JPH10511098A - ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents

ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤

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JPH10511098A JP8529559A JP52955996A JPH10511098A JP H10511098 A JPH10511098 A JP H10511098A JP 8529559 A JP8529559 A JP 8529559A JP 52955996 A JP52955996 A JP 52955996A JP H10511098 A JPH10511098 A JP H10511098A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ（ＦＴａｓｅ）を阻害および腫瘍遺伝子蛋白Ｒａｓのファルネシル化を抑制する化合物に関するものである。本発明はさらに、本発明の化合物を含む化学療法組成物ならびにファルネシル蛋白トランスフェラーゼを阻害および腫瘍蛋白Ｒａｓのファルネシル化を抑制する方法に関するものでもある。

Description

【発明の詳細な説明】 ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤 関連出願 本特許出願は、１９９５年６月６日出願の同時係属出願である出願番号０８／ ４７０６９０号の一部継続出願であり、該出願は１９９５年３月２９日出願の同 時係属出願である出願番号０８／４１２８２９号の一部継続出願である。発明の背景 Ｒａｓ蛋白（Ｈａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−ＲａｓおよびＮ− Ｒａｓ）は、細胞表面成長因子受容体を細胞増殖を開始する核シグナルに連結す るシグナル経路の一部である。Ｒａｓの作用に関する生物学的研究および生化学 的研究から、ＲａｓがＧ調節蛋白のような機能を有することが示されている。不 活状態のＲａｓはＧＤＰに結合している。成長因子受容体の活性化時にはＲａｓ はＧＤＰからＧＴＰへの交換を誘発され、コンホメーションの変化を受ける。Ｇ ＴＰ結合型のＲａｓは、蛋白をその不活性なＧＤＰ結合型に戻すＲａｓの固有Ｇ ＴＰａｓｅ活性によって終了されるまで、成長刺激シグナルを伝達する（D.R.Lo wy and D.M.Willumsen,Ann.Rev.Biochem.62: 851-891(1993)）。結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌および骨髄性白血病などの多く のヒトの癌において、突然変異ｒａｓ遺伝子（Ｈａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−ｒａｓ 、Ｋｉ４ｂ−ｒａｓおよびＮ−ｒａｓ）が認められる。これらの遺伝子の蛋白産 物はそのＧＴＰａｓｅ活性に欠陥があり、本質的に成長刺激シグナルを伝達する 。 Ｒａｓは、正常機能および腫瘍形成機能のいずれの場合も細胞質膜に局在して いなければならない。Ｒａｓの膜局在には少なくとも３つの翻訳後修飾が関与し 、３つの修飾はいずれも、ＲａｓのＣ末端で起こる。ＲａｓのＣ末端には「ＣＡ ＡＸ」すなわち「Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa」ボックス（Cysはシステイン、Aaaは脂肪 族アミノ酸、Xaaは任意のアミノ酸である）を末端とする配列モチーフがある（W illumsen et al.，Nature 310:583-586(1984)）。具体的な配列に応じてこのモ チーフは、それぞれＣ15またはＣ20イソプレノイドによるＣＡＡＸモチーフのシ ステイン残基のアルキル化を触媒する酵素ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ またはゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼに対するシグナル配列として機 能する（S.Clarke,Ann.Rev.Biochem.61:355-386(1992)；W.R.Schafer and J.Rin e, Ann.Rev．Genetics 30;209-237(1992)）。Ｒａｓ蛋白は、翻訳後ファルネシル化 を受けることが知られている蛋白の一つである。他のファルネシル化蛋白には、 Ｒｈｏ、真菌交配因子、核ラミンおよびトランスジューシンのγ−サブユニット などのＲａｓ関連ＧＴＰ結合蛋白などがある。ジェームスら（James et al.,J.B iol.Chem.269,14182(1994)）は、やはりファルネシル化されたペルオキシソーム 結合蛋白Ｐｘｆを確認している。ジェームスらはさらに、上記のものに加えて、 末知の構造および機能のファルネシル化蛋白があることも示唆している。 ファルネシル蛋白トランスフェラーゼの阻害は、軟寒天でのＲａｓ形質転換細 胞の増殖を遮断し、それらの形質転換した表現型の他の性質を変えることが明ら かになっている。さらに、ある種のファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤 は、細胞内でＲａｓ腫瘍性蛋白のプロセッシングを選択的に遮断することも明ら かになっている（N.E.Kohl et al.，Science，260:1934-1937(1993)およびG.L.J ames et al.，Science，260:1937-1942(1993)）。最近、ファルネシル蛋白トラ ンスフェラーゼ阻害剤がヌードマウスにおけるｒａｓ依存性腫瘍の増殖を遮断し （N.E.Kohl et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.， 91:9141-9145(1994)）、ｒａｓトランスジェニックマウスにおける乳癌および唾 液癌の緩解を誘発する（N.E.Kohl et al.，Nature Medicine，1:792-797(1995) ）ことが明らかになっている。 in vivoでのファルネシル蛋白トランスフェラーゼの間接的阻害が、ロバスタ チン（lovastatin; Merck & Co.,Rahway,NJ）およびコンパクチンで示されてい る（Hancock et al.，ibid;Casey et al.，ibid; Schafer et al.，Science 25: 379(1989)）。これらの薬剤は、ピロリン酸ファルネシルなどのポリイソプレノ イドの産生における律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。フ ァルネシル蛋白トランスフェラーゼは、ピロリン酸ファルネシルを利用して、Ｒ ａｓＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基をファルネシル基で共役的に修飾する (Reiss et al.，Cell，62:81-88(1990); Schaber et al.，J.Biol.Chem.，265:1 4701-14704(1990);Schafer et al.，Science，249:1133-1139(1990);Manne et a l.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87:7541-7545(1990))。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクター ゼの阻害によるピロリン酸ファルネシル生合成の阻害は、培養細胞におけるＲａ ｓの膜局在を遮断する。しかしながら、ファルネシル蛋白トラン スフェラーゼの直接阻害は、一般的なイソプレン生合成阻害剤の必要用量で起こ るものと比較して、より特異的であり、しかも副作用が少ないと考えられる。 ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）阻害剤では２つの種類 のものが報告されている。第１の種類はファルネシル二リン酸（ＦＰＰ）の類縁 体であり、第２の種類はその酵素の蛋白基質（例：Ｒａｓ）に関係するものであ る。これまで報告されているペプチド由来の阻害剤は、蛋白プレニル化のシグナ ルであるＣＡＡＸモチーフに関係するシステイン保有分子である（Schaber et a l.，ibid; Reiss et al.，ibid; Reiss et al.，PNAS，88:732-736(1991)）。そ のような阻害剤は、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ酵素に対する代替基質 として働きながら、蛋白プレニル化を阻害し得るか、あるいは純粋に競合的な阻 害剤であり得る（米国特許５１４１８５１号、テキサス州立大学 ;N.E.Kohl et al.，Science，260:1934-1937(1993); Graham et al.，J.Med.Chem.，37:725(19 94)）。一般に、ＣＡＡＸ誘導体からチオールを除くと、その化合物の阻害力が 大幅に低下することが明らかになっている。しかしながらチオール基によって、 薬物動態、薬力学および毒性の点か らＦＰＴａｓｅ阻害剤の治療用途は制限される可能性がある。従って、機能的に チオールに代わるものが望ましい。 ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤が血管平滑筋細胞増殖の阻害剤で あり、従って動脈硬化および糖尿病性血管障害の予防および治療において有用で あることが最近報告されている（JP H7-112930）。 適宜にピペリジン部分を組み込んだある種の三環化合物がＦＰＴａｓｅの阻害 剤であることが最近開示されている（WO 95/10514，WO 95/10515およびWO 95/10 516）。ファルネシル蛋白トランスフェラーゼの含イミダゾール阻害剤も開示さ れている（WO 95/09001およびEP 0 675 112 A1）。 従って本発明の目的は、チオール部分を持たず、ファルネシル蛋白トランスフ ェラーゼを阻害し、従って蛋白の翻訳後ファルネシル化を抑制するペプチド様化 合物を提供することにある。本発明の別の目的は、本発明の化合物を含む化学療 法組成物ならびに本発明の化合物の製造方法を提供することにある。発明の概要 本発明は、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼを阻害するペプチド様含ピラ ジン化合物を含むものである。本発明の化合 物はチオール部分を持たず、従って動物における薬物動態挙動の改善、急速な自 動酸化および体内のチオールとのジスルフィド形成などのチオール依存性化学反 応の防止、ならびに全身毒性の低下に関して固有の利点を提供するものである。 本発明にはさらに、これらのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含む化学 療法組成物ならびにそれらの製造方法も含まれる。 本発明の化合物は下記式Ａ、ＢおよびＣによって表される。 発明の詳細な説明 本発明の化合物はファルネシル蛋白トランスフェラーゼの阻害ならびに腫瘍遺 伝子蛋白Ｒａｓのファルネシル化の抑制において有用である。本発明の第１の実 施態様においては、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤は下記式Ａによ って表される化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩である。 上記式中、Ｒ1aおよびＲ1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10 ）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換もしくは置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル（置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル上の置換基 は、未置換もしくは置換のアリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜 Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、 Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2およびＲ11ＯＣ（Ｏ） ＮＲ10−から選択される） から選択され、 Ｒ2およびＲ3は独立に、Ｈ、未置換もしくは置換Ｃ1-8アルキル、未置換もし くは置換Ｃ2-8アルケニル、未置換もしくは置換Ｃ2-8アルキニル、未置換もしく は置換アリール、未置換もしくは置換複素環、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7または−Ｃ （Ｏ）−ＯＲ6から選択され、その場合の置換されている基は １）未置換もしくは下記の基によって置換されたアリールもしくは複素環 ａ）Ｃ1-4アルキル ｂ）（ＣＨ2）pＯＲ6 ｃ）（ＣＨ2）pＮＲ6Ｒ7 ｄ）ハロゲン ｅ）ＣＮ ２）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル ３）ＯＲ6 ４）ＳＲ6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ6a、ＳＯ2Ｒ6a ５）−ＮＲ6Ｒ7 ６）−ＮＲ6−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ７）−ＮＲ6−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ6 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 １１）−ＳＯ2−ＮＲ6Ｒ7 １２）−ＮＲ6−ＳＯ2−Ｒ6a １３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ6 １４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6 １５）Ｎ3または １６）Ｆ のうちの１個以上によって置換されており、あるいは Ｒ2とＲ3が同一のＣ原子に結合して一体となって− （ＣＨ2）u−（１個の炭素原子がＯ、Ｓ（Ｏ）m、−ＮＣ（Ｏ）−および−Ｎ（ ＣＯＲ10）−から選択される部分によって置換されていても良い）を形成してお り、 Ｒ4およびＲ5は独立に、ＨおよびＣＨ3から選択され、 しかもＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうちのいずれかの２個が同一の炭素原子に結 合していても良く、 Ｒ6、Ｒ7およびＲ7aは独立に、Ｈ、 未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）ＨＯ ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11 ｆ）−ＳＯ2Ｒ11もしくは ｇ）Ｎ（Ｒ10）2 によって置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、複素環、アリール、 アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルか ら選択され、 Ｒ6とＲ7が結合して一つの環を形成していても良く、 Ｒ7とＲ7aが結合して一つの環を形成していても良く、 Ｒ6aは、未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）ＨＯ ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11 ｆ）−ＳＯ2Ｒ11もしくは ｇ）Ｎ（Ｒ10）2 によって置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、複素環およびアリー ルから選択され、 Ｒ8は独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ （Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ （ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（ Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換またはアリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアル キル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ10）2ＮＣ （Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（ Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2もしくはＲ10ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換された Ｃ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ9は、 ａ）水素 ｂ）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2Ｎ Ｃ（Ｏ）−、(Ｒ10)2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10 ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換またはパーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ （Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ （ＮＲ10）−、Ｃ Ｎ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2もしくはＲ11ＯＣ （Ｏ）ＮＲ10−によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ10は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジルおよびアリールから選択さ れ、 Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびアリールから独立に選択され、 Ａ1およびＡ2は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｓ（Ｏ ）2Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）2−もしくはＳ（Ｏ）mから選択され、 Ｖは ａ）水素 ｂ）複素環 ｃ）アリール ｄ）Ｃ1〜Ｃ20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択され るヘテロ原子によって置換されている）、ならびに ｅ）Ｃ2〜Ｃ20アルケニル から選択され、 ただし、Ａ1がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、Ａ1が結合であってｎ が０であってＡ2がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘは、−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）m−であり、 Ｙは、未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換複素環であり、 その場合、置換アリールもしくは置換複素環は１個以上の １）未置換もしくは下記の基によって置換されたＣ1-4アルキル ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）ＮＲ6Ｒ7 ｃ）Ｃ3-6シクロアルキル ｄ）アリールもしくは複素環 ｅ）ＨＯ ｆ）−Ｓ（Ｏ）mＲ6aもしくは ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ２）アリールもしくは複素環 ３）ハロゲン ４）ＯＲ6 ５）ＮＲ6Ｒ7 ６）ＣＮ ７）ＮＯ2 ８）ＣＦ3 ９）−Ｓ（Ｏ）mＲ6a １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7または １１）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル によって置換されており、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｑは１もしくは２であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロである） ｓは０もしくは１であり、 ｔは０もしくは１であり、 ｕは４もしくは５である。 本発明の第２の実施態様においては、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻 害剤は下記式Ｂによって表される化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される 塩である。 上記式中、Ｒ1aおよびＲ1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ（ Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（ Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換もしくは置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル（置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル上の置換基 は、未置換もしくは置換アリール、複素環、 Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｒ10Ｏ −、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10 ）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ （Ｒ10）2およびＲ11ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ10−から選択される） から選択され、 Ｒ2およびＲ3は独立に、Ｈ、未置換もしくは置換Ｃ1-8アルキル、未置換もし くは置換Ｃ2-8アルケニル、未置換もしくは置換Ｃ2-8アルキニル、未置換もしく は置換アリール、未置換もしくは置換複素環、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7または−Ｃ （Ｏ）−ＯＲ6から選択され、その場合の置換されている基は １）未置換もしくは下記の基によって置換されたアリールもしくは複素環 ａ）Ｃ1-4アルキル ｂ）（ＣＨ2）pＯＲ6 ｃ）（ＣＨ2）pＮＲ6Ｒ7 ｄ）ハロゲン ｅ）ＣＮ ２）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル ３）ＯＲ6 ４）ＳＲ6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ6a、ＳＯ2Ｒ6a ５）−ＮＲ6Ｒ7 ６）−ＮＲ6−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ７）−ＮＲ6−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ6 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 １１）−ＳＯ2−ＮＲ6Ｒ7 １２）−ＮＲ6−ＳＯ2−Ｒ6a １３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ6 １４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6 １５）Ｎ3または １６）Ｆ のうちの１個以上によって置換されており、あるいは Ｒ2とＲ3が同一のＣ原子に結合して一体となって−（ＣＨ2）u−（１個の炭素 原子がＯ、Ｓ（Ｏ）m、−ＮＣ（Ｏ）−および−Ｎ（ＣＯＲ10）−から選択され る部分によって置換 されていても良い）を形成しており、 Ｒ4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、 しかもＲ2、Ｒ3およびＲ4のうちのいずれかの２個が同一の炭素原子に結合し ていても良く、 Ｒ6、Ｒ7およびＲ7aは独立に、Ｈ、未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）ＨＯ ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11 ｆ）−ＳＯ2Ｒ11もしくは ｇ）Ｎ（Ｒ10）2 によって置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、複素環、アリール、 アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルか ら選択され、 Ｒ6とＲ7が結合して一つの環を形成していても良く、 Ｒ7とＲ7aが結合して一つの環を形成していても良く、 Ｒ6aは、未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）ＨＯ ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11 ｆ）−ＳＯ2Ｒ11もしくは ｇ）Ｎ（Ｒ10）2 によって置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、複素環およびアリー ルから選択され、 Ｒ8は独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ （Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ （ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（ Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換またはアリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアル キル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、 Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ −Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ1 0 ）2もしくはＲ10ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ9は、 ａ）水素 ｂ）アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10 Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10 ）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、 Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換またはパーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ （Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ （ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2 もしくはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ10は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジルおよびアリールから独立に選択さ れ、 Ｒ11は独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびアリールから選択され、 Ａ1およびＡ2は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｓ（Ｏ ）2Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）2−もしくはＳ（Ｏ）mから選択され、 Ｇは、Ｈ2もしくはＯであり、 Ｖは、 ａ）水素 ｂ）複素環 ｃ）アリール ｄ）Ｃ1〜Ｃ20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択され るヘテロ原子によって置換されている）、ならびに ｅ）Ｃ2〜Ｃ20アルケニル から選択され、 ただし、Ａ1がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、Ａ1 が結合であってｎが０であってＡ2がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘは−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）m−であり、 Ｚは、未置換もしくはアリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロア リールメチル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択される 置換基であり、その場合に置換されている基は、１個以上の １）未置換もしくは下記の基によって置換されたＣ1-4アルキル ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）ＮＲ6Ｒ7 ｃ）Ｃ3-6シクロアルキル ｄ）アリールもしくは複素環 ｅ）ＨＯ ｆ）−Ｓ（Ｏ）mＲ6aもしくは ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ２）アリールもしくは複素環 ３）ハロゲン ４）ＯＲ6 ５）ＮＲ6Ｒ7 ６）ＣＮ ７）ＮＯ2 ８）ＣＦ3 ９）−Ｓ（Ｏ）mＲ6a １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7または １１）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル によって置換されており、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｑは１もしくは２であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロである） ｓは０もしくは１であり、 ｔは０もしくは１であり、 ｕは４もしくは５である。 本発明の第３の実施態様においては、ファルネシル蛋白トラ ンスフェラーゼ阻害剤は下記式Ｃによって表される化合物あるいは該化合物の医 薬的に許容される塩である。 上記式中、Ｒ1aおよびＲ1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10 ）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ） −、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換もしくは置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル（置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル上の置換基 は、未置換もしくは置換のアリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜 Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ ） ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10 Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2およびＲ11ＯＣ（Ｏ）−Ｎ Ｒ10−から選択される） から独立に選択され、 Ｒ2およびＲ3は独立に、Ｈ、未置換もしくは置換Ｃ1-8アルキル、未置換もし くは置換Ｃ2-8アルケニル、未置換もしくは置換Ｃ2-8アルキニル、未置換もしく は置換アリール、未置換もしくは置換複素環、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7または−Ｃ （Ｏ）−ＯＲ6から選択され、その場合の置換されている基は １）未置換もしくは下記の基によって置換されたアリールもしくは複素環 ａ）Ｃ1-4アルキル ｂ）（ＣＨ2）pＯＲ6 ｃ）（ＣＨ2）pＮＲ6Ｒ7 ｄ）ハロゲン ｅ）ＣＮ ２）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル ３）ＯＲ6 ４）ＳＲ6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ6a、ＳＯ2Ｒ6a ５）−ＮＲ6Ｒ7 ６）−ＮＲ6−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ７）−ＮＲ6−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ6 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 １１）−ＳＯ2−ＮＲ6Ｒ7 １２）−ＮＲ6−ＳＯ2−Ｒ6a １３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ6 １４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6 １５）Ｎ3または １６）Ｆ のうちの１個以上によって置換されており、あるいは Ｒ2とＲ3が同一のＣ原子に結合して一体となって−（ＣＨ2）u−（１個の炭素 原子がＯ、Ｓ（Ｏ）m、−ＮＣ（Ｏ）−および−Ｎ（ＣＯＲ10）−から選択され る部分によって置換されていても良い）を形成しており、 Ｒ4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、 しかもＲ2、Ｒ3およびＲ4のうちのいずれかの２個が同一の炭素原子に結合し ていても良く、 Ｒ6、Ｒ7およびＲ7aは独立に、Ｈ、 未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）ＨＯ ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11 ｆ）−ＳＯ2Ｒ11もしくは ｇ）Ｎ（Ｒ10）2 によって置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、複素環、アリール、 アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルか ら選択され、 Ｒ6とＲ7が結合して一つの環を形成していても良く、 Ｒ7とＲ7aが結合して一つの環を形成していても良く、 Ｒ6aは、未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）ＨＯ ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11 ｆ）−ＳＯ2Ｒ11もしくは ｇ）Ｎ（Ｒ10）2 によって置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、複素環およびアリー ルから選択され、 Ｒ8は独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ （Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ （ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（ Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換またはアリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアル キル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ10）2ＮＣ （Ｏ） −、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2もしくはＲ10ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ1〜 Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ9は、 ａ）水素 ｂ）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2Ｎ Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10 ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換またはパーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ （Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ （ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2 もしくはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ10は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジルおよびアリールから選択さ れ、 Ｒ11は独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびアリールから選択され、 Ａ1およびＡ2は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｓ（Ｏ）2 Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）2−もしくはＳ（Ｏ）mから選択され、 ＧはＯであり、 Ｖは、 ａ）水素 ｂ）複素環 ｃ）アリール ｄ）Ｃ1〜Ｃ20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択され るヘテロ原子によって置換されている）、ならびに ｅ）Ｃ2〜Ｃ20アルケニル から選択され、 ただし、Ａ1がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、Ａ1 が結合であってｎが０であってＡ2がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘは、−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）m−であり、 Ｚは、未置換もしくは置換アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテ ロアリールメチル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択さ れる基であり、その場合に置換されている基は、１個以上の １）未置換もしくは下記の基によって置換されたＣ1-4アルキル ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）ＮＲ6Ｒ7 ｃ）Ｃ3-6シクロアルキル ｄ）アリールもしくは複素環 ｅ）ＨＯ ｆ）−Ｓ（Ｏ）mＲ6aもしくは ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ２）アリールもしくは複素環 ３）ハロゲン ４）ＯＲ6 ５）ＮＲ6Ｒ7 ６）ＣＮ ７）ＮＯ2 ８）ＣＦ3 ９）−Ｓ（Ｏ）mＲ6a １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7または １１）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル によって置換されており、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｑは１もしくは２であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロである） ｓは１であり、 ｔは０もしくは１であり、 ｕは４もしくは５である。 本発明の化合物の好ましい実施態様は、下記式によって表さ れる化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩である。 上記式中、Ｒ1aは独立に、水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、 Ｒ1bは、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ10Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）2またはＣ2 〜Ｃ6アルケニル ｃ）未置換もしくは置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル（置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル上の置換基 は、未置換もしくは置換のアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ10 Ｏ−および−Ｎ（Ｒ10）2から選択される） から独立に選択され、 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立に、ＨおよびＣＨ3から選択され、 Ｒ2は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、または直鎖もしくは分岐 であって未置換もしくは１個以上の １）アリール ２）複素環 ３）ＯＲ6 ４）ＳＲ6a、ＳＯ2Ｒ6aもしくは ５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 によって置換されたＣ1-5アルキルであり、 しかもＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のいずれか２個が同一の炭素原子に結合してい ても良く、 Ｒ6、Ｒ7およびＲ7aは独立に、Ｈ、 未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールもしくは複素環 によって置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、複素環か ら選択され、 Ｒ6aは、未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールもしくは複素環 によって置換されたＣ1-4アルキルもしくはＣ3-6シクロアルキルから選択され、 Ｒ8は独立に、 ａ）水素 ｂ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6 パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、Ｎ Ｏ2、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ （Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）Ｃ1〜Ｃ6パーフルオロアルキル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10 ）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ10）2 もしくはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ9は、 ａ）水素 ｂ）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6パーフルオロアルキ ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m −、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10 Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換またはＣ1〜Ｃ6パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11 Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10 Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ10）2もしくはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ1 0 −によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ10は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジルおよびアリールから選択さ れ、 Ｒ11はＣ1〜Ｃ6アルキルおよびアリールから独立に選択され、 Ａ1およびＡ2は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）−もしくはＳ（Ｏ）mから選択され 、 Ｖは、 ａ）水素 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、 ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニ ルおよびチエニルから選択される複素環 ｃ）アリール ｄ）Ｃ1〜Ｃ20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択され るヘテロ原子によって置換されている）、ならびに ｅ）Ｃ2〜Ｃ20アルケニル から選択され、 ただし、Ａ1がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、Ａ1が結合であってｎ が０であってＡ2がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、 Ｗは、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、 ２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニルから選 択される複素環であり、 Ｘは、−ＣＨ2−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 Ｚは、未置換または１以上の ａ）Ｃ1-4アルキル ｂ）Ｃ1-4アルコキシ ｃ）ハロゲン、もしくは ｄ）ＮＲ6Ｒ7 によって置換された単環式もしくは二環式のアリールまたは単環式もしくは二環 式の複素環であり、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロである） ｓは０もしくは１であり、 ｔは０もしくは１である。 本発明の化合物の第２の好ましい実施態様においては、ファルネシル蛋白トラ ンスフェラーゼ阻害剤は、下記式Ｂによって表される化合物あるいは該化合物の 医薬的に許容される塩である。 上記式中、Ｒ1aは独立に、水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ10Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）2またはＣ2 〜Ｃ6アルケニル ｃ）未置換もしくは置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル（置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル上の置換基 は、未置換もしくは置換アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ10 Ｏ−および−Ｎ（Ｒ10）2から選択される） から独立に選択され、 Ｒ3およびＲ4は独立に、ＨおよびＣＨ3から選択され、 Ｒ2は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、または直鎖もしくは分岐であって未置換も しくは１個以上の １）アリール ２）複素環 ３）ＯＲ6 ４）ＳＲ6a、ＳＯ2Ｒ6aもしくは ５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 によって置換されたＣ1-5アルキルであり、 しかもＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のいずれか２個が同一の炭素原子に結合してい ても良く、 Ｒ6、Ｒ7およびＲ7aは独立に、 Ｈ、 未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールもしくは複素環 によって置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、複素環か ら選択され、 Ｒ6aは、未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールもしくは複素環 によって置換されたＣ1-4アルキルもしくはＣ3-6シクロアルキルから選択され、 Ｒ8は独立に、 ａ）水素 ｂ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6ア ルキニル、Ｃ1〜Ｃ6パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ10Ｃ（Ｏ） ＮＲ10−、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10 ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）Ｃ1〜Ｃ6パーフルオロアルキル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10 ）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ10）2 もしくはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ9は、 ａ）水素 ｂ）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6パーフルオロアルキ ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、Ｎ Ｏ2、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ （Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換またはＣ1〜Ｃ6パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11 Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10 Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ （Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ10）2もしくはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−によって置換された Ｃ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ10は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジルおよびアリールから独立に選択さ れ、 Ｒ11は独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびアリールから選択され、 Ａ1およびＡ2は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）−もしくはＳ（Ｏ）mから選択され 、 Ｖは、 ａ）水素 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２ −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびチエニ ルから選択される複素環 ｃ）アリール ｄ）Ｃ1〜Ｃ20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択され るヘテロ原子によって置換されている）、ならびに ｅ）Ｃ2〜Ｃ20アルケニル から選択され、 ただし、Ａ1がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、Ａ1が結合であってｎ が０であってＡ2がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、 Ｇは、Ｈ2もしくはＯであり、 Ｗは、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、 ２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニルから選 択される複素環であり、 Ｘは、−ＣＨ2−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 Ｚは、未置換または１個以上の １）未置換もしくは下記の基によって置換されたＣ1-4アルキル ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）ＮＲ6Ｒ7 ｃ）Ｃ3-6シクロアルキル ｄ）アリールもしくは複素環 ｅ）ＨＯ ｆ）−Ｓ（Ｏ）mＲ6aもしくは ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ２）アリールもしくは複素環 ３）ハロゲン ４）ＯＲ6 ５）ＮＲ6Ｒ7 ６）ＣＮ ７）ＮＯ2 ８）ＣＦ3 ９）−Ｓ（Ｏ）mＲ6 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7または １１）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル によって置換された単環式もしくは二環式のアリール、単環式もしくは二環式の ヘテロアリール、単環式もしくは二環式のアリールメチル、単環式もしくは二環 式のヘテロアリールメチル、単環式もしくは二環式のアリールスルホニル、単環 式もしくは二環式のヘテロアリールスルホニルであり、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロである） ｓは０もしくは１であり、 ｔは０もしくは１であり、 ｕは４もしくは５であり、 ただし、ＧがＨ2であってＷがイミダゾリルである場合、置換基（Ｒ8）r−Ｖ −Ａ1（ＣＲ1a 2）nＡ2（ＣＲ1a 2）n−はＨではなく、 Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）m−である場合、ｔは１であり、置 換基（Ｒ8）r−Ｖ−Ａ1（ＣＲ1a 2）nＡ2（ＣＲ1a 2）n−はＨではない。 本発明の好ましい化合物は以下の化合物またはこれら化合物の医薬的に許容さ れる塩である。 ２（Ｓ）−ブチル−１−（２，３−ジアミノ−１−プロピル）−４−（１−ナ フトイル）ピペラジン １−（３−アミノ−２−（２−ナフチルメチルアミノ）−１−プロピル）−２ （Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−１−｛５−［１−（２−ナフチルメチル）］−４，５−ジ ヒドロイミダゾール｝メチル−４−（１−ナフト イル）ピペラジン １−［５−（１−ベンジルイミダゾール）メチル］−２（Ｓ）−ブチル−４− （１−ナフトイル）ピペラジン １−｛５−［１−（４−ニトロベンジル）イミダゾリル］メチル｝−２（Ｓ） −ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（３−アセトアミドメチルチオ−２（Ｒ）−アミノプロピル−１）−２（ Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−１−［２−（１−イミダゾリル）エチル］スルホニル−４ −（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｒ）−ブチル−１−イミダゾリル４−メチル−４−（１−ナフトイル）ピ ペラジン ２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−（ピリジルメチル）ピペラ ジン １−２（Ｓ）−ブチル−（２（Ｒ）−（４−ニトロベンジル）アミノ−３−ヒ ドロキシプロピル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシヘプタデシル）− ２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ベンジル−１−イミダゾリル４−メチル−４−（１−ナフトイル） ピペラジン １−（２（Ｒ）−アミノ−３−（３−ベンジルチオ）プロピル）−２（Ｓ）− ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（２（Ｒ）−アミノ−３−［３−（４−ニトロベンジルチオ）プロピル］ ）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）エチル］−４−（１−ナフト イル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）メチル］−４−（１−ナフト イル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ ール−５−イル）アセチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ ール−５−イル）エチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−２（Ｓ） −ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（２（Ｒ）−アミノ−４−ヒドロキシブチル）−２（Ｓ）−ブチル−４− （１−ナフトイル）ピペラジン １−（２−アミノ−３−（２−ベンジルオキシフェニル）プロピル）−２（Ｓ ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２（Ｓ）− ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［３−（４−イミダゾリル）プロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１− ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（１−ナフチル メチル）イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（２−ナフチル メチル）イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５ −イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）イミダゾール− ５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾー ル−５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−フルオロベンジル）イミダゾール− ５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−クロロベンジル）イミダゾール−５ −イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［１−（４−ブロモベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−２（Ｓ ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［１−（４−ブロモベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−２（Ｓ ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１ −（４−トリフルオロメチルベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−ピペ ラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メチルベンジル）イミダゾール−５ −イルメチル］−４−（１−ナフトイル）−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチルベンジル）イミダゾール−５ −イルメチル］−４−（１−ナフトイル）−ピペラジン １−［１−（４−フェニルベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−２（ Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（２−フェニル エチル）イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（４−トリフル オロメトキシ）−イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジン １−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アセ チル｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１− ナフトイル）ピペラジン ５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−（４−イミ ダゾリルメチル）−ピペラジン−２−オン ５（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５ −イルメチル］−１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−２−オン ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（ ２，３−ジメチルフェニル）−５（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン− ２−オン （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）− ５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（メタンスルホニル）エチル］−２−ピ ペラジノン （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）− ５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）エチル］−２−ピ ペラジノン （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）− ５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピ ペラジノン （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シ アノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［Ｎ−エチル−２−アセトア ミド］−２−ピペラジノン （±）−５−（２−ブチニル）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（ ４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミ ダゾリルメチル］−２−ピペラジノン ５（Ｓ）−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル−２−メチル）−５−イ ミダゾリルメチル］−１−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジン−２−オ ン ４−［１−（２−（４−シアノフェニル）−２−プロピル）−５−イミダゾリ ルメチル］−１−（３−クロロフェニル）−５（Ｓ）−（２−メチルスルホニル エチル）ピペラジン−２−オン ５（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリ ルメチル］−１−（２−メチルフェニル）ピペラジン−２−オン ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５（Ｓ）− （２−フルオロエチル）−１−（３−クロロ フェニル）ピペラジン−２−オン ４−［３−（４−シアノベンジル）ピリジン−４−イル］−１−（３−クロロ フェニル）−５（Ｓ）−（２−メチルスルホニルエチル）−ピペラジン−２−オ ン ４−［５−（４−シアノベンジル）−１−イミダゾリルエチル］−１−（３− クロロフェニル）ピペラジン−２−オン。 本発明の化合物の具体例としては以下の化合物またはそれらの医薬的に許容さ れる塩がある。 １−｛５−［１−（４−ニトロベンジル）イミダゾリル］メチル｝−２（Ｓ） −ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［５−（１−ベンジルイミダゾール）メチル］−２（Ｓ）−ブチル−４− （１−ナフトイル）ピペラジン １−（２（Ｒ）−アミノ−３−（３−ベンジルチオ）プロピル）−２（Ｓ）− ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（２（Ｒ）−アミノ−３−［３−（４−ニトロベンジルチオ）プロピル］ ）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５ −イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５ −イルメチル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−５−オン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−クロロベンジル）イミダゾール−５ −イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アセ チル｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（ ２，３−ジメチルフェニル）−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン− ５−オン ５（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリ ルメチル］−１−（２−メチルフェニル）ピペラジン−２−オン （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）− ５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（メタンスルホニル）エチル］−２−ピ ペラジノン （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）− ５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）エチル］−２−ピ ペラジノン （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）− ５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピ ペラジノン １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミ ダゾリルメチル］−２−ピペラジノン 本発明の化合物は不斉中心を持って、ラセミ体、ラセミ混合物として、さらに は個々のジアステレオマーとして他の可能な全ての異性体（光学異性体など）と ともに得られる場合があって、それらも本発明に含まれるものとする。いずれか の変更部分（例：アリール、複素環、Ｒ1、Ｒ2など）が一つの構成成分中に複数 ある場合、各場合についての定義は他のいずれのものからも独立である。さらに 、置換基もしくは変更部分の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合 物を与える場合にのみ許容されるものである。 本明細書で使用する場合「アルキル」という用語は、指定された数の炭素を有 する分岐および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものであり、「アルコ キシ」という用語は、酸素架橋を介して結合した指定炭素数のアルキル基を表す 。本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩 素、臭素およびヨウ素を表す。 本明細書で使用する場合「アリール」という用語は、少なくとも１個の環が芳 香環である各環７員以下の安定な単環式もしくは二環式炭素環を意味するもので ある。そのようなアリールの例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナ フチル、 インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルなど がある。 本明細書で使用される複素環という用語は、安定な５〜７員の単環式複素環ま たは安定な８〜１１員の二環式複素環であって、飽和もしくは不飽和であり、炭 素とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子とから成る ものであり、上記で定義の複素環のいずれかがベンゼン環に融合している二環式 の基を含むものである。その複素環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子で 結合して、安定な構造を生じることができる。そのような複素環の例としては、 アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル 、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベ ンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベン ゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベ ンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミ ダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イ ソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モ ルホリニル、ナ フチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２− オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペ リジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、 ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリ ニル、キノキザリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テ トラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チ アゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニルおよびチエニルなどが あるが、これらに限定されるものではない。 本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１ 個の環が芳香環であって１〜４の炭素原子がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択 されるヘテロ原子によって置換された、各環７員以下の安定な単環式もしくは二 環式炭素環を意味するものである。そのような複素環の例としては、ベンズイミ ダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベン ゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオ キサゾリル、クロマニル、シノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾ チエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン 、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソイ ンドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾ リル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロ リル、キナゾリニル、キノリニル、キノキザリニル、テトラヒドロイソキノリニ ル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニルおよ びチエニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。 本明細書においてＲ2およびＲ3の定義で使用する場合の「置換された基」とい う用語は、置換基Ｒ2およびＲ3として選択される置換Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ2-8 アルケニル、置換Ｃ2-8アルキニル、置換アリールまたは置換複素環を意味する ものである。 本明細書においてＲ6、Ｒ7およびＲ7aの定義で使用する場合、置換Ｃ1-8アル キル、置換Ｃ3-6アルケニル、置換アロイル、置換アリール、置換ヘテロアロイ ル、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアリールスルホニルおよび置換複素環 は、その化合物の残りの部分への結合箇所に加えて、１〜３個の置換 基を有する部分を含むものである。 本明細書で使用する場合の「置換アリール」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、 ＣＦ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）Ｏ −、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）Ｓ（Ｏ）m−、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ ）ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6 アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−および Ｃ1〜Ｃ20アルキルを含む（これらに限定されるものではないが）群から選択さ れる１または２個の置換基で置換されたアリール基を含むものである。 Ｒ2およびＲ3が一体となって−（ＣＨ2）u−を形成する場合は、環状部分が形 成される。そのような環状部分の例としては下記構造のものがあるが、これらに 限定されるものではない。 さらに、そのような環状部分はヘテロ原子を有していても良い。そのような含 ヘテロ原子環状部分の例としては、下記構造 のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。 置換基から（Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4などから）環系中に引かれている線は、示された 結合が置換可能な環炭素原子のいずれに結合していても良いことを示している。 好ましくは、Ｒ1aおよびＲ1bは独立に、水素、−Ｎ（Ｒ10）2、Ｒ10Ｃ（Ｏ） ＮＲ10−または未置換もしくは置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル（その場合、置換Ｃ1〜Ｃ6 アルキル上の置換基は、未置換もしくは置換のフェニル、−Ｎ（Ｒ10）2、Ｒ10 Ｏ−およびＲ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−から選択される）から選択される。 好ましくはＲ2は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6、ならびに 未置換もしくは置換されたＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルおよびＣ2-8アルキ ニルから選択される基 であり、その場合の置換された基は １）未置換もしくは下記の基によって置換されたアリールもしくは複素環 ａ）Ｃ1-4アルキル ｂ）（ＣＨ2）pＯＲ6 ｃ）（ＣＨ2）pＮＲ6Ｒ7 ｄ）ハロゲン ２）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル ３）ＯＲ6 ４）ＳＲ6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ6a、ＳＯ2Ｒ6a ５）−ＮＲ6Ｒ7 ６）−ＮＲ6−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ７）−ＮＲ6−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ6 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 １１）−ＳＯ2−ＮＲ6Ｒ7 １２）−ＮＲ6−ＳＯ2−Ｒ6a １３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ6 １４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6 １５）Ｎ3または １６）Ｆ のうちの１個以上によって置換されている。 好ましくはＲ3は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される。 好ましくはＲ4およびＲ5は水素である。 好ましくはＲ6、Ｒ7およびＲ7aは、水素、未置換もしくは置換Ｃ1-6アルキル 、未置換もしくは置換アリールおよび未置換もしくは置換シクロアルキルから選 択される。 好ましくはＲ6aは、未置換もしくは置換Ｃ1-6アルキル、未置換もしくは置換 アリールおよび未置換もしくは置換シクロアルキルである。 好ましくはＲ9は、水素もしくはメチルである。最も好ましくはＲaは水素であ る。 好ましくはＲ10は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびベンジルから選択される。 好ましくはＡ1およびＡ2は独立に、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−ＮＲ10Ｃ（ Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）−、 −Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10）−および−Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）2−から選択される。 好ましくはＶは、水素、複素環およびアリールから選択され、より好ましくは Ｖはフェニルである。 好ましくはＹは、未置換もしくは置換フェニル、未置換もしくは置換ナフチル 、未置換もしくは置換ピリジル、未置換もしくは置換フラニルならびに未置換も しくは置換チエニルから選択される。より好ましくはＹは、未置換もしくは置換 フェニルである。 好ましくはＺは、未置換もしくは置換フェニル、未置換もしくは置換ナフチル 、未置換もしくは置換ピリジル、未置換もしくは置換フラニルならびに未置換も しくは置換チエニルから選択される。より好ましくはＺは、未置換もしくは置換 フェニルである。 好ましくはＷは、イミダゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル 、ピロリジニル、チアゾリルおよびピリジルから選択される。より好ましくはＷ は、イミダゾリルおよびピリジルから選択される。 好ましくはｎおよびｒは、独立に０、１もしくは２である。 好ましくはｐは、１、２もしくは３である。 好ましくはｓはゼロである。 好ましくはｔは１である。 好ましくは式Ｂの化合物において、ＧがＨ2であってＷがイミダゾリルである 場合、置換基（Ｒ8）r−Ｖ−Ａ1（ＣＲ1a 2）nＡ2（ＣＲ1a 2）n−はＨではない。 好ましくは式Ｂの化合物において、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）m −である場合、ｔは１であり、置換基（Ｒ8）r−Ｖ−Ａ1（ＣＲ1a 2）nＡ2（Ｃ Ｒ1a 2）n−はＨではない。 ある分子中の特定位置での置換基もしくは変数（例：Ｒ1a、Ｒ9、ｎなど）の 定義は、その分子中の別の箇所での定義とは独立である。従って−Ｎ（Ｒ10）2 は、−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ2Ｈ5などを表す。当業者であれば、本発 明の化合物上の置換基および置換パターン選択することで、容易に入手可能な原 料から、化学的に安定であって、当業界で公知の方法や以下に記述する方法によ って容易に合成することができる化合物を提供することができることは明らかで ある。 本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、例えば無毒性 の無機酸もしくは有機酸から形成されるような、本発明の化合物の一般的な無毒 性塩などがある。例えばそのような一般的な無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、 硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；酢酸、プ ロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸 、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フ ェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセ トキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジ スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から製造 される塩などがある。 本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基部 分を有する本発明の化合物から合成することができる。一般にそれらの塩は、イ オン交換クロマトグラフィーによって、あるいは遊離塩基を所望の塩を形成する 無機酸もしくは有機酸の化学量論量もしくは過剰量と、好適な溶媒もしくは各種 混合溶媒中で反応させることで製造される。 本発明の化合物を生成するのに使用される反応物は、文献で知ることができる か、または実験手順で例示されるようなエス テル加水分解、保護基開裂などの他の標準的操作に加えて、図式１〜２２に示し たような反応を行うことで得られる。図式中に示したＲ、ＲaおよびＲbは、置換 基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5を表す。しかしながら、それらが環に結合している位 置は、単に説明のためのものであって、それらに限定されるものではない。 これらの反応を順次行って本発明の化合物を得ることができるか、あるいはそ れらの反応を用いて複数の断片を合成してから、次に図式に記述したアルキル化 反応によってそれらを結合させることができる。図式１〜２２の概要 必要な中間体は、場合によっては市販品で入手でき、あるいはほとんどの場合 には文献に記載の方法に従って製造することができる。例えば図式１では、２− アルキル置換ピペラジン類の合成が示してあるが、これはほぼキーレイら報告の 方法（Ｊ.S.Kiely and S.R.Priebe，Organic Preparations and Proceedings In t. ，1990,22,761-768）である。市販または当業者に公知の方法によって得られ るＢｏｃ保護アミノ酸Ｉは、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）または ＥＤＣ・ ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸 塩）などの各種脱水剤を用いて、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン またはジメチルホルムアミドなどの溶媒中でＮ−ベンジルアミノ酸エステルに結 合させることができる。次に、例えばクロロホルムもしくは酢酸エチル中の塩化 水素または塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸などの酸で生成物ＩＩの脱保護を 行い、弱い塩基条件下に環化させて、ジケトピペラジンＩＩＩを生成する。エー テル還流下にＩＩＩを水素化リチウムアルミニウムによって還元することで、ピ ペラジンＩＶを得て、それをＢｏｃ誘導体Ｖとして保護する。例えばパール装置 にて６０ｐｓｉの水素圧で１０％パラジウム／炭素を用いて２４〜４８時間処理 するという標準的な水素化条件下にＮ−ベンジル基を開裂させることができる。 生成物ＶＩを酸塩化物で、あるいは標準的な脱水条件下にカルボン酸で処理する ことで、カルボキサミドＶＩＩを得て、前記のよな最終酸脱保護によって中間体 ＶＩＩＩを得る（図式２）。中間体ＶＩＩＩはＩＸなどの各種アルデヒドで還元 的にアルキル化することができる。アルデヒドは、ゲールらの報告に記載の方法 （O.P.Goel，U.Krolls，M.Stier and S.Kesten，Organic Syntheses ，1988，67，69-75）などの標準的方法によって、適切なアミノ酸から 製造することができる（図式３）。還元的アルキル化は、ジクロロエタン、メタ ノールまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、トリアセトキシホウ水素化ナ トリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムなどの各種還元剤により、ｐＨ５〜 ７で行うことができる。生成物Ｘは、塩化メチレン中トリフルオロ酢酸によって 脱保護して、最終生成物ＸＩを得ることができる。最終生成物ＸＩは、例えば特 にトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩もしくは酢酸塩などの塩の形で単離することがで きる。生成物のジアミンＸＩに対してさらに選択的保護を行ってＸＩＩとするこ とができ、それをさらに第２のアルデヒドによって還元的アルキル化を行うこと でＸＩＩＩを得ることができる。保護基の脱離およびジヒドロイミダゾールＸＶ などの環化生成物への変換は、文献に記載の方法によって行うことができる。 別法として、保護されたピペラジン中間体ＶＩＩを、１−トリチル−４−イミ ダゾリル−カルボキシアルデヒドまたは１−トリチル−４−イミダゾリルアセト アルデヒドなどの他のアルデヒドによって還元的にアルキル化することで、ＸＶ Ｉなどの 生成物を得ることができる（図式４）。ＸＶＩからトリチル保護基の脱離を行っ てＸＶＩＩを得るか、あるいは別法としてＸＶＩを最初にハロゲン化アルキルで 処理し、次に脱保護を行ってアルキル化イミダゾールＸＶＩＩＩを得ることがで きる。別法として、中間体ＶＩＩＩを、標準法によってアシル化もしくはスルホ ニル化することができる。イミダゾール酢酸ＸＩＸを標準法によって酢酸エステ ルＸＸＩに変換することができ、ＸＸＩは最初にハロゲン化アルキルと反応させ 、次に還流メタノールで処理して位置特異的にアルキル化されたイミダゾール酢 酸エステルＸＸＩＩを得ることができる。加水分解を行い、１−（３−ジメチル アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などの縮合剤の存在下 にピペラジンＶＩＩＩと反応させることで、ＸＸＩＶなどのアシル化生成物が得 られる。 図式６のＸＸＶなどの保護された水酸基も有するアルデヒドでピペラジンＶＩ ＩＩを還元的にアルキル化する場合は、後に保護基を外して、水酸基を露出させ ることができる（図式６および７）。得られるアルコールは標準的条件下に酸化 して例えばアルデヒドとすることができ、それを次にグリニャール試薬などの各 種有機金属試薬と反応させることで、ＸＸＩＸなどの ２級アルコールを得ることができる。さらに、完全に脱保護されたアミノアルコ ールＸＸＸを各種アルデヒドによって（前述の条件下に）還元的にアルキル化し て、ＸＸＸＩなどの２級アミン（図式７）または３級アミンを得ることができる 。 さらにＢｏｃ保護アミノアルコールＸＸＶＩＩを利用して、ＸＸＸＩＩ（図式 ８）などの２−アジリジニルメチルピペラジン類を合成することもできる。ジメ チルホルムアミドなどの溶媒中、ＸＸＶＩＩを１，１’−スルホニルジイミダゾ ールおよび水素化ナトリウムで処理することで、アジリジンＸＸＸＩＩが生成す る。塩基存在下にチオールなどの求核剤とアジリジンを反応させることで、開環 生成物ＸＸＸＩＩＩが得られる。 さらにピペラジンＶＩＩＩを、標準的方法に従ってＯ−アルキル化チロシンな どのアミノ酸由来のアルデヒドと反応させて、ＸＸＸＩＸなどの化合物を得るこ とができる。Ｒ’がアリール基の場合、ＸＸＸＩＸを最初に水素化してフェノー ルを露出させ、アミノ基を酸によって脱保護してＸＬを得ることができる。別法 として、ＸＸＸＩＸ中のアミノ保護基を外して、ＸＬＩなどのＯ−アルキル化フ ェノール性アミンを得ることができる。 アミノ酸Ｉの構造に応じて、ピペリジンに各種の側鎖を組み 入れることができる。例えば、Ｉがアスパラギン酸のＢｏｃ保護β−ベンジルエ ステルである場合、図式１０に示すように中間体ジケトピペラジンＸＬＩＩ（ｎ ＝１およびＲ＝ベンジル）が得られる。次に水素化リチウムアルミニウムによる 還元によってエステルを還元してアルコールＸＬＩＩＩとし、そのアルコールを 次に、例えばジメチルホルムアミドもしくはテトラヒドロフラン中の水素化ナト リウムなどの塩基性条件下に、ヨウ化アルキルなどの各種アルキル化剤と反応さ せることができる。得られるエーテルＸＬＩＶをさらに、図式３〜９に示した方 法に従って最終生成物とすることができる。 Ｎ−アリールピペラジン類は図式１１に示した方法に従って製造することがで きる。還流ｎ−ブタノール中、アリールアミンＸＬＶをビス−クロロエチルアミ ン塩酸塩（ＸＬＶＩ）と反応させて、化合物ＸＬＶＩＩを得る。次に得られるピ ペラジンＸＬＶＩＩを、図式３〜９に示した方法に従って最終生成物とすること ができる。 ピペラジン−５−オン類は、図式１２に示した方法に従って製造することがで きる。Ｂｏｃ保護アミノアルデヒドＸＬＩＸ（前述の方法に従ってＩから製造） の還元的アミノ化によって 化合物Ｌを生成する。次にその生成物をショッテン−バウマン条件下にブロモア セチルブロマイドと反応させ、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶 媒中、水素化ナトリウムなどの塩基によって閉環を行ってＬＩを得る。塩化メチ レン中トリフルオロ酢酸またはメタノールもしくは酢酸エチル中塩化水素などの 酸性条件下にカーバメート保護基を外し、得られるピペラジンを図式３〜９に記 載の方法に従って最終生成物とすることができる。 異性体のピペラジン−３−オン類を図式１３に示した方法に従って製造するこ とができる。アリールカルボキシアミドＬＩＩおよび２−アミノグリシナールジ エチルアセタール（ＬＩＩＩ）から生成するイミンを、ジクロロエタン中トリア セトキシホウ水素化ナトリウムなどの各種条件下に還元して、アミンＬＩＶを得 ることができる。アミノ酸Ｉは標準的条件下にアミンＬＩＶに結合させることが でき、得られるアミドＬＶは、酸の水溶液のテトラヒドロフラン溶液によって処 理すると環化して不飽和のＬＶＩを与え得る。標準的条件下での接触水素化によ って、必要な中間体ＬＶＩＩが得られ、それを図式３〜９に示した方法に従って 最終生成物とする。 別途に置換されたピペラジン類についての方法を図式１４に示してある。トリ フルオロ酢酸による脱保護の後、Ｎ−ベンジルピペラジンＶをアリールカルボン 酸によってアシル化することができる。得られるＮ−ベンジルアリールカルボキ シアミドＬＩＸを触媒存在下に水素化して、ピペラジンカルボキシアミドＬＸを 得ることができ、それを次に図式３〜９に示した方法に従って最終生成物とする ことができる。 反応図式１５には、置換基Ｒ2とＲ3を一体にして−（ＣＨ2）u−を形成する、 本発明の化合物の合成例を示してある。例えば、１−アミノシクロヘキサン−１ −カルボン酸ＬＸＩは主として図式１および２に示した手順に従ってスピロピペ ラジンＬＸＶＩに変換することができる。ピペラジン中間体ＬＸＩＸは前述のよ うに脱保護して、図式３〜９に示した方法に従って最終生成物とすることができ る。２−（ナフチル）である置換基Ｙとイミダゾリルアルキル置換基を得るのに 利用される試薬は、当業界で公知であって入手が容易な他薬剤に切り換えて、容 易にピペラジン上に他のＮ−置換基を与えることができることは明らかである。 図式１２からのアルデヒドＸＬＩＸも、図式１６に示した方 法に従って、アニリンによって還元的にアルキル化することができる。生成物Ｌ ＸＸＩはクロロアセチルクロライドによるアシル化によってピペラジノンに変換 されてＬＸＸＩＩを与え、次に塩基による環化によってＬＸＸＩＩＩとすること ができる。脱保護とそれに続く保護されたイミダゾールカルボキシアルデヒドに よる還元的アルキル化によってＬＸＸＶを得て、それをアリールメチルハライド によってアルキル化して、イミダゾリウム塩ＬＸＸＶＩを得ることができる。メ タノールなどの低級アルキルアルコールによる加溶媒分解あるいはトリフルオロ 酢酸存在下でのトリエチルシランの塩化メチレン溶液による処理によって保護基 を最終的に脱離させることで、最終生成物ＬＸＸＶＩＩを得る。 図式１７には、置換されていても良いホモセリンラクトンＬＸＸＩＸを使用し たＢｏｃ保護ピペラジノンＬＸＸＸＩＩの製造を示してある。中間体ＬＸＸＸＩ Ｉに対して、前出の図式に示した方法に従って、脱保護および還元的アルキル化 またはアシル化を行うことができる。別法として、中間体ＬＸＸＸＩＩのヒドロ キシ部分をメシル化し、エタンチオールのナトリウム塩などの好適な求核剤によ って置換することで、 中間体ＬＸＸＸＩＩＩを得ることができる。さらには、中間体ＬＸＸＸＩＩを酸 化して、中間体ＬＸＸＸＩＶのカルボン酸を得ることができ、それを利用してエ ステル部分もしくはアミド部分を形成することができる。 天然アミノ酸には認められない側鎖を有する一般式ＬＸＸＸＶＩのアミノ酸は 、容易に製造されるイミンＬＸＸＸＶを原料として図式１８に示した反応によっ て製造することができる。 図式１９〜２２には、部分Ｗがピリジル部分として存在する本発明の化合物の 合成に有用な好適に置換されたアルデヒドの合成を示してある。部分Ｗについて 他の複素環部分を組み込んだアルカノールを製造するための同様の合成方法も、 当業界では公知である。 本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトに対する医薬として有用である。これ らの化合物は患者に投与して、癌の治療に用いることができる。本発明の化合物 によって治療することが可能な癌の種類の例としては、結腸直腸癌、外分泌性膵 臓癌、骨髄性白血病および神経腫瘍などがあるが、これらに限定されるものでは ない。そのような腫瘍は、ｒａｓ遺伝子自体における突然変異、Ｒａｓ活性を調 節できる蛋白（すなわち、ニューロフィブロミン（ＮＦ−１）、ｎｅｕ、ｓｃｒ 、ａｂ１、ｌｃｋ、ｆｙｎ）における突然変異、または他の機序によって生じ得 るものである。 本発明の化合物は、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼを阻害し、腫瘍遺伝 子蛋白Ｒａｓのファルネシル化を抑制する。本発明の化合物はさらに、腫瘍の脈 管形成を阻害することで、腫瘍の増殖に影響を与えることもできる（J.Rak et a l.,Cancer Research，55:4575-4580(1995)）。本発明の化合物のそのような抗脈 管形成性も、網膜血管新生に関係するある種の視覚消失の治療において有用なも のとなり得る。 本発明の化合物はさらに、他の遺伝子での腫瘍形成性突然変異の結果としてＲ ａｓ蛋白が異常に活性化される（すなわち、 Ｒａｓ遺伝子自体は腫瘍形成型への突然変異によっては活性化されない）、良性 および悪性の両方の他の増殖性疾患を防止する上でも有用であり、そのような防 止は、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して本発明の化合物を有効量で 投与することで行われる。例えばＮＦ−１の構成要素(component)は良性増殖性 疾患である。 本発明の化合物は、ある種のウィルス感染、特にはデルタ型肝炎ウィルスおよ び関連ウィルス感染の治療においても有用であり得る（Ｊ.S.Glenn et al.,Scie nce,256:1331-1333(1992)）。 本発明の化合物はさらに、新たな脈管内膜形成を抑制することで、経皮的経腔 的冠動脈血管形成術後の再狭窄症の予防においても有用である（C.Indolfi et a l.，Nature medicine，1:541-545(1995)）。 本発明の化合物はさらに、多嚢胞性腎臓疾患の治療および予防において有用な ものともなり得る（D.L.Schaffner et al.，American Journal of Pathology，1 42:1051-1060(1993)およびB.Cowley，Jr．et al.，FASEB Journal，2:A3160(198 8)）。 本発明の化合物はさらに、真菌感染の治療にも有用となり得る。 本発明の化合物は哺乳動物、好ましくはヒトに対して、標準的な製薬上のプラ クティスに従って、単独であるいは好ましくは医薬的に許容される単体または希 釈剤と併用して、適宜にミョウバンなどの公知の補助剤を加えて医薬組成物とし て投与することができる。本発明の化合物は、経口的に投与するか、または静脈 投与、筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与、直腸投与および局所投与などのように 非経口的に投与することができる。 本発明による化学療法化合物を経口使用する場合、選択化合物は例えば、錠剤 もしくはカプセルの形態で、あるいは水溶液もしくは懸濁液として投与すること ができる。経口投与用の錠剤の場合、通常使用される担体には、ラクトースおよ びコーンスターチなどがあり、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を加える のが一般的である。カプセルの形での経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラク トースおよび乾燥コーンスターチなどがある。経口投与用に水系懸濁液が必要な 場合、有効成分は乳化剤および懸濁剤と併用される。所望に応じて、ある種の甘 味剤および／または芳香剤を加えることができる。筋肉投与、腹腔内投与、皮下 投与および静脈投与の場合、有効成分の無菌溶液を調製するのが普通であり、溶 液のｐＨは適切に調節して緩 衝しなければならない。静脈投与の場合、溶質の総濃度を制御して、製剤が等張 性となるようにしなければならない。 本発明の化合物はさらに、治療する状態に対して特に有用であるという理由で 選択される他の公知の治療薬と併用して投与することもできる。例えば本発明の 化合物は、公知の抗癌剤および細胞毒素と併用して有用である場合がある。同様 に、本発明の化合物は、ＮＦ−１、再狭窄、多嚢胞性腎疾患、デルタ型肝炎ウィ ルスおよび関連ウィルスの感染、ならびに真菌感染の治療および予防において有 用な薬剤との併用において有用なものとなり得る。 固定用量として製剤する場合、そのような併用製剤では、本発明の化合物を以 下に記載の用量範囲内で用い、他の医薬有効成分をその承認された用量範囲内で 用いる。併用製剤が不適切である場合には別法として、本発明の化合物を、公知 の医薬的に許容される薬剤とともに連続的に使用することができる。 本発明はさらに、癌治療に有用な医薬組成物であって、医薬的に許容される担 体もしくは希釈剤を用いたりあるいは用いずに、治療上有効量の本発明の化合物 を含有する組成物をも包含するものである。本発明の好適な組成物には、一定の ｐＨレベ ル（例：７．４）にて、本発明の化合物と薬学的に許容される担体（例：生理食 塩水）とを含有する水溶液などがある。その液剤は、局部ボーラス注射によって 患者の血流中に導入することができる。 本発明による化合物をヒト被験者に投与する場合、１日用量は処方医が決定す るのが普通であり、その用量は通常、個々の患者の年齢、体重および反応や、患 者の症状の重度に応じて変わるものである。 一つの投与例においては、好適な量の化合物を、癌治療を受ける哺乳動物に投 与する。投与は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、好ましく は１日当たり０．５ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇの量で行う。 本発明の化合物はさらに、組成物中のファルネシル蛋白トランスフェラーゼ（ ＦＰＴａｓｅ）の存在および量を迅速に求めるためのアッセイにおける成分とし ても有用である。そこで、被験組成物を小分けし、部分サンプル２個を、公知の ＦＰＴａｓｅ基質（例：アミン末端にシステインを有するテトラペプチド）およ びピロリン酸ファルネシルと、（混合物の一方に含まれている）本発明の化合物 とを含む混合物に接触させる。アッ セイ混合物を、当業界で公知のように十分な期間インキュベーションしてＦＰＴ ａｓｅによる基質のファルネシル化を行わせた後、アッセイ混合物の化学的含有 量を公知の免疫学的、放射化学的またはクロマトグラフィー的方法によって測定 することができる。本発明の化合物はＦＰＴａｓｅの選択的阻害剤であることか ら、本発明の化合物を含むアッセイ混合物中の未変化基質の存在と比較して、本 発明の化合物を含まないアッセイ混合物中に基質が不在であるかもしくはその量 が低下していれば、被験組成物中にＦＰＴａｓｅが存在することが示される。 上記のようなアッセイはファルネシル蛋白トランスフェラーゼを含む組織サン プルの確認および酵素の定量において有用であると考えられることは、当業者に は容易に理解できるものであろう。そこで、本発明の強力な阻害剤化合物を活性 部位力価アッセイで使用して、サンプル中の酵素の量を測定することができる。 末知量のファルネシル蛋白トランスフェラーゼ、過剰量の公知のＦＰＴａｓｅ基 質（例：アミン末端にシステインを有するテトラペプチド）およびピロリン酸フ ァルネシルを含む組織抽出物を小分けしたものからなる一連のサンプルを、各種 濃度の本発明の化合物の存在下に、適切な期間にわたってイン キュベーションする。サンプルの酵素活性を５０％だけ阻害するのに必要な十分 に強力な阻害剤（すなわち、アッセイ容器中の酵素濃度よりかなり小さいＫｉを 有するもの）の濃度は、その特定サンプル中の酵素濃度のほぼ半分に等しい。実施例 以下に示す実施例は、本発明についての理解をさらに深めるためのものである 。使用される特定の材料、化学種物質および条件は、本発明をさらに説明するた めのものであって、本発明の妥当な範囲を制限するものではない。ＨＰＬＣによ る精製は、４０×１００ｍｍのウォーターズＰｒｅｐＰａｋ（登録商標）逆相Ｈ ＰＬＣカラム（Delta-Pak(登録商標)C18 15μｍ、１００Å）を用いて行った。 勾配溶離では、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（溶媒Ａ）と０．１％トリフル オロ酢酸のアセトニトリル溶液（溶媒Ｂ）を用いた。塩化物は、トリフルオロ酢 酸塩の水溶液をバイオラッド（Biorad）ＡＧ（登録商標）３Ｘ４イオン交換樹脂 カラム（１００〜２００メッシュ、Ｃ１型）に通すことによって得た。ＨＰＬＣ 精製は、以下に記載のように、実施例１〜２３、２７、４８および４９のそれぞ れにおいて利用した。実施例１ ２（Ｓ）−ブチル−１−（２，３−ジアミノプロプ−１−イル）−４−（１−ナ フトイル）ピペラジン・３塩酸塩 段階Ａ：１−ベンジル−３（Ｓ）−ｎ−ブチルピペラジン−２５−ジオン キーリーら報告の手順（John S.Kiely and Stephen R.Priebe，Organic Prepa rations and Procedures Int. ，22(6)，761-768(1990)）に従って、標題化合物 を得た。すなわち、ジシクロヘキシルカルボジイミド（９．３３ｇ、４５．２ｍ ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．５Ｍ）を、塩化メチレン（２５０ｍＬ）に加 えた。この溶液を窒素下に冷却して０℃とし、Ｂｏｃ−Ｌ−ノルロイシン（１０ ．５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを５分間攪拌し、次に Ｎ−ベンジルグリシンエチル（８．７２ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応 液を０℃で２時間攪拌し、次に２０℃で終夜攪拌した。沈殿物を濾過によって除 去し、ＴＬＣによって反応が完結したことが示されるまで塩化メチレン溶液に塩 化水素ガスを２〜４時間吹き込んだ。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチ ル（１５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（４２ｍＬ）との間で分配し た。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過 し、溶媒留去した。粗ジケトピペラジンをヘキサンを用いて磨砕して、標題化合 物を白色粉末として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．２４〜 ７．４０（５Ｈ、ｍ）、６．２２（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．０７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ＝３，６Ｈｚ）、３．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝１７Ｈｚ）、１．８８（２Ｈ、ｍ）、１．３５（４Ｈ、ｍ）、０．９１（３ Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）段階Ｂ：４−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ｎ−ブ チルピペラジン 段階Ａからの生成物（４．９５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ ）に溶かし、機械的に攪拌しながら、窒素下に冷却して０℃とした。水素化リチ ウムアルミニウム（２．６０ｇ、０．０６８５ｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応 液を１８時間還流し、冷却して０℃とし、Ｈ2Ｏ ５ｍＬ、１０％水酸化ナトリ ウム溶液５ｍＬおよびＨ2Ｏ ５ｍＬをこの順にゆっくり加えることで反応停止 した。反応液を３０分間攪拌し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を 塩化メチレンに取り、硫酸マグネシウムで脱水した。乾燥剤を濾過によって除去 し、 濾液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．３５ｇ、０．０２０ｍｏｌ） で処理した。２０℃で２時間経過させた後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた 。分液を行い、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで 脱水した。濾過および溶媒留去によって粗生成物を得て、それを５％酢酸エチル ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精 製して、標題化合物を泡状物として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ −ｄ6）δ７．２５（５Ｈ、ｍ）、３．９０（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．７３（１Ｈ 、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．３４（１Ｈ 、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、２．９３（１Ｈ、ｍ）、２．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１ Ｈｚ）、２．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、１．９０（２Ｈ、ｍ）、１．６ ０（２Ｈ、ｍ）、１．３８（９Ｈ、ｓ）、１．２６（２Ｈ、ｍ）、１．０４（２ Ｈ、ｍ）、０．８４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）段階Ｃ：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ｎ−ブチルピペラジン 段階Ｂからの生成物（３．７５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をパール反応容器中で メタノール（７５ｍＬ）に溶かし、容器を アルゴンで脱気した。これに対して１０％パラジウム／炭素（０．８０ｇ）を加 え、反応混合物を６０ｐｓｉ水素下に２４時間水素化した。触媒をセライト濾過 で除去し、濾液について減圧下に溶媒留去して、標題化合物を油状物として得た 。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ４．０８（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．９ ０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．５〜３．８（６Ｈ、ｍ）、１．８０（１Ｈ 、ｍ）、１．６０（１Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）、１．３０（４Ｈ、ｍ） 、０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）段階Ｄ：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１ −ナフトイル）ピペラジン １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ｎ−ブチルピペラジン（０． ３２５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ ）（０．２０３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチル アミノ−プロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（０．２５４ｇ、 １．３４ｍｍｏｌ）を、脱水および脱気したジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に 加えた。反応液のｐＨをトリエチルアミンで７に調節し、反応液を２時間攪拌し た。ジメチルホル ムアミド（ＤＭＦ）を減圧下に蒸留し、残留物について酢酸エチルと水との間で 分配した。有機相を２％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、 飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。標題化合物を 粘稠油状物として得た。段階Ｅ：２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・塩酸塩 段階Ｄからの生成物を酢酸エチルに溶かし、窒素下に冷却して−４０℃とし、 溶液をＨＣｌ（ガス）で飽和させた。溶液を昇温させて０℃として３０分経過さ せてから、窒素で脱気した。溶媒を減圧下に除去した。生成物について酢酸エチ ルからの溶媒留去を３回行った。標題化合物を白色固体として得た。段階Ｆ：２，３−（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸 ジアミノプロパン酸・１塩酸塩（２．８６ｇ、０．０２０４ｍｏｌ）を、トリ エチルアミン（５．９７ｍＬ、０．０２０４ｍｏｌ）を含む水：ジオキサンの１ ：１溶液（１００ｍＬ）中に懸濁させた。ＢＯＣ−ＯＮ（１１．０ｇ、０．０４ ４８ｍｏｌ）を、追加のトリエチルアミンと共にｐＨを９．５に調節す るように加えた。反応液を窒素下に２０℃で終夜攪拌した。得られた透明溶液を 水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（１００ｍＬで５回）。冷５％塩酸を 用いて水溶液のｐＨを１に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩 化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。得られた泡状物（５．４ ６ｇ）を酢酸エチルから結晶化させて、標題化合物を白色固体として得た。段階Ｇ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２，３−（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニルアミノ）プロピオンアミド ２，３−（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．８ ０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液を、Ｎ−メ トキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（０．６３５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ −ＨＣｌ（１．２４ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー ル（０．８０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８２５ｍＬ 、５．９２ｍｍｏｌ）とともに終夜攪拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下に 除去し、残留物について酢酸エチルと水の間で分配を行った。有機相を１０％塩 酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和ブラインで洗浄し、硫酸 マグネシウムで脱水した。粗生成物について、３０％酢酸エチル／ヘキサンによ るシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。標題化合物を泡状物として得た 。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）ｄ５．５１（１Ｈ、ｂｒｄ）、４．８ ７（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．７２（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３． ５０（１Ｈ、ｍ）、３．４０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１２，６Ｈｚ）、３．２０（３ Ｈ、ｓ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）、１．４２（９Ｈ、ｓ）段階Ｈ：２，３−（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパナール 水素化リチウムアルミニウム（０．３８４ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）をジエチ ルエーテル（２０ｍＬ）中に懸濁させ、窒素下に冷却して−４５℃とした。Ｎ− メトキシ−Ｎ−メチル−２，３−（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ ）プロピオンアミド（２．０７ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）のエーテル−テトラヒド ロフラン１：１（６０ｍＬ）溶液を、反応温度を−３５℃より下に維持するよう な速度で加えた。反応液を昇温させて５℃とし、冷却して−４５℃とし、硫酸水 素カリウム（３．０８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の水溶液（水２０ｍＬ）で反応停 止 した。反応液を２０℃で１時間攪拌し、セライト濾過した。有機相を１０％クエ ン酸および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。標題化合物を 泡状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）ｄ９．６１（１Ｈ、ｓ ）、５．６０（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．８８（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．２４（１Ｈ、 ｂｒｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６８（１Ｈ、ｍ）、３．５０（１Ｈ、ｍ）、１．４ ０（９Ｈ、ｓ）、１．３９（９Ｈ、ｓ）段階Ｉ：１−［（２，３−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロプ −１−イル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ３（Ｓ）−ブチル−１−（１−ナフトイル）ピペラジン（１．８３ｇ、６．２ ０ｍｍｏＬ）（段階Ｅからの生成物の遊離塩基）、酢酸（０．１７ｍＬ、２．９ ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液のｐＨをトリエチルアミンによっ て５．５に調節した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．８７ｇ、８． ７９ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブ（１ｇ、を加え、反応混合物を窒 素下に冷却して０℃とした。２，３−（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア ミノ）プロパナール （１．６９ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を滴下し 、反応混合物を２０℃で終夜攪拌した。反応液を冷却して０℃とし、飽和重炭酸 ナトリウム溶液によって反応停止し、１時間攪拌した。分液を行い、有機層を飽 和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。粗生成物について、４０〜 ５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィー を行って、標題化合物を泡状物として単離した（Ｒｆ０．３０，５０％酢酸エチ ル／ヘキサン）。段階Ｊ：１−（２，３−ジアミノプロプ−１−イル）−２（Ｓ）−ブチル−４− （１−ナフトイル）ピペラジン・３塩酸塩 １−［（２，３−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロプ−１− イル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（２．１３ｇ、 ３．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ ５ｍＬ）を加えた。２０℃で２５分後、溶媒を留去し、残留物についてクロロホ ルムと２０％水酸化ナトリウム水溶液との間で分配を行った。有機層を飽和ブラ インで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。標題化合物の遊離塩基を黄色ガム として得た（１．７２ｇ）。この物の一部（５２ｍｇ）を、１００ｍｍウォータ ーズＰｒｅｐＰａｋ（登録商標）逆相カラム（DeltaPakTMC18、５０ｍＭ、１０ ０Å）を用いる分取ＨＰＬＣによって精製し、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液 １００％（溶媒Ａ）から、溶媒Ａ５０％および０．１％トリフルオロ酢酸のアセ トニトリル溶液（溶媒Ｂ）５０％の液を用いる勾配溶離によって純粋な生成物を 単離した。純品の分画を合わせ、溶媒を留去し、粗生成物を水に溶かし、イオン 交換カラムに通した（Biorad AG（登録商標）3X4イオン交換樹脂、塩化物型）。 凍結乾燥により、標題化合物を白色固体として得た。 元素分析：Ｃ22Ｈ32Ｎ4Ｏ・４．４５ＨＣｌ 計算値：Ｃ ４９．７８；Ｈ ６．９２；Ｎ １０．５６ 実測値：Ｃ ４９．７５；Ｈ ６．７２；Ｎ １０．３６実施例２ １−（３−アミノ−２−（２−ナフチルメチルアミノ）プロプ−１−イル）−２ （Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・３塩酸塩 段階Ａ：１−［（２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロプ −１−イル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．２８２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を ４−（２，３−ジアミノプロプ−１−イル）−２（Ｓ）−ブチル−１−（１−ナ フトイル）ピペラジン（０．４７６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ ０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を２０℃で計２時間攪拌し、反応停止し、水で抽 出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。粗生成 物について、溶離液を５％メタノール／クロロホルムから５％（メタノール−ア ンモニア水９：１）／クロロホルムとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを 行った。標題化合物を主生成物として単離した。ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）４６９。段階Ｂ：１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−ナフチル メチルアミノ）プロプ−１−イル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル ）ピペラジン １−［（２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロプ−１− イル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（０．２８７ｇ 、０．６１３ｍｍｏｌ）、ナフタレン−２−カルボキシアルデヒド（０．９５ｇ 、０．６１３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム （０．１９４ｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液（ｐ Ｈ６）を用いた以外は、実施例１段階Ｄに記載の手順に従って標題化合物を得た 。粗生成物について、５％メタノール／クロロホルムを溶離液とするシリカゲル でのクロマトグラフィーを行って（Ｒｆ０．３０）、標題化合物を泡状物として 単離した。ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）６０９。段階Ｃ：１−（３−アミノ−２−（２−ナフチルメチルアミノ）プロプ−１−イ ル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・３塩酸塩 １−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−ナフチルメチル アミノ）プロプ−１−イル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペ ラジン（０．３１３ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液 について、実施例１段階Ｅに記載の手順に従って、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ） による脱保護を行い、遊離塩基（２５５ｍｇ）に変換した。溶媒ＡとＢを用いる 勾配溶離（実施例１から；溶媒Ａを９５％から５％とする勾配）を用いて、４０ ｍｇを分取ＨＰＬＣによって精製した。記載の方法に従ってイオン交換および凍 結乾燥を行うことで、標題化合物を白色固体として得た。 ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）５０９。 元素分析；Ｃ33Ｈ40Ｎ4Ｏ・０．０５Ｈ2Ｏ・４．４５ＨＣｌ 計算値：Ｃ、５９．００；Ｈ、６．６８；Ｎ、８．３４ 実測値：Ｃ、５９．００；Ｈ、６．５１；Ｎ、８．４４実施例３ ２（Ｓ）−ブチル−１−｛５−［１−（２−ナフチルメチル）］−４，５−ジヒ ドロイミダゾール｝メチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２トリフルオ ロ酢酸塩 １−（３−アミノ−２−（２−ナフチルメチルアミノ）プロプ−１−イル）− ２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（０．１０５ｇ、０．２ ０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（１．５ｍＬ）およびシアン 化銀（０．０２３ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を、封入管中で窒素下に９０℃にて 終夜加熱した。揮発分を減圧下に除去し、残留物について５〜１０％メタノール ／クロロホルムを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、遊 離塩基（７３ｍｇ）を得た。これについて、溶媒ＡとＢを用いる勾配溶離（実施 例１から；溶媒Ａを９５％から５％とする勾配）によって、 実施例１に記載の方法に従って分取ＨＰＬＣ精製を行った。凍結乾燥により、標 題化合物を白色固体として得た。ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）５１９。 元素分析；Ｃ34Ｈ38Ｎ4Ｏ・０．８５Ｈ2Ｏ・３．７５ＴＦＡ 計算値：Ｃ、５１．８４；Ｈ、４．５５；Ｎ、５．８３ 実測値：Ｃ、５１．８３；Ｈ、４．５６；Ｎ、６．３２実施例４ １−［５−（１−ベンジルイミダゾール）メチル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（ １−ナフトイル）ピペラジン・２塩酸塩 ２（Ｓ）−ブチル−１−［５−（３−トリフェニルメチルイミダゾール）］メ チル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（６３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の アセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、窒素下２０℃で臭化ベンジル（０．０１２ｍ Ｌ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜攪拌し、減圧下に濃縮し、ト リエチルシラン（０．１００ｍＬ）を含むジクロロメタン（２ｍＬ）に取った。 トリフルオロ酢酸を加え、反応液を２０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残 留物についてＨＰＬＣ精製を行った（溶媒Ａを９５％から５％とする勾配）。 純粋な分画を合わせ、実施例１段階Ｅに記載の方法に従ってＨＣｌ塩に変換した 。凍結乾燥により、標題化合物を白色固体として単離した。ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１ ）４６７。 元素分析；Ｃ30Ｈ34Ｎ4Ｏ・０．０５Ｈ2Ｏ・３．７０ＨＣｌ 計算値：Ｃ、５９．８１；Ｈ、６．３２；Ｎ、９．３０ 実測値：Ｃ、５９．７８；Ｈ、６．３３；Ｎ、９．３０実施例５ １−｛５−［１−（４−ニトロベンジル）］イミダゾリルメチル｝−２（Ｓ）− ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 ｐ−ニトロベンジルブロマイド（０．０４３ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）および ２（Ｓ）−ブチル−１−［５−（３−トリフェニルメチルイミダゾール）］メチ ル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（１２３ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の アセトニトリル（２ｍＬ）溶液を用いる以外、実施例４に記載の手順に従って標 題化合物を製造した。粗生成物をトリエチルシラン（０．１２７ｍＬ、０．８０ ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）のジクロロエタン（４ｍＬ）溶液 で処理した。分 取ＨＰＬＣ（溶媒Ａを９５％から５％とする勾配）によって標題化合物を白色固 体として得た。ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）５１２。 元素分析；Ｃ30Ｈ33Ｎ5Ｏ3・２ＣＦ2ＣＯＯＨ・０．０３Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４１．４２；Ｈ、３．９８；Ｎ、１０．１８ 実測値：Ｃ、４１．４３；Ｈ、３．９６；Ｎ、１０．５１実施例６ １−（３−アセトアミドメチルチオ−２（Ｒ）−アミノプロプ−１−イル）−２ （Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 １−（３−アセトアミドメチルチオ−２（Ｒ）−アミノプロプ−１−イル）− ２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２塩酸塩およびＮ−ヒ ドロキシメチルアセトアミド（０．０１０ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）（ボダンス キーらの著作に記載の方法（M.Bodansky,A.Bodansky,“The Practice of Peptid e Synthesis”，Springer-Verlag，1984，p.82）に従って製造）をトリフルオロ 酢酸に溶解させて０．５時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物につい て分取ＨＰＬＣ（溶 媒Ａの８５％から６０％への勾配）によって精製した。凍結乾燥により、標題化 合物を固体として単離した。ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）４５７。 元素分析；Ｃ25Ｈ36Ｎ4Ｏ2Ｓ・２ＣＦ2ＣＯＯＨ・１．９Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４４．３８；Ｈ、５．１２；Ｎ、６．６４ 実測値：Ｃ、４４．３５；Ｈ、５．１１；Ｎ、６．９７実施例７ ２（Ｓ）−ブチル−１−［２−（１−イミダゾリル）エチル］スルホニル−４− （１−ナフトイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 段階Ａ：２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−ビニルスルホニルピ ペラジン ３（Ｓ）−ブチル−１−（１−ナフトイル）ピペラジン（０．０９５ｇ、０． ２８５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１１９ｍＬ、０．６ ８５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、クロロエチルスルホニルクロ ライド（０．０３８ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素下に終 夜攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止 し、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで脱水した後、標題化合物を単離 した。段階Ｂ：２（Ｓ）−ブチル−１−［２−（１−イミダゾリル）エチル］スルホニ ル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 水素化ナトリウム（６０％オイル分散品、０．０２４ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）懸濁液にイミダゾール（０．０４３ｇ、０ ．６２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素下に冷却して０℃とし、２（Ｓ）− ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−ビニルスルホニルピペラジン（０．０１ １ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を加えた。反 応液を２０℃で終夜攪拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下に除去し、残留物 を酢酸エチルに溶かした。これを飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和ブラインで抽 出し、硫酸マグネシウムで脱水した。粗生成物を最初に、８％メタノール／クロ ロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、次に分取ＨＰＬＣ（ 溶媒Ａの８０％から４０％への勾配）によって精製した。トリフルオロ酢酸塩を 水に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配を行 った。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。標題化合 物を泡状物として得た。ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）４５５。 元素分析；Ｃ25Ｈ36Ｎ4Ｏ2Ｓ・０．８Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６１．４６；Ｈ、６．７９；Ｎ、１１．９５ 実測値：Ｃ、６１．４４；Ｈ、６．９７；Ｎ、１０．７２実施例８ ２（Ｒ）−ブチル−１−イミダゾリル−４−メチル−４−（１−ナフトイル）ピ ペラジン 段階Ａ：２（Ｒ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［４−（１−トリフ ェニルメチルイミダゾリル］メチル−ピペラジン 粉砕モレキュラーシーブの存在下、３（Ｒ）−ブチル−１−（１−ナフトリル ）ピペラジン（０．２０２ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）（実施例１で（Ｓ）エナン チオマーについて記載の方法に従って製造）を、１−トリフェニルメチルイミダ ゾール−４−カルボキシアルデヒド（０．２２６ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）、ト リアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．３２１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のジク ロロエタン（７ｍＬ）液と反応させ た。トリエチルアミン／酢酸を用いてｐＨを５〜６に調節した。反応液を終夜攪 拌し、飽和重炭酸ナトリウムによって反応停止した。有機層を飽和ブラインで洗 浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。粗生成物について、溶離液を３０％酢酸エ チル／ヘキサンから次に５％メタノール／クロロホルムとするシリカゲルでのク ロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得た。段階Ｂ：２（Ｒ）−ブチル−１−イミダゾリル−４−メチル−４−（１−ナフト イル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 ２（Ｒ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［４−（１−トリフェニル メチルイミダゾリル］メチル−ピペラジン（０．３８１ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ ）の塩化メチレン溶液にトリエチルシラン（１．０ｍＬ、１１．８０ｍｍｏｌ） を加え、次にトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を加えた。１時間後、溶媒を留去し、 水とヘキサンとの間で分配を行った。水相を分取ＨＰＬＣカラムに直接注入し（ 溶媒Ａの１００％から４０％への勾配）、凍結乾燥後標題化合物を単離した。Ｆ ＡＢｍｓ（ｍ＋１）３７７。 元素分析；Ｃ25Ｈ36Ｎ4Ｏ2・２．３５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０．３２Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４８．９３；Ｈ、４．５２；Ｎ、７．９８ 実測値：Ｃ、４８．９３；Ｈ、４．５５；Ｎ、８．２６実施例９ ２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−（３−ピリジルメチル）ピペ ラジン・２塩酸塩 実施例８段階Ａに記載の方法に従って、粉砕モレキュラーシーブの存在下、３ （Ｓ）−ブチル−１−（１−ナフトイル）ピペラジン塩酸塩（０．２００ｇ、０ ．６０１ｍｍｏｌ）を、ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（０．０６２ｍＬ 、０．６６１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．３２１ｇ 、１．５２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（７ｍＬ）溶液とｐＨ５〜６で反応させ た。粗生成物について、溶離液を３０％アセトン／ヘキサンとするシリカゲルで のクロマトグラフィー精製を行い、次に分取ＨＰＬＣ（溶媒Ａの８０％から７５ ％への勾配）による精製を行った。イオン交換後、標題化合物を単離した。 Ｆ ＡＢｍｓ（ｍ＋１）３８８。 元素分析；Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ・２．３ＨＣｌ・０．９５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６１．４９；Ｈ、６．８５；Ｎ、８．６０ 実測値：Ｃ、６１．４９；Ｈ、７．０１；Ｎ、８．７６実施例１０ １−２（Ｓ）−ブチル−（２（Ｒ）−（４−ニトロベンジル）アミノ−３−ヒド ロキシプロピル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２塩酸塩 ４−ニトロベンズアルデヒド（０．４９３ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、トリア セトキシホウ水素化ナトリウム（０．１７３ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）のジクロ ロエタン溶液を用い、実施例８段階Ａに記載の手順によって、１−（２（Ｒ）− アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル ）ピペラジン（１２０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。粗 生成物について、分取ＨＰＬＣ（溶媒Ａの１００％から７５％への勾配）による 精製を行い、ＨＣｌ塩へのイオン交換と凍結乾燥後、標題化合物を得た。ＦＡＢ ｍｓ（ｍ＋１）５０５。 元素分析；Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ・３．６ＨＣｌ・０．１０Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５４．６９；Ｈ、６．３０；Ｎ、８．８０ 実測値：Ｃ、５４．６６；Ｈ、５．８５；Ｎ、８．３１実施例１１ １−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシヘプタデシル）−２（Ｓ）−ブチル− ４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 段階Ａ：１−（２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ホルミルエチル ）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン 塩化オキサリル（１．３６ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３５ｍ Ｌ）溶液を窒素下に冷却して−６５℃とし、ジメチルスルホキシド（２．３０ｍ Ｌ、３２．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７ｍＬ）溶液を加え、反応液を２分間 攪拌した。１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−２（Ｓ）−ブ チル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（３．１９ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を −１０℃でこの溶液に加え、この温度で反応液を１５分間攪拌した。反応液を冷 却して−５５℃とし、トリエチルアミン（４．７６ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を加え た。反応液を５分間攪拌してから、昇温させて室温とした。追加の塩化メチレン を加え、反応液を水で抽出した。有機相を２％硫酸水素カリウム溶液、水、希重 炭酸ナトリウム溶液および飽和 ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムによる脱水後、標題化合物を得た。段階Ｂ：１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシヘプタデシル）−２（Ｓ）− ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 １−（２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ホルミルエチル）−２ （Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（０．２５ｇ、０．５３ｍ ｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、火炎乾燥した三頸フラス コ中で窒素下に冷却して０℃とした。ヘプタデシルマグネシウムクロライド溶液 （１Ｍエーテル溶液１．０１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を注射器で加え、反応液 を昇温させて室温とした。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液で停止し、酢酸エチ ルで抽出した。硫酸マグネシウムで脱水した後、粗生成物について、溶離液を２ ５％酢酸エチル／ヘキサンと次に５％メタノール／クロロホルムとするシリカゲ ルでのクロマトグラフィーを行った。精製生成物を塩化メチレン（７ｍＬ）に溶 かし、トリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）で処理した。４５分後、溶媒を減圧下に 除去し、残留物について分取ＨＰＬＣ（溶媒Ａの９５％から４０％への 勾配）精製を行った。２個の異性体を分離した。凍結乾燥後、標題化合物をジア ステレオマーＡとして単離した（保持時間８．４０５分、１５分間かけて溶媒Ａ の１００％から５０％への勾配）。ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）５６６。 元素分析；Ｃ36Ｈ59Ｎ3Ｏ2・２．３５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０．３５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５８．１９；Ｈ、７．４４；Ｎ、５．００ 実測値：Ｃ、５８．２１；Ｈ、７．４６；Ｎ、５．３６ 凍結乾燥後、標題化合物をさらにジアステレオマーＢとしても単離した（保持 時間９．２６９分、１５分間かけて溶媒Ａの１００％から５０％への勾配）。Ｆ ＡＢｍｓ（ｍ＋１）５６６。 元素分析；Ｃ36Ｈ59Ｎ3Ｏ2・２．３５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０．０５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５８．５６；Ｈ、７．４２；Ｎ、５．０３ 実測値：Ｃ、５８．５３；Ｈ、７．４１；Ｎ、５．１７実施例１２ ２（Ｓ）−ベンジル−１−イミダゾリル−４−メチル−４−（１−ナフトイル） ピペラジン 段階Ａ：１，（３Ｓ）−ジベンジルピペラジン−２，５−ジオン Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（１２．８ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベン ジルグリシンエチル（９．３２ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル カルボジイミド（０．５Ｍ塩化メチレン溶液９６．５ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ） を用いた以外、実施例１段階Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た、粗ジケ トピペラジンをヘキサンで磨砕して、標題化合物を白色粉末として得た。1ＨＮ ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．０〜７．４（１０Ｈ、ｍ）、４．６１ （１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、４．２４（ １Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．２８（ １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４，１６Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６，１６Ｈｚ） 、２．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）。段階Ｂ：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−，（Ｓ）４−ジベンジ ルピペラジン １，３（Ｓ）−ジベンジルピペラジン−２，５−ジオン（５．０１ｇ、１７． １ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアル ミニウム（２．３３ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）と次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカー ボネート（４．０２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を用いた以外、実施例１段階Ｂに記 載の手順に従って標題化合物を得た。粗生成物について、溶離液を７．５％酢酸 エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行った 。標題化合物を白色固体として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ ７．２〜７．４（５Ｈ、ｍ）、７．０〜７．２（５Ｈ、ｍ）、４．１５（１Ｈ、 ｍ）、３．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５Ｈ ｚ）、３．１５（１Ｈ、ｍ）、２．９５（３Ｈ、ｍ）、２．７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝ １３Ｈｚ）、２．０２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝６，１３Ｈｚ）、１．９５（１Ｈ、ｂ ｒｄ）、１．３５（９Ｈ、ｓ）。段階Ｃ：２（Ｓ）−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｓ），４−ジベンジルピペラジン（ ４．７８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（１．０４ｇ） を用いた以外、実施例１段階Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。標題化 合物は油状 物として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．２５（５Ｈ、ｍ） 、４．３５（１Ｈ、ｍ）、４．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．７〜３． ３（７Ｈ、ｍ）、１．２５（９Ｈ、ｓ）。段階Ｄ：２（Ｓ）−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（１− ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルホニルピペラジン（０．２ ９２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、２，３−ジメチル安息香酸（０．１５９ｇ、１． ０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１５７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣ ｌ（０．２１３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびｐＨを７に調節するためのトリエ チルアミンを用いた以外、実施例１段階Ａに記載の手順に従って標題化合物を得 た。標題化合物は粘稠油状物として得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００Ｍ Ｈｚ）δ７．１５（２Ｈ、ｍ）、６．０６（１Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｍ） 、３．６〜４．２（２Ｈ、ｍ）、２．７〜３．２４（４Ｈ、ｍ）、２．２４（３ Ｈ、ｓ）、２．０３〜２．２０（３Ｈ、４ｓ）、１．１０〜１．６（１５Ｈ、ｍ ）、０．７２〜１．００（３Ｈ、ｍ）。段階Ｅ：２（Ｓ）−ベンジル−（１−ナフトイル）−１−［４−（１−トリフェ ニルメチルイミダゾリル）］メチル−ピペラジン 実施例８段階Ａに記載の方法に従って、粉砕モレキュラーシーブの存在下に、 ３（Ｓ）−ベンジル−１−（１−ナフトイル）ピペラジン（０．１７３ｇ、０． ４７２ｍｍｏｌ）を、１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−カルボキシア ルデヒド（０．１６０ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナ トリウム（０．３００ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（７ｍＬ）溶液 と反応させた。標題化合物を油状物として得た。段階Ｆ：２（Ｓ）−ベンジル−１−イミダゾリル−４−メチル−４−（１−ナフ トイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 ２（Ｓ）−ベンジル−（１−ナフトイル）−１−［４−（１−トリフェニルメ チルイミダゾリル）］メチル−ピペラジン（０．３１０ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（０．３００ｍＬ、１．８ ９ｍｍｏｌ）を加え、次にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。１時間後、溶 媒を留去し、残留物を水とヘキサンとの間で分配し た。水相を直接分取ＨＰＬＣカラム（溶媒Ａの８５％から４５％への勾配）に注 入し、凍結乾燥によって標題化合物を単離した。ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）４１１。 元素分析；Ｃ26Ｈ26Ｎ4Ｏ2・２．７５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０．０５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５２．１１；Ｈ、４．１４；Ｎ、７．７２ 実測値：Ｃ、５２．１０；Ｈ、４．０３；Ｎ、８．１６実施例１３ １−（２（Ｒ）−アミノ−３−（３−ベンジルチオ）プロピル）−２（Ｓ）−ブ チル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 段階Ａ：１−［（１−アジリジニル）メチル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（１− ナフトイル）ピペラジン １−（２（Ｒ）−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロピル）−２ （Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（１．６７ｇ、３．５６ｍ ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を窒素下に冷却して０℃とし た。水素化ナトリウム（０．４２７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、６０％オイル分散物 ）を加え、次に１，１’−スルホニルジイミダゾール （０．７０４ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて２０℃とし て１時間経過させ、冷却して０℃とし、水で反応停止した。ジメチルホルムアミ ドを減圧下に蒸留し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を飽和 ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。粗生成物について、溶離液を ７０％酢酸エチル／ヘキサンと、次に５％メタノール／クロロホルムとするシリ カゲルでのクロマトグラフィーを行った。標題化合物を主生成物として得た。Ｆ ＡＢｍｓ（ｍ＋１）３５２。少量生成物として、１−［（１−ブトキシカルボニ ルアジリジニル）メチル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラ ジンも単離した。段階Ｂ：１−（２（Ｒ）−アミノ−３−（３−ベンジルチオ）プロピル）−２（ Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 １−［（１−アジリジニル）メチル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフト イル）ピペラジン（０．０５０ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をベンジルメルカプタ ン（０．１００ｍＬ、０．８５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ ０ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液とともに１８時間還流した。 粗生成物について、最初に３％メタノール／クロロホルムを溶離液とするシリカ ゲルクロマトグラフィーを行い、次に分取ＨＰＬＣ（溶媒Ａの８５％から１０％ への勾配）で精製した。凍結乾燥後標題化合物を得た。ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）４ ７６。 元素分析；Ｃ29Ｈ37Ｎ3ＯＳ・２．６ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０．３Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５２．８３；Ｈ、５．２１；Ｎ、５．４０ 実測値：Ｃ、５２．７８；Ｈ、５．１７；Ｎ、５．６６実施例１４ １−（２（Ｒ）−アミノ−３−［３−（４−ニトロベンジルチオ）プロピル］） ）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢 酸塩 １−［（１−ブトキシカルボニルアジリジニル）メチル］−２（Ｓ）−ブチル −４−（１−ナフトイル）ピペラジン（０．０５０ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の メタノール（４ｍＬ）溶液を、ｐ−ニトロベンジルチオアセテート（０．０７０ ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２００ｍＬ）とともに ２時間還流した。粗生成物について、３％メタノール／クロロホルムを溶離液と するシリカゲルでのクロマトグ ラフィーを行った。精製生成物を３３％トリフルオロ酢酸の塩化メチレン溶液で ２０分間処理した。溶媒を留去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（溶媒Ａの８５％から １０％への勾配）によって精製した。凍結乾燥後、標題化合物を得た。ＦＡＢｍ ｓ（ｍ＋１）５２９。 元素分析；Ｃ29Ｈ36Ｎ4Ｏ3・２ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０．０８Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５１．９４；Ｈ、５．２３；Ｎ、７．３４ 実測値：Ｃ、５１．８７；Ｈ、５．０６；Ｎ、７．４７実施例１５ ２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）エチル］−４−（１−ナフトイ ル）ピペラジン・２塩酸塩 段階Ａ：Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−２−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イ ミダゾール−４−イル）アセトアミド ４−イミダゾール酢酸（１．０４ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）およびトリフェニル メチルブロマイド（２．４８ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ ４０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４．４６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加え、 得られた懸濁液を室温で１８時間攪拌した。その後、混合物を３−ヒド ロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３）−オン（ＨＯＯＢＴ）（１． ３１ｇ、８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１．５６ｇ 、１６ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル ボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．５３ｇ、８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４ 時間攪拌した。その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および水（５ ０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせ た抽出液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）および次にブライン（５０ｍ Ｌ）で洗浄し、溶媒を減圧留去した、残留物をエーテル（２０ｍＬ）中に懸濁さ せ、白色固体を濾取して、標題化合物を白色固体として得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ７．３７（１０Ｈ、ｍ）、７．１６ （６Ｈ、ｍ）、６．８４（１Ｈ、ｓ）、３．７３（２Ｈ、ｓ）、３．６８（３Ｈ 、ｓ）および３．１８（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。段階Ｂ：２−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセ トアルデヒド 段階Ａからの生成物（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の蒸 留したばかりのＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトン浴で−４０℃ まで冷却し、その溶液に水素化リチウムアルミニウム（３３．２ｍｇ、０．８７ ４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を昇温させて＋５℃とし、次に０℃に３ ０分間維持した。その後、反応混合物を再度冷却して−４０℃とし、水（３３μ Ｌ）、１．０Ｎ ＮａＯＨ（３３μＬ）および水（１００μＬ）の順に加えて反 応停止した。得られた懸濁液を３０分間攪拌し、濾過し、溶媒を減圧下に除去し た。残留物を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、１０％タエン酸水溶液（５ｍＬ ）と次に水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧 下に留去して、標題化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ９．７９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ） 、７．４４（１Ｈ、ｓ）、７．４〜７．１（１５Ｈ、ｍ）、６．７６（１Ｈ、ｓ ）および３．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）ｐｐｍ。段階Ｃ：２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）エチル］−４−（１− ナフトイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 段階Ｂからの生成物（８９ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およ び３（Ｓ）−ブチル−１−ナフトイルピペラジン塩酸塩（６２．６ｍｇ、０．１ ８８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）溶液に、３Ａモレキュラー シーブ（４００ｍｇ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２００ｍｇ 、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４日間攪拌した。その後、 混合物を焼結ガラスで濾過した。濾液を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、水 （２５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残留物について２〜５％メタノー ル／塩化メチレンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー精製して、トリ チル保護された標題化合物を油状物として得た。この油状物を塩化メチレン（２ ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶かし、トリエチルシラン（２滴） で処理して、無色溶液を得た。この溶液を室温で３時間攪拌し、溶媒を減圧留去 した。得られた残留物を水（２０ｍＬ）に溶かし、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄 した。水層を凍結乾燥して、標題化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ８．８３（１Ｈ、ｓ）、８．０８〜 ７．７５（３Ｈ、ｍ）、７．６７〜７．４９（４Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｓ ）、４．５〜３．８（２Ｈ、ｍ）、３．６５〜２．９５（９Ｈ、ｍ）、２．０〜 １．３（４ Ｈ、ｍ）および２．２〜０．２（５Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。 元素分析；Ｃ24Ｈ30Ｎ4Ｏ・３．４５ＴＦＡ・０．７５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４６．５４；Ｈ、４．４２；Ｎ、７．０３ 実測値：Ｃ、４６．５４；Ｈ、４．４１；Ｎ、７．３５ ＦＡＢ ＨＲＭＳ；Ｃ23Ｈ31Ｎ4Ｏ 正確な質量計算値：３９１．２４９７８７（ＭＨ+） 実測値： ３９１．２４９０２８実施例１６ ２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）メチル］−４−（１−ナフトイ ル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 段階Ｃからの生成物（１０２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および３（Ｓ）−ブチ ル−１−ナフトイルピペラジン塩酸塩（６２．６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の １，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウ ム（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンを加えてｐＨを５ ．５とし、室温で１８時間攪拌した。その後、混合物を濾過した。濾液を減圧下 に濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）と 次にブライン （１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残留物について溶離液を３〜８％ メタノール／塩化メチレンとするフラッシュクロマトグラフィー精製して、トリ チル保護された標題化合物を得た。この油状物を塩化メチレン（４ｍＬ）および トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶かし、トリエチルシランで処理して、黄色を消 失させて無色溶液とした。攪拌を室温で１０分間継続し、溶媒を減圧留去した。 得られた白色固体の一部を水（７ｍＬ）に溶かし、濾過した。濾液を分取ＨＰＬ Ｃ（Nova Prep5000半分取ＨＰＬＣシステムとウォーターズ PrepPak カートリッ ジ（４７×３００ｍｍ、Ｃ１８、１５μｍ、１００Å）を用い、１００ｍＬ／分 の流量で５〜９５％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）を溶離液とする）（ クロマトグラフィーＡ）によって精製して、凍結乾燥によって標題化合物を得た 。 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、４００ＭＨｚ、１５０℃）δ８．５３（１Ｈ、ｓ ）、７．９４（２Ｈ、ｍ）、７．７９（１Ｈ、ｍ）、７．５３（３Ｈ、ｍ）、７ ．４１（１Ｈ、ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｓ）、４．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８ Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．７０（１Ｈ、ｓ）、３． ６３（１Ｈ、ｓ）、３．４８（１Ｈ、ｓ）、３．４０（１ Ｈ、ｓ）、３．０１（１Ｈ、ｓ）、２．８２（１Ｈ、ｓ）、２．７４（１Ｈ、ｓ ）、１．７０（１Ｈ、ｍ）、１．４９（１Ｈ、ｍ）、１．１８（２Ｈ、ｓ）、１ ．０８（２Ｈ、ｓ）および０．７７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）ｐｐｍ。 元素分析；Ｃ23Ｈ29Ｎ4Ｏ・２ＴＦＡ・０．７０Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５２．５５；Ｈ、５．１３；Ｎ、９．０８ 実測値：Ｃ、５２．５４；Ｈ、５．１１；Ｎ、９．３５ ＦＡＢ ＭＳ；Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ 計算値：３７７（ＭＨ+） 実測値：３７７実施例１７ ２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾー ル−５−イル）アセチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２塩酸塩 段階Ａ：１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸メチルエステル塩酸塩の製造 １Ｈ−イミダゾール−４−酢酸塩酸塩（４．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のメ タノール（１００ｍＬ）溶液に、飽和するまで塩化水素ガスを吹き込んだ。この 溶液を室温で１８時間静置 し、溶媒を減圧留去して、標題化合物を白色固体として得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ８．８５（１Ｈ、ｓ）、７．４５（ １Ｈ、ｓ）、３．８９（２Ｈ、ｓ）および３．７５（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。段階Ｂ：１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル酢酸メチ ルエステルの製造 段階Ａからの生成物（７．４８ｇ、４２．４ｍＬｍｍｏｌ）の塩化メチレン（ ２００ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（１７．７ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）お よびトリフェニルメチルブロマイド（１６．４ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を加え、 ７２時間攪拌した。その後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧留去し、残留物について、 フラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶 離）精製を行って、標題化合物を白色固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、 ４００ＭＨｚ）δ７．３５（１Ｈ、ｓ）、７．３１（９Ｈ、ｍ）、７．２２（６ Ｈ、ｍ）、６．７６（１Ｈ、ｓ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）および３．６０（２Ｈ 、ｓ）ｐｐｍ。段階Ｃ：２−［１−（ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イ ル）］酢酸メチルエステルの製造 段階Ｂの生成物（４．３６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍ Ｌ）溶液に、２−（ブロモメチル）ナフタレンを加え、加熱して５５℃として４ 時間経過させた。その後、反応液を冷却して室温とし、得られた白色沈殿を濾過 によって回収した。濾液を濃縮して３０ｍＬとし、加熱して５５℃として１８時 間経過させた。その後反応液を冷却して室温とし、得られた白色沈殿を濾過によ って回収した。濾液を濃縮して容量を１０ｍＬとし、加熱して５５℃として１時 間経過させた。その後、反応液を再度冷却して室温とし、酢酸エチル（２５ｍＬ ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過にて回収し、前記の２種類の沈殿のメタノ ール（１００ｍＬ）溶液と合わせ、３０分間加熱還流した。その後、溶媒を減圧 下に除去し、得られた残留物を塩化メチレン（２００ｍＬ）と重炭酸ナトリウム 溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を減圧下に蒸発して乾固させ、残 留物についてフラッシュクロマトグラフィー（０〜６％メタノール／塩化メチレ ンの勾配溶離）精製を行って、標題化合物を灰白色固体として得た。1ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ3、４００ ＭＨｚ）δ７．８２（２Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｓ ）、７．４９（３Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０６ （１Ｈ、ｓ）、５．３２（２Ｈ、ｓ）、３．５７（３Ｈ、ｓ）および３．４９（ ２Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。段階Ｄ：２−［１−（ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イ ル］酢酸塩酸塩の製造 ２−［１−（ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢 酸メチルエステル（０．９２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を２．５Ｎ塩酸（５０ｍＬ ）に溶かし、加熱して５５℃として３時間経過させた。その後、溶液を減圧下に 濃縮して乾固させて、標題化合物を白色固体として得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．９２（１Ｈ、ｓ）、７．９４（ １Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）、 ７．５３（３Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、５．６０（２Ｈ 、ｓ）および３．８２（２Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。段階Ｅ：２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−（ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ− イミダゾール−５−イル）アセチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２ 塩酸塩の製造 段階Ｄからの生成物（１００ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、３（Ｓ）−ブチル −１−ナフトイルピペラジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）および ３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢ Ｔ）（５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に 、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（Ｅ ＤＣ）（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６１μＬ、 １．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を１８時間攪拌した。その後、飽和 ＮａＨＣＯ3水溶液（７ｍＬ）を加え、得られた沈殿を濾過した。固体を塩化メ チレンに再度溶かし、水（２５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。 溶媒を減圧留去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーＡ）によって精 製して、凍結乾燥によって標題化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ８．９８（１Ｈ、ｍ）、８．０３〜 ７．２７（１５Ｈ、ｍ）、５．６９〜 ５．５０（２Ｈ、ｍ）、４．７９〜４．３４（２Ｈ、ｍ）、４．１５〜２．５０ （７Ｈ、ｍ）、１．８〜０．２（９Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。 元素分析；Ｃ35Ｈ35Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ・０．６５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６７．３０；Ｈ、６．１６；Ｎ、８．９７ 実測値：Ｃ、６７．２５；Ｈ、６．１６；Ｎ、９．１５ ＦＡＢ ＨＲＭＳ；Ｃ35Ｈ36Ｎ4Ｏ2 正確な質量計算値：５４５．２９１６５２（ＭＨ+） 実測値 ：５４５．２９２０５０実施例１８ ２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾー ル−５−イル）エチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２トリフルオロ 酢酸塩 段階Ａ：Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−２−［１−（ナフト−２−イルメチル）− １Ｈ−イミダゾール−５−イル）］アセトアミドの製造 ２−［１−（ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢 酸塩酸塩（０．８１９ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ジ メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（２９３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、３−ヒド ロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢＴ）（４ ８９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ ルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（５７５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびトリ エチルアミン（１．６７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）をこの順に加えた。この混合 物を室温で１８時間攪拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）お よび水（３０ｍＬ）を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで２回 ）。合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下に留去 した。残留物について、２〜４％メタノール／塩化メチレンの勾配溶離を用いる フラッシュクロマトグラフィー精製して、標題化合物を油状物として得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ７．８０（２Ｈ、ｍ）、７．７４（ １Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｓ）、７．４７（３Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、 ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｓ）、５．３７（２Ｈ、ｓ）、３．５ ８（２Ｈ、ｓ）、３．５１（３Ｈ、ｓ）および３．１２（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。段階Ｂ：２−［１−（ナフト−２−イルメチル）（１Ｈ−イミダゾール−５−イ ル）］アセトアルデヒドの製造 水素化リチウムアルミニウム（４０．８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒ ドロフラン（５ｍＬ）懸濁液をドライアイス／アセトン浴で−４５℃に冷却し、 それに段階Ａからの生成物（２４３ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ フラン（５ｍＬ）溶液を、−３５℃より低い温度を維持するような速度でカニュ ーレを介して加えた。添加が完了した後、溶液を昇温させて＋５℃とし、次に再 冷却して−３５℃とした。この溶液に、重硫酸カリウム（２７２ｍｇ）の水溶液 （水１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌し、セライト濾過した 。セライト層は酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を飽和重炭酸 ナトリウム（１０ｍＬ）と次に水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネ シウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、標題化合物を透明油状物として得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ９．５０（１Ｈ、ｔ、２Ｈｚ）、７ ．８５〜７．７０（３Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｓ）、７．５３〜７．４０（ ３Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｓ）、５ ．２０（２Ｈ、 ｓ）および３．５３（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。段階Ｃ：２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イ ミダゾール−５−イル）エチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２トリ フルオロ酢酸塩の製造 段階Ｂからの生成物（５８．４ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）および３（Ｓ）− ブチル−１−ナフトイルピペラジン塩酸塩（９６．５ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（５ｍＬ ）溶液に、３Åモレキュラーシーブ（２５０ｍｇ）およびトリアセトキシホウ水 素化ナトリウム（２３６．５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を 室温で１８時間攪拌した。その後、混合物を濾過した。濾液を塩化メチレン（１ ００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機 層を脱水（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物について、 最初に溶離液を２〜５％メタノール／塩化メチレンとするフラッシュクロマトグ ラフィーと、次に分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーＡ）によって精製して、標 題化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ９．０４（１Ｈ、 ｓ）、８．１７〜７．３０（１５Ｈ、ｍ）、５．６５（２Ｈ、ｓ）、４．６〜２ ．２（１１Ｈ、ｍ）および１．６〜０．２（９Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。 ＦＡＢ ＨＲＭＳ；Ｃ35Ｈ39Ｎ4Ｏ 正確な質量計算値：５３１．３１２３８７（ＭＨ+） 実測値 ：５３１．３１３０１１実施例１９ １−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４− （１−ナフトイル）ピペラジン・ビストリフルオロ酢酸塩 段階Ａ：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジルセリン−（Ｎ’−メトキシ）メチルアミド Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジルセリン（Bachem; ５．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）お よびＨＯＢＴ（２．２９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下に脱水ＤＭＦ（ １００ｍＬ）に溶かした。この溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩 酸塩（１．９８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）と次に℃でＥＤＣ塩酸塩（３．５６ｇ、 １８．６ｍｍｏｌ）を加えた。４−メチルモルホリンを加えてｐＨを約７とし（ ４．５ｍＬ）、混合物を室温で３時間攪 拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５ＮＨＣｌに投入した。ＥｔＯＡｃで 抽出した後（２回）、有機層を水と次にブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下に溶媒留去して、淡黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（ シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって標題化合物を油状物（Ｒ ｆ（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）＝０．４５）として得た。段階Ｂ：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−セリンアルデヒド 段階Ａからのアミド（５．７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の脱水エーテル（２０ｍ Ｌ）溶液を、ＬＡＨ（０．７０５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のエーテル（８０ｍＬ ）懸濁液に−５０℃で滴下した。滴下終了後、溶液を０℃で４５分間攪拌し、次 に再度−５０℃まで冷却して、ＫＨＳＯ4の溶液（Ｈ2Ｏ １１ｍＬ中に４ｇ）を ゆっくり加えた。次にこの混合物を室温で１時間攪拌し、セライト濾過し、１０ ％クエン酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液およびブラインでこの順序で洗浄し、脱 水し（ＭｇＳＯ4）、溶媒留去して油状物を得た。これを次の段階でそのまま使 用した。Ｒｆ（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）＝０．５８。段階Ｃ：１−（２（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−ベンジルオキシプロピル） −２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン 実施例１段階Ｅからのピペラジン塩酸塩（１．７ｇ、５７４ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2（２５ｍＬ）溶液をＥｔ3Ｎを用いてｐＨ６とし、次に粉砕したばかりの 活性化４Åモレキュラーシーブを加え、次にトリアセトキシホウ水素化ナトリウ ム（４．８５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。段階Ｂからのアルデヒド（２． ０８ｇ、７４７ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2２０ｍＬに溶かした溶液を０℃で２０分 間かけて加え、次に混合物を室温で１６時間攪拌した。その後、混合物をセライ ト濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、ＫＨＳＯ4溶液、ＮａＨＣＯ3溶液およ びブラインの順で洗浄した。脱水した（ＭｇＳＯ4）溶液について減圧下に溶媒 留去して、淡黄色油状物を得た。これに対してカラムクロマトグラフィー（シリ カゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）を行って、標題化合物を泡状物として 得た。Ｒｆ（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）＝０．１５。段階Ｄ：１−（２（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−２ （Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン 段階Ｃからのベンジルエーテル（７００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を酢酸１５ ０μＬを含むＭｅＯＨ ２０ｍＬに溶かし、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／炭素（５００ ｍｇ）を加え、混合物を５０ｐｓｉで１６時間水素化した。セライト濾過後、溶 媒を除去し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン＝１：１から５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を油状 物として得た。段階Ｅ：１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−２（Ｓ）−ブチ ル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・ビストリフルオロ酢酸塩 段階ＤからのＮ−Ｂｏｃアミン（１４０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液 を飽和するまでＨＣｌ（ガス）で処理した。５分後、溶液をアルゴンで脱気し、 溶媒を除去して固体を得た。その固体を分取ＨＰＬＣ精製した（Ｃ−１８カラム ；０．１％ＴＧＡ含有ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ；勾配溶離）。水溶液を冷凍・凍結乾燥 して、標題化合物を吸湿性粉末として得た。ＦＡＢ質量 分析スペクトラムｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋１） 元素分析；Ｃ22Ｈ32Ｎ3Ｏ2・２．３５ＴＦＡ 計算値：Ｃ、５０．３１；Ｈ、５．２７；Ｎ、６．５９ 実測値：Ｃ、５０．２８；Ｈ、５．４９；Ｎ、６．７０実施例２０ １−（２（Ｒ）−アミノ−４−ヒドロキシブチル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（ １−ナフトイル）ピペラジン・ビス塩酸塩 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジルホモセリン（Bachem）を原料として用いた以外、実 施例１９の段階Ａ〜Ｅの手順に従って、標題化合物をビス塩酸塩として得た。Ｆ ＡＢ質量分析スペタトラムｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋１） 元素分析；Ｃ23Ｈ33Ｎ3Ｏ2・１．５ＨＣｌ 計算値：Ｃ、５４．０４；Ｈ、７．２０；Ｎ、８．２２ 実測値：Ｃ、５３．９５；Ｈ、７．２３；Ｎ、８．５０実施例２１ １−（２−アミノ−３−（２−ベンジルオキシフェニル）プロピル）−２（Ｓ） −ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・ビストリフルオロ酢酸塩 段階Ａ：Ｄ，Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−オルトチロシンメチルエステル Ｄ，Ｌ−オルトチロシン（Sigma）から２段階で（（Ｂｏｃ）2Ｏ／Ｋ2ＣＯ3の ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ溶液と次にジアゾメタンのＥｔＯＡｃ溶液）で標題化合物を結晶 固体として得た。段階Ｂ：３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）プロパ ノール 段階Ａからのエステル（１．３４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ ）溶液に０℃でＬＨＡ（４００ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室 温で４時間後、Ｈ2Ｏ０．４ｍＬを滴下し、次に１Ｎ ＮａＯＨ ０．４ｍＬおよ び次にＨ2Ｏ １．２ｍＬを滴下した。スラリーを１時間攪拌し、ＴＨＦで洗浄し たセライトで濾過し、溶媒を除去し、残留物についてのクロマトグラフィー（シ リカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって標題化合物を固体として得 た。Ｒｆ（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）＝０．４５。段階Ｃ：３−（２−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）プ ロパノール 段階Ｂからのアルコール（２８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（ １５０μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（５１３ｍｇ、１．５７ｍｍ ｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ） に入れた混合物をアルゴン下に室温で１６時間攪拌した。混合物をＨ2Ｏに投入 し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、水と次にブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4 ）、溶媒留去して油状物を得た。クロマトグラフィー精製（シリカゲル；ヘキサ ン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって標題化合物を油状物として得た。Ｒｆ（シリ カ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）＝０．３６。段階Ｄ：３−（２−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）プ ロパノール 段階Ｃからのアルコール（２８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍ Ｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（０．５５ｍＬ）溶液に、アルゴン 下室温で、ピリジン・ＳＯ3錯体（５００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を加え、混 合物を１時間攪拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで２ 回抽出し、水および次にブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃 縮した。そうして標題化合物が油状物として得られ、それを次の段階にそのまま 使用した。Ｒｆ（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）＝０．４１。段階Ｅ：１−（２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（２−ベンジルオキシフェニル） プロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン 段階Ｄからのアルデヒドと実施例１段階Ｅからのピペラジン塩酸塩とを、実施 例１９段階Ｃに記載の手順を用いて還元的アルキル化を介して結合させた。カラ ムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：２）による精 製によって、標題化合物をジアステレオマーの１：１混合物として得た。Ｒｆ（ シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）＝０．５１および０．４５。段階Ｆ：１−（２−アミノ−３−（２−ベンジルオキシフェニル）プロピル）− ２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・ビストリフルオロ酢酸 塩 段階ＥからのＮ−Ｂｏｃアミン（７０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液を 、飽和するまでＨＣｌ（ガス）で処理した。１５分後、溶液をアルゴンで脱気し 、次に溶媒を除去して固体を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、０．１％Ｔ ＦＡを含むＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ；勾配溶離）精製により、（凍結乾燥によって）標 題化合物を粉末として得た。ＦＡＢ質量分析スペクト ラムｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋１） 元素分析；Ｃ35Ｈ41Ｎ3Ｏ2・２．２ＴＦＡ・０．３５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５９．６８；Ｈ、５．５８；Ｎ、５．３０ 実測値：Ｃ、５９．７０；Ｈ、５．６０；Ｎ、５．５６実施例２２ １−（２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２（Ｓ）−ブ チル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・ビストリフルオロ酢酸塩、ジアステ レオマーＡ 段階Ａ：１−（２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロ ピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（２−ベンジルオキシフェニル）プロピ ル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（実施例１９段階 Ｅ；２９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、酢酸（６０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）および ２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／炭素（１００ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に入れた混 合物を６７ｐｓｉで５時間水素化した。溶液をセライト濾過し、溶媒を留去して 油状物を得たが、それはシリカゲ ルＴＬＣで２個のうまく分離されるスポットを示していた。カラムクロマトグラ フィー（シリカゲル；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により、 ａ）標題化合物のジアステレオマーＡ ＲＦ（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）＝０．４９ ｂ）標題化合物のジアステレオマーＢ ＲＦ（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）＝０．３５段階Ｂ：１−（２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２（ Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・ビストリフルオロ酢酸塩、 ジアステレオマーＡ 段階ＡからのＮ−Ｂｏｃアミン、ジアステレオマーＡを、ＥｔＯＡｃ中でＨＣ ｌ（ガス）を用いて脱保護した。溶媒除去とそれに続く分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８ カラム；０．１％ＴＦＡを含むＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ；勾配溶離）によって、標題化 合物を（凍結乾燥後）粉末として得た。 ＦＡＢ質量分析スペクトラムｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋１） 元素分析；Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ2・２ＴＦＡ 計算値：Ｃ、５７．０５；Ｈ、５．５４；Ｎ、６．２４ 実測値：Ｃ、５７．０８；Ｈ、５．６４；Ｎ、６．３２実施例２３ １−［３−（４−イミダゾリル）プロピル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナ フトイル）ピペラジン・ビストリフルオロ酢酸塩 段階Ａ：３−（４−イミダゾリル）プロピオン酸エチル ウロカニン酸（Aldrich）から、標準的な化学的手順を用いて２段階で（Ｅｔ ＯＨ中ＨＣｌを用いるエステル化とそれに続くＥｔｏＨ中１０％Ｐｄ−Ｃによる 水素化）、標題化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２３（３Ｈ、ｔ）、２．６５（２Ｈ、ｔ）、 ２．９４（２Ｈ、ｔ）、４．１５（２Ｈ、ｑ）、６．８１（１Ｈ、ｓ）、７．５ ６（１Ｈ、ｓ）段階Ｂ：３−（４−イミダゾリル）プロパノール 段階Ａからのエステル（１２０ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２３０ ｍＬ）溶液に０℃で、ＬＡＨ（２．９９ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）を３０分間かけ て少量ずつ加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次に再度冷却して０℃とし、 Ｈ2Ｏ（４．２ｍＬ）を滴下した（注意！）。次に、１Ｎ ＮａＯＨ １０．６ｍＬを滴下し、得られたスラリーを室温で１時間攪拌した。セライト濾 過とＥｔＯＡｃ洗浄後、溶媒を除去して、標題化合物を透明油状物（８．１６ｇ ）として得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．８４（２Ｈ、５重線）、２．６８（２Ｈ、ｔ ）、３．５８（２Ｈ、ｔ）、６．８８（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｓ）段階Ｃ：３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−イミダゾリル）プロパノール 段階Ｂからのイミダゾール（１６６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）2 Ｏ（３０２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１９０ｍｇ、１．３８ｍ ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で２時間攪拌した。濾過後、溶媒を減圧下に除 去して、所望の化合物を油状物として得た。Ｒｆ（シリカ；５％ＭｅＯＨ／ＣＨ Ｃｌ3）＝０．１７。これをそのまま次の段階で用いた。段階Ｄ：１−［３−（４−イミダゾリル）プロピル］−２（Ｓ）−ブチル−４− （１−ナフトイル）ピペラジン・ビストリフルオロ酢酸塩 段階Ｃからのアルコール（約１．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ４ｍＬ、ＣＨ2Ｃ ｌ2 ４ｍＬおよびＥｔ3Ｎ ０．９２ｍＬに溶かし、次にピリジン−ＳＯ3錯体（ ６００ｍｇ、５．２８ｍｍ ｏｌ）を少量ずつ加えた。３時間後、混合物をＥｔＯＡｃに投入し、飽和ＮａＨ ＣＯ3溶液と次にブラインで抽出し、脱水し、溶媒留去して、対応するアルデヒ ドを得て、それを精製せずに使用した。 このアルデヒドを、実施例１９段階Ｃに記載の手順に従った還元的アルキル化 によって実施例１段階Ｅからのピペラジンと結合させ、カラムクロマトグラフィ ー（シリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）によって生成物を得た。この生成 物を、ＨＣｌ（ガス）を飽和させたＥｔＯＡｃ １０ｍＬに溶かした。溶媒を除 去し、残留物についてＨＰＬＣ精製を行った（Ｃ−１８；０．１％ＴＦＡを含む ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ；勾配溶離）。冷凍水溶液の凍結乾燥によって、標題化合物を 吸湿性粉末として得た。 ＦＡＢ質量分析スペクトラムｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋１） 元素分析；Ｃ25Ｈ32Ｎ4Ｏ・２．３５ＴＦＡ・０．４Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５２．４８；Ｈ、５．２１；Ｎ、８．２４ 実測値：Ｃ、５２．４５；Ｈ、５．２２；Ｎ、８．２７実施例２４ ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（１−ナフチルメ チル）イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 実施例４に記載の手順に従って、２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［５−（３−ト リフェニルメチルイミダゾリル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン （０．１２４ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および１−ブロモメチルナフタレン（０ ．０４６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（５ ０分間かけた３０％〜７５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；７０％〜２５％ ０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配溶離）および凍結乾燥によって精製後、標題化合物 を得た。ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）５１７ 元素分析；Ｃ34Ｈ36Ｎ4Ｏ・０．０５Ｈ2Ｏ・２．０ＴＦＡ 計算値：Ｃ、６０．５５；Ｈ、５．２２；Ｎ、７．４３ 実測値：Ｃ、６０．４８；Ｈ、５．１２；Ｎ、７．４２実施例２５ ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（２−ナフチルメ チル）イミダゾール−５−イルメチル］−ピ ペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 実施例４に記載の手順に従って、２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［５−（３−ト リフェニルメチルイミダゾリル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン （０．１２４ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および２−ブロモメチルナフタレン（０ ．０４６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（５ ０分間かけた３０％〜７５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；７０％〜２５％ ０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配溶離）および凍結乾燥によって精製後、標題化合物 を得た。ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）５１７ 元素分析；Ｃ34Ｈ36Ｎ4Ｏ・１．７Ｈ2Ｏ・２．０ＴＦＡ 計算値：Ｃ、５８．８７；Ｈ、５．３８；Ｎ、７．２３ 実測値：Ｃ、５８．９０；Ｈ、４．９３；Ｎ、７．１３実施例２６ ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 実施例４に記載の手順に従って、２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［５−（３−ト リフェニルメチルイミダゾリル）メチル］− ４−（１−ナフトイル）ピペラジン（０．１２４ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およ び４−シアノベンジルブロマイド（０．０４１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から標題 化合物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（５０分間かけた２５％〜６５％アセトニトリ ル／０．１％ＴＦＡ；７５％〜３５％０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配溶離）および 凍結乾燥によって精製後、標題化合物を得た。ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）４９２ 元素分析；Ｃ31Ｈ33Ｎ5Ｏ・０．３５Ｈ2Ｏ・２．０ＴＦＡ 計算値：Ｃ、５７．９１；Ｈ、４．９６；Ｎ、９．６５ 実測値：Ｃ、５７．９３；Ｈ、４．９１；Ｎ、９．５５実施例２７ ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）イミダゾール−５ −イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 実施例４に記載の手順に従い、反応混合物にヨウ化カリウム（１００ｍｇ）を 加えて、２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［５−（３−トリフェニルメチルイミダゾ リル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（０．１２４ｇ、０．２０ ０ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロライド（０．０４１ｍＬ、 ０．２１ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（５０分間かけた ２５％〜６５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；７５％〜３５％０．１％ＴＦ Ａ水溶液の勾配溶離）および凍結乾燥によって精製後、標題化合物を得た。ＦＡ Ｂｍｓ（ｍ＋１）４９７ 元素分析；Ｃ31Ｈ36Ｎ4Ｏ2・１．７Ｈ2Ｏ・２．０ＴＦＡ 計算値：Ｃ、５３．４０；Ｈ、５．３０；Ｎ、７．１２ 実測値：Ｃ、５３．３７；Ｈ、４．７８；Ｎ、７．００実施例２８ ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾール −５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸 塩 実施例４に記載の手順に従って、２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［５−（３−ト リフェニルメチルイミダゾリル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン （０．１２４ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メチル−２−ブ テン（０．０２４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た。逆相分取Ｈ ＰＬＣ（５０分間かけた５％〜９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；９５％ 〜５％０．１％ＴＦＡ水溶液の勾 配溶離）および凍結乾燥によって精製後、標題化合物を得た。ＦＡＢｍｓ（ｍ＋ １）４４５ 元素分析；Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ・１．８Ｈ2Ｏ・２．０ＴＦＡ 計算値：Ｃ、５４．５１；Ｈ、５．９５；Ｎ、７．９５ 実測値：Ｃ、５４．５４；Ｈ、５．３９；Ｎ、７．７３実施例２９ ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−フルオロベンジル）イミダゾール−５ −イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 実施例４に記載の手順に従って、２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［５−（３−ト リフェニルメチルイミダゾリル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン （０．１２４ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルブロマイド （０．０２６ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た。逆相分取ＨＰＬ Ｃ（５０分間かけた２５％〜６５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；７５％〜 ３５％０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配溶離）および凍結乾燥によって精製後、標題 化合物を得た。ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）４８５ 元素分析；Ｃ30Ｈ33ＦＮ4Ｏ・３．０Ｈ2Ｏ・２．０ＴＦＡ 計算値：Ｃ、５３．２６；Ｈ、５．３９；Ｎ、７．３１ 実測値：Ｃ、５３．２１；Ｈ、４．５６；Ｎ、７．０８実施例３０ ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−クロロベンジル）イミダゾール−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 実施例４に記載の手順に従い、反応混合物にヨウ化ナトリウム（１００ｍｇ） を加えて、２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［５−（３−トリフェニルメチルイミダ ゾリル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（０．１２４ｇ、０．２ ００ｍｍｏｌ）および４−クロロベンジルクロライド（０．０３４ｍｇ、０．２ １ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（５０分間かけた２５％ 〜６５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；７５％〜３５％０．１％ＴＦＡ水溶 液の勾配溶離）および凍結乾燥によって精製後、標題化合物を得た。ＦＡＢｍｓ （ｍ＋１）５０１ 元素分析；Ｃ30Ｈ33ＣｌＮ4Ｏ・４．８Ｈ2Ｏ・２．０ＴＦＡ 計算値：Ｃ、５０．０７；Ｈ、５．５１；Ｎ、６．８７ 実測値：Ｃ、５０．１０；Ｈ、４．２５；Ｎ、６．４８実施例３１ １−［１−（４−ブロモベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−２（Ｓ） −ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 実施例４に記載の手順に従い、反応混合物にヨウ化ナトリウム（１００ｍｇ） を加えて、２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［５−（３−トリフェニルメチルイミダ ゾリル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（０．１２４ｇ、０．２ ００ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンジルブロミド（０．０５３ｍｇ、０．２１ ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（５０分間かけた３０％〜 ６５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；７０％〜３５％０．１％ＴＦＡ水溶液 の勾配溶離）と凍結乾燥によって精製後、標題化合物を得た。ＦＡＢｍｓ（ｍ＋ １）５４５ 元素分析；Ｃ30Ｈ33ＢｒＮ4Ｏ・１．７Ｈ2Ｏ・２．０ＴＦＡ 計算値：Ｃ、５０．７８；Ｈ、４．８１；Ｎ、６．９７ 実測値：Ｃ、５０．８１；Ｈ、４．３９；Ｎ、６．８８実施例３２ ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（４−トリフルオ ロメチルベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン・２トリフル オロ酢酸塩 実施例４に記載の手順に従って、２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［５−（３−ト リフェニルメチルイミダゾリル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン （０．１２４ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチルベンジル ブロマイド（０．０５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た。逆相 分取ＨＰＬＣ（５０分間かけた３０％〜６５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ ；７０％〜３５％０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配溶離）および凍結乾燥によって精 製後、標題化合物を得た。ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）５３５ 元素分析；Ｃ30Ｈ33ＢｒＮ4Ｏ・２．０ＴＦＡ 計算値：Ｃ、５５．１２；Ｈ、４．６３；Ｎ、７．３５ 実測値：Ｃ、５７．４６；Ｈ、４．９８；Ｎ、７．８４実施例３３ ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メチルベンジル）イミダゾール−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）−ピ ペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 実施例４に記載の手順に従い、反応混合物にヨウ化ナトリウム（１００ｍｇ） を加えて、２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［５−（３−トリフェニルメチルイミダ ゾリル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（０．１２４ｇ、０．２ ００ｍｍｏｌ）および４−メチルベンジルブロマイド（０．０２９ｍＬ、０．２ １ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（５０分間かけた３０％ 〜６５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；７０％〜３５％０．１％ＴＦＡ水溶 液の勾配溶離）および凍結乾燥によって精製後、標題化合物を得た。ＦＡＢｍｓ （ｍ＋１）４８１ 元素分析；Ｃ31Ｈ36Ｎ4Ｏ・２．６Ｈ2Ｏ・２．０ＴＦＡ 計算値：Ｃ、５５．６４；Ｈ、５．７６；Ｎ、７．４２ 実測値：Ｃ、５５．６１；Ｈ、５．０９；Ｎ、７．４３実施例３４ ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチルベンジル）イミダゾール−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）−ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 実施例４に記載の手順に従って、２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１ −［５−（３−トリフェニルメチルイミダゾリル）メチル］−４−（１−ナフト イル）ピペラジン（０．１２４ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および３−メチルベン ジルブロマイド（０．０２９ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た。 逆相分取ＨＰＬＣ（５０分間かけた２５％〜６５％アセトニトリル／０．１％Ｔ ＦＡ；７５％〜３５％０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配溶離）および凍結乾燥によっ て精製後、標題化合物を得た。ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）４８１ 元素分析；Ｃ31Ｈ36Ｎ4Ｏ・２．０ＴＦＡ 計算値：Ｃ、６７．２６；Ｈ、６．９２；Ｎ、１０．１２ 実測値：Ｃ、６９．６０；Ｈ、６．９８；Ｎ、１０．５１実施例３５ １−［１−（４−フェニルベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−２（Ｓ ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 実施例４に記載の手順に従って、２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［５−（３−ト リフェニルメチルイミダゾリル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン （０．１２４ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および４−フェニルベンジルブロマイド （０．０２９ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た。逆相分取ＨＰＬ Ｃ（５０分間かけた３０％〜６５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；７０％〜 ３５％０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配溶離）と凍結乾燥によって精製後、標題化合 物を得た。ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）５４３ 元素分析；Ｃ36Ｈ38Ｎ4Ｏ・４．９５Ｈ2Ｏ・２．０ＴＦＡ 計算値：Ｃ、５５．８７；Ｈ、５．８５；Ｎ、６．５２ 実測値：Ｃ、５５．５５；Ｈ、４．５８；Ｎ、６．２３実施例３６ ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（２−フェニルエ チル）イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩 ヨウ化ナトリウム（１２０ｍｇ）を加え、１２時間還流した以外は実施例４に 記載の手順に従って、２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［５−（３−トリフェニルメ チルイミダゾリル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（０．１２４ ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および２−フェニルエチルブロマイド（０．０２９ｍ Ｌ、０．２１ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（５０分間か けた３０％〜６５％アセトニトリル／ ０．１％ＴＦＡ；７０％〜３５％０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配溶離）および凍結 乾燥によって精製後、標題化合物を得た。ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）４８１ 元素分析；Ｃ36Ｈ38Ｎ4Ｏ・４．２０Ｈ2Ｏ・２．０ＴＦＡ 計算値：Ｃ、５３．６０；Ｈ、５．９６；Ｎ、７．１４ 実測値：Ｃ、５３．５４；Ｈ、４．８６；Ｎ、６．８６実施例３７ ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（４−トリフルオ ロメトキシ）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸 塩 ヨウ化ナトリウム（１２０ｍｇ）を加え、１２時間還流した以外は実施例４に 記載の手順に従って、２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［５−（３−トリフェニルメ チルイミダゾリル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（０．１２４ ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメトキシベンジルブロマイド （０．０３２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た。逆相分取ＨＰＬ Ｃ（５０分間かけた３５％〜７０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；６５％〜 ３０％０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配溶離）および凍結乾燥によって精製後、標題 化 合物を得た。ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）５５１ 元素分析；Ｃ31Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏ2・４．００Ｈ2Ｏ・２．０ＴＦＡ 計算値：Ｃ、４９．４２；Ｈ、５．０９；Ｎ、６．５９ 実測値：Ｃ、４８．９５；Ｈ、４．０６；Ｎ、６．２６実施例３８ １−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アセチ ル｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・トリフルオ ロ酢酸塩 段階Ａ：１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸メチルエステル塩酸塩の製造 １Ｈ−イミダゾール−４−酢酸塩酸塩（４．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のメ タノール（１００ｍＬ）溶液を塩化水素ガスで飽和させた。得られた溶液を室温 （ＲＴ）で１８時間静置した。溶媒を減圧留去して、標題化合物を白色固体とし て得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８５（１Ｈ、ｓ）、７．４５（ １Ｈ、ｓ）、３．８９（２Ｈ、ｓ）および３．７５（３Ｈ）ｓ）ｐｐｍ段階Ｂ：１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル酢酸メチ ルエステルの製造 段階Ａからの生成物（２４．８５ｇ、０．１４１ｍｏｌ）のジメチルホルムア ミド（ＤＭＦ）（１１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５７．２ｍＬ、０． ４１２ｍｏｌ）およびトリフェニルメチルブロマイド（５５．３ｇ、０．１７１ ｍｏｌ）を加え、懸濁液を２４時間攪拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル （ＥｔＯＡｃ）（１リットル）および水（３５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽 和ＮａＨＣＯ3水溶液（３５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下 に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１０ ０％酢酸エチル／ヘキサン；勾配溶離）によって精製して、標題化合物を白色固 体として得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．３５（１Ｈ、ｓ）、７．３１（ ９Ｈ、ｍ）、７．２２（６Ｈ、ｍ）、６．７６（１Ｈ、ｓ）、３．６８（３Ｈ、 ｓ）および３．６０（２Ｈ、ｓ）ｐｐｍ段階Ｃ：［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢酸 メチルエステルの製造 段階Ｂからの生成物（８．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ ０ｍＬ）溶液に、ブロモ−ｐ−トルオニトリル（４．１０ｇ、２０．９２ｍｍｏ ｌ）を加え、５５℃で３時間加熱した。その後、反応液を冷却して室温とし、得 られたイミダゾリウム塩（白色沈殿）を濾過によって回収した。濾液を５５℃で １８時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に溶媒留去した。残 留物にＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加え、得られた白色沈殿を濾過によって回収し た。沈殿したイミダゾリウム塩を合わせ、メタノール（１００ｍＬ）に懸濁させ 、３０分間加熱還流した。その後、溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をＥ ｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に懸濁し、固体を濾過によって単離し、洗浄した（ＥｔＯ Ａｃ）。固体を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３００ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３０ ０ｍＬ）で処理し、室温で２時間攪拌した。有機層を分液し、脱水し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を白色固体として得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 、７．５３（１Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ 、ｓ）、５．２４（２Ｈ、 ｓ）、３．６２（３Ｈ、ｓ）および３．４５（２Ｈ、ｓ）ｐｐｍ段階Ｄ：［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢酸 の製造 ［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢酸メチル エステル（４．４４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液と１Ｍ 水酸化リチウム（１７．４ｍｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を室温で１８時間攪拌した 。１ＭＨＣｌ（１７．４ｍＬ）を加え、ＴＨＦを減圧下に除去した。水溶液を凍 結乾燥して、塩化リチウムを含む標題化合物を白色固体として得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．２２（１Ｈ、ｓ）、７．７４（ １Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１ ５（１Ｈ、ｓ）、５．４３（２Ｈ、ｓ）および３．４９（２Ｈ、ｓ）ｐｐｍ段階Ｅ：１−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル ］アセチル｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン・ト リフルオロ酢酸塩 段階Ｄからの酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、実施例 からのアミン塩酸塩（１１７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（５８ｍｇ 、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２３ｍＬ、０．８８ｍｍ ｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加 えた。反応液を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和Ｎａ ＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に溶媒留去 した。残留物について、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８；水：０．１％ＴＦＡを含むＣ Ｈ3ＣＮ＝９５：５から５：９５；勾配溶離）精製を行った。回収した分画の凍 結乾燥により、標題化合物を白色固体として得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ９．００〜８．９０（１Ｈ、ｍ）、 ８．０５〜７．９４（２Ｈ、ｍ）、７．９４〜７．４０（１０Ｈ、ｍ）、５．６ ０〜５．４０（２Ｈ、ｍ）、５．００〜２．８０（９Ｈ、ｍ）、１．９０〜１． １５（４Ｈ、ｍ）および１．０５〜０．４０（５Ｈ、ｍ）ｐｐｍ 元素分析；Ｃ32Ｈ33Ｎ5Ｏ2・１．４０ＴＦＡ・０．５５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６０．６５；Ｈ、５．１９；Ｎ、１０．１６ 実測値：Ｃ、６０．６６；Ｈ、５．１７；Ｎ、１０．０６実施例３９ ５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−（４−イミダ ゾリルメチル）ピペラジン−２−オン・２トリフルオロ酢酸塩 段階Ａ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル ２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ）ヘキサンアミド ２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（２４．６ｇ 、０．１０６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５．５ ｇ、０．１５ｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（２２．３ｇ、０．１１７ｍｏｌ）および ＨＯＢＴ（１４．３ｇ、０．１０６ｍｏｌ）を脱水・脱気したＤＭＦ（３００ｍ Ｌ）中、窒素下に２０℃で加え、攪拌した。Ｎ−メチルモルホリンを加えて、ｐ Ｈを７とした。反応液を終夜攪拌し、ＤＭＦを高真空下に蒸留し、残留物を酢酸 エチルと２％硫酸水素カリウムとの間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウ ム、水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧 下に除去して、標題化合物を得た。段階Ｂ：２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサナール 水素化リチウムアルミニウム（５．００ｇ、０．１３１ｍｏｌ）のエーテル（ ２５０ｍＬ）懸濁液を機械的に攪拌しながら、窒素下に冷却して−４５℃とした 。温度を−３５℃以下に維持しながら、段階Ａからの生成物（２８．３ｇ、０． １０３ｍｏｌ）のエーテル（１２５ｍＬ）溶液を加えた。添加が完了したら、反 応液を昇温させて５℃とし、次に再度冷却して−４５℃とした。温度を−５℃以 下に維持しながら、硫酸水素カリウム（２７．３ｇ、０．２００ｍｏｌ）水溶液 をゆっくり加えた。反応停止後、反応液を室温で１時間攪拌した。混合物をセラ イト濾過し、エーテルを留去し、残留物を酢酸エチルと２％硫酸水素カリウムと の間で分配した。飽和ブラインによる洗浄、硫酸マグネシウムによる脱水および 溶媒除去後、標題化合物を得た。段階Ｃ：Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニルアミノ）ヘキサンアミン ２，３−ジメチルアニリン（８．３２ｍＬ、６８．３ｍｍｏｌ）を窒素下にジ クロロエタンに溶かした。酢酸を加えてｐＨを５とし、トリアセトキシホウ水素 化ナトリウム（１７．２ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）および粉砕したモレキュラーシ ーブ（４ｇ） を加えた。段階Ｂからの生成物（１３．３ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）のジクロロエ タン（８０ｍＬ）溶液を２０℃でゆっくり滴下した。反応液を終夜攪拌してから 飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止した。水層を除去し、有機層を飽和ブライ ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。ヘキサンからの結晶化によって標題 化合物を得た。段階Ｄ：４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２ ，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−２−オン 段階Ｃからの生成物（８．５０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５０ ｍＬ）溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）とともに０℃で高速攪拌 した。クロロアセチルクロライド（２．３３ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を加え、 反応液を０℃で１時間攪拌した。分液を行い、酢酸エチル相を飽和ブラインで洗 浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。粗生成物をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶かし 、窒素下に冷却して０℃とした。水素化ナトリウム（１．７９ｇ、６０％オイル 分散物、４４．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて、水素を中程度に発生させた。３ ０分後、追加（０．８ｇ）の水素化ナトリウムを加えた。 反応液をさらに３０分攪拌してから、飽和塩化アンモニウムによって反応停止し た。ＤＭＦを減圧下に蒸留し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機 層を水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。粗生成物につい て。溶離液を２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのクロマト グラフィーによって精製して、標題化合物を得た。段階Ｅ：５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［４ −（１−トリフェニルメチルイミダゾリル）メチル］ピペラジン−２−オン 段階Ｄからの生成物（０．５７０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ ｍＬ）溶液を窒素下に冷却して−１５℃とした。ＨＣｌガスを１５分間吹き込み 、反応液を昇温させて０℃とし、２時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、得 られた固体をジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶かした。トリアセトキシホウ水素 化ナトリウム（０．５０２ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）よび１−トリフェニルメチル −４−イミダゾリルカルボキシアルデヒド（０．５３４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ） を加えた。反応液を２０℃で終夜攪拌してから、飽和重炭酸ナトリウム溶液に投 入した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで 脱水した。溶離液として４％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルクロ マトグラフィーにより標題化合物を得た。段階Ｆ：５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−（４ −イミダゾリルメチル）ピペラジン−２−オン・２トリフルオロ酢酸塩 段階Ｅからの化合物（０．２３３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（０．２５４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（ ２ｍＬ）を加え、反応液を２０℃で２時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、 残留物をヘキサンと水−メタノールとの間で分配させた。水相を分取ＨＰＬＣカ ラムに投入し、５０分間かけての１５％〜６０％アセトニトリル／０．１％ＴＦ Ａ；８５％〜４０％０．１％ＴＦＡ水溶液という混合液勾配溶離によって精製し た。凍結乾燥後標題化合物を単離した。 ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）３４１。 元素分析；Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ・２．０ＴＦＡ 計算値：Ｃ、５０．８０；Ｈ、５．１５；Ｎ、９．８７ 実測値：Ｃ、５１．３１；Ｈ、５．４１；Ｎ、１０．１１実施例４０ ５（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５− イルメチル］−１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−２−オン・２ト リフルオロ酢酸塩 実施例３９段階Ｅからの５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェ ニル）−４−［４−（１−トリフェニルメチルイミダゾリル）メチル］ピペラジ ン−２−オン（０．１２０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ ）溶液に、２０℃で４−シアノベンジルブロマイド（０．０４３ｇ、０．２２ｍ ｍｏｌ）を加えた。４８時間後、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を塩化メチレ ン（６ｍＬ）に溶かした。トリエチルシラン（０．１３ｍＬ）およびトリフルオ ロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応液を２０℃で２時間攪拌した。揮発分を減圧下に 除去し、残留物をヘキサンと水−メタノールとの間で分配した。水相を分取ＨＰ ＬＣカラムに投入し、５０分間かけての３０％〜６０％アセトニトリル／０．１ ％ＴＦＡ；７０％〜４０％０.１％ＴＦＡ水溶液という混合液勾配溶離によって 精製した。水−アセトニトリル溶液から、凍結乾燥によって標題化合物を単離し た。 ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）４５６。 元素分析；Ｃ28Ｈ33Ｎ5Ｏ・０．７Ｈ2Ｏ・２．０ＴＦＡ 計算値：Ｃ、５５．２８；Ｈ、５．１３；Ｎ、１０．０７ 実測値：Ｃ、５５．２７；Ｈ、５．２０；Ｎ、１０．４１実施例４１ ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（２ ，３−ジメチルフェニル）−５（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン−２ −オン・２トリフルオロ酢酸塩 段階Ａ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル ４−ベンジルオキシ２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニルアミノ）ブタンアミド 実施例３９段階Ａに記載の手順に従って、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．６８０ｇ、３ ．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．４３６ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ −ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４７３ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＤ ＭＦ（３００ｍＬ）溶液を用いて、ｐＨ７にて、４−ベンジルオキシ２（Ｓ）− （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（１．００ｇ、３．２３ｍｍ ｏｌ）を標題化合物に変換した。 後処理後、標題化合物を透明ガムとして得た。段階Ｂ：４−（１−ベンジルオキシエチル）−２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニルアミノ）ブタナール 実施例３９段階Ｂに記載の手順を用いて、段階Ａの生成物の水素化リチウムア ルミニウム還元によって標題化合物を得た。段階Ｃ：Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−４−（２−ベンジルオキシエチル ）−２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタンアミン ２，３−ジメチルアニリン（０．５０５ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）、トリアセ トキシホウ水素化ナトリウム（１．２０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）および粉砕した モレキュラーシーブ（１ｇ）をジクロロエタン（２０ｍＬ）に入れてｐＨ５とし たものを用いて、実施例３９段階Ｂに記載の手順に従って段階Ｃの生成物から標 題化合物を製造した。溶離液を１５％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルで の精製によって、標題化合物を得た。段階Ｄ：５（Ｓ）−（２−ベンジルオキシエチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニル−１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−２−オン クロロアセチルクロライド（０．２１ｍＬ、２．５７ｍｍｏ ｌ）の酢酸エチル：飽和重炭酸ナトリウム＝１：１（６０ｍＬ）溶液を用いて、 次に粗生成物を水素化ナトリウム（０．３７３ｇ、６０％オイル分散物、９．３ ２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３０ｍＬ）中で反応させて、実施例３９段階Ｄに記載の 手順に従って、段階Ｃの生成物から標題化合物を得た。後処理後、粗生成物につ いて、溶離液を３０％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラ フィー精製を行って、標題化合物を得た。段階Ｅ：４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（２，３−ジメチルフェニル ）−５（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−２−オン 段階Ｄからの生成物をメタノール（４０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃを加 えた（０．１６０ｇ）。反応液を６０ｐｓｉ水素下に終夜振盪した。触媒を濾去 し、溶媒を留去して標題化合物を得た。段階Ｆ：４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（２，３−ジメチルフェニル ）−５（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン−２−オン 段階Ｅからの生成物（０．２４１ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ） を、ヨウ化メチル（０．２１ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ ）に溶かし、溶液を攪拌しながら窒素下に冷却して０℃とした。水素化ナトリウ ム（０．０７０ｇ、６０％オイル分散物、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を １時間攪拌した。水で反応停止し、ＤＭＦを減圧下に除去した。残留物について 、酢酸エチルと水との間で分配を行い、有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マ グネシウムで脱水した。粗生成物について、４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離 液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。段階Ｇ：１−（２，３−ジメチルフェニル）−５（Ｓ）−（２−メトキシエチル ）−４−［４−（１−トリフェニルメチルイミダゾリル）メチル］ピペラジン− ２−オン ３０％トリフルオロ酢酸の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液で１時間処理して最 初に脱保護を行う以外、実施例３９段階Ｅに記載の手順に従って、段階Ｆからの 生成物（０．１１３ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。揮発分 を減圧下に除去し、残留物をジクロロエタンに溶かした。トリエチルアミンを加 えてｐＨ５とした。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１００ｇ、０． ４６８ｍｍｏｌ）および１−トリ フェニルメチル−４−イミダゾリルカルボキシアルデヒド（０．１１６４ｇ、０ ．３４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０℃で終夜攪拌してから、飽和重炭酸 ナトリウム溶液に投入した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム で脱水した。溶離液として５％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲルク ロマトグラフィーによって標題化合物を得た。段階Ｈ：４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］− １−（２，３−ジメチルフェニル）−５（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラ ジン−２−オン・２トリフルオロ酢酸塩 ４−シアノベンジルブロマイド（０．０６１ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のアセ トニトリル（１０ｍＬ）溶液を用い、次に得られた粗イミダゾリウム塩をトリエ チルシラン（０．１３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）と塩化メチレン （６ｍＬ）中で反応させて、実施例４０に記載の手順に従って、段階Ｇからの生 成物（０．１８２ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。６０分間 かけての０％〜７０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；１００％〜３０％０． １％ＴＦＡ水溶液という混合液勾配溶離による逆相分取ＨＰＬＣによって精製を 行 った。水からの凍結乾燥後標題化合物を単離した。 ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）４５８。 元素分析；Ｃ27Ｈ31Ｎ5Ｏ2・０．３５Ｈ2Ｏ・２．０ＴＦＡ 計算値：Ｃ、５３．８１；Ｈ、４．９１；Ｎ、１０．２１ 実測値：Ｃ、５３．８３；Ｈ、４．９５；Ｎ、１０．２９実施例４２ （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（メタンスルホニル）エチル］−２−ピペ ラジノン・２塩酸塩の製造 段階Ａ：１−トリフェニルメチル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールの製 造 ４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩（３５．０ｇ、２６０ｍｍｏｌ ）の脱水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（９０．６ｍＬ 、６５０ｍｍｏｌ）を加えた。白色固体が溶液から沈殿した。クロロトリフェニ ルメタン（７６．１ｇ、２７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液を滴下し た。反応混合物を２０時間攪拌し、氷に投入し、濾過し、氷水で洗浄した。得ら れた生成物を冷ジオキサンでスラリ ー状とし、濾過し、減圧乾燥して、標題化合物を白色固体として得たが、これは 次の段階で使用するのに十分な純度のものであった。段階Ｂ：１−トリフェニルメチル−４−（アセトキシメチル）イミダゾールの製 造 段階Ａからのアルコール（２６０ｍｍｏｌ、上記で製造）をピリジン５００ｍ Ｌに懸濁させた。無水酢酸（７４ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を４ ８時間攪拌した。その間に、反応液は均一となった。溶液をＥｔＯＡｃ ２リッ トルに投入し、水（１リットルで３回）、５％ＨＣｌ水溶液（１リットルで２回 ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、 濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。得られた酢酸化合物を白色固体と して単離したが、これは次の反応での使用に十分な純度のものであった。段階Ｃ：１−（４−シアノベンジル）−５−（アセトキシメチル）イミダゾール 臭化水素酸塩の製造 段階Ｂからの生成物（８５．８ｇ、２２５ｍｍｏｌ）およびα−ブロモ−ｐ− トルニトリル（５０．１ｇ、２３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）溶液 を６０℃で２０時間攪拌した。 その間に淡黄色沈殿が生成した。反応液を冷却して室温とし、濾過して、固体の イミダゾリウム臭素塩を得た。濾液を減圧下に濃縮して容量を２００ｍＬとし、 再加熱して６０℃として２時間経過させ、冷却して室温とし、再度濾過した。濾 液を減圧下に濃縮して１００ｍＬとし、再加熱して６０℃としてさらに２時間経 過させ、冷却して室温とし、減圧下に濃縮して淡黄色固体を得た。固体を全て合 わせ、メタノール５００ｍＬに溶かし、加熱して６０℃とした。２時間後、溶液 を減圧下に再濃縮して白色固体を得て、それをヘキサンを用いて磨砕して、可溶 性物質を除去した。残留溶媒を減圧下に除去することによって標題生成物の臭化 水素酸塩を白色固体として得て、それを精製せずに次の段階で用いた。段階Ｄ：１−（４−シアノベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール の製造 段階Ｃからの酢酸塩（５０．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水＝３：１（ １リットル）溶液に０℃で、水酸化リチウム・１水和物（１８．９ｇ、４５０ｍ ｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３リット ル）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。次に 溶液を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を淡黄色の 綿毛状固体として得た。これは精製せずに次の段階で使用するのに十分な純度の ものであった。段階Ｅ：１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド の製造 段階Ｄからのアルコール（２１．５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５００ ｍＬ）溶液に室温で、トリエチルアミン（５６ｍＬ、４０２ｍｍｏｌ）と次にＳ Ｏ3−ピリジン錯体（４０．５ｇ、２５４ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、反応 液をＥｔＯＡｃ ２．５リットルに投入し、水（１リットルで４回）およびブラ インで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮して、アルデヒド を白色粉末として得た。これは、それ以上精製せずに後の段階（段階Ｌ）で使用 するのに十分な純度のものであった。段階Ｆ：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メトキシ −Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）ブタンアミドの製造 Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−メチオニン（３０．０ｇ、０．１２０ｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジ メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．１ ｇ、０．１４４ｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（２７．７ｇ、０．１４４ｍｏｌ）およ びＨＯＢＴ（１９．５ｇ、０．１４４ｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（３００ｍＬ）中、 窒素下に２０℃で加え、攪拌した。追加のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩（２．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを７〜８とした。反応液を終夜 攪拌し、ＤＭＦを高真空下に蒸留して容量を最初の半分とし、残留物を酢酸エチ ルと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム 、水、１０％クエン酸およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶 媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。段階Ｇ：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチル チオ）ブタナールの製造 水素化リチウムアルミニウム（５．０２ｇ、０．１３２ｍｏｌ）のエーテル（ ５００ｍＬ）懸濁液を室温で１時間攪拌した。溶液を窒素下に冷却して−５０℃ とし、温度を−４０℃以下に維持しながら、段階Ｆからの生成物（３９．８ｇ、 約０．１２０ｍｏｌ）のエーテル（２００ｍＬ）溶液を３０分間かけて加えた。 添加が終了した後、反応液を昇温して５℃とし、次に再冷却して−４５℃とした 。ＴＬＣによる分析で反応が完結して いないことがわかった。溶液を再度昇温して５℃とし、３０分間攪拌してから、 冷却して−５０℃とした。温度を−２０℃以下に維持しながら、硫酸水素カリウ ム（７２ｇ、０．５２９ｍｏｌ）水溶液（水２００ｍＬ）をゆっくり加えた。混 合物を昇温させて５℃とし、セライト濾過し、減圧下に濃縮して標題のアルデヒ ドを得た。段階Ｈ：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−ク ロロフェニル）−４−（メチルチオ）ブタンアミンの製造 ３−クロロアニリン（１０．３ｍＬ、９７．４ｍｍｏｌ）、段階Ｇからの生成 物（２３．９ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）および酢酸（２７．８ｍＬ、４８７ｍｍｏ ｌ）のジクロロエタン（２５０ｍＬ）溶液に、窒素下にトリアセトキシホウ水素 化ナトリウム（４１．３ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜攪拌し、 飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止した。溶液をＣＨＣｌ3で希釈し、有機相 を水、１０％クエン酸およびブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水 し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た（３４．８ｇ）。これについて２０％酢酸 エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのクロマト グラフィーを行って、標題化合物を得た。段階Ｉ：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロフ ェニル）−５−［２−（メチルチオ）エチル］ピペラジン−２−オンの製造 段階Ｈからの生成物（２２．０ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５０ ｍＬ）溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）とともに０℃で高速攪 拌した。クロロアセチルクロライド（５．６ｍＬ、７０．２ｍｍｏｌ）を滴下し 、反応液を０℃で２時間攪拌した。分液を行い、酢酸エチル相を１０％クエン酸 および飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧濃縮後、得られ た粗生成物（２７．６ｇ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶かし、アルゴン下に冷却 して０℃とした。炭酸セシウム（６３．９ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を加え、反応液 を２日間攪拌し、昇温させて室温とした。追加の炭酸セシウム（１０ｇ、３０ｍ ｍｏｌ）を加え、反応液を１６時間攪拌した。ＤＭＦを減圧蒸留し、残留物を酢 酸エチルと水との間で分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ ムで脱水した。粗生成物について、溶離液を２０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標 題化合物を得た。段階Ｊ：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロフ ェニル）−５−［２−（メタンスルホニル）エチル］ピペラジン−２−オンの製 造 段階Ｉからの生成物（１４．２ｇ、３７ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ ）溶液を冷却して０℃とし、モノペルオキシフタル酸マグネシウム（５４．９ｇ 、１１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２１０ｍＬ）溶液を２０分間かけて加えた。氷 浴を外し、溶液を昇温させて室温とした。４５分後、反応液を減圧下に濃縮して 最初の容量の半分とし、２Ｎ Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液を加えて反応停止した。溶液をＥ ｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3溶液に投入し、有機相をブラインで洗浄し、脱水し （Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮して、粗スルホンを得た。これについて 溶離液を６０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグ ラフィーを行って、標題化合物を得た。段階Ｋ：（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−５−［２−（メタンスルホニル ）エチル］ピペラジン−２−オンの製造 段階ＪからのＢｏｃ保護したピペラジノン（１．３９ｇ、３．３３ｍｍｏｌ） のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液に０℃で無 水ＨＣｌガスを吹き込んだ。得られた飽和溶液を３５分間攪拌し、減圧下に濃縮 して、塩酸塩を白色粉末として得た。これをＥｔＯＡｃに懸濁させ、希ＮａＨＣ Ｏ3水溶液で処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機混合液をブラ インで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。得られたアミン をトルエンから再濃縮して、次の段階に好適な標題物質を得た。段階Ｌ：（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジ ル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（メタンスルホニル）エチル］− ２−ピペラジノン・２塩酸塩の製造 段階Ｋからのアミン（８９８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）および段階Ｅからのイ ミダゾールカルボキシアルデヒド（８９７ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の１，２− ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１ ．２１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２３時間攪拌し、０℃で飽和Ｎ ａＨＣＯ3溶液で反応停止した。溶液をＣＨＣｌ3に投入し、水層をＣＨＣｌ3で 抽出し戻した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、減 圧下に濃縮した。得 られた生成物について、シリカゲルクロマトグラフィー精製を行い（ＥｔＯＡｃ ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4Ｃｌ＝９５：５：０．５〜９０：１０：０）、得られた生成 物をＥｔＯＡｃ／メタノールに取り、２．１当量の１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液 で処理した。減圧下に濃縮して、生成物の２塩酸塩を白色粉末として単離した。実施例４３ （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）エチル］−２−ピペ ラジノン・２塩酸塩の製造 段階Ａ：（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモセリンラクトンの 製造 （Ｓ）−ホモセリンラクトン塩酸塩（１１．０ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）および ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート（１９．２ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）の塩 化メチレン（１６０ｍＬ）溶液に、０℃で３分間かけて、ジイソプロピルエチル アミン（１３．９ｍＬ、７９．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を昇温させて室温と した。３時間後、追加のジ−ｔｅｒｔ−ブチルパイロカーボネート（１．７５ｇ 、８．０ｍｍｏｌ）およびジイ ソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさ らに２．５時間攪拌した。溶液を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラ インで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた物 質をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精 製して、純粋な標題化合物を得た。段階Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモセリンラクトール の製造 −７８℃とした段階Ａからのラクトン（７．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（ １７５ｍＬ）溶液に、温度を−７２℃以下に維持しながら、水素化ジイソブチル アルミニウム（７２．０ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液、７２ｍｍｏｌ）を滴下した。 ３時間後、追加の水素化ジイソブチルアルミニウム（１０．０ｍＬ、１０ｍｍｏ ｌ）を加え、１時間後にさらに追加した（２０．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）。さら に１時間後、−７８℃でＥｔＯＡｃとそれに続く飽和Ｎａ−Ｋ酒石酸塩溶液によ って反応停止し、昇温させて室温とした。溶液をＥｔＯＡｃに投入し、ブライン で洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた物質を シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン）によって精製して、標題のラクトールを得た。段階Ｃ：（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−ク ロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ブタンアミンの製造 段階Ｂからのラクトール（４．４９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）および３−クロロ アニリン（２．５８ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液 に室温で、酢酸（１．２７ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、トリ アセトキシホウ水素化ナトリウム（６．５９ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を加え、反 応液を１．５時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で反応停止し、ＣＨ2Ｃｌ2 で希釈し、分液した。有機相を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮し て固体を得た。これについてシリカゲルクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン）を行って、標題のアミンを得た。段階Ｄ：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒ ドロキシブチル］−２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）アセトアミドの製 造 段階Ｃからのアニリン誘導体（５．２９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ ６０ｍＬと飽和ＮａＨＣＯ3溶液６０ｍＬに 溶かし、冷却して０℃とした。高速攪拌しながら、クロロアセチルクロライド（ １．４８ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、反応液を水およびＥ ｔＯＡｃで希釈し、有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し 、減圧下に濃縮して、標題のクロロアセトアミドを得た。これを精製せずに使用 した。段階Ｅ：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロフ ェニル）−５−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−２−オンの製造 段階Ｄからのクロロアセトアミド（６．３２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ （８０ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸セシウム（１５．８ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を 加えた。ＴＬＣ分析で原料の消費が示されるまで溶液を攪拌した（約５時間）。 反応液をＥｔＯＡｃに投入し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4 ）、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。これについて、シリカゲルク ロマトグラフィー精製（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９９：１：０〜９５ ：５：０．１５）を行って、微量のＤＭＦを不純物として含む生成物を得た。段階Ｆ：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロフ ェニル）−５−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］ピペラジン−２−オ ンの製造 段階Ｅからのアルコール（３．５８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（ ５０ｍＬ）溶液に０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ、２０．２ ｍｍｏｌ）と、次にメタンスルホニルクロライド（０．９３６ｍＬ、１２．１ｍ ｍｏｌ）を加えた。溶液を４５分間攪拌し、１０％クエン酸で反応停止した。溶 液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮して、粗 生成物を得たが、これを精製せずに次の段階で用いた。段階Ｇ：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロフ ェニル）−５−［２−（エチルチオ）エチルピペラジン−２−オンの製造 段階Ｆからのメシレート（３．６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ ）溶液に０℃でナトリウムエタンチオレート（１．４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を 加えた。２時間後、反応液をＥｔＯＡｃに投入し、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラ インで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮して粗生 成物を得た。これを精製せずに次の段階で使用した。段階Ｈ：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロフ ェニル）−５−［２−（エタンスルホニル）エチル］ピペラジン−２−オンの製 造 段階Ｇからの生成物（３．１２ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍ Ｌ）溶液に、室温でモノペルオキシフタル酸マグネシウム（１１．６ｇ、２３． ５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を加えた。４５分後、２Ｎ Ｎａ2Ｓ2 Ｏ3溶液を加えて反応停止した。溶液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3溶液に投入 し、有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮 して、粗スルホンを得た。これについて溶離液を２％メタノール／クロロホルム とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。段階Ｉ：（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−５−［２−（エタンスルホニル ）エチル］ピペラジン−２−オンの製造 段階ＨからのＢｏｃ保護したピペラジノン（１．７５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ） のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液に０℃で無水ＨＣｌガスを吹き込んだ。得られた 飽和溶液を３０分間攪拌し、減圧下に濃縮して、標題化合物の塩酸塩を白色粉末 として 得た。これをＥｔＯＡｃに懸濁させ、希ＮａＨＣＯ3水溶液で処理した。水相を ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機混合液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2 ＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。得られた標題アミンをトルエンから再濃縮し て、次の段階に好適な標題物質を得た。段階Ｊ：（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジ ル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）エチル］− ２−ピペラジノン・２塩酸塩の製造 段階Ｉからのアミン（４８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、実施例４２段階Ｅか らのイミダゾールカルボキシアルデヒド（４６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および 酢酸（０．４１５ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍ Ｌ）溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６１５ｍｇ、２．９ｍｍｏ ｌ）を加えた。反応液を１８時間攪拌し、０℃で飽和ＮａＨＣＯ3溶液で反応停 止した。溶液をＣＨ2Ｃｌ2に投入し、有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2 ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた生成物について、シリカゲルク ロマトグラフィー精製を行い（２〜５％ＭｅＯＨ： ＣＨＣｌ3）、所望の生成物とそれより極性の低いホウ素錯体を得た。後者の化 合物を塩化メチレン（１ｍＬ）とベンゼン（５ｍＬ）に取り、ｎ−プロピルアミ ン（１ｍＬ）で１８時間処理し、減圧下に濃縮した。残留物について、シリカゲ ルクロマトグラフィー精製（２〜５％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3）を行い、前者のバ ッチと合わせ、ＥｔＯＡｃ／メタノールに取り、２．１当量の１Ｍ ＨＣｌ／エ ーテル溶液で処理した。減圧下に濃縮して、生成物の２塩酸塩を白色粉末として 単離した。実施例４４ （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペ ラジノン・２塩酸塩の製造 段階Ａ：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−ク ロロフェニル）−３−［（トリフェニルメチル）チオ］−１−プロパンアミンの 製造 ３−クロロアニリン（０．７０９ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（ ３０ｍＬ）溶液に室温で、粉砕した４Åモレキュラーシーブ１．２ｇを加えた。 トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．５５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加え 、次にＮ −メチルモルホリンを滴下してｐＨを６．５とした。Ｌ−Ｓ−トリチル−Ｎ−Ｂ ｏｃ−システイナール（３．１５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）（グラハムらの方法（ S.L.Graham et al.，J.Med.Chem.，(1994)Vol.37，725-732）に従って製造）を 加え、溶液を４８時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で反応停止し、ＥｔＯ Ａｃで希釈し、分液した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、 濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー 精製して(１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)、標題のアミンを得た。段階Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ （トリフェニルメチル）チオ）プロピル］−２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェ ニル）アセトアミドの製造 段階Ａからのアニリン誘導体（２．７７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ （７３ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3溶液（７３ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし た。高速攪拌しながら、クロロアセチルクロライド（０．５３３ｍＬ、６．６９ ｍｍｏｌ）を滴下した。３時間後、反応液を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、有機 層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮して、標 題の粗クロロアセトアミドを得た。これ を精製せずに使用した。段階Ｃ：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロフ ェニル）−５−［Ｓ−（トリフェニルメチル）チオメチル］ピペラジン−２−オ ンの製造 段階Ｂからのクロロアセトアミド（粗生成物３．２９ｇ、理論的に４．９５ｍ ｍｏｌ）のＤＭＦ（５３ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸セシウム（４．８４ｇ、１４ ．８５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４８時間攪拌し、昇温して室温とした。反応 液をＥｔＯＡｃに投入し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、 濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を油状物として得た。これについて、シリ カゲルクロマトグラフィー精製（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、生成 物を白色固体として得た。段階Ｄ：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロフ ェニル）−５−（チオメチル）ピペラジン−２−オンの製造 段階Ｃからのピペラジノン（６２５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の脱気ＥｔＯＡ ｃ（３８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１２ｍＬ）溶液を加温して３０℃とした。Ａｇ ＮＯ3（１７７ｍｇ、 １．０４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）のＥ ｔＯＨ（８ｍＬ）溶液を加え、溶液を加熱還流した。４５分後、反応液を減圧下 に濃縮し、脱気ＥｔＯＡｃ２６ｍＬに再度溶かした。この溶液にＨ2Ｓガスを２ ．５分間吹き込み、４分後に活性炭を加えた。反応液をセライト濾過し、脱気Ｅ ｔＯＡｃで洗浄し、減圧下に濃縮し、脱気ＣＨ2Ｃｌ2から再濃縮して、粗生成物 を得て、これを精製せずに使用した。段階Ｅ：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロフ ェニル）−５−［（エチルチオ）メチル］ピペラジン−２−オンの製造 段階Ｄからのチオール（約１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、カ ニューレを介してＮａＨ（５１．４ｍｇ、６０％鉱油分散物、１．２８ｍｍｏｌ ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に０℃で加えた。１０分後、ヨウ化エタンを加え（ ０．０７９ｍＬ、０．９８８ｍｍｏｌ）、溶液を１．５時間攪拌した。反応液を ＥｔＯＡｃに投入し、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2 ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロ マトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、標題生成物 を得た。段階Ｆ：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロフ ェニル）−５−［（エタンスルホニル）メチル］ピペラジン−２−オンの製造 段階Ｅからのスルフィド（２１７ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ ｍＬ）溶液に０℃で、モノペルオキシフタル酸マグネシウム（８３５ｍｇ、１． ６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を加えた。反応液を終夜攪拌し、昇温 させて室温とした。溶液を冷却して０℃とし、２Ｎ Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液４ｍＬを加 えて反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3溶 液との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し 、減圧下に濃縮して、粗スルホンを白色ロウ状固体として得た。段階Ｇ：（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジ ル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］− ２−ピペラジノン・２塩酸塩の製造 段階ＦからのＢｏｃ保護されたピペラジノン（２２４ｍｇ、０．５３８ｍｍｏ ｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に０℃で、 トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）２．５ｍＬを加えた。４５分後、反応液を減圧下に 濃縮し、ベンゼンとの共沸によって過剰のＴＦＡを除去した。残留物を１，２− ジクロロエタン４ｍＬに取り、冷却して０℃とした。この溶液に粉末状の４Åモ レキュラーシーブ（３４０ｍｇ）と次にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（ ２８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン数滴を加えて、ｐＨ ＝６とした。実施例４２段階Ｅからのイミダゾールカルボキシアルデヒド（１２ ５ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で攪拌した。２日後、反応 液をＥｔＯＡｃに投入し、希ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、脱水 し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をメタノールに取り、 分取ＨＰＬＣカラムに投入し、６０分間かけた１５％〜５０％アセトニトリル／ ０．１％ＴＦＡ；８５％〜５０％０．１％ＴＦＡ水溶液の混合液勾配溶離によっ て精製した。減圧下に濃縮した後、得られた生成物を塩化メチレンとＮａＨＣＯ3 水溶液との間で分配し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をブラインで 洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して乾固させ、遊離塩基の生成物 を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2に取り、２．１当量の１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液で処理した。減圧下に濃縮して、生成物の２塩酸塩を白色 粉末として単離した。実施例４５ （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［Ｎ−エチル−２−アセトアミド］−２−ピペラ ジノン・２塩酸塩の製造 段階Ａ：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロフ ェニル）−５−［２−（オキソ）エチル］ピペラジン−２−オンの製造 オキサリルクロライド（０．６０８ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン （４０ｍＬ）溶液を−７８℃とし、それにＤＭＳＯ（０．９９０ｍＬ、１３．９ ｍｍｏｌ）を２〜３分かけて加えた。溶液を１０分間攪拌し、反応温度を−７０ ℃以下に維持しながら、実施例４３段階Ｅからのアルコール（２．０６ｇ、５． ８１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を５分間かけて加えた。反応液 を１０分間攪拌し、トリエチルアミン（２．４３ｍＬ）を加え、反応液を−７８ ℃で５分間攪拌し、昇温して室温とした。４５分後、溶液を塩化メチレンに投入 し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液、１０％クエン酸溶液、水およびブライン で洗浄した。溶液を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題ア ルデヒドを得た。段階Ｂ：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（カルボキシメ チル）−１−（３−クロロフェニル）ピペラジン−２−オンの製造 段階Ａからのアルデヒド（１．５２ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）の２−メチル−２ −プロパノール（５０ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（１０ｍＬ）溶液に 室温で、塩化ナトリウム（５８５ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素 ナトリウム（５９５ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）水溶液（水１０ｍＬ）を加えた。 反応液は黄色に変色してから徐々に退色して４５分間で淡いピンクとなった。溶 液をＥｔＯＡｃに投入し、飽和重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を２． ７５Ｍ ＫＨＳＯ4溶液でｐＨ３の酸性とし、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせ た有機抽出液を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題のカル ボン酸を得た。段階Ｃ：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［Ｎ−エチル− ２−アセトアミド］−１−（３−クロロフェニル）ピペラジン−２−オンの製造 段階Ｂからの生成物（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、エチルアミン塩酸塩 （１１４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏ ｌ）およびＨＯＢＴ水和物（１１３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（３ ｍＬ）中、窒素下に０℃で攪拌した。１時間後、溶液を昇温して室温とし、終夜 攪拌した。ＤＭＦを減圧下に除去し、残留物について酢酸エチルと水との間で分 配を行った。有機相を１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブライ ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物 を得た。段階Ｄ：（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジ ル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［Ｎ−エチル−２−アセトアミド］−２ −ピペラジノン・２塩酸塩の製造 実施例４２の段階ＫおよびＬと同様にして、段階Ｃの生成物（１８４ｍｇ、０ ．４７ｍｍｏｌ）から標題生成物を得た。生成物を白色固体として単離した。実施例４６ （±）−５−（２−ブチニル）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４ −シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン・２塩酸塩 の製造 段階Ａ：１−（メタンスルホニル）−２−ブチンの製造 ２−ブチノール（１０．０ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍ Ｌ）溶液に０℃でメタンスルホニルクロライド（２３．４ｍｇ、１３４ｍｍｏｌ ）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（３０ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）を滴 下した。１．５時間後、溶液を０．５Ｎ ＫＨＳＯ4溶液に投入し、有機層をブラ インで洗浄した。溶液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題 生成物を得た。段階Ｂ：（±）−２−［（フェニルメチル）イミノ］−４−ヘキサン酸エチルの 製造 グリシンエチルエステル塩酸塩（１０．１１ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）の塩化メ チレン（２００ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（７．３６ｍＬ、７２．４ｍｍ ｏｌ）、トリエチルアミン（２０．０ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）および硫酸マグネ シウム（６ｇ）を加えた。溶液を室温で１６時間攪拌し、ガラスフリット で濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をエーテルと水との間で分配し、有機層を ブラインで洗浄した。溶液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、 淡黄色油状物を得た。この油状物の一部（９．９０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）をＴ ＨＦ２００ｍＬに溶かし、窒素雰囲気下に冷却して−７８℃とした。カリウムｔ ｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液５１．８ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ） を滴下して明赤色溶液を得た。２０分後、段階Ａからのメシレート（８．０５ｇ 、５４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をカニューレを介して滴下し、 溶液を昇温させて室温とした。２時間後、反応液をＥｔＯＡｃに投入し、飽和Ｎ ａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に 濃縮して、標題生成物を得た。段階Ｃ：（±）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヘキ サン酸エチルの製造 段階Ｂからの生成物（約５１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、５％ＨＣｌ液（１００ ｍＬ）中、室温で攪拌した。１２時間後、溶液を減圧下に濃縮して、橙赤色油状 物を得た。この生成物をＴＨＦ ５０ｍＬに取り、飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ） 溶液を 加え、次に室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート（１１．３ｇ、５１． ８ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、反応液をＥｔＯＡｃに投入し、飽和ＮａＨＣ Ｏ3溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃 縮して標題生成物を得た。段階Ｄ：（±）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヘキ サン酸の製造 段階Ｃからの生成物（約５１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）および水 （２０ｍＬ）溶液に、０℃で水酸化リチウム・１水和物（６．５ｇ、１５５ｍｍ ｏｌ）溶液を加えた。溶液を０℃で１時間攪拌し、昇温して室温とした。４８時 間後、溶液を減圧下に濃縮した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、１０％ＨＣ ｌ水溶液を用いて０℃で酸性とし、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた塩化 メチレン抽出液を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合 物を橙赤色油状物として得た。段階Ｅ：（±）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メトキシ −Ｎ−メチル−４−ヘキサンアミドの製造 段階Ｄからの生成物（１０．５８ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）、 Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．０９ｇ、９３．２ｍｍｏｌ） 、ＨＯＢＴ水和物（９．４４ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ １３．０ｍＬ、９３．２ｍｍｏｌ）を、窒素下に０℃で脱水ＤＭＦ（１５０ｍＬ ）中にて攪拌した。ＥＤＣ塩酸塩（１１．５ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を加え、反 応液を３時間攪拌した。溶液を酢酸エチル：ヘキサン＝２：１と水との間で分配 し、水、１０％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液およびブラインで洗浄し、 硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を橙赤色油状 物として得た。段階Ｆ：（±）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ヘキシナール の製造 水素化リチウムアルミニウム（１．５６ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）のエーテル（ １５０ｍＬ）懸濁液を室温で３０分間攪拌した。溶液を窒素下に冷却して−５５ ℃とし、温度を−５０℃以下に維持しながら、段階Ｅからの生成物（１１．１０ ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）のエーテル（１５０ｍＬ）溶液を１５分間かけて加えた 。添加が終了した後、反応液を昇温して５℃とし、次に再冷却して−４０℃とし た。温度を−３５℃以下に維持し ながら、硫酸水素カリウム（２１．８ｇ）水溶液（水２５ｍＬ）をゆっくり加え た。混合物を加温して室温とし、１時間攪拌して、セライト濾過し、減圧下に濃 縮して標題のアルデヒドを得た。段階Ｇ：（±）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−ク ロロフェニル）−４−ブチンアミンの製造 ３−クロロアニリン（４．３３ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）、段階Ｆからの生成 物（約４１ｍｍｏｌ）および粉砕した４Åモレキュラーシーブ（１０ｇ）のジク ロロエタン（１００ｍＬ）液を０℃とし、それに窒素下でトリアセトキシホウ水 素化ナトリウム（１２．９ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間攪 拌し、加温して室温とした。３時間後、溶液をＥｔＯＡｃに投入し、水、飽和Ｎ ａＨＣＯ3溶液およびブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、減 圧下に濃縮して粗生成物を得た。段階Ｈ：（±）−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヘ キシニル］−２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）アセトアミドの製造 段階Ｇからの生成物（１．６８ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）およ びトリエチルアミン（１．２０ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍ Ｌ）溶液を冷却して０℃とした。クロロアセチルクロライド（０．４５７ｍＬ、 ５．７４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を攪拌しながら０℃に維持した。３０分後 、追加のクロロアセチルクロライド（０．２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（ ０．５ｍＬ）を滴下した。３０分後、反応液をＥｔＯＡｃに投入し、１０％ＨＣ ｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。溶液を脱水し（ Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮して、褐色油状物を得た。これについて、 シリカゲルクロマトグラフィー（２０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）精製を行 って、標題生成物を得た。段階Ｉ：（±）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２−ブチニル ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジノンの製造 段階Ｈからのクロロアセトアミド（１．６８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の脱水Ｄ ＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、０℃でＣｓ2ＣＯ3（３．０８ｇ、９．４８ｍｍｏｌ） を加えた。溶液を３０分間攪拌し、昇温して室温とした。１４時間後、反応液を ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに投入し、水およびブラインで洗浄し、 脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。これにつ いて、シリカゲルクロマトグラフィー精製（２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ）を行って、標題生成物を得た。段階Ｊ：（±）−５−（２−ブチニル）−１−（３−クロロフェニル）−４−［ １−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン・ ２塩酸塩の製造 段階ＩからのＢｏｃ保護されたピペラジノン（１．０３ｇ、２．８５ｍｍｏｌ ）の塩化メチレン（７ｍＬ）溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）４ｍＬ を加えた。４時間後、反応液を昇温させて室温とし、さらに６時間攪拌した。溶 液を減圧下に濃縮し、ベンゼンとの共沸によって過剰のＴＦＡを除去した。残留 物の一部（２５５ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン６ｍＬ に取り、冷却して０℃とした。この溶液に粉末状の４Åモレキュラーシーブ（６ ００ｍｇ）と次にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１４ｍｇ、１．０２ ｍｍｏｌ）を加えた。実施例４２段階Ｅからのイミダゾールカルボキシアルデヒ ド（１８６ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で攪拌した。２４ 時間後、反応液をＥｔＯＡ ｃに投入し、希ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4 ）、濾過し、減圧下に濃縮した。これについてシリカゲルクロマトグラフィー （２〜５％ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）精製を行って、白色泡状物を得た。それをＣ Ｈ2Ｃｌ2に取り、２．１当量の１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液で処理した。減圧下 に濃縮して、生成物の２塩酸塩を白色粉末として単離した。実施例４７ １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾリル メチル］−２−ピペラジノン・２塩酸塩の製造 段階Ａ：Ｎ−（３−クロロフェニル）エチレンジアミン塩酸塩の製造 ３−クロロアニリン（３０．０ｍＬ、２８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ ０ｍＬ）溶液に、０℃で４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン（８０ｍＬ、３２０ ｍｍｏｌ ＨＣｌ）溶液を滴下した。溶液を昇温して室温とし、減圧下に濃縮し て乾固させて、白色粉末を得た。この粉末と２−オキサゾリジノン（２４．６ｇ 、２８２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下に １６０℃で１０時間加熱した。その間に固体が溶融し、気体の発生が認められた 。反応液を冷却すると、粗ジアミン塩酸塩が淡褐色固体として生成した。段階Ｂ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−（３−クロロフェニル ）エチレンジアミンの製造 段階Ａからのアミン塩酸塩（約２８２ｍｍｏｌ、上記で製造した粗物質）をＴ ＨＦ（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５００ｍＬ）に取り、冷却して ０℃とし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート（６１．６ｇ、２８２ｍｍｏ ｌ）を加えた。３０時間後、反応液をＥｔＯＡｃに投入し、水およびブラインで 洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮して、褐色油状物として 標題のカーバメートを得た。これを精製せずに次の段階で使用した。段階Ｃ：Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）エチル］−Ｎ−（３− クロロフェニル）−２−クロロアセトアミドの製造 段階Ｂからの生成物（７７ｇ、約２８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ ６７ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）溶液を冷却して０℃と した。クロロアセチルク ロライド（２５．５ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を攪拌しながら０ ℃に維持した。３時間後、追加のクロロアセチルクロライド（３．０ｍＬ）を滴 下した。３０分後、反応液をＥｔＯＡｃ（２リットル）に投入し、水、飽和ＮＨ4 Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。溶液を脱水し （Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題のクロロアセトアミドを褐色 油状物として得た。これを精製せずに次の段階で使用した。段階Ｄ：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロフェニル） −２−ピペラジノンの製造 段階Ｃからのクロロアセトアミド（約２８２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（７００ ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（８８ｇ、０．６４ｍｏｌ）を加えた。溶液を油浴にて ７０〜７５℃で２０時間加熱し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮してＤＭＦ約 ５００ｍＬを除去した。残留物を３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに投入し、水およ びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮して、生成 物を褐色油状物として得た。これについてシリカゲルクロマトグラフィー精製（ ２５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、純粋な生成物とそれより極性の低い 不 純物を含む生成物サンプル（ＨＰＬＣで約６５％の純度）を得た。段階Ｅ：１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジノンの製造 段階ＤからのＢｏｃ保護されたピペラジノン（１７．１９ｇ、５５．４ｍｍｏ ｌ）のＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）溶液に無水ＨＣｌガスを−７８℃で吹き込んだ 。飽和溶液を昇温して０℃とし、１２時間攪拌した。窒素ガスを反応液に吹き込 んで過剰のＨＣｌを除去し、混合物を昇温して室温とした。溶液を減圧下に濃縮 して、塩酸塩を白色固体として得た。これをＣＨ2Ｃｌ2３００ｍＬに取り、希Ｎ ａＨＣＯ3水溶液で処理した。ＴＬＣ分析で完全に抽出されたことが示されるま で、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３００ｍＬで８回）。合わせた有機混合液を 脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題の遊離アミンを淡褐色 油状物として得た。段階Ｆ：１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン・２塩酸塩の製造 段階Ｅからのアミン（５５．４ｍｍｏｌ、上記で製造）の １，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）溶液に０℃で、４Åモレキュラーシーブ 粉末（１０ｇ）と次にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１７．７ｇ、８３ ．３ｍｍｏｌ）を加えた。実施例４２の段階Ｅからのイミダゾールカルボキシア ルデヒド（１１．９ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で攪拌した。 ２６時間後、反応液をＥｔＯＡｃに投入し、希ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、水 層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎ ａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた生成物をベンゼン：ＣＨ2Ｃ ｌ2＝５：１（５００ｍＬ）に取り、プロピルアミン（２０ｍＬ）を加えた。混 合物を１２時間攪拌し、減圧下に濃縮して、淡黄色泡状物を得た。これについて シリカゲルクロマトグラフィー（２〜７％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）精製を行い、 得られた白色泡状物をＣＨ2Ｃｌ2に取り、２．１当量の１Ｍ ＨＣｌ／エーテル 溶液で処理した。減圧下に濃縮して、生成物の２塩酸塩を白色粉末として単離し た。実施例４８ ５（Ｓ）−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミ ダゾリルメチル］−１−（２，３−ジメチル フェニル）−ピペラジン−２−オン・２塩酸塩 段階Ａ：４−ブロモ−２−メチルイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド ワトソンの報告(S.P.Watson,Synthetic Communications,22,2971-2977(1922)) に記載の手順に従って、４−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダ ゾールを製造した。４−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾー ル（４．１８ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化メチレン：ジオキサン＝１ ：１（２００ｍＬ）中、二酸化マンガン（１６．１ｇ）とともに１６時間還流し た。冷却した反応液をセライト濾過し、濃縮して、標題化合物を淡黄色固体とし て得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ９．５７（１Ｈ、ｓ）、２． ５２（３Ｈ、ｓ）。段階Ｂ：４−ブロモ−１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール− ５−カルボキシアルデヒド ４−シアノベンジルブロマイド（１．０５ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を、４−ブ ロモ−２−メチルイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（１．０２ｇ、５． ３９ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）溶液に加えた。溶液を冷却 して −１０℃とし、粉末炭酸カリウム（０．７４５ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を加えた 。反応液を−１０℃で２時間攪拌し、さらに２０℃で４時間攪拌した。反応液を 水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸 マグネシウムで脱水した。溶媒留去によって白色固体を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ3、４００ＭＨｚ）δ９．６８（１Ｈ，ｓ）、７．６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．５９（２Ｈ、ｓ）、２．４０ （３Ｈ、ｓ）。段階Ｃ：１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−カルボキ シアルデヒド ４−ブロモ−１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−カ ルボキシアルデヒド（１．３３ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０ ．６００ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル：アルコール＝１：１（１５０ｍ Ｌ）溶液を、１気圧水素下に１０％パラジウム／炭素（０．０２０ｇ）とともに 攪拌した。２時間後、反応液をセライト濾過し、濃縮して標題化合物を白色固体 として得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、４００ＭＨｚ）δ９．６２（１Ｈ、ｓ ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．８１（２Ｈ、ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２０（２ Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．６４（２Ｈ、ｓ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）。段階Ｄ：５（Ｓ）−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル− ５−イミダゾリルメチル］−１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−２ −オン・２塩酸塩 実施例３９段階Ｅに記載の手順に従って、１−（４−シアノベンジル）−２− メチルイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（０．１９０ｇ、０．８４３ｍ ｍｏｌ）、５（Ｓ）−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン− ２−オン塩酸塩（０．２５０ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン （０．０９３ｍＬ、０．８４３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に 、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２６５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を 加えた。７０％〜４５％溶媒Ａの勾配溶離を用いる分取ＨＰＬＣによって標題化 合物を精製した。遊離塩基を単離し、２塩酸塩に変換した。標題化合物を白色固 体として得た。ＦＡＢｍｓ：４７０（Ｍ＋１）。 元素分析：Ｃ29Ｈ35Ｎ5Ｏ・２ＨＣｌ・１．４５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６１．２５；Ｈ、７．０７；Ｎ、１２．３２ 実測値：Ｃ，６１．５６；Ｈ、６．９９；Ｎ，１１．３２実施例４９ ４−［１−（２−（４−シアノフェニル）−２−プロピル）−５−イミダゾリル メチル］−１−（３−クロロフェニル）−５（Ｓ）−（２−メチルスルホニルエ チル）ピペラジン−２−オン・２塩酸塩 段階Ａ：４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１−トリフェ ニルメチルイミダゾール ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２．８３ｇ、１８．７６ｍｍｏ ｌ）を、イミダゾール（３．４８ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）を含む４−ヒドロキシ メチル−１−トリフェニルメチルイミダゾール（５．８０ｇ、１７．０５ｍｍｏ ｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に加えた。１５分後、無色透明溶液を得て、そ れを室温で攪拌した。反応が完結したら、ＤＭＦを減圧下に除去し、残留物を酢 酸エチルと水との間で分配した。有機相を水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグ ネシウムで脱水した。標題化合物を透明ガム状物として得た。段階Ｂ：５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１ −トリフェニルメチルイミダゾール（４．６６ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）および １−ブロモメチル−４−シアノベンゼン（２．０１ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）の アセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を４時間還流した。反応液を冷却し、アセトニ トリルを減圧下に除去し、残留物をメタノール（３０ｍＬ）に溶かした。この溶 液を２時間還流し、冷却し、メタノールを留去した。残留物について、酢酸エチ ルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配を行った。粗生成物について、溶離液を ３％メタノール／クロロホルムとするシリカでのクロマトグラフィーを行った。 標題化合物を白色固体として得た。段階Ｃ：５−ｔｅｒｔ−ブトキシジメチルシリルオキシメチル−１−［２−（４ −シアノフェニル）−２−プロピル）］イミダゾール ５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１−（４−シアノベンジ ル）イミダゾール（１．００５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶 液を窒素下に冷却して−７８℃とした。リチウムヘキサメチルジシラジド（４． ６１ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）を加え、反応液を−７８℃で１時間攪拌し、３０ 分かけて−６０℃まで昇温させた。反応液を 冷却して−７８℃とし、ヨウ化メチル（０．２８７ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を 加え、攪拌を−７８℃でさらに２時間続けた後２時間かけて昇温させ２０℃とし た、３０分後反応液を冷却して−７８℃とし、リチウムヘキサメチルジシラジド （４．６１ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）を加えた。１時間後、ヨウ化メチル（０． ２８７ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて室温として終夜経 過させた。水によって反応停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ブライン で洗浄した。粗生成物について、酢酸エチル：塩化メチレン＝６：４を溶離液と するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。標題化合物を金色油状物とし て得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ７．７８（１Ｈ、ｓ）、７． ６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０２ （１Ｈ、ｓ）、４．００（２Ｈ、ｓ）、１．９９（６Ｈ、ｓ）、０．７９（９Ｈ 、ｓ）、０．７４（６Ｈ、ｓ）。段階Ｄ：１−［２−（４−シアノフェニル）−２−プロピル）］−５−ヒドロキ シメチルイミダゾール ５−ｔｅｒｔ−ブトキシジメチルシリルオキシメチル−１−［２−（４−シア ノフェニル）−２−プロピル）］イミダゾー ル（０．７５０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、テトラ− Ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（２．９９ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）を加えた 。室温で２時間後、反応液を酢酸エチルに投入し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で 抽出した。有機相を飽和ブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水した。粗生 成物について、３％メタノール／酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロ マトグラフィーを行った、標題化合物を半固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3、４００ＭＨｚ）δ７．７７（１Ｈ、ｓ）、７．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈ ｚ）、７．１９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｓ）、４．０１（ ２Ｈ、ｓ）、２．５７（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．０１（６Ｈ、ｓ）。段階Ｅ：１−［２−（４−シアノフェニル）−２−プロピル）］イミダゾール− ５−カルボキシアルデヒド １−［２−（４−シアノフェニル）−２−プロピル）］−５−ヒドロキシメチ ルイミダゾール（０．４５０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（２ ０ｍＬ）中、二酸化マンガン（１．６２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）とともに５時間 還流した。反応液を冷却し、セライト濾過して、濃縮した。粗生成物につ いてシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行った。標題化合物を半固体とし て単離した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ９．３７（１Ｈ、ｓ）、 ８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、７．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈ ｚ）、７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．０１（６Ｈ、ｓ）。段階Ｆ：４−［１−（２−（４−シアノフェニル）−２−プロピル）−５−イミ ダゾリルメチル］−１−（３−クロロフェニル）−５（Ｓ）−（２−メチルスル ホニルエチル）ピペラジン−２−オン・２塩酸塩 １−（３−クロロフェニル）−５（Ｓ）−（２−メチルスルホニルエチル）ピ ペラジン−２−オン塩酸塩（０．２９７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、１−［２−（ ４−シアノフェニル）−２−プロピル）］−イミダゾール−５−カルボキシアル デヒド（０．２００ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０９ ２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０． ２６７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を用いた以外、実施例３９段階Ｅに記載の手順に 従って標題化合物を得た。粗生成物について、８０％〜５８％溶媒Ａの勾配溶離 を用いた分取ＨＰＬＣによる精製を行った。純粋な分画を合 わせ、塩酸塩に変換して、標題化合物を得た。ＦＡＢｍｓ：５４０（Ｍ＋１）。 元素分析：Ｃ27Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ3Ｓ・２ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４８．６２；Ｈ、５．７４；Ｎ、１０．５０ 実測値：Ｃ、４８．６２；Ｈ、５．７３；Ｎ、９．８９実施例５０ ５（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル メチル］−１−（２−メチルフェニル）ピペラジン−２−オン・２塩酸塩 段階Ａ：Ｎ−（２−メチルフェニル）−２（Ｓ）−（ｔｅrｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ）ヘキサンアミン ｏ−トルイジン（０．３２ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）、２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサナール（０．５３８，２．５０ｍｍｏｌ） 、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．７９５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を用いた以外、実施例３９段階Ｃに記載の手順 に従って、標題化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精 製して、標題化合物を得た。段階Ｂ：４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２ −メチルフェニル）ピペラジン−２−オン Ｎ−（２−メチルフェニル）−２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア ミノ）ヘキサンアミン（０．５０６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、クロロアセチルク ロライド（０．１５８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル−飽和重炭酸ナト リウム液を０℃で用いた以外、ほぼ実施例３９段階Ｄに記載の手順に従って標題 化合物を得た。そうして得られた粗生成物をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かし、窒素 下に冷却して０℃とし、炭酸セシウム（１．６１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）で処理 した。反応液を０℃で２時間、室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムを 用いて反応停止し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を脱水し、溶媒留去して、標 題化合物を得た。段階Ｃ：５（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミ ダゾリルメチル］−１−（２−メチルフェニル）ピペラジン−２−オン・２塩酸 塩 段階Ｂからの生成物（０．５３４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢 酸（４ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液で脱保護した。５（Ｓ）−ｎ−ブ チル−１−（２−メチルフェ ニル）ピペラジン−２−オン・２トリフルオロ酢酸塩、１−（４−シアノベンジ ルイミダゾール）−５−カルボキシアルデヒド（０．３１７ｇ、１．５０ｍｍｏ ｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．４７７ｇ、２．２５ｍｍ ｏｌ）のジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液を用いた以外、実施例３９段階Ｅに記 載の手順に従って、標題化合物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣカラムに注入し 、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡおよび０．１％ＴＦＡ水溶液の混合液勾配溶 離によって精製を行った。純粋な分画を合わせ、ＨＣｌ塩に変換した。標題化合 物を白色固体として得た。ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）４４２。 元素分析：Ｃ27Ｈ31Ｎ5Ｏ・２．５ＨＣｌ・２．０５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５６．９５；Ｈ、６．６６；Ｎ、１２．３０ 実測値：Ｃ、５６．９３；Ｈ、５．７５；Ｎ、１１．５５実施例５１ ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５（Ｓ）−（ ２−フルオロエチル）−１−（３−クロロフェニル）ピペラジン−２−オン・２ 塩酸塩 段階Ａ：４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（３−クロロフェニル）−５ （Ｓ）−（２−フルオロエチル）−ピペラジ ン−２−オン ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（３−クロロフェニル）−５（Ｓ） −（２−メチルスルホニルオキシエチル）−ピペラジン−２−オン（０．４３３ ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムフロリド（３．０ ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）をアセトニトリル（５ｍＬ）中、室温で７２時間攪拌 した。飽和重炭酸ナトリウムを用いて反応停止し、酢酸エチルによって抽出した 。有機抽出層を脱水し、濃縮し、溶離液を２０％酢酸エチル／ヘキサンとするカ ラムクロマトグラフィー精製を行った。標題化合物を粘稠油状物として得た。段階Ｂ：４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５（ Ｓ）−（２−フルオロエチル）−１−（３−クロロフェニル）ピペラジン−２− オン・２塩酸塩 ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（３−クロロフェニル）−５（Ｓ） −（２−フルオロエチル）−ピペラジン−２−オン（０．１９１ｇ、０．５４ｍ ｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液で脱 保護した。１−（３−クロロフェニル）−５（Ｓ）−（２−フルオロエチル）ピ ペラジン−２−オン・２トリフルオロ酢酸塩、１−（４ −シアノベンジルイミダゾール）−５−カルボキシアルデヒド（０．１１４ｇ、 ０．５４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１７２ｇ 、２．２５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）液を用いた以外、実施例３９ 段階Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣカラ ムに注入し、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡおよび０．１％ＴＦＡ水溶液の混 合液勾配溶離によって精製を行った。純粋な分画を合わせ、ＨＣｌ塩に変換した 。標題化合物を白色固体として得た。ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）４５２。 元素分析：Ｃ24Ｈ23ＣｌＦＮ5Ｏ・２ＨＣｌ・１．７Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５１．９０；Ｈ、５．１５；Ｎ、１２．６１ 実測値：Ｃ、５２．２２；Ｈ、５．１０；Ｎ、１２．２２実施例５２ ４−［３−（４−シアノベンジル）ピリジン−４−イル］−１−（３−クロロフ ェニル）−５（Ｓ）−（２−メチルスルホニルエチル）−ピペラジン−２−オン 段階Ａ：３−（４−シアノベンジル）ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル ４−シアノベンジルブロミド（６２５ｍｇ、３．２７ｍｍｏ ｌ）の脱水ＴＨＦ（４ｍＬ）を、活性化Ｚｎ（粉末；２５０ｍｇ）の脱水ＴＨＦ （２ｍＬ）懸濁液にアルゴン雰囲気下０℃で約３分間かけてゆっくり加えた。 氷浴を外し、スラリーを室温でさらに３０分間攪拌した。次に、３−ブロモピ リジン−４−カルボン酸メチルエステル（５４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）と次に 、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）（５０ｍｇ）を加 えた。得られた赤色様褐色混合物を約４０〜４５℃で３時間攪拌した。混合物を 冷却し、ＥｔＡＯｃ（１００ｍＬ）と５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）との間で 分配した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し（５０ｍＬで２回）、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した 。溶媒留去後、残留物について溶離液を３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとするシリ カゲルでの精製を行って、透明ガム状物として４２０ｍｇを得た。ＦＡＢｍｓ（ Ｍ＋１）２５３。段階Ｂ：３−（４−シアノベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン 段階Ａからのエステル（４１５ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を室温でホ ウ水素化ナトリウム（３００ｍｇ）によって還元することで標題化合物を得た。 ４時間攪拌後、溶液の溶媒留 去を行い、生成物について、２％メタノール／クロロホルムを溶離液としてシリ カゲルによる精製を行って、標題化合物を得た。ＦＡＢｍｓ（Ｍ＋１）２２５。段階Ｃ：３−（４−シアノベンジル）−４−ピリジナール 段階Ｂからのアルコール（２４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ ０ｍＬ）溶液を還流下に３０分間、活性化二酸化マンガン（１．０ｇ）によって 酸化することで標題化合物を得た。濾過および溶媒留去によって、標題化合物を 得た（融点８０〜８３℃）。段階Ｄ：４−［３−（４−シアノベンジル）ピリジン−４−イル］−１−（３− クロロフェニル）−５（Ｓ）−（２−メチルスルホニルエチル）−ピペラジン− ２−オン イミダゾリルカルボキシアルデヒドを同量の段階Ｃからの生成物（前記参照） に代え、ピペラジノンを同量の１−（３−クロロフェニル）−５（Ｓ）−（２− メチルスルホニルエチル）−ピペラジン−２−オンに代えた以外は、実施例３９ 段階Ｅに記載のものとほぼ同じ方法によって標題化合物を得た。ＦＡＢｍｓ５２ ３。 元素分析：Ｃ27Ｈ27ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ・０．１５ＣＨＣｌ3 計算値：Ｃ、６０．２８；Ｈ、５．０６；Ｎ、１０．３６ 実測値：Ｃ、６０．３７；Ｈ、５．０３；Ｎ、１０．６４実施例５３ ４−［５−（４−シアノベンジル）−１−イミダゾリルエチル］−１−（３−ク ロロフェニル）ピペラジン−２−オン 段階Ａ：１−トリチル−４−（４−シアノベンジル）−イミダゾール 活性化亜鉛粉末（３．５７ｇ、５４．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸 濁液に、ジブロモエタン（０．３１５ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応液 をアルゴン下に２０℃で攪拌した。懸濁液を冷却して０℃とし、α−ブロモ−ｐ −トルニトリル（９．３３ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液 を１０分間かけて滴下した。反応液を２０℃で６時間攪拌し、ビス（トリフェニ ルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）クロリド（２．４ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）およ び５−ヨードトリチルイミダゾール（１５．９５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を一度 に加えた。得られた混合物を２０℃で１６時間攪拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１ ００ｍＬ）を加えて反応停止し、混合物を２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3溶 液を加えてｐＨを８とし、 溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２５０ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒を 減圧下に留去した。残留物についてクロマトグラフィーを行って（ＳｉＯ2、０ 〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）、標題化合物を白色固体として得た。 1ＨＮＭＲδＣＤＣｌ3；７．５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３８（ １Ｈ、ｓ）、７．３６〜７．２９（１１Ｈ、ｍ）、７．１５〜７．０９（６Ｈ、 ｍ）、６．５８（１Ｈ、ｓ）および３．９３（２Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。段階Ｂ：１−メチル アセチル−５−（４−シアノベンジル）−イミダゾール １−トリチル−４−（４−シアノベンジル）−イミダゾール（３．０１ｇ、６ ．９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、ブロモ酢酸メチル（０ ．６８７ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃で１６時間加熱し、 溶媒を減圧下に留去した。固体をＥｔＯＡｃで磨砕し、濾過によって回収し、メ タノール（６０ｍＬ）に溶かした。この懸濁液を２０分間加熱還流し、冷却し、 溶媒留去して乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃで磨砕し、濾過によって標題化合 物を白色固体として得た。 1ＨＮＭＲδＣＤＣｌ3；７．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５３（ １Ｈ、ｓ）、７．２７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ、ｓ）、 ４．４７（２Ｈ、ｓ）、３．９８（２Ｈ、ｓ）および３．６６（３Ｈ、ｓ）ｐｐ ｍ。段階Ｃ：１−ヒドロキシエチル−５−（４−シアノベンジル）−イミダゾール １−メチル アセチル−５−（４−シアノベンジル）−イミダゾール（０．１ １３ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を０℃にて、ホウ水 素化ナトリウム（８０．７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、飽和 ＮＨ4Ｃｌ溶液（２ｍＬ）を加えて反応停止した。飽和ＮａＨＣＯ3を加え、混合 物を酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ4で脱水し、減圧下に溶 媒留去した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）に よって標題化合物を白色固体として単離した。1ＨＮＭＲδＣＤＣｌ3；７．６１ （２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、７．２７（２Ｈ、ｄ、 Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ、ｓ）、４．０５（２Ｈ、ｓ）、３．８７（ ２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）および３．７４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）ｐｐ ｍ。段階Ｄ：メタンスルホン酸２−（５−（４−シアノベンジル）−イミダゾリル） エチル １−ヒドロキシエチル−５−（４−シアノベンジル）−イミダゾール（０．５ ３２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７０ｍＬ）溶液を０℃でヒューニ ックス（Hunigs）塩基（０．４８９ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）およびメタンスル ホニルクロリド（０．２１９ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、 飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）を加えて反応停止し、混合物を塩化メチレン （５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で脱水し、減圧下に溶媒留去した。それ以上 精製せずに標題化合物を用いた。1ＨＮＭＲδＣＤＣｌ3；７．６２（２Ｈ、ｄ、 Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｓ）、７．２９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈ ｚ）、６．８７（１Ｈ、ｓ）、４．２５（２Ｈ、ｔ）、４．１０〜４．００（４ Ｈ、ｍ）、３．７４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）および２．９０（３Ｈ、ｓ） ｐｐｍ。段階Ｅ：４−［５−（４−シアノベンジル）−１−イミダゾリルエチル］−１− （３−クロロフェニル）ピペラジン−２−オン メタンスルホン酸２−（５−（４−シアノベンジル）−イミダゾリル）エチル （２４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液を、３−（クロ ロフェニル）ピペラジン−２−オン（１７．７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ヨ ウ化ナトリウム（５０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびヒューニックス塩基（ ０．０１４６ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を５５℃で１２時間 攪拌し、溶媒を減圧下に留去した。残留物について、展開溶媒を１０％飽和アン モニア／アセトニトリルとする分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た 。1ＨＮＭＲδＣＤＣｌ3；７．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５６（ １Ｈ、ｓ）、７．３５〜７．２０（７Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈ ｚ）、６．８５（１Ｈ、ｓ）、４．０３（２Ｈ、ｓ）、３．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ ＝６．５Ｈｚ）、３．６１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．２７（２Ｈ、ｓ ）、２．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）および２．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６ ．５Ｈｚ）ｐｐｍ。実施例５４ ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのin vitroでの阻害 ファルネシル蛋白トランスフェラーゼのアッセイ 部分的に精製したウシＦＰＴａｓｅおよびＲａｓ蛋白（Ras-CVLS、Ras-CVIMお よびRas-CAIL）をそれぞれ、シャバーら報告の方法(Schaber et al.,J.Biol.Che m .265:14701-14704(1990))、ポンプリアーノらの報告（Pompliano et al.，Bioc hemistry 31:3800(1992)）およびギップスらの報告（Gibbs et al.,PNAS U.S.A.8 6:6630-6634(1989)）に従って得た。１００ｍＭのＮ−（２−ヒドロキシエチル ）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．４） 、５ｍＭのＭｇＣｌ2、５ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１００ｍＭの ［3Ｔ］−ファルネシル・２リン酸塩（［3Ｈ］−ＦＰＰ；７４０ ＣＢｑ／ｍｍ ｏｌ、New England Nuclear）、６５０ｎＭのＲａｓ−ＣＶＬＳおよび１０μｇ ／ｍＬのＦＰＴａｓｅを含む容量１００μＬの液で、３１℃で６０分間、ウシＦ ＰＴａｓｅのアッセイを行った。反応をＦＰＴａｓｅで開始し、１．０Ｍ ＨＣ ｌのエタノール溶液１ｍＬで停止した。TomTecMach II細胞ハーベスタを用いて 沈殿をフィルターマット上に回収し、１００％エタノールで洗浄し、乾燥し、Ｌ ＫＢ β−プレートカウンターでカウントした。アッセイは、両方の基質、ＦＰ Ｔａｓｅレベルおよび時間に関して線型であり、反応期間 中は１０％未満の［3Ｈ］−ＦＰＰを利用した。精製化合物を１００％ジメチル スルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし、２０倍希釈してアッセイを行った。被験化 合物存在下での取り込み量と被験化合物不在下での放射能取り込み量と比較して 、阻害パーセントを決定する。 ヒトＦＰＴａｓｅをオマーらの報告（Omer et al.，Biochemistry 32:5167-51 76(1993)）に記載の方法に従って得た。０．１％（重量／容量）ポリエチレング リコール２００００、１０μＭのＺｎＣｌ2および１００ｎＭのＲａｓ−ＣＶＩ Ｍを反応混合物に加えた以外、上記の方法に従って、ヒトＦＰＴａｓｅ活性のア ッセイを行った。反応は３０分間行い、３０％（容量基準）トリクロロ酢酸（Ｔ ＣＡ）のエタノール溶液１００μＬによって停止し、ウシ酵素の場合について前 述した方法に従って処理した。 上記実施例に記載されたり、以下の表に示された本発明の化合物について、上 記のアッセイにより、ヒトＦＰＴａｓｅに対する阻害活性を調べたところ、ＩＣ50 が≦５０μＭであることが認められた。実施例５５ in vivo でのｒａｓファルネシル化アッセイ 本アッセイに使用の細胞系は、ウィルスＨａ−ｒａｓ ｐ２１を発現したＲａ ｔ１またはＮＩＨ３Ｔ３細胞由来のｖ−ｒａｓ系である。アッセイはほぼ、デク ルーらの報告（DeClue，J.E.et al.，Cancer Research 51:712-717(1991)）に記 載の方法に従って実施する。１０ｃｍ皿に密集率５０〜７５％で入っている細胞 を、被験化合物で処理する（溶媒であるメタノールもしくはジメチルスルホキシ ドの最終濃度は０．１％である）。３７℃で４時間後、１０％の通常ＤＭＥＭ、 ２％のウシ胎仔血清および４００ｍＣｉの［35Ｓ］メチオニン（１０００Ｃｉ／ ｍｍｏｌ）を補充したメチオニンを含まないＤＭＥＭ３ｍＬ中で細胞を標識する 。さらに２０時間後、細胞を細胞溶解緩衝液（１％ＮＰ４０／２０ｍＭ ＨＥＰ ＥＳ、ｐＨ７．５／５ｍＭ ＭｇＣｌ2／１ｍＭ ＤＴＴ／１０ｍｇ/ｍＬアプロチ ネン／２ｍｇ／ｍＬロイペプチン／２ｍｇ／ｍＬアンチパイン／０．５ｍＭ Ｐ ＭＳＦ）１ｍＬ中で溶解し、溶解物を１０００００×ｇで４５分間遠心すること で透明とした。同数の酸沈降可能カウントを含む溶解物のアリコートをＩＰ緩衝 液（ＤＴＴを含ま ない細胞溶解緩衝液）で１ｍＬとし、ｒａｓ特異的モノクローナル抗体Ｙ１３− ２５９で免疫沈降させる(Furth,M.E.et al.,J.Virol.43:294-304，(1982))。４ ℃で２時間の抗体インキュベーション後、ウサギ抗ラットＩｇＧで被覆した蛋白 Ａ−セファロースの２５％懸濁液２００ｍＬを４５分間で加える。免疫沈降物を 、ＴＰ緩衝液（２０ｎＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５／１ｍＭ ＥＤＴＡ／１％トリ トンＸ−１００．０．５％デオキシコレート／０．１％/ＳＤＳ／０．１Ｍ Ｎａ Ｃｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液中で沸騰させ、１３％ア クリルアミドゲルに装入する。染料先端が底に到達した時点でゲルを固定し、エ ンライトニング（Enlightening）に浸漬し、乾燥し、オートラジオグラフィーに かける。ファルネシル化ｒａｓ蛋白と非ファルネシル化ｒａｓ蛋白に相当する帯 域の強度を比較して、蛋白へのファルネシル転移の阻害パーセントを求める。実施例５６ in vivo での増殖阻害アッセイ ＦＰＴａｓｅ阻害の生物学的応答を明らかにするため、ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａ ｆまたはｖ−ｍｏｓ腫瘍遺伝子のいずれかに よって形質転換されたＲａｔ１細胞の足場依存性増殖に対する本発明の化合物の 効果を調べる。ｖ−Ｒａｆおよびｖ−Ｍｏｓによって形質転換された細胞を分析 に含めて、Ｒａｓ誘発細胞形質転換に対する本発明の化合物の特異性を評価する ことができる。 ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまたはｖ−ｍｏｓのいずれかによって形質転換された Ｒａｔ１細胞を、アガロース下層（０．６％）の上の培地Ａ（１０％ウシ胎仔血 清を補充したダルベッコの修飾イーグル培地）における０．３％の表面アガロー ス層にプレート（直径３５ｍｍ）当たり細胞１×１０4個の密度で接種する。両 方の層に、０．１％メタノールまたは適切な濃度の本発明の化合物（メタノール に１０００倍に溶かして、アッセイで使用する最終濃度とする）を含有させる。 細胞には、０．１％メタノールまたはその濃度の本発明の化合物を含む培地Ａ０ ．５ｍＬを週２回供給する。培地に接種してから１６日後に顕微鏡写真を撮り、 比較を行う。実施例５７ 表１〜１８には、実施例１〜５３に記載の手順によって製造した本発明の他の 化合物を示してある。これらの化合物は例示 であって、本発明を限定するものではない。表２には、含アミノ炭素原子の立体 化学を（ＲまたはＳ）として示してあるか、不明の場合には２個の別個の立体異 性体を「Ａ」または「Ｂ」の呼称で表現している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＤＹ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＤＹ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 241/04 Ｃ０７Ｄ 241/04 401/06 ２４１ 401/06 ２４１ 401/14 ２３３ 401/14 ２３３ 403/06 ２３３ 403/06 ２３３ ２３５ ２３５ (31)優先権主張番号 ０８／６００，７２８ (32)優先日 1996年３月１日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 シツカローネ，テレンス・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ゴメス，ロバート・ピー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ハツチンソン，ジヨン・エイチ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウイリアムズ，テレサ・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 デインズモア，クリストフアー・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ストツカー，ジエラルド・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ハートマン，ジヨージ・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式Ａのファルネシル蛋白トランスフェラーゼを阻害する化合物、また はその光学異性体もしくは医薬的に許容される塩。 ［式中、Ｒ1aおよびＲ1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10 ）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換もしくは置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル（置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル上の置換基 は、未置換もしくは置換のアリール、複素 環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｒ1 0 Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、 ＣＮ、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3 、−Ｎ（Ｒ10）2およびＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−から選択される） から選択され、 Ｒ2およびＲ3は独立、Ｈ、未置換もしくは置換Ｃ1-8アルキル、未置換もしく は置換Ｃ2-8アルケニル、未置換もしくは置換Ｃ2-8アルキニル、未置換もしくは 置換アリール、未置換もしくは置換複素環、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7または−Ｃ（ Ｏ）−ＯＲ6から選択され、その場合の置換されている基は １）未置換もしくは下記の基によって置換されたアリールもしくは複素環 ａ）Ｃ1-4アルキル ｂ）（ＣＨ2）pＯＲ6 ｃ）（ＣＨ2）pＮＲ6Ｒ7 ｄ）ハロゲン ｅ）ＣＮ ２）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル ３）ＯＲ6 ４）ＳＲ6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ6a、ＳＯ2Ｒ6a ５）−ＮＲ6Ｒ7 ６）−ＮＲ6−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ７）−ＮＲ6−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ6 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 １１）−ＳＯ2−ＮＲ6Ｒ7 １２）−ＮＲ6−ＳＯ2−Ｒ6a １３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ6 １４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6 １５）Ｎ3または １６）Ｆ のうちの１個以上によって置換されており、あるいは Ｒ2とＲ3が同一のＣ原子に結合して一体となって−（ＣＨ2）u−（１個の炭素 原子がＯ、Ｓ（Ｏ）m、−ＮＣ（Ｏ）−および−Ｎ（ＣＯＲ10）−から選択され る部分によって置換 されていても良い）を形成しており、 Ｒ4およびＲ5は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択され、 しかもＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうちのいずれかの２個が同一の炭素原子に結 合していても良く、 Ｒ6、Ｒ7およびＲ7aは独立に、Ｈ、未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）ＨＯ ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11 ｆ）−ＳＯ2Ｒ11もしくは ｇ）Ｎ（Ｒ10）2 によって置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、複素環、アリール、 アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルか ら選択され、 Ｒ6とＲ7が結合して一つの環を形成していても良く、 Ｒ7とＲ7aが結合して一つの環を形成していても良く、 Ｒ6aは、未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）ＨＯ ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11 ｆ）−ＳＯ2Ｒ11もしくは ｇ）Ｎ（Ｒ10）2 によって置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、複素環およびアリー ルから選択され、 Ｒ8は独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ （Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ （ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（ Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換またはアリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアル キル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、 Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ −Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ1 0 ）2もしくはＲ10ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ9は、 ａ）水素 ｂ）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2Ｎ Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10 ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換またはパーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ （Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ （ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2 もしくはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ10は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジルおよびアリールから独立に選択さ れ、 Ｒ11は独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびアリールから選択され、 Ａ1およびＡ2は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｓ（Ｏ ）2Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）2−もしくはＳ（Ｏ）mから選択され、 Ｖは、 ａ）水素 ｂ）複素環 ｃ）アリール ｄ）Ｃ1〜Ｃ20アルキル（Ｏ〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択され るヘテロ原子によって置換されている）、ならびに ｅ）Ｃ2〜Ｃ20アルケニル から選択され、 ただし、Ａ1がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、また Ａ1が結合であってｎが０であってＡ2がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく 、 Ｗは複素環であり、 Ｘは、−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）m−であり、 Ｙは、未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換複素環であり、 その場合、置換アリールもしくは置換複素環は１個以上の １）未置換もしくは下記の基によって置換されたＣ1-4アルキル ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）ＮＲ6Ｒ7 ｃ）Ｃ3-6シクロアルキル ｄ）アリールもしくは複素環 ｅ）ＨＯ ｆ）−Ｓ（Ｏ）mＲ6aもしくは ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ２）アリールもしくは複素環 ３）ハロゲン ４）ＯＲ6 ５）ＮＲ6Ｒ7 ６）ＣＮ ７）ＮＯ2 ８）ＣＦ3 ９）−Ｓ（Ｏ）mＲ6a １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7または １１）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル によって置換されており、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｑは１もしくは２であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロである） ｓは０もしくは１であり、 ｔは０もしくは１であり、 ｕは４もしくは５である。］ ２． 下記式Ｂのファルネシル蛋白トランスフェラーゼを阻害する化合物、また はその光学異性体もしくは医薬的に許容さ れる塩 ［式中、Ｒ1aおよびＲ1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ（ Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（ Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換もしくは置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル（置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル上の置換基 は、未置換もしくは置換のアリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜 Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10 ）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2および Ｒ11ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ10−から選択される） から選択され、 Ｒ2およびＲ3は独立に、Ｈ、未置換もしくは置換Ｃ1-8アルキル、未置換もし くは置換Ｃ2-8アルケニル、未置換もしくは置換Ｃ2-8アルキニル、未置換もしく は置換アリール、未置換もしくは置換複素環、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7または−Ｃ （Ｏ）−ＯＲ6から選択され、その場合の置換されている基は １）未置換もしくは下記の基によって置換されたアリールもしくは複素環 ａ）Ｃ1-4アルキル ｂ）（ＣＨ2）pＯＲ6 ｃ）（ＣＨ2）pＮＲ6Ｒ7 ｄ）ハロゲン ｅ）ＣＮ ２）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル ３）ＯＲ6 ４）ＳＲ6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ6a、ＳＯ2Ｒ6a ５）−ＮＲ6Ｒ7 ６）−ＮＲ6−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ７）−ＮＲ6−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ6 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 １１）−ＳＯ2−ＮＲ6Ｒ7 １２）−ＮＲ6−ＳＯ2−Ｒ6a １３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ6 １４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6 １５）Ｎ3または １６）Ｆ のうちの１個以上によって置換されており、あるいは Ｒ2とＲ3が同一のＣ原子に結合して一体となって−（ＣＨ2）u−（１個の炭素 原子がＯ、Ｓ（Ｏ）m、−ＮＣ（Ｏ）−および−Ｎ（ＣＯＲ10）−から選択され る部分によって置換されていても良い）を形成しており、 Ｒ4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、 しかもＲ2、Ｒ3およびＲ4のうちのいずれかの２個が同一の 炭素原子に結合していても良く、 Ｒ6、Ｒ7およびＲ7aは独立に、Ｈ、 未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）ＨＯ ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11 ｆ）−ＳＯ2Ｒ11もしくは ｇ）Ｎ（Ｒ10）2 によって置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、複素環、アリール、 アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルか ら選択され、 Ｒ6とＲ7が結合して一つの環を形成していても良く、 Ｒ7とＲ7aが結合して一つの環を形成していても良く、 Ｒ6aは、未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）ＨＯ ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11 ｆ）−ＳＯ2Ｒ11もしくは ｇ）Ｎ（Ｒ10）2 によって置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、複素環およびアリー ルから選択され、 Ｒ8は独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ （Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ （ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（ Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換またはアリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアル キル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ10）2ＮＣ （Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2もしくはＲ10ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって 置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ9は、 ａ）水素 ｂ）アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10 Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10 ）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、 Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換またはパーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ （Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ （ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2 もしくはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ10は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジルおよびアリールから独立に選択さ れ、 Ｒ11は独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびアリールから選択され、 Ａ1およびＡ2は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｓ（Ｏ ）2Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）2−もしくはＳ（Ｏ）mから選択され、 Ｇは、Ｈ2もしくはＯであり、 Ｖは ａ）水素 ｂ）複素環 ｃ）アリール ｄ）Ｃ1〜Ｃ20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択され るヘテロ原子によって置換されている）、ならびに ｅ）Ｃ2〜Ｃ20アルケニル から選択され、 ただし、Ａ1がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、またＡ1が結合であっ てｎが０であってＡ2がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘは、−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）m−であり、 Ｚは、未置換もしくは置換アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテ ロアリールメチル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択さ れる基であり、その場合に置換されている基は、１個以上の １）未置換もしくは下記の基によって置換されたＣ1-4アルキル ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）ＮＲ6Ｒ7 ｃ）Ｃ3-6シクロアルキル ｄ）アリールもしくは複素環 ｅ）ＨＯ ｆ）−Ｓ（Ｏ）mＲ6aもしくは ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ２）アリールもしくは複素環 ３）ハロゲン ４）ＯＲ6 ５）ＮＲ6Ｒ7 ６）ＣＮ ７）ＮＯ2 ８）ＣＦ3 ９）−Ｓ（Ｏ）mＲ6a １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7または １１）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル によって置換されており、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｑは１もしくは２であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロである） ｓは０もしくは１であり、 ｔは０もしくは１であり、 ｕは４もしくは５であり、 ただし、ＧがＨ2であってＷがイミダゾリルである場合、置換基（Ｒ8）r−Ｖ −Ａ1（ＣＲ1a 2）nＡ2（ＣＲ1a 2）n−はＨではなく、 またＸが−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）m−である場合、ｔは１であり 、置換基（Ｒ8）r−Ｖ−Ａ1（ＣＲ1a 2）nＡ2（ＣＲ1a 2）n−はＨではない。］ ３． 下記式Ｃのファルネシル蛋白トランスフェラーゼを阻害する化合物または その光学異性体もしくは医薬的に許容される塩。 ［式中、Ｒ1aおよびＲ1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10 ）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ） −、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換もしくは置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル（置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル上の置換基 は、未置換もしくは置換のアリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜 Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10 Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2およびＲ11ＯＣ（Ｏ）− ＮＲ10−から選択される） から選択され、 Ｒ2およびＲ3は独立に、Ｈ、未置換もしくは置換Ｃ1-8アルキル、未置換もし くは置換Ｃ2-8アルケニル、未置換もしくは置換Ｃ2-8アルキニル、未置換もしく は置換アリール、未置換もしくは置換複素環、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7または−Ｃ （Ｏ）−ＯＲ6から選択され、その場合の置換されている基は １）未置換もしくは下記の基によって置換されたアリールもしくは複素環 ａ）Ｃ1-4アルキル ｂ）（ＣＨ2）pＯＲ6 ｃ）（ＣＨ2）pＮＲ6Ｒ7 ｄ）ハロゲン ｅ）ＣＮ ２）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル ３）ＯＲ6 ４）ＳＲ6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ6a、ＳＯ2Ｒ6a ５）−ＮＲ6Ｒ7 ６）−ＮＲ6−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ７）−ＮＲ6−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ6 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 １１）−ＳＯ2−ＮＲ6Ｒ7 １２）−ＮＲ6−ＳＯ2−Ｒ6a １３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ6 １４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6 １５）Ｎ3または １６）Ｆ のうちの１個以上によって置換されており、あるいは Ｒ2とＲ3が同一のＣ原子に結合して一体となって−（ＣＨ2 ）u−（１個の炭素原子がＯ、Ｓ（Ｏ）m、−ＮＣ（Ｏ）−および−Ｎ（ＣＯＲ1 0 ）−から選択される部分によって置換されていても良い）を形成しており、 Ｒ4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、 しかもＲ2、Ｒ3およびＲ4のうちのいずれかの２個が同一の炭素原子に結合し ていても良く、 Ｒ6、Ｒ7およびＲ7aは独立に、Ｈ、未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）ＨＯ ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11 ｆ）−ＳＯ2Ｒ11もしくは ｇ）Ｎ（Ｒ10）2 によって置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、複素環、アリール、 アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルか ら選択され、 Ｒ6とＲ7が結合して一つの環を形成していても良く、 Ｒ7とＲ7aが結合して一つの環を形成していても良く、 Ｒ6aは、未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）ＨＯ ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11 ｆ）−ＳＯ2Ｒ11もしくは ｇ）Ｎ（Ｒ10）2 によって置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、複素環およびアリー ルから選択され、 Ｒ8は独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ （Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ （ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（ Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換またはアリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、パーフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＨ −、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2もしくはＲ10ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−に よって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ9は、 ａ）水素 ｂ）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2Ｎ Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10 ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換またはパーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ （Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ （ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ （Ｒ10）2もしくはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキ ル から選択され、 Ｒ10は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジルおよびアリールから選択さ れ、 Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびアリールから独立に選択され、 Ａ1およびＡ2は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｓ（Ｏ ）2Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）2−もしくはＳ（Ｏ）mから選択され、 ＧはＯであり、 Ｖは、 ａ）水素 ｂ）複素環 ｃ）アリール ｄ）Ｃ1〜Ｃ20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択され るヘテロ原子によって置換されている）、ならびに ｅ）Ｃ2〜Ｃ20アルケニル から選択され、 ただし、Ａ1がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、Ａ1が結合であってｎ が０であってＡ2がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘは、−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）m−であり、 Ｚは、未置換もしくは置換アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテ ロアリールメチル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択さ れる基であり、その場合に置換されている基は、１個以上の １）未置換もしくは下記の基によって置換されたＣ1-4アルキル ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）ＮＲ6Ｒ7 ｃ）Ｃ3-6シクロアルキル ｄ）アリールもしくは複素環 ｅ）ＨＯ ｆ）−Ｓ（Ｏ）mＲ6aもしくは ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ２）アリールもしくは複素環 ３）ハロゲン ４）ＯＲ6 ５）ＮＲ6Ｒ7 ６）ＣＮ ７）ＮＯ2 ８）ＣＦ3 ９）−Ｓ（Ｏ）mＲ6a １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7または １１）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル によって置換されており、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｑは１もしくは２であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロである） ｓは１であり、 ｔは０もしくは１であり、 ｕは４もしくは５である。］ ４． 下記式Ａの化合物またはその光学異性体もしくは医薬的に許容される塩で ある請求項１記載の化合物。 ［式中、Ｒ1aは独立に、水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、 Ｒ1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ10Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）2またはＣ2 〜Ｃ6アルケニル ｃ）未置換もしくは置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル（置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル上の置換基 は、未置換もしくは置換のアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ10 Ｏ−および−Ｎ（Ｒ10）2から選択される） から選択され、 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立に、ＨおよびＣＨ3から選択され、 Ｒ2は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、または直鎖もしくは分岐であって未置換も しくは１個以上の １）アリール ２）複素環 ３）ＯＲ6 ４）ＳＲ6a、ＳＯ2Ｒ6aもしくは ５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 によって置換されたＣ1-5アルキルであり、 しかもＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のいずれか２個が同一の炭素原子に結合してい ても良く、 Ｒ6、Ｒ7およびＲ7aは独立に、 Ｈ、 未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールもしくは複素環 によって置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、 アリール、複素環から選択され、 Ｒ6aは、 ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールもしくは複素環 によって置換されたＣ1-4アルキルもしくはＣ3-6シクロアルキルから選択され、 Ｒ8は独立に、 ａ）水素 ｂ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6 パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、Ｎ Ｏ2、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ （Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）Ｃ1〜Ｃ6パーフルオロアルキル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10 ）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ10）2 もしくはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ9は、 ａ）水素 ｂ）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6パーフルオロアルキ ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、Ｎ Ｏ2、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ （Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換またはＣ1〜Ｃ6パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11 Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10 Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ10）2もしくはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ1 0 −によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ10は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジルおよびアリールから選択さ れ、 Ｒ11は独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびアリールから選択され、 Ａ1およびＡ2は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10） −もしくはＳ（Ｏ）mから選択され、 Ｖは、 ａ）水素 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２ −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびチエニ ルから選択される複素環 ｃ）アリール ｄ）Ｃ1〜Ｃ20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択され るヘテロ原子によって置換されている）、ならびに ｅ）Ｃ2〜Ｃ20アルケニル から選択され、 ただし、Ａ1がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、Ａ1が結合であってｎ が０であってＡ2がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、 Ｗは、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、 ２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニルから選 択される複素環であり、 Ｘは、−ＣＨ2−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 Ｙは、未置換または１個以上の ａ）Ｃ1-4アルキル ｂ）Ｃ1-4アルコキシ ｃ）ハロゲン、もしくは ｄ）ＮＲ6Ｒ7 によって置換された単環式もしくは二環式のアリールまたは単環式もしくは二環 式の複素環であり、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロである） ｓは０もしくは１であり、 ｔは０もしくは１である。］ ５． 下記式Ｂの化合物またはその光学異性体もしくは医薬的に許容される塩で ある請求項２記載の化合物。 ［式中、Ｒ1aは独立に、水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、 Ｒ1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ10Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）2またはＣ2 〜Ｃ6アルケニル ｃ）未置換もしくは置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル（置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル上の置換基 は、未置換もしくは置換のアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ10 Ｏ−および−Ｎ（Ｒ10）2から選択される） から選択され、 Ｒ3およびＲ4は独立に、ＨおよびＣＨ3から選択され、 Ｒ2は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、または直鎖もしくは分岐であって未置換も しくは１個以上の １）アリール ２）複素環 ３）ＯＲ6 ４）ＳＲ6a、ＳＯ2Ｒ6aもしくは ５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 によって置換されたＣ1-5アルキルであり、 しかもＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のいずれか２個が同一の炭素原子に結合してい ても良く、 Ｒ6、Ｒ7およびＲ7aは独立に、 Ｈ、 未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールもしくは複素環 によって置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、複素環か ら選択され、 Ｒ6aは、未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールもしくは複素環 によって置換されたＣ1-4アルキルもしくはＣ3-6シクロアルキルから選択され、 Ｒ8は独立に、 ａ）水素 ｂ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6 パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、Ｎ Ｏ2、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ （Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）Ｃ1〜Ｃ6パーフルオロアルキル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10 ）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ10）2 もしくはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ9は、 ａ）水素 ｂ）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6パーフルオロアルキ ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、Ｎ Ｏ2、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ （Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換またはＣ1〜Ｃ6パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11 Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、 （Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ1 0 ）2もしくはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ10は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジルおよびアリールから選択さ れ、 Ｒ11は独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびアリールから選択され、 Ａ1およびＡ2は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）−もしくはＳ（Ｏ）mから選択され 、 Ｖは ａ）水素 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２ −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびチエニ ルから選択される複素環 ｃ）アリール ｄ）Ｃ1〜Ｃ20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択され るヘテロ原子によって置換されている）、な らびに ｅ）Ｃ2〜Ｃ20アルケニル から選択され、 ただし、Ａ1がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、Ａ1が結合であってｎ が０であってＡ2がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、 Ｇは、Ｈ2もしくはＯであり、 Ｗは、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、 ２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニルから選 択される複素環であり、 Ｘは−ＣＨ2−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 Ｚは、未置換または１個以上の １）未置換もしくは下記の基によって置換されたＣ1-4アルキル ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）ＮＲ6Ｒ7 ｃ）Ｃ3-6シクロアルキル ｄ）アリールもしくは複素環 ｅ）ＨＯ ｆ）−Ｓ（Ｏ）mＲ6aもしくは ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ２）アリールもしくは複素環 ３）ハロゲン ４）ＯＲ6 ５）ＮＲ6Ｒ7 ６）ＣＮ ７）ＮＯ2 ８）ＣＦ3 ９）−Ｓ（Ｏ）mＲ6 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7または １１）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル によって置換された単環式もしくは二環式のアリール、単環式もしくは二環式の ヘテロアリール、単環式もしくは二環式のアリールメチル、単環式もしくは二環 式のヘテロアリールメチル、単環式もしくは二環式のアリールスルホニル、単環 式もしくは二環式のヘテロアリールスルホニルであり、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロである） ｓは０もしくは１であり、 ｔは０もしくは１であり、 ｕは４もしくは５であり、 ただし、ＧがＨ2であってＷがイミダゾリルである場合、置換基（Ｒ8）r−Ｖ −Ａ1（ＣＲ1a 2）nＡ2（ＣＲ1a 2）n−はＨではなく、 Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）m−である場合、ｔは１であり、置 換基（Ｒ8）r−Ｖ−Ａ1（ＣＲ1a 2）nＡ2（ＣＲ1a 2）n−はＨではない。］ ６． ２（Ｓ）−ブチル−１−（２，３−ジアミノ−１−プロピル）−４−（１ −ナフトイル）ピペラジン １−（３−アミノ−２−（２−ナフチルメチルアミノ）−１−プロピル）−２ （Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−１−｛５−［１−（２−ナフチルメチル）］−４，５−ジ ヒドロイミダゾール｝メチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［５−（１−ベンジルイミダゾール）メチル］−２（Ｓ）−ブチル−４− （１−ナフトイル）ピペラジン １−｛５−［１−（４−ニトロベンジル）イミダゾリル］メチル｝−２（Ｓ） −ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（３−アセトアミドメチルチオ−２（Ｒ）−アミノプロプ−１−イル）− ２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−１−［２−（１−イミダゾリル）エチル］スルホニル−４ −（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｒ）−ブチル−１−イミダゾリル４−メチル−４−（１−ナフトイル）ピ ペラジン ２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−（ピリジルメチル）ピペラ ジン １−２（Ｓ）−ブチル−（２（Ｒ）−（４−ニトロベンジル）アミノ−３−ヒ ドロキシプロピル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシヘプタデシル）−２（Ｓ）−ブチル −４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ベンジル−１−イミダゾリル４−メチル−４−（１−ナフトイル） ピペラジン １−（２（Ｒ）−アミノ−３−（３−ベンジルチオ）プロピル）−２（Ｓ）− ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（２（Ｒ）−アミノ−３−［３−（４−ニトロベンジルチオ）プロピル］ ）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）エチル］−４−（１−ナフト イル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）メチル］−４−（１−ナフト イル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ ール−５−イル）アセチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ ール−５−イル）エチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４ −（１−ナフトイル）ピペラジン １−（２（Ｒ）−アミノ−４−ヒドロキシブチル）−２（Ｓ）−ブチル−４− （１−ナフトイル）ピペラジン １−（２−アミノ−３−（２−ベンジルオキシフェニル）プロピル）−２（Ｓ ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２（Ｓ）− ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［３−（４−イミダゾリル）プロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１− ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（１−ナフチル メチル）イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（２−ナフチル メチル）イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５ −イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メトキシベンジル） イミダゾール−５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾー ル−５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−フルオロベンジル）イミダゾール− ５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−クロロベンジル）イミダゾール−５ −イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［１−（４−ブロモベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−２（Ｓ ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［１−（４−ブロモベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−２（Ｓ ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（４−トリフル オロメチルベンジル）イミダゾール−５−イ ルメチル］−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メチルベンジル）イミダゾール−５ −イルメチル］−４−（１−ナフトイル）−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチルベンジル）イミダゾール−５ −イルメチル］−４−（１−ナフトイル）−ピペラジン １−［１−（４−フェニルベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−２（ Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（２−フェニル エチル）イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（４−トリフル オロメトキシ）−イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジン １−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アセ チル｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−（４−イミ ダゾリルメチル）−ピペラジン−２−オン ５（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５ −イルメチル］−１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−２−オン ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（ ２，３−ジメチルフェニル）−５（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン− ２−オン （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）− ５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（メタンスルホニル）エチル］−２−ピ ペラジノン （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）− ５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）エチル］−２−ピ ペラジノン （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）− ５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピ ペラジノン （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）− ５−イミダゾリルメチル］−５−［Ｎ−エチ ル−２−アセトアミド］−２−ピペラジノン （±）−５−（２−ブチニル）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（ ４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミ ダゾリルメチル］−２−ピペラジノン ５（Ｓ）−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル−２−メチル）−５−イ ミダゾリルメチル］−１−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジン−２−オ ン ４−［１−（２−（４−シアノフェニル）−２−プロピル）−５−イミダゾリ ルメチル］−１−（３−クロロフェニル）−５（Ｓ）−（２−メチルスルホニル エチル）ピペラジン−２−オン ５（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリ ルメチル］−１−（２−メチルフェニル）ピペラジン−２−オン ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５（Ｓ）− （２−フルオロエチル）−１−（３−クロロフェニル）ピペラジン−２−オン ４−［３−（４−シアノベンジル）ピリジン−４−イル］−１−（３−クロロ フェニル）−５（Ｓ）−（２−メチルスルホニルエチル）−ピペラジン−２−オ ン、もしくは ４−［５−（４−シアノベンジル）−１−イミダゾリルエチル］−１−（３− クロロフェニル）ピペラジン−２−オン であるファルネシル蛋白トランスフェラーゼを阻害する化合物、またはこれらの 医薬的に許容される塩もしくは光学異性体。 ７． 下記のいずれかであるファルネシル蛋白トランスフェラーゼを阻害する化 合物、またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは光学異性体。 ８． 下記構造式の１−｛５−［１−（４−ニトロベンジル） イミタゾリル］メチル｝−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジ ン または該化合物の医薬的に許容される塩である請求項６に記載の化合物。 ９． 下記構造式の１−［５−（１−ベンジルイミダゾール）メチル］−２（Ｓ ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異性体である請求項６に記 載の化合物。 １０． 下記構造式の１−（２（Ｒ）−アミノ−３−（３−ベンジルチオ）プロ ピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異性体である請求項６に記 載の化合物。 １１． 下記構造式の１−（２（Ｒ）−アミノ−３−［３−（４−ニトロベンジ ルチオ）プロピル］）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異性体で ある請求項６に記載の化合物。 １２． 下記構造式の２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル ）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異性体である請求項６に記 載の化合物。 １３． 下記構造式の２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル ）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラ ジン−５−オン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異性体である請求項６に記 載の化合物。 １４． 下記構造式の２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−クロロベンジル ）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異性体である請求項６に記 載の化合物。 １５． 下記構造式の１−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾー ル−５−イル］アセチル｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピ ペラジン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異性体である請求項６に記 載の化合物。 １６． 下記構造式の１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イ ルメチル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）−２（Ｓ）−（２−メトキシエ チル）ピペラジン−５−オン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異性体である請求項６に記 載の化合物。 １７． 下記構造式の５（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル ）−５−イミダゾリルメチル］−１−（２−メチルフェニル）ピペラジン−２− オン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異性体である請求項６に記 載の化合物。 １８． 下記構造式の（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４− シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（メタンスルホニル ）エチル］−２−ピペラジノン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異性体である請求項６に記 載の化合物。 １９． 下記構造式の（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）− ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（ エタンスルホニル）エチル］−２−ピペラジノン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異性体である請求項６に記 載の化合物。 ２０． 下記構造式の（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４− シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル ）メチル］−２−ピペラジノン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異性体である請求項６に記 載の化合物。 ２１． 下記構造式の１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベ ンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは光学異性体である請求項６に記 載の化合物。 ２２． 医薬用担体および該担体中に分散させた治療上有効量の請求項１に記載 の化合物を含有する医薬組成物。 ２３． 医薬用担体および該担体中に分散させた治療上有効量の請求項２に記載 の化合物を含有する医薬組成物。 ２４． 医薬用担体および該担体中に分散させた治療上有効量の請求項３に記載 の化合物を含有する医薬組成物。 ２５． 医薬用担体および該担体中に分散させた治療上有効量の請求項６に記載 の化合物を含有する医薬組成物。 ２６． ファルネシル蛋白トランスフェラーゼの阻害を必要とするヒト以外の哺 乳動物に対して、治療上有効量の請求項２２に記載の組成物を投与する段階を有 するファルネシル蛋白トランスフェラーゼの阻害方法。 ２７． ファルネシル蛋白トランスフェラーゼの阻害を必要とするヒト以外の哺 乳動物に対して、治療上有効量の請求項２３に記載の組成物を投与する段階を有 するファルネシル蛋白トランスフェラーゼの阻害方法。 ２８． ファルネシル蛋白トランスフェラーゼの阻害を必要とするヒト以外の哺 乳動物に対して、治療上有効量の請求項２４に記載の組成物を投与する段階を有 するファルネシル蛋白トランスフェラーゼの阻害方法。 ２９． ファルネシル蛋白トランスフェラーゼの阻害を必要とするヒト以外の哺 乳動物に対して、治療上有効量の請求項２５に記載の組成物を投与する段階を有 するファルネシル蛋白トランスフェラーゼの阻害方法。 ３０． ファルネシル蛋白トランスフェラーゼの阻害を必要とするヒト以外の哺 乳動物に対して、医薬用担体および該担体中に分散させた治療上有効量の下記式 Ｂの化合物または該化合物の医薬的に 許容される塩を含有する医薬組成物を治療土有効量で投与する段階を有するファ ルネシル蛋白トランスフェラーゼの阻害方法。 ［式中、Ｒ1aおよびＲ1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ（ Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（ Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換もしくは置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル（置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル上の置換基 は、未置換もしくは置換のアリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜 Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ ） ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10 Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2およびＲ11ＯＣ（Ｏ）−Ｎ Ｒ10−から選択される） から独立に選択され、 Ｒ2およびＲ3は独立に、Ｈ、未置換もしくは置換Ｃ1-8アルキル、未置換もし くは置換Ｃ2-8アルケニル、未置換もしくは置換Ｃ2-8アルキニル、未置換もしく は置換アリール、未置換もしくは置換複素環、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7または−Ｃ （Ｏ）−ＯＲ6から選択され、その場合の置換されている基は １）未置換もしくは下記の基によって置換されたアリールもしくは複素環 ａ）Ｃ1-4アルキル ｂ）（ＣＨ2）pＯＲ6 ｃ）（ＣＨ2）pＮＲ6Ｒ7 ｄ）ハロゲン ｅ）ＣＮ ２）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル ３）ＯＲ6 ４）ＳＲ6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ6a、ＳＯ2Ｒ6a ５）−ＮＲ6Ｒ7 ６）−ＮＲ6−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ７）−ＮＲ6−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ6 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 １１）−ＳＯ2−ＮＲ6Ｒ7 １２）−ＮＲ6−ＳＯ2−Ｒ6a １３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ6 １４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6 １５）Ｎ3または １６）Ｆ のうちの１個以上によって置換されており、あるいは Ｒ2とＲ3が同一のＣ原子に結合して一体となって−（ＣＨ2）u−（１個の炭素 原子がＯ、Ｓ（Ｏ）m、−ＮＣ（Ｏ）−および−Ｎ（ＣＯＲ10）−から選択され る部分によって置換されていても良い）を形成しており、 Ｒ4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、 しかもＲ2、Ｒ3およびＲ4のうちのいずれかの２個が同一の炭素原子に結合し ていても良く、 Ｒ6、Ｒ7およびＲ7aは独立に、Ｈ、 未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）ＨＯ ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11 ｆ）−ＳＯ2Ｒ11もしくは ｇ）Ｎ（Ｒ10）2 によって置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、複素環、アリール、 アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルか ら選択され、 Ｒ6とＲ7が結合して一つの環を形成していても良く、 Ｒ7とＲ7aが結合して一つの環を形成していても良く、 Ｒ6aは、未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）ＨＯ ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11 ｆ）−ＳＯ2Ｒ11もしくは ｇ）Ｎ（Ｒ10）2 によって置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、複素環およびアリー ルから選択され、 Ｒ8は独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ （Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ （ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（ Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換またはアリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアル キル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ10）2ＮＣ （Ｏ） −、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2もしくはＲ10ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ1〜 Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ9は、 ａ）水素 ｂ）アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10 Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10 ）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、 Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換またはパーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ （Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ （ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2 もしくはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ10は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジルおよび アリールから選択され、 Ｒ11は独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびアリールから選択され、 Ａ1およびＡ2は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−ＮＲ10（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｓ（Ｏ）2 Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）2−もしくはＳ（Ｏ）mから選択され、 ＧはＨ2であり、 Ｖは、 ａ）水素 ｂ）複素環 ｃ）アリール ｄ）Ｃ1〜Ｃ20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択され るヘテロ原子によって置換されている）、ならびに ｅ）Ｃ2〜Ｃ20アルケニル から選択され、 ただし、Ａ1がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、Ａ1が結合であってｎ が０であってＡ2がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは 水素ではなく、 Ｗはイミダゾリルであり、 Ｘは、−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）m−であり、 Ｚは、未置換もしくは置換アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテ ロアリールメチル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択さ れる基であり、その場合に置換されている基は、１個以上の １）未置換もしくは下記の基によって置換されたＣ1-4アルキル ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）ＮＲ6Ｒ7 Ｃ）Ｃ3-6シクロアルキル ｄ）アリールもしくは複素環 ｅ）ＨＯ ｆ）−Ｓ（Ｏ）mＲ6aもしくは ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ２）アリールもしくは複素環 ３）ハロゲン ４）ＯＲ6 ５）ＮＲ6Ｒ7 ６）ＣＮ ７）ＮＯ2 ８）ＣＦ3 ９）−Ｓ（Ｏ）mＲ6a １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7または １１）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル によって置換されており、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｑは１もしくは２であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロである） ｓは０もしくは１であり、 ｔは１であり、 ｕは４もしくは５であり、 ただし、置換基（Ｒ8）r−Ｖ−Ａ1（ＣＲ1a 2）nＡ2（ＣＲ1a 2）n−がＨである 。］ ３１． ファルネシル蛋白トランスフェラーゼの阻害を必要とするヒト以外の哺 乳動物に対して、医薬用担体および該担体中に分散させた治療上有効量の下記式 の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物を治療上 有効量で投与する段階を有するファルネシル蛋白トランスフェラーゼの阻害方法 。 ［式中、Ｒ1aおよびＲ1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ（ Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（ Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換もしくは置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル（置換Ｃ1〜Ｃ6 アルキル上の置換基は、未置換もしくは置換のアリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シ クロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（ Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2お よびＲ11ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ10−から選択される） から独立に選択され、 Ｒ2およびＲ3は独立に、Ｈ、未置換もしくは置換Ｃ1-8アルキル、未置換もし くは置換Ｃ2-8アルケニル、未置換もしくは置換Ｃ2-8アルキニル、未置換もしく は置換アリール、未置換もしくは置換複素環、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7または−Ｃ （Ｏ）−ＯＲ6から選択され、その場合の置換されている基は １）未置換もしくは下記の基によって置換されたアリールもしくは複素環 ａ）Ｃ1-4アルキル ｂ）（ＣＨ2）pＯＲ6 ｃ）（ＣＨ2）pＮＲ6Ｒ7 ｄ）ハロゲン ｅ）ＣＮ ２）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル ３）ＯＲ6 ４）ＳＲ6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ6a、ＳＯ2Ｒ6a ５）−ＮＲ6Ｒ7 ６）−ＮＲ6−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ７）−ＮＲ6−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ6 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 １１）−ＳＯ2−ＮＲ6Ｒ7 １２）−ＮＲ6−ＳＯ2−Ｒ6a １３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ6 １４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6 １５）Ｎ3または １６）Ｆ のうちの１個以上によって置換されており、あるいは Ｒ2とＲ3が同一のＣ原子に結合して一体となって−（ＣＨ2）u−（１個の炭素 原子がＯ、Ｓ（Ｏ）m、−ＮＣ（Ｏ） −および−Ｎ（ＣＯＲ10）−から選択される部分によって置換されていても良い ）を形成しており、 Ｒ4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、 しかもＲ2、Ｒ3およびＲ4のうちのいずれかの２個が同一の炭素原子に結合し ていても良く、 Ｒ6、Ｒ7およびＲ7aは独立に、Ｈ、 未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）ＨＯ ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11 ｆ）−ＳＯ2Ｒ11もしくは ｇ）Ｎ（Ｒ10）2 によって置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、複素環、アリール、 アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルか ら選択され、 Ｒ6とＲ7が結合して一つの環を形成していても良く、 Ｒ7とＲ7aが結合して一つの環を形成していても良く、 Ｒ6aは、未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）ＨＯ ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11 ｆ）−ＳＯ2Ｒ11もしくは ｇ）Ｎ（Ｒ10）2 によって置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、複素環およびアリー ルから選択され、 Ｒ8は独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ （Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（ＯＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10 ）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換またはアリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、パーフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＨ −、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2もしくはＲ10ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−に よって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ9は、 ａ）水素 ｂ）アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10 Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10 ）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、 Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換またはパーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ （Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ （ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3−Ｎ（Ｒ10）2も しくはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−によって置換さ れたＣ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ10は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジルおよびアリールから選択さ れ、 Ｒ11は独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびアリールから選択され、 Ａ1およびＡ2は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｓ（Ｏ ）2Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）2−もしくはＳ（Ｏ）mから選択され、 Ｇは、Ｈ2もしくはＯであり、 Ｖは、 ａ）水素 ｂ）複素環 ｃ）アリール ｄ）Ｃ1〜Ｃ20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択され るヘテロ原子によって置換されている）、ならびに ｅ）Ｃ2〜Ｃ20アルケニル から選択され、 ただし、Ａ1がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、Ａ1が結合であってｎ が０であってＡ2がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）m−であり、 Ｚは、未置換もしくは置換アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテ ロアリールメチル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択さ れる基であり、その場合に置換されている基は、１個以上の １）未置換もしくは下記の基によって置換されたＣ1-4アルキル ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）ＮＲ6Ｒ7 ｃ）Ｃ3-6シクロアルキル ｄ）アリールもしくは複素環 ｅ）ＨＯ ｆ）−Ｓ（Ｏ）mＲ6aもしくは ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ２）アリールもしくは複素環 ３）ハロゲン ４）ＯＲ6 ５）ＮＲ6Ｒ7 ６）ＣＮ ７）ＮＯ2 ８）ＣＦ3 ９）−Ｓ（Ｏ）mＲ6a １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7または １１）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル によって置換されており、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｑは１もしくは２であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロである） ｓは０もしくは１であり、 ｔは０もしくは１であり、 ｕは４もしくは５であり、 ただし、ｔが１の場合、置換基（Ｒ8）r−Ｖ−Ａ1（ＣＲ1a 2）nＡ2（ＣＲ1a 2 ）n−がＨである。］ ３２． 癌治療を必要とするヒト以外の哺乳動物に、治療上有効量の請求項２２ に記載の組成物を投与する段階を有する癌の治療方法。 ３３． 癌治療を必要とするヒト以外の哺乳動物に、治療上有効量の請求項２３ に記載の組成物を投与する段階を有する癌の治療方法。 ３４． 癌治療を必要とするヒト以外の哺乳動物に、治療上有効量の請求項２４ に記載の組成物を投与する段階を有する癌の治療方法。 ３５． 癌治療を必要とするヒト以外の哺乳動物に、治療上有効量の請求項２５ に記載の組成物を投与する段階を有する癌の治療方法。 ３６． ニューロフィブロミン良性増殖性疾患の治療を必要とするヒト以外の哺 乳動物に対して、治療上有効量の請求項２３に記載の組成物を投与する段階を有 するニューロフィブロミン良性増殖性疾患の治療方法。 ３７． 網膜血管新生関連の視覚消失の治療を必要とするヒト以外の哺乳動物に 対して、治療上有効量の請求項２３に記載の組成物を投与する段階を有する網膜 血管新生関連の視覚消失の治療方法。 ３８． デルタ型肝炎ウィルスおよび関連ウィルスからの感染の治療を必要とす るヒト以外の哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項 ２３に記載の組成物を投与する段階を有するデルタ型肝炎ウィルスおよび関連ウ ィルスからの感染の治療方法。 ３９． 再狭窄症予防を必要とするヒト以外の哺乳動物に対して、治療上有効量 の請求項２３に記載の組成物を投与する段階を有する再狭窄症予防方法。 ４０． 多嚢胞性腎臓疾患の治療を必要とするヒト以外の哺乳動物に対して、治 療上有効量の請求項２３に記載の組成物を投与する段階を有する多嚢胞性腎臓疾 患の治療方法。 ４１． 癌、ニューロフィブロミン良性増殖性疾患、網膜血管新生関連の視覚消 失、デルタ型肝炎ウィルスおよび関連ウィルスからの感染、再狭窄症および多嚢 胞性腎臓疾患から選択される疾患を治療または予防する方法において、その治療 または予防を必要とするヒト以外の哺乳動物に対して、医薬用担体および該担体 中に分散した治療上有効量の下記式Ｂの化合物もしくは該化合物の医薬的に許容 される塩を含有する医薬組成物を治療上有効量で投与する段階を有する方法。 ［式中、Ｒ1aおよびＲ1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ（ Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（ Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換もしくは置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル（置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル上の置換基 は、未置換もしくは置換のアリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜 Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10 Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、 −Ｎ（Ｒ10）2およびＲ11ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ10−から選択される） から独立に選択され、 Ｒ2およびＲ3は独立に、Ｈ、未置換もしくは置換Ｃ1-8アルキル、未置換もし くは置換Ｃ2-8アルケニル、未置換もしくは置換Ｃ2-8アルキニル、未置換もしく は置換アリール、未置換もしくは置換複素環、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7または−Ｃ （Ｏ）−ＯＲ6から選択され、その場合の置換されている基は １）未置換もしくは下記の基によって置換されたアリールもしくは複素環 ａ）Ｃ1-4アルキル ｂ）（ＣＨ2）pＯＲ6 ｃ）（ＣＨ2）pＮＲ6Ｒ7 ｄ）ハロゲン ｅ）ＣＮ ２）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル ３）ＯＲ6 ４）ＳＲ6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ6a、ＳＯ2Ｒ6a ５）−ＮＲ6Ｒ7 ６）−ＮＲ6−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ７）−ＮＲ6−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ6 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 １１）−ＳＯ2−ＮＲ6Ｒ7 １２）−ＮＲ6−ＳＯ2−Ｒ6a １３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ6 １４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6 １５）Ｎ3または １６）Ｆ のうちの１個以上によって置換されており、あるいは Ｒ2とＲ3が同一のＣ原子に結合して一体となって−（ＣＨ2）u−（１個の炭素 原子がＯ、Ｓ（Ｏ）m、−ＮＣ（Ｏ）−および−Ｎ（ＣＯＲ10）−から選択され る部分によって置換されていても良い）を形成しており、 Ｒ4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、 しかもＲ2、Ｒ3およびＲ4のうちのいずれかの２個が同一の炭素原子に結合し ていても良く、 Ｒ6、Ｒ7およびＲ7aは独立に、Ｈ、 未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）ＨＯ ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11 ｆ）−ＳＯ2Ｒ11もしくは ｇ）Ｎ（Ｒ10）2 によって置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、複素環、アリール、 アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルか ら選択され、 Ｒ6とＲ7が結合して一つの環を形成していても良く、 Ｒ7とＲ7aが結合して一つの環を形成していても良く、 Ｒ6aは、未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）ＨＯ ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11 ｆ）−ＳＯ2Ｒ11もしくは ｇ）Ｎ（Ｒ10）2 によって置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、複素環およびアリー ルから選択され、 Ｒ8は独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ （Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ （ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（ Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換またはアリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアル キル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ10）2ＮＣ （Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（ Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2もしくはＲ10ＯＣ（Ｏ） ＮＨ−によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ9は、 ａ）水素 ｂ）アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10 Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、(Ｒ1 0 )2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3 、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換またはパーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ （Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ （ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2 もしくはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ10は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジルおよびアリールから選択さ れ、 Ｒ11は独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびアリールから選択 され、 Ａ1およびＡ2は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｓ（Ｏ ）2Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）2−もしくはＳ（Ｏ）mから選択され、 ＧはＨ2であり、 Ｖは、 ａ）水素 ｂ）複素環 ｃ）アリール ｄ）Ｃ1〜Ｃ20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択され るヘテロ原子によって置換されている）、ならびに ｅ）Ｃ2〜Ｃ20アルケニル から選択され、 ただし、Ａ1がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、Ａ1が結合であってｎ が０であってＡ2がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、 Ｗはイミダゾリルであり、 Ｘは、−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）m−であり、 Ｚは、未置換もしくは置換アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテ ロアリールメチル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択さ れる基であり、その場合に置換されている基は、１個以上の １）未置換もしくは下記の基によって置換されたＣ1-4アルキル ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）ＮＲ6Ｒ7 ｃ）Ｃ3-6シクロアルキル ｄ）アリールもしくは複素環 ｅ）ＨＯ ｆ）−Ｓ（Ｏ）mＲ6aもしくは ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ２）アリールもしくは複素環 ３）ハロゲン ４）ＯＲ6 ５）ＮＲ6Ｒ7 ６）ＣＮ ７）ＮＯ2 ８）ＣＦ3 ９）−Ｓ（Ｏ）mＲ6a １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7または １１）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル によって置換されており、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｑは１もしくは２であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロである） ｓは０もしくは１であり、 ｔは１であり、 ｕは４もしくは５であり、 ただし、置換基（Ｒ8）r−Ｖ−Ａ1（ＣＲ1a 2）nＡ2（ＣＲ1a 2）n−がＨである 。］ ４２． 癌、ニューロフィブロミン良性増殖性疾患、網膜血管新生関連の視覚消 失、デルタ型肝炎ウィルスおよび関連ウィル スからの感染、再狭窄症および多嚢胞性腎臓疾患から選択される疾患を治療また は予防する方法において、その治療または予防を必要とするヒト以外の哺乳動物 に対して、医薬用担体および該担体中に分散した治療上有効量の下記式の化合物 もしくは該化合物の医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物を治療上有効量 で投与する段階を有する方法。 ［式中、Ｒ1aおよびＲ1bは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ（ Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（ Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換もしくは置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル（置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル上の置換基 は、未置換もしくは置換のアリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜 Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10 Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2およびＲ11ＯＣ（Ｏ）− ＮＲ10−から選択される） から選択され、 Ｒ2およびＲ3は独立に、Ｈ、未置換もしくは置換Ｃ1-8アルキル、未置換もし くは置換Ｃ2-8アルケニル、未置換もしくは置換Ｃ2-8アルキニル、未置換もしく は置換アリール、未置換もしくは置換複素環、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7または−Ｃ （Ｏ）−ＯＲ6から選択され、その場合の置換されている基は １）未置換もしくは下記の基によって置換されたアリールもしくは複素環 ａ）Ｃ1-4アルキル ｂ）（ＣＨ2）pＯＲ6 ｃ）（ＣＨ2）pＮＲ6Ｒ7 ｄ）ハロゲン ｅ）ＣＮ ２）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル ３）ＯＲ6 ４）ＳＲ6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ6a、ＳＯ2Ｒ6a ５）−ＮＲ6Ｒ7 ６）−ＮＲ6−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ７）−ＮＲ6−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ6 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 １１）−ＳＯ2−ＮＲ6Ｒ7 １２）−ＮＲ6−ＳＯ2−Ｒ6a １３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ6 １４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6 １５）Ｎ3または １６）Ｆ のうちの１以上によって置換されており、あるいは Ｒ2とＲ3が同一のＣ原子に結合して一体となって− （ＣＨ2）u−（１個の炭素原子がＯ、Ｓ（Ｏ）m、−ＮＣ（Ｏ）−および−Ｎ（ ＣＯＲ10）−から選択される部分によって置換されていても良い）を形成してお り、 Ｒ4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、 しかもＲ2、Ｒ3およびＲ4のうちのいずれかの２個が同一の炭素原子に結合し ていても良く、 Ｒ6、Ｒ7およびＲ7aは独立に、Ｈ、 未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）ＨＯ ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11 ｆ）−ＳＯ2Ｒ11もしくは ｇ）Ｎ（Ｒ10）2 によって置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、複素環、アリール、 アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルか ら選択され、 Ｒ6とＲ7が結合して一つの環を形成していても良く、 Ｒ7とＲ7aが結合して一つの環を形成していても良く、 Ｒ6aは、未置換もしくは ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）アリールもしくは複素環 ｃ）ハロゲン ｄ）ＨＯ ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11 ｆ）−ＳＯ2Ｒ11もしくは ｇ）Ｎ（Ｒ10）2 によって置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、複素環およびアリー ルから選択され、 Ｒ8は独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ （Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ （ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（ Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換またはアリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ3〜Ｃ10シクロアル キル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ10）2ＮＣ （Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（ Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2もしくはＲ10ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換された Ｃ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ9は、 ａ）水素 ｂ）アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10 Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、(Ｒ1 0 )2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3 、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10− ｃ）未置換またはパーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ （Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ （ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10 ）2もしくはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル から選択され、 Ｒ10は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジルおよびアリールから選択さ れ、 Ｒ11は独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびアリールから選択され、 Ａ1およびＡ2は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｓ（Ｏ ）2Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）2−もしくはＳ（Ｏ）mから選択され、 Ｇは、Ｈ2もしくはＯであり、 Ｖは、 ａ）水素 ｂ）複素環 ｃ）アリール ｄ）Ｃ1〜Ｃ20アルキル（０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択され るヘテロ原子によって置換されている）、ならびに ｅ）Ｃ2〜Ｃ20アルケニル から選択され、 ただし、Ａ1がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、Ａ1が結合であってｎ が０であってＡ2がＳ（Ｏ）mの場合にはＶは水素ではなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）m−であり、 Ｚは、未置換もしくは置換アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテ ロアリールメチル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択さ れる基であり、その場合に置換されている基は、１個以上の １）未置換もしくは下記の基によって置換されたＣ1-4アルキル ａ）Ｃ1-4アルコキシ ｂ）ＮＲ6Ｒ7 ｃ）Ｃ3-6シクロアルキル ｄ）アリールもしくは複素環 ｅ）ＨＯ ｆ）−Ｓ（Ｏ）mＲ6aもしくは ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7 ２）アリールもしくは複素環 ３）ハロゲン ４）ＯＲ6 ５）ＮＲ6Ｒ7 ６）ＣＮ ７）ＮＯ2 ８）ＣＦ3 ９）−Ｓ（Ｏ）mＲ6a １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7または １１）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル によって置換されており、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは０、１、２、３もしくは４であり、 ｐは０、１、２、３もしくは４であり、 ｑは１もしくは２であり、 ｒは０〜５であり（ただし、Ｖが水素の場合ｒはゼロである） ｓは０もしくは１であり、 ｔは０もしくは１であり、 ｕは４もしくは５であり、 ただし、ｔが１の場合、置換基（Ｒ8）r−Ｖ−Ａ1（ＣＲ1a 2）nＡ2（ＣＲ1a 2）n −がＨである。］
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