４−シアノベンジル）
−イミダゾール（0.532g、2.34mmol）の塩化メチレン
（70mL）溶液を０℃でヒューニックス（Hunigs）塩基
（0.489mL、2.81mmol）およびメタンスルホニルクロリ
ド（0.219mL、2.81mmol）で処理した。２時間後、飽和N
aHCO3溶液（50mL）を加えて反応停止し、混合物を塩化
メチレン（50mL）で抽出し、MgSO4で脱水し、減圧下に
溶媒留去した。それ以上精製せずに標題化合物を用い
た。1HNMRδCDCl3;7.62（2H、ｄ、Ｊ＝7.9Hz）7.54（1
H、ｓ）、7.29（2H、ｄ、Ｊ＝7.9Hz）、6.87（1H、ｓ）
4.25（2H、ｔ）、4.10〜4.00（4H、ｍ）、3.74（2H、
ｔ、Ｊ＝5.1Hz）および2.90（3H、ｓ）ppm。
段階E:4−［５−（４−シアノベンジル）−１−イミダ
ゾリルエチル］−１−（３−クロロフェニル）ピペラジ
ン−２−オン メタンスルホン酸２−（５−（４−シアノベンジル）
−イミダゾリル）エチル（24mg、0.079mmol）のDMF（0.
2mL）溶液を、３−（クロロフェニル）ピペラジン−２
−オン（17.7mg、0.084mmol）、ヨウ化ナトリウム（50m
g、0.336mmol）およびヒューニックス塩基（0.0146mL、
0.084mmol）に加えた。混合物を55℃で12時間攪拌し、
溶媒を減圧下に留去した。残留物について、展開溶媒を
10％飽和アンモニア／アセトニトリルとする分取TLCに
よって精製して、標題化合物を得た。1HNMRδCDCl3;7.6
1（2H、ｄ、Ｊ＝8.4Hz）7.56（1H、ｓ）、7.35〜7.20
（7H、ｍ）、7.16（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、6.85（1H、
ｓ）4.03（2H、ｓ）、3.83（2H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz）、3.6
1（2H、ｔ、Ｊ＝5.4Hz）、3.27（2H、ｓ）、2.68（2H、
ｔ、Ｊ＝5.4Hz）および2.57（2H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz）pp
m。
実施例54 rasファルネシルトランスフェラーゼのin vitroでの阻
害 ファルネシル蛋白トランスフェラーゼのアッセイ 部分的に精製したウシFPTaseおよびRas蛋白（Ras-CVL
S、Ras-CVIMおよびRas-CAIL）をそれぞれ、シャバーら
報告の方法（Schaber et al.,J.Biol.Chem.265:14701-1
4704（1990））、ポンプリアーノらの報告（Pompliano
et al.,Biochemistry31:3800（1992））およびギップス
らの報告（Gibbs et al.,PNAS U.S.A.86:6630-6634（19
89））に従って得た。100mMのＮ−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジン−Ｎ′−（２−エタンスルホン酸）
（HEPES）（pH7.4）、5mMのMgCl2、5mMのジチオトレイ
トール（DTT）、100mMの［3T］−ファルネシル・２リン
酸塩（［3H］−FPP;740 CBq/mmol、New England Nuclea
r）、650nMのRas-CVLSおよび10μg/mLのFPTaseを含む容
量100μＬの液で、31℃で60分間、ウシFPTaseのアッセ
イを行った。反応をFPTaseで開始し、1.0M HClのエタノ
ール溶液1mLで停止した。TomTec Mach II細胞ハーベス
タを用いて沈殿をフィルターマット上に回収し、100％
エタノールで洗浄し、乾燥し、LKB β−プレートカウン
ターでカウントした。アッセイは、両方の基質、FPTase
レベルおよび時間に関して線型であり、反応期間中は10
％未満の［3H］−FPPを利用した。精製化合物を100％ジ
メチルスルホキシド（DMSO）に溶かし、20倍希釈してア
ッセイを行った。被験化合物存在下での取り込み量と被
験化合物不在下での放射能取り込み量と比較して、阻害
パーセントを決定する。
ヒトFPTaseをオマーらの報告（Omer et al.,Biochemi
stry32:5167-5176（1993））に記載の方法に従って得
た。0.1％（重量／容量）ポリエチレングリコール2000
0、10μＭのZnCl2および100nMのRas-CVIMを反応混合物
に加えた以外、上記の方法に従って、ヒトFPTase活性の
アッセイを行った。反応は30分間行い、30％（容量基
準）トリクロロ酢酸（TCA）のエタノール溶液100μＬに
よって停止し、ウシ酵素の場合について前述した方法に
従って処理した。
上記実施例に記載されたり、以下の表に示された本発
明の化合物について、上記のアッセイにより、ヒトFPTa
seに対する阻害活性を調べたところ、IC50が≦50μＭで
あることが認められた。
実施例55 in vivoでのrasファルネシル化アッセイ 本アッセイに使用の細胞系は、ウィルスHa-ras p21を
発現したRat1またはNIH3T3細胞由来のv-ras系である。
アッセイはほぼ、デクルーらの報告（DeClue,J.E.et a
l.,Cancer Research 51:712-717（1991））に記載の方
法に従って実施する。10cm皿に密集率50〜75％で入って
いる細胞を、被験化合物で処理する（溶媒であるメタノ
ールもしくはジメチルスルホキシドの最終濃度は0.1％
である）。37℃で４時間後、10％の通常DMEM、２％のウ
シ胎仔血清および400mCiの［35S］メチオニン（1000Ci/
mmol）を補充したメチオニンを含まないDMEM3mL中で細
胞を標識する。さらに20時間後、細胞を細胞溶解緩衝液
（１％NP40/20mM HEPES、pH7.5/5mM MgCl2/1mM DTT/10m
g/mLアプロチネン/2mg/mLロイペプチン/2mg/mLアンチパ
イン/0.5mM PMSF）1mL中で溶解し、溶解物を100000×ｇ
で45分間遠心することで透明とした。同数の酸沈降可能
カウントを含む溶解物のアリコートをIP緩衝液（DTTを
含まない細胞溶解緩衝液）で1mLとし、ras特異的モノク
ローナル抗体Y13-259で免疫沈降させる（Furth,M.E.et
al.,J.Virol.43:294-304,（1982））。４℃で２時間の
抗体インキュベーション後、ウサギ抗ラットIgGで被覆
した蛋白Ａ−セファロースの25％懸濁液200mLを45分間
で加える。免疫沈降物を、IP緩衝液（20nM HEPES、pH7.
5/1mM EDTA/1％トリトンX-100.0.5％デオキシコレート/
0.1％/SDS/0.1M NaCl）で４回洗浄し、SDS-PAGEサンプ
ル緩衝液中で沸騰させ、13％アクリルアミドゲルに装入
する。染料先端が底に到達した時点でゲルを固定し、エ
ンライトニング（Enlightening）に浸漬し、乾燥し、オ
ートラジオグラフィーにかける。ファルネシル化ras蛋
白と非ファルネシル化ras蛋白に相当する帯域の強度を
比較して、蛋白へのファルネシル転移の阻害パーセント
を求める。
実施例56 in vivoでの増殖阻害アッセイ FPTase阻害の生物学的応答を明らかにするため、v-ra
s、v-rafまたはv-mos腫瘍遺伝子のいずれかによって形
質転換されたRat1細胞の足場依存性増殖に対する本発明
の化合物の効果を調べる。v-Rafおよびv-Mosによって形
質転換された細胞を分析に含めて、Ras誘発細胞形質転
換に対する本発明の化合物の特異性を評価することがで
きる。
v-ras、v-rafまたはv-mosのいずれかによって形質転
換されたRat1細胞を、アガロース下層（0.6％）の上の
培地Ａ（10％ウシ胎仔血清を補充したダルベッコの修飾
イーグル培地）における0.3％の表面アガロース層にプ
レート（直径35mm）当たり細胞１×104個の密度で接種
する。両方の層に、0.1％メタノールまたは適切な濃度
の本発明の化合物（メタノールに1000倍に溶かして、ア
ッセイで使用する最終濃度とする）を含有させる。細胞
には、0.1％メタノールまたはその濃度の本発明の化合
物を含む培地A0.5mLを週２回供給する。培地に接種して
から16日後に顕微鏡写真を撮り、比較を行う。
実施例57 表１〜18には、実施例１〜53に記載の手順によって製
造した本発明の他の化合物を示してある。これらの化合
物は例示であって、本発明を限定するものではない。表
２には、含アミノ炭素原子の立体化学を（ＲまたはＳ）
として示してあるか、不明の場合には２個の別個の立体
異性体を「Ａ」または「Ｂ」の呼称で表現している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 31/12 31/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 241/04 Ｃ０７Ｄ 241/04 401/06 401/06 401/14 401/14 403/06 403/06 (31)優先権主張番号 ６００，７２８ (32)優先日 平成８年３月１日(1996．3．1) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 シツカローネ，テレンス・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ゴメス，ロバート・ピー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ハツチンソン，ジヨン・エイチ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ウイリアムズ，テレサ・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 デインズモア，クリストフアー・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ストツカー，ジエラルド・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ハートマン，ジヨージ・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (56)参考文献 特表 平６−504054（ＪＰ，Ａ) 国際公開96／4169（ＷＯ，Ａ１) 国際公開95／497（ＷＯ，Ａ１) 国際公開91／12134（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (42)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式Ａのファルネシル蛋白トランスフェ
    ラーゼを阻害する化合物、またはその光学異性体もしく
    は医薬的に許容される塩。 ［式中、R1aおよびR1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C
    6アルケニル、C2〜C6アルキニル、R10O-、R11S(O)m-、R
    10C(O)NR10-、(R10)2N-C(O)-、CN、NO2、(R10)2N-C(NR
    10)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2またはR11OC
    (O)NR10- ｃ）未置換もしくは置換C1〜C6アルキル（置換C1〜C6ア
    ルキル上の置換基は、未置換もしくは置換のアリール、
    複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C
    2〜C6アルキニル、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、
    (R10)2N-C(O)-、CN、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、R10
    OC(O)-、N3、-N(R10)2およびR11OC(O)NR10-から選択さ
    れる） から選択され、 R2およびR3は独立、Ｈ、未置換もしくは置換C1-8アルキ
    ル、未置換もしくは置換C2-8アルケニル、未置換もしく
    は置換C2-8アルキニル、未置換もしくは置換アリール、
    未置換もしくは置換複素環、-C(O)-NR6R7または-C(O)-O
    R6から選択され、その場合の置換されている基は １）未置換もしくは下記の基によって置換されたアリー
    ルもしくは複素環 ａ）C1-4アルキル ｂ）(CH2)pOR6 ｃ）(CH2)pNR6R7 ｄ）ハロゲン ｅ）CN ２）C3〜C6シクロアルキル ３）OR6 ４）SR6a、S(O)R6a、SO2R6a ５）-NR6R7 ６）-NR6-C(O)R7 ７）-NR6-C(O)NR7R7a ８）-OC(O)NR6R7 ９）-OC(O)OR6 10）-C(O)NR6R7 11）-SO2-NR6R7 12）-NR6-SO2-R6a 13）-C(O)R6 14）-C(O)OR6 15）N3または 16）Ｆ のうちの１個以上によって置換されており、あるいは R2とR3が同一のＣ原子に結合して一体となって-(CH2)u-
    （１個の炭素原子がＯ、S(O)m、−NC（Ｏ）−および-N
    (COR10)-から選択される部分によって置換されていても
    良い）を形成しており、 R4およびR5は、ＨおよびCH3から独立に選択され、 しかもR2、R3、R4およびR5のうちのいずれかの２個が同
    一の炭素原子に結合していても良く、 R6、R7およびR7aは独立に、Ｈ、未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）HO ｅ）-C(O)R11 ｆ）-SO2R11もしくは ｇ）N(R10)2 によって置換された、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
    ル、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、ア
    リールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択
    され、 R6とR7が結合して一つの環を形成していても良く、 R7とR7aが結合して一つの環を形成していても良く、 R6aは、未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）HO ｅ）-C(O)R11 ｆ）-SO2R11もしくは ｇ）N(R10)2 によって置換された、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
    ル、複素環およびアリールから選択され、 R8は独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C
    6アルケニル、C2〜C6アルキニル、パーフルオロアルキ
    ル、Ｆ、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R
    10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R
    10OC(O)-、N3、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）未置換またはアリール、シアノフェニル、複素環、
    C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ア
    ルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Cl、Br、R10O
    -、R11S(O)m-、R10C(O)NH-、(R10)2NC(O)-、(R10)2N-C
    (NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2もし
    くはR10OC(O)NH-によって置換されたC1〜C6アルキル から選択され、 R9は、 ａ）水素 ｂ）C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、パーフルオ
    ロアルキル、Ｆ、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)N
    R10-、(R10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、NO2、R10
    C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）未置換またはパーフルオロアルキル、Ｆ、Cl、Br、
    R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2NC(O)-、
    (R10)2N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N
    (R10)2もしくはR11OC(O)NR10-によって置換されたC1〜C
    6アルキルから選択され、 R10は、水素、C1〜C6アルキル、ベンジルおよびアリー
    ルから独立に選択され、 R11は独立に、C1〜C6アルキルおよびアリールから選択
    され、 A1およびA2は独立に、結合、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−、
    −Ｃ（Ｏ）−、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、−Ｏ−、-N(R
    10)-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)2-もしくはS(O)mか
    ら選択され、 Ｖは、 ａ）水素 ｂ）複素環 ｃ）アリール ｄ）C1〜C20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、Ｓお
    よびＮから選択されるヘテロ原子によって置換されてい
    る）、ならびに ｅ）C2〜C20アルケニル から選択され、 ただし、A1がS(O)mの場合にはＶは水素ではなく、またA
    1が結合であってｎが０であってA2がS(O)mの場合にはＶ
    は水素ではなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘは、-CH2-、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは-S(=O)m-であ
    り、 Ｙは、未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしく
    は置換複素環であり、その場合、置換アリールもしくは
    置換複素環は１個以上の １）未置換もしくは下記の基によって置換されたC1-4ア
    ルキル ａ）C1-4アルコキシ ｂ）NR6R7 ｃ）C3-6シクロアルキル ｄ）アリールもしくは複素環 ｅ）HO ｆ）-S(O)mR6aもしくは ｇ）-C(O)NR6R7 ２）アリールもしくは複素環 ３）ハロゲン ４）OR6 ５）NR6R7 ６）CN ７）NO2 ８）CF3 ９）-S(O)mR6a 10）-C(O)NR6R7または 11）C3〜C6シクロアルキル によって置換されており、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｑは１もしくは２であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロで
    ある） ｓは０もしくは１であり、 ｔは０もしくは１であり、 ｕは４もしくは５である。］
  2. 【請求項２】下記式Ｂのファルネシル蛋白トランスフェ
    ラーゼを阻害する化合物、またはその光学異性体もしく
    は医薬的に許容される塩。 ［式中、R1aおよびR1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C
    6アルケニル、C2〜C6アルキニル、R10O-、R11S(O)m-、R
    10C(O)NR10-、CN(R10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、C
    N、NO2、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2またはR11
    OC(O)NR10- ｃ）未置換もしくは置換C1〜C6アルキル（置換C1〜C6ア
    ルキル上の置換基は、未置換もしくは置換のアリール、
    複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C
    2〜C6アルキニル、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、
    (R10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10O
    C(O)-、N3、-N(R10)2およびR11OC(O)-NR10-から選択さ
    れる） から選択され、 R2およびR3は独立に、Ｈ、未置換もしくは置換C1-8アル
    キル、未置換もしくは置換C2-8アルケニル、未置換もし
    くは置換C2-8アルキニル、未置換もしくは置換アリー
    ル、未置換もしくは置換複素環、-C(O)-NR6R7または-C
    (O)-OR6から選択され、その場合の置換されている基は １）未置換もしくは下記の基によって置換されたアリー
    ルもしくは複素環 ａ）C1-4アルキル ｂ）(CH2)pOR6 ｃ）(CH2)pNR6R7 ｄ）ハロゲン ｅ）CN ２）C3〜C6シクロアルキル ３）OR6 ４）SR6a、S(O)R6a、SO2R6a ５）-NR6R7 ６）-NR6-C(O)R7 ７）-NR6-C(O)NR7R7a ８）-OC(O)NR6R7 ９）-OC(O)OR6 10）-C(O)NR6R7 11）-SO2-NR6R7 12）-NR6-SO2-R6a 13）-C(O)R6 14）-C(O)OR6 15）N3または 16）Ｆ のうちの１個以上によって置換されており、あるいは R2とR3が同一のＣ原子に結合して一体となって-(CH2)u-
    （１個の炭素原子がＯ、S(O)m、−NC（Ｏ）−および-N
    (COR10)-から選択される部分によって置換されていても
    良い）を形成しており、 R4は、ＨおよびCH3から選択され、 しかもR2、R3およびR4のうちのいずれかの２個が同一の
    炭素原子に結合していても良く、 R6、R7およびR7aは独立に、Ｈ、 未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）HO ｅ）-C(O)R11 ｆ）-SO2R11もしくは ｇ）N(R10)2 によって置換された、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
    ル、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、ア
    リールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択
    され、 R6とR7が結合して一つの環を形成していても良く、 R7とR7aが結合して一つの環を形成していても良く、 R6aは、未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）HO ｅ）-C(O)R11 ｆ）-SO2R11もしくは ｇ）N(R10)2 によって置換された、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
    ル、複素環およびアリールから選択され、 R8は独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C
    6アルケニル、C2〜C6アルキニル、パーフルオロアルキ
    ル、Ｆ、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R
    10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R
    10OC(O)-、N3、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）未置換またはアリール、シアノフェニル、複素環、
    C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ア
    ルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Cl、Br、R10O
    -、R11S(O)m-、R10C(O)NH-、(R10)2NC(O)-、(R10)2N-C
    (NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2もし
    くはR10OC(O)NH-によって置換されたC1〜C6アルキル から選択され、 R9は、 ａ）水素 ｂ）アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、
    Ｆ、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2
    NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R10OC
    (O)-、N3、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）未置換またはパーフルオロアルキル、Ｆ、Cl、Br、
    R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2NC(O)-、
    (R10)2N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N
    (R10)2もしくはR11OC(O)NR10-によって置換されたC1〜C
    6アルキルから選択され、 R10は、水素、C1〜C6アルキル、ベンジルおよびアリー
    ルから独立に選択され、 R11は独立に、C1〜C6アルキルおよびアリールから選択
    され、 A1およびA2は独立に、結合、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−、
    −Ｃ（Ｏ）−、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、−Ｏ−、-N(R
    10)-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)2-もしくはS(O)mか
    ら選択され、 ＧはＯであり、 Ｖは ａ）水素 ｂ）複素環 ｃ）アリール ｄ）C1〜C20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、Ｓお
    よびＮから選択されるヘテロ原子によって置換されてい
    る）、ならびに ｅ）C2〜C20アルケニル から選択され、 ただし、A1がS(O)mの場合にはＶは水素ではなく、またA
    1が結合であってｎが０であってA2がS(O)mの場合にはＶ
    は水素ではなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘは、-CH2-、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは-S(=O)m-であ
    り、 Ｚは、未置換のもしくは置換された、アリール、ヘテロ
    アリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、ア
    リールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択
    される基であり、その場合に置換されている基は、１個
    以上の １）未置換もしくは下記の基によって置換されたC1-4ア
    ルキル ａ）C1-4アルコキシ ｂ）NR6R7 ｃ）C3-6シクロアルキル ｄ）アリールもしくは複素環 ｅ）HO ｆ）-S(O)mR6aもしくは ｇ）-C(O)NR6R7 ２）アリールもしくは複素環 ３）ハロゲン ４）OR6 ５）NR6R7 ６）CN ７）NO2 ８）CF3 ９）-S(O)mR6a 10）-C(O)NR6R7または 11）C3〜C6シクロアルキル によって置換されており、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｑは１もしくは２であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロで
    ある） ｓは０もしくは１であり、 ｔは０もしくは１であり、 ｕは４もしくは５であり、 ただし、 Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは-S(=O)m-である場合、ｔは
    １であり、置換基(R8)r-V-A1(CR1a 2)nA2(CR1a 2)n-はＨ
    ではない。］
  3. 【請求項３】下記式Ｃのファルネシル蛋白トランスフェ
    ラーゼを阻害する化合物またはその光学異性体もしくは
    医薬的に許容される塩。 ［式中、R1aおよびR1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C
    6アルケニル、C2〜C6アルキニル、R10O-、R11S(O)m-、R
    10C(O)NR10-、(R10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、N
    O2、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2またはR11OC
    (O)NR10- ｃ）未置換もしくは置換C1〜C6アルキル（置換C1〜C6ア
    ルキル上の置換基は、未置換もしくは置換のアリール、
    複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C
    2〜C6アルキニル、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、
    (R10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10O
    C(O)-、N3、-N(R10)2およびR11OC(O)-NR10-から選択さ
    れる） から選択され、 R2およびR3は独立に、Ｈ、未置換もしくは置換C1-8アル
    キル、未置換もしくは置換C2-8アルケニル、未置換もし
    くは置換C2-8アルキニル、未置換もしくは置換アリー
    ル、未置換もしくは置換複素環、-C(O)-NR6R7または-C
    (O)-OR6から選択され、その場合の置換されている基は １）未置換もしくは下記の基によって置換されたアリー
    ルもしくは複素環 ａ）C1-4アルキル ｂ）(CH2)pOR6 ｃ）(CH2)pNR6R7 ｄ）ハロゲン ｅ）CN ２）C3〜C6シクロアルキル ３）OR6 ４）SR6a、S(O)R6a、SO2R6a ５）-NR6R7 ６）-NR6-C(O)R7 ７）-NR6-C(O)NR7R7a ８）-OC(O)NR6R7 ９）-OC(O)OR6 10）-C(O)NR6R7 11）-SO2-NR6R7 12）-NR6-SO2-R6a 13）-C(O)R6 14）-C(O)OR6 15）N3または 16）Ｆ のうちの１個以上によって置換されており、あるいは R2とR3が同一のＣ原子に結合して一体となって-(CH2)u-
    （１個の炭素原子がＯ、S(O)m、−NC（Ｏ）−および-N
    (COR10)-から選択される部分によって置換されていても
    良い）を形成しており、 R4は、ＨおよびCH3から選択され、 しかもR2、R3およびR4のうちのいずれかの２個が同一の
    炭素原子に結合していても良く、 R6、R7およびR7aは独立に、Ｈ、未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）HO ｅ）-C(O)R11 ｆ）-SO2R11もしくは ｇ）N(R10)2 によって置換された、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
    ル、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、ア
    リールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択
    され、 R6とR7が結合して一つの環を形成していても良く、 R7とR7aが結合して一つの環を形成していても良く、 R6aは、未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）HO ｅ）-C(O)R11 ｆ）-SO2R11もしくは ｇ）N(R10)2 によって置換された、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
    ル、複素環およびアリールから選択され、 R8は独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C
    6アルケニル、C2〜C6アルキニル、パーフルオロアルキ
    ル、Ｆ、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R
    10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R
    10OC(O)-、N3、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10− ｃ）未置換またはアリール、シアノフェニル、複素環、
    C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ア
    ルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Cl、Br、R10O
    -、R11S(O)m-、R10C(O)NH-、(R10)2NC(O)-、(R10)2N-C
    (NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2もし
    くはR10OC(O)NH-によって置換されたC1〜C6アルキル から選択され、 R9は、 ａ）水素 ｂ）C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、パーフルオ
    ロアルキル、Ｆ、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)N
    R10-、(R10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、NO2、R10
    C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）未置換またはパーフルオロアルキル、Ｆ、Cl、Br、
    R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2NC(O)-、
    (R10)2N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N
    (R10)2もしくはR11OC(O)NR10-によって置換されたC1〜C
    6アルキルから選択され、 R10は独立に、水素、C1〜C6アルキル、ベンジルおよび
    アリールから選択され、 R11は、C1〜C6アルキルおよびアリールから独立に選択
    され、 A1およびA2は独立に、結合、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−、
    −Ｃ（Ｏ）−、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、−Ｏ−、-N(R
    10)-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)2-もしくはS(O)mか
    ら選択され、 ＧはＯであり、 Ｖは、 ａ）水素 ｂ）複素環 ｃ）アリール ｄ）C1〜C20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、Ｓお
    よびＮから選択されるヘテロ原子によって置換されてい
    る）、ならびに ｅ）C2〜C20アルケニル から選択され、 ただし、A1がS(O)mの場合にはＶは水素ではなく、またA
    1が結合であってｎが０であってA2がS(O)mの場合にはＶ
    は水素ではなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘは、-CH2-、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは-S(=O)m-であ
    り、 Ｚは、未置換のもしくは置換された、アリール、ヘテロ
    アリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、ア
    リールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択
    される基であり、その場合に置換されている基は、１個
    以上の １）未置換もしくは下記の基によって置換されたC1-4ア
    ルキル ａ）C1-4アルコキシ ｂ）NR6R7 ｃ）C3-6シクロアルキル ｄ）アリールもしくは複素環 ｅ）HO ｆ）-S(O)mR6aもしくは ｇ）-C(O)NR6R7 ２）アリールもしくは複素環 ３）ハロゲン ４）OR6 ５）NR6R7 ６）CN ７）NO2 ８）CF3 ９）-S(O)mR6a 10）-C(O)NR6R7または 11）C3〜C6シクロアルキル によって置換されており、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｑは１もしくは２であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロで
    ある） ｓは１であり、 ｔは０もしくは１であり、 ｕは４もしくは５である。］
  4. 【請求項４】下記式Ａの化合物またはその光学異性体も
    しくは医薬的に許容される塩である請求項１記載の化合
    物。 ［式中、R1aは独立に、水素もしくはC1〜C6アルキルか
    ら選択され、 R1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、R10O-、-N(R
    10)2またはC2〜C6アルケニル ｃ）未置換もしくは置換C1〜C6アルキル（置換C1〜C6ア
    ルキル上の置換基は、未置換もしくは置換のアリール、
    複素環、シクロアルキル、アルケニル、R10O-および-N
    (R10)2から選択される） から選択され、 R3、R4およびR5は独立に、ＨおよびCH3から選択され、 R2は、Ｈ、-C(O)NR6R7、または直鎖もしくは分岐であっ
    て未置換もしくは１個以上の １）アリール ２）複素環 ３）OR6 ４）SR6a、SO2R6aもしくは ５）-C(O)NR6R7 によって置換されたC1-5アルキルであり、 しかもR2、R3、R4およびR5のいずれか２個が同一の炭素
    原子に結合していても良く、 R6、R7およびR7aは独立に、 Ｈ、 未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールもしくは複素環 によって置換された、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
    ル、アリール、複素環から選択され、 R6aは、 ａ）C1-4アルコキシ ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールもしくは複素環 によって置換された、C1-4アルキルもしくはC3-6シクロ
    アルキルから選択され、 R8は独立に、 ａ）水素 ｂ）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキ
    ニル、C1〜C6パーフルオロアルキル、Ｆ、Cl、R10O-、R
    10C(O)NR10-、CN、NO2、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、
    R10OC(O)-、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）C1〜C6パーフルオロアルキル、R10O-、R10C(O)NR10
    -、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、-N(R10)2
    もしくはR11OC(O)NR10-によって置換されたC1〜C6アル
    キル から選択され、 R9は、 ａ）水素 ｂ）C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6パー
    フルオロアルキル、Ｆ、Cl、R10O-、R11S(O)m-、R10C
    (O)NR10-、CN、NO2、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、R10
    OC(O)-、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）未置換またはC1〜C6パーフルオロアルキル、Ｆ、C
    l、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、CN、(R10)2N-C(N
    R10)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、-N(R10)2もしくはR11OC
    (O)NR10-によって置換されたC1〜C6アルキル から選択され、 R10は独立に、水素、C1〜C6アルキル、ベンジルおよび
    アリールから選択され、 R11は独立に、C1〜C6アルキルおよびアリールから選択
    され、 A1およびA2は独立に、結合、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−、
    −Ｃ（Ｏ）−、-C(O)NR10-、−Ｏ−、-N(R10)-もしくは
    S(O)mから選択され、 Ｖは、 ａ）水素 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾ
    リル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリ
    ル、キノリニル、イソキノリニルおよびチエニルから選
    択される複素環 ｃ）アリール ｄ）C1〜C20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、Ｓお
    よびＮから選択されるヘテロ原子によって置換されてい
    る）、ならびに ｅ）C2〜C20アルケニル から選択され、 ただし、A1がS(O)mの場合にはＶは水素ではなく、A1が
    結合であってｎが０であってA2がS(O)mの場合にはＶは
    水素ではなく、 Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾ
    リル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリ
    ル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択される複
    素環であり、 Ｘは、-CH2-もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 Ｙは、未置換または１個以上の ａ）C1-4アルキル ｂ）C1-4アルコキシ ｃ）ハロゲン、もしくは ｄ）NR6R7 によって置換された、単環式もしくは二環式のアリール
    または単環式もしくは二環式の複素環であり、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロで
    ある） ｓは０もしくは１であり、 ｔは０もしくは１である。］
  5. 【請求項５】下記式Ｂの化合物またはその光学異性体も
    しくは医薬的に許容される塩である請求項２記載の化合
    物。 ［式中、R1aは独立に、水素もしくはC1〜C6アルキルか
    ら選択され、 R1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、R10O-、-N(R
    10)2またはC2〜C6アルケニル ｃ）未置換もしくは置換C1〜C6アルキル（置換C1〜C6ア
    ルキル上の置換基は、未置換もしくは置換のアリール、
    複素環、シクロアルキル、アルケニル、R10O-および-N
    (R10)2から選択される） から選択され、 R3およびR4は独立に、ＨおよびCH3から選択され、 R2は、Ｈ、-C(O)NR6R7、または直鎖もしくは分岐であっ
    て未置換もしくは１個以上の １）アリール ２）複素環 ３）OR6 ４）SR6a、SO2R6aもしくは ５）-C(O)NR6R7 によって置換されたC1-5アルキルであり、 しかもR2、R3、R4およびR5のいずれか２個が同一の炭素
    原子に結合していても良く、 R6、R7およびR7aは独立に、 Ｈ、 未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールもしくは複素環 によって置換された、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
    ル、アリール、複素環から選択され、 R6aは、未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールもしくは複素環 によって置換された、C1-4アルキルもしくはC3-6シクロ
    アルキルから選択され、 R8は独立に、 ａ）水素 ｂ）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキ
    ニル、C1〜C6パーフルオロアルキル、Ｆ、Cl、R10O-、R
    10C(O)NR10-、CN、NO2、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、
    R10OC(O)-、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）C1〜C6パーフルオロアルキル、R10O-、R10C(O)NR10
    -、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、-N(R10)2
    もしくはR11OC(O)NR10-によって置換されたC1〜C6アル
    キル から選択され、 R9は、 ａ）水素 ｂ）C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキル、C1〜C6パーフ
    ルオロアルキル、Ｆ、Cl、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)N
    R10-、CN、NO2、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、R10OC
    (O)-、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）未置換またはC1〜C6パーフルオロアルキル、Ｆ、C
    l、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、CN、(R10)2N-C(N
    R10)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、-N(R10)2もしくはR11OC
    (O)NR10-によって置換されたC1〜C6アルキル から選択され、 R10は独立に、水素、C1〜C6アルキル、ベンジルおよび
    アリールから選択され、 R11は独立に、C1〜C6アルキルおよびアリールから選択
    され、 A1およびA2は独立に、結合、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−、
    −Ｃ（Ｏ）−、-C(O)NR10-、−Ｏ−、-N(R10)-もしくは
    S(O)mから選択され、 Ｖは ａ）水素 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾ
    リル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリ
    ル、キノリニル、イソキノリニルおよびチエニルから選
    択される複素環 ｃ）アリール ｄ）C1〜C20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、Ｓお
    よびＮから選択されるヘテロ原子によって置換されてい
    る）、ならびに ｅ）C2〜C20アルケニル から選択され、 ただし、A1がS(O)mの場合にはＶは水素ではなく、A1が
    結合であってｎが０であってA2がS(O)mの場合にはＶは
    水素ではなく、 ＧはＯであり、 Ｗは、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チア
    ゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インド
    リル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択される
    複素環であり、 Ｘは-CH2-もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 Ｚは、未置換または１個以上もしくは２個の １）未置換もしくは下記の基によって置換されたC1-4ア
    ルキル ａ）C1-4アルコキシ ｂ）NR6R7 ｃ）C3-6シクロアルキル ｄ）アリールもしくは複素環 ｅ）HO ｆ）-S(O)mR6aもしくは ｇ）-C(O)NR6R7 ２）アリールもしくは複素環 ３）ハロゲン ４）OR6 ５）NR6R7 ６）CN ７）NO2 ８）CF3 ９）-S(O)mR6a 10）-C(O)NR6R7または 11）C3〜C6シクロアルキル によって置換された、単環式もしくは二環式のアリー
    ル、単環式もしくは二環式のヘテロアリール、単環式も
    しくは二環式のアリールメチル、単環式もしくは二環式
    のヘテロアリールメチル、単環式もしくは二環式のアリ
    ールスルホニル、単環式もしくは二環式のヘテロアリー
    ルスルホニルであり、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロで
    ある） ｓは０もしくは１であり、 ｔは０もしくは１であり、 ｕは４もしくは５であり ただし、 Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは-S(=O)m-である場合、ｔは
    １であり、置換基(R8)r-V-A1(CR1a 2)nA2(CR1a 2)n-はＨ
    ではない。］
  6. 【請求項６】２（Ｓ）−ブチル−１−（2,3−ジアミノ
    プロプ−１−イル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジ
    ン １−（３−アミノ−２−（２ナフチルメチルアミノ）プ
    ロプ−１−イル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフ
    トイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−１−｛５−［１−（２ナフチルメチ
    ル）］−4,5−ジヒドロイミダゾール｝メチル−４−
    （１−ナフトイル）ピペラジン １−［５−（１−ベンジルイミダゾール）メチル］−２
    （Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−｛５−［１−（４−ニトロベンジル）イミダゾリ
    ル］メチル｝−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイ
    ル）ピペラジン １−（３−アセトアミドメチルチオ−２（Ｒ）−アミノ
    プロプ−１−イル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナ
    フトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−１−［２−（１−イミダゾリル）エ
    チル］スルホニル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｒ）−ブチル−１−イミダゾリル−４−メチル−４
    −（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−（３
    −ピリジルメチル）ピペラジン １−２（Ｓ）−ブチル−（２（Ｒ）−（４−ニトロベン
    ジル）アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−４−（１−
    ナフトイル）ピペラジン １−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシヘプタデシ
    ル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペ
    ラジン ２（Ｓ）−ベンジル−１−イミダゾリル−４−メチル−
    ４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（２（Ｒ）−アミノ−３−（３−ベンジルチオ）プ
    ロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）
    ピペラジン １−（２（Ｒ）−アミノ−３−［３−（４−ニトロベン
    ジルチオ）プロピル］）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１
    −ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）エチ
    ル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）メチ
    ル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフト−２−イルメチ
    ル）−1H−イミダゾール−５−イル）アセチル］−４−
    （１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフト−２−イルメチ
    ル）−1H−イミダゾール−５−イル）エチル］−４−
    （１−ナフトイル）ピペラジン １−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシプロピル−２
    （Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（２（Ｒ）−アミノ−４−ヒドロキシブチル−２
    （Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（２−アミノ−３−（２−ベンジルオキシフェニ
    ル）プロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフト
    イル）ピペラジン １−（２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プ
    ロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）
    ピペラジン １−［３−（４−イミダゾリル）プロピル］−２（Ｓ）
    −ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−
    ［１−（１−ナフチルメチル）イミダゾール−５−イル
    メチル］−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−
    ［１−（２−ナフチルメチル）イミダゾール−５−イル
    メチル］−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジ
    ル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（１−ナフ
    トイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メトキシベン
    ジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（１−ナ
    フトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチル−２−
    ブテニル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（１
    −ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−フルオロベン
    ジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（１−ナ
    フトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−クロロベンジ
    ル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（１−ナフ
    トイル）ピペラジン １−［１−（４−ブロモベンジル）イミダゾール−５−
    イルメチル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフ
    トイル）ピペラジン １−［１−（４−ブロモベンジル）イミダゾール−５−
    イルメチル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフ
    トイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−
    ［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）イミダゾー
    ル−５−イルメチル］−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メチルベンジ
    ル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（１−ナフ
    トイル）−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチルベンジ
    ル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（１−ナフ
    トイル）−ピペラジン １−［１−（４−フェニルベンジル）イミダゾール−５
    −イルメチル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナ
    フトイル）−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−
    ［１−（２−フェニルエチル）イミダゾール−５−イル
    メチル］−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−
    ［１−（４−トリフルオロメトキシ）−イミダゾール−
    ５−イルメチル］ピペラジン １−｛［１−（４−シアノベンジル）−1H−イミダゾー
    ル−５−イル］アセチル｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４
    −（１−ナフトイル）ピペラジン ５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（2,3−ジメチルフェニ
    ル）−４−（４−イミダゾリルメチル）−ピペラジン−
    ２−オン ５（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジ
    ル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（2,3−ジ
    メチルフェニル）ピペラジン−２−オン ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−
    イルメチル］−１−（2,3−ジメチルフェニル）−５
    （Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン−２−オン （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４
    −シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−
    ［２−（メタンスルホニル）エチル］−２−ピペラジノ
    ン （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４
    −シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−
    ［２−（エタンスルホニル）エチル］−２−ピペラジノ
    ン （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４
    −シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−
    ［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペラジノ
    ン （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４
    −シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−
    ［Ｎ−エチル−２−アセトアミド］−２−ピペラジノン （±）−５−（２−ブチニル）−１−（３−クロロフェ
    ニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミ
    ダゾリルメチル］−２−ピペラジノン １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノ
    ベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジ
    ノン ５（Ｓ）−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル−
    ２−メチル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（2,3
    −ジメチルフェニル）−ピペラジン−２−オン ４−［１−（２−（４−シアノフェニル）−２−プロピ
    ル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（３−クロロフ
    ェニル）−５（Ｓ）−（２−メチルスルホニルエチル）
    ピペラジン−２−オン ５（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジ
    ル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（２−メチルフ
    ェニル）ピペラジン−２−オン ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル
    メチル］−５（Ｓ）−（２−フルオロエチル）−１−
    （３−クロロフェニル）ピペラジン−２−オン ４−［３−（４−シアノベンジル）ピリジン−４−イ
    ル］−１−（３−クロロフェニル）−５（Ｓ）−（２−
    メチルスルホニルエチル）−ピペラジン−２−オン、も
    しくは ４−［５−（４−シアノベンジル）−１−イミダゾリル
    エチル］−１−（３−クロロフェニル）ピペラジン−２
    −オン であるファルネシル蛋白トランスフェラーゼを阻害する
    化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは
    光学異性体。
  7. 【請求項７】下記のいずれかであるファルネシル蛋白ト
    ランスフェラーゼを阻害する化合物、またはこれらの医
    薬的に許容される塩もしくは光学異性体。
  8. 【請求項８】下記構造式の１−｛５−［１−（４−ニト
    ロベンジル）］イミダゾリルメチル｝−２（Ｓ）−ブチ
    ル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン または該化合物の医薬的に許容される塩である請求項６
    に記載の化合物。
  9. 【請求項９】下記構造式の１−［５−（１−ベンジルイ
    ミダゾール）メチル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−
    ナフトイル）ピペラジン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異
    性体である請求項６に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】下記構造式の１−（２（Ｒ）−アミノ−
    ３−（３−ベンジルチオ）プロピル）−２（Ｓ）−ブチ
    ル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異
    性体である請求項６に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】下記構造式の１−（２（Ｒ）−アミノ−
    ３−［３−（４−ニトロベンジルチオ）プロピル］）−
    ２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異
    性体である請求項６に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】下記構造式の２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１
    −［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イ
    ルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異
    性体である請求項６に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】下記構造式の５（Ｓ）−ｎ−ブチル−４
    −［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イ
    ルメチル］−１−（2,3−ジメチルフェニル）ピペラジ
    ン−２−オン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異
    性体である請求項６に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】下記構造式の２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１
    −［１−（４−クロロベンジル）イミダゾール−５−イ
    ルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異
    性体である請求項６に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】下記構造式の１−｛［１−（４−シアノ
    ベンジル）−1H−イミダゾール−５−イル］アセチル｝
    −２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペ
    ラジン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異
    性体である請求項６に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】下記構造式の４−［１−（４−シアノベ
    ンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（2,3
    −ジメチルフェニル）―５（Ｓ）−（２−メトキシエチ
    ル）ピペラジン−２−オン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異
    性体である請求項６に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】下記構造式の５（Ｓ）−ｎ−ブチル−４
    −［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメ
    チル］−１−（２−メチルフェニル）ピペラジン−２−
    オン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異
    性体である請求項６に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】下記構造式の（Ｓ）−１−（３−クロロ
    フェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−
    イミダゾリルメチル］−５−［２−（メタンスルホニ
    ル）エチル］−２−ピペラジノン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異
    性体である請求項６に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】下記構造式の（Ｓ）−１−（３−クロロ
    フェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−
    イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニ
    ル）エチル］−２−ピペラジノン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異
    性体である請求項６に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】下記構造式の（Ｒ）−１−（３−クロロ
    フェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−
    イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニ
    ル）メチル］−２−ピペラジノン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異
    性体である請求項６に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】下記構造式の１−（３−クロロフェニ
    ル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ
    ゾリルメチル］−２−ピペラジノン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異
    性体である請求項６に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】医薬用担体および該担体中に分散させた
    治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含有する医薬
    組成物。
  23. 【請求項２３】医薬用担体および該担体中に分散させた
    治療上有効量の請求項２に記載の化合物を含有する医薬
    組成物。
  24. 【請求項２４】医薬用担体および該担体中に分散させた
    治療上有効量の請求項３に記載の化合物を含有する医薬
    組成物。
  25. 【請求項２５】医薬用担体および該担体中に分散させた
    治療上有効量の請求項６に記載の化合物を含有する医薬
    組成物。
  26. 【請求項２６】ファルネシル蛋白トランスフェラーゼの
    阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物に対して、治療上
    有効量の請求項22に記載の組成物を投与する段階を有す
    るファルネシル蛋白トランスフェラーゼの阻害方法。
  27. 【請求項２７】ファルネシル蛋白トランスフェラーゼの
    阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物に対して、治療上
    有効量の請求項23に記載の組成物を投与する段階を有す
    るファルネシル蛋白トランスフェラーゼの阻害方法。
  28. 【請求項２８】ファルネシル蛋白トランスフェラーゼの
    阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物に対して、治療上
    有効量の請求項24に記載の組成物を投与する段階を有す
    るファルネシル蛋白トランスフェラーゼの阻害方法。
  29. 【請求項２９】ファルネシル蛋白トランスフェラーゼの
    阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物に対して、治療上
    有効量の請求項25に記載の組成物を投与する段階を有す
    るファルネシル蛋白トランスフェラーゼの阻害方法。
  30. 【請求項３０】ファルネシル蛋白トランスフェラーゼの
    阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物に対して、医薬用
    担体および該担体中に分散させた治療上有効量の下記式
    Ｂの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩を含
    有する医薬組成物を治療上有効量で投与する段階を有す
    るファルネシル蛋白トランスフェラーゼの阻害方法。 ［式中、R1aおよびR1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C
    6アルケニル、C2〜C6アルキニル、R10O-、R11S(O)m-、R
    10C(O)NR10-、CN(R10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、C
    N、NO2、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2またはR11
    OC(O)NR10- ｃ）未置換もしくは置換C1〜C6アルキル（置換C1〜C6ア
    ルキル上の置換基は、未置換もしくは置換のアリール、
    複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C
    2〜C6アルキニル、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、
    (R10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10O
    C(O)-、N3、-N(R10)2およびR11OC(O)-NR10-から選択さ
    れる） から独立に選択され、 R2およびR3は独立に、Ｈ、未置換もしくは置換C1-8アル
    キル、未置換もしくは置換C2-8アルケニル、未置換もし
    くは置換C2-8アルキニル、未置換もしくは置換アリー
    ル、未置換もしくは置換複素環、-C(O)-NR6R7または-C
    (O)-OR6から選択され、その場合の置換されている基は １）未置換もしくは下記の基によって置換されたアリー
    ルもしくは複素環 ａ）C1-4アルキル ｂ）(CH2)pOR6 ｃ）(CH2)pNR6R7 ｄ）ハロゲン ｅ）CN ２）C3〜C6シクロアルキル ３）OR6 ４）SR6a、S(O)R6a、SO2R6a ５）-NR6R7 ６）-NR6-C(O)R7 ７）-NR6-C(O)NR7R7a ８）-OC(O)NR6R7 ９）-OC(O)OR6 10）-C(O)NR6R7 11）-SO2-NR6R7 12）-NR6-SO2-R6a 13）-C(O)R6 14）-C(O)OR6 15）N3または 16）Ｆ のうちの１個以上によって置換されており、あるいは R2とR3が同一のＣ原子に結合して一体となって-(CH2)u-
    （１個の炭素原子がＯ、S(O)m、−NC（Ｏ）−および-N
    (COR10)-から選択される部分によって置換されていても
    良い）を形成しており、 R4は、ＨおよびCH3から選択され、 しかもR2、R3およびR4のうちのいずれかの２個が同一の
    炭素原子に結合していても良く、 R6、R7およびR7aは独立に、Ｈ、 未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）HO ｅ）-C(O)R11 ｆ）-SO2R11もしくは ｇ）N(R10)2 によって置換された、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
    ル、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、ア
    リールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択
    され、 R6とR7が結合して一つの環を形成していても良く、 R7とR7aが結合して一つの環を形成していても良く、 R6aは、未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）HO ｅ）-C(O)R11 ｆ）-SO2R11もしくは ｇ）N(R10)2 によって置換された、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
    ル、複素環およびアリールから選択され、 R8は独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C
    6アルケニル、C2〜C6アルキニル、パーフルオロアルキ
    ル、Ｆ、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R
    10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R
    10OC(O)-、N3、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）未置換またはアリール、シアノフェニル、複素環、
    C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ア
    ルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Cl、Br、R10O
    -、R11S(O)m-、R10C(O)NH-、(R10)2NC(O)-、(R10)2N-C
    (NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2もし
    くはR10OC(O)NH-によって置換されたC1〜C6アルキル から選択され、 R9は、 ａ）水素 ｂ）アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、
    Ｆ、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2
    NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R10OC
    (O)-、N3、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）未置換またはパーフルオロアルキル、Ｆ、Cl、Br、
    R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2NC(O)-、
    (R10)2N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N
    (R10)2もしくはR11OC(O)NR10-によって置換されたC1〜C
    6アルキルから選択され、 R10は独立に、水素、C1〜C6アルキル、ベンジルおよび
    アリールから選択され、 R11は独立に、C1〜C6アルキルおよびアリールから選択
    され、 A1およびA2は独立に、結合、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−、
    −Ｃ（Ｏ）−、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、−Ｏ−、-N(R
    10)-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)2-もしくはS(O)mか
    ら選択され、 ＧはH2であり、 Ｖは、 ａ）水素 ｂ）複素環 ｃ）アリール ｄ）C1〜C20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、Ｓお
    よびＮから選択されるヘテロ原子によって置換されてい
    る）、ならびに ｅ）C2〜C20アルケニル から選択され、 ただし、A1がS(O)mの場合にはＶは水素ではなく、A1が
    結合であってｎが０であってA2がS(O)mの場合にはＶは
    水素ではなく、 Ｗはイミダゾリルであり、 Ｘは、-CH2-、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは-S(=O)m-であ
    り、 Ｚは、未置換のもしくは置換された、アリール、ヘテロ
    アリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、ア
    リールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択
    される基であり、その場合に置換されている基は、１個
    以上の １）未置換もしくは下記の基によって置換されたC1-4ア
    ルキル ａ）C1-4アルコキシ ｂ）NR6R7 ｃ）C3-6シクロアルキル ｄ）アリールもしくは複素環 ｅ）HO ｆ）-S(O)mR6aもしくは ｇ）-C(O)NR6R7 ２）アリールもしくは複素環 ３）ハロゲン ４）OR6 ５）NR6R7 ６）CN ７）NO2 ８）CF3 ９）-S(O)mR6a 10）-C(O)NR6R7または 11）C3〜C6シクロアルキル によって置換されており、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｑは１もしくは２であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロで
    ある） ｓは０もしくは１であり、 ｔは１であり、 ｕは４もしくは５であり、 ただし、置換基(R8)r-V-A1(CR1a 2)nA2(CR1a 2)n-がＨで
    ある。］
  31. 【請求項３１】ファルネシル蛋白トランスフェラーゼの
    阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物に対して、医薬用
    担体および該担体中に分散させた治療上有効量の下記式
    の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩を含有
    する医薬組成物を治療上有効量で投与する段階を有する
    ファルネシル蛋白トランスフェラーゼの阻害方法。 ［式中、R1aおよびR1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C
    6アルケニル、C2〜C6アルキニル、R10O-、R11S(O)m-、R
    10C(O)NR10-、CN(R10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、C
    N、NO2、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2またはR11
    OC(O)NR10- ｃ）未置換もしくは置換C1〜C6アルキル（置換C1〜C6ア
    ルキル上の置換基は、未置換もしくは置換のアリール、
    複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C
    2〜C6アルキニル、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、
    (R10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10O
    C(O)-、N3、-N(R10)2およびR11OC(O)-NR10-から選択さ
    れる） から独立に選択され、 R2およびR3は独立に、Ｈ、未置換もしくは置換C1-8アル
    キル、未置換もしくは置換C2-8アルケニル、未置換もし
    くは置換C2-8アルキニル、未置換もしくは置換アリー
    ル、未置換もしくは置換複素環、-C(O)-NR6R7または-C
    (O)-OR6から選択され、その場合の置換されている基は １）未置換もしくは下記の基によって置換されたアリー
    ルもしくは複素環 ａ）C1-4アルキル ｂ）(CH2)pOR6 ｃ）(CH2)pNR6R7 ｄ）ハロゲン ｅ）CN ２）C3〜C6シクロアルキル ３）OR6 ４）SR6a、S(O)R6a、SO2R6a ５）-NR6R7 ６）-NR6-C(O)R7 ７）-NR6-C(O)NR7R7a ８）-OC(O)NR6R7 ９）-OC(O)OR6 10）-C(O)NR6R7 11）-SO2-NR6R7 12）-NR6-SO2-R6a 13）-C(O)R6 14）-C(O)OR6 15）N3または 16）Ｆ のうちの１個以上によって置換されており、あるいは R2とR3が同一のＣ原子に結合して一体となって-(CH2)u-
    （１個の炭素原子がＯ、S(O)m、−NC（Ｏ）−および-N
    (COR10)-から選択される部分によって置換されていても
    良い）を形成しており、 R4は、ＨおよびCH3から選択され、 しかもR2、R3およびR4のうちのいずれかの２個が同一の
    炭素原子に結合していても良く、 R6、R7およびR7aは独立に、Ｈ、 未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）HO ｅ）-C(O)R11 ｆ）-SO2R11もしくは ｇ）N(R10)2 によって置換された、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
    ル、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、ア
    リールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択
    され、 R6とR7が結合して一つの環を形成していても良く、 R7とR7aが結合して一つの環を形成していても良く、 R6aは、未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）HO ｅ）-C(O)R11 ｆ）-SO2R11もしくは ｇ）N(R10)2 によって置換された、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
    ル、複素環およびアリールから選択され、 R8は独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C
    6アルケニル、C2〜C6アルキニル、パーフルオロアルキ
    ル、Ｆ、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R
    10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R
    10OC(O)-、N3、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）未置換またはアリール、シアノフェニル、複素環、
    C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ア
    ルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Cl、Br、R10O
    -、R11S(O)m-、R10C(O)NH-、(R10)2NC(O)-、(R10)2N-C
    (NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2もし
    くはR10OC(O)NH-によって置換されたC1〜C6アルキル から選択され、 R9は、 ａ）水素 ｂ）アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、
    Ｆ、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2
    NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R10OC
    (O)-、N3、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）未置換またはパーフルオロアルキル、Ｆ、Cl、Br、
    R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2NC(O)-、
    (R10)2N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N
    (R10)2もしくはR11OC(O)NR10-によって置換されたC1〜C
    6アルキルから選択され、 R10は独立に、水素、C1〜C6アルキル、ベンジルおよび
    アリールから選択され、 R11は独立に、C1〜C6アルキルおよびアリールから選択
    され、 A1およびA2は独立に、結合、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−、
    −Ｃ（Ｏ）−、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、−Ｏ−、-N(R
    10)-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)2-もしくはS(O)mか
    ら選択され、 Ｇは、H2もしくはＯであり、 Ｖは、 ａ）水素 ｂ）複素環 ｃ）アリール ｄ）C1〜C20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、Ｓお
    よびＮから選択されるヘテロ原子によって置換されてい
    る）、ならびに ｅ）C2〜C20アルケニル から選択され、 ただし、A1がS(O)mの場合にはＶは水素ではなく、A1が
    結合であってｎが０であってA2がS(O)mの場合にはＶは
    水素ではなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは-S(=O)m-であり、 Ｚは、未置換のもしくは置換された、アリール、ヘテロ
    アリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、ア
    リールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択
    される基であり、その場合に置換されている基は、１個
    以上の １）未置換もしくは下記の基によって置換されたC1-4ア
    ルキル ａ）C1-4アルコキシ ｂ）NR6R7 ｃ）C3-6シクロアルキル ｄ）アリールもしくは複素環 ｅ）HO ｆ）-S(O)mR6aもしくは ｇ）-C(O)NR6R7 ２）アリールもしくは複素環 ３）ハロゲン ４）OR6 ５）NR6R7 ６）CN ７）NO2 ８）CF3 ９）-S(O)mR6a 10）-C(O)NR6R7または 11）C3〜C6シクロアルキル によって置換されており、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｑは１もしくは２であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロで
    ある） ｓは０もしくは１であり、 ｔは０もしくは１であり、 ｕは４もしくは５であり、 ただし、ｔが１の場合、置換基(R8)r-V-A1(CR1a 2)nA2(C
    R1a 2)n-がＨである。］
  32. 【請求項３２】癌治療を必要とするヒト以外の哺乳動物
    に、治療上有効量の請求項22に記載の組成物を投与する
    段階を有する癌の治療方法。
  33. 【請求項３３】癌治療を必要とするヒト以外の哺乳動物
    に、治療上有効量の請求項23に記載の組成物を投与する
    段階を有する癌の治療方法。
  34. 【請求項３４】癌治療を必要とするヒト以外の哺乳動物
    に、治療上有効量の請求項24に記載の組成物を投与する
    段階を有する癌の治療方法。
  35. 【請求項３５】癌治療を必要とするヒト以外の哺乳動物
    に、治療上有効量の請求項25に記載の組成物を投与する
    段階を有する癌の治療方法。
  36. 【請求項３６】ニューロフィブロミン良性増殖性疾患の
    治療を必要とするヒト以外の哺乳動物に対して、治療上
    有効量の請求項23に記載の組成物を投与する段階を有す
    るニューロフィブロミン良性増殖性疾患の治療方法。
  37. 【請求項３７】網膜血管新生関連の視覚消失の治療を必
    要とするヒト以外の哺乳動物に対して、治療上有効量の
    請求項23に記載の組成物を投与する段階を有する網膜血
    管新生関連の視覚消失の治療方法。
  38. 【請求項３８】デルタ型肝炎ウィルスおよび関連ウィル
    スからの感染の治療を必要とするヒト以外の哺乳動物に
    対して、治療上有効量の請求項23に記載の組成物を投与
    する段階を有するデルタ型肝炎ウィルスおよび関連ウィ
    ルスからの感染の治療方法。
  39. 【請求項３９】再狭窄症予防を必要とするヒト以外の哺
    乳動物に対して、治療上有効量の請求項23に記載の組成
    物を投与する段階を有する再狭窄症予防方法。
  40. 【請求項４０】多嚢胞性腎臓疾患の治療を必要とするヒ
    ト以外の哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項23に
    記載の組成物を投与する段階を有する多嚢胞性腎臓疾患
    の治療方法。
  41. 【請求項４１】癌、ニューロフィブロミン良性増殖性疾
    患、網膜血管新生関連の視覚消失、デルタ型肝炎ウィル
    スおよび関連ウィルスからの感染、再狭窄症および多嚢
    胞性腎臓疾患から選択される疾患を治療または予防する
    方法において、その治療または予防を必要とするヒト以
    外の哺乳動物に対して、医薬用担体および該担体中に分
    散した治療上有効量の下記式Ｂの化合物もしくは該化合
    物の医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物を治療
    上有効量で投与する段階を有する方法。 ［式中、R1aおよびR1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C
    6アルケニル、C2〜C6アルキニル、R10O-、R11S(O)m-、R
    10C(O)NR10-、CN(R10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、C
    N、NO2、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2またはR11
    OC(O)NR10- ｃ）未置換もしくは置換C1〜C6アルキル（置換C1〜C6ア
    ルキル上の置換基は、未置換もしくは置換のアリール、
    複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C
    2〜C6アルキニル、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、
    (R10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10O
    C(O)-、N3、-N(R10)2およびR11OC(O)-NR10-から選択さ
    れる） から独立に選択され、 R2およびR3は独立に、Ｈ、未置換もしくは置換C1-8アル
    キル、未置換もしくは置換C2-8アルケニル、未置換もし
    くは置換C2-8アルキニル、未置換もしくは置換アリー
    ル、未置換もしくは置換複素環、-C(O)-NR6R7または-C
    (O)-OR6から選択され、その場合の置換されている基は １）未置換もしくは下記の基によって置換されたアリー
    ルもしくは複素環 ａ）C1-4アルキル ｂ）(CH2)pOR6 ｃ）(CH2)pNR6R7 ｄ）ハロゲン ｅ）CN ２）C3〜C6シクロアルキル ３）OR6 ４）SR6a、S(O)R6a、SO2R6a ５）-NR6R7 ６）-NR6-C(O)R7 ７）-NR6-C(O)NR7R7a ８）-OC(O)NR6R7 ９）-OC(O)OR6 10）-C(O)NR6R7 11）-SO2-NR6R7 12）-NR6-SO2-R6a 13）-C(O)R6 14）-C(O)OR6 15）N3または 16）Ｆ のうちの１個以上によって置換されており、あるいは R2とR3が同一のＣ原子に結合して一体となって-(CH2)u-
    （１個の炭素原子がＯ、S(O)m、−NC（Ｏ）−および-N
    (COR10)-から選択される部分によって置換されていても
    良い）を形成しており、 R4は、ＨおよびCH3から選択され、 しかもR2、R3およびR4のうちのいずれかの２個が同一の
    炭素原子に結合していても良く、 R6、R7およびR7aは独立に、Ｈ、 未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）HO ｅ）-C(O)R11 ｆ）-SO2R11もしくは ｇ）N(R10)2 によって置換された、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
    ル、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、ア
    リールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択
    され、 R6とR7が結合して一つの環を形成していても良く、 R7とR7aが結合して一つの環を形成していても良く、 R6aは、未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）HO ｅ）-C(O)R11 ｆ）-SO2R11もしくは ｇ）N(R10)2 によって置換された、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
    ル、複素環およびアリールから選択され、 R8は独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C
    6アルケニル、C2〜C6アルキニル、パーフルオロアルキ
    ル、Ｆ、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R
    10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R
    10OC(O)-、N3、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）未置換またはアリール、シアノフェニル、複素環、
    C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ア
    ルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Cl、Br、R10O
    -、R11S(O)m-、R10C(O)NH-、(R10)2NC(O)-、(R10)2N-C
    (NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2もし
    くはR10OC(O)NH-によって置換されたC1〜C6アルキル から選択され、 R9は、 ａ）水素 ｂ）アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、
    Ｆ、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2
    NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R10OC
    (O)-、N3、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）未置換またはパーフルオロアルキル、Ｆ、Cl、Br、
    R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2NC(O)-、
    (R10)2N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N
    (R10)2もしくはR11OC(O)NR10-によって置換されたC1〜C
    6アルキルから選択され、 R10は独立に、水素、C1〜C6アルキル、ベンジルおよび
    アリールから選択され、 R11は独立に、C1〜C6アルキルおよびアリールから選択
    され、 A1およびA2は独立に、結合、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−、
    −Ｃ（Ｏ）−、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、−Ｏ−、-N(R
    10)-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)2-もしくはS(O)mか
    ら選択され、 ＧはH2であり、 Ｖは、 ａ）水素 ｂ）複素環 ｃ）アリール ｄ）C1〜C20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、Ｓお
    よびＮから選択されるヘテロ原子によって置換されてい
    る）、ならびに ｅ）C2〜C20アルケニル から選択され、 ただし、A1がS(O)mの場合にはＶは水素ではなく、A1が
    結合であってｎが０であってA2がS(O)mの場合にはＶは
    水素ではなく、 Ｗはイミダゾリルであり、 Ｘは、-CH2-、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは-S(=O)m-であ
    り、 Ｚは、未置換のもしくは置換された、アリール、ヘテロ
    アリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、ア
    リールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択
    される基であり、その場合に置換されている基は、１個
    以上の １）未置換もしくは下記の基によって置換されたC1-4ア
    ルキル ａ）C1-4アルコキシ ｂ）NR6R7 ｃ）C3-6シクロアルキル ｄ）アリールもしくは複素環 ｅ）HO ｆ）-S(O)mR6aもしくは ｇ）-C(O)NR6R7 ２）アリールもしくは複素環 ３）ハロゲン ４）OR6 ５）NR6R7 ６）CN ７）NO2 ８）CF3 ９）-S(O)mR6a 10）-C(O)NR6R7または 11）C3〜C6シクロアルキル によって置換されており、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｑは１もしくは２であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロで
    ある） ｓは０もしくは１であり、 ｔは１であり、 ｕは４もしくは５であり、 ただし、置換基(R8)r-V-A1(CR1a 2)nA2(CR1a 2)n-がＨで
    ある。］
  42. 【請求項４２】癌、ニューロフィブロミン良性増殖性疾
    患、網膜血管新生関連の視覚消失、デルタ型肝炎ウィル
    スおよび関連ウィルスからの感染、再狭窄症および多嚢
    胞性腎臓疾患から選択される疾患を治療または予防する
    方法において、その治療または予防を必要とするヒト以
    外の哺乳動物に対して、医薬用担体および該担体中に分
    散した治療上有効量の下記式の化合物もしくは該化合物
    の医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物を治療上
    有効量で投与する段階を有する方法。 ［式中、R1aおよびR1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C
    6アルケニル、C2〜C6アルキニル、R10O-、R11S(O)m-、R
    10C(O)NR10-、CN(R10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、C
    N、NO2、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2またはR11
    OC(O)NR10- ｃ）未置換もしくは置換C1〜C6アルキル（置換C1〜C6ア
    ルキル上の置換基は、未置換もしくは置換のアリール、
    複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C
    2〜C6アルキニル、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、
    (R10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10O
    C(O)-、N3、-N(R10)2およびR11OC(O)-NR10-から選択さ
    れる） から選択され、 R2およびR3は独立に、Ｈ、未置換もしくは置換C1-8アル
    キル、未置換もしくは置換C2-8アルケニル、未置換もし
    くは置換C2-8アルキニル、未置換もしくは置換アリー
    ル、未置換もしくは置換複素環、-C(O)-NR6R7または-C
    (O)-OR6から選択され、その場合の置換されている基は １）未置換もしくは下記の基によって置換されたアリー
    ルもしくは複素環 ａ）C1-4アルキル ｂ）(CH2)pOR6 ｃ）(CH2)pNR6R7 ｄ）ハロゲン ｅ）CN ２）C3〜C6シクロアルキル ３）OR6 ４）SR6a、S(O)R6a、SO2R6a ５）-NR6R7 ６）-NR6-C(O)R7 ７）-NR6-C(O)NR7R7a ８）-OC(O)NR6R7 ９）-OC(O)OR6 10）-C(O)NR6R7 11）-SO2-NR6R7 12）-NR6-SO2-R6a 13）-C(O)R6 14）-C(O)OR6 15）N3または 16）Ｆ のうちの１以上によって置換されており、あるいは R2とR3が同一のＣ原子に結合して一体となって-(CH2)u-
    （１個の炭素原子がＯ、S(O)m、−NC（Ｏ）−および-N
    (COR10)-から選択される部分によって置換されていても
    良い）を形成しており、 R4は、ＨおよびCH3から選択され、 しかもR2、R3およびR4のうちのいずれかの２個が同一の
    炭素原子に結合していても良く、 R6、R7およびR7aは独立に、Ｈ、 未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）HO ｅ）-C(O)R11 ｆ）-SO2R11もしくは ｇ）N(R10)2 によって置換された、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
    ル、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、ア
    リールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択
    され、 R6とR7が結合して一つの環を形成していても良く、 R7とR7aが結合して一つの環を形成していても良く、 R6aは、未置換もしくは ａ）C1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）HO ｅ）-C(O)R11 ｆ）-SO2R11もしくは ｇ）N(R10)2 によって置換された、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキ
    ル、複素環およびアリールから選択され、 R8は独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C
    6アルケニル、C2〜C6アルキニル、パーフルオロアルキ
    ル、Ｆ、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R
    10)2NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R
    10OC(O)-、N3、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）未置換またはアリール、シアノフェニル、複素環、
    C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ア
    ルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Cl、Br、R10O
    -、R11S(O)m-、R10C(O)NH-、(R10)2NC(O)-、(R10)2N-C
    (NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2もし
    くはR10OC(O)NH-によって置換されたC1〜C6アルキル から選択され、 R9は、 ａ）水素 ｂ）アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、
    Ｆ、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2
    NC(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R10OC
    (O)-、N3、-N(R10)2またはR11OC(O)NR10- ｃ）未置換またはパーフルオロアルキル、Ｆ、Cl、Br、
    R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2NC(O)-、
    (R10)2N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N
    (R10)2もしくはR11OC(O)NR10-によって置換されたC1〜C
    6アルキル から選択され、 R10は独立に、水素、C1〜C6アルキル、ベンジルおよび
    アリールから選択され、 R11は独立に、C1〜C6アルキルおよびアリールから選択
    され、 A1およびA2は独立に、結合、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−、
    −Ｃ（Ｏ）−、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、−Ｏ−、-N(R
    10)-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)2-もしくはS(O)mか
    ら選択され、 Ｇは、H2もしくはＯであり、 Ｖは、 ａ）水素 ｂ）複素環 ｃ）アリール ｄ）C1〜C20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、Ｓお
    よびＮから選択されるヘテロ原子によって置換されてい
    る）、ならびに ｅ）C2〜C20アルケニル から選択され、 ただし、A1がS(O)mの場合にはＶは水素ではなく、A1が
    結合であってｎが０であってA2がS(O)mの場合にはＶは
    水素ではなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは-S(=O)m-であり、 Ｚは、未置換のもしくは置換された、アリール、ヘテロ
    アリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、ア
    リールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択
    される基であり、その場合に置換されている基は、１個
    以上の １）未置換もしくは下記の基によって置換されたC1-4ア
    ルキル ａ）C1-4アルコキシ ｂ）NR6R7 ｃ）C3-6シクロアルキル ｄ）アリールもしくは複素環 ｅ）HO ｆ）-S(O)mR6aもしくは ｇ）-C(O)NR6R7 ２）アリールもしくは複素環 ３）ハロゲン ４）OR6 ５）NR6R7 ６）CN ７）NO2 ８）CF3 ９）-S(O)mR6a 10）-C(O)NR6R7または 11）C3〜C6シクロアルキル によって置換されており、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｑは１もしくは２であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロで
    ある） ｓは０もしくは１であり、 ｔは０もしくは１であり、 ｕは４もしくは５であり、 ただし、ｔが１の場合、置換基(R8)r-V-A1(CR1a 2)nA2(C
    R1a 2)n-がＨである。］
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