HRP960143A2

HRP960143A2 - Inhibitors of farnesyl-protein transferase

Info

Publication number: HRP960143A2
Application number: HR08/600,728A
Authority: HR
Inventors: J Anthony Neville; Terrence M Ciccarone; Robert P Gomez; John H Hutchinson; Theresa M Williams; Christopher J Dinsmore; Gerald E Stokker
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1995-03-29
Filing date: 1996-03-27
Publication date: 1998-04-30
Also published as: EP0820445A1; CN1195340A; BG101973A; IL117580A0; JPH10511098A; AU710672B2; HUP9801883A3; NZ305254A; CA2216707A1; NO974457D0; MX9707459A; TR199701056T1; JP3043815B2; PL322549A1; HUP9801883A2; SK129297A3; BR9607953A; NO974457L; IS4568A; CZ306297A3

Description

Srodna prijava

Ovaj izum prema Međunarodnom klasificiranju patenata spada u grupu C07D-223/10.

Ova patentna prijava je djelomičan nastavak prijave iz neriješene prijave Serijski Br, 08/470, 690, podnijete 6. lipnja 1995. godine, koja je djelomičan nastavak prijave iz neriješene prijave Serijski Br. 08/412, 829, podnijete 29. ožujka 1995.

Stanje tahnike

Ras proteini (Ha-Ras, Ki4a-Ras, Ki4b-Ras i N-Ras) dio su signalne putanje koja spaja receptore faktora rasta stanične površine s jezgrovim signalima koji podstiču staničnu proliferaciju. Biološke i biokemijske studije Ras djelovanja pokazuju da Ras funkcionira kao G-regulatorni protein. U neaktivnom stanju, Ras je vezan za GDP. Poslije aktiviranja receptora faktora rasta, Ras se podstiče na zamjenu GDP s GTP i podliježe strukturnoj promjeni. Oblik GTP-veze Ras prenosi stimulatorni signal rasta, sve dok se signal ne završi s unutrašnjom GTP-aza aktivnosti Ras-a, koji vraća protein u njegov neaktivni oblik GDP veze (D. R. Lowy i D. M. Willumsen, Ann. Rev. Biochem. 62:851-891 (1993)). Mutirajući ras geni (Ha-Ras, Ki4a-Ras, Ki4b-Ras i N-Ras) nađeni su u mnogim humanim kancerima, uključujući kolorektalni karcinom, egzokrini pankreasni karcinom i mieloidne leukemije. Proteinski proizvodi ovih gena su defektni u njihovoj GTP-aza aktivnosti i konstitutivno prenose stimulatorni signal Ras mora biti lokaliziran na plazmatsku opnu i za normalne i onkogene funkcije. Najmanje 3 post translacijska modificiranja uključena su s Ras opnenom lokalizacijom, i sve 3 modifikacije se javljaju na C-terminusu Ras-a. Ras C-terminus sadrži motiv sekvenci nazvanih “CAAX” ili “Cys-Aaal-Aaa2-Xaa” ram (Cys je cistein, Aaa je alifatička amino kiselina, Xaa je bilo koja amino kiselina), (Willumsen i surad., Nature 310:583-586 (1984)). Ovisno od specifične sekvence ovaj motiv služi kao signal sekvence za enzime farnesil-protein transferaze ili geranilgeranil-protein transferaze, koja katalizira alkiliranje cisteinskih ostataka CAAX motiva s C15 ili odnosno C20 izoprenoidom (S. Clarke, Ann. Rev. Biochem. 61:355-386 (1992); W. R. Schafer i J. Rine. Ann. Rev. Genetics 30: 209-237 (1992)). Ras protein je jedan od nekoliko proteina za koje je poznato da podliježu post-translacijskoj farnesilaciji. Drugi farnesilirani proteini uključuju Ras-srodne GTP-vezujuće proteine kao što su Rho, gljivični sparujući činitelji, jezgrovi lamini (pločice), i gama podjedinice transducina. James, i surad., J. Biol. Chem. 269 14182 (1994) peroksizom su identificirali asocirani protein Pxf koji se također farnesilira. James, i surad., također su sugerirali da postoje farnesilirani proteini nepoznate građe i funkcije pored onih gore navedenih.

Pokazano je da inhibicija farnesil-protein transferaze blokira rast ras-transformiranih stanica u mekom agaru i da modificira druge aspekte njihovog transformiranog fenotipa. Također je demonstrirano da izvjesni inhibitori farnesil-protein transferaze selekcijski blokiraju procesiranje Ras međustaničnih onkoproteina (N. E. Kohl i surad., Science, 260: 1937-1942 (1993) i G. L. James i surad., Science, 260:1937-1942 (1993). U novije vrijeme, pokazano je da inhibitor farnesil-protein transferaze blokira rast Ras-ovisnih tumora kod golih miševa (N. E. Kohl i surad., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 91419145 (1994) i inducira regresiju mamarnih i saliviratornih karcinoma kod Ras transgenih miševa (N. E. Kohl i surad., Nature Medicine, 1:792-797 (1995).

Indirektna inhibicija farnesil-protein transferaze in vivo demonstrirana je s lovastatinom (Merck & Co., Rahway, NJ) i kompaktinom (Hancock i surad., ibid; Casey i surad., ibid; Schafer i surad.

Science, 245:379 (1989)). Ovi lijekovi inhibiraju HMG-CoA reduktazu, enzim koji ograničava brzinu za proizvodnju poliizoprenoida uključujući farnesil pirofosfat. Farnesil -protein treansferaza koristi farensil pirofosfat radi kovalentnog modificiranja Cys tiol skupine Ras CAAX rama s farnesil skupinom (Reiss i surad., Cell. 62: 81-88 (1990); Schafer i surad., Science, 249:1133-1139 (1990); Manne i surad., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 87:7541 -7545 (1990)). Inhibicija farensil pirofosfatne biosinteze inhibiranjem HMG-CoA reduktaze blokira Ras opneno lokaliziranje u kultiviranim stanicama. Međutim, direktna inhibicija farnesil protein transferaze biti će specifičnija i praćena s potrebnom dozom propratnih pojava nego što se događa potrebnom dozom općeg inhibitora izopren biosinteze.

Inhibitori farnesil-protein transferaze (FPTaze) opisani su u dvije opće klase. Prva su analozi farnesil difosfata (FPP), dok se druga klasa inhibitora odnosi na protein substrate (npr., Ras) za enzim. Peptidni izvedeni inhibitori koji su opisani su uglavnom molekule koje sadrže cistein srodan s CAAX motivom koji je signal za protein prenilaciju (Schaber i surad., ibid; Reiss i surad., ibid; Reiss i surad., PNAS, 88:732-736 (1991)). Takvi inhibitori mogu inhibirati protein prenilaciju dok služe kao alternativni substrati za enzim farnesil-proteinsku transferazu, ili mogu biti mogući inhibitori (U. S. Patent 5,141,851, University of Texas; N. E. kohl i surad., Science, 260:1934-1937(1993); Graham, i surad., J. Med. Chem., 37,725 (1994)). Uglavnom, pokazano je da izostavljanje tiola iz spoja CAAX derivata dramatično smanjuje inhibitornu jačinu spoja. Međutim, tiol skupina, potencijalno stavlja ograničenja na terapeutsku primjenu FPTaza inhibitora obzirom na farmakokinetiku, farmakodinamiku i toksičnost. Stoga je poželjna funkcionalna zamjena za tiol.

U novije vrijeme je objavljeno da su inhibitori farnesil-protein transferaze inhibitori proliferacije vaskularnih glatkih mišićnih stanica, te su stoga korisni u prevenciji i terapiji arteroskleroze i dijabetesnih poremećaja krvnih sudova (JP H7 112930).

U novije vrijeme opisano je da se izvjesni trociklički spojevi mogu inkorporirati u piperidinski dio inhibitora FPTaze (WO 95/10514, WO 95/10515 i WO 95/10516).

Također su opisani inhbitori farnesil-protein transferaze koji sadrže imidazol (WO 95/09001 i EP O 675 112 Al).

Stoga je predmet ovog izuma razvitak peptidomimetičkih spojeva koji nemaju tiolov dio, i koji će inhibirati farensil-protein transferazu, te tako, post-translatornu farenlisaciju proteina. Dalje je predmet ovog izuma razvoj kemoterapeutskih sastava koji sadrže spojeve prema ovom izumu, te da se razviju postupci za dobivanje spojeva prema ovom izumu.

Kratak opis izuma

Ovaj izum obuhvaća peptidomimetičke spojeve koji sadrže piperazin koji inhibira u farnesil-protein transferazu. Ovi spojevi nemaju tiolov dio i prema tome nude pogodnosti obzirom na poboljšano farmakokinetičko ponašanje u životinja, prevenciju od tiola ovsnih o kemijskim reakcijama, kao što je brza autooksidacija i stvaranje disulfida s endogenim tiolima, i smanjenu sustavnu toksičniost. Dalje, u ovom izumu se nalaze kemoterapeutski sastavi koje sadrže inhibitore farnesil-protein transferaze i postupke za njihovo dobivanje.

Spojevi prema ovom izumu prikazani su formulama A, B i C:

[image]

Detaljan opis izuma

Spojevi iz ovog izuma korisni su u inhibiranju farensil-protein transferaze i farensilaciji onkogenog proteina Ras. U prvoj realizaciji ovog izuma inhibitori farensil-protein transferaze prikazani su formulom A:

[image]

gdje su R1a i R1b neovisno odabrani od:

a) vodika

b) arila, heterocikla,

C3-C10 cikloalkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinll, R10O-, R11S(O)m -, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(O)-, CN, NO2, (R10)2N-C(NR10)-, R10 C(O)-, R10OC(O)-, N3 -N(R10)2, ili R11OC(O)NR10-,

c) nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6 alkil, gdje je supstituent na supstituiranom C1-C6 izabran od nesupstituiranog ili supstituiranog aril, heterocikla,

C3-C10 cikloalkil,

C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-,(R10)2N-C(O)-, CN, (R10)2N-C (NR10)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2, i R11OC (O)-NR10

R2 i R3 su neovisno odabrani od: H; nesupstituiranog ili supstituiranog C1-8 alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog C2-C8 alkenila, nesupstituiranog ili supstituiranog C2-C8 alkinila, nesupstituiranog ili supstituiranog arila, nesupstituiranog ili supstituiranog heterocikla,

gdje je supstituirana supina supstituirana s jednim ili više od:

[image]

R2 i R3 vezani su za isti C atom i spojeni su tako da tvore - (CH2) - gdje je jedan od ugljikovih atoma zamijenjen s dijelom izabranim od: O, S(O)m, -NC(O) -, i -N(COR10)-

R4 i R5 su neovisno izabrani od H i CH3;

i bilo koja dva od R2, R3, R4 i R5 koji mogu biti vezani za isti ugljikov atom;

R6, R7 i R7a su neovisno izabrani od: H; C1-4 alkila, C3-6 cikloalkila, heterocikla, arila, aroila, heteroaroila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, nesupstituiranih ili supstituiranih s:

[image]

R6 i R7 mogu biti spojeni u prsten;

R7 i R7a mogu biti spojeni u prsten;

R6a je izabran od C1-4 alkila, C3-6 cikloalkila, heterocikla, arila, nesupstituiranog ili supstituiranog s:

a) C1-4 alkoksi,

[image]

R8 je neovisno izabran od:

a) vodika

b) arila, heterocikla,

C3-C10 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, perfluoroalkila, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R10 2N-C(NR10)-, CN, NO2, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2, ili R11OC(O)NR10-, i

c) C1-C6 alkila nesupstituiranog ili supstituiranog s arilom, cijanofenilom; C3-C10 heterociklom,

cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, perfluoroalkila, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-,R10C(O)NH-, (R10)2NC(O)-, R102 N-C(NR10)-, CN,R10C(O)-,R10-OC(O)-, N3, -N(R10)2 ili R10OC(O)NH-;

R9 je izabran od:

a) vodika,

b) C2-C6 alkenil,C2-C6 alkinil,perfluoroalkil, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, CN, NO2, R10C(O)-,R10OC(O)-,N3,-N(R10)2 ili R11OC(O)NR10-, i

c) C1-C6 alkila nesupstituiranog ili supstituiranog s perfluoralkilom,

F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-,R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-,R102N-C(NR10)-, CN, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2, ili

R11OC(O)NR10,-;

R10 je neovisno izabran od vodika, C1 -C6 alkila, benzila i arila;

R11 je neovisno izabran od C1 -C6 alkila i arila;

A1 i A2 su neovisno izabrani iz: veze -CH=CH-, -C≡C-, -C(O)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, O, -N(R10)-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)2- ili S(O)m;

V je izabran od:

a) vodika,

b) heterocikla,

c) arila,

d) C1-C20 alkila gdje su od 0 do 4 ugljikova atoma zamijenjena s heteroatomom izabranim od O, S i N, i

e) C2-C20 alkenila,

pod uvjetom da V nije vodik ako je A1 S(O)m i V nije vodik ako je a1 veza, n je 0 i A2 je S(O) i A2 je S(O)m;

W je heterocikl;

X je-CH2-,-C(=O)-, ili-S(=O)m-;

Y je nesupstituiran ili supstituiran aril ili nesupstituiran ili supstituiran heterocikl, gdje su supstituirani aril ili supstituirani heterocikl supstituirani s jednim ili s više:

1) C1-4 alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s:

a) alkoksi,

b) NR6R7

c) C3-6 cikloalkilom,

d) arilom ili heterociklom,

e) HO,

f) -S(O)mR6a, ili

g) -C(O)NR6R7,

2) arilom ili heterociklom

3) halogenom,

4) OR6,

5) NR6R7,

6) CN,

7) NO2

8) CF3;

9) -S(O)mR6a,

10) -C(O)NR6R7, ili

11) C3-C6 cikloalkil;

m je 0, 1 ili 2

n je 0, 1, 2, 3 ili 4;

p je 0, 1, 2, 3 ili 4;

q je 1 ili 2

r je 0 do 5, pod uvjetom da je r 0 kada je V vodik;

s je 0 ili 1;

t je 0 ili 1; i

u je 4 ili 5;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

U drugoj realizaciji ovog izuma, inhibitori farnesil-protein transferaze prikazani su formulom B:

[image]

gdje su:

R1a i R1b neovisno izabrani od:

a) vodika,

b) arila, heterocikla, C3-C10 cikloalkila C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, R10O-, R11S(O)m -, R10C(O)NR10-, CN(R10)2NC(O)-, R102N-C (NR10) - , CN, NO2, R10C(O)-, R10OC(O)-, H3, -N(R10)2, ili R11OC(O)NR10-,

c) nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6 alkila, gdje je supstituent na supstituiranom C1-C6 alkil izabran od nesupstituiranog ili supstituiranog arila, heterocikla, C3-C10 cikloalkiIa, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, R10O-, R11(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-,CN,R10C(O)-,R10OC(O)-,N3,-N(R10)2, i R11OC(O)-NR10-;

R2 i R3 su neovisno izabrani od: H, nesupstituiranog ili supstituiranog C1-8 alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog C2-8 alkenila, nesupstituiranog ili supstituiranog C2-8 alkinila, nesupstituiranog ili supstituiranog arila,

[image]

nesupstituiranog ili supstituiranog heterocikla gdje je supstituirana s jednim ili više od:

[image]

R2 i R3 vezani su za isti C atom i spojeni tako da tvore -(CH2)u- gdje jedan od ugljikovih atoma mogu biti zamijenjena sa dijelom izabranim od: O, S(O)m, -NC(O)-, i -N(COR10)-;

R4 je odabran od H i CH3;

i bilo koji od dva R2, R3 i R4 mogu biti vezana za isti ugljikov atom.

[image]

R6 i R7 mogu biti spojeni u prsten;

R7 i R7a mogu biti spojeni u prsten;

R6a je izabran od C1-4 alkila, C3-6 cikloalkila, heterocikla, arila, nesupstituiranih ili supstituiranih s:

[image]

R8 je neovisno izabran od:

a) vodika,

b) arila, heterocikla, C3-C10 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, perfluoralkila, F,Cl,R10O-R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R10OC(O)-, R102N-C(NR10)-CN,NO2, R10 OC(O)NR10-; i

c) C1-C6 alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s arilom, cijanofenilom, heterociklom, C3-C10 cikloalkilom, C2-C6 alkenilom, C2-C6 alkinilom, perfluoralkilom, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NH-, (R10)2NC(O)-, N-C(NR10)-, CN, R10C(O)-R10OC(O)-, N3, -N(R10)2 ili R10OC(O)NH-;

R9 je izabran od:

a) vodika,

b) alkenil, alkinil, perfluoroalkil, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m, R10C(O)NR10-, (R10)2 NC(O)-, R102N-C(NR10)-, CN, NO2, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2, ili R11OC(O)NR10-, i

c) C1-C6 alkila nesupstituiranog ili supstituiranog sa perfluoralkilom. F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR, (R10)2NC(O)-, R10 2N-C(NR)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2, ili R11OC(O)NR10-;

R10 je neovisno izabran od vodika, C1-C6 alkila, benzila i arila;

R11 je neovisno izabran od C1-C6 alkila i arila;

A1 i A2 su neovisno izabrani od: veze, -CH=CH-, -C≡C-, -C(O)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, O, -N(R10)-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)2-, ili S(O)m;

G je H2 ili O;

V je izabran od:

a) vodika,

b) heterocikla,

c) arila,

d) C1-C20 alkila gdje su od 0 do 4 ugljikova atoma zamijenjena s heteroatomom izabranim od O, S, i N, i

e) C1-C20 alkenila,

pod uvjetom da V nije vodik ako je A1 S(O)m i V nije vodik ako je A1 veza, n je 0 i A2 je S(O)m;

W je heterocikl; X je -CH2-, -C(=O)-, ili -S(=O)m;

Z je nesupstituirana ili supstituirana skupina odabrana od arila, heteroarila, arilmetila, heteroarilmetila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, gdje je supstituirana skupina supstituirana s jednim ili više od slijedećih:

1) C1-4 alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s:

a) C1-4 alkoksi,

b) NR6R7,

c) C3-6 cikloalkilom,

d) arilom ili heterociklom,

e) HO,

f) -S(O)mR6a ili

g) -C(O)NR6R7,

2) arilom ili heterociklom,

3) halogenom,

4) OR6,

5) NR6R7

6) CN,

7) NO2,

8) CF3,

9) -S(O)mR6a,

10) -C(O)NR6R7, ili

11) C3-C6 cikloalkilom;

m je 0, 1 ili 2;

n je 0, 1, 2,3 ili 4;

p je 0, 1, 2, 3 ili 4;

q je 1 ili 2;

r je 0 do 5, pod uvjetom da je r 0 kada je V vodik;

s je 0 ili 1;

t je 0 ili 1; i

u je 4 ili 5;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

U trećoj realizaciji ovog izuma, inhibitori farnesil-protein transferaze prikazani su formulom C:

[image]

gdje su:

R1a i R1b neovisno izabrani od:

a) vodika,

b) arila, heterocikla, C3-C10 cikloalkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, CN, NO2, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3,-N(R10)2, ili R11OC(O)NR10-,

c) nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6 alkila, gdje je supstituent na supstituiranom C1-C6 alkilu izabran od nesupstituiranog ili supstituiranog arila, heterocikla, C3-C10 alkila, cikloalkila, C2-C6 alkila, alkenila, C2-C6 alkila, alkinila, R102N- C(NR10)-, CN, R10C(O)-, R10OC(O)-, -N(R10)2, i R11OC(O)-NR10-;

R2 i R3 su neovisno izabrani od: H; nesupstituiranog ili supstituiranog C1-8 alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog C2-8 alkenila, nesupstituiranog ili supstituiranog C2-C8 alkinila, nesupstituiranog ili supstiutiranog arila,

[image]

nesupstituiranog ili supstituiranog heterocikla,

gdje je supstituirana skupina supstiutirana s jednim ili više od:

1) aril ili heterocikla, nesupstituiranog ili supstituiranog s:

e) CN,

[image]

a) C1-4 alkil,

b) (CH2)pOR6,

c) (CH2)pNR6R7,

d) halogenom,

[image]

R2 i R3 vezani su za isti C atom i kombiniraju se tako da tvore -(CH2)u- gdje je jedan od ugljikovih atoma može biti zamijenjen s dijelom koji je izabran od: O, S(O)m, -NC(O)-, i -N(COR10)-;

R4 je izabran od H i CH3;

i bilo koja dva od R2, R3, R4 mogu biti vezana za isti ugljikov atom;

R6, R7 i R7a su neovisno izabrani od H; C1-4 alkila, C3-6 cikloalkila, heterocikla, arila, aroila, heteroaroila, ariIsulfonila, heteroarilsulfonila, nesupstituiranih ili supstituiranih s:

[image]

R6 i R7 mogu biti spojeni u prsten;

R7 i R7a mogu biti spojeni u prsten;

R6a je izabran od: C1-4 alkila, C3-6 cikloalkila, heterocikla, arila, nesupstituiranih ili supstituiranih s:

[image]

R8 je neovisno izabran od:

a) vodika,

b) arila, heterocikla, C3-C10 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, perfluoralkila, F,Cl,R10O-,R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R10OC(O)-, R102N-C(NR10)-CN,NO2,R10 OC(O)NR10-; i

c) C1-C6 alkila nesupstituiranog ili supstituiranog s arilom, cijanofenilom, heterociklom, C3-C10 cikloalkila, C2-C6 alkenila, perfluoralkila, F, Cl, R10O-, R11S(O)m-R10C(O)NH-,-(R10)2NC(O)-,(R10)2N,C(NR10)-,CN,R10C(O)-,N3,-N(R10)2 ili R10OC(O)NH-;

R9 je izabran od:

a) vodika,

b) alkenila, alkinila, perfluoralkila, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m- R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-,CN, NO2, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3,N(R10)2, ili R11OC(O)NR10-, i

c) C1-C6 alkila nesupstituiranog ili supstituiranog s perfluoralkilom, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, CN, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-, N(R10)2, ili

R11 OC(O)NR10-;

R10 je neovisno izabran od, vodika, C1-C6 alkila, benzila i arila;

R11 je neovisno izabran od C1-C6 alkila i arila;

A1 i A2 su neovisno izabrani od: veze, -CH=CH-, -C≡C-,

-C(O), -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, O, -N (R10)-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)2-, ili S(O)m;

G je O;

V je odabran od:

a) vodika,

b) heterocikla,

c) arila,

d) C1-C20 alkila gdje su o 0 do 4 ugljikova atoma zamijenjena s heteroatomom izabranim od O, S, i N, i

e) C2-C20 alkenila,

pod uvjetom da V nije vodik ako je A1 S(O)m i V nije vodik ako je A1 veza, n je 0 i A2 je -S(O)m-;

W je heterocikl;

X je-CH2-,-C(=O)-,-S(O)m-;

Z je nesupstituirana ili supstituirana skupina izabrana od arila, heteroarila, arilmetila, heteroarilmetila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, gdje je supstituirana skupina supstituirana s jednim ili više od slijedećih:

1) C1-4 alkil, nesupstituiranog ili supstituiranog s:

a) C1-4alkoksi,

b) NR6R7,

c) C3-6 cikloalkila,

d) aril ili heterocikla,

e) HO,

f) -S(O)mR6a, ili

g) -C(O)NR6R7,

2) arila ili heterocikla,

3) halogena,

4) OR6,

5) NR6R7,

6) CN,

7) NO2,

8) CF3,

9) -S(O)mR6a,

10) -C(O)NR6R7, ili

11) C3-6 cikloalkila;

m je 0, 1 ili 2;

n je 0, 1, 2, 3 ili 4;

p je 0, 1, 2, 3 ili 4;

q je 1 ili 2;

r je 0 do 5, pod uvjetom da je r=0 kada je V vodik;

s je 1;

t je 0 ili 1; i

u je 4 ili 5;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Prvenstvena realizacija spoja prema ovom izumu prikazana je slijedećom formulom:

[image]

R1a je neovisno izabran od

R1b je neovisno izabran od:

a) vodika,

b) arila, heterocikla, cikloalkila, R10O-, -N(R10)2 ili C2-C6 alkenila,

c) nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6 alkilom, gdje je supstituent na supstituiranom C1-C6 alkilu izabran od nesupstituiranog ili supstituiranog arila, heterocikla, cikloalkila, alkenila, R10O-, i -N(R10)2;

R3, R4 i R5 su neovisno izabrani od H i CH3;

[image]

R2 je H, ili C1-5 alkil, nerazgranat ili razgranat, nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više od:

1) arila,

2) heterocikla,

3) OR6,

4) SR6a,SO2R6a, ili

[image]

i bilo koja dva od R2, R3, R4, i R5 mogu biti vezani za isti ugljikov atom;

R6, R7a su neovisno izabrani od:

H; C1-4 alkila, C3-6 cikloalkila, arila, heterocikla, nesupstituiranog ili supstituiranog s:

a) C1-4 alkoksi,

b) halogenom, ili

c) arilom, ili heterociklom;

R6a je izabran od:

C1-4 alkil ili C3-6 cikloalkil, nesupstiutiranih ili supstituiranih s:

a) c1-4 alkoksi,

b) halogenom, ili

c) arilom ili heterociklom;

R8 je neovisno izabran od:

a) vodika,

b) arila, heterocikla, C3-C10 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, perfluoralkila, F,Cl,R10O-,R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R10OC(O)-, R102N-C(NR10)- CN,NO2, R10OC(O)NR10-; i

c) C1-C6alkila nesupstituiranog ili supstituiranog s arilom, cijanofenilom, heterociklom,C3-C10 cikloalkila, C2-C6 alkenila, perfluoralkila, F, CI, R10O-,R11 S(O)m-R10C(O)NH-,-(R10)2NC(O)-,(R10)2N, C(NR10)-, CN,R10C(O)-,N3,-N(R10)2 ili R10OC(O)NH-;

R9 je izabran od:

a) vodika,

b) alkenila, alkinila, perfluoralkila, F, Cl, Br, R10O-, R11 S(O)m- R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-,CN, NO2, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, N(R10)2, ili R11OC(O)NR10-, i

c) C1-C6 alkila nesupstituiranog ili supstituiranog s perfluoralkilom, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10OC(O)NR10-, R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, CN, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, N(R10)2, ili R11OC(O)NR10-, N(R10)2, ili R11OC(O)NR10-;

R10 je neovisno izabran od vodika, C1-C6 alkila, benzila i arila;

R11 je neovisno izabran od C1-C6 alkila i arila;

A1 i A2 su neovisno izabrani od: veze, -CH=CH- , -C≡C-, -C(O)-, -C(O)NR10-, O, -N(R10)-, ili S(O)m;

V je izabran od:

a) vodika,

b) hetrocikla izabranog od pirolidinila, imidazolila, piridinila, tiazolila, piridonila, 2-oksopiperidinila, indolila, kinolinila, izokinolinila, i tienila,

c) arila,

e) C2-C20 alkenila, i pod uvjetom da V nije vodik ako je A1 S(O)m, te V nije vodik ako je A1 veza, n je 0 i A2 je S(O)m;

W je heterocikl izabran od pirolidinila, imidazolila, piridinila, tiazolila, piridonila, 2-oksopiperidinila, indolila, kinolinila, ili izokinolinila;

X je -CH2-,-C(=O)-,-S(O)m-;

Y je mono- ili bi- cikličan aril, ili mono- ili bi- cikličan heterocikl, nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili s više od:

a) C1-4 alkila,

b) C1-4alkoksi,

c) halogenom, ili

d) NR6R7;

m je 0, 1 ili 2;

n je 0, 1, 2, 3 ili 4;

p je 0, 1, 2, 3 ili 4;

r je 0 do 5, pod uvjetom da je r 0 kada je V vodik;

s je 0 ili 1; i

t je 0 ili 1;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

U drugoj prvenstvenoj realizaciji ovog izuma, inhibitori farensil-protein transferaze prikazani su formulom B:

[image]

gdje je:

R1a neovisno izabran od vodika ili C1-C6 alkila;

R1b je neovisno izabran od:

a) vodika,

b) arila, heterocikla, cikloalkila, R10O-, -N(R10)2 ili C2-C6 alkenila,

c) nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6 alkilom gdje je supstituent na supstituiranom C1-C6 alkilu izabran od nasupstituiranog ili supstituiranog arila, heterocikla, cikloalkila, alkenila, R10O- i -N(R10)2;

R3 i R4 su neovisno izabrani od H i CH3;

[image]

R2 je H;

ili C1-5 alkil, nerazgranat ili razgranat nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više od:

[image]

i bilo koji od dva R2, R3, R4 i R5 mogu biti vezani za isti ugljikov atom;

R6, R7 i R7a su neovisno izabrani od:

H; C1-4 alkila, C3-6 cikloalkila, arila, heterocikla, nesupstituiranih ili supstituiranih s:

a) C1-4alkoksi,

b) halogenom, ili

c) arilom ili heterociklom;

R6a je izabran od:

C1-4 alkila ili C3-6 cikloalkila, nesupstituiranih ili supstituiranih s:

a) C1-4 alkoksi,

b) halogenom, ili

c) arilom ili heterociklom;

R8 je neovisno izabran od:

a) vodika,

b) arila, heterocikla, C3-C10 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, perfluoralkila, F, Cl, R10O-,R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R10OC(O)-, R102N-C(NR10)-CN,NO2,R10OC(O)NR10-; i

C) C1-C6 alkila nesupstituiranog ili supstituiranog s arilom, cijanofenilom, heterociklom, C3-C10 cikloalkila,C2-C6 alkenila, perfluoralkila, F, Cl, R10O-,R11S(O)m- R10C(O)NH-,-(R10)2NC(O)-,(R10)2N,C(NR10)-,CN,R10C(O)-,N3,-N(R10)2 ili R10OC(O)NH-;

R9 je odabran od:

a) vodika,

b) alkenila, alkinila, perfluoralkila, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-.

R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-,CN, NO2, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-, i

c) C1-C6 alkila nesupstituiranog ili supstituiranog s perfluoralkilom, F, Cl, Br,R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, CN, R10C(O)-,R10OC(O)-, N3, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-;

R10 je neovisno izabran od vodika, C1-C6 alkila, benzila i arila;

R11 je neovisno izabran od C1-C6 alkila i arila;

A1 i A2 su neovisno izabrani od: veze, -CH=CH-, -C≡C-,-C(O)-, -C(O)NR10-, O, -N(R10)-, ili S(O)m;

V je izabran od:

a) vodika

b) heterocikla izabranog od pirolidinila, imidazolila, piridinila, tiazolila, piridonila, 2-oksopiperidinita, indolila, kinolinila, izokinolinila, i tienila,

c) arila,

d) C1-C20 alkila gdje su od 0 do 4 ugljikova atoma zamijenjena s heteroatomom odabranim od O, S, i N, i

e) C2-C20 alkenila, i

G je H2 ili O;

X je -CH2-, -C(=O)-, -S(O)m-;

Z je mono- ili bi- cikličan aril, mono- ili bi- cikličan heteroaril, mono- ili bi-cikličan arilmetil, mono- ili bi- cikličan heteroarilmetil, mono- ili bi- cikličan arilsulfonil,mono- ili bi- cikličan heteroarilsulfonil, nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili dva odslijedećih:

1) C1-4 alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s:

a) C1-4 alkoksi,

b) R6R7,

c) C3-6 cikloalkila,

d) arila ili heterocikla,

e) HO,

f) -S(O)mR6, ili

g) -C(O)NR6R7,

2) arila ili heterocikla,

3) halogena,

4) OR6.

5)NR6R7,

6) CN,

7) NO2,

8) CF3,

9) -S(O)mR6,

10) -C(O)NR6R7, ili

11) C3-C6 cikloalkila;

m je 0, 1 ili 2;

n je 0, 1, 2, 3 ili 4;

p je 0, 1, 2, 3 ili 4;

r je 0 do 5, pod uvjetom da je r 0 kada je V vodik;

s je 0 ili 1;

t je 0 ili 1;

u je 4 ili 5;

m je 0, 1 ili 2;

n je 0, 1, 2, 3 ili 4;

p je 0, 1, 2, 3 ili 4;

r je 0 do 5, pod uvjetom da je r 0 kada je V vodik;

s je 0 ili 1;

t je 0 ili 1;

u je 4 ili 5;

pod uvjetom da kada je G H2 i W je imidazolil, tada je supstituient (R8)r -V-A1 (CR1a2)n -nije H i

pod uvjetom da kada je X -C(=O)-, ili -S(=O)m-, tada je t 1 i supstituent (R8)r-V-A1 (CR 1a2)n A2 (CR 1a2)n - nije H;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Prvenstveni spojevi iz ovog izuma su slijedeći:

2 (S)-butil-1-(2,3-diaminoprop-1-il) -4- (1-naftoil)-piperazin

1- (3-amino-2- (2-naftilmetilamino) prop-1-il) -2 (S) -butil-4-(1-naftoil)piperazin

2 (S) -butil-1- {5-/1- (2-naftilmetil) /-4,5-dihidroimidazol} metil-4-(1-naftoil)piperazin

1-/5-(1-benzilimidazol)metil/-2 (S)-butil-4-(1-naftoil) piperazin

1-{5-/1-(4-nitrobenzil) imidazolil/metil}-2 (S) -butil-4- (1-naftoil)piperazin

1-(3-acetamidometiltio-2 (R) -aminoprop-1-il) -2 (S) -butil-4- (1-naftoil)piperazin

2(S)-butil-1-/2-(1-imidazolil)etil/sulfonil-4-(1-naftoil)-piperazin

2(R) -butil-1-imidazolil-4-metil-4-(1-naftoil)piperazin 2 (S)-butil-4- (1-naftoil) -1- (3-piridilmetil) piperazin

1-2 (S)-butil- (2 (R)-(4-nitrobenzil)amino-3-hidroksipropil)-4-(1-naftoil)piperazin

1- (2 (R) -amino-3-hidroksiheptadecil) -2 (S) -butil-4- (1-naftoil)piperazin

2 (S) -benzil-1-imidazolil-4-metil-4-(1-naftoil) piperazin

1-(2 (R) -amino-3-(3-benziltio)propil)-2 (S) -butil-4-(1-naftoil)-piperazin

1-(2 (R)-amino-3-/3-(4-nitrobenziltio)propil/) ) -2 (S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin

2 (S) -butil-1-/ (4-imidazolil) etil/-4-(1-naftoil) piperazin

2(S)-butil-1-/(4-imidazolil)metil/-4-(1-naftoil)piperazin

2(S)-butil-1-/(1-naft-2-ilmetil)-1H-imidazol-5-il)acetil/-4-(1-naftoil)piperazin

2(S) -butil-1-/(1-naft-2-ilmetil)-1H-imidazol-5-il) etil/-4-(1-naftoil)piperazin

1-(2 (R) -amino-3-hidroipropil)-2 (S)-butil-4-(1-naftoil) piperazin

1-(2 (R) -amino-4-hidroksibutil) -2 (S) -butil-4 (1-naftoil) piperazin

1-(2-amino-3-(2-benziloksifenil)propil)-2 (S) -butil-4-(1-naftoil)piperazin

1-(2-amino-3- (2-hidroksifenil) propil) -2 (S) -butil-4-(1-naftoil)piperazin

1-/3-(4-imidazolil)propil/-2 (S)-butil-4-(1-naftoil) piperazin

2(S) -n-butil-4-(1-naftoil)-1-/1-(1-naftilmetil)imidazol-5-ilmetil/piperazin

2(S)-n-butil-4-(1-naftoil)-1-/1-(2-naftilmetil)imidazol-5-ilmetil/-piperazin

2 (S) -n-butil-1-/1-(4-cijanobenzil) imidazol-5-ilmetil/-4-(1-naftoil)piperazin

2 (S) -n-butil-1-/1-(4-metoksibenzil) imidazol-5-ilmetil/-4-(1-naftoil) piperazin

2 (S) -n-butil-/1- (3-metil-2-butenil) imidazol-5-ilmetil/-4-(1-naftoil)piperazin

2(S)-n-butil-1-/1-(4-fluorobenzil) imidazol-5-ilmetil/-4-(1-naftoil)piperazin

2(S)-n-butil-1-/1-(4-klorobenzil) imidazol-5-ilmetil/-4-(1-naftoil)piperazin

1-/1-(4-bromobenzil)imidazol-5-ilmetil/-2(S)-n-butil-4-(1-naftoil)piperazin

2 (S)-n-butil-4-(1-naftoil)-1-/1-(4-trifluorometilbenzil)-imidazol-5-ilmetil/-piperazin

2 (S)-n-butil-1-/1-(4-metilbenzil) imidazol-5-ilmetil/-4-(1-naftoil)-piperazin

2 (S)-n-butil-1-/1-(3-metilbenzil) imidazol-5-ilmetil/-4-(1-naftoil)-piperazin

1-/1-(4-fenilbenzil) imidazol-5-ilmetil/-2(S)-n-butil-4-(1-naftoil)-piperazin

2 (S)-n-butil-4-(1-naftoil)-1-/1-(2-feniletil) imidazol-5-ilmetil/-piperazin

2 (S)-n-butil-4-(1-naftoil)-1-/1- (4-trifluorometoksi) -imidazol-5-ilmetil/-piperazin

1-{/1-(4-cijanobenzil}-1H-imidazol-5-il/acetil}-2(S)-n-butil-4-(1-naftoil)-piperazin

5 (S)-n-butil-1-(2,3-dimetilfenil)-4-(4-imidazolilmetil)-piperazin-2-on

5 (S)-n-butil-4-/1-(4-cijanobenzil)imidazol-5-ilmetil/-1-(2 ,3-dimetilfenil)-piperazin-2-on

4-/1-(4-cijanobenzil)imidazol-5-ilmetil/-1-(2,3-dimetilfenil)-5(S)-(2-metoksietil)-piperazin-2-on

(S)-1-(3-klorofenil)-4-/1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-5-/2-(metansulfonil) etil/-2-piperazinon

(S)-1-(3-klorofenil)-4-/1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-5-/2-(etansulfonil)etil/-2-piperazinon

(S)-1-(3-klorfenil)-4-/1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-5-/2-(etansuIfonil)metil/-2- piperazinon

(S)-1-(3-klorfenil)-4-/1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-5-/N-etil-2-acetamido/-2-piperazinon

(±)-5-(2-butinil)-1-(3-klorfenil)-4-/1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-2-piperazinon

1-(3-klorfenil)-4-/1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-2-piperazinon

5(S)-butil-4-/1-(4-cijanobenzil-2-metil)-5-imidazolilmetil/-1-(2,3-dimetilfenil)-piperazin-2-en

4-/1-(2-(4-cijanofenil)-2-propil)-5-imidazolilmetil/-1-(3-klorfenil)-5(S)-(2-metilsulfoniletil)-piperazin-2-en

5(S)-n-butil-4-/1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-1-(2-metilfenil)-piperazin-2-en

4-/1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-5(S)-(2-fluoroetil)-1-(3-klorfenil)-piperazin-2-en

4-/3-(4-cijanobenzil)piridin-4-en/-1-(3-klorfenil)-5(S)-(2-metilsulfonetil)-piperazin-2-en

4-/5-(4-cijanobenzil)-1 -imidazoliletil/-1 -(3-klorfenil)-piperazin-2-en

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Specifični primjeri sojeva prema izumu su:

1-{5/1-(4-nitrobenzil)imidazolil/metil}-2(S)-butil-4-(1-naftoil)-piperazin

[image]

1-/5-(1-benzilimidazol)metil/-2(S)-butil-4-(1-naftoil)-piperazin

[image]

1-(2(R)-amino-3-(3-benziltio)propil)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin

[image]

1-(2(R)-amino-3-/3-(4-nitrobenziltio) propil/)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin

[image]

2 (S)-n-butil-1-/1-(4-cijanobenzil) imidazol-5-ilmetil/-4- (1-naftoil)piperazin

[image]

2(S)-n-butil-1-/1-(4-cijanobenzil)imidazol-5-ilmetil/-4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-5-on

[image]

2 (S)-n-butil-1-/1-(4-klorobenzil)imidazol-5-ilmetil/-4-(1-naftoil)piperazin

[image]

1-{/1-(4-cijanobenzil)-1H-imidazol-5-il/acetil/}-2(S)-n-butil-4-(1-naftoil)piperazin

[image]

1-/1-(4-cijanobenzil)imidazol-5-ilmetil/-4-(2,3-dimetilfenil)-2(S)-(2-metoksietil) piperazin-5-on

[image]

5 (S)-n-butil-4-/1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-1-(2-metilfenil)piperazin-2-on

[image]

(S)-1-(3-klorofenil)-4-/1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolil-metil/-5-/2-(metansulfonil)etil/-2-piperazinon

[image]

(S)-1-(3-klorofenil)-4-/1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil-5-/2-(etansulfonil)etil/-2-piperazinon

[image]

(S)-1-(3-klorofenil)-4-/1,(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-5-/2-(etansulfonil)metil/-2-piperazinon

[image]

1-(3-klorofenil)-4-/1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolil-metil/-2-piperazinon

[image]

komponenti, njena definicija pri svakom javljanju je neovisna pri svakom drugom javljanju. Tekođer, kombinacije supstituenata/ ili promjenjivih veličina su dozvoljene samo ako takve kombinacije daju stabilne spojeve.

Kao što je upotrijebljeno ovdje, “alkil” je namijenjen da obuhvati i zasićene alifatske ugljikovodične skupine iz razgranatog ili normalnog lanca koje imaju specifičan broj ugljikovih atoma; “alkoksi” predstavlja alkil skupine sa naznačenim brojem ugljikovih atoma vezanih preko kisikovog mosta. “Halogen” ili “halo” kao što su upotrijebljeni ovdje određuju fluor, klor, brom i jod.

Kao što je upotrijebljeno ovdje, “aril” je namijenjen da označi bilo koji stabilan mono- cikličan ili bi- cikličan ugljikov prsten do 7 članova u svakom prstenu, gdje je najmanje jedan prsten aromatičan. Primjeri takvih arilovih elemenata obuhvaćaju fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, difenil, fanantril, antril ili acenaftil.

Naziv heterocikl ili heterociklični, kao što je upotrijebljen ovdje, predstavlja stabilan 5- do 7-člani mono- cikličan ili stabilan 8- do 11-člani bi-cikličan heterociklični prsten koji je ili zasićen ili nezasićen, i koji se sastoji od ugljikovih atoma i od jednog do četiri heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, i uključujući bilo koju bi- cikličnu skupinu u kojoj je bilo koji od gore definiranih heterocikličkih prstenova kondenziranih s benzolovim prstenom. Heterociklički prsten može biti vezan na bilo kojem heteroatomu ili ugljikovom atomu što dovodi do stvaranja stabilne građe. Primjeri takvih heterocikličkih elemenata uključuju, ali nisu ograničeni na azepinil, benzoimidazolil, benzioksazolil, benzofurazanil, benzopiranil, benzotiopiranil, benzofuril, benzotiazolil, benzotienil, benzoksazolil, dihidrobenzotiopiranil, dihidrobenzotiopiranil sulfon.

Kao što je upotrijebljeno ovjde “heteroaril” je namijenjen da označi bilo koji stabilan mono- cikličan ili bi- cikličan ugljikov prsten do 7 članova u svakom prstenu, gdje je najmanje jedan prsten aromatičan i gdje se od jednog do četiri ugljikova atoma zamijene s heteroatomima izabranim iz skupine koja se sastoji od N, O, i S. Primjeri takvih heterocikličkih elemenata uključuju, ali nisu ograničeni na, benzimidazolil, benzizoksazolil, benzofurazanil, benzopiranil, benzotiopiranil, benzofuril, banzotiazolil, benzotienil, benzoksazolil, kromanil, kinolinil, dihidrobenzofuril, dihidrobenzotienil, dihidrobenzotiopiranil, dihidrobenzotiopiranil sulfon, furil, imidazolil, indolinil, indolil, izokromanil, izoindolinil, izokinolinil, izotiazolil, naftiridinil, oksadiazolil, piridil/pirazinil, pirazolil, piradazinil, pirimidinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil, tetrahidroizokinolinil, tetrahidrokinolinil, tiazolil, tienofuril, tienotienil, i tienil.

Kao što je upotrijebljeno ovdje u definiciji R2 i R3 izraz “supstituirana skupina” je namijenjen da označi supstituirani C1-8-alkil, supstituirani C2-8 alkenil, supstituirani C2-8 alkinil, supstituirani aril, ili supstituirani heterocikl iz kojega su supstituenti R2 i R3 izabrani.

Kao što je upotrijebljeno ovdje u definiciji R6, R7 i R7a, supstituirani C1-8 alkil, supstituirani C3-6 alkenil, supstituirani aroil, supstituirani aril, supstituirani heteroaril, supstituirani arilsulfonil, supstituirani heteroarilsulfonil, i supstituirani heterocikl uključuju dijelove koji sadrže od 1 do 3 supstituenta pored mjesta vezivanja za ostatak spoja.

Kao što je upotrijebljen ovdje, izraz “supstituirani aril” namijenjen je da uključi aril skupinu koja je supstituirana s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koja uključuje, ali nije ograničena na F, Cl, Br, CFs, NH2, N (C1-C6 alkil)2, NO2, CN, (C1-C6 alkil) O-, -OH, (C1-C6 alkil)S(O)m-, (C1-C6 alkil)C(O)NH-, H2N-C(NH)-, (C1-C6 alkil) C (O)-, (C1-C6 alkil) OC(O)-, N3, (C1-C6 alkil)OC (O) NH-, i C1-C20 alkil.

Kada se R2 i R3 kombiniraju tako da tvore -(CH2)u-, dobivaju se ciklički dijelovi. Primjeri takvih cikličkih dijelova uključuju, ali nisu ograničeni na:

[image]

Pored toga, takvi ciklički dijelovi se mogu uključiti heteroatomom. Primjer takvih cikličkih dijelova koji sadrže heteroatom uključuju, ali nisu ograničeni na:

[image]

Crte oslikane u prstenastim sustavima od supstituenta (kao što su od R2, R3, R4, itd.) pokazuju da prikazana veza može biti vezana za bilo koji od ugljikovih atoma koji se mogu supstituirati.

Prvenstveno, R1a i R1b su neovisno izabrani od: vodika, -N(R10)2, R10C(O)NR10-ili nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6 alkila, gdje je supstituent na supstituiranom C1-C6 alkil, gdje je supstituent na supstituiranom C1-C6 alkil izabran od nesupstituiranog ili supstituiranog fenila, -N(R10)2, R10O-, i R10C(O)NR10-.

Prvenstvenstveno, R2 je izabran od: H,

[image]

i nesupstituirane ili

supstituirane skupine, a ova skupina je izabrana od C1-8 alkila, C2-8 alkenila i C2-8 alkinila; gdje je supstituirana skupina s

jednim ili više od:

[image]

Prvenstveno, R3 je izabran od: vodika i C1-C6 alkila.

Prvenstveno, R4 i R5 su vodik.

Prvenstveno, R6, R7 i R7a su izabrani od: vodika, nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6 alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog arila i nesupstituiranog ili supstituiranog cikloalkila.

Prvenstveno, R6a je nesupstituirani ili supstituirani C1-C6 alkil, nesupstituirani ili supstituirani aril i nesupstituirani ili supstituirani cikloalkil.

Prvenstveno, R9 je vodik ili metil. Najpodobnije, R6a je vodik.

Prvenstveno R10 je izabran od H, C1-C6 alkila i benzila. Prvenstveno A1 i A2 su neovisno izabrani od: veze, -C (O) NR10-, -NR10C(O)-, O, -N(R10)-, -S(O)2N(R10)- i N(R10) S(O)2- .

Prvenstveno, V je izabran od vodika, heterocikla i arila. Još pogodnije, V je fenil.

Prvenstveno, Y je izabran od nesupstituiranog ili supstituiranog fenila, nesupstituiranog ili supstituiranog naftila, nesupstiutiranog ili supstituiranog piridila, nesupstituiranog ili supstituiranog furanila i nesupstituiranog ili supstituiranog tienila. Još pogodnije, Y je nesupstituirani ili supstituirani fenil.

Prvenstveno, Z je izabran od nesupstituiranog ili supstituiranog fenila, nesupstituiranog ili supstituiranog naftila, nesupstituiranog ili supstituiranog piridila, nesupstituiranog ili supstituiranog furanila, nesupstituiranog ili supstituiranog tienila. Još pogodnije, Z je nesupstituirani ili supstituirani fenil.

Prvensteno, n i r su neovisno 0, 1 ili 2.

Prvenstveno, p je 1, 2 ili 3.

Prvenstveno s je 0.

Prvenstveno t je 1.

Prvenstveno, u spojevima formule B, kada je X

-C(=O)-,ili -S(=O)m-, tada je t =1 i supstituent (R8)r - V -A1(CR1a2)nA2(CR1a2)n - nije H;

Namijenjeno je da definicija za bilo koji supstituent ili promjenjivu veličinu (na primjer, R1a, R9, n, itd.) na određenom mjestu u molekuli bude neovisno od njegove definicije na drugom mjestu u toj molekuli.

Tako, -N(R10)2 predstavlja -NHH, -NHCH3, -NHC2H5 itd. Podrazumijeva se da supstituente i supstitucijske modele na spojevima prema ovom izumu, može izabrati stručnjak u ovom području, kako bi se obezbijedili spojevi koji su kemijski stabilni i koji se mogu lako sintetizirati, tehnikama poznatim u tehnici, kao i onim postupcima prikazanim niže, od lako dostupnih polaznih materijala.

Farmaceutski prihvatljive soli spoja prema ovom izumu uključuju uobičajene netoksične soli spojeva prema ovom izumu kao što se tvore, npr., iz netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primjer, takve uobičajene netoksilne soli uključuju one, izvedene iz kiselina kao što su klorovodična, bromovodična, sumporna, sulfaminska, fosforna, dušična i slična kiselina; i soli dobivene iz organskih kiselina kao što su octena, propionska, jantarna, glikolna, stearinska, mliječna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, palmoinska, maleinska, hidroksimaleinska, fenil-octena, glutaminska, benzenska, salicilna, sulfanilna, 2-acetoksi-benzenska, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna, izoetionska, trifluoroctena i slične kiseline.

Farmaceutski prihvatljive soli spojeva prema ovom izumu mogu se sintetizirati iz spojeva prema ovom izumu koji sadrže bazni dio, uobičajenim kemijskim postupcima soli se dobivaju bilo iono naizmjeničnom kromatografijom ili reakcijom slobodne baze sa stokiometričkim količinama ili s viškom željene neorganske ili organske kiseline koja stvara soli u pogodnom otapalu ili različitim kombinacijama otapala.

Reakcije koje su upotrijebljene kako bi se dobili spojevi prema ovom izumu, koristeći reakcije kao što je prikazano u shemama 1-22, pored drugih standardnih manipulacija, kao što su hidroliza estera, cijepanje zaštitnih skupina, itd., kao što je poznato iz literature ili eksperimentalnih postupaka datih primjerima. Supstituenti R1, R1a i R1b, kao što je prikazano u shemama, predstavljaju supstituente R2, R3, R4 i R5; međutim njihovo mjesto vezivanja za prsten je samo slikovito r nije namijenjeno da bude, ograničavajuće.

Ove reakcije se mogu upotrijebiti u linearnoj sekvenci da bi se obezbijedili spojevi . prema ovom izumu ili se mogu upotrijebiti za sintetiziranje dijelova koji su naknadno spojeni reakcijama alkiliranja opisanih u shemama.

Sinopsis Shema 1-22

Potrebni intermedijeri su u nekim slučajevima komercijalno dostupni, ili većem dijelu radi dobivanja prema literaturnim postupcima. Na primjer, u Shemi 1, sinteza 2-alkil supstituiranih piperazina prikazana je, i suštinski je opisana od strane J. S. Kiely-a i S. R. Priebe-a u Organic Preparations and Proceedings Int., 1990, 22, 761-768. Boc-zaštićene amino kiseline 1, koje su komercijalno dostupne ili postupcima poznatim stručnjacima, mogu se sparivati s N-benzil amino kiselinskim esterima upotrebljavajući različita dehidratacijska sredstva, kao što su DCC (dicikloheksikarbodiimid) ili EDC HCl (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil karbodiimid klorid) u otapalu kao što je metilen klorid, kloroform, dikloretan, ili u dimetilformamid. Proizvod II se zatim oslobađa zaštite s kiselinom, na primjer, klorovodikom u kloroformu ili etil acetatu, ili trifluoroctenom kiselinom u metilen kloridu, i cikliranjem pod slabo baznim uvjetima, pri čemu se dobiva diketopiperazin III. Redukcija III s litij aluminij kloridom u eteru pri refluksu daje piperazin IV, koji se štiti kao Boe derivat V. N-benzil skupina može se otcijepiti pod standardnim uvjetima hidrogenacije, npr, 10% paladija na ugljenu, na 60 psi vodika na Parr-ovoj aparaturi za 24-48 sati. Proizvod VI može se tretirati s kloridom kiseline, ili karbonskom kiselinom pod standardnim uvjetima dehidratacije, pri čemu se dobivaju karboksiamidi VII; Finalnim oslobađanjem od zaštite pomoću kiseline, kao što je ranije opisano dobiva se intermedijer VIII (Shema 2). Intermedijer VIII se može reduktivno alkilirati s različitim aldehidima, kao što je IX. Aldehidi se mogu dobiti standardnim postupcima, kao što su opisali O. P. Goel, U. Krolls, M. Stier i S. Kesten u Organic Syntheses. 1988. 67, 69-75 iz pogodne amino kiseline (Shema 3). Reduktivno alkiliranje može se izvršiti na pH 5-7 različitim redukcijskim sredstvima, kao što su natrij triacetoksiborhidrid ili natrij cijanoborid u otapalu kao što je dikloretan, metanol ili dimetilformamid. Proizvod X se može osloboditi zaštite s trifluoroctenom kiselinom u metilen kloridu, pri čemu se dobivaju finalni spojevi XI. Finalni proizvod XI se izolira u obliku soli, na primjer, između ostalog, kao trifluoracetatna, hidrokloridna ili acetatna sol. Proizvod diamin XI, koji se može naknadno reduktivno alkilirati s drugim aldehidom, pri čemu se dobiva XIII. Otklanjanje zaštitne skupine, i konverzija do cikliranih proizvoda kao što su dihidroimidazol XV može se postići literaturnim postupcima.

Alternativno, zaštićeni piperazin intermedijer VII, može se reduktivno alkilirati s drugim aldehidima kao što su 1-tritil-4-imidazolil-karboksialdehid ili 1-tritil-4-imidazolilacetaldehid, pri čemu se dobivaju proizvodi kao što su XVI radi dobivanja XVII, ili alternativno, XVI se može prvo tretirati s alkil halogenidom, a zatim naknadno se osloboditi zaštite, pri čemu se dobiva alkilirani imidazol XVIII. Alternativno, intermedijer VIII se može acilirati ili sulfonilirati standardnim tehnikama, Imidazol octena kiselina XIX može se konvertirati do acetata XXI standardnim postupcima, i XXI može prvo reagirati s alkil halogenidom, a zatim tretirati s metanolom pri refluksu, da bi se ostvario regionalno specifičan alkilirani imidazol ester octene kiseline XXII, Hidroliza i reakcija s piperazinom VIII u prisustvu kondenzacijskih reagensa kao što je 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDC) dovodi do aciliranih proizvoda kao što je XXIV.

Ako se piperazin VIII reduktivno alkilira s aldehidom koji također ima zaštićenu hidroksilnu skupinu, kao što je XXV u Shemi 6, zaštitne skupine se mogu naknadno ukloniti radi demaskiranja skupine (Shema 6, 7). Alkohol može oksidirati pod standardnim uvjetima i to na pr., aldehida, koji može zatim reagirati s različitim organometalnim reagensima kao što su Grignard-ovi reagensi, pri čemu se dobivaju sekundarni alkoholi, kao što su XXIX. Pored toga, amino alkohol potpuno oslobođen zaštite XXX može reduktivno alkilirati (pod uvjetima opisanim ranije) s različitim aldehidima da bi se dobili sekundarni amini, kao XXXI (Shema 7), ili tercijerni amini.

Boc zaštićeni amino alkohol XXVII također se može upotrijebiti za sintetiziranje 2-azirilmetilpiperazina kao što je XXXII (Shema 8). Tretiranje XXVII s 1,1-sulfonildiimidazolom i natrij hidridom u otapalu kao što je dimetilformamid dovodi do stvaranja aziridina XXXII. Aziridin reagira u prisustvu nukleofila, kao što je tiol, u prisustvu baze, pri čemu se dobiva proizvod otvorenog prstena XXXIII.

Pored toga, piperazin VIII može reagirati s aldehidima izvedenim iz amino kiselina kao što su 0-alkilirani tirozini, prema standardnim postupcima, pri čemu se dobivaju spojevi kao što su XXXIX. Kada je R' aril skupina. XXXIX mora se prvo hidrogenirati da bi se demaskirao fenol, i da se amino skupina oslobodi zaštite s kiselinom, pri čemu se dobiva XL. Alternativno, zaštitna skupina amina u XXXIX može se otkloniti, i dobivaju se 0-alkilirani fenolni amini kao što su XLI.

U ovisnosti od identiteta amino kiseline l, u piperazin se mogu inkorporirati različiti bočni nizovi. Na primjer, kada je 1 Boc-zaštićeni B-benzil ester aspariginske kiseline, dobiva se intermedijerni diketopiperazin XLll gdje je n=1 i R=benzil, kao što je prikazano u Shemi 10. Naknadna litij aluminij hidridna redukcija, reducira ester do alkohola XLIII, koji može zatim reagirati s različitim sredstvima za alkiliranje kao što je alkil jodid, pod baznim uvjetima, na primjer, natrij hidridom u dimetilformamidu ili tetrahidrofuranu. Dobiveni eter XLIV može se zatim izvesti do finalnih proizvoda kao što je opisano u Shemama 3-9.

N-Aril piperazini se mogu opisati u Shemi 11. Aril amin XLV reagira s bis-kloretil amin hidrokloridom (XLVI) u refluksirajućem n-butanolu da bi se dobili spojevi XLVII. Dobiveni piperazini XLVII mogu se zatim izvesti do finalnih proizvoda kao što je opisano u Shemama 3-9.

Piperazin-5-oni se mogu dobiti kao što je prikazano u Shemi 12. Reduktivno aminiranje Boc-zaštićenih amino aidehida XLIX (dobivenih iz l kao što je opisano ranije) dovodi do spoja L. Ovaj spoj potom reagira s brom-acetil bromidom pod “Schotten-Baumann”-ovim uvjetima; zatvaranje prstena postiže se bazom kao što je natrij hidrid u polarnom neprotonskom otapalu kao što je dimetilformamid, pri čemu s dobiva LI. Karbamatna zaštitna skupina otklanja se pod kiselim uvjetima kao što je trifluoroctena kiselina u metilen kloridu, plinoviti klorovodik u metanolu ili acetatu, i dobiveni piperazin se može tada dovesti do finalnih proizvoda, kao što je opisano u Shemama 3-9.

Izomerni piperazin-3-oni se mogu dobiti kao što je opisano u Shemi 13. Imin dobiven iz arilkarboksiamida LII i 2-aminoglicinalnog dietil acetatila (LIII) može se reducirati pod različitim uvjetima, uključujući natrij triacetoksiborhidrid u dikloretanu, pri čemu se dobiva amin LIV. Amino kiseline l mogu se aminima LIV pod standardnim uvjetima, te dobivenim amid LV, kada se tretira s vodenom kiselinom u tetrahidrofuranu ciklizirati do nezasićenog LVI. Katalitička hidrogenacija pod standardnim uvjetima daje potreban intermedijer LVII, koji se obrađuje do finalnih proizvoda kao što je opisano u Shemama 3-9.

Pristup do alternativno supstituiranih piperazina opisan je u Shemi 14. Poslije oslobađanja od zaštite s trifluoroctenom kiselinom, N-benzil piperazin V može se acilirati s aril karbonskom kiselinom. Dobiveni N-benzil aril karboksiamid LIX može se hidrogenirati u prisustvu katalizatora, pri čemu se dobiva piperazin karboksiamid LX koji se može tada dovesti do finalnih proizvoda kao što je opisano u Shemama 3-9.

Reakcijska Shema 15 daje slikoviti primjer sinteze spojeva prema ovom izumu gdje su supstituenti R2 i R3 kombinirani tako da tvore -(CH2)-. Na primjer, 1-aminocikloheksan-1-karbonska kiselina LXI može se konvertirati u spiropiperazin LXVI suštinski prema postupcima iznijetim u Shemama 1 i 2. Piperazin intermedijer LXX može se osloboditi zaštite kao što je opisano u Shemama 3-9. Podrazumijeva se da reagensi koji su upotrijebljeni radi obezbijeđenja supstituenta Y koji je-2-(naftil) i imidazolilalkil supstituent koji može lako da se zamijeni s drugim reagensima dobro poznatim u tehnici i lako dostupnim, pri čemu se stvaraju drugi N-supstituenti na piperazinu.

Aldehid XLIX iz Sheme 12 može se također reduktivno alkilirati s anilinom kao što je prikazano u Shemi 16.

Proizvod LXXI može se konvertirati u piperazinon, aciliranjem s kloroctenim kloridom, pri čemu se dobiva LXXII, i poslije se vrši bazom izazvano cikliranje do LXXIII. Oslobađanjem od zaštite i zatim reduktivnim alkiliranjem sa zaštićenim imidazol karboksialdehidom dobiva se LXXV, koji se može alkilirati s arilmetilhalogenidom, pri čemu se dobiva imidazolijeva sol LXXVI. Finalno otklanjanje zaštitnih skupina bilo solvolizom s nižim alkil alkoholom, kao što je metanol, ili tretiranje sa trietilsilanom u metilen kloridu u prisustvu trifluoroctene kiseline daju finalne proizvode LXXVII.

Shema 17 prikazuje moguću uporabu supstituiranog homoserin laktona LXXIX za dobivanje Boc-zaštićenog piperazinona LXXXII. Intermedijer LXXXII se može osloboditi zaštite i reduktivno alkilirati kao što je prikazano u prethodnim Shemama. Alternativno, hidroksi- dio intermedijera LXXXII može se mezilirati (uvođenjem metilsulfonil skupina) te da se izvrši zamjena s pogodnim nukleofilom, kao što je natrijeva sol etilmerkaptana, pri čemu se dobiva intermedijer LXXXIII. Intermedijer LXXXII može također oksidiratii pri čemu se ostvaruje karbonska kiselina na intermedijeru LXXXIV, koja se može upotrijebiti za stvaranje esterskog ili amidnog dijela.

Amino kiseline opće formule LXXXVI koje imaju bočni niz koji nije nađen u prirodnim amino kiselinama, mogu se dobiti reakcijama prikazanim u Shemi 18 polazeći s iminom LXXXV koji se lako dobiva.

Sheme 19-22 prikazuju sinteze pogodno supstituiranih aldehida korisnih u sintezama spojeva iz ovog izuma gdje je promjenjiva veličina W prisutna kao piridil dio. Slične sintetične strategije za dobivanje alkanola koje inkorporiraju druge heterocikličke dijelove za promjenjivu veličinu W su također dobre u tehnici.

SHEMA 1

[image]

SHEMA 2

[image]

SHEMA 3

[image]

SHEMA 3 (nastavak)

[image]

SHEMA 4

[image]

SHEMA 5

[image]

SHEMA 5 (nastavak)

[image]

SHEMA 6

[image]

SHEMA 6 (NASTAVAK)

[image]

SHEMA 7

[image]

SHEMA 8

[image]

SHEMA 9

[image]

SHEMA 9 (nastavak)

[image]

SHEMA 10

[image]

SHEMA 11

[image]

SHEMA 12

[image]

SHEMA 12 (NASTAVAK)

[image]

SHEMA 13

[image]

SHEMA 14

[image]

SHEMA 15

[image]

SHEMA 15 (nastavak)

[image]

SHEMA 16 [image]

SHEMA 16 (nastavak)

[image]

SHEMA 17

[image]

SHEMA 17 (nastavak)

[image]

SHEMA 18

[image]

REAKCIONA SHEMA 19

[image]

REAKCIONA SHEMA 20

[image]

REAKCIONA SHEMA 21

[image]

REAKCIONA SHEMA 22

[image]

Ovi spojevi, prema ovom izumu korisni su kao farmaceutska sredstva za sisare, naročito ljude. Ovi spojevi mogu se primjenjivati na pacijente u liječenju kancera. Primjeri tipa kancera koji se mogu liječiti sa spojevima prema ovom izumu uključuju, ali nisu ograničeni na, kolorektalni karcinom, egzokrini karcinom pankreasa, mieloidne leukemije i neuroloških tumora. Takvi tumori mogu nastati mutacijama u samim ras genima, mutacijama u proteinima koji mogu regulirati aktivnost (tj., neurofibromin (NF-I), neu, scr., Ick, fyn) ili drugim mehanizmima.

Spojevi prema ovom izumu inhibiraju farensil-protein transferazu i farnesilaciju onkogenog proteina Ras. Ovi spojevi isto tako inhibiraju angiogenezu tumora, i na taj način utječu na rast tumora (J. Rak i surad., Cancer Research, 55:4575-4580 (1995). Takve anti-angiogenezne osobine izvjesnih oblika slijepila povezanih s retalnom vaskularizacijom.

Spojevi prema ovom izumu su isto tako korisni za inhibiranje drugih proliferacijskih bolesti, i dobroćudnih i zloćudnih, gdje su Ras proteini nenormalno aktivirani kao rezultat onkogenih mutacija u drugim genima (tj., sam Ras gen se ne aktivira mutacijom do onkogenog oblika) s inhibicijom koja je propraćena primjenom djelotvorne količine spojeva prema ovom izumu, sisaru kojem je dobroćudni proliferacijski poremećivač.

Ovi spojevi mogu također biti korisni u liječenju izvjesnih virusnih zaraza u liječenju hepatitis delta i srodnih virusa (J. S. Glenn i surad., Science. 256:1331-1333 (1992).

Spojevi prema ovom izumu su također korisni u spriječavanju restenoze (pojava stenoze) poslije perkutane transfluminacijske koronarne angioplastije inhibiranjem neointimalnih formiranja (C. Indolfi i surad., Nature medicine, 1 :541 -545 (1995).

Spojevi prema ovom izumu mogu isto tako biti korisni u liječenju i prevenciji policističkih bolesti bubrega.

(D. L. Schaffner i surad., American Journal of Pathology, 142:1051-1060 (1993) i B. Cowley, Jr., i surad., FASEB Journal, 2:A3 160 (1988)).

Spojevi iz ovog izuma mogu također biti korisni u liječenju gljivičnih infekcija.

Spojevi prema ovom izumu mogu se primjenjivati na sisare, prvenstveno ljude, bilo sami ili, prije svega, u smjesi s farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima, s kao što su stipse, u farmaceutskim sastavima, prema standardnoj farmaceutskoj praksi koji se mogu primjenjivati oralno ili parenteralno, uključujući intravenske, intramuskularne, intraperitonalne, subkutane, rektalne i lokalne načine primjene.

Za oralnu uporabu kemoterapijskog spoja prema ovom izumu, izabrani spoj se može primjenjivati na primjer, u obliku tableta ili kapsula, ili kao vodena otopina ili suspenzija. U slučaju tableta za oralnu uporabu, nosači koji se uobičajeno upotrebljavaju, obuhvaćaju laktozu u kukuruznom škrobu, a maziva sredstva, kao što je magnezij stearat se obično dodaje. Za oralnu primjenu u obliku kapsule, korisni razblaživači uključuju laktozu i osušeni kukuruzni škrob. Kada se zahtijevaju vodene suspenzije za oralnu uporabu aktivna komponeneta se miješa s emulzijom i suspenzijskim sredstvima. Ako se želi, mogu se dodati izvjesna sredstva za zaslađivanje i/ili začini. Za intramuskularnu, intraperitonalnu, subkutanu i intravensku uporabu obično se dobivaju steriline otopine aktivne komponente, a pH otopina se treba podesiti i puferirati. Za intravensku uporabu, ukupna koncentracija otopljenih sredstava treba se kontrolirati u cilju da se napravi izotonični preparat.

Spojevi prema ovom izumu mogu se isto tako primjenjivati zajedno s drugim dobro poznatim terapijskim sredstvima koja se biraju za njihovu posebnu korisnost protiv bolesti koja se liječi. Na primjer, spojevi prema ovom izumu mogu biti korisni u kombinacji s poznatim anti-kanceroznim i citotoksičnim sredstvima. Slično, spojevi iz ovog izuma mogu biti korisni u kombinaciji sa sredstvima koja su djelotvorni u liječenju i spriječavanju NF-1, restinoze, policističkih bolesti bubrega, zaraza hepatitis delta i srodnim virusima i gljivičnih infekcija.

Ako se formuliraju kao utvrđena doza, takvi kombinirani proizvodi koriste spojeve iz ovog izuma u okviru granica doziranja opisanih niže i drugih farmaceutski aktivnih sredstava u okviru potvrđenih granica doziranja. Spojevi prema ovom izumu, alternativno se mogu upotrijebljavati sekvencama s farmaceutski poznatim prihvatljivim sredtsvom (ima), kada je kombinirana formulacija nepodesna.

Ovaj izum također obuhvaća farmaceutski sastav koristau u liječenju kancera, koji obuhvaća primjenu djelotvorne količine spojeva prema ovom izumu, sa ili bez farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima. Pogodne kompozicije prema ovom izumu uključuju vodene otopine koje obuhvaćaju spojeve prema ovom izumu i farmakološki prihvatljive nosače, na pr, slanu otopinu na pH nivou, na pr., 7.4. Otopine se mogu unijeti u krvotok pacijenta lokalnom bolus injekcijom.

Kada se spojevi prema ovom izumu primjenjuju u humanom subjektu, dnevna doza će normalno biti određena od strane liječnika koji propisuje lijek s dozama koje obično variraju u odnosu na starosnu dob i težinu, i reakcije svakog pacijenta posebno, kao i od ozbiljnosti pacijentovog simptoma.

U jednoj primjerenoj primjeni, pogodna količina spoja se primjenjuje u sisara koji podliježu liječenju od kancera. Primjena se događa u količini između oko 0.1 mg/kg tječesne težine do oko 60 mg/kg tjelesne težine do oko 40 mg/kg tjelesne težine na dan.

Spojevi prema ovom izumu su također korisni kao komponenta u bilo kojoj analizi za brzo određivanje prisustva, u bilo kojoj analizi za brzo određivanje prisustva i količine farensil-protein transferaze (FPTaze) u sastavu. Prema tome, sastav koji se treba testirati može biti podijeljen u dva obroka koji se kontaktiraju sa smjesama koje sadrže poznati substrat FPTaze (na primjer, tetrapeptida koji ima cistein na amin terminusu) i farensil pirofosfat i, u jednoj od smjesa, spoja iz ovog izuma. Pošto se smjese za analizu inkubiraju kroz dovoljno dugi vremenski period, dobro znan u tehnici, da bi se omogućilo FPTazi da se odredi dobro poznatim imunološkim, radiokemijskim ili kromatografskim tehnikama. Pošto su spojevi prema ovom izumu selektivni inhibitori FPTaze, odsutnost kvantitativnog smanjenja količine substrata u smjesi za analizu bez spoja prema ovom izumu u odnosu na prisutnost nepromijenjenog substrata u analizi koja sadrži spoj prema ovom izumu je indikativno za prisutnost FPTaze u kompoziciji koja se traba testirati.

Odmah će biti jasno stručnjacima iz ove oblasti, da će jedna takva analiza kao što je opisana gore biti korisna u identificiranju uzoraka staničja koji sadrži farensil-protein transferazu i kvantificiranje enzima. Prema tome, potentni inhibitorni spojevi prema ovom izumu mogu se upotrijebiti u titracijskoj analizi aktivnog mjesta da bi se odredila količina enzima u uzorku. Serija uzoraka koja se sastoji od alikvota ekstrakata staničja koji sadrže nepoznate količine farensil-protein transferaze, višak količine poznatog supstrata FPT-aze (na pr., tetrapeptida koji je cistein na istom amin terminusu) i farensil pirofosfat se inkubiraju za pogodan vremenski period u prisutnosti različitih koncentracija spojeva prema ovom izumu. Koncentracija dovoljno jakog inhibitora (tj., jednog koji ima Ki bitno manji nego koncentraciju enzima u posudi za analizu) potrebna da inhibira enzimatsku aktivnost uzorka za 50% je približno jednaka polovici koncentracije enzima u tek određenom uzorku.

Primjeri

Obezbijeđeni primjeri namijenjeni su radi daljeg razumijevanja izuma. Određeni materijali koji su upotrijebljeni, vrste i uvjeti su namijenjeni da budu dalje slikoviti i ne ograničavajući za izum, u njihovom razumnom opsegu. Pročišćavanje uz pomoć HPLC postiže se s 40 X 100 mm Waters PrePak reverzno faznom HPLC kolonom (Delta-Pak™ C18 15μm, 100 Å). Gradijent elucije upotrijebljavao je 0.1% trifluoroctenu kiselinu u vodi (Otapalo A) i 0.1% trifluoroctenu kiselinu u acetonitrilu (Otapalo B). Kloridne soli dobivaju se provodeći vodenu otopinu soli trifluoroctene kiseline kroz Biorad AG 3 X 4 jono izmijenjivačku smolu u koloni (100-200 miješa, Cl-oblik). Pročišćavanje uz pomoć HPLC upotrijebljeno je za svaki od Primjera 1-23, 27, 48 i 49 kao što je prikazano niže.

Primjer 1

2 (S) Butil-1-(2,3-diaminoprop-1-in-4-(1-naftoil)piperazin trihidroklorid

Stupanj A: 1-Benzil-3(S)-n-butilpiperazin-2,5-dion

Naslovni spoj dobiva se prema postupku koji su opisali John S Kiely i Stephen R. Priebe u Organic Preparations and Procedures int., 22 (6), 761 -768 (1990). Tako, dicikloheksilkarbodiimid (9.33 g, 45.2 mmola) u metilen kloridu (0.5 M) dodaje se u metilen klorid (250 ml). Ova otopina se ohladi do 0°C pod dušikom i dodaje se Boc-L-norleucin (10.5, 45.2 mmola). Dobivena suspenzija se miješa 5 minuta, a zatim se dodaje etil N-benzilglicinat (8.72 g, 45.2 mmola). Rekcija se miješa 2 sata pri temperaturi od 0°C i zatim na 20°C preko noći. Talog se otklanja filtriranjem, plinoviti klorovodik se propuhuje kroz metilen kloridnu otopinu 2-4 sata sve dok se pomoću tlc ne pokaže da je reakcija završena. Otapalo se uklanja u vakuumu, i ostatak se raspodijeljuje između etil acetata (150 ml) i zasićene vodene otopine natrij bikarbonata (42 ml). Organska faza se, pere sa zasićenom otopinom natrij klorida, suši se preko magnezij sulfata, filtrira i uparava. Sirovi diketopiperazin tretira se s heksanom, pri čemu se dobiva naslovni spoj u vidu bijelog praha.

1HNMR (300 Mhz, CDCl3) δ 7.24-7.40 (5H, m), 6.22 (1H širok s), 4.07 (1H, dt, J=3, 6 Hz)=, 3.87 (1H, d, J=17 Hz), 3.80 (1H, d, J=17 Hz), 1.88 (2H, m), 1.35 (4H, m), 0.91 (3H,t,J=7Hz).

Stupanj B: 4-Benzil-1-terc-butoksikarbonil-2(S)-n-butil piperazin

Proizvod iz Stupnja A (4.95 g, 0.019 mola) se otopiti u THF (200 ml) i ohladi se pod dušikom do 0°C uz mehaničko miješanje. Polako se dodaje litij aluminijev hidrid (2.60 g, 0.0685 mola). Reakcija se refluksira 18 sati, ohladi se do 0°C i zaustavlja naknadnim polaganim dodavanjem 5 ml H2O. Reakcija se miješa 30 minuta i filtrira. Otpalo se uklanja u vakuumu, sirovi proizvod se preuzima u metilen kloridu i suši se preko magnezij sulfata. Sredstvo za sušenje se uklanja filtriranjem i filtrat se tretira s di-tercbutil dikarbonatom ((4.35 g, 0.020 mola). Poslije 2 sata pri temperaturi od 20°C dodaje se zasićena otopina natrij bikarbonata. Odvajaju se slojevi, i organska faza se pere sa zasićenom otopinom natrij klorida, a zatim se suši preko magnezij sulfata. Filtriranjem i uparavanjem dobiva se sirovi proizvod koji se pročišćava kromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem sa 5% etil acetatom u heksanu. Naslovni spoj se dobiva kao pjena.

1H NMR (30.0 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (5H, m), 3.90 (1H, širok s), 3.73 (1H, d, J=13 Hz), 3.51 (1H, d, J=13 Hz), 3.34 (1H, d, J-13 Hz), 2.93 (1H, m), 2.75 (1H, d, J-11 Hz), 2.62 (1H, d, J=11 Hz), 1.90 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.26 (2H, m), 1.04 (2H, m), 0.84 (3H, t, J=7 Hz).

Stupanj C: 1 -terc-Butoksikarbonil-2(S)-n-butilpiperazin

Proizvod iz Stupnja B (3.75 g, 11.3 mmola) se otopi u metanolu (75 ml) u Parr-ovoj boci, a balon se propuhuje s argonom. U ovo se dodaje 10% paladija na uglju (0.80 g) i reakcija se hidrogenira pod 60 psi vodika 24 sata. Katalizator se otklanja filtriranjem kroz Celit, i spoj se uparava u vakuumu, pri čemu se dobiva naslovni spoj kao ulje.

1HNMR (300 MHz, CDCl3 δ 4.08 (1H, širok s), 3.90 (1H, d, J=12 Hz), 2.5-3.8 (6H, m), 0.90(3H,t,J=7Hz).

Stupanj D: I-terc-Butoksikarbonil-2(S)-n-butil-4-(1-naftoil)-piperazin

1-terc-butoksikarbonil-2(S)-n-butilpiperazin (0.325 g, 1.34 mmola), 1-hidroksibenzotriazol (HOBT) (0.203 g, 1.34 mmola) i 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)karbodiimid hidroklorid (EDC•HCl) (0.254 g, 1.34 mmola) dodaju se u suhi, degazirani dimetilformamid (7 ml). pH reakcija se podešava do 7 s trietilaminom, i reakcija se miješa 2 sata. Dimetilformamid između etil acetata i vode. Organska faza pere se s 2% vodenom otopinom kalij bisulfatom, zasićenom otopinom natrij bikarbonata, zasićenom otopinom natrij klorida, i suši se preko magnezij sulfata. Dobiva se naslovni spoj kao gusto ulje.

Stupanj E: 2(S)-n-Butil-4-(1-naftoil)piperazin hidroklorid

Proizvod iz stupnja D se otapa u etil acetatu, ohladi se do -40°C pod dušikom, i otopina se zasiti s HCl (plinovitom). Otopina se zagrijava do 0°C 30 minuta, te se propuhuje s dušikom. Otapalo se uklanja u vakuumu. Proizvod se uparava iz etil acetata tri puta. Naslovni spoj dobiva se u vidu bijele krute tvari.

Stupanj F: 2,3-(bis-terc-Butoksikarbonilamino)propionska kiselina)

Monohidroklorid diaminopropionske kiseline (2.86 g, 0.0204 mola) suspendira se u 1:1 vodi-dioksanu (100 ml) koji sadrži trietilamin (5.97 ml, 0.0204 mola). BOC-ON (11.0 g, 0.0448 mola) dodaje se zajedno s dodatnim trietilaminom da bi se podesila pH vrijednost do 9.5. Reakcija se miješa pod dušikom preko noći na 20°C. Bistra otopina se razblažuje s vodom i ekstrahira s dietil eterom (5 x 100 ml). Vodena otopina se podesi na pH 1 s hladnom 5% vodenom otopinom klorovodične kiseline i ekstrahira se s etil, acetatom.

Organski sloj pere se s vodom, zasićenim natrij kloridom, zatim se suši preko magnezij sulfata. Dobivena pjena (5.46 g) kristalizira iz etil acetata, pri čemu se dobiva naslovni spoj kao bijela kruta tvar.

Stupanj G: N-Metoksi-N-metil-2,3-(bis-terc-butoksikarbonil-amino)propionamid

2,3-(bis-terc-butoksikarbonilamino)propionska kiselina (1.80 g, 5.92 mmola) u dimetilformamidu (25 ml) miješa se preko noći s N-metoksi-N-metilamin hidrokloridom (0.635 g, 6.51 mmola), EDC•HCl (1.24 g, 6.51 mmola) N-hidroksibenzotriazolom (0.80 g, 5.92 mmola)rietilaminom (0.825 ni, 5.92 mmola). Dimetilformamid se uklanja u vakuumu i ostatak se pere s 10% klorovodičnom kiselinom, zasićenom otopinom natrij bikarbonata, zasićenom slanom otopinom, i suši se preko megnezij sulfata. Sirovi proizvod se kromatografira na silika gelu s 30% etil acetata u heksanu. Naslovni spoj se dobiva kao pjena.

1HNMR (CDCl3, 300 MHz) d 5.51 (1H, širok d), 4.87 (1H, širok s), 4,72 (1H, širok s), 3.77 (3H, s), 3.50 (1H, m), 3.40 (1H, dt, J=12, 6 Hz), 3.20. (3H, s), 1.44 (9H, s), 1,42 (9H, s).

Stupanj H: 2,3-(bis-terc-Butoksikarbonilamino)propanal

Litij aluminij hidrid (0.384 g, 10.14 mmola) se suspendira u dietil eteru (20 ml) i ohladi se do -45°C pod dušikom. Dodaje se N-metoksi-N-metil-2,3-(bis- terc-butoksikarbonilamino)-propionamid (2.07 g, 5.96 mmola) u 1:1 eteru tetrahidrofuranu (60 ml) takvom brzinom da se reakcijska temperatura održi manjom od -35°C. Reakcija se ostavi zagrijavati do 5°C, zatim se ohladi do -45°C i zaustavlja s otopinom kalij bisulfata (3.08 g, 22.6 mmola) u vodi (20 ml). Reakcija se miješa pri temperaturi od 20°C 1 sat, zatim se filtrira kroz celit. Organska faza pere se s 10% limunske kiseline i zasićenom slanom otopinom, zatim se suši preko magnezij sulfata. Naslovni spoj dobiva se kao pjena.

NMR (CDCl3, 300 MHz)d 9.61 (1H, s), 5,60 (1H, širok s), 4.88 (1H, širok s), 4.24 (1H, širok d, J=6 Hz), 3.68 (1H, m), 3.50 (1H, m), 1.40 (9H, s), 1.39 (9H, s).

Stupanj I: 1-/(2,3-bis-terc-Butoksikarbonilamino)prop-1-il/2(S)-butil-4-(naftoil)piperazin

Otopina 3(S)-butil-1-(1-naftoil)piperazin (1.83 g, 6.20 mmola) slobodna baza proizvoda iz Stupnja E), octene kiseline (0.17 ml, 2.9 mmola) u dikloretanu (20 ml) se podesi do pH 5.5 s trietilaminom. Dodaju se natrij triacetoksiborhidrid (1.87 g, 8.79 mmola) i usitnjena molekularna sita (1 g), i reakcija se ohladi do 0°C pod dušikom. Ukapavanjem se dodaje otopina od 2,3-(bis-terc-Butoksikarbonilamino)propanola (1.69 g, 5.86 mmola) u dikloretanu (10 ml), i reakcija se miješa na 20°C preko noći. Reakcija se ohladi do 0°C, zaustavlja se zasićenim natrij bikarbonatom i, miješa 1 sat. Odvoje se slojevi i organski sloj se pere sa zasićenom slanom otopinom, zatim se suši preko magnezij sulfata. Sirovi proizvod se kromatografira na silika gelu s 40-45% etil acetata u heksanu, i naslovni spoj se izolira kao pjena (Rf 0.30, 50% etil acetata u heksanu).

Stupanj J: 1-(2,3-Diaminoprop-1-il)-2(S)-butil-4-(1-naftoil piperazin trihidroklorid

Trifluoroctena kiselina (25 ml) dodaje se u otopinu 1-/(2,3-bis-terc-butoksikarbonilamino)prop-1-il/-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazina (2.13 g, 3.75 mmola) u diklormetanu (75 ml). Poslije 25 minuta pri temperaturi od 20°C, otapalo se uparava i ostatak se raspodijeljuje između kloroforma i 20% vodene otopine natrij hidroksida. Organski sloj se pere sa zasićenom slanom otopinom i suši se preko magnezij sulfata. Slobodna baza naslovnog spoja dobiva se u vidu žute gume (1.72 g). Jedan dio ovog materijala (52 mg) pročišćava se preparacijskom HPLC upotrebljavajući 100 mm Waters PrePAk® reverzno faznu kolonu (DeltaPak™ C18, 50 mM, 100 Å) i čist proizvod, se izolira gradijentom elucijom koristeći 100% 0.1 % trifluoroctene kiseline u vodi (Otapalo A) do 50%, 0.1 % trifluoroctene kiseline u acetonitrilu (Otapalo B). Čiste frakcije se spajaju i otapalo se uparava, te se sirovi proizvod otapa u vodi i proizvodi kroz ionoizmijenjivačku kolonu (Biorad AG® iono izmijenjivačku smolu, kloridni oblik). Poslije liofilizacije, dobiva se naslovni spoj u vidu bijele krute tvari. Anal. Izrač. za C22H32N4O 4.45 HCl C, 49.78; H, 6.92; N, 10.56. Nađeno: C, 49.75; H, 6.72; N, 10.36.

Primjer 2

1-(3-Amino-2-(2-naftiletilamino)prop-1-il)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin trihidroklorid

Stupanj A: 1-/(2-Amino-3-terc-butoksikarbonilaminoprop-1-il/2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin

Di-terc-butil dikarbonat (0.282 g, 1.29 mmola) dodaje se u otopinu 4-(2,3-diaminoprop-1-il)-2(S)-butil-1-(1-naftoil)piperazina (0.476 g, 1.29 mmola) u diklormetanu (10 ml). Reakcija se miješa ukupno 2 sata pri temperaturi od 20°C, zatim se zaustavlja i ekstrahira s vodom. Organska faza pere se sa zasićenom slanom otopinom i suši se preko magnezij sulfata. Sirovi proizvod se kromatografira na silika gelu sa 5% metanola u kloroformu a zatim sa 5% (9:1 metanol-amonij hidroksidom). Naslovni spoj se izolira kao glavni proizvod. FAB ms (m+1) 469.

Stupanj B: 1-(3-terc-Butoksikarbonilamino-2-(2-naftilmetilamino)prop-1-il)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin

Naslovni spoj se dobiva prema postupku opisanom u Primjeru 1, Stupanj D osim što se koristi 1-/(2-amino-3-terc-butoksikarbonilaminoprop-1-il)/-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin (0.95 g, 0.613 mmola) natrij triacetoksiborhidrid (0.194 g, 0.919 mmola), u dikloretanu na silika gelu (15 ml) na pH 6. Sirovi proizvodi na silika gelu sa 5 % metanola u kloroformu (Rf 0.30), i naslovni spoj se izolira kao pjena. FAB ms (m+1) 609.

Stupanj C: 1-(3-Amino-2-(2-naftilrnetilamino)prop-1-il)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin trihidroklorid

Otopina 1-(3-terc-butoksikarbonilamino-2-(2-naftilmetilamino)prop-1-il)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazina (0.313 g, 0.514 mmola) u metilen kloridu (10 ml) se oslobađa zaštite s trifluoroctenom kiselinom (5 ml) i konvertira se do slobodne baze (255 mg) prema postupku opisanom u Primjeru 1, Stupanj E. Pročišćavanje 40 mg preparacijskom HPLC upotrebljavalo je gradijent elucije s otapalima A i B (iz Primjera 1; 95% do 5% otapala A). lono izmijenjivanje i liofilizacija kao što je opisano, daju naslovni spoj kao bijelu krutu tvar. FAB ms (m+1) 509. Anal. Izrač. za C33H40N4O 0.05 H2O 4,45 HCl: C, 59.00; H, 6.68; N, 8.34. Nađeno: C, 59.00; H, 6.51; N, 8.44.

Primjer 3

2(S)-Butil-{5-/1-(2-naftilmetil)/-4,5-dihidroimidazol}metil-4-(1-naftoil)piperazin ditrifluoracetat

1-(3-Amino-2-(2-naftilmetilamino)prop-1-il)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin (0.105 g, 0.207 mmola), terc-butilizocijanat (1.5 ml) i srebro cijanid (0.023 g, 0.207 mmola) se zagrijava u zagrijanoj epruveti pod dušikom na 90°C preko noći. Isparljive tvari se otklanjaju u vakuumu, i ostatak se kromatografira na silika gelu s 5-10% metanola u kloroformu, pri čemu se dobiva slobodna baza (73 mg). Ona se pročišćava preparacijskom HPLC kao što je opisano u Primjeru 1 gradijentom elucije s, otapalima A i B (iz Primjera 1: 95% do 5% otapala A). Liofilizacija daje naslovni spoj u vidu bijele krute tvari: FAB ms (m+1) 519. Anal. Izrač. za C34H38N4O 0.85 H2O 3.75 TFA: C, 51.84; H, 5.83. Nađeno: C, 51.83; H, 4.56; N, 6.32.

Primjer 4

1-/5-(1-Benzilimidazol9metil/-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin dihidroklorid

Benzil bromid (0.012 ml, 0.103 mmola) dodaje se u otopinu 2(S)-butil-1-/5-(3-trifenilmetilimidazol)/metil-4-(1-naftoil)piperazina (63 mg, 0.103 mmola) u acetonitrilu (0.5 ml) pri temperaturi od 20°C pod dušikom. Reakcija se miješa preko noći, koncentrira u vakuumu, i preuzima se u diklormetanu (2 ml) koji sadrži trietilsilan (0.100 ml). Dodaje se trifluoroctena kiselina i reakcija se miješa 1 sat na 20°C. Otapalo se uparava i ostatak se pročišćava pomoću HPLC (95% do 5% otapala A). Čiste frakcije se jedine i konvertiraju do HCI soli kao što je opisano u Primjeru 1, Stupanj E. Poslije liofilizacije, izolira se naslovni spoj kao bijela kruta tvar. FAB ms (m+1) 467. Anal. Izračunato za C30H34N4O 0.05 H2O 3.70 HCl: C, 59.81; H, 6.32; N, 9.30. Nađeno. C, 59.78; H, 6.33; N, 9.30.

Primjer 5

1-[5-/1-(4-nitrobenzil)imidazolilmetil]-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin ditrifluoracetat

Naslovni spoj se dobiva prema postupku opisanom u Primjeru 4, osim što se upotrebljava p-nitrobenzilbromid (0.043 g, 0.199 mmola) i 2(S)-butil-1-/5-(3-trifenilmetilimidazol)/metil-4-(1-naftoil)piperazin (123 mg, 0.199 mmola) u acetonitriiu (2 ml) u dikloretanu (4 ml). Preparacijska HPLC (95-5% otapala A) ostvaruje naslovni spoj kao bijelu krutu tvar. FAB ms (m+1) 512. Anal. Izračunata za: C30H33N5O3 2CF2CO2H 0.03H2O:C,41.42;H, 3.98; N, 10.18. Nađeno: C, 41.43; H, 3.96; N ,10.51.

Primjer 6

1-(3-Acetamidometiltio-2(R)-aminoprop-1-il)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin ditrifluoracetat

1-(3-Acetamidometiltio-2(R)-aminoprop-1-il)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin dihidroklorid i N-hidroksimetilacetamid (0.010 g, 0.105 mmola) (dobiven kao što je opisano kod M. Bodansky-a, A. Bodansky, “The Practice of Peptide Synthesis”, Springer Verlag, 1984, str. 82) se otapa u trifluoroctenoj kiselini 0.5 sati. Otapalo se uklanja u vakuumu i ostatak se pročišćava pomoću preparacijske HPLC (85-60% otapala A). Poslije liofilizacije naslovni spoj se izolira kao bijela kruta tvar. FAB ms (m+1) 457. Anal. Izrač. za C25H36N4O2S 2 CF2CO2H 1.9 H2O C, 44.38; H, 5.12; N,6.64. Nađeno: C,44.35; H,5.11; N,6.97.

Primjer 7

Stupanj A: 2(S)-Butil-1-/2-(1-imidazolil)etil/sulfonil-4-(1-naftoil)piperazin ditrifluoracetat

Kloretilsulfonilklorid (0.038 ml, 0.314 mmola) dodaje se u otopinu 3(S)-butil-1-(1-naftoil)piperazina (0,095 g, 0.285 mmola) i diizopropiletilamina (0.119 ml, 0.685 mmola) u diklormetanu (3 ml). Reakcija se miješa preko noći pod dušikom, zaustavlja se sa zasićenim natrij bikarbonatom i ekstrahira u etil acetat. Poslije sušenja s magnezij sulfatom, izolira se naslovni spoj.

Stupanj B: 2(S)-Butil-1-/2-(1-imidazolil)etil/sulfonil-4-(1-naftoil)piperazin ditrifluoracetat

Imidazolil (0.043 g, 0.627 mmola) dodaje se u natrij hidrid (60%, disperziju u ulju, 0.024 g, 0.598 mmola) suspendiranog u dimeti(2 ml). Reakcija se hladi do 0°C pod dušikom, dodaje se 2(S)-butil-4-(1-naftoil)-1-vinilsulfonilpiperazin(0.011 g, 0.29 mmola) u dimetilformamidu (5 ml). Reakcija se miješa na 20°C preko noći. Dimetilformamid se uklanja u vakuumu i ostatak se otapa u etil acetatu. Ovo se ekstrahira sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata, zasićenom slanom otopinom i suši se preko magnezij sulfata. Sirovi proizvod se prvo pročišćava silika gel kromatografijom upotrijebljavajući 8% metanola u kloroformu, zatim pomoću preparacijske HPLC (80 do 40% otapala A). Trifluoroctena sol otapa se u vodi i raspodijeljuje između zasićenog natrij bikarbonata i etil acetata. Organska faza se pere sa zasićenom slanom otopinom i suši se preko magnezij sulfata. Dobiva se naslovni spoj kao pjena. FAB ms (m+1) 455. Anal. Izrač. za C25H36N4O2S 0.8 H2O; C, 61.46; H,6.79; N,11.95. Nađeno: C, 61.44; H, 6.97; N, 10.72.

Primjer 8

Stupanj A: 2(R)-Butil-4-(1-naftoil)-1-/4-(1-trifenilmetilimidazolil)/metil-piperazin

3(R)-Butil-1-(1-naftoil)piperazin (0.202 g, 0.607 mmola) (dobiven kao što je opisano za (S) enetiomer u Primjeru 1) reagira sa 1-trifenilmetilimidazol-4-karboksi-aldehid (0.226 g, 0.667 mmola), natrij triacetoksiborhidrid (0.321 g, 1.52 mmola), u dikloretanu (7 ml) u prisustvu usitnjenih molekulskih sita. pH se podešava do 5-6 s trietilaminom/octenom kiselinom miješa preko noći, zatim se zaustavlja sa zasićenim natrij bikarbonatom. Organski sloj se pere sa zasićenom slanom otopinom, i suši se preko magnezij sulfata. Sirovi proizvod se pročišćava kromatografijom na silika gelu s 30% etil acetata u heksanu a zatim s 5% metanolom u kloroformu, pri čemu se dobiva naslovni spoj.

Stupanj B: 2(R)-Butil-1 -imidazolil-4-metil-4-(1 -naftoil)piperazin ditrifluoracetat

Trietilsilan (1.0 ml, 11.80 mmola) se dodaje u otopinu 2(R)-butil-4-(1-naftoil)-1-/4-(1-trifenilmetil-imidazolil/metil-piperazin (0.381 g, 0.616 mmola) u diklormetanu, a zatim sa trifluoroctenom kiselinom (8 ml). Poslije 1 sata, otapala se uparavaju i ostatak se raspodijeljuje između vode i heksana. Vodena faza se injektira direktno na preparacijsku HPLC kolonu (100-40% otapala A) i izolira naslovni spoj poslije liofilizacije. FAB ms (m + 1) 377. Analiza-Izračunato za C25H36N4O2 2.35 CF3CO2H 0.32 H2O. C, 48.93; H, 4.52; N, 7.98. Nađeno: C, 48.93; H, 4.55; N, 8.26.

Primjer 9

2(S)-Butil-4-(1-naftoil)-1-(3-piridilmetil)piperazin dihidroklorid

3(S)-Butil-1-(1-naftoil)piperazin hidroklorid (0.200 g, 0.601 mmola) reagira s piridin-3-karboksialdehidom (0.062 ml, 0.661 mmola), natrij triacetoksiborhidridom (0.321 g, 1.52 mmola), u dikloretanu (7 ml) na pH 5-6 u prisustvu usitnjenih to je opisano u Primjeru 8, Stupanj A. Sirovi proizvod se pročišćava uz pomoć silika gel kromatografije s 30% acetona u heksanu, a zatim pomoću preparacijske HPLC (80-75% otapala A). Poslije ionske izmjene, izolira se naslovni spoj. FAB ms (m+1) 388. Analiza. Izračunato za C25H29N3O2.3 HCl • 0.95 H2O. C, 61.49; H, 6.85; N, 8.60. Nađeno: C, 61.49; H, 7.01; N, 8.76.

Primjer 10

1-2(S)Butil-(2(R)-(4-nitrobenzinamino-3-hidroksipropil)-4-(1-naftoil)piperazin dihidroklorid

1-(2(R)-amino-3-hidroksipropil)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin (120 mg, 0.326 mmola) konvertira se do naslovnog spoja prema postupku opisanom u Primjeru 8, Stupanj A, koristeći 4-nitrobenzaldehid (0.493 g, 0.327 mmola), natrij triacetoksiborhidrid (0.173 g, 0.817 mmola), u dikloretanu. Sirovi proizvod se pročišćava pomoću preparacijske HPLC (100-75% otapala A), i poslije ionske izmjene do HCl soli i liofilizacije, dobiva se naslovni spoj. FAB ms (m+1) 505. Analiza Izračunata za: C25H29N3O 3.6 HCl 0.10 H2O C, 54.69; H, 6.30; N, 8.80. Nađeno: C, 54.66; H, 5.85; N, 8.31

Primjer 11

1-(2(R)-Amino-3-hidroksiheptadecil)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin ditrifluoracetat

Stupanj A: 1-(2(R)-t-Butoksikarbonilamino-2-formiletil)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin

Otopina oksalil klorida (1.36 ml, 14.9 mmola) u diklormetanu (35 ml) se ohladi do -65°C pod dušikom, i dimetilsulfoksid (2.30 ml, 32.4 mmola) u metilen kloridu (7 ml) dodaje se i reakcija se miješa 2 minute. Otopina 1-(2(R)-amino-3-hidroksipropil)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazina (3.19 g; 6.79 mmola) dodaje se u ovu otopinu na -10°C i reakcija se miješa 5 minuta zatim se zagrijava do sobne temperature. Dodaje se dodatni metilen klorid i reakcija se ekstrahira s vodom. Organska faza se pere s 2% otopinom kalij bisulfata, vodom razblaženom otopinom natrij bikarbonata, i zasićenom slanom otopinom. Poslije sušenja s magnezij sulfatom dobiva se naslovni spoj.

Stupanj B: 1-(2(R)-Amino-3-hidroksiheptadecil)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin ditrifluoracetat

Otopina 0.25 g, 0.53 mmola) (2(R)-t-butoksikarbonilamino-2- formiletil)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazina u suhom tetrahidrofuranu 0.25 g, 0.53 mmola), (2(R)-t-butoksikarbonilamino-2-formiletil)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazina u suhom tetrahidrofuranu (5 ml) ohladi se do 0°C pod dušikom u plamenom osušenom trogrlom balonu. Preko cjevčice dodaje otopina heptadecilmagnezij klorida (1.01 ml 1 M koji se otapa u eteru, 1.01 mmola), i reakcija se ostavi radi zagrijavanja do sobne temperature. Reakcija se zaustavlja sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata, i zatim se ekstrahira s etil acetatom. Poslije sušenja preko magnezij sulfata, sirovi proizvod se kromatografira na silika gelu sa 25% etil acetata u heksanu, a zatim sa 5% metanola u kloroformu. Pročišćeni proizvod se otapa u metilen kloridu (7 ml) i tretira se s trifluoroctenom kiselinom (3.5 ml). Poslije 45 minuta, otapala se uklanjaju u vakuumu i ostatak se pročišćava preparacijskom HPLC (95-40% otapala A). Odvajaju se dva izomera. Poslije liofilizacije, naslovni spoj se izolira kao dijastereoizomer A (vrijeme retencije 8.405 minuta, gradijent 100-50% otapala A u tijeku 15 minuta). FAB ms (m+ 1) 566, Anal. Izrač. za C36H59N3O2 • 2.35 CF3CO2H • 0.35 H2O. C, 58,56; H, 7.42; N, 5.03. Nađeno: C, 58.53; H, 7.41; N, 517.

Primjer 12

2(S)-Benzil-1 -imidazolil-4-metil-4-(1-naftoil)piperazin

Stupanj A: 1.(3(S)-Dibenzilpiperazln-2,5-dion

Naslovni spoj dobiven je prema postupku opisanom u Primjeru 1, Stupanj A, osim što se koristi Boc-L-fenilalanin (12.8 g, 48.2 mmola), etil diimid (96.5 ml 0.5 M u diklormetanu, 48.2 mmola). Sirovi diketopiperazin tretira se s heksanom, pri čemu se dobiva naslovni spoj u vidu bijelog praha.

1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.0-7.4 (10 H, m), 4.61 (1 H, d, J=16 Hz), 4.37 (1H, t, J=5 Hz) , 4.24 (1 H, d, J=16 Hz), 3.42 (1 H, d, J=18 Hz), 3.28 (1 H, dd, J=4, 16 Hz), 2.96 (1H,d=6, 16Hz), 2.55(1H,d,J=18Hz).

Stupanj B: 1 -terc-Butoksikarbonil-2(S)-,4-dibenzil piperazin

Naslovni spoj dobiva se prema postupku opisanom u Primjeru l, Stupanj B, osim što se koristi 1,3(S)-dibenzilpiperazin-2,5-dion (5.01 g, 17.1 mmola), i litij aluminij hidrid (2.33 g, 61.4 mmola) a zatim s di-terc-butil dikarbonatom (4.02 g, 18.4 mmola). Sirovi proizvod se pročišćava pomoću kromatografije na koloni silika gelu, eluiranjem s 7.5% etil acetata u heksanu. Naslovni spoj dobiva se u vidu bijele krute tvari.

1HNMR (300 MHz, CD3OD) d 7.2-7,4 (5H, m), 7.0-7.2 (5H, m), 4.15 (1H, m), 3 .90 (1H, d, J=15 Hz), 3.60 (1H, d, J=15 Hz), 3.15 (1H, m), 2.95 (3H, m), 2.7 (1H, d, J=13 Hz), 2.02 (1H, dt, J=6, 13 Hz), 1.9.5 (1H, širok d), 1.35 (9H, s).

Stupanj C: 2(S)-Benzil-1-terc-butoksikarbonilpiperazin

Naslovni spoj dobiva se prema postupku opisanom u Primjeru 1, Stupanj C, osim što se koristi 1-terc-butoksikarbonil-2(S),4-dibenzilpiperazin (0.292 g, 1.06 mmola), 2,3-dimetilbenzen kiseline (0.159 g, 1.06 mmola), HOBT (0.157 g, 1.02 mmola), EDC HCI (0.213 g, 1.11 mmola) i trietilamin radi podešavanja pH vrijednosti do 7. Naslovni spoj se dobiva kao gusto ulje.

1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.25 (5H, m), 4.35 (1H, m), 4.00 (1H, d, J=12 Hz), 2.7-3.3 (7H, m), 1.25 (9H, s).

Stupanj D: 2(S)-Benzil-1-terc-butoksikarbonil-4-(1-naftoil)piperazin

Naslovni spoj dobiva se prema postupku opisanom u Primjeru 1, Stupanj A, osim što se koristi 2(S)-benzil-1-terc-butoksikarbonil piperazin (0.292 g, 1.06 mmola), 2,3-dimetilbenzenove kiseline (0.159 g, 1.06 mmola), HOBT (0.157 g, 1.02 mmola), EDC HCI (0.213 g, 1.11 mmola) i trietilamin radi podešavanja do pH 7. Naslovni spoj se dobiva kao gusto ulje.

1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.15 (2H, m), 6.06 (1H, m),4.42 (1H,m), 3.6-4.2 (2H, m)) 2.7-3.24 ) 4H, m), 2.24 (3H, s), 2.03-2.20 (3H, 4s), 1.10-1.6 (15 H, m), 0.72-1.00 (3H, m)

Stupanj E: 2(S)-Benzil-4-(1-naftoil)-1 -/4-(1 -trifenilmetiliimidazolil/metil-piperazin

3(S)-Benzil-1-(1-naftoil)piperazin (0.173 g, 0.472 mmola) reagira s 1-trifenilmetilimidazol-4-karboksialdehidom (0.173 g, 0.472 mmola), natrij triacetoksiborhidridom (0.300 g, 0.472 mmola) u dikloretanu (7 ml) u prisustvu izlomljeni molekulskih sita kao što je opisano u Primjeru 8, Stupanj A. Naslovni spoj se dobiva kao ulje.

Stupanj F: 2(S)-Benazil-4-(1-naftoil)-1-/4-(1-trifenilmetilimidazolil/metil piperazin

Trietilsilan (0.300 ml, 1.89 mmola) dodaje se u otopinu 2(S)-benzil-4-(1-naftoil)-1-/4-(1-trifenilmetilimidazolil/metil-piperazina (0.310 g, 0.472 mmola) u diklormetanu (5 ml) a zatim se dodaje trifluoroctena kiselina (5 ml). Poslije 1 sata, otapala se uparavaju i ostatak se raspodijeljuje između vode i heksana. Vodena faza se injektira direktni na preparacijsku HPLC kolonu (85-45% otapala A), a naslovni spoj se izolira poslije liofilizacije. FAV ms (m+1) 411. Anal. Izračunato za C26H26N4O2 • 2.75 CF3CO2H • 0.05 H2O. C, 52. 11; H, 4.14; N, 7.72. Nađeno: C, 52.10; H, 4.03; N, 8.16.

Primjer 13

1-(2(R)-Amino-3-(3-benziltio)propil)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin ditrifluoracetata

Otopina 1-(2(R)-butoksikarbonilamino-3-hidroksipropil)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazina (1.67 g, 3.56 mmola) u dimetilformamidu (10 ml) se ohladi do 0°C pod dušikom. Dodaje se natrij klorid (0.427 g, 10.6 mmola, 60% disperzije u ulju, a zatim se dodaje 1,1-sulfoazol (0.704 g, 3.56 mmola). Reakcija se zagrijava do 20°C 1 sat, hladi se do 0°C i zaustavlja s vodom. Dimetilformamid se prodestilira u vakuumu i ostatak se raspodijeljuje između etil acetata i vode. Organska faza se pere sa zasićenom slanom otopinom i sušui se preko magnezij sulfata. Sirovi proizvod se kromatografira na silika gelu u kloroformu. Naslovni spoj se dobiva kao glavni proizvod, FAB ms (m+ 1) ms. Također se izolira manja količina 1-/(1-butoksikarbonilaziridinil)metil/-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin.

Stupanj B: 1-(2(R)-Amino-3-(3-benziltio)propil)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin ditrifluoracetat

1-/(1-Aziridinil)metil/-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin (0.050 g, 0.142 mmola) se refluksira 18 sati sa benzil merkaptanom (0.100 ml, 0.852 mmola) i trietilaminom (0.200 ml) u metanolu (4 ml). Sirovi proizvod se prvo kromatografira na silika gelu s 3% mertanolom u kloroformu, i zatim se pročišćava pomoću preparacijske HPLC (85% do 10% otapala A). Naslovni spoj se dobiva poslije liofilizacije. FAB ms (m+1) 476. Analiza Izračunato za C29H37OS • 2.6 CF3CO2H • 0.3 H2O. C, 52.83, H, 5.21; N, 5.40. Nađeno: C, 52.78; H, 5.17; N, 5.66.

Primjer 14

1-(2(R)-Amino-3-/3-(4-nitrobenziltio)propil/))-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin ditrifluoracetat

Otopina 1-/(1-butoksikarbonilaziridinil)metil/-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazina (0.050 g, 0.111 mmola) u metanolu (4 ml) refluksira se s p-nitrobenziltioacetatom (0.070 g, 0.333 mmola) i trietilaminom (0.200 ml) 2 sata. Sirovi se proizvod kromatografira na silika gelu s 3% metanola u kloroformu.

Pročišćeni proizvod se tretira s 33% trifluoroctenom kiselinom u metilen kloridu 20 minuta. Otapala se uparavaju i proizvod se pročišćava preparacijskom HPLC (85-10% otapala A). Naslovni spoj se dobiva poslije liofilizacije. FAB ms (m+1) 529. Analiza Izračunato za C29H36N4O3 • 2 CF3CO2H • 0.08 H2O. C, 51.94; H, 5.23; N, 7.34. Nađeno: C, 51.87; H, 5.06; N, 7.47.

Primjer 15

2(S)-Butil-1-/(4-imidazolil)etil/-4-(1-naftoil)piperazin dihidroklorid

Stupanj A: N-Metil-N-metoksi-2-(1-trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il)acetamid

U otopinu 4-imidazoloctene kiseline (1.04 g, 6.40 mmola) i trifenilmetil bromida (2.48 g, 7.68 mmola) u dimetilformamidu (40 ml) dodaje se trietilamin (4.46 ml, 32 mmola) i suspenzija se ostavi miješati 18 sati pri sobnoj temperaturi. Poslije ovog vremena, smjesa se tretira s 3-hidroksi-1,2,3-benzotriazin-4(3)-enom (HOOBT) (1.31 g, 8 mmola), N, O-dimetilhidroksiamin kloridom (1.56 g, 16 mmola) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrokloridom (EDC) (1.53 g, 8 mmola) i miješa se 24 sata na sobnoj temperaturi. Poslije ovog vremena dodaje se zasićena vodena otopina natrij bikarbonata (50 ml) i voda (50 ml), smjesa se ekstrahira s etil acetatom (2 x 100 ml). Spojeni ekstrakti peru se sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (100 ml), a potom sa slanom otopinom (50 ml), i otapalo se uparava u vakuumu. Ostatak se suspendira u eteru (20 ml) i bijela kruta tvar se filtrira, pri čemu se dobiva naslovni spoj u vidu bijele krute tvari.

1NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.37 (10H, m), 7.16 (6H, m), 6.84 (1H, s), 3.73 (2H, s) , 3.68 (3H, s) i 3.18 (3H, s)ppm.

Stupanj B: 2-(1-trifenilmetil-1 H-imidazol-4-il)acetaldehid

U otopinu proizvoda iz Stupnja A (300 mg, 0.73 mmola), u prodestiliranom THF (15 ml) ohlađenom do -40°C preko suhog leda/acetaona, dodaje se litij aluminij hidrid (33.2 mg, 0.874 mmola). Dobivena suspenzija ostavi se zagrijavati do +5°C a zatim se održava na 0°C 30 minuta. Poslije ovog vremena, reakcijska smjesa se ponovo hladi do -40°C i zaustavlja se uzastopno s vodom (33 μl), 1.0 N NaOH (33 μl) i vodom (100 μl). Dobivena suspenzija se miješa 30 minuta, filtrira i otapalo uklanja u vakuumu. Ostatak se otapa u metilen kloridu (5 ml) i pere s 10% vodenom otopinom limunske kiseline (5 ml) i zatim s vodom (5 ml). Organski sloj se suši (MgSO4 i otapalo se uparava u vakuumu, pri čemu se dobiva naslovni spoj.

1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.79 (1H, t, J=3Hz), 7.44 (1H, s), 7.4-7.1 (15H, m), 6.76 (1H, s) i 3.63 (2H, d, J=3Hz)ppm.

Stupanj C: 2(S)-Butil-1 -/(4-imidazolil)etil/-4-(1 -naftoil)piperazin ditrifluoracetat

U otopinu proizvoda iz Stupnja B (89 mg, 0.263 mmola) i 3(S)-butil-1-naftoilpiperazin hidroklorid (62.6 mg, 0.188 mmola) u 1,2-dikloretanu (4 ml) dodaje se 3A molekularnih sita (400 mg) i natrij triacetoksiborhidrid (200 mg, 0.94 mmola). Ova smjesa se miješa na sobnoj temperaturi, 4 dana. Poslije ovog vremena, smjesa se filtrira kroz sinterirano staklo. Filtrat se razblažuje s metilen kloridom (50 ml) i pere s - vodom (25 ml). Otapalo se uparava u vakuumu i ostatak se pročišćava fleš kromatografijom eluiranjem s 2-5% metanola/metilen klorida, pri čemu se dobiva tritil zaštićeni naslovni spoj kao ulje. Ovo ulje se otapa u metilen kloridu (2 ml) i trifluoroctenoj kiselini (1 ml) i tretira s trietilsilanom ( 2 kapi), pri čemu se dobiva bezbojna otopina. Ova otopina se miješa na sobnoj temperaturi, 3 sata i zatim se otapa u vodi (20 ml) i pere s heksanima (20 ml). Vodeni sloj se liofilizira, pri čemu se dobiva naslovni spoj.

1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.83 (1H, s), 8.08-7.75 (3H, m), 7.67-7.49 (4H, m), 7.45 (1H, s), 4.5-3.8 (2H, m), 3.65-2.95 (9H, m), 2.0-1.3 (4H, m) i 2,2-0.2 (5H, m)ppm.

Anal. Izračunato za C24H30N4O • 3.45 TFA • 0.75 (3H, m), 7.67-7.49 (4H, m), 7.45 (1H, s), 4.5-3.8 (2H, m), 3.65-2.95 (9H, m), 2.0-1.3 (4H, m) i 2,2-0.2 (5H, m)ppm.

Anal. Izaračunato za C24H30N4O • 3.45 TFA • 0.75 H2O: C, 46.54; H, 4.42; N, 7.03.

Nađeno: C, 46.54; H, 4.41; N, 7.35.

FAB HRMS egzaktna masa izračunata za C23H31N4O 391.249787 (MH+), nađeno 391.249028.

Primjer 16

2(S)-Butil-1-/(4-imidazollil)metil/-4-(1-naftoil)piperazin difluor acetat

U otopinu proizvoda iz Stupnja C (102 mg, 0.31 mmola) i 3(S)-butil-1-naftoilpiperazin hidroklorida (62.6 mg, 0.188 mmola) u 1,2-dikloretanu (5 ml), dodaje se natrij triacetoksiborhidrid (200 mg, 0.94 mmola) i trietilamin do pH = 5.5 i miješa se na sobnoj temperaturi 18 sati. Poslije ovog vremena, smjesa se filtrira. Filtrat se koncentrira u vakuumu i otapa u etil acetatu (25 ml), te se pere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (10 ml), a zatim sa slanom otopinom (10 ml). Otapalo se uparava u vakuumu i ostatak se pročišćava fleš kromatografijom eluiranjem s 3-8% metanola/metilen klorida, pri čemu se dobiva tritilpm zaštićeni naslovni spoj. Ovo ulje se otapa u metilen kloridu (4 ml) i trifluoroctenoj kiselini (2 ml) i tretira s trietilsilanom, do iščezavanja žute boje, nakon čega se dobiva bezbojna otopina. Miješanje se nastavlja na sobnoj temperaturi 10 minuta i otapalo se uparava u vakuumu. Dobivena bijela kruta tvar se djelomično otapa u vodi (7 ml) i filtrira. Filtrat se pročišćava Prep HPLC koristeći “Nova Prep 5000 polu preparacijski HPLC” sustav i “Waters PrePak” umetak (47 x 300 mm, C18, 15μm, 100 Å) eluiranjem s 5-95% acetonitrila/vode (0.1% TFA) na 100 ml/minuti (Kromatografija A), pri čemu se dobiva naslovni spoj poslije liofilizacije.

1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz, 150°C) d 8.53 (1H, s), 7.94 (2H, m), 7.79 (1H, m), 7.53 (3H, m), 7.41 (1H, m), 7.40 (1H, s), 4.12 (1H, d, J=4.8 Hz), 3.95 (1H, d, J=4.8 Hz), 3.70 (1H, s), 3.63 (1H, s), 3.48 (1H, s)), 3.40 (1H, s), 3.01 (1H, s), 2.82 (1H, s), 2.74 (1H, s), 1.70 (1H, m), 1,49 (1H, m), 1.18 (2H,s), 1.08 (2H, s) i 0.77 (3H, t, J=5.5 Hz) ppm.

Primjer 17

2(S)-Butil-1 -/(1 -naft-2-ilmetil)- 1H-imidazol-5-il)acetil/-4-(1 -naftoil) piperazin dihidroklorid

Stupanj A: Priprava hidroklorida metil estera 1 H-imidazol-4-octene kiseline

U otopinu hidroklorida 1H-imidazol-4-octene kiseline (4.00 g, 24.6 mmola) u metanolu (100 ml) propuhuje se plinoviti klorovodik sve dok se otopina ne zasiti. Ova otopina se ostavi stajati 18 sati na sobnoj temperaturi i otapalo se uparava u vakuumu, pri čemu se dobiva naslovni spoj kao bijela kruta tvar.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.85 (1H, s), 7.45 (1H, s), 3.89 (2H, s) i 3.75 (3H, s) ppm.

Stupanj B: Priprava metil estera 1-(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-iloctene kiseline

U suspenziju proizvoda iz Stupnja A (7.48 g, 42.4 mmola) u metilen kloridu (200 ml), dodaje se trietilamin (17.7 ml, 127 mmola) i trifenilmetil bromid (16.4 g, 50.8. mmola) i miješa 72 sata. Poslije ovog vremena, reakcijska smjesa se pere sa, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (100 ml) i vodom (100 ml) Organski sloj se uparava u vakuumu i ostatak se pročišćava fleš kromatografijom, (30-100% etil acetata u heksanima, gradijent elucije), pri čemu se dobiva naslovni spoj kao bijela kruta tvar.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 7.35 (1H, s), 7.31 (9H, m), 7.22 (6H, m), 6.76 (1H, s), 3.68 (3H, s) i 3.60 (2H, s) ppm.

Stupanj C: Priprava metil estera 2-/1-(neftil-2-ilmetil)-1H-imidazol-il)octene kiseline

U otopinu proizvoda iz Stupnja B (4.36 g, 11.4 mmola) u acetonitrilu (70 ml) dodaje se 2-(bromometil)naftalin i zagrijava do 55°C, 4 sata. Poslije tog vremena, reakcija se hladi do sobne temperature i dobiveni bijeli talog se skuplja filtriranjem. Filtrat se koncentrira do 30 ml i zagrijava do 55°C 1 sat. Poslije ovog vremena, reakcija se ponovo hladi do sobne temperature i razblažuje s etil acetatom (25 ml). Dobiveni talog se sakuplja filtriranjem i spaja sa dva ranija taloga u metanolu (100 ml) i zagrijava do refluksa 30 minuta. Poslije ovog vremena, otapalo se otklanja u vakuumu i dobiveni talog se raspodijeljuje između metilen klorida (200 ml) i natrij bikarbonata (100 ml). Organski sloj se uparava u vakuumu dok se ne osuši i ostatak se pročišćava fleš kromatografijom (0-6% metanol/metilen klorida klorid gradijent, pri čemu se dobiva naslovni spoj kao prljavo bijela kruta tvar:

1HNMR (CDCl3, 400 MHz) d 7.82 (2H, m), 7.75 (1H, m), 7.70

(1H, s), 7.49 (3 H, m), 7.20 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.06 (1H, s),

5.32 (2H, s), 3.57 (3H, s) i 3.49 (2H, s) ppm.

Stupanj D: Priprava 2-/1-naft-2-ilmetil)-1H-imidazol-5-il/octene kiseline hidroklorida

Metil ester 2-/1-(nafti-2-ilmetil)-1H-imidazol-5-il/octene kiseline (0.92 g, 3.28 mmola) otapa se u 2.5 N klorovodičnom kiselinom (50 ml) i zagrijava do 55°C, 3 sata. Poslije ovog vremena, otopina se koncentrira do isušivanja u vakuumu, pri, čemu se dobiva naslovni spoj kao bijela kruta tvar.

1HNMR (CD3OD, 400 MHz) d 8.92 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.88 (2H, m), 7.83 (1H, s), 7.54 (3H, m), 7.43 (1H, d, J=14 Hz), 5.60 (2H, s) i 3.82 (2H, s) ppm.

Stupanj E: Priprava 2(S)-butil-1 -/(1-naft-2-ilmetil)-1 H-imidazol-5-il)acetil/-4-(1-naftoil)piperazin dihidroklorida

U otopinu proizvoda iz Stupnja D (100 mg, 0.330 mmola), 3(S)-butil-1-naftoilpiperazin hidroklorida (100 mg, 0.300 mmola) i 3-hidroksi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (HOOBT) 54 mg, 0.33 mmola) u dimetilformamidu (2 ml), dodaje se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (EDC) (63 mg, 0.33 mmola) i trietilamin (161 μl, 1.16 mmola) i dobivena suspenzija se miješa 18 sati. Poslije tog vremena, dodaje se zasićena vodena otopina NaHCO3 (7 ml) i dobiveni talog se filtrira. Kruta tvar se ponovo otapa u metilen kloridu i pere s vodom (25 ml) i slanom otopinom (20 ml). Otapalo se uparava u vakuumu i ostatak se pročišćava preparacijskom HPLC (Kromatpgrafija A), pri čemu se dobiva naslovni spoj.

1HNMR (CDCl3, 400 MHz) d 8.9,8 (1H, m), 8.03-7.27 (15 H, m), 5.6.9-5.50 (2H, m), 4.79-4.34 (2H, m)), 4.15-2.50 (7H, m), 1.8-0.2 (9H, m) ppm.

Analiza izračunato za C35H35N4O2 HC1 0.65H2O: C, 67.30; H, 6.16; N, 8.97.

Nađeno: C, 61.25; H, 6.16; N, 9.15.

FAB HRMS egzaktna masa izračunata za C35H35N4O2 HCl 0.65H2O: C, 67.30; H, 6.16; N, 8.97. Nađeno: C, 67.25; H, 6.16; N, 9.15.

FAB HRMS egzaktna masa izračunata za C35H36N4O2 545.291652 (MH+), nađeno 545. 292050.

Primjer 18

2(S)-butil-4-/(1-naft-2-ilmetil) 1H-imidazol-5-il)etil/-4-(1-naftoil)piperazin ditrifluoracetat

Stupanj A: Priprava N-metil-N-metoksi-2-/1 -naft-2-il-metil)-1H-imidazol-5-il)acetamida

U otopinu 2-/1-nafti-2-ilmetil-1H-imidazol-5-il/octenu kiselinu hidrokorida (0.819 mg, 2.70 mmola) u dimetilu (15 ml), dodaju se jedan za drugim N, O-dimetilhidroksilamin hidroklorid (293 mg, 3.0 mmola), 3-hidroksi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (HOOBT) (489 mg, 3.0 mmola), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (EDC) (575 mg, 3.0 mmola) i trietilamin (1.67 ml, 12.0 mmola). Ova smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 18 sati. Poslije ovog vremena, dodaje se zasićena vodena otopina NaHCO3 (30 ml) i voda (30 ml) i smjesa se ekstrahira s metilen kloridom (x 50 ml). Spojeni organski ekstrakti peru se sa slanom otopinom (50 ml) i otapalo se uparava u vakuumu. Ostatak se pročišćava fleš kromatografijom eluiranjem s 2-4% metan/metilen klorid gradijentom, pri čemu se dobiva naslovni spoj kao ulje.

1HNMR (CDCl3, 400 MHz) d 7.80 (2H, m), 7.74 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.47 (3H, m), 7.22 (1H, d, J=8.6 hz), 6.97 (1H, s), 5.37 (2H, s), 3.58 (2H, s), 3.51 (3H, s) i 3.12 (3H, s) ppm.

Stupanj B: Priprava 2-/1-(naft-2-ilmetil)-(1H-imidazol)-5-il)/acetaldehida

U suspenziju aluminij hidrida (40.8 mg, 1.07 mmola) u tetrahidrofuranu (5 m) ohlađenom do -45°C preko suhog leda/acetona, dodaje se otopina proizvoda iz Stupnja A (243 mg, 0.895 mmola) u tetrahidrofuranu (5 ml) kroz cijev takvom brzinom da se održi temperatura na <-35°C. Obzirom da je dodavanje završeno, otopina se ostavi zagrijavati do + 5°C, i zatim se ponovo ohladi do -35°C. U ovu otopinu se dodaje otopina kalij bisulfita (272 mg) u vodi (1 ml). Ova smjesa se miješa 30 minuta na sobnoj temperaturi i filtrira kroz celit. Celitni filtar se pere s etil acetatom (25 ml). Spojeni filtriati peru se sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata (10 ml), a zatim s vodom (10 ml). Organski sloj se suši preko magnezij sulfata, filtrira i uparava, pri čemu se dobiva naslovni spoj kao bistro ulje.

1HNMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.04 (1H, s), 8.17-7.30 (15 H, m), 7.85-7.70 (3H, m), 7.64 (1H, s), 7.53-7.40 (3H, m), 7.16 (1H, d, J=12 Hz), 7.06 (1H, s), 5.20. (2H, s) i 3.53 (2H, m) ppm.

Stupanj C: Priprava 2(S)-Butil-1-/(1-naft-2-ilmetil)-1H-imidazol-5-il)etil/-4-(1-naftoil)piperazin ditrifluoracetata

U otpinu proizvoda iz Stupnja B (58.4 mg, 0.232 mmola) i 3(S)-butil-1-naftoilpiperazin hidroklorida (96.5 mg, 0.279 mmola) u 1,2-dikloretanu (10 ml) i dimetilformamidu (5 ml) dodaju se 3Å molekularnih sita (250 mg) natrij triacetoksiborhidrid (236.5 mg, 1.12 mmola). Ova smjesa se miješa: na sobnoj temperaturi, 18 sati. Poslije ovog vremena, smjesa se filtrira. Filtrat se razblažuje s metilen kloridom (100 ml) i pere se sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata (50 ml). Organski sloj se suši (MgSO4), filtrira i uparava u vakuumu. Ostatak se pročišćava prvo fleš kromatografijom eluiranjem s 2-5% metanola/metilen klorida, a zatim sa preparacijskom HPLC (Kromatografija A), pri čemu se dobiva naslovni spoj.

1H NMR (CD3OD, 40.0 MHz) d 9.04 (1H, s), 8.17-7.30 (15 H, m), 5.65 (2H, s), 4.6-2.2 (11 h; m) i 1.6-0.2 (9H, m) ppm.

FAB HRMS egzaktna masa izračunata za C35H39N4O 531.312387 (MH+), nađeno 531.313011.

Primjer 19

1(2(R)-Amino-3-hidroksipropil)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin bis trifluoracetatna sol

Stupanj A: N-Boc-O-Benzilserin-(N’-metoksi)metil amid

N-Boc-Benzilserin (Bachem, 5.0 g, 16.9 mmola) i HOBT (2.29 g, 16.9 mmola) otapaju se u suhom DMF (100 ml) pod argonom. U ovu otopinu dodaje se, N, O-dimetilhidroksil amin klorid (1.98 g, 20.3 mmola) i zatim, na 0°C, EDC hidrokloridu (3.56 g, 18.6 mmola). 4-Metilmorfolin dodaje se radi pH podešavanja na ~ 7 (4.5 ml), smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 3 sata. Otopina se razblažuje s EtOAc i izruči se u 0.5 N HCl. Poslije ekstrakcije s EtOAc (dva puta), organski slojevi peru s vodom, zatim sa slanom otopinom, suše (MgSO4) i uparavaju u vakuumu, pri čemu se dobiva svijetlo žuto ulje. Kromatografija na koloni (silika gel; heksan/EtOAc 2:1) daje naslovni spoj kao ulje Rf (silicij dioksid; heksan/EtOAc 1:1) = 0.45.

Stupanj B: N-Boc-O-Benzil-serin aldehid

Amid iz Stupnja A (5.7 f, 16.9 mmola) u suhom eteru (20 ml) dodaje se ukapavanjem u suspenziju LAH (0.705 g, 18.5 mmola) u 80 ml etera pri temperaturi od -50°C. Kada je dodavanje završeno, otopina se miješa na 0°C 45 minuta, zatim se ponovo ohladi do -50°C i polako se dodaje otopina KHSO4 (4 g u 11 ml H2O). Ova smjesa se tada miješa na sobnoj temperaturi 1 sat, filtrira kroz celit, pere jedan za drugim s 10% otopinom limunske kiseline, zasićenom otopinom NaHCO3 i slanom otopinom, suši (MgSO4) i uparava, pri čemu se dobiva ulje koje se koristi kao takvo u slijedećem Stupnju Rf (silicij dioksid; heksan/EtOAc 2:1) = 0.58.

Stupanj C: 1-(2(R)-N-Boc-Amino-3-benziloksi propil)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin

Otopina piperazin hidroklorida iz Primjera 1, Stupanj E (1.7 g, 574 mmola) u CH2Cl2 (25 ml) podesi se na pH 6 koristeći Et3N zatim sveže usitnjena aktivirana 4 A sita dodaju se u otopinu, a potom dodaje natrij triacetoksiborhidrid (4.85 g, 22.9 mmola). Aldehid iz Stupnja B (2.08 g, 747 mmola) otopljen u 20 ml CH2Cl2 dodaje se ukapavanjem na 0°C u tijeku 20 minuta, a zatim se smjesa miješa na sobnoj temperaturi, 16 sati. Poslije ovog vremena, smjesa se filtrira kroz celit, razblažuje s EtOAc i pere se jedno za drugim s, H2O, KHSO4 otopinom, NaHCO3 otopinom i zatim sa slanom otopinom. Osušeni (MgSO4) otopina se uparava u vakuumu, pri čemu se dobiva naslovni spoj kao pjena. Rf (silicij dioksid; heksan/EtOAc 2:1) = 0.15.

Stupanj D: 1-(2(R)-N-Boc-Amino-3-hidroksi-propil(2-(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin

Benzil eter iz Stupnja C (700 mg, 1.25 mmola) otapa se u 20 ml MeOH sa 150 μl octene kiseline i zatim se dodaje 20% Pd(=H)2 na uglju (500 mg) i smjesa se hidrogenira na 50 psi 16 sati. Poslije filtriranja kroz celit, otapalo se uklanja i ostatak se kromatografira na silika gelu (EtOAc/heksan 1:1 a zatim 5% MeOH/EtOAc), pri čemu se dobiva naslovni spoj kao ulje.

Stupanj E: 1-(2(R)-Amino-3-hidroksi-propil)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin bis trifluoracetatna sol

Otopina N-Boc amina iz Stupnja D (140 mg) u 10 ml EtOAc tretira se s HCl (plinovitom) sve dok se ne zasiti. Poslije 5 minuta, otopina se propuhuje s argonom, zatim se otapala uklanjaju, pri čemu se dobiva kruta tvar koja se dalje pročišćava preparacijskom HPLC (C-18 kolona; H2O/CH3CN sa 0.1% TGA; gradijent). Vodena otopina se zamrzava i liofilizira, pri čemu se dobiva naslovni spoj kao higroskopski prah. FAB maseni spektar m/z = 370 (m+1). Analiza izračunato za C22H32N3O2 • 2.35 TFA

C, 50.31; H, 5.27; N, 6.59

Nađeno: C, 50.28; H, 5.49; N, 6.70

Primjer 20

1-(2(R)-Amino-4-hidroksibutil)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin bis hidrokloridna sol

Radeći prema postupku iz Primjera 19, Stupnjevi A do E, ali koristeći N- Boc-O-benzil homoserin (Bachem) kao polazni materijal, dobiva se naslovni spoj kao bis hidrokloridna sol. FAB maseni spektar, m/z = (m+1).

Analiza izračunato za C22H33N3O2 • 1.5 HCl

C, 54.04; H, 7.20; N, 8.22 Nađeno C, 53.95; H, 7.23; N, 8.50.

Primjer 21

1-(2-Amino-3-(2-benziloksifenil(propil)-2(S)-butil-4-(1 -naftoil)piperazin bis-trifluoracetatna sol

Stupanj A: D,L-N-Boc-ortotirozin metil ester

Naslovni spoj se dobiva u vidu kristalne krute tvari iz D,L-ortotirozina (Sigma) u dva stupnja ((Boc)2O/K2CO3 u THF/H2O, a zatim s dijaizometanom u EtOAc).

Stupanj B: 3-(2-Hidroksifenil)-2-(N-Boc-amino)propanol

U otopinu estera iz Stupnja A (1.34 g, 4.54 mmola) u THF (20 ml) pri temperaturi od 0°C dodaje se LAH (400 mg, 10.5 mmola) u obrocima. Poslije 4 sata na sobnoj temperaturi, dodaje se ukapavanjem 0.4 ml H2O. Suspenzija se miješa 1 sat, filtrira kroz celit, ispere s THF i otapalo se otklanja, kromatografski iz ostatka, (silika gel; heksan/EtOAc 1:1) se dobiva naslovni spoj kao kruta tvar. Rf (silicij dioksid; heksan/EtOAc 1:1) = 0.45.

Stupanj C: 3-(2-Benziloksifenil)-2-(N-Boc-amino)propanol

Smjesa alkohola iz Stupnja B (280 mg, 1.05 mmola) benzil bromida (150 μl, 1.26 mmola) i Cs2CO3 (513 mg, 1.57 mmola) u DMF (10 ml) miješa se na sobnoj temperaturi pod argonom 16 sati. Smjesa se izruči u H2O, ekstrahira dva puta s EtOAc, pere se s vodom, zatim sa slanom otopinom, suši (MgSO4) i uparava, pri čemu se dobiva, ulje. Pročišćavanjem kromatografijom (silika gel; heksan/EtOAc 2:1) dobiva se naslovni spoj kao ulje. Rf (silicij dioksid; heksan/EtOAc 2:1) = 0.36.

Stupanj D: 3-(2-Benziloksifenil)-2-(N-Boc-amino)propanol

U otopinu alkohola iz Stupnja C (280 mg, 0.78 mmola) u 3 ml DMSO, 3 ml CH2Cl2 i 0.55 ml Et3N na sobnoj temperaturi pod argonom, dodaje se piridin SO3 kompleks (500 mg, 3.14 mmola) i smjesa se miješa 1 sat. Otopina se izruči u zasićenu otopinu NaHCO3, ekstrahira dva puta s EtOAc, pere s vodom, zatim sa slanom otopinom, suši (MgSO4) i koncentrira u vakuumu. Naslovni spoj se dobiva kao ulje i koristi kao takvo u slijedećem stupnju. Rf (silicij dioksid; heksan/EtOAc 4:1) = 0.41.

Stupanj E: 1-(2-N-Boc-Amino-3-(2-benziloksifenil)propil)-2(S)butil-4-(1-naftoil)piperazin

Aldehid iz Stupnja D i piperazin hidroklorid iz Primjera 1, Stupanj E cijepe se redukcijskim alkiliranjem koristeći postupak opisan u Primjeru 19, Stupanj C. Pročišćavanjem kromatografijom na koloni (silika gel; heksan/EtOAc 3:2) dobiva se naslovni spoj kao 1:1 smjesa dijastereoizomera. Rf (silicij dioksid; heksan/EtOAc 1:1) = 0.51 i 0.45.

Stupanj F: 1-(2-Amino-3-(2-benziloksifeninpropil)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin bis trifluoracetatna sol

Otopina N-Boc amina iz Stupnja E (70 mg) u EtOAc (15 ml) tretira se sa HCI (plinovitom) sve dok se ne zasiti. Poslije 15 minuta, otopina se propuhuje s argonom, zatim se uklanja otapalo, pri čemu se dobiva kruta tvar. Pročišćavanjem preparacijskom HPLC C-18 kolona, H2O/CH3CN s 0.1% TFA; gradijent) daje (poslije liofilizacije) naslovni spoj kao prah. FAB maseni spektar, m/z = 536 (m+1).

Analiza izračunato za C35H41N3O2 • 2.2 TFA • 2.2 TFA • 0.35 H2O C, 59.68; H, 5.58; N, 5.30

Nađeno: C, 59.70; H, 5.60; N, 5.56

Primjer 22

1-(2-Amino-3-(2-hidroksifenil)propil)-2(S)-butil--4-(1-naftoil)piperazin bis trifluoracetatna sol, dijastereoizomer A

Stupanj A: 1-(2-N-Boc-Amino-3-(2-hidroksifenil)propil)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin

Smjesa 2-(2-N-Boc-amino-3-(2-benziloksifenil)propil-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazina (iz Primjera 19, Stupanj E; 290 mg, 0.5 mmola), octene kiseline (60μl, 1.0 mmola) i 20% Pd(OH) na uglju (100 mg) u MeOH (20 ml) se hidrogenira na 67 psi 5 sati. Otopina se filtrira kroz celit i otapalo se uparava, pri čemu se silicij dioksidnoj tankoslojevitoj kromatografiji. Kromatografija na koloni (silika gel; heksan: EtOAc 1:1) daje:

a) dijastereoizomer A naslovnog spoja Rf (silicij dioksid; heksan/EtOAc 1:1) = 0.49

b) dijasteroizomer B naslovnog spoja Rf (silicij dioksid; heksan/EtOAc 1:1) = 0.35.

Stupanj B: 1-(2-Amino-3-(2-hidroksifenil)propil)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin bis trifluoracetatna sol, dijastereoizomer A

N-Boc-Amin, dijastereoizomer A iz Stupnja A, se oslobađa zaštite koristeći HCI (plin) u EtOAc. Otklanjanje otapala praćen HPLC (C-18 kolona; H2O/CH3Cn s 0.1 TFA; gradijent daju (poslije liofilizacije) naslovni spoj kao prah. FAB mašeni spektar, m/z = 446 (m+1).

Analiza izračunato za C28H35N3O2 • 2 TFA C, 57.05; H, 5.54; N, 6.24

Nađeno C, 57.08; H, 5.64; N, 6.32

Stupanj A: Etil 3-(4-imidazolil)propionat

Naslovni spoj se dobiva iz urokanske kiseline (“urocanic acid”)

Aldrich) u dva stupnja koristeći standardne kemijske postupke (esterifikaciju koristeći HCl u EtOAc a zatim hidrogenaciju s 10% Pd-C EtOH).

1H NMR (CDCl3): δ 1.23 (3H, t), 2.65 (2H, t), 2.94 (2H, t), 4.15 (2H, q), 6.81 (1H, S), 7.56 (1H, s).

Stupanj B: 3-(4-imidazolil)propanol

U otopinu iz Stupnja A (120 g, 71.4 mmola) u suhom THF (230 ml) na 0°C, dodaje se LAH (2.99 g, 78.6 mmola) u obrocima u tijeku 30 minuta. Smjesa se miješa 2 sata na sobnoj temperaturi, zatim se ponovo hladi do 0°C i dodaje se ukapavanjem H2O (4.2 ml). Poslije toga dodaje se ukapavanjem 10.6 ml 1N NaOH, a zatim se dobivena suspenzija miješa na sobnoj temperatri, 1 sat. Poslije filtracije kroz celit i pranja s EtOAc, otapalo se otklanja, pri čemu se dobiva naslovni spoj kao bistro ulje (8.16 g).

1H NMR (CD3OD): δ 1.84 (2H pentet) , 2.68 (2H, t), 3.58 (2H, t), 6.88 (1H, s), 7.80 (1H, s).

Stupanj C: (4-N-Boc-imidazolil)propanol

Imidazol iz Stupnja B (166 mg, 1.32 mmola), (Boc)2O (302 mg, 1.38 mmola) i K2CO3 (190 mg, 1.38 mmola) se miješaju u THF (10 ml) 2 sata. Poslije filtriranja, otklanja se otapalo u vakuumu, pri čemu se dobiva željeni spoj kao ulje. Rf (silicij dioksid; 5%MeOH/CHCl3 = 0.17. Ono se koristi kao takvo u slijedećem stupnju.

Stupanj D: 1-/3-(4-imidazolil)propil/-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin bis trifluoracetatna sol

Alkohol iz Stupnja C (~ 1.32 mmola) otapa se u 4 ml DMSO, 4 ml CH2Cl2 i 0.92 ml Et3N i zatim se u obrocima dodaje piridin SO3 kompleks (600 mg, 5.28 mmola).

Poslije 3 sata, smjesa se izruči u EtOAc, ekstrahira sa zasićenom otopinom, suši se i uparava, pri čemu se dobiva odgovarajući aldehid koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja. Aldehid se cijepi s piperazinom iz Primjera 1, Stupanj E redukcijskim alkiliranjem prema postupku opisanom za Primjer 19, Stupanj C i proizvod se dobiva kromatografijom na koloni (silika gel; 5% MeOH/CHCl3). Ovaj proizvod se otapa u 10 ml EtOAc, zasićenom s HCl (plin). Otapalo se otklanja i ostatak se pročišćava preparacijskom HPLC (C-18; H2O/CH3CN s 0.1 % TFA; gradijent). Liofilizacijom zamrznute vodene otopine, dobiva se naslovni spoj i higroskopski prah. FAB maseni spektar, m/z = 405 (m+1)

Analiza izračunato za C25H32N4O • 2.35 TFA • 0.4 H2O

C, 52.48; H, 5.21; N, 8.24

Nađeno: C, 52.45; H, 5.22; N, 8.27

Primjer 24

2(S)-n-Butil-4-(1 -naftoil)-1-/1-(1-naftilmetil)imidazol-5-ilmetil/piperazin sol ditrifluoroctene kiseline

Naslovni spoj se dobiva iz 2(S)-n-butil-1-/5-(3-trifenilmetilimidazolil)metil/-4-(1-naftoil)piperazina (0.124 g, 0.200 mmola) i 1-bromometilnaftalina (0.046 g, 0.21 mmola) prema postupku opisanom u Primjeru 4. Naslovni spoj se dobiva poslije pročišćavanja reverzno faznom preparacijskom HPLC (gradijent elucije 30%-75% acetonitrilom/0.1% TFA; 70%-25% 0.1% vodena TFA u tijeku 50 minuta) i liofilizacije. FAB ms (m+1) 517.

Analiza izračunato za C34H36N4O • 2.0 TFA

C, 60.55; H, 5.22; N, 7.43

Nađeno: C, 60.48; H, 5.12; N, 7.42.

Primjer 25

2(S)-Butil-4-(1-naftoil)-1-/1-(2-naftilmetil)imidazol-5-ilmetil/-piperazin sol ditrifluoroctene kiseline

Naslovni spoj se dobiva iz 2(S)-n-butil-1-/5-(3-trifenilmetilimidazolil)metil/-4-(1-naftoil)piperazina (0.124 g, 0.200 mmola) i 2-bromometilnaftalina (0.046 g, 0.21 mmola) i 2-bromometilnaftalina (0.046 g, 0.21 mmola) prema postupku opisanom u Primjeru 4. Naslovni spoj se dobiva poslije pročišćavanja reverzno faznom preparacijskom HPLC (gradijent elucije s 30%-75% acetonitrilom/0.1 % TFA; 70%-25% 0.1 % vodenom TFA u tijeku 50 minuta) i liofilizacije FAB ms (m+1) 517.

Analiza Izračunato za C34H36N4O • 2.0 TFA

C, 58.87; H, 5.38; N, 7.23

Nađeno: C, 58.90; H, 4.93; N 7.13.

Primjer 26

2(S)-n-butil-1-/1-(4-cijanobenzil)imidazol-5-ilmetil/-4-(1-naftoil)piperazinsol ditrifluoroctene kiseline

Naslovni spoj se dobiva iz 2(S)-n-butil-1-/5-(3-trifenilmetilimidazolil)metil/-4-(1-naftoil)piperazina (0.124 g, 0.200 mmola) 14-cijanobenzilbromida (0.041 g, 0.21 mmola) prema postupku opisanom u Primjeru 4. Naslovni spoj dobiva se poslije pročišćavanjem reverzno faznom preparacijskom HPLC (gradijent elucije s 25%-65% acetonitrila/0.1 % TFA; 75%-35% 0.1 % vodene TFA u tijeku 50 minuta) i liofilizacije FAB ms (m+1) 492.

Analiza izračunato za C31H33N5O • 2.0 TFA:

C, 57.91; H, 4.96; N, 9.65

Nađeno: C, 57.93; H, 4.91; N, 9.55.

Primjer 27

2(S)-n-butil-1-/1-(4-metoksibenzil)imidazol-5-ilmetil/-4-(1-naftoil)piperazin sol ditrifluoroctene kiseline

Naslovni spoj dobiva se iz 2(S)-n-butil-1 -/5-(3-trifenilmetilimidazolil)metil/-4-(1-naftoil)piperazina (0.124 g, 0.200 mmola) i 4-metiloksibenziIklorida (0.041 ml, 0.21 mmola) prema postupku opisanom u Primjeru 4, sa dodavanjem kalij jodida (100 g) u reakcijsku smjesu. Naslovni spoj dobiva se poslije pročišćavanja reverzno faznom preparacijskom HPLC (gradijent elucije s 25%-65% acetonitrilom/0.1 % TFA: 75%-35% 0.1% vodenom TFA u tijeku 50 minuta) i liofilizacije FAB ms (m+1) 497.

Analiza Izračunato za C31H36N4O2 • 1.7 H2O • 2.0 TFA;

C, 53.40; H, 5.30; N, 7.12

Nađeno:C, 53.37; H, 4.78; N, 7.00.

Primjer 28

2(S)-n-Butil-1-/1-(3-metil-2-butenil)imidazol-5-ilmetil/-4-n-naftoil)piperazin sol ditrifluoroctene kiseline

Naslovni spoj dobiva se iz 2(S)-n-butil-1-/5-(3-trifenilmetilimidazolil)metil/-4-(1-naftoil)piperazina (0.124 g, 0.200 mmola) i 4-brom-2-metil-2-butena (0.024 ml, 0.21 mmola) prema postupku opisanom u Primjeru 4. Naslovni spoj se dobiva poslije pročišćavanja reverzno faznom preparacijskom HPLC (gradijent elucije s 5%-95% acetonitrilom 0.1% TFA: 95%-5% 0.1% vodene TFA u tijeku 50 minuta) i liofilizacije FAB ms(m+1)445.

Analiza Izračunato za C28H36N4O • 2.0 TFA:

C, 54.51; H, 5.95; N, 7.95

Nađeno: C, 54.54; H, 5.39; N, 7.73

Primjer 29

2(S)-n-Butil-1-/1-(4-fluorbenzil)imidazol-5-ilmetil/-4-(1-naftoil)piperazin sol ditrifluoroctene kiseline

Naslovni spoj dobiva se iz 2(S)-n-butil-1-/5-(3-trifenilmetilimidazolil)metil/-4-(1-naftoil)piperazina (0.124 g, 0.200 mmola) i 4-fluorbenzilbromida (0.024 ml, 0.21 mmola) prema postupku opisanom u Primjeru 4. Naslovni spoj dobiva se poslije pročišćavanja reverzno faznom preparacijskom HPLC (gradijen elucije s 25%-65% acetonitrilom/0.1 % TFA; 75%-35% 0.1 % vodenom TFA u tijeku 50 minuta) i liofilizacije. FAB ms (m+1) 485.

Analiza Izračunato za C30H33FN4O • 2.0 TFA:

Primjer 30

2(S)-n-Butil-1-/1-(4-klorbenzil)imidazol-5-ilmetil/-4-(1-naftoil)piperazin sol ditrifluoroctene kiseline

Naslovni spoj se dobiva iz 2(S)-n-butil-1-/5-(3-trifenilmetilimidazolil)metil/-4-(1-naftoil)piperazina (0.124 g, 0.200 mmola) i 4-klorbenzilklorida (0.034 mg, 0.21 mmola) prema postupku opisanom u Primjeru 4, s dodatkom natrij jodida (100 mg) u reakcijsku smjesu. Naslovni spoj dobiva se poslije pročišćavanja reverzno faznom preparacijskom HPLC (gradijent elucije s 25%-65% acetinitrilom/ 0.1% TFA; 75%-35% 0.1% vodene TFA u tijeku 50 minuta) i liofilizacije ms (m+1) 501.

Analiza Izračunato za C30H33CIN4O • 2.0 TFA:

C, 50.07; H, 5.51; N, 6.87.

Nađeno: C, 50.10; H, 4.25; N, 6.48.

Primjer 31

1-/1-(4-Brombenzinimidazol-5-ilmetil/-2(S)-n-butil-4-perazin sol ditrifluoroctene kiseline

Naslovni spoj so dobiva iz 2(S)-n-butil-1 -/5-(3-trifenilmetilimidazolil)metil/-4-(1-naftoil)piperazina (0.124 g, =200 mmola) i 4-brombenzilbromida (0.053 mg, 0.21 mmola) prema postupku opisanom u Primjeru 4 sa dodatkom natrij jodida (100 mg) u reakcijsku smjesu. Naslovni spoj se dobiva pročišćavanjem reverzno faznom preparacijskom HPLC (gradijent elucije s 30%-65% acetonitrilom/0-1 % TFA; 70%-35% 0.1% vodene TFA u tijeku 50 minuta) i liofilizacije. FAB ms (m+1) 545.

Analiza Izračunato za C30H33BrN4O • 1.7 H2O • 2.0 TFA:

C, 50.78; H, 4.81; N, 6.97

Nađeno: C, 50.81; H, 4.39; N, 6.88.

Primjer 32

2(S)-n-butil-4-(1-naftoil)-1-/1-(4-trifluormetilbenzil)-imidazol-5-ilmetil/-piperazin sol ditrifluoroctene kiseline

Naslovni spoj se dobiva iz 2(S)-n-butil-1-/5-(3-trifenilmetilimidazolilmetil/-4-(1-naftoiI) piperazina (0.124 g, 0.200 mmola) i 4-trifluormetilbenzilbromida (0.053 mg, 0.21 mmola) prema postupku opisanom u Primjeru 4. Naslovni spoj se dobiva poslije pročišćavanja reverzno faznom preparacijskom HPLC (gradijen elucije s 30%-65% acetonitrilom,/0.1% TFA; 70%-35% 0.1% vodene TFA u tijeku 50 minuta) i liofilizacije FABms(m+1)535.

Analiza Izračunato za C30H33BrN4O • 2.0 TFA:

C, 55.12; H, 4.63; N, 7.35

Nađeno: C, 57.46; H, 4.98; N, 7.84.

Primjer 33

2(S)-n-butil-1-/1-(4-metilbenzil)-imidazol-5-ilmetil/-4-(1-naftoil)piperazin sol ditrifluoroctene kiseline

Naslovni spoj se dobiva iz 2(S)-n-butil-1-/5-(3-trifenilmetilimidazolil)metil/-4-(1-naftoil)piperazina (0.124 g, 0.200 mmola) i 4-metilbenzilbromida (0.029 ml, 0.21 mmola) prema postupku opisanom u Primjeru 4, s dodatkom natrij jodida (100 mg) u reakcijsku smjesu. Naslovni spoj se dobiva poslije pročišćavanja reverzno faznom preparacijskom HPLC (gradujent elucije s 30%-65% acetonitrilom/ 0.1% TFA; 70%-, 35% 0.1 % vodene TFA u tijeku 50 minuta) i liofilizacije. FAB ms (m+ 1) 481.

Analiza Izračunato za C31H36N4O • 2.6 H2O • 2.0 TFA:

C, 67.26; H, 6.92; N, 10.12

Nađeno: C, 69.60; H, 6.98; N, 10.51.

Primjer 34

2(S)-n-butil-1-/1-(3-metilbenzil)-imidazol-5-ilmetil/-4-(1-naftoil)piperazin sol ditrifluoroctene kiseline

Naslovni spoj se dobiva iz 2(S)-n-butil-1-/5-(3-trifenilmetilimidazolil)metil/-4-(1-naftoil)piperazina (0.124 g, 0.200 mmola) i 4-metilbenzilbromida (0.029 ml, 0.21 mmola) prema postupku opisanom u Primjeru 4, s dodatkom natrij jodida (100 mg) u reakcijsku smjesu. Naslovni spoj se dobiva poslije pročišćavanja reverzno faznom preparacijskom HPLC (gradujent elucije s 25%-65% acetonitrilom/ 0.1% TFA; 75%-35% 0.1% vodene TFA u tijeku 50 minuta) i liofilizacije. FABms(m+1)481.

Analiza Izračunato za C31H36N4O • 2.6 H2O • 2.0 TFA:

C, 67.26; H, 6.92; N, 10.12

Nađeno: C, 69.60; H, 6.98; N, 10.51

Primjer 35

1-/1-(4-Fenilbenzil)imidazol-5-ilmetil/-2(S)-n-butil-4-(1 -naftoil)piperazin sol ditrifluoroctene kiseline

Naslovni spoj se dobiva iz 2(S)-n-butil-1-/5-(3-trifenilmetilimidazolil)metil/-4-(1-naftoil)piperazina (0.124 g, 0.200 mmola) i 4-etilbenzilbromida (0.029 ml, 0.21 mmola) prema postupku opisanom u Primjeru 4, s dodatkom natrij jodida (100 mg) u reakcijsku smjesu. Naslovni spoj se dobiva poslije pročišćavanja reverzno faznom preparacijskom HPLC (gradujent elucije s 30%-65% acetonitrilom/ 0.1% TFA; 70%-35% 0.1% vodene TFA u tijeku 50 minuta) i liofilizacije. FABms(m+1)481.

Analiza Izračunato za C36H38N4O • 4.95 H2O • 2.0 TFA:

C, 55.87; H, 5.85; N, 6.52

Nađeno: C, 55.55; H, 4.58; N, 6.23.

Primjer 36

2(S)-n-butil-4-(1-naftoil)-1-/1 -(2-fenietil)imidazol-5-ilmetil/-piperazin sol ditrifluoroctene kiseline

Naslovni spoj se dobiva iz 2(S)-n-butil-1-/5-(3-trifenilmetilimidazolil)metil/-4-(1-naftoil)piperazina (0.124 g, 0.200 mmola) i 4-feniletilbromida (0.029 ml, 0.21 mmola) prema postupku opisanom u Primjeru 4, osim s dodatkom natrij jodida (120 mg) i refluksiranjem 12 sati. Naslovni spoj se dobiva poslije pročišćavanja reverzno faznom preparacijskom HPLC (gradujent elucije s 30%-65% acetonitrilom/ 0.1% TFA; 70%-35% 0.1% vodene TFA u tijeku 50 minuta) i liofilizacije. FABms(m+1)481.

Analiza Izračunato za C36H38N4O • 4.95 H2O • 2.0 TFA:

C, 53.60; H, 5.96; N, 7.14

Nađeno: C, 53.54; H, 4.86; N, 6.86.

Primjer 37

2(S)-n-butil-4-(1-naftoil)-1-/1-(4-trifluormetoksi)imidazol-5-ilmetil/-piperazin sol ditrifluoroctene kiseline

Naslovni spoj se dobiva iz 2(S)-n-butil-1-/5-(3-trifenilmetilimidazolil)metil/-4-(1-naftoil)piperazina (0.124 g, 0.200 mmola) i 4-trifluormetoksibenzilbromida (0.029 ml, 0.21 mmola) prema postupku opisanom u Primjeru 4, osim s dodatkom natrij jodida (120 mg) i refluksiranjem 12 sati. Naslovni spoj se dobiva poslije pročišćavanja reverzno faznom preparacijskom HPLC (gradujent elucije s 35%-70% acetonitrilom/ 0.1 % TFA; 65%-30% 0.1 % vodene TFA u tijeku 50 minuta) i liofilizacije. FAB ms (m+1) 551.

Analiza Izračunato za C31H33F3N4O2 • 4.00 H2O • 2.0 TFA:

C, 49.42 H, 5.09; N, 6.59

Nađeno: C, 48.95; H, 4.06; N, 6.26.

Primjer 38

Priprava 1-[/1-(4-cijanobenzil)-1H-imidazol-5-il/acetil] - 2(S)-n-butil-4-(1-naftoil)piperazin trifluoracetata

Stupanj A: Priprava roklorida metil estera 1 H-imidazol-4-octene kiseline

Otopina hidroklorida 1H.imidazol-4-octene kiseline (4.00 g, 24.6 mmola) u metanolu (100 ml) zasiti se s plinovitim klorovodikom. Dobivena otopina se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi (st) 1 sat.

Otopina se uparava u vakuumu, pri čemu se dobiva naslovni spoj kao bijela kruta tvar.

1H NMR (CDC13, 400. MHz) δ 8.85 (1H, s), 7.45 (1H, s), 3.89 (2H, s) i 3.75 (3H, s) ppm.

Stupanj B: Priprava metil estera 1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-octene kiseline

U otopinu proizvoda iz Stupnja A (24.85 g, 0.141 mola) u dimetil formamidu (DMF) (155 ml) dodaje se trietilamin (57.2 ml, 0.412 mola) i trifenilmetil bromid (55.3-g, 0.171 mola) i suspenzija se miješa 24 sata. Poslije ovog vremena, rekacijska smjesa se razblažuje s etil acetatom (EtOAc) (1 litar) i vodom (350 ml). Organska faza se pere sa zasićenom vodenom otopinom NaGCO3 (350 ml), suši (Na2SO4) i uparava u vakuumu. Ostatak se pročišćava fleš kromatografijom (SiO2, 0-100% etil acetata u heksanima; gradijent elucije), pri čemu se dobiva naslovni spoj kao bijela kruta tvar.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35 (1H, s), 7.31 (9H, m), 7.22 (6H, m,), 6.76 (1H, s), 3.68 (3H, s) i 3.60 (2H, s) ppm.

Stupanj C: Priprava metil estera / 1-(4-cijanobenzil)-1H-imidazol-5-il/octene kiseline

U otopinu proizvoda iz Stupnja B (8.00 g, 20.9 mmola) u acetonitrilu (70 ml), dodaje se brom-p-toluennitril (4.10 g, 20.92 mmola) i zagrijava na 55°C, 3 sata. Poslije ovog vremena, reakcija se hladi do sobne temperature i dobivena imidazolijeva sol (bijeli talog) skuplja se filtriranjem. Filtrat se zagrijava na 55°C, 18 sati. Reakcijska smjesa se ohladi do sobne temperature i uparava u vakuumu. U ostatak se dodaje ETOAc (70 ml) i dobivenskuplja filtriranjem. Nataložene imidazolijeve soli spajaju se, suspendiraju u metanolu (100 ml) i zagrijavaju do refluksa 30 minuta. Poslije ovog vremena otapalo se otklanja u vakuumu, dobiveni ostatak se suspendira u EtOAc (75 ml) i kruta tvar se izolira filtracijom, te pere sa (EtOAc).

Kruta tvar tretira se sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (300 ml) i CH2Cl2 (300 ml) i miješa se na sobnoj temperaturi 2 sata. Organski sloj se odvaja, suši (MgSO4) i uparava se u vakuumu, pri čemu se dobiva naslovni spoj kao bijela kruta tvar:

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65 (1H, d, J=8 Hz), 7.53 (1H, s), 7.15 (1H, d, J=8 Hz), 7.04 (1H, s), 5.24 (2H, s), 3.62 (3H, s) i 3.45 (2H, s) ppm.

Stupanj D: Priprava /1-(4-cijanobenzil)-1H-imidazol-5-il)octene kiseline

Otopina metil estera/1-(4-cijanobenzil)-1H-imidazol-5-il)octene kiseline (4.44 g, 17.4 mmola) u THF (100 ml) i 1M litij hidroksida (17.4 ml, 17.4 mmola) miješa se na sobnoj temperaturi 18 sati. Dodaje se 1M HCl (17.4 ml) i THF se otklanja uparavanjem u vakuumu. Vodena otopina se liofilizira, pri čemu se dobiva spoj koji sadrži litij klorid kao bijelu krutu tvar.

1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.22 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=8.4 Hz) 7.36 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.15 (1H, s), 5.43 (2H, s) i 3.49 (2H, s) ppm.

Stupanj E: Priprava 1-[/1-(4-cijanobenzil)-1H-imidazol-5-il/acetil]-2(S)-n-butil-4-(1-naftoil)piperazin trifluoracetata

U otopinu kiseline iz Stupnja D (100 mg, 0.35 mmola), amin hidrokloridnesoli iz-Primjera stupnja D (117 mg, 0.35 mmola), HOOBT (58 mg, 0.35 mmola) itrietilamina (0.123 ml, 0.88 mmola) u DMF (2 ml), dodaje se EDC (75 mg, 0.38 mmola).Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 16 sati, razblažuje se s EtOAc i organski sloj sepere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, slanom otopinom, suši (Na2SO4) iuparava se u vakuumu. Ostatak se pročišćava preparacijskom HPLC (C-18, 95:5 do 5:95vode:CH3CN koja sadrži 0.1% trifluoroctene kiseline; gradijent elucije). Liofilizacijomnataloženih frakcija dobiva se naslovni spoj kao bijela kruta tvar.

1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9.00-8.9-0 (1H, m), 8.05-7.9.4 (2H, m), 7.94-7.40 (10 H, m), 5.60-5.40 (2H, m), 5.00-2.80 (9H, m), 1.90-1.15 (4H, m) i 1.05-0.40 (5H, m) ppm.

Analiza izračunato za C32H33N5O2, 1. 40 TFA; 0.55 H2O:

C, 60 .65 ; H, 5. 19; N, 10.16 .

Nađeno: C, 60.66; H, 5.17; N, 10.06

Primjer 39

5(S)-n-Butil-1 (2,3-dimetilfenil)-4-(4-imidazolilmetil)piperazin-2-en sol ditrifluoroctene kiseline

Stupanj A: N-Metoksi-N-metil-2(S)-(terc-butoksikarbonil-amino)heksanamid

2(S)-(terc-Butoksikarbonilamino)kapronska kiselina (24.6 g, 0.106 mola), N,O-dimetilhidroksilamin hidroklorid (15.5 g, 0.15 mola) EDC hidroklorid (22.3 g, 0.1 17 mmola) i HOBT (14.3 g, 0.106 mola) se miješaju u suhom degaziranom DMF (300 ml) na 20°C pod dušikom. Dodaje se N-metilmorfolin da bi se dobila pH 7. Reakcija se miješa preko noći, DMF se prodestilira pod visokim vakuumuom, i ostatak se raspodijeljuje između etil acetata i 2% kalij bisulfata. Organska faza se pere sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata, vodom, i zasićenom slanom otopinom, i suši se s magnezij sulfatom. Otapalo se otklanja u vakuumu, pri čemu se dobiva naslovni spoj.

Stupanj B: 2(S)-(terc-Butoksikarbonilamino)heksanal

Mehanički miješana suspenzija litij aluminij hidrida (5.00 g, 0.131 mola) u eteru (250 ml) se hladi do -45°C pod dušikom. Dodaje se otopina proizvoda iz Stupnja A (28.3 g, 0.103 mola) u eteru (125 ml), održavajući temperaturu ispod -35°C. Kada je, dodavanje završeno, reakcija se zagrijava do 5°C, zatim se ponovo hladi do -45°C. Polako se dodaje otopina kalij bisulfata (27.3 g, 0.200 mola) u vodi, održavajući temperaturu ispod -5°C. Poslije zaustavljanja, reakcija se miješa na sobnoj temperaturi l sat. Smjesa se filtrira kroz celit, eter se uparava i ostatak se raspodijeljuje između etil acetata i 2% kalij bisulfata. Poslije pranja sa zasićenom slanom otopinom, sušenja preko magnezij sulfata i otklanja otapala, dobiva se naslovni spoj.

Stupanj C: N-(2,3-Dimetilfenil)-2(S)-(terc-butoksikarbonilamino)heksanamin

2,3-Dimetilanilin (8.32 ml, 68.3 mmola) se otapa u dikloretanu pod dušikom. Dodaje se octena kiselina da bi se dobila pH vrijednost od 5, natrij triacetoksiborhidrid (17.2 g, 80.8 mmola) i izdrobljena molekulska sita (4 g). Otopina proizvoda iz Stupnja B (13.3 g, 62.1 mmola) u dikloretanu (80 ml) dodaje se polako ukapavanjem na 20°C. Reakcija se miješa preko noći, zaustavlja se sa zasićenom otopinom natrij bikarbooata. Vodeni sloj se uklanja, a organski sloj se pere sa zasićenom slanom otopinom i suši preko magnezij sulfata. Kristaliziranje iz heksana daje naslovni spoj.

Stupanj D: 4-terc-Butoksikarbonil-5(S)-n-butil-1-(2,3-dimetilfenil)piperazin-2-en

Otopina proizvoda iz Stupnja C (8.50 g, 26.5 mmola) u etil acetatu (250 ml) jako se miješa pri temperaturi od 0°C sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata (150 ml). Dodaje se kloracetil klorid (2.33 ml, 29.1 mmola), i reakcija se miješa na 0°C 1 sat. Odvajaju se slojevi, etil acetatna faza se pere sa zasićenom slanom otopinom, i suši preko magnezij sulfata. Sirovi proizvod se otapa u DMF (300 ml) i g+hladi do 0°C pod dušikom. U obrocima se dodaje natrij hidrid (1.79 g 60% disperzije u ulju, 44.9 mmola) da bi se održalo umjereno razvijanje vodika. Poslije 30 minuta, dodaje se dodatna količina natrij hidrida (0.8 g). Reakcija se miješa još 30 minuta, zatim se zaustavlja sa zasićenom otopinom amonij klorida. DMF se prodestilira u vakuumu, i ostatak se raspodijeljuje između etil acetata i vode. Organska faza se pere s vodom, zasićenom slanom otopinom, i, suši preko magnezij sulfata. Sirovi proizvod se kromatografira na silika gelu s 20-30% etil acetata u heksanu da bi se dobio naslovni spoj.

Stupanj E: 5(S)-n-Butil-1-(2,3-dimetilfenil)-4-/4-n-trifenilmetilimidazolil)metil-piperazin-2-en

Otopina proizvoda iz Stupnja D (0.570 g, 1.58 mmola) u etil acetatu (50 ml) se hladi do -15°C pod dušikom. Propuhuje se HCI plin kroz ovu otopinu 15 minuta, i reakcijska otopina se zagrijava do 0°C 2 sata. Otapalo se uklanja u vakuumu, i dobivena kruta-tvar se otapa u dikloretanu (20 ml). Dodaje se natrij triacetoksiborhidrid (0.502 g, 2.37 mmola) i 1-trifenilmetil-4-imidazolil karboksialdehid (0.534 g, 1.58 mmola). Reakcija se miješa preko noći na 20°C, zatim se izruči u zasićenu otopinu natrij bikarbonata. Organska faza se pere sa zasićenom slanom otopinom i suši preko magnezij sulfata. Silika gel kromatografija koristeći 4% metanola u dimetilklormetanu kao eluentu daje naslovni spoj.

Stupanj F: 5(S)-n-butil-1-(2,3-dimetilfenil)-4-(4-imidazolilmetil)-piperazin-2-en sol ditrifluoroctene kiseline

U otopinu spoja iz Stupnja E (0.233 g, 0.40 mmola) u diklormetanu (6 ml) dodaje se trietilsilan (0.254 ml) i trifluoroctena kiselina (2 ml) i reakcija se miješa na 20°C 2 sata. Isparljive tvari se uklanjaju u vakuumu, i ostatak se raspodijeljuje između heksana i vode-metanola. Vodena faza se injekira na preparacijsku HPLC kolonu i pročišćava s mješovitim gradijentom od 15%-60% acetonitrila/0.1% TFA; 85%-40% 0.1% vodena TFA u tijeku 50 minuta. Naslovni spoj se izolira poslije liofilizacije. FAB ms (m+1) 341.

Analiza izračunata za C20H28N4O • 2.0 TFA: C, 50.80; H, 5.15;

Primjer 40

5(S)-n-Butil-4-/1 -(4-cijanobenzil)imidazol-5-ilmetil/-1-(2,3-dimetilfenil)piperazin-2-en sol ditrifluoroctene kiseline

4-Cijanobenzilbromid (0.043 g, 0.22 mmola) se dodaje na 20°C u otopinu 5(S)-n-butil-1-(2,3-dimetilfenil)-4-/4-(1-trifenilmetilimidazolil)metil/-piperazin-2-ena (0.120 g, 0.21 mmola) iz Primjera 39, Stupanj E, u acetonitrilu (10 ml). Poslije 48 sati, otapalo se uklanja u vakuumu, i sirovi proizvod se otapa u diklormetanu (6 ml). Dodaju se trietilsilan (0.13 ml) i trifluoroctena kiselina (2 ml), i reakcija se miješa na 20°C, 2 sata. Isparljive tvari se uklanjaju u vakuumu, i ostatak se raspodijeljuje između heksana i vode-metanola. Vodena faza se injektira na reverzno faznu preparacijsku HPLC kolonu i pročišćava mješovitim gradijentom od 30%-60% acetonitrila/0.1% TFA; 70%-40% 0.1% vodene TFA u tijeku 50 minuta. Naslovni spoj se izolira liofilizacijom iz otopine vode (m+1)456.

Analiza izračunato za C28H33N5O • 0.7 H2O • 2.0 TFA:

C, 55.28; H, 5.13; N, 10.07

Nađeno: C, 55.27; H, 5.20; N, 10.41.

Primjer 41

4-/1-(4-Cijanobenzil)imidazol-5-ilmetil/-1 -(2,3-dimetilfenil)-5(S)-(2-metoksietil)piperazin-2-en sol ditrifluoroctene kiseline

Stupanj A: N-Metoksi-N-metil-4-benziloksi-2(S)-(tercbutoksikarbonilamino)butanamid

4-Benziloksi-2(S)-terc-butoksikarbonilamino)buterna kiselina (1.00 g, 3.23 mmola) konvertira se u naslovni spoj radeći prema postupku opisanom u Primjeru 39, Stupanj A, koristeći EDC • HCl (0.680 g, 3.55 mmola). HOBT (0.436 g, 3.23 mmola) i N,O-dimetilhidroksilamin hidroklorid (0.473 g, 4.85 mmola) u DMF (50 ml) na pH 7.

Poslije obrade, naslovni spoj se dobiva kao prozračna guma.

Stupanj B: 4-(1-Benziloksietil)-2(S)-(terc-butoksikarbonilamino)-butanal

Naslovni spoj se dobiva reduciranjem s litij aluminij hidridom proizvoda iz Stupanj A, koristeći postupak opisan u Primjeru 39, Stupanj B.

Stupanj C: N-(2,3-Dimetilfenil)-4-(2-benziloksietil)-2(S)-(terc-butoksikarbonilamino)-butanamin

Naslovni spoj se dobiva iz proizvoda iz Stupnja C prema postupku opisanom u Primjeru 39, Stupanj B, koristeći 2,3-dimetilanilin (0.505 ml, 4.14 mmola), natrij triacetoborhidrid (1.20 g, 5.65 mmola) i izdrobljenih molekulskih sita (1 g) na pH 5 u dikloretanu (20 ml). Naslovni spoj se dobiva poslije pročišćavanja na silika gelu, eluiranjem s 15% etil acetata u heksanu.

Stupanj D: 5(S)-(2-Benziloksietil)-4-terc-butoksikarbonil-1-(2,3-dimetilfenil)piperazin-2-en

Naslovni spoj se dobiva iz proizvoda iz Srtupnja C prema postupku opisanom u Primjeru 39, Stupanj D, koristeći kloracetil klorid (0.21 ml, 2.57 mmola) u 60 ml 1:1 etil acetata: zasićenog natrij bikarbonatom, a zatim reakcijom sirovog natrij hidrida (0.373 g, 60% disperzije u ulju, 9.32 mmola) u DMF (30 ml). Poslije obrade, sirovi proizvod se kromatografira na silika gelu s 30% metil acetata u heksanu, pri čemu se dobiva naslovni spoj.

Stupanj E: 4-terc-Butoksikarbonil-1-(2,3-dimetilfenil)-5(S)-(2-hidroksietil)piperazin-2-en

Proizvod iz Stupnja D otapa se u metanolu (40 ml) i dodaje se 10 % Pd/C (0.160 g). Reakcija se mućka pod 60 Psi vodika preko noći. Katalizator se uklanja filtriranjem, i otapalo se uparava, pri čemu se dobiva naslovni spoj.

Stupanj F: 4-terc-Butoksikarbonil-1-(2,3-dimetilfenil)-5(S)-(2-hidroksietil)piperazin-2-en

Proizvod iz Stupnja E (0.241 g, 0.688 mmola) se otapa u DMF (10 ml) koji sadrži metil jodid (0.21 ml, 3.44 mmola) i otopina se miješa i hladi do 0°C pod dušikom. Dodaje se natrij hidrid (0.070 g, 60% disperzije u ulju, 1.72 mmola) i reakcija se miješa 1 sat. Reakcija se zaustavlja s vodom, i DMF se otklanja pod vakuumom. Ostatak se raspodijeljuje između etil acetata i vode, i organska faza se pere sa zasićenom slanom otopinom i suši preko magnezij sulfata. Sirovi proizvod se se kromatografira na silika gelu s 40% etil acetata u heksanu, pri čemu se dobiva naslovni spoj.

Stupanj G: 1-(2,3-dimetilfenil)-5(S)-(2-metoksietil)-4-/-(1-trifenilmetilimidazolil)metil/piperazin-2-en_

Proizvod iz Stupnja F (0.113 g, 0.312 mmola) konvertira se u naslovni spoj prema postupku opisanom u Primjeru 39, Stupanj E, osim što se koristi 30% trifluoroctene kiseline u diklormetnu (10 ml) 1 sat za početno oslobađanje od zaštite. Isparljive tvari se otklanjaju u vakuumu, i ostatak se otapa u dikloretanu. Dodaje se trietilamin da bi se dobila pH 5. Dodaje se natrij triacetoksiborhidrid (0.100 g, 0.468 mmola) i 1-trifenilmetil-4-imidazolil-karboksialdehid (0.1164 g, 0.343 mmola). Reakcija se miješa preko noći na 20°C, a zatim se izruči u otopinu natrij bikarbonata. Organska faza se pere sa zasićenom, slanom otopinom i suši preko magnezij sulfata. Silika gel kromatografija koristeći 5% metanola u kloroformu koji kao eluent daje naslovni spoj.

Stupanj H: 4-/1(4-Cijanobenzil)imidazol-5-ilmetil/1-(2,3-dimetilfenil)-5(S)-(2-metoksietil)piperazin-2-en sol ditrifluoroctene kiseline

Proizvod iz Stupnja G (0.182 g, 0.312 mmola) se konvertira u naslovni spoj prema postupku opisanom u Primjeru 40, koristeći 4-cijanobenzilbromid (0.061 g, 0.312 mmola) u acetonitrilu (10 ml), a zatim reakcijom sirove imidazolijeve soli s trietilsilanom (0.13 ml) i trifluoroctenom kiselinom (2 ml) u diklormetanu (6 ml). Pročišćavanje se postiže reverzno faznom preparacijskom HPLC s mješovitim gradijentom od 0%-70% acetonitrila/0.1% TFA; 100%-30% 0.1% vodene TFA u tijeku 60 minuta. Naslovni spoj se izolira poslije liofilizacije iz vode. FAB ms (m+1) 458.

Analiza izračunato za C27H31N5O2 • 2.0 TFA:

C, 53.81; H, 4.91; N, 10.21

Nađeno: C, 53.83; H, 4.95; N, 10.29.

Primjer 42

Priprava (S)-1 -(3-klorfenil)-4-/1 -(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-5-/2-metansulfonil)etil/-2-piperazinon dihidroklorida

Stupanj A: Priprava 1-trifenilmetil-4-(hidroksimetil)-imidazola

U otopinu 4-(hidroksimetil)imidazol hidroklorida (35.0 g, 260 mmola) u 253 ml suhog DMF na sobnoj temperaturi dodaje se trietilamin (90.6 ml, 650 mmola). Bijela kruta tvar se taloži iz otopine. Klortrifenilmetan (76.1 g, 273 mmola) u 500 ml DMF dodaje se ukapavanjem. Reakcijska smjesa se miješa 20 sati, izruči se preko leda, filtrira, i pere s ledenom vodom. Dobiveni proizvod se suspendira s hladnim dioksanom, filtrira i suši u vakuumu, pri čemu se dobiva naslovni spoj u vidu bijele krute tvari koja je dovoljno čista za uporabu u slijedećem stupnju.

Stupanj B: Priprava 1-trifenilmetil-4-(acetoksimetil)-imidazola

Alkohol iz Stupnja A (260 mmola), dobiven gore se suspendira u 500 ml piridina. Ukapavanjem se dodaje anhidrid octene kiseline (74 ml, 780 mmola), i reakcija se miješa 48 sati i u tijeku tog vremena postaje homogena. Otopina se izruči u 2 litre EtOAc, pere se s vodom (3 x 1 litra), 5% vodenom otopinom HCl (2 x 1 litra) zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i slanom otopinom, zatim se suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva sirovi proizvod. Acetat se izolira kao bijeli prah koji je dovoljno čist za uporabu u slijedećoj reakciji.

Stupanj C: Priprava 1-(4-cijanobenzil)-5-(hidroksimetil)imidazola

Otopina proizvoda iz Stupnja B (85.8 g, 225 mmola) i a-brom-p-toluennitrila (50.1 g, 232 mmola) u 500 ml EtOAc se miješa na 60°C 20 sati, u tijeku kojeg vremena se stvara svijetlo žuti talog. Reakcija se hladi do sobne temperature i filtrira, pri čemu se dobiva kruta imidazolij bromidna sol. Filtrat se koncentrira u vakuumu do zapremine od 200 ml, ponovo se zagrijava na 60°C dva sata, hladi se do sobne temperature, i ponovo filtrira. Filtrat se koncentrira u vakuumu do zapremine od 100 ml, ponovo zagrijava na 60°C još dva sata, hladi se do sobne temperature, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva svijetlo žuta kruta tvar. Cjelokupan kruti materijal se spaja, otapa u 500 ml metanola i zagrijava do 60°C. Poslije dva sata, otopina se ponovo koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva bijela kruta tvar koja eluira s heksanom da bi se otklonili topivi materijali. Otklanjanje preostalih otapala u vakuumu daje hidrobromid naslovnog proizvoda kao bijelu krutu tvar koja se koristi u slijedećem stupnju bez daljnjeg pročišćavanja.

Stupanj D: Priprava 1-(4-cijanobenzil)-5-(hidroksimetil)imidazola

U otopinu acetata iz Stupnja C (50.4 g, 150 mmola) u 1.5 litara 3:1 THF/vode na 0°C, dodaje se litij hidroksid monohidrat (18.9 g, 450 mmola). Poslije jednog sata, reakcija se koncentrira u vakuumu, razblažuje s EtOAc (3 litre), i pere s vodenom otopinom NaHCO3 i slanom otopinom. Otopina se tada suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva sirovi proizvod kao svijetlo žuta sitno zrnasta tvar, koja je dostatano čista za uporabu u slijedećem stupnju bez daljnjeg pročišćavanja.

Stupanj E: Priprava 1-(4-cijanobenzil)-5-imidazol-karboksialdehida

U otopinu alkohola iz Stupnja D (21.5 g, 101 mmola) u 500 ml DMSO na sobnoj temperaturi, dodaje se trietilamin (56 ml, 402 mmola), zatim SO3-piridin kompleks (40.5 g, 254 mmola). Poslije 45 minuta, reakcija se izruči u 2.5 litre EtOAc, pere se s vodom (4 x l litra) i slanom otopinom, suši (NaSO4), filtrira pri čemu se dobiva aldehid kao bijeli prah koji je dostatno čist za uporabu u narednom stupnju (Stupanj L) bez daljnjeg pročišćavanja.

Stupanj F: Priprava (S)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-N-metoksi-N-metil-4-(metiltio)butanamida

L-N-Boc-metionina (30.0 g, 0.120 mmola), N,O-dimetilhidroksilamin hidroklorida (14.1 g, 0.144 mmola), EDC hidroklorida (27.7 g, 0.144 mmola) i HOBT (19.5 g, 0.144 mmola) se miješaju u suhom DMF (300 ml) na 20°C pod dušikom. Dodaje se još N,O-dimetilhidroksilamin hidroklorida (2.3 g, 23 mmola) da bi se dobila pH 7-8. Reakcija se miješa preko noći, DMF se prodestilira do polovice originalne zapremine pod visokim vakuumom, i ostatak se raspodijeljuje između etil acetata i zasićene otopine NaHCO3. Organska faza se pere sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata, vodom, 10% limunskom kiselinom, i slanom otopinom, te suši s natrij sulfatom. Otapalo se otklanja u vakuumu, pri čemu se dobiva naslovni spoj.

Stupanj G: Priprava (S)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-4-(metiltio)butanala

Suspenzija litij aluminij hidrida (5.02 g, 0.132 mmola) u eteru (500 ml) se miješa na sobnoj temperaturi jedan sat. Otopina se ohladi do -50°C pod dušikom, i otopina proizvoda iz Stupnja F (39.8 g, oko 0.120 mmola) u eteru (200 ml) se dodaje u tijeku 30 minuta, održavajući temperaturu ispod -40°C. Kada je dodavanje završeno, reakcija se zagrijava do 5°C, zatim se ponovo ohladi do -45°C. Analiza tankoslojevitom kromatografijom pokazuje nekompletnu reakciju. Otopina se ponovo zagrijava do 5°C, miješa se 30 minuta, a zatim se hladi do -50°C. Polako se dodaje otopina kalij bisulfata (72 g, 0.529 mmola) u 200 ml vode, održavajući temperaturu ispod -20°C. Smjesa se zagrijava do 5°C, filtrira kroz Celit, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva naslovni spoj.

Stupanj H: Priprava (S)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-N-(3-klorfenil)-4-(metiltio)butanamina

U otopinu 3-kloranilina (10.3 ml, 97.4 mmola), proizvoda iz Stupnja G (23.9 g, 97.4 mmola), i octene kiseline (27.8 ml, 487 mmola) u dikloretanu (250 ml) pod dušikom, dodaje se natrij triacetoksiborhidrid (41.3 g, 195 mmola) Reakcija se miješa preko noći, zatim se zaustavlja sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata. Otopina se razblažuje s CHCl3, i organska faza se pere s vodom, 10% limunskom , kiselinom i slanom otopinom. Otopina se suši preko natrij sulfata i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva sirovi proizvod (34.8 g) koji se kromatografira na silika gelu s 20% etil acetata u heksanu pri čemu se dobiva naslovni spoj.

Stupanj I: Priprava (S)-(terc-butoksikarbonil)-1-(3-klorfenil)-5-/2-(metiltio)etil/piperazin-2-ena

Otopina proizvoda iz Stupnja H (22.0 g, 6.8mmola) u etil acetatu (150 ml) jako se miješa na 0°C sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata (150 ml). Ukapavanjm se dodaje kloracetil klorid (5.6 ml, 70.2 mmola), i reakcija se miješa na 0°C 2 sata. Slojevi se odvajaju, i etil acetatna faza se pere s 10% limunskom kiselinom i zasićenom otopinom, te se suši preko natrij sulfata. Poslije koncentriranja u vakuumu, dobivani sirovi proizvod (27.6 g) se otapa u DMF (300 ml) i hladi do 0°C pod argonom. Dodaje se cezij karbonat (63.9 g, 196 mmola), i reakcija se miješa dva dana, dozvoljavajući da se zagrije do obn temperature. Dodaje se i još jedan obrok cezij karbonata (10 g, 30 mmola), i reakcija se miješa 16 sati. DMF se destilira u vakuumu, i ostatak se raspodijeljuje između etilacetata, i suši preko natrij sulfata. Sirovi proizvod se kromatografira na silika gelu s 20-25% etil acetata u heksanu, pri čemu se dobiva naslovni spoj.

Stupanj J: Priprava (S)-4-(terc-butoksikarbonil)-1-(3-klorfenil)-5-/2-(metansulfonil)etil/piperazin-2-ena

Otopina proizvoda iz Stupnja 1 (14. g, 37 mmola) u metanolu (300 ml) se hladi do 0°C, i dodaje se otopina magnezij monoperoksiftalata (54.9 g, 111 mmola) u 210 ml MeOH u tijeku 20 minuta. Bazen s ledom se otklanja i otopina se ostavi zagrijavati do sobne temperature. Poslije 45 minuta, reakcija se koncentrira u vakuumu na polovici originalne zapremine, zatim se zaustavlja dodatkom 2N Na2HCO3 otopine. Otopina se izruči u EtOAc, te se zasićena otopina NaHCO3, i organski sloj se pere a slanom otopinom, suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva sirovi sulfon. Ovaj materijal se kromatografira na silika gelu s 60%-100% etil acetata u heksanu, pri čemu se dobiva naslovni spoj.

Stupanj K: Priprava (S) - 1-(3-klorfenil)-5-/2-(metansulfonil)etil/piperazin-2-ena

Kroz otopinu Boc-zaštićenog piperazinona iz Stupnja J (1.39g, 3.33 mmola u 0 ml EtOAc na 0°C prokuhava se anhidrirani HCl plin. zasićena otopina se miješa 35 minuta, zatim se koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva hidroklorina sol kao bijeli prah. Ovaj materijal se suspendira u EtOAc i tretira razblaženom vodenom otopinom NaHCO3. Vodena faza se ekstrahira s EtOAc, i spojena organska smjesa se pere sa slanom otopinom, suši (Na2SO4), filtrira, i koncentria u vakuumu. Dobiveni amin se ponovo koncentrira iz toluena, pri čemu se dobiva naslovni materijal podesa za uporabu u slijedećem stupnju.

Stupanj L: Priprava (S)-1-(3-klorenil)-4-/1-(4-cijanobenzil)-5-imidazoilmetil/-5-/2-(metansulfonil)etil/2-piperazinon dihidroklorida

U otopinu amina iz Stupnja K (898 mg, 2.83 mmola) i imidazol karboksialdehida iz Stupnja E (897 mg, 4.25 mmola) u 15 ml, 2-dikloretana, dodaje se natrij triacetoksiborhidrid (1.21 g, 5.7 mmola). Reakcija se miješa 23 sata, zatim se zaustavlja na 0° sa zasićenom otopinom NaHCO3. Otopina se izruči CHCl3, i vodeni sloj se ponovo ekstrahira s CHCl3. Spojeni organski slojevi se peru sa slanom otopinom, suše (Na2SO4), filtriraju, i koncentriraju u vakuumu. Dobiveni proizvod se pročišćava silika gel kromatografijom (95:5:0.5-90:10:0 EtOAc:MeOH:NH4Cl), i dobiveni proizvod se preuzima u EtOAc/metanol. Poslije se s 2.1 ekvivaenta 1M otopinom HCl/eter poslije koncentriranja u vakuumu, dihidroklorid proizvoda se izolira kao bijei prah.

Primjer 43

Priprava (S) -1-(3-klorfenil)-4-/1 -(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-5-/2-(etansulfonil)etil/-2-piperazinon

dihidroklorida

Stupanj A: Priprava (S)-N-(terc-butoksikarbonil)homoserin laktona

u otopinu (S)-homoserin lakton-hidrokloria (11.0 g, 79.9 mmola) i di-terc-butilpirokarbonat (19.2 g, 88.0 mmola) u 160 ml diklormetana na 0°C, dodaje se diizopropiletilamin (13.9 ml, 79.9 mmola) u tijeku 3 minute. Otopina se ostavi zagrijavati do sobne temperature. Poslije 3 sata dodaje se još jedan obrok di-terc-butilpirokarbonata (1.75 g, 8.0 mmola) i diizopropiletilamina (0.70 ml, 4.0 mmola), i smjesa se miješa još 2.5 sata otopina se pere s 10% limunskom kiselinom, zasićenom otopinom NaHCO3, i slanom otopinom, suši se (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu. Dobiveni materijal se pročišćava silika gel kromatografijom (50%EtOAc/heksan), pri čemu se dobiva čisti naslovni spoj.

Stupanj B: Priprava (S)-N-(terc-butoksikarbonil)homoserin laktola

U otopinu iz Stupnja A (7.0 g, 35 mmola) u 175 ml THF na -78°C, dodaje se ukapavanjem diizobutilaluminij hidrid (72.0 ml, 1M u THF, 72 mmola), uz održavanje reakcijske temperature ispod -72°C. Poslije 3 sata, dodaje se još jedan obrok diizobutilaluminij hidrida (10.0 ml, 10 mmola), a zatim poslije još 1 sata (20.0 ml, 20 mmola). Poslije još jednog sata, reakcija se zaustavlja s EtOAc na -78°C, a zatim s zasićenom Na-K-tartarnim otopinom, zatim se zagrijava do sobne temperature. Otopina se izruči u EtOAc, pere sa slanom otopinom, suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu. Dobiveni materijal se pročišćava silika gel kromatografijom (50% EtOAc/heksan), pri čemu se dobiva naslovni laktol.

Stupanj C: Priprava (S)-3-(tecc-butoksikarbonilamino)-N-(3-klorfenil)-4-hidroksi-1-butanamina

U otopinu laktola iz Stupnja B (49 g, 22.2 mmola) 13-kloranilina (2.58 ml, 24.4 mmola) u 50 ml diklormetana n sobnoj temperaturi, dodaje se octena kiselina (1.27 ml, 22.2 mmola). Poslije 10 minuta, dodaje se natrij triaetoksiborhidrid (6.59 g, 31.1 mmola), i otopina se miješa 1.5 sat. Reakcija se zaustavlja sa zasićenom otopinom NaHCO3, razblažuje se s CH2Cl2, i odvajaju se slojevi. Organski materijal se suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiv kruta tvar koja se pročišćava silika gel kromatografijom (EtOAc/heksan), pri čemu se dobiva naslovni amin.

Stupanj D: Priprava (S)-N-/2-(terc-butoksikarbonilamino)-4-hidroksibutil/-2-klor-N-(3-klorfenil)acetamida

Anilin derivat iz Stupnja C (5.29 g, 16.9 mmola) s otapa u 60 ml EtOAc i 60 ml zasićene otopine NaHCO3, zatim se hladi do 0°C. Uz jako miješanje dodaje se ukapavanjem kloracetil klorid (1.48 ml, 18.5 mmola). Poslije 2 sata, reakcija se razblažuje s EtOAc, i organski sloj se pere sa slanom otopinom, suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva naslovni kloracetamid, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.

Stupanj E: Priprava (S)-4-(terc-butoksikarbonil)-1-(3-klorfenil)-5-hidroksietil)piperazin-2-ena

U otopinu kloracetamida iz Stupnja D (6.32 g, 16.1 mmola) u 80 ml DMF na 0°C, dodaj se ezij karbonat (15.8 g, 48.3 mmola). Otopina se miješa sve dok tanko slojevita kromatografska analiza d+ ne pokaže utrošak polaznog materijala (oko 5 sati). Otopina se izruči u EtOAc, pere s vodom i slanom otopinom, suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva sirovi proizvod. Ovaj materijal se pročišćavasilika gel kromatografijom (99.1:0-95:5:0.15

CHCl3:MeOH:NH4OH), pri čemu se dobiva proizvod koji sadrži neznatnu količinu DMF nečistoće.

Stupanj F: Priprava (S)-4-(terc-butoksikarbonil)-1-(3-klorfenil)-5-/2-(metansulfoniloksi)etil-piperazin-2-ena

U otopinu alkohola iz Stupnja E (3.58 g, 10.1 mmola) u 50 ml diklometana na 0°C, dodaje se diizopropiletilamin (3.5 ml, 20.2 mmola), a zatim metansulfonil-klorid (0.936 ml, 12.1 mmola). Otopina se miješa 45 minuta, zatim se zaustavlja s 10% limunskom kiselinom. Otopina se pere sa slanom otopinom, suši (Na2SO4), filtrira i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva sirovi proizvod koji se koristi u slijedećem stupnju bez daljnjeg pročišćavanja.

Stupanj G: Priprava (S)-4-(terc-butoksikarbonil)-1-(3-klorfenil)-5-/2-(etiltio)etil)piperazin-2-ena

U otopinu mezilata iz Stupnja F (3.6 g, 8.3 mmola) u 100 ml DMF na 0°C dodaje se natrij etintiolat (1.4 g, 16.6 mmola). Poslije 2 sata, reakcija se izruči u EtOAc, pere sa zasićenom otopinom NaHCO3 i slanom otopinom, suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva sirovi proizvod koji se koristi u slijedećem stupnju bez daljnjeg pročišćavanja.

Stupanj H: Priprava (S)-4-(terc-butoksikarbonil)- 1-(3-klorfenil)-5-/2-(etansulfonil)etil/piperazin-2-ena

U otopinu proizvoda iz Stupnja G (3.12 g, 7.82 mmola) u metanolu (50 ml) dodaje se otopina magnezij monoperoksiftalata (11.6 g, 23.5 mmola) u 50 ml MeOH na sobnoj temperaturi. Poslije 45 minuta, reakcija se zaustavlja dodavanjem 2N Na2S2O3 otopine. Otopina se izruči u EtOAc i zasićena otopina NaHCO3, te organski sloj se sa slanom otopinom, suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva sirovi sulfon. Ovaj materijal se kromatografira na silika gelu s 2% metanola u kloroformu, da bi se dobio naslovni spoj.

Stupanj I: Priprava (S)-1 -(3-klorfenil)-5-/2-(etansulfoninetil-piperazin-2-ena

Kroz otopinu Boc-zaštićanog piperazinona iz Stupnja H (1.75 g, 4.06 mmola) u 20 ml EtOAc na 0°C propuhuje se anhidrirani HCl plin. Zasićena otopina se miješa 30 minuta, zatim se koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva hidroklorid naslovnog spoja kao bijeli prah. Ovaj materijal se suspendira u EtOAc i tretira s razblaženom vodenom otopinom NaHCO3. Vodena faza se ekstrahira s EtOAc, a spojena organska smjesa se pere sa slanom otopinom, suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva naslovni spoj podoban za uporabu u slijedećem stupnju.

Stupanj J: Priprava (S)-1-(3-klorfenil)-4-/1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-5-/2-(etansulfonil)-etil/-2-piperazinon dihidroklorida

U otopinu amina iz Stupnja 1 (480 mg, 1.45 mmola), imidazol karboksialdehida iz Stupnja E iz Primjera 42 (460 mg, 2.2 mmola), i octene kiseline (0.415 ml, 7.25 mmola) u 10 ml 1,2-dikloretana, dodaje se natrij triacetoksiborhidrid (615 mg, 2.9 mmola). Reakcija se miješa 18 sati, zatim se zaustavlja na 0°C sa zasićenom otopinom NaHCO3. Otopina se izruči u CH2Cl2, i organski sloje se pere sa slanom otopinom, suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu. Dobiveni proizvod se pročišćava silika gel kromatografljom (2-5% MeOH:CHCl3), pri čemu se dobiva željeni proizvod i manje polarni bor kompleks. Ovaj posljednji spoj preuzima se u diklormetanu (1 ml) i benzenu (5 ml), tretira se s n-propil-aminom (1 ml) 18 sati, i koncentrira u vakuumu. Ostatak se pročišćava silika gel kromatografijom (2-5% MeOH:CHCl3), spaja se s ranijom nakupinom, preuzima u EtOAc/metanolu, i tretira se s 2.1 ekvivalenta 1M HCl/eter otopinom.

Poslije koncentriranja u vakuumu, proizvod dihidroklorid se izolira kao bijeli prah.

Primjer 44

Priprava (S)-1 -(3-klorfenil)-4-/1 -(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-5-/2-(etansulfonil)metil/-2-piperazinon

dihidrokorida

Stupanj A: Priprava (S)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-N-(3-klorfenil)-3-/(trifenilmetil)tio/-1-propanamina

U otopinu 3-kloranilina (0.709 ml, 6.70 mmola) u 30 ml diklormetana na sobnoj temperaturi, dodaje se 1.2 g, usitnjenih 4A molekulskih sita. Dodaje se natrij triacetoborhidrid (3.55 g, 16.7 mmola), a zatim se dodaje ukapavanjem N-metilmorfolin kako bi se postigla pH do 6.5. Dodaje se L-S-Tritil-N-Boc-cisteinal (3.15 g, 7.04 mmola) (dobiven prema S. L. Graham-a i surad., J. Med. Chem., (1994) Vol. 37, 725-732), i otopina se miješa 48 sati. Reakcija se zaustavlja sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, razblažuje s EtOAc, i odvajaju se slojevi. Organski materijal se pere sa slanom otopinom, suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva ulje koje se pročišćava silika gel kromatografijom (15% EtOAc/heksan), pri čemu se dobiva amin.

Stupanj B: Priprava (S)-N-/2-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(trifenilmetil)tio)propil/-2-klor-N-(3-klorfenil)acetamida

Anilin derivat iz Stupnja A (2.77 g, 4.95 mmola) se otapa u 73 ml EtOAc i 73 ml zasićene otopine NaHCO3, zatim se hladi do 0°C. Uz jako miješanje, ukapavanjem se dodaje kloracetil klorid (0.533 ml, 6.69 mmola). Poslije 3 sata, reakcija se razblažuje s vodom i EtOAc, i organski sloj se pere sa slanom otopinom, suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva naslovni kloracetamid, koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.

Stupanj C: Priprava (S)-4-(terc-butoksikarbonil)-1-(3-klorfenil)-5-/S-(trifenilmetil)tiometil/piperazin-2-ena

U otopinu kloracetamida iz Stupnja B (3.29 g sirovog, teoretski 4.95 mmola) u 53 ml DMF na 0°C, dodaje se cezij karbonat (4.84 g, 14.85 mmola). Otopina se miješa 48 sati, ostavi se da se zagrija do sobne temperature. Otopina se izruči u EtOAc, pere s vodom i slanom otopinom, suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva sirovi proizvod kao ulje. Ovaj materijal se pročišćava silika gel kromatografijom (20% EtOAc/heksan), pri čemu se dobiva proizvod kao bijela kruta tvar.

Stupanj D: Priprava (S)-4-(terc-butoksikarbonil)-1 -(3-klorfenil)-5-(tiometil)piperazin-2-ena

Otopina piperazinona iz Stupnja C (625 mg, 1.04 mmola) u degaziranome EtOAc (38 ml) i EtOH (12 ml) zagrijava se do 30°C. Dodaje se otopina AgNO3 (177 mg, 1.04 ml) i piridina (0.084 ml, 1.04 mmola) u 8 ml EtOH, i otopina se zagrijava do refluksa. Poslije 45 minuta, reakcija se koncentrira u vakuumu i ponovo otapa u 26 ml degaziranog EtOAc. Kroz ovu otopinu propuhuje se H2S plin 2.5 minute, zatim se poslije 4 minute dodaje aktivni ugalj. Materijal se filtrira kroz celit i ispira s degaziranim EtOAc, koncentrira u vakuumu, zatim se ponovo koncentrira iz degaziranog CH2Cl2, pri čemu se dobiva sirovi proizvod koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.

Stupanj E: Priprava (S)-4-(terc-butoksikarbonil)-1-(3-klorfenil)-5-(etiltio)metil/piperazin-2-ena

Otopina tiola iz Stupnja D (oko 1.04 mmola) u 3 ml THF, dodaje se kroz cijev u suspenziju NaH (51.4 mg, 60% disperzija u mineralnom ulju, 1.289 mmola) u 2 ml THF na 0°C. Poslije 10 minuta dodaje se etil jodid (0.079 ml, 0.988 mmola), i otopina se miješa 1.5 sat. Reakcija se izruči u EtOAc, pere sa zasićenom NaHCO3 i slanom otopinom, suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva sirovi proizvod. Ovaj materijal se pročišćava silika gel kromatografijom (1% MeOH/CH2Cl2), pri čemu se dobiva naslovni proizvod.

Stupanj F: Priprava (S)-4-(terc-butoksikarbonil)-1-(3-klorfenil)-5-(etansulfonil)metil/piperazin-2-ena

U otopinu sulfida iz Stupnja E (217 mg, 0.563 mmola) u 3 ml MeOH na 0°C, dodaje se otopina magnezij monoperoksiftalata (835 mg, 1.69 mmola) u 2 ml MeOH. Reakcija se miješa preko noći, ostavi se zagrijavati do sobne temperature. Otopina se ohladi do 0°C, zaustavlja se dodatkom 4 ml 2N Na2S2O3 otopine, a zatim se koncentrira u vakuumu. Ostatak se raspodijeljuje između EtOAc i zasićećne otopine NaHCO3, i organski sloje se pere sa slanom otopinom, suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva sirovi sulfon u vidu bijele voštane krute tvari.

Stupanj G: Priprava (S)-1-(3-klorfenil)-5-4-/1 -(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-5-/2-(etansulfonil)metil/-2-piperazinon dihidroklorida

U otopinu Boc-zaštićenog piperazinona iz Stupnja F (224 mg, 0.538 mmola) u 5 ml dikloretana na 0°C, dodaje se 2.5 ml trifluoroctene kiseline (TFA). Poslije 45 minuta, reakcija se koncentrira u vakuumu, zatim se azeotropno destilira sa benzenom kako bi se otklonio višak TFA. Ostatak se preuzima u 4 ml 1,2-dikloretana i hladi se do 0°C. u ovu otopinu se dodaju 4A spračenja molekulskih sita (340 mg), a zatim natrij-triacetoksiborhidrid (285 mg, 1.34 mmola) i nekoliko kapi trietilamina, da bi se postigla pH = 6. Imidazol karboksialdehid iz Stupnja E iz Primjera 42 (125 mg, 0.592 mmola) dodaje se, i reakcija se miješa na 0°C. Poslije dva dana, reakcija se izruči u EtOAc, pere sa razblaženom vodenom otopinopom NaHCO3, i slanom otopinom, suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu. Sirovi proizvod se preuzima u metanolu i injektira na preparacijsku HPLC koloni i pročišćava mješovitim gradijentom od 15%-50% acetonitrila/0.1 % TFA; 85%-50% 0.1 % vodene TFA u tijeku 60 minuta. Poslije koncentriranja u vakuumu, dobiveni proizvod se raspodijeljuje između klormetana i vodene otopine NaHCO3, i vodena faza se ekstrahira s CH2Cl2. Organska otopina se pere sa slanom otopinom, suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira do suhoće, kako bi se dobila slobodna baza proizvoda, koja se preuzima u CH2Cl2 i tretira s 2 l ekvivalenta 1M HCl/eter otopinom. Poslije koncentriranja u vakuumu, dihidroklorid proizvoda se izolira u vidu bijelog praha.

Primjer 45

Priprava (S)-1-(3-klorfenil)-4-/1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-5-/N-etil-2-acetamido/-2-piperazinon

dihidroklorida

Stupanj A: Priprava (S)-4-(terc-butoksikarbonil)-5-(karboksimetil)-1-(3-klorfenil)piperazin-2-ena

U otopinu oksalil klorida (0.608 ml, 6.97 mmola) u diklormetanu (40 ml) na -78°C dodaje se DMSO (0.990 ml, 13.9 mmola) u tijeku 2-3 minuta. Otopina se miješa 10 minuta, a zatim se dodaje u tijeku 5 minuta otopina alkohola iz Stupnja E iz Primjera 43 (2.06 g, 5.81 mmola) u 10 ml diklormetana, održavajući reakcijsku temperaturu ispod -70°C. Reakcija se miješa 10 minuta, zatim se dodaje trietilamin (2.43 ml), i reakcija se miješa na -78°C 5 minuta, zatim se ostavi zagrijavati do sobne temperature. Poslije 45 minuta, otopina se izruči u diklormetan, i pere sa zasićenom slanom otopinom. Otopina se suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva naslovni aldehid.

Stupanj B: Priprava (S)-4-(terc-butoksikarbonil)-5-(karboksimetil)-1-(3- klorfenil)piperazin-2-ena

U otopinu aldehida iz Stupnja A (1.52 g, 4.31 mmola) u 2-metil-2-propanolu (50 ml) i 2-metil-2-butenu (10 ml) na sobnoj temperaturi, dodaje se otopina natrij klorida (585 mg, 5.17 mmola) i natrij dihidrogenfosfata (595 mg, 4.31 mmola) u 10 ml vode. reakcija postaje žuta, zatim se pretvara u svijetlo ružičastu u tijeku 45 minuta. Otopina se izruči u EtOAc, i pere sa zasićenom otopinom natrij bisulfita. Vodeni sloj se ukišeljava do pH 3 sa 2.75 M KHSO4 otopinom, i ekstrahira nekoliko puta EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se suše (Na2SO4), filtriraju, i koncentriraju u vakuumu, pri čemu se dobiva naslovna karbonska kiselina.

Stupanj C: Priprava (S)-4-(terc-butoksikarbonil)-5/N-etil-2-acetamido/-1-(3-klorfenil)piperazin-2-ena

Proizvod iz Stupnja B (200 mg, 0.56 mmola), etilamin hidroklorid (114 mg, 1.4 mmola), EDC hidroklorid (140 mg, 0.73 mmola) i HOBT hidrat (113 mg, 0.84 mmola) miješaju se u suhom DMF (3 ml) na 0°C pod dušikom. Poslije jednog sata, otopina se zagrijava do sobne temperature, i miješa preko noći. DMF se otklanja u vakuumu, i ostatak se raspodijeljuje između etil acetata i vode. Organska faza se pere s 10% limunskom kiselinom, zasićenom otopinom natrij bikarbonata, vodom oslanom otopinom, i suši se s natrij sulfatom. Otapalo se otklanja u vakuumu, pri čemu se dobiva naslovni spoj.

Stupanj D: Priprava (S)-1-(3-klorfenil)-4-/1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-5-/N-etil-2-acetamido/-2-piperazinon

dihidroklorida

Naslovni proizvod se dobiva iz proizvoda iz Stupnja C (184 mg, 0.47 mmola) analogno Primjeru 42, Stupnjevi K i L. Proizvod se izolira kao bijela kruta tvar.

Primjer 46

Priprava (±)-5-(2-butinil)-1-(3-klorfenil)-4-/1-(4-cijanobenzil)5-imidazolilmetil/-2-piperazinin dihidroklorida

Stupanj A: Priprava 1 -(metansulfonil)-2-butina

U otopinu 2-butinola (10.0 ml, 134 mmola) u 200 ml diklormetana na 0°C, dodaje se metansulfonil klorid (23.4 g, 134 mmola), a zatim se dodaje ukapavanjem diizopropiletilamin (30 ml, 174 mmola). Poslije 1.5 sata, otopina se izruči u 0.5 N otopinu KHSO4, i organski sloj se pere sa slanom otopinom. Otopina se suši preko Na2SO4, filtrira, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva naslovni spoj.

Stupanj B: Priprava (±)-etil-2-(fenilmetil)imino/-4-heksinoata

U otopinu glicin etil ester hidroklorida (10.11 g, 72.4 mmola) u 200 ml diklormetana, dodaje se bezenaldehid (7.36 ml, 72.4 mmola), trietilamin (20.0 ml, 143 mmola), i magnezij sulfat (6 g). Otopina se miješa na sobnoj temperaturi 16 sati, filtrira se kroz staklenu cijev, i koncentrira u vakuumu. Ostatak se raspodijeljuje između etera i vode, i organski sloj se pere sa slanom otopinom. Otopina se suši preko Na2SO4, filtrira, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva svijetlo žuto ulje. Jedan dio ovog ulja (9.90 g, 51.8 mmola) se otapa u 200 ml THF i hladi se do -78°C pod atmosferom dušika. Ukapavanjem se dodaje otopina kalij terc-butoksida u THF (51.8 ml IM, 51.8 mmola) da bi se dobila svijetlo crvena otopina. Poslije 20 minuta ukapavanjem kroz cijev otopina mezilata iz Stupnja A (8.05 g, 54.4 mmola) u 20 ml THF, i otopina se zagrijava do sobne temperature. Poslije 2 sata, reakcija se izruči u EtOAc i pere sa zasićenom otopinom NaHCO3, i slanom otopinom, suši Na2SO4, filtrira, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva naslovni proizvod.

Stupanj C: Priprava (±)-etil-2-(terc-butoksikarbonil)amino/-4-heksinoata

Otopina proizvoda iz Stupnja B (oko 51.8 mmola) se miješa na sobnoj temperaturi u 5% otopini HCl (100 ml). Poslije 12 sati, otopina se koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva narančasto ulje. Ovaj proizvod se preuzima u 50 ml THF i dodaje se zasićena otopina NaHCO3 (50 ml), a zatim di-terc-butilpirokarbonat (11.3 g, 51.8 mmola) na sobnoj temperaturi. Poslije 6 sati, reakcija se izruči u EtOAc i pere sa zasićenom otopinom NaHCO3 i slanom otopinom, suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva naslovni proizvod.

Stupanj D: Priprava (±)-etil-2-(terc-butoksikarbonil/arnino-4-heksinske kiseline

U otopinu proizvoda iz Stupnja C (oko 51.8 mmola) u THF (100 ml) i vode (20 ml), dodaje se na 0°C otopina litij hidroksid monohidrata (6.5 g, 155 mmola). Otopina se miješa 1 sat na 0°C, a zatim zagrijava do sobne temperature. Poslije 48 sati, otopina se koncentrira u vakuumu. Vodena smjesa se ekstrahira s EtOAc, ukišeljava na 0°C s 10% vodenom i 10% otopinom HCl, zatim se ekstrahira s tri obroka diklormetana. Spojeni diklormetanski ekstrakti se suše (Na2SO4), filtriraju, i koncentriraju u vakuumu, pri čemu se dobiva naslovni spoj kao narančasto ulje.

Stupanj E: Priprava (±)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-N-metoksi-N-metil-4-heksinamida

Proizvod iz Stupnja D ((10.58 g, 46.6 mmola), N,O-dimetilhidroksilamin hidroklorid (9.09 g, 93.2 mmola), HOBT hidrat (9.44 g, 69.9 mmola) i trietilamin (13.0 ml, 93.2 mmola) miješaju se u suhom DMF (150 ml) na 0°C pod dušikom. Dodaje se EDC hidroklorid (11.5 g, 60.6 mmola), i reakcija se miješa 3 sata. Otopina se raspodjeljuje između 2:1 etil acetata:heksana i vode, pere se s vodom, 10% vodenom otopinom HCl, zasićenom otopinom NaHCO3 i slanom otopinom, i zatim se suši s natrij sulfatom. Otpalao se otklanja u vakuumu, pri čemu se dobiva naslovni spoj kao narančasto ulje.

Stupanj F: Priprava (±)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-4-heksanala

Suspenzija litij aluminij hidrida (1.56 g, 41.1 mmola) u eteru (150 ml) se miješa na sobnoj temperaturi 30 minuta. Otopina se ohladi do -55°C pod dušikom, i u tijeku 15 minuta se dodaje otopina proizvoda iz Stupnja E (11.10 g, 41.1 mmola) u eteru (150 ml), održavajući temperaturu ispod -50°C. Kada je dodavanje završeno, reakcija se zagrijava do 5°C, zatim se ponovo hladi do -40°C. Polako se dodaje otopina kalij bisulfata (21.8 g) u 25 ml vode, održavajući temperaturu ispod -35°C Smjesa se zagrijava do sobne temperature.smiješa se jedan sat, filtrira kroz celit, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva naslovni aldehid.

Stupanj G: Priprava (±)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-N-(3-klorfenil)-4-butinamina

U otopinu na 0°C od 3-kloranililna (4.33 ml, 40.9 mmola), proizvoda iz Stupnja F (oko 41 mmola) i izdrobljenih molekulskih sita (10 g) u dikloretanu (100 ml) pod dušikom, dodaje se natrij triacetoksiborhidrid (12.9 g, 61.5 mmola). Reakcija se miješa jedan sat, zatim se zagrijava do sobne temperature. Poslije 3 sata, otopina se izruči u EtOAc i pere s vodom, zasićenom otopinom NaHCO3, i slanom otopinom. Otopina se suši preko natrij sulfata i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva sirovi proizvod.

Stupanj H: Priprava (±)-N-/2-(terc-butoksikarbonilamino)-4-heksinil/-2-klor-N-(3 -klorfenil)acetamida

Otopina proizvoda iz Stupnja G (1.68 g, 5.22 mmola) i trietilamina 81.20 ml, 8.61 mmola) u 15 ml CH2Cl2 se ohladi do 0°C. Ukapavanjem se dodaje kloracetil klorid (0.457 ml, 5.74 mmola), i reakcija se održava na 0°C uz miješanje. Poslije 30 minuta, još jedan dio kloracetil klorida (0.20 ml) i trietilamina (0.5 ml) dodaje se ukapavanjem. Poslije 30 minuta, reakcija se izruči u EtOAc i pere se s 10% vodenom otopinom HCl, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i slanom otopinom. Otopina se suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva mrko ulje. Ovaj materijal se pročišćava silika gel kromatografijom (20-35% EtOAc-heksan), pri čemu se dobiva naslovni proizvod.

Stupanj 1: Priprava (±)-4-(terc-butoksikarbonil)-5-(2-butinil)-1 -(3-klorfenil)-2-piperazinona

U otopinu kloracetamida iz Stupnja H (1.68 g, 4.23 mmola)u 15 ml suhog DMF na 0°C, dodaje se Cs2CO3 (3.08 g, 9.48 mmola). Otopina se miješa 30 minuta, zatim se zagrijava do sobne temperature. Poslije 14 sati, reakcija se izruči u 50% EtOAc -heksan, pere s vodom i slanom otopinom, suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva naslovni proizvod.

Stupanj J: Priprava (±)-5-(2-butinil)-1 -(3-klorfenil)-4/1 -(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/2-piperazinona

U otopinu Boc-zaštićenog piperazinona iz Stupnja l (1.03 g, 2.85 mmola) u 7 ml diklometana na 0°C, dodaje se 4 ml trifluoroctene kiseline (TFA). Posije 4 sata, reakcija se zagrijava do sobne temperature, i miješa se još 6 sati. Otopina se koncentrira u vakuumu, zatim se destilira azeotropno s benzenom, kako bi se otklonio višak TFA. Jedan dio ostatka (255 mg, 0.678 mmola) preuzima se u 6 ml 1,2-dikloretana i hladi se do 0°C. u ovu otopinu se dodaju 4A sprašena molekulska sita (600 mg), a zatim natrij triacetoksiborhidrid (214 mg, 1.02 mmola). Imidazol karboksialdehid iz Stupnja E iz Primjera 42 (186 mg, 0.881 mmola) se dodaje i reakcija se miješa na 0°C. Poslije 24 sata, reakcija se izruči u EtOAc, pere s razblaženom vodenom otopinom NaHCO3, i slanom otopinom, suši (Na2SO4) filtrira, i koncentrira u vakuumu.

Ovaj materijal se silika gel kromatografijom pročišćava (2-5% MeOH:CH2Cl2), pri čemu se dobiva bijela pjena koja se preuzima u CH2Cl2 i tretira s 2.1 ekvivalenta 1M HCl-eter otopinom. Poslije koncentriranja u vakuumu, proizvod dihidroklorid se izolira kao bijeli prah.

Primjer 47

Priprava 1-(3-klorfenil)-4-/1-(4-cijanobenzil)imidazolilmetil/-2-piperazinon dihidroklorida

Stupanj A: Priprava N-(3-klorfenil)etilendiamin hidroklorida

U otopinu 3-kloranilina (30.0 ml, 284 mmola) u 500 ml diklormetana na 0°C se dodaje ukapavanjem otopina 4 N HCl u 1,4-dioksanu (80 ml, 320 mmola HCl). Otopina se zagrijava do sobne temperature, zatim se koncentrira do suhoće u vakuumu, pri čemu se dobiva bijeli prah. Smjesa ovog praha s 2-oksazolidinom (24.6 g, 282 mmola) zagrijava se pod atmosferom dušika na 160°C 10 sati, tijekom kojeg vremena se krute tvari tope i stvara plin. Reakcija se ostavi hladiti, tvoreći sirovu diamin hidrokloridnu sol kao svijetlo tamnu krutu tvar.

Stupanj B: Priprava N-(terc-butoksikarbonil)-N’-(3-klorfenil)etilendiamina

Amin hidroklorid iz Stupnja A (oko 282 mmola, siroog matrijala dobivenog gore) preuzima se u 500 ml THF i 500 ml zasićene vodene otopine NaHCO3, ohladi se do 0°C, i di-terc-butilpirokarbonat (61.6 g, 282 mmola) se dodaje. Poslije 30 sati, reakcija se izruči u EtOAc, pere se s vodom i slanom otopinom, suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva naslovni karbamat kao tamno ulje koje se upotrebljava u slijedećem stupnju bez daljnjeg pročišćavanja.

Stupanj C: Priprava N-2/terc-butoksikarbamoil)etil/-N-(3-klorfenil)-2-kloracetamida

Otopina proizvoda iz Stupnja B (77 g, oko 282 mmola) i trietilamin (67 ml, 480 mmola) u 500 ml CH2Cl2 se hladi do 0°C. Ukapavenjem se dodaje kloracetil klorid (25.5 ml, 320 mmola), i reakcija se održava na 0°C uz miješanje. Poslije 3 sata, dodaje se ukapavanjem još jedan dio kloracetil klorida (3.0 ml). Poslije 30 minuta, reakcija se izruči u EtOAc (2 litre) i pere s vodom, zasićenom vodenom otopinom NH4Cl, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i slanom otopinom. Otopina se suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva kloracetamid kao tamno ulje koje se gristi u slijedećem stupnju bez daljnjeg pročišćavanja.

Stupanj D: Priprava 4-(terc-butoksikarbonil)-1-(3-klorfenil)-2-piperazinona

U otopinu kloracetamida iz Stupnja C (oko 282 mmola) u 700 ml suhog DMF dodaje se K2CO3 (88 g, 0.64 mola). Otopina se zagrijava u uljanom bazenu na 70-75°C 20 sati, hladi se do sobne temperature, i koncentrira u vakuumu da bi se otklonilo oko 500 ml DMF. Preostali materijal se izruči u 33% EtOAc-heksan, pere s vodom i slanom otopinom, suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva tamno ulje. Ovaj materijal se pročišćava silika gel kromatografijom (25-50% EtOAc -heksan, pri čemu se dobiva čisti proizvod s uzorkom proizvoda (oko 65% čist spram HPLC) koji sadrži manje polarnu nečistoću.

Stupanj E: Priprava 1-(3-klorfenil)-2-piperazinona

Kroz otopinu Boc-zaštićenog piperazinona iz Stupnja D (17.19 g, 55.4 mmola) u 500 ml EtOAc na -78°C propuhuje s anhidriranim HCl plinom. Zasićena otopina se zagrijava do 0°C, i miješa 12 sati. Plinoviti dušik propuhuje se kroz reakcijsku smjesu da bi se oktlonio višak HCl, i smjesa se zagrijava do sobne temperature. Otopina se koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva hidroklorid kao bijeli prah. Ovaj materijal se preuzima u 300 ml CH2Cl2 i tretira s razblaženom vodenom otopinom NaHCO3. Vodena faza se ekstrahira s CH2Cl2 (8 x300 ml) sve dok tankoslojevita kromatografska analiza ne pokaže da je završena ekstrakcija. Spojena organska smjesa se suši (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva nasloni slobodan amin kao svijetlo tamno ulje.

Stupanj F: Priprava 1 -(3-klorfenil)-4-/1 -(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmteil/-2-piperazinon dihidroklorida

U otopinu amina iz Stupnja E (55.4 mmola, dobivenog gore) u 00 ml 1,2-dikloretana na 0°C, dodaju se 4A sprašena molekulska sita (10 g), a zatim natrij triacetoksiborhidrid (17.7 g, 83.3 mmola). Dodaje se imidazol karboksialdehid iz Stupnja E iz Primjera 42 (11.9 g, 56.4 mmola), i reakcija se miješa na 0°C. Poslije 26 sati, reakcija se izruči u EtOAc, pere s razbčaženom vodenom otopinom NaHCO3, i vodeni sloj se ponovo ekstrahira s EtOAc. Spojeni organske otopine peru se sa slanom otopinom, suše (Na2SO4), filtrira, i koncentrira u vakuumu. Dobiveni proizvod preuzima u 500 ml 5:1 benzena: CH2Cl2, i dodaje se propilamin (20 ml). Smjesa se miješa 12 sati, zatim se koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva svijetlo žuta pjena. Ovaj materijal se pročišćavasilika gel kromatografijom (2-7% MeOH:CH2Cl2), te dobivena bijela pjena se preuzima u CH2Cl2 tretira sa 2.1 ekvivalenta 1M HCl-eter otopinom. Poslije koncentriranja u vakuumu, proizvod dihidrokorid se izolira kao bijeli prah.

Primjer 48

5(S)-Butil-4-/1-(4-cijanobenzil)-2-metil-5-imidazolilmetil/-1-(2,3-dimetilfenil)piperazin-2-en dihidroklorid

Stupanj A: 4-Brom-2-metilimidazol-5-karboksialdehid

4-Brom-5-hidroksimetil-2-metilimidazol s dobiva prema postupku koji je opisao S. P. Watson, Synthetic Communications, 22, 2971 -2977 (1992). Otopina 4-brom-5-hidroksimetil-2-metilimidazola (4.18 g, 21.9 mmola) refluksira se s mangan dioksidom (16.1 g) u 1:1 metilen kloridu:dioksanu (200 ml) 16 sati. Ohlađena reakcija se filtrira kroz celit i koncentrira, pri čemu se dobiva naslovni spoj kao svijetlo žuta kruta tvar.

1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 9.57 (1H, s), 2.52 (3H, s).

Stupanj B: 4-Brom-1-(4-cijanobenzin-2-metilimidazol-5-karboksialdehid

4-Cijanobenzilbromid (1.05 g, 5.39 mmola) se dodaje u otopinu 4-brom-2-metilimildazol-5-karboksialdehida (1.02 g, 5.39 mmola) u dimetilacetamidu (15 ml). Otopina se hladi do -10°C i dodaje se sprašeni kalij karbonat (0.745 g, 5.9 mmola). Reakcija se miješa na -10°C, 2 sata, i daljnja 4 sata na 20 °C. Reakcija se razblažuje s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Organska faza se pere s vodom, zasićenom otopinom, i suši preko magnezij sulfata. Uparavanje otapala daje bijelu krutu tvar.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.68 (1H, s), 7.64 (2H, d, J=7 Hz) 7.15 (2H, d, J=7 Hz), 5.59(2H, s), 2.40 (3H, s).

Stupanj C: 1-(4-cijanobenzil)-2-metilimidazol-5-karboksialdehid

Otopina 4-brom-1-(4-cijanobenzil)-2-metilimidazol-5-karboksialdehida (1.33 g, 4.37 mmola) i imidazol (0.600 g, 8.74 mmola) u 1:1 etil acetatu-alkoholu (150 ml) miješa se s 10% paladija na uglju (0.020 g) pod atom vodika. Poslije 2 sata, reakcija se filtrira kroz celit i koncentrira, pri čemu se dobiva naslovni spoj kao bijela kruta tvar.

1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.62 (1H, s) , 7.90 (1H, s), 7.81 (2H, d, J=8 Hz), 7.20 (2H, d, J=8 Hz), 5.64 (2H, s), 2.33 (3H, s).

Stupanj D: 5(S)-Butil-4-/1-(4-cijanobenzil)-2-metil-5-imidazolilmetil/-1-(2,3-dimetilfenil)piperazin-2-en dihidroklorid

Natrij triacetoksiborhidrid(0.265 g, 1.25 mmola) dodaje se u otopinu 1-(4-cijanobenzil)-2-metilimidazol-5-karboksialdehida (0.190 g, 0.843 mmola), 5(S)-butil-1-(2,3-dimetilfenil)piperazin-2-en hidroklorida (0.2250 g, 0.843 mmola), N-metilmorfolina (0.093 ml, 0.843 mmola) u dikloretanu (10 ml), prema postupku opisanom u Primjeru 39, Stupanj E. Naslovni spoj se pročišćava preparacijskom HPLC, koristeći gradijent od 70 do 45% otapala A. Slobodna baza se izolira i konveritra u dihidrokloridnu sol. Naslovni spoj dobiva se kao bijela kruta tvar. FAB ms: 470(m+1). Analiza izračunato za C29H35N5O • 1.45 H2O

C, 61.25; H, 7.07, N, 11.32

Nađeno: C, 61.56; H, 6.99, N, 11.32.

Primjer 49

4-/1-(2-(4-Cijanofenil)-2-propil)-5-imidazolilmetil/-1-(3-klorfenil)-5(S)-(2-metilsufoniletil)piperazin-2-en

Stupanj A: 4-(terc-Butildimetilsilioksimetil)- 1-trifenilmetilimidazol

Terc-Butildimetilsiliklorid (2.83 g, 18.76 mmola) dodaje se u suspenziju 4-hidroksimetil-1-trifenilmetilimidazola (5.80 g, 17.05 mmola) u DMF (200 ml) koja sadrži imidazol (3.48 g, 51.1 mmola). Poslije 15 minuta dobiva se bistra bezbojna otopina koja se miješa na sobnoj temperaturi. Kada je rekacija završena, DMF se otklanja u vakuumu i ostatak se raspodijeljuje između etil acetata i ode. Organska faza se pere s vodom, zasićenom slanom otopinom, i suši preko magnezij sulfata. Naslovni spoj se dobiva kao bistra guma.

Stupanj B: 5-terc-Butildimetilsililoksimetil-1-(4-cijanobenzil)imidazol

Otopina 4-terc-butildimetilsililoksimetil)-1-trifenilmetilimidazola (4.66 g, 10.26 mmola) i 1-brommetil-4-cijanibenzena (2.01 g, 10.26 mmola) u acetonitrilu (50 ml) se refluksira 4 sata. Reakcija se ohladi, acetonitril se otklanja u vakuumu, a ostatak otapa u metanolu (30 ml). Ova otopina se refluksira 2 sata, hladi i uparava metanol. Ostatak se raspodijaljuje između etil acetata i zasićenog natrij bikabonata. Sirovi proizvod se kromatografira na silicij dioksidu s 3% metanola u kloroformu. Naslovni spoj se dobiva kao bijela kruta tvar.

Stupanj C: 5-terc-Butoksidimetilsililoksimetil-1-/2-(4-cijanofenil)-2-propil)-imidazol

Otopina 5-terc-Butildimetilsilioksimetil-1-(4-cijanobenzil)imidazola (1.005 g, 3.07 mmola) u THF (25 ml) pod dušikom se hladi do -78°C. Dodaje se otopina litij heksametilsilazida (4.61 ml, 1M u THF) i reakcija se miješa na -78°C 1 sat, zatim se zagrijava do -60°C u tijeku 30 minuta. Reakcija se hladi do -78°C, dodaje se metil jodid (0.287 ml, 4.61 mmola) i miješanje se nastavlja na -78°C i dodaje se litij heksametildisilazid (4.61 ml, 1M u THF). Poslije 1 sata, dodaje se metil jodid (0.287 ml, 4.61 mmola) i reakcija se ostavi zagrijavati do sobne temperature preko noći. Reakcija se zaustavlja s vodom, ekstrahira etil acetatom, i organska faza se pere sa zasićenom slanom otopinom. Sirovi proizvod se kromatografira na silika gelu sa 6:4 etil acetatomrmetilen klorida. Naslovni spoje se dobiva kao zlatno ulje.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.78 (1H, s), 7.61 (2H, d, J=8 Hz), 7.15 (2H, d, J=8 Hz), 7.02 (1H, s), 4.00 (2H, s), 1.9.9 (6H, s), 0.79(9 H, s), -0.74 (6H, s).

Stupanj D: 1-/2-(4-Cijanofenil)-2-propil)/-5-hidroksimetil-imidazol

Tetra-N-butilamonij fluorid (2.99 ml, 1M u THF) dodaje se u otopinu 5-terc-butoksidimetilsililoksimetil-1-/2-(4-cijanofenil)-2-propil)/imidazola (0.750 g, 2.72 mmola) u THF (10 ml). Poslije 2 sata na sobnoj temperaturi, reakcija se izruči u etil acetat i ekstrahira sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata. Organska faza se ekstrahira sa zasićenom slanom otopinom, i suši preko magnezij sulfata. Sirovi proizvod se kromatografira na silika gelu s 3% metanola u etil acetatu. Naslovni spoj se dobiva kao polu kruta tvar.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.77 (1h, s), 7.62 (2H, d, J=8 hz), 7.19 (2H, d, J=8 Hz), 7.02 (1H, s), 4.01 (2H, s), 2.57 (1H, širok s), 2.01 (6 H, s).

Stupanj E: 1-/2-(4-cijanofenil)-2-propil)/imidazol-5-karboksialdehid

Otopina 1-/2-(4-cijanofenil)-2-propil)/imidazol-5-hidroksimetilimidazola (0.450 g, 1.87 mmola) refluksira se u dioksanu (20 ml) sa mangan dioksidom (1.62g, 18.7 mmola) 5 sati. reakcija se hladi, filtrira kroz celit i koncentrira. Sirovi proizvod se pročišćava kromatografijom na silika gelu; naslovni spoj se izolira kao polu kruta tvar.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.37 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.58 (2H, d, J=8 Hz), 7.15 (2H, d, J=8 Hz), 2.01 (6H, s).

Stupanj F: 4-/1-(4-Cijanofenil)-2-propil)-5-imidazolilmetil/-1-(3-klorfenil)-5(S)-(2-metilsulfoniletil)piperazin-2-en dihidroklorid

Naslovni spoj se dobiva prema postupku opisanom u Primjeru 39, Stupanj E, osim što se koristi 1-(3-klorfenil)-5(S)-(2-metilsulfoniletil)piperazin-2-en hidroklorid (0.297 g, 0.84 mmola), 1-/2-(4-cijanofenil)-2-propil/imidazol-5-karboksialdehid (0.200 g, 0.84 mmola), 1-/2-(4cijanofenil)-2-propil/imidazol-5-karboksialdehid (0.200 g, 0.84 mmola), N-metilmorfolin (0.092 ml, 0.84 mmola) i natrij triacetoksiborhidrid (0.267 g, 1.26 mmola). Sirovi proizvod se pročišćava preparacijskom HPLC sa 80% do 58% otapala A gradijenta. Sirove fakcije se spajajau i konvertiraju do hidrokloridne soli, dajući naslovni spoj. FAB ms (m+1)540.

Analiza izračunato za C27H30CIN5O3S • 2HCl • 3H2O,

C, 48.62; H, 5.74; N, 10.50

Nađeno: C, 48.62; H, 5.73; N, 9.89.

Primjer 50

5(S)-n-Butil-4-/1 -(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-1 -(2-metilfenil)piperazin-2-en dihiroklorid

Stupanj A: N-(2-Metilfenil)-2(S)-(terc-butoksikarbonilamino)heksanamin

Naslovni spoj se dobiva prema postupku opisanom u Primjeru 39, Stupanj C, osim što se koristi O-toluidin (0.32 ml, 3.00 mmola), 2(S)-(terc-butoksikarbonilamino)heksanal (0.538, 2.50 mmola), natrij triacetoksiborhidrid (0.795 g, 3.75 mmola) u dikloretanu (10 ml). Sirovi proizvod se pročišćava kromatografijom nakloloni, pri čemu se dobiva naslovni spoj.

Stupanj B: 4-terc-Butoksikabonil-5(S)-n-butil-1-(2-metilfenil)piperazin-2-en

Naslovni spoj se dobiva suštinski prema postupku opisanom u Primjeru 39, Stupanj D, osim što se koristi N-(2-metilfenil)-2(S)-(terc-butoksikarbonilamino)heksa-namin (0.506 g, 1.65 mmola), kloracetil klorid (0.158 ml, 1.98 mmola) u etil acetatu, zasićenom natrij bikarbonatu na 0°C. Sirovi proizvod, koji je tako dobiven, otapa se u DMF (15 ml), ohladi se do 0°C pod dušikom, i tretira sa cezij karbonatom (1.61 g, 4.95 mmola). Reakcija se miješa na 0°C 2 sata, i na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcija se zaustavlja sa zasićenim amonij kloridom, i ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakti se uparavaju i suše, pri čemu se dobiva naslovni spoj.

Stupanj C: 5(S)-n-Butil-4-/1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-1-(2-metilfenil)piperazin-2-en dihidroklorid

Proizvod iz Stupnja B (0.534 g, 1.50 mmola) se oslobađa zaštite s trifuoroctenom kiselinom (4 ml) u metilen kloridu (10 ml). Naslovni spoj se dobiva prema postupku opisanom u Primjeru 39, Stupanj E, osim što se koristi 5(S)-n-butil-1-(2-metilfenil)piperazin-2-en sol ditrifluoroctejne kiseline, 1-(4-cijanobenzilimidazol)-5-karboksialdehid (0.3 17 g, 1.50 mmola), i natrij triacetoksiborhidrid (0.477 g, 2.25 mmola) u dikloretanu (15 ml). Sirovi proizvod se injektira na preparacijsku HPLC kolonu i pročišćava s mješovitim gradijentom od acetonitril/0.1 % TFA i 0.1 % vodene TFA. Čiste frakcije se spajaju i konvenritiraju u HCl sol. Naslovni spoj se dobiva kao bijela kruta tvar.FAB ms (m+1) 442. Analiza izračunato za C27H31N5O • 2.5 HCl • 2.05 H2O

C, 56.95; H, 6.66; N, 12.30

Nađeno: C, 56.93; H, 5.75; N, 11.55.

Primjer 51

4-/1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-5(S)-(2-fluoretil)-1-(3-klorfenil)piperazin-2-en dihidroklorid

Stupanj A: 4-terc-Butoksikarbonil-1-(3-klorfenil)-5(S)-(2-fluoretil)piperazin-2-en

4-terc-Butoksikarbonil-1-(3-klorfenil)-5(S)-(2-metilsulfoniloksietil)piperazin-2-en (0.433 g, 1.00 mmola) i terc-butilamonij fluorid (3.0 ml, 1M u THF) se miješaju na sobnoj temperaturi u acetonitrilu (5 ml) , 72 sata. Reakcija se zaustavlja sa zasićenim natrij bikarbonatom i ekstrahira s etil acetatom.

Organski ekstrakti se suše, koncentriraju i pročišćavaju kromatografijom na koloni, koristeći 20% etil acetata u heksanu. Naslovni spoj se dobia kao gusto ulje.

Stupanj B: 4-/1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-5(S)-(2-fluoretil)-1-(3-klorfenil)piperazin-2-en dihidroklorid

4-terc-butoksikarbonil-1-(3-klorfenil)-5(S)-(2-fluoretil)piperazin-2-en (0.191 g, 0.54 mmola) se oslobađa zaštite s trifluoroctenom kiselinom (4 ml) u metilen kloridu (10 ml). Naslovni spoj se dobiva prema postupku opisanom u Primjeru 39, stupanj E, osim što se koristi 1-(3-klorfenil)-5(S)-(2-fluoretil)piperazin-2-en sol ditrifluoroctene kiseline, 1-(4-cijanobenzilimidazol)-5-karboksialdehid (0.114 g, 0.54 mmola), i natrij triacetoksiborhidrid (0.172 g, 2.25 mmola) u dikloretanu (5 ml). Sirovi proizvod se injektira na preparacijsku HPLC kolonu i pročišćava s mješovitim gradijentom acetonitrila/0.1 % TFA i 0.1 % vodene TFA. Sirove frakcije se spajaju i konvertiraju do HCl soli. Naslovni spoj se dobiva kao bijela kruta tvar. FAB ms (m+1) 452.

Analiza izračunato za C24H23CIFN5O • 2 HCl • 1.07H2O

C, 51.90; H, 5.15; N, 12.61

Nađeno: C, 52.22 H, 5.10; N, 12.22.

Primjer 52

4-/3-(4-Cijanobenzil)piridin-4-il/-1-(3-klorfenil)-5(S)-(2-metilsulfonetil)piperazin-2-en

Stupanj A: Metil ester 3-(4-cijanobezil)piridin-4-karbonske kiseline

Otopina 4-cijanobenzil bromida (625 mg, .27 mmola) u suhom THF (4 ml) dodaje se polako u tijeku od 3 minute u suspenziju aktivirajućeg Zn (prašina; 250 mg) u suhom THF (2 ml) na 0°C pod atmosferom argona.

Bazen s ledom se otklanja i suspenzija se miješa na sobnoj temperaturi još 30 minuta. Zatim se dodaje metil ester 3-brompiridin-4-karbonske kiseline (540 mg, 2.5 mmola) i zatim dihidroklorbis(trifenilfosfin)nikl (II) (50 mg). Dobivena tamno crvena smjesa se miješa 3 sata na oko 40-45°C. Smjesa se hladi i raspodijeljue između EtOAc (100 ml) i 5% vodene limunske kiseline (50 ml). Organsi sloj se pere s H2O (2 x 50 ml), suši sa Na2SO4. Poslije uparavanja otapala, ostatak se pročišćava na silika gelu eluiranjem s 35% EtOAc u heksanu, pri čemu se dobiva 420 mg bistre gume. FAB ms (m+1) 253.

Stupanj B: 3-(4-Cijanobenzil)-4-(hidroksimetil)piridin

Naslovni spoj se dobiva reduciranjem natrij borhidrida (300 mg) estera iz Stupnja A (415 mg) u metanolu (5 ml) na sobnoj temperaturi. Poslije miješanja 4 sata, otopina se uparava i proizvod se pročišćava na silika gelu, eluiranjem s 2% metanola u kloroformu, pri čemu se dobiva naslovni spoj. FAb ms (m+1) 225.

Stupanj C: -(4-Cijanobenzil)-4-piridinal

Naslovni spoj se dobiva oksidiranjem aktivnim mangan dioksidom (1.0 g) alkohola iz Stupnja B (240 mg, 1.07 mmola) u dioksanu (10 ml) pri refluksu 30 minuta. Filtriranjem i uparvanjem otapala skrbi se naslovni spoj, t.t. 80-83°C.

Stupanj D: -/3-(4-Cijanobenzil)piridin-4-il/-1-(3-klorfenil)-5(S)-(2-metilsulfoniletil)piperazin-2-en

Ovaj spoj se dobiva suštinski istim postupcima opisanim u Primjeru 39, Stupanj E, osim što se imidazolil karboksialdehid zamijenjuje s jednakom količinom proizvoda iz Stupnja C (vidi gore) i piperazinon se zamijenjuje s jednakom količinom 1-(3-klorfenil)-5(S)-(2-metilsulfoniletil)piperazin-2-ena, dobiva se naslovni spoj FAB ms 523. Analiza izračunato za C27H27CIFN4O3S • 0.15 CHCl3

C, 60.28; H, 5.06; N, 10.36

Nađeno: C, 60.37 H, 5.03; N, 10.64.

Primjer 53

4-/5-(4-Cijnanobenizil)-1-imidazoliletil/-1-(3-klorfenil)piperazin-2-en

Stupanj A: 1-Tritil-4-(4-cijanobenzil)imidazol

U suspenziju aktivirane cinkove prašine (3.57 g, 54.98 mmola) u THF (50 ml) dodaje se dibormetan (0.15 ml, 3.60 mmola) i reakcija se miješa pod argonom na 20°C. Suspenzija se hladi do 0°C i ukapavanjem se dodaje α-brom-p-tolunitril (9.33 g, 47.6 mmola) u THF(100 ml) u tijeku perioda od 10 minuta. Reakija se miješa na 200C 6 sati i u jednom obroku se dodaje bis (trifenilfosfin)nikl II klorid (2.4 g, 3.64 mmola) i 5-jodotritil imidazol (15.95 g, 36.6 mmol). Dobivena smjesa se miješa 16 sati na 20°C i zatim se zaustavlja dodatke zasićene otopine NH4Cl(100 ml) i smjesa se miješa 2 sata. Dodaje se zasićena otopina NaHCO3 da bi se dobila pH od 8 i otopina se ekstrahira s EtOAc (2 x 250 ml), suši MgSO4 i otapalo se uparava u vakuumu. Ostatak se kromatografira (SiO2, 0-20% EtOAc/CH2Cl2, pri čemu se dobiva naslovni spoj kao bijela kruta tvar.

1H NMR δ CDCl3 (7.54 (2H, d, J=7.9 Hz) , 7.38 (1H, s), 7.36-7.29 (11H, m), 7.15-7.09 (6H, m), 6.58 (1H, s), i 3.93 (2H, s) ppm.

Stupanj B: 1-Metil acetil-5-(cijanobenzil)imidazol

U otopinu 1-tritil-4-(4-cijanobenzil)imidazola (3.01 g, 6.91 mmola) u acetonitrilu (50 ml), dodaje se metil bromacetat (0.687 ml, 7.26 mmola) i smjesa se zagrijava na 55°C 16 sati, i zatim se uparava otapalo u vakuumu. Krute tvari se trituiraju s EtOAc, sakupljaju filtriranjem i otapaju u metanolu (60 ml). Ova suspenzija se zagrijava pri refluksu 20 minuta, hladi se i uparava do suhoće. Ostatak se filtritira s EtOAc i naslovni spoj se dobiva filtracijom kao bijela kruta tvar.

1H NMR δ CDCl3 (7.61 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.53 (1H, s), 7.27 (2H, d, J=7.9 Hz), 6.89 (1H, s), 4.47 (2H, s), 3.98 (2H, s) i 3.66 (3H, s) ppm.

Stupanj C: -Hidroksieti-5-(4-cijanobenzil)imidazol

Otopina 1-metil acetil-5-(4-cijanobenzil)imidazola (0.1 13 g, 0.472 mmola) u metanolu (2ml) na 0°C, tretira se s natrij borhidridom (80.7 mg, 2.1 mmola). Poslije 1 sata reakcija se zaustavlja dodatkom zasićene otopine NH4Cl (2 ml). Dodaje se zasićena otopina NaHCO3 i smjesa se ekstrahira s etil acetatom. Naslovni spoj se izolira kromatografijom (SiO2, 10% MeOH u CH2Cl2) kao bijela kruta tvar.

1H NMR d CDCl3 (7.61 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.55 (1H, s), 15.27 (2 H, d, J=7.9 Hz), 6.83 (1H, s), 4.05 (2H, s), 3.87 (2H, t, J=5.1 Hz) i 3.74 (2H, t, J=5 .1 Hz) ppm.

Stupanj D: 2-(5-(4-Cijanobenzil)imidazolil)etil metansulfonat

Otopina 1-hidroksietil-5-(4-cijanobenzil)imidazola (0.532 g, 2.34 mmola) u metilen kloridu (70 ml) na 0°C tretir se sa “Hunigs”-ovom bazom (0.489 ml, 2.81 mmola) i metan sulfonil kloridom (0.219 ml, 2.81 mmola). Poslije 2 sata reakcija se zaustavlja dodatkom zasićene otopine NaHCO3 (50 ml) i smjesa se ekstrahira s metilen kloridom (50 ml), suši MgSO4 i otapalo se uparava u vakuumu. Naslovni spoje se koristi bez daljnjeg

pročišćavanja.

1H NMR δ CDCl3 (7.62 (2H, d,J=7.9 Hz), 7.54 (1H, s), 7.29 (2H, d, J=7.9 Hz), 6.87 (1H,s), 4.25 (2H, t), 4.10-4.00 (4H,

m), 3.74 (2H, t, J=5.1 Hz) i 2.90 (3H, s) ppm.

Stupanj E: 4-/5-(4-Cijanobenzil)-1 -imidazoliletil/-1 -(3-klorfenil)piperazin-2-en

Otopina 2-(5-(4-cijanobenzil)imidazolil)etilmetansulfonata (24 mg, 0.079 mmola) u DMF (0.2 ml) se dodaje u 3-(klorfenil)piperazin-2-en (17.7 mg, 0,084 mmola), natrij jodid (50 mg, 0.336 mmola) i “Hunigs”-ovu bazu 80.0146 ml, 0.084 mmola). Smjesa se miješa na 55°C 12 sati, i otapalo se uparava u vakuumu. Ostatak se pročišćava preparacijskom tankoslojevitom kromatografijom eluiranjem s 10% zasićenim amonijakom/acetonitrilom, pri čemu se dobiva naslovni spoj,

1H NMR δ DCl3 (7.61 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.56 (1H, s), 7.35 7.20 (7H, m), 7.16 (1H, d, J=8 Hz), 6.85 (1H, s), 4.03 (2H, s), 3.83 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.61 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.27 (2H, s), 2,68 (2H, t, J=5.4 Hz) i 2.57 (2H, t, J=6 .5 Hz) ppm.

Primjer 54

ln vitro inhibicija ras farnezil transferazeze

Analize farnezil-protein transferaze.

Parcijalno pročišćavanje FPTaze iRas peptidi (Ras-CVLS, Ras,-CVIM i Ras-CAIL) se dobivaju kao što su opisali Schaber i surad., J. Biol. Chem. 265:14701-14704 (1990), Pompliano, i surad., Biochemistry 31:3800 (1992) i Gibbs i surad., PNAS S. A. D. 86:6630-6634 (1989). Goveđa FPTaza se analizira u zapremini od 100 ul koja sadrži mMN-(2-hidroksi etil)piperazin-N’-(2-etansulfokiselinu) (HEPES), pH 7.4, 5 mg MgCl2, 5 mM ditiotreitol (DTT), 100 mM/3H/-fernezil difosfat (/3H/-FPP; 740 CBq/mmol, New England Nuclear), 650 nMRas-CVLS i 10 μg/ml FPTaze na 31°C, 60 minuta. Reakcije su inicirane sa FPTazom i zaustavljene s 1ml 1.0 M HCl u etanolu. Talozi se sakupljaju na filtar podlogama koristeći TomTec II sakupljač stanica, peru se s 100% etanolom, suše i broje u brojaču LKB β-ploči. Ova analiza je bila linearna, obzirom na oba substrata, FPTaze nivo i vrijeme; manje od 10%/3H/-FPP je upotrijebljeno tijekom reakcijskog perioda. Pročišćeni spojevi se otapaju u 100% dimetil sulfoksidu (DMSO) i razblažuju se 20-tostruko u analizi. Postotak inhibicije se mjeri količinom inkorporiranja radioaktivnosti u prisustvu test spoja u usporedbi s količinom inkorporiranja u odsustvu test spoja.

Humana FPTaza se dobiva kao što su opisali Omer i surad., Biochemistry 32:5167-5176 (1993) Aktivnost humane FPTaze se analizira kao što je opisano gore s izuzetkom što se u reakcijsku smjesu dodaju 0.1% (mas./zap) polietilen glikol 20, 000, 10 μM ZnCl2 i 100 nM Ras-CVIM. Reakcije se izvode 30 minuta, zaustavljaju s 100ul 30% (zap/zap) trikloroctene kiseline (TCA) u etanolu i tretiraju kao što je opisano gore za goveđi enzim.

Spojevi prema ovom izumu opisani u gore navedenim primjerima i Tabelama kasnije su testirana na inhibitornu aktivnost protiv humane FPTaze analizom opisanom gore i nađeno je da imaju IC50 od ≤ 50 μM.

Primjer 55

Analiza in vivo ras farnelizacije

Stanična crta upotrijebljena u ovoj analizi je v-ras crta izvedena ili iz Ras ili NIH3T3 stanica, koje ekspresioniraju virusni Ha-ras p21. Analiza se izvodi kao što je opisano u DeClue, J. E. i surad., Cancer Research 51:712-717, (1991 ). Stanice u pločama od 10 cm na 50-75% konfluencije, tretiraju se sa test spojem (finalna kocentracija otapala, metanola ili dimetil sulfoksida, je 0.1%. Poslije 4 sata na 37°C, stanicese obilježavaju u 3 ml DMEM bez metionina dopunjenog s 10% regularnog DMEM, 2% fetalnom goveđem serumu na 400 mCi/35S/metionina (1000 Ci/mmol). Poslije još 20 sati, stanice se liziraju u 1 ml pufera za liziranje (1% NP40/2 mg/ml leupeptin/2 mg/ml antipain/0.5 mM PMSF) i lizati se izbistravaju centrifugiranjem na 100, 000 x g 45 minuta. Alikvoti lizata, koji sadrže iste brojeve od brojki koje se talože kiselinom dovode se do 1 ml sa IP puferom (pufer za liziranje koji nema DTT) i imuno talože s ras-specifičnim monoklonirajućim antitijelom Y13-259(Furth, M. E. i surad., J. Virol 43:294-304. (1982) ). Poslije 2 sata antitijelo se inkubira na 4°C, i dodaje se 200 ml 25% suspenzije protein A-Sepharoze obložene sa zečijim anti rat IgG u tijeku 45 minuta. Imunotalozi se peru četiri puta sa IP puferom (20 nM HEPES, pH 7.5/1 mM EDTA/1% Tritona X-100, 0.5% dezoksikolata/0.1%/SDS/0.1 M MaCl), kuha se u SDS PAGE uzorku pufera i nanosi se na 13% akrilamidne gelove. Kada front boje dosegne dno, gel se fiksira, nakvasi u “Enlinghtening-u”, suši i autoradiografira. Intenziteti traka koje odgovaraju ferneziliranim i ne farneziliranim ras proteinima se uspoređuju kako bi se odredio postotak inhibicije fernezila transfera na protein.

Primjer 56

Analiza in vivo inhibicije rasta

Da bi se odredile biološke konsekvence FPTaze inhibicije, testira se učinak spoja prema ovom izumu na od učvrščivanje-neovisnog rasta Ratl stanica, transformiranih bilo s V-ras, v-raf, ili v-mos onkogena. Stanice transformirane s v-raf i v-mos, mogu biti uključene u analizu da bi se odredila specifičnost spoja prema ovom izumu za Ras-induciranu staničnu transformaciju.

Rat 1 stanice transformirane bilo s v-ras, v-raf, ili v-mos se siju pri gustoći od 1 x 10 stanica po ploči (35 mm u polumjeru) u 0.3% gornjem agaroznom sloju u mediju A (Dulbecco-ov modificirani Engle-ov medij dopunjen s 10% fetalnim goveđim serumom) iznad dna agarnog sloja (0.6%). Oba sloja sadrže 0.1% metanola ili podesnu koncentraciju spoja prema ovom izumu(otopljenog u metanolu pri 1000 puta finalne koncentracije upotrijebljene u analizi). Stanice se hrane dva puta tjedno s 0.5 ml medija A koji sadrži 0.1% metanola ili koncentraciju spoja prema izumu. Fotomikrogrami se uzimaju 16 dana poslije sijanja kultura i onda se uspoređuju.

Primjer 57

Tabele 1-18 pokazuju druge spojeve prema ovom izumu koja su dobivena postupcima opisanim u Prijerima 1-53. Ovi spojevi su namijenjeni kao ilustrativan prikaz, i nisu namijenjeni da bud ograničavajući. U Tabeli 2, stereokemija ugljikovog atoma koji sadrži amino skupinu prikazana je (R ili S), ili ako je nepoznata, dva odvojena steroizomera su opisana s “A” ili “B” označavanjem.

TABELA 1

[image]

TABELA 2

[image]

TABELA 3

[image]

TABELA 4

[image]

TABELA 4 (nastavak)

[image]

Tabela 4 (nastavak)

[image]

TABELA 4 (nastavak)

[image]

TABELA 4 (nastavak)

[image]

TABELA 5

[image]

TABELA 5 (nastavak)

[image]

TABELA 5 (nastavak)

[image]

Tabela 5 (nastavak)

[image]

TABELA 6

[image]

TABELA 6 (nastavak)

[image]

TABELA 7

[image]

TABELA 8

[image]

TABELA 8 (nastavak)

[image]

Tabela 8 (nastavak)

[image]

TABELA 9

[image]

TABELA 9 (nastavak)

[image]

TABELA 9 (nastavak)

[image]

TABELA 11

[image]

TABELA 10

[image]

TABELA 12

[image]

TABELA 12 (nastavak)

[image]

TABELA 13

[image]

TABELA 14

[image]

TABELA 15

[image]

TABELA 16

[image]

TABELA 17

[image]

TABELA 18

[image]

TABELA 18 (nastavak)

[image]

Claims

1. Spoj, koji koji inhibira farnesil-protein transferazu, formule A: [image] naznačeno time, što su: R1a i R1b izabrani od: a) vodika, b) arila, heterocikla, C3-C10 cikloalkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(O)-, CN, NO2, (R10)2N-C(NR10)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2, ili R11OC(O)NR10-, c) nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6 alkila gdje je supstituent na supstituiranom C1-C6 alkilu izabran od nesupstituiranog ili supstituiranog arila, heterocikla, C3-C10 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(O)-, CN, (R10 )2N-C (NR10)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N (R10)2 i R11OC(O)-NR10-; R2 i R3 su neovisno izabrani od: H; nesupstituiranog ili supstituiranog C1-8 alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog C2-8 nesupstituiranog ili supstituiranog C2-8 alkinila, nesupstituiranog ili supstituiranog arila, [image] nesupstituiranog ili supstituiranog heterocikla, gdje je supstituirana s jednim ili više od: 1) arila, heterocikla, nesupstituiranih ili supstituiranih s: a) C1-4 alkila, b) (CH2)pOR6, c) (CH2)PNR6, d) halogenom, e) CN, [image] [image] R2 i R3 vezani su za isti C atom i sjedinjeni su tako da tvore -(CH2)u - gdje je jedan od ugljikovih atoma koji izabran od: O, S(O)m, -NC(O)-, i -N(COR10)-; R4 i R5 su neovisno izabrani od H i CH3; i bilo koja dva od R2, R3, R4 i R5 mogu biti vezani za isti ugljikov atom; R6, R7 i R7a su neovisno izabrani od: H; C1-4 alkila, C3-6 cikloalkila, heterocikla, arila, aroila, heteroaroila arilsulfonila, heteroarilsulfonila, nesupstituiranih ili supstituiranih s: a) C1-4 alkoksi, b) arilom ili heterociklom. c) halogenom d) HO, [image] R6 i R7 mogu biti spojeni u prsten; R7 i R7a mogu biti spojeni u prsten; R6a je izabran od: C1-4 alkila, C3-6 cikloalkila, heterocikla, arila, nesupstituiranih ili supstituiranih sa: a) C1-4 b) arilom ili heterociklom, c) halogenom d) HO, [image] R8 je neovisno izabran od: a) vodika, b) arila heterocikla,C3-C10 cikloalkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, perfluoroalkil, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-,(R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, CN, NO2, R10C(O)-,R10OC(O)-, N3, -N(R10)2, ili R11OC(O)NR10-, i c) C1-C6 alkila nesupstituiranog ili supstituiranog s arilom, cijanofenilom, heterociklom, C3-C10 cikloalkil, C2-C6 alkenil. C2-C6 alkinil, perfluoroalkil, F, Cl, Br, R O-, R S(O)m-, R10C(O)NH-, (R10)2NC(O)-, R102N-, C(NR10)-, CN, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(Rl0)2, ili R10 OC(O)NH-; R9 je izabran od: a) vodika, b) R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, CN, NO2, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3,-N(R10)2, ili R10OC(O)NRl0-, i c) C1-C6 alkila nesupstituiranog ili supstituiranog s perfluoralkilom, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)- , CN, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3; -N(R10)2, ili R11OC(O)NR10-; R10 je neovisno izabran od vodika, C1-C6 alkila, benzila i arila; R11 je neovisno izabran od C1-C6 alkila i arila; A1 i A2 su neovisno izabrani od: veze. -CH=CH-, -C≡C-, -C(O)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, O, -N(R10)-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)2-, ili S(O)m; V je izabran od; a) vodika, b) heterocikla, c) arila, d) C1-C20 alkila gdje su od 0 do 4 ugljikova atoma zamijenjena s heteroatomom izabranim od O, S i N, i e) C2-C20 alkenila, pod uvjetom da V nije vodik ako je A1 S(O)m i V nije vodik ako je veza A1 veza, n je 0 i A2 je S(O)m; W je heterocikl; X je -CH2-, -C(=O)-, ili -S(=O)m- Y je nesupstituiran ili supstituiran aril ili nesupstituiran ili supstituiran heterocikl, gdje je supstituirani aril ili supstituirani heterocikl supstituiran s jednim ili više od: I) C1-4 alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s: a) C1-4 alkoksi, b) NR6R7, c) C3-6 cikloalkilom, d) arilom ili heterociklom e) HO, f) -S(O)mR6a, ili g) -C(O)NR6R7, 2) arilom ili heterociklom, 3) halogenom, 4) OR6, 5) NR6 R7, 6) CN, 7) NO2 8) CF3, 9) -S(O)mR6a, 10) -C(O)NR6R7, ili 11) C3-C6 cikloalkilom; m je 0,1 ili 2; n je 0,1,2,3 ili 4; p je 0,1,2,3 ili 4; q je 1 ili 2; r je 0 do 5 pod uvjetom da je r 0 kada je V vodik; s je 0 ili 1; t je 0 ili 1; i u je 4 ili 5; ili njegov optički izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.

2. Spoj, koji inhibira farnesil-protein transferazu, formule B: [image] naznačeno time, što su R1a i R1b neovisno izabrani od: a) vodika, b) aril, heterociklusa, C3-C10 cikloalkil, C2-C6 na alkenil, C2-C6 alkinil, R10O-, R11-S(O)m-, R10 C(O)NR10-, CN(R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, CN, NO2, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3,-N(R10)2, ili R11OC(O)NR10-, c) nesupstituiranog ili- supstituiranog C1-C6 alkil, gdje je supstituent na supstituiranom C1-C6 alkil odabran od nesupstituiranog ili supstituiranog aril, heterociklusa, C3-C10 cikloalkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, R100-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10 -(R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10), CN, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2, i R11OC(O)-NR10-; R2 i R3 su neovisno izabrani od: H; nesupstituiranog ili supstituiranog C1-8 alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog C2-8 alkenila, nesupstituiranog ili supstituiranog C2-C8 alkinila, nesupstituiranog ili supstituiranog arila, [image] nesupstituiranog ili supstituiranog heterocikla, gdje je supstituirana skupina supstituirana s jednim ili više od: 1) arila ili heterocikla, nesupstituiranog ili supstituiranog s: a) C1-4 alkila, b) (CH2)pOR6, c) (CH2)pNR6R7, d) halogena, [image] [image] R2 i R3 su vezani za isti C atom i sjedinjene tako da tvore -(CH2)u - gdje je jedan od ugljikovih atoma moguće zamijeniti s dijelom koji je izabran od: O, S(O)m, -NC(O)-, i -N(COR10)-; R4 je izabran od H i CH3; i bilo koja dva od R2, R3 i R4 mogu biti vezani za isti ugljikov atom; R6, R7 i R7a su neovisno izabrani od: H, C1-4 alkila, C3-6 cikloalkila, heterocikla, arila, aroila, heteroaroila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, nesupstituiranih ili supstituiranih sa: a) C1-4 alkoksi, b) arilom ili heterociklom, c) halogenom, d) HO, [image] f) -SO2R11, ili g) N(R10)2; ili R6 i R7 mogu biti spojeni u prsten; R7 i R7a mogu biti spojeni u prsten; R6a je izabran od: C1-4 alkila, C3-6 cikloalkila, heterocikla, arila, nesupstituiranih ili supstituiranih s: a) C1-4 alkoksi, b) arilom ili heterociklom, c) halogenom, d) HO, [image] f) -SO2R11, ili g) N(R10)2; R8 e neovisno izabran od: a) vodika, b) arila, heterocikla,C3-C10 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, perfluoroalkila, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C (O) NR10-, (R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-,CN, NO2, R10C(O) -,R10OC(O) N3, -N(R10)2, ili R11OC(O)NR10-, i c) C1-C6 alkila nesupstituiranog ili supstituiranog s arilom, cijanofenilom, heterociklom, C3-C10, cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, perfluoroalkila, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NH-, (R10)2NC(O)-, R102N-C (NR10)-, CN, R10C(O) R10OC(O)-, N3,-N(R10)2, ili R10OC(O)NH-; R9 je izabran od: a) vodika, b) alkenila, alkinila, perfluoralkila, F, Cl, Br, umt c) C1-C6 alkila nesupstitutiranog ili supstituiranog s perfluoralkil, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R102N-C (NR10)-, CN, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2, ili R11OC(O)NR10-; R10 je neovisno izabran od C1-C6 alkila ili arila; A1 i A2 su neovisno izabrani od: veze, -CH=CH-, -C≡C-, -C(O)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, O, -N(R10)-, -S(O)2N(R10)-, -N (R10)S(O)2 ili S(O)m; G je H2 ili O; V je izabran od: a) vodika, b) heterocikla, c) arila, d) C1-C20 alkila gdje su od 0 do 4 ugljikova atoma zamijenjena s heteroatomom izabranim od O, S, i N, i e) C2-C20 alkenila, pod uvjetom da V nije vodik ako je A1 S(O)m i V nije vodik ako je A1 veza, n je 0 i A2 je S(O)m; Wje heterocikl; X je -CH2-, -C(=O)-, ili -S(=O)m-; Z je nesupstituirana ili supstituirana skupina odabrana od arila, heteroarila, arilmetila, heteroarilmetila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, gdje je supstituirana skupina orijentirana s jednim ili vise od slijedećih: 1) C1-4 alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s: a) C1-4 alkoksi, b) NR6R7, c) C3-6 cikloalkila, d) arila ili heterocikla, e) HO, f) -S(O)mR6a, ili g) -C(O)NR6R7, 2) arila ili heterocikla, 3) halogena, 4) OR6, 5) NR6R7, 6) CN, 7) NO2, 8) CF3, 9) -S(O)mR6a 10) -C(O)NR6R7, ili 11) C3-C6 cikloalkila; m je 0,1 ili 2; n je 0,1,2,3 ili 4; p je 0,1,2,3 ili 4; q je 1 ili 2; r je 0 do 5, pod uvjetom da je r 0 kada je V vodik; s je 0 ili 1; t je 0 ili 1; i u je 4 ili 5; pod uvjetom da kada je G H2 i W je imidazolil, tada supstituent (R8)r - V - A1 (CR1a2)nA2 (CRla2)n-nije H i pod uvjetom da kada je X -C(=O)-, ili S(=O)m-, tada je t = 1 i supstituent (R8)r - V - A1 (CR1a2)n-nije H; ili njegov optički izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.

3. Spoj, koji inhibira farnesil-protein transferazu, formule C:" [image] naznačeno time, što su: R1a i R1b neovisno izabrani od: a) vodika, b) arila, heterocikla, umt C3-C10 cikloalkil, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, R10O-, R11S(O)m-, R10C (O) NR10-, (R10 ) 2NC (O)-, R102N-C (NR10)-, CN, NO2, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2 ili R11OC(O)NR10-, c) nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6 alkila, gdje je supstituent na supstituiranom C1-C6 alkilu izabranog od nesupstituiranog ili supstituiranog arila, heterocikla, C3-C10 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2NC (O)-, R102N-C(NR10)-, CN, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2, i R11OC(O)-NR10-; R2 i R3 su neovisno izabrani od: H, nesupstituiranog ili supstituiranog C1-8 alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog C2-8 alkenila; nesupstituiranog ili supstituiranog C2-8 alkinila, nesupstituiranog ili supstituiranog arila, [image] nesupstituiranog ili supstituiranog heterocikla, gdje supstituirana skupina s jednim ili više od: 1) arila ili heterocikla, nesupstituiranih ili supstituiranih s: a) C1-4 alkila, b) (CH2)pOR6, c) (CH2)pNR6R7, d) halogena, e) CN, 2) C3-6 cikloalkila, 3) OR6, 4) SR6a S(O)R6a,SO2R6a, [image] [image] R2 i R3 vezani su za isti C atom i sjedinjeni tako da tvore -(CH2)u- gdje jedan od ugljikovih atoma može biti zamijenjen s dijelom izabranim od: O, S(O)m, -NC(O)-, i -N(COR10)-; R4 je izabran od H i CH3: i bilo koja dva od R2, R3 i R4 mogu biti vezani za isti ugljikov atom; R6, R7 i R7a su neovisno izabrani od: H; C1-4 alkila, C3-6 cikloalkila, heterocikla, arila, aroila, heteroaroila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, nesupstituiranih ili supstituiranih s: a) C1-4 alkoksi, b) arilom ili heterociklom, c) halogenom, d) HO, [image] f) -SO2R11,ili g) N(R10)2; ili R6 i R7 mogu biti spojeni u prsten; R7 i R7a mogu biti spojeni u prsten; R6a je odabran od: C1-4 alkila, C3-6 cikloalkila, heterocikla, arila, nesupstituiranih ili supstituiranih s: a) C1-4 alkoksi, b) arilom ili heterociklom, c) halogenom, d) HO, [image] f) -SO2R11, g) N(R10)2: R8 je neovisno izabran od: a) vodika, b) arila, heterocikla, C3-C10 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, perfluoralkila, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)NC(O)-, R102N-C(NR10), CN, NO2, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3 -N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10 -, i c) C1-C6 alkila nesupstituiranog ili supstituiranog s arilom, cijanofenilom, heterociklom, C3-C10 cikloalkil, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-,R10C(O)NH-, (R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, CN, R10OC(O)NH-; R9 je izabran od: a) vodika, b) C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, perfluoralkila, F, Cl, Br, R10O-, R11 S(O)m-R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-,CN, NO2, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-, i c) C1-C6 alkila nesupstituiranog ili supstituiranog s perfluoralkilom, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, CN, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-N3, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-; R10 je neovisno izabran od, vodika, C1-C6 aikila, benzila i arila; R11 je neovisno izabran od C1-C6 alkila i arila; A1 i A2 su neovisno izabrani od : veze, -CH=CH-, -C ≡ C-, -C(O)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, O, -N(R10)-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)-S(O)2- ili S(O)m; G je O; V je izabran od: a) vodika, b) heterocikla, c) arila, d) C1-C20 alkila gdje su od 0 do 4 ugljikova atoma zamijenjena s heteroatomom izabranim od O, S, i N, i e) C2-C20 alkenila, pod uvjetom da V nije vodik ako je A1 S(O)m i V nije vodik ako je A1 veza, n je O i A2 je S(O)m; W je heterocikl; Z je nesupstituirana ili supstituirana skupina izabrana od arila, heteroarila, arilmetila, heteroarilmetila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, gdje je supstituirana skupina s jednim ili više od slijedećih: 1) C1-4 alkil, nesupstituiranog ili supstituiranog s: a) C1-4 alkoksi, b) NR6R7, c) C3-6 cikloalkila, d) arila ili heterocikla, e) HO, f) -S(O)mR6a, ili g) -C(O)NR6R7, 2) arila ili heterocikla, 3) halogena, 4) OR6, 5) NR6R7, 6) CN, 7) NO2, 8) CF3, 9) -S(O)mR6a, 10) -C(O)NR6R7, ili 11) C3-C6 ciklalkila; m je 0,1 ili 2; n je 0,1,2,3 ili 4; p je 0,1,2,3 ili 4; q je 1 ili 2; r je 0 do 5, pod uvjetom da je r = 0 kada je V vodik; s je 1; t je 0 ili 1; i u je 4 ili 5; ili njegov optički izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.

4. Spoj prema zahtijevu 1, formule A: naznačeno time, što je: [image] R1a neovisno izabran od: vodika ili C1-C6 alkila; R1b je neovisno izabran od: a) vodika, b) arila, heterocikla, cikloalkila, R10O-,-N(R10)2 ili C2-C6 alkenila, c) nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6 alkila, gdje je supstituent na supstituiranom C1-C6 alkilu izabran od nesupstituiranog ili supstituiranog arila, heterocikla, cikloalkila, alkenila, R10O-,-N(R10)2; i R5 su neovisno izabrani od H i CH3, [image] R2 je H; ili C1-5 alkila, nerazgranatog ili razgranatog, nesupstituiranog ili supstituiranog s jednim ili više od: [image] i bilo koja dva od R2, R3, R4 i R5 mogu biti vezana za isti ugljikov atom; R6, R7 i R7a su neovisno izabrani od: H; C1-4 alkila, C3-6 cikloalkila, arila, heterocikla, nesupstituiranih ili supstituiranih s: a) C1-4 alkoksi, b) halogenom, ili c) arilom ili heterociklom; R6a je izabran od: C1-4 alkila, ili C3-6 cikloalkila, nesupstituiranih ili supstituiranih s: a) C 1-4 alkoksi, b) halogenom, ili c) arilom ili heterociklom; R8 je neovisno izabran od: a) vodika, b) C1-C6 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C1-C6 perfluoralkila, F, Cl, R10O-, R10C(O)NR10-, CN, NO2,-N-C(NR10),R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-; i c) C1-C6 alkila nesupstituiranog ili supstituiranog s C1-C6 alkinila, C1-C6 perfluoralkila, F, Cl, R10O-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(NR10)C(O)-,R10C(O)-N(R10)2, ili R11OC(O)NR10-; R9 je izabran od: a) vodika, b) C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, perfluoralkila, F, Cl, Br, R10O-,R11S(O)m- R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-,CN, NO2, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-, i c) C1-C6 alkila nesupstituiranog ili supstituiranog s perfluoralkilom, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, R10)2 NC(O)-, R102N-C(NR10)-, CN, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-; R10 je neovisno izabran od, vodika, C1-C6 alkila, benzila i arila; R11 je neovisno izabran od C1-C6 alkila i arila; A1 i A2 su neovisno izabrani od : veze, -CH=CH-, -C≡C-, -C(O)-, -C(O)NR10-, O, -N(R10)-, ili S(O)m; V je izabran od: a) vodika, b) heterocikla izabranog od pirolidinila, imidazolila, piridinila, tiazolila, piridonila, 2-oksipiperadinila, indolila, kinolinila, izokinolinila i tienila, c) arila, d) C1-C20 alkila gdje su o 0 do 4 ugljikova atoma zamijenjena s heteroatomom izabranim od O, S, i N, i e) C2-C20 alkenila, a pod uvjetom da V nije vodik ako je A1 S(O)m i V nije vodik ako je A1 veza, n je 0 i A2 je S(O)m; W je heterocikl izabran od pirolidinila, imidazolila, piridinila, tiazolila, piridonila, 2-oksopiperidinila, indolila, kinolinila, ili izokinolinila; X je -CH2- ili -C(=O)-; Y je mono- ili bi- ciklički aril, ili mono- ili bi- ciklički heterocikl nespstituiran ili supstituiran s jednim ili više-od: a) C1-4 alkila, b) C1-4 alkoksi, c) halogena, ili d) NR6R7; m je 0,1 ili 2; n je 0,1,2,3 ili 4; p je 0,1,2,3 ili 4; q je 1 ili 2; r je 0 do 5, pod uvjetom da je r = 0 kada je V vodik; s je 1; t je 0 ili 1; i ili njegov optički izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.

5. Spoj prema zahtijeu 2 formule B: [image] naznačeno time, što je: R1a neovisno izabran od: vodika ili C1-C6 alkila; R1b je neovisno izabran od: a) vodika, b) arila, heterocikla, cikloalkila, R10O-,-N(R10)2 ili C2-C6 alkenila, c) nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6 aikila, gdje je supstituent na supstituiranom C1-C6 alkilu izabran od nesupstituiranog ili supstituiranog arila, heterocikla, cikloalkila, alkenila, R10O-,-N(R10)2; R3 i R4 su neovisno izabrani od H i CH3: [image] R2 je H; ili C1-5 alkila, nerazgranatog ili razgranatog, nesupstituiranog ili supstituiranog s jednim ili više od: [image] i bilo koja dva od R2, R3, R4 i R5 mogu biti vezana za isti ugljikov atom; R6, R7 i R7a su neovisno izabrani od: H; C1-4 alkila, C3-6 cikloalkila, arila, heterocikla, nesupstituiranih ili supstituiranih s: a) C1-4 alkoksi, b) halogenom, ili c) arilom ili heterociklom; R6a je izabran od: C1-4 alkila, ili C3-6 cikloalkila, nesupstituiranih ili supstituiranih s: a) C1-4 alkoksi, b) halogenom, ili c) arilom ili heterociklom; R8 je neovisno izabran od: a) vodika, b) C1-C6 alkila, C2-C6 aikenila, C2-C6 alkinila, C1-C6 perfluoralkila, F, Cl, R10O-, R10C(O)NR10-, CN, NO2,-N-C(NR10), R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-; i c) C1-C6 alkila supstituiranog s C1-C6 alkinila, C1-C6 perfluoralkila, F, Cl, R10O-, R10C(O)NR10-,(R10)2N-C(NR10)C(O)-, R10C(O)-,N(R10)2, ili R11OC(O)NR10-; R9 je izabran od: a) vodika, b) C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, perfluoralkila, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-,CN, NO2, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3,N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-, i c) C1-C6 alkila nesupstituiranog ili supstituiranog s perfluoralkilom, F, Cl, Br, -R10O-, R11S(O)m-,R10C(O)NR10-, R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, CN, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-; R10 je neovisno izabran od, vodika, C1-C6 alkila, benzila i arila; R11 je neovisno izabran od C1-C6 alkila i arila; A1 i A2 su neovisno izabrani od : veze, -CH=CH- , -C≡C-, -C(O)-, -C(O)NR10-, O, -N(R10)-, ili S(O)m; V je izabran od: a) vodika, b) heterocikla izabranog od pirolidinila, imidazolila, piridinila, trazolila, piridonila, 2-oksipiperadinila, indolila, kinolinila/izokinolinila i tienila, c) arila, d) C1-C20 alkila gdje su od 0 do 4 ugljikova atoma zamijenjena s heteroatomom izabranim od O, S, i N, i e) C2-C20 alkenila, a pod uvjetom da V nije vodik ako je A1 S(O)m i V nije vodik ako je A1 veza, n je O i A2 je S(O)m; G je H2 ili O; W je heterocikl izabran od pirolidinila, imidazolila, piridinila, tiazolila, piridonila, 2-oksopiperidinila, indolila, kinolinila, ili izokinolinila; X je -CH2- ili -C(=O)-; Z je mono- ili bi- ciklički heteroaril, mono- ili bi- ciklički arilmetil, mono- ili bi- ciklički heteroarilmetil, mono- ili bi- ciklički arilsulfonil, mono- ili bi- ciklički heteroarilsulfonil, nesupstituiran ili heteroarilsulfonil, gdje je supstituirana skupina orijentirana s jednim ili više od slijedećih: 1) C1-4 alkil, nesupstituiranog ili supstituiranog s: a) C1-4alkoksi, b) NR6R7, c) C3-6 cikloalkil, d) aril ili heterocikla, e) HO, f) -S(O)mR6a ili g) -C(O)NR6R7 2) aril ili heterocikla, 3) halogena, 4) OR6, 5) NR6R7, 6) CN, 7) NO2, 8) CF3, 9) -S(O)mR6, 10) -C(O)NR6R7, ili 11) C3-6 cikloalkil; m je 0, 1 ili 2; n je 0,1,2,3 ili 4; p je 0,1,2,3 ili 4; q je 1 ili 2; r je 0 do 5, pod uvjetom da je r 0 kada je V vodik; s je 0 ili 1; t je 0 ili 1; i u je 4 ili 5; pod uvjetom da kada je G H2 i W je imidazolil, tada supstituent (R8)r - V - A1 (CR1a2)nA2(CR1a2)n-nije H i Pod uvjetom da kada je X -C(=O)- ili -S(=O)m, tada je t 1 i supstituent (R8)r - V - A1 (CR1a2)nA2 (CR1a2)n - nije H

6. Spoj koji inhibira farnesil-protein transferazu, naznačen time, što 2(S)-butil-1-(2,3-diaminoprop-1-il)-4-(1-naftoil)-piperazin 1-(3-amino-2-(2-naftilmetilamino)prop-1-il)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin 2(S)-butil-1-{5-/1-(2-naftilmetil)/-4,5-dihidroimidazol}metil-4-(1-naftoil)piperazin 1-/5-(1-benzilimidazol)metil/-2(S)-buti1-4- (1-naftoil) piperazin 1-{5-/1-(4-nitrobenzil) imidazolil/metil}-2 (S) -butil-4- (1-naftoil)piperazin 1-(3-acetamidometiltio-2 (R)-aminoprop-1-il) -2 (S) -butil-4- (1-naftoil)piperazin 2(S)-butil-1-/2-(1-imidazolil)etil/sulfonil-4-(1-naftoil)-piperazin 2(R)-butil-1-imidazolil-4-metil-4-(1-naftoil)piperazin 2(S)-butil-4-(1-naftoil)-1-(3-piridilmetil) piperazin 1-2(S)-butil-(2(R)-(4-nitrobenzil)amino-3-hidroksipropil)-4-(1-naftoil)piperazin 1-(2(R)-amino-3-hidroksiheptadecil)-2 (S)-butil-4-(1-naftoil) piperazin 2 (S)-benzil-1-imidazolil-4-metil-4-(1-naftoil)piperazin 1-(2(R)-amino-3- (3-benziltio) propil) -2 (S) -butil-4-(1-naftoil)-piperazin 1-(2(R)-amino-3-/3- (4-nitrobenziltio) propil/))-2(S) -butil-4-(1-naftoil)piperazin 2 (S)-butil-1-/(4-imidazolil) etil/-4-(1-naftoil) piperazin 2 (S) -butil-1-/(4-imidazolil) metil/-4-(1-naftoil)piperazin 2 (S) -butil-1-/(1-naft-2-ilmetil)-1H-imidazol-5-il) acetil/-4-(1-naftoil)piperazin 2 (S) -butil-1-/(1-naft-2-ilmetil)-1H-imidazol-5-il) etil/-4-(1-naftoil)piperazin 1-(2(R)-amino-3-hidroipropil)-2(S)-butil-4-(1-naftoil) piperazin 1-(2(R)-amino-4-hidroksibutil)-2(S)-butil-4 (1-naftoil) piperazin 1-(2-amino-3-(2-benziloksifenil)propil)-2(S)-butil-4-(1-naftoil)piperazin 1-(2-amino-3-(2-hidroksifenil) propil) -2 (S) -butil-4-(1-naftoil)piperazin 1-/3-(4-imidazolil) propil/-2 (S) -butil-4- (1-naftoil) piperazin 2(S)-n-butil-4-(1-naftoil)-1-/1-(1-naftilmetil)imidazol-5-ilmetil/piperazin 2 (S) -n-butil-4- (1-naftoil) -1-/1- (2-naftilmetil) imidazol-5-ilmetil/-piperazin 2 (S) -n-butil-1-/1- (4-cijanobenzil) imidazol-5-ilmetil/-4-(1-naftoil)piperazin 2 (S) -n-butil-1-/1- (4-metoksibenzil) imidazol-5-ilmetil/-4-(1-naftoil)piperazin 2 (S) -n-butil-1-/1- (3-metil-2-butenil) imidazol-5-ilmetil/-4-(1-naftoil)piperazin 2 (S)-n-butil-1-/1- (4-fluorobenzil)imidazol-5-ilmetil/-4-(1-naftoil)piperazin 2 (S)-n-butil-1-/1- (4-klorobenzil) imidazol-5-ilmetil/-4- (1-naftoil)piperazin 1-/1- (4-bromobenzil) imidazol-5-ilmetil/-2 (S) -n-butil-4-(1-naftoil)piperazin 1-/1-(4-bromobenzil)imidazol-5-ilmetil/-2-(S)-n-butil-4- (1-naftoil)piperazin 2(S)-n-butil-4-(1-naftoil)-1-/1-(4-trifluorometilbenzil) -imidazol-5-ilmetil/-piperazin 2 (S)-n-butil-1-/1-(4-metilbenzil) imidazol-5-ilmetil/-4-(1-naftoil)-piperazin 2 (S) -n-butil-1-/1- (3-metilbenzil) imidazol-5-ilmetil/-4-(1-naftoil)-piperazin 1-/1-(4-fenilbenzil) imidazol-5-ilmetil/-2 (S) -n-butil-4-(1-naftoil)-piperazin 2 (S) -n-butil-4- (1-naftoil)-1-/1-(2-feniletil)imidazol-5-ilmetil/-piperazin 2 (S) -n-butil-4- (1-naftoil)-1-/1-(4-trifluorometoksi) -imidazol-5-ilmetil/-piperazin 1- {/1-(4-cijanobenzil)-1H-imidazol-5-il/acetil} -2 (S) -n-butil-4-(1-naftoil)-piperazin 5(S)-n-butil-1-(2,3-dimetilfenil)-4-(4-imidazolilmetil)-piperazin-2-on 5 (S) -n-butil-4-/1- (4-cijanobenzil) imidazol-5-ilmetil/-1- (2, 3-dimetilfenil)-piperazin-2-on 4-/1-(4-cijanobenzil)imidazol-5-ilmetil/-1- (2,3-dimetilfenil)-5 (S) - (2-metoksietil) -piperazin-2-on (S)-1-(3-klorofenil)-4-/1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-5-/2- (metansulfonil) etil/-2-piperazinon (S) -1- (3-klorofenil) -4-/1- (4-cijanobenzil) -5-imidazolilmetil/-5-/2- (etansulfonil) etil/-2-piperazinon 4-/1- (2- (4-cijanofenil) -2-propil) -5-imidazolilmetil/-1- (3-klorfenil) -5 (S) - (2-metilsulfoniletil)-piperazin-2-on 5 (S) -n-butil-4-/1- (4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-1-(2-metilfenil) -piperazin-2-on 4-/1- (4-cijanobenzil) -5-imidazolilmetil/-5 (S) - (2-fluoroetil) -1- (3-klorofenil)-piperazin-2-on 4-/3-(4-cijanobenzil)piridin-4-il/-1-(3-klorofenil)-5(S)-(2-metilsulfoniletil)-piperazin-2-on 4-/5- (4-cijanobenzil)-1-imidazoliletil/-1- (3-klorofenil) -piperazin-2-on ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.

7. Spoj koji inhibira farnesil-protein transferazu, naznačeno time, što Tabela 1 [image] Tabela 2 [image] Tabela 2 (nastavak) [image] Tabela 3 [image] Tabela 4 [image] Tabela 4 (nastavak) [image] Tabela 5 [image] Tabela 6 [image] Tabela 7 [image] Tabela 8 [image] Tabela 9 [image] Tabela 10 [image] Tabela 11 [image] Tabela 12 [image] Tabela 12 (nastavak) [image] Tabela 13 [image] Tabela 14 [image] Tabela 15 [image] Tabela 16 [image] Tabela 17 [image] Tabela 18 [image] ili njegova farmaceutski prihvatljive soli ili optički izomer.

8. Spoj prema zahtijevu 6, naznačen time, što je: 1 -[5-/1 -(4-nitrobenzil/imidazolilmetil]-2(S)-butil-4-(1 -naftoil)piperazin [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.

9. Spoj prema zahtijevu 6, naznačen time, što je: 1-/5-(1-benzilimidazol)metil/-2(S)-butil-4-(1 -naftoil)piperazin [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili optički izomer.

10. Spoj prema zahtijevu 6, naznačen time, što je: 1-(2(R)-Amino-3-(3-benziltio)propil)-2(S)-butil-4-(1-naftoil) piperazin [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili optički izomer.

11. Spoj prema zahtijevu 6, naznačen time, što je: 1 (2(R)-amino-3-/3-(4-nitrobenziltio)propil/)-2(S)-butil-4-(1 -naftoil)piperazin [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili optički izomer.

12. Spoj prema zahtijevu 12, naznačen time, što je: 2(S)-n-butil-1-/1-(4-cijanobenzil)imidazol-5-ilmetil/-4-(1-naftoil)piperazin [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili optički izomer.

13. Spoj prema zahtijevu 6, naznačen time, što je: 2(S)-n-butil-1-/1-(4-cijanobenzil)imidazol-5-ilmetil/4(2,3-dimetilfenil)piperazin-5-on [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili optički izomer.

14. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, što je: 2(S)-n-butil-1-/1-(4-klorbenzil)imidazol-5-ilmetil/-4-(1-naftoil)piperazin [image]

15. Spoj prema zahtijevu 6, naznačen time, što je: 1-[/1-(4-cijanobenzil)-1 H-imidazol-5-il/acetil]-2(S)-n-butil-4-(1 -naftoil)piperazin [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili optički izomer.

16. Spoj prema zahtijevu 6, naznačen time, što je: 1-/1-(4-cijanobenzil)imidazol-5-ilmetil/-2(S)-4-(2,3-dimetilfenil)-2(S)-(2-metoksietil)piperazin-5-on [image] ili njegoa farmaceutski prihvatljiva sol ili optički izomer.

17. Spoj prema zahtijevu 6, naznačen time, što je: 5(S)-n-butil-4-/1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-1-(2-metilfenil)piperazin-2-en [image]

18. Spoj prema zahtijevu 6, naznačen time, što je: (S)-1-(3-klorfenil)-4-/1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-5/2-(metansulfonil)etil/-2-piperazinon [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili optički izomer.

19. Spoj prema zahtijevu 6, naznačen time, što je: (S)-1-(3-klorfenil)-4-/1-(4-cijanobenzil)-5-imidazoIilmetil/-5/2-(etansulfonil)etil/-2-piperazinon [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili optički izomer.

20. Spoj prema zahtijevu 6, naznačen time, što je: (S)-1-(3-klorfenil)-4-/1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil/-5/2-(etansulfonil)metil/-2-piperazinon [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili optički izomer.

21. Spoj prema zahtijevu 6, naznačen time, što je: 1-(3-klorfenil)-4-/1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolil-metil/-2-piperazinon [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili optički izomer.

22. Farmaceutski sastav, naznačen time, što sadrži farmaceutski nosač, i u njemu dispergiranu, terapeutski učinkovitu količinu spoja prema zahtijevu 1.

23. Farmaceutski sastav, naznačen time, što sadrži farmaceutski nosač, i u njemu dispergiranu, terapeutski učinkovitu količinu spoja prema zahtijevu 2.

24. Farmaceutski sastav, naznačen time, što sadrži farmaceutski nosač, i u njemu dispergiranu, terapeutski učinkovitu količinu spoja prema zahtijevu 3.

25. Farmaceutski sastav, naznačen time, što sadrži farmaceutski nosač, i u njemu dispergiranu, terapeutski učinkovitu količinu spoja prema zahtijevu 6.

26. Postupak inhibiranja farnesil-protein transferaze, naznačen time, što obuhvaća primjernu u sisara kojima je potrebna terapeutski učinkovita količina sastava prema zahtijevu 22.

27. Postupak inhibiranja farnesil-protein transferaze, naznačen time, što obuhvaća primjernu u sisara kojima je potrebna terapeutski učinkovita količina sastava prema zahtijevu 23.

28. Postupak inhibiranja farnesil-protein transferaze, naznačen time, što obuhvaća primjernu u sisara kojima je potrebna terapeutski učinkovita količina sastava prema zahtijevu 24.

29. Postupak inhibiranja farnesil-protein transferaze, naznačen time, što obuhvata primjernu u sisara kojima je potrebna terapeutski učinkovita količina sastava prema zahtijevu 25.

30. Postupak inhibiranja farnesil-protein trasferaze, naznačen time, što obuhvaća primjenu u sisara kojima je potrebna terapeutski učinkovita količina, farmaceutskog sastava koji sadrži farmaceutski nosač i u njemu dispergiranu, terapeutski učinkovitu količinu spoja formule B: [image] gdje su: R1a i R1b neovisno izabrani od: a) vodika, b) arila, heteocikla, C3-C10 cikloalkila,C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, R10Om-R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, CN(R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, N, NO2, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-, c) nesupstituiranog ili supsituiranog C1-C6 alkila, gdje je supstituent na supstituiranom C1-C6 alkilu izabran od nesupstituiranog ili supstituiranog arila, heterocikla, C3-C10 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, NC, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2, ili R11OC(O)NR10-, R2 i R3 su neovisno izabrani od: H; nesupstituiranog ili supstituiranog C1-8 alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog C2-C8 alkenila, nesupstituiranog ili supstituiranog C2-C8 alkinila, nesupstituiranog ili supstituiranog arila, [image] nesupstituiranog ili supstituiranog heterocikla, gdje je supstituirana grupa supstituirana s jednim ili više od 1) arila ili heterocikla, nesupstituiranih ili supstituiranih sa: a) C1-4 alkila, b) (CH2)pOR6, [image] [image] R2 i R3 vezani su za isti C atom i sjedinjeni tako da tvore - (CH2)u - gdje jedan od ugljikovih atoma može biti zamijenjen s dijelom izabranim od: O, S(O)m, -NC(O)-, i -N(COR10)-; R4 je izabran od H i CH3; i bilo koja dva od R2, R3 i R4 mogu biti vezana na isti ugljikov atom; R6, R7 i R7a su neovisno izabrani od: H, C1-4 alkila, C3-6 cikloalkila, heterocikla, arila, aroila, heteroaroila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, nesupstituiranih ili supstituiranih s: a) C1-4 alkoksi, b) arilom ili heterociklom, c) halogenom d) HO, [image] g) N(R10)2; ili R6 i R7 mogu biti spojeni u prsten; R7 i R7a mogu biti spojeni u prsten; R6a je izabran od: C1-4 alkila, C3-6 cikloalkila, heterocikla, arila, nesupstituiranih ili supstituiranih s: a) C1-4alkoksi, b) arilom ili heterociklom, c) halogenom d) HO, [image] f) -SO2R11, ili g) N(R10)2; R8 je neovisno izabran od: a) vodika, b) arila, heterocikla, C3-C10 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, perfluoralkila, F, Cl, R10O-, R11 S(O)m-, R10C(O)-, R10OC(O)-, R10 OC(O)NR10-; i c) C1-C6 alkila nesupstituiranog ili supstituiranog s arilom, cijanofenilom, heterociklom,C3-C10 cikloalkila, C2-C6alkenila, perfluoralkila, F,Cl,R10O-, R10C(O)NR10-(R10)2N-C(NR10)C(O)-, R10C(O)-, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-; R9 je izabran od: a) vodika, b) alkenila, alkinila, perfluoralkila, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m- R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-,CN, NO2, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-, i c) C1-C6 alkila nesupstitulranog ili supstituiranog s perfluoralkilom, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, CN, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-, N(R10)2, ili R11OC(O)NR10-; R10 je neovisno izabran od, vodika, C1-C6 alkila, benzila i arila; R11 je neovisno izabran od C1-C6 alkila i arila; A1 i A2 su neovisno izabrani od: veze, -CH=CH-, -C≡C-, -C(O)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, O, -N(R10)-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)2-, ili S(O)m; G je H2O V je izabran od: a) vodika, b) heterocikla, c) arila, d) C1-C20 alkila gdje su od 0 do 4 ugljikova atoma zamijenjena s heteroatomom izabranim od O, S, i N, i e) C2-C20 alkenila, pod uvjetom da V nije vodik ako je A1S(O)m i V nije vodik ako je A1 veza, n je 0 i A2 je -S(O)m-; W je imidazolil X je-CH2-, -C(=O)-, -S(O)m-; Z je nesupstituirana ili supstituirana skupina izabrana od arila, heteroarila, arilmetila, heteroarilmtila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, gdje je supstituirana skupina supstituirana s jednim ili više od slijedećih: 1) C1-4 alkil, nesupstituiranog ili supstituiranog s: a) C1-4 alkoksi, b) NR6R7, c) C3-6 cikloalkil, d) aril ili heterocikla, e) HO, f) -S(O)mR6a ili g) -C(O)NR6R7, 2) aril ili heterocikla, 3) halogena, 4) OR6, 5) NR6R7 6) CN, 7) NO2, 8) CF3, 9) -S(O)mR6a 10) -C(O)NR6R7 ili 11) C3-6 cikloalkil; m je 0,1 ili 2; n je 0,1,2,3 ili 4; p je 0,1,2,3 ili 4; q je 1 ili 2; r je 0 do 5, pod uvjetom da je r 0 kada je V vodik; s je 0 ili 1; t je 0 ili 1; i u je 4 ili 5; pod uvjetom da je supstituent (R8)r-V - A1 (CR1a2)nA2(CR1a2)n H; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

31. Postupak inhibiranja farnesil-protein transferaze, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisarima kojima je potrebna terapeutski učinkovita količina farmaceutskog sastava koji sadrži farmaceutski nosač, i u njemu dispergiranu, terapeutski učinkovitu količinu spoja formule: [image] gdje su: R1a i R1b neovisno izabrani od: a) vodika, b) arila, heteocikla, C3-C10cikloalkila,C2-C6alkenila, C2-C6 alkinila, R10Om-R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, CN(R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, N, NO2, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-, c) nesupstituiranog ili supsituiranog C1-C6 alkila , gdje je supstituent na supstituiranom C1-C6 alkilu izabran od nesupstituiranog ili supstituiranog arila, heterocikla, C3-C10 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, NC, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2, ili R11OC(O)NR10-, R2 i R3 su neovisno izabrani od: H; nesupstituiranog ili supstituiranog C1-8 alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog C2-C8 alkenila, nesupstituiranog ili supstituiranog C2-C8 alkinila, nesupstituiranog ili supstituiranog arila, [image] nesupstituiranog ili supstituiranog heterocikla, gdje je supstituirana skupina supstituirana s jednim iii više od: 1) arila iii heterocikla, nesupstituiranih ili supstituiranih sa: a) C1-4 alkila, b) (CH2)pOR6, c) (CH2)pNR6R7, d) halogena, e) CN, 2) C3-C6 cikloalkila, 3) OR6, 4) SR6a, S(O)R6a,SO2R6a, 5) -NR6R7, [image] [image] R2 i R3 vezani su za isti C atom i sjedinjeni tako da tvore - (CH2)u - gdje jedan od ugljikovih atoma može biti zamijenjen s dijelom izabranim od: O, S(O)m, -NC(O)-, i, -N(COR10)-; R4 je izabran od H i CH3; i bilo koja dva od R2, R3 i R4 mogu biti vezana na isti ugljikov atom; R6, R7 i R7a su neovisno izabrani od: H, C1-4 alkila, C3-6 cikloalkila, heterocikla, arila, aroila, heteroaroila, arilsulfonila, heteroarilsuifonila, nesupstituiranih ili supstituiranih s: [image] R6 i R7 mogu biti spojeni u prsten; R7 i R7a mogu biti spojeni u prsten; R6a je izabran od: C1-4 alkila, C3-6 cikloalkila, heterocikla, arila, nesupstituiranih ili supstituiranih s: [image] R8 je neovisno izabran od: a) vodika, b) arila, heterocikla, C3-C10 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, perfluoralkila, F, Cl, R10O-, R11 S(O)m-, R10C(O)-, R10OC(O)-,R10 OC(O)NR10-; i c) C1-C6 alkila nesupstituiranog ili supstituiranog s arilom, cijanofenilom, heterociklom, C3-C10 cikloalkila, C2-C6 alkenila, perfluoralkila, F,Cl,R10O-, R10C(O)NR10-(R10)2N-C(NR10)C(O)-, R10C(O)-, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-; R9 je izabran od: a) vodika, b) alkenila, alkinila, perfluoralkila, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m- R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-,CN, NO2, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-, i c) C1-C6 alkila nesupstituiranog ili supstituiranog s perfluoralkilom, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, CN, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-; R10 je neovisna izabran od, vodika, C1 -C6 alkila, benzila i arila; R11 je neovisno izabran od C1-C6 alkila i arila; A1 i A2 su neovisno izabrani od : veze, -CH=CH-, -C≡C-, -C(O)-, -C(O)NR10-, NR10C(O)-, O, -NCR10)-, -S(O)2NCR10)-, -N(R10)S(O)2, ili S(O)m; G je H2O V je izabran od: a) vodika, b) heterocikla, c) arila, d) C1-C20 alkila gdje su od 0 do 4 ugljikova atoma zamijenjena s heteroatomom izabranim od O, S, i N, i e) C2-C20 alkenila, pod uvjetom da V nije vodik ako je A1 S(O)m i V nije vodik ako je a1 veza, n je 0 i A2 je -S(O)m-; W je heterocikl X je -CH2-, -C(=O)-, -S(O) m-; Z je nesupstituirana ili supstituirana skupina izabrana od arila, heteroarila, arilmetila, heteroarilmtila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, gdje je supstituirana skupina supstituirana s jednim ili više od slijedećih: 1) C 1-4 alkil, nesupstituiranog ili supstituiranog s: a) C1-4 alkoksi, b) NR6R7, c) C3-6 cikloalkil, d) aril ili heterocikla, e) HO, f) -S(O)mR6a ili g) -C(O)NR6R7 2) aril ili heterocikla, 3) halogena, 4) OR6, 5) NR6R7, 6) CN, 7) NO2, 8) CF3, 9) -S(O)mR6a, 10) -C(O)NR6R7 ili 11) C3-6 cikloalkil; m je 0,1 ili 2; n je 0,1,2,3 ili 4; p je 0,1,2,3 ili 4; q je 1 ili 2; r je 0 do 5, pod uvjetom da je r 0 kada je V vodik; s je 0 ili 1; t je 0 ili 1; i u je 4 ili 5; pod uvjetom da ako je t = 0 tada je supstituent(R8)r- V - A1 (CR1a2)nA2(CR1a2)n H; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

32. Postupak liječenja kancera, naznačen time, što obuhvaća primjenu u sisara kojima je potrebna terapeutski učinkovita količina sastava prema ahtijevu 22.

33. Postupak liječenja kancera, naznačen time, što obuhvaća primjenu u sisara kojima je potrebna terapeutski učinkovita količina sastava prema ahtijevu 23.

34. Postupak liječenja kancera, naznačen time, što obuhvaća primjenu u sisara kojima je potrebna terapeutski učinkovita količina sastava prema ahtijevu 24.

35. Postupak liječenja kancera, naznačen time, što obuhvaća primjenu u sisara kojima je potrebna terapeutski učinkovita količina sastava prema ahtijevu 25.

36. Postupak liječenja neurofibrinski dobroćudnog proliferacijskog poremećaja, naznačena time, što obuhvaća primjenu u sisara kojima je potrebna terapeutski učinkovita količina sastava prema ahtijevu 23.

37. Postupak liječenja slijepila vezanog uz vaskuliranje retine, naznačen time, što obuhvaća primjenu u sisara kojima je potrebna terapeutski učinkovita količina sastava prema ahtijevu 23.

38. Postupak liječenja zaraze hepatitis delta i srodnih virusa, naznačen time, što obuhvaća primjenu u sisara kojima je potrebna terapeutski učinkovita količina sastava prema zahtijevu 23.

39. Postupak za spriječavanje restenoze, naznačen time, što obuhvaća primjenu u sisara kojima je potrebna terapeutski učinkovita količina sastava prema zahtijevu 23.

40. Postupak liječenja policističke bolesti bubrega, naznačen time, što obuhvaća primjenu u sisara kojima je potrebna terapeutski učinkovita količina sastava prema zahtijevu 23.

41. Postupak liječenja i spriječavanja bolesti izabranih od kancera, neurofibromski dobroćudnog proliferacijskog poremećaja, slijepila vezanog uz retinsku vaskularizaciju, zaraza hepatitisom delta i srodnih virusa, restenoze i policističkih bolesti bubrega, naznačen time, što obuhvaća primjenu u sisara kojima je potrebna terapeutski učinkovita količina farmaceutskog sastava koji sadrži farmaceutski nosač, i u njemu dispergiranu terapeutski učinkovitu količinu spoja formule B: [image] gdje su: R1a i R1b neovisno izabrani od: a) vodika, b) arila, heterocikla, C3-C10 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, R10Om-R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, CN(R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, N, NO2, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-, c) nesupstituiranog ili supsituiranog C1-C6 alkila , gdje je supstituent na supstituiranom C1-C6 alkilu izabran od nesupstituiranog ili supstituiranog arila, heterocikla, C3-C10 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-,R102N-C(NR10)-, NC,R10OC(O)-, N3, -N(R10)2, ili R11OC(O)NR10-, R2 i R3 su neovisno izabrani od: H; nesupstituiranog ili supstituiranog C1-8 alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog C2-C8 alkenila, nesupstituiranog ili supstituiranog C2-C8 alkinila, nesupstituiranog ili supstituiranog arila, [image] nesupstituiranog ili supstituiranog heterocikla, gdje je supstituirana skupina supstituirana s jednim ili više od: 1) arila ili heterocikla, nesupstituiranih ili supstituiranih sa: a) C1-4 alkila, b) (CH2)pOR6, [image] [image] R2 i R3 vezani su za isti C atom i sjedinjeni tako da tvore - (CH2)u - gdje jedan od ugljikovih atoma može biti zamijenjen s dijelom izabranim od: O, S(O)m,-NC(O)-, i -N(COR10)-; R4 je izabran od H i CH3; i bilo koja dva od R2, R3 i R4 mogu biti vezana na isti ugljikov atom; R6, R7 i R7a su neovisno izabrani od: H, C1-4 alkila, C3-6 cikloalkila, heterocikla, arila, aroila, heteroaroila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, nesupstituiranih ili supstituiranih s: [image] R6 i R7 mogu biti spojeni u prsten; R7 i R7a mogu biti spojeni u prsten; R6a je izabran od: C1-4 alkila, C3-6 cikloalkila, heterocikla, arila, nesupstituiranih ili supstituiranih s: [image] R8 je neovisno izabran od: a) vodika, b) arila, heterocikla, C3-C10 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, perfluoralkila, F,Cl,R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R10OC(O)-, R102N-C(NR10)- CN, NO2, R10 OC(O)NR10-; i c) C1-C6 alkila nesupstituiranog ili supstituiranog s arilom, cijanofenilom, heterociklom, C3-C10cikloalkila, C2-C6 alkenila, perfluoralkila, F,Cl,R10O-, R11S(O)m- R10C(O)NH-, -(R10)2NC(O)-, (R10)2N, C(NR10)-,CN,R10C(O)-, N3,-N(R10)2 ili R10OC(O)NH-; R9 je izabran od: a) vodika, b) alkenila, alkinila, perfluoralkila, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m- R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-,CN, NO2, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, N(R10)2, ili R11OC(O)NR10-, i c) C1-C6 alkila nesupstituiranog ili supstituiranog s perfluoralkilom, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, CN, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-; R10 je neovisno izabran od, vodika, C1-C6 alkila, benzila i arila; R11 je neovisno izabran od C1-C6 alkila i arila; A1 i A2 su neovisno izabrani od : veze, -CH=CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C(O)NR10,-, NR10C(O)-, O, -N(R10)-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)2-, ili S(O)m; G je H2; V je izabran od: a) vodika, b) heterocikla, c) arila, d) C1-C20 alkila gdje su od 0 do 4 ugljikova atoma zamijenjena s heteroatomom izabranim od O, S, i N, i e) C2-C20 alkenila, pod uvjetom da V nije vodik ako je A1 S(O)m i V nije vodik ako je A1 veza, n je 0 i A2 je -S(O)m-; W je imidazolil; X je -CH2-,-C(=O)-,-S(O)m-; Z je nesupstituirana ili supstituirana skupina izabrana od arila, heteroarila, arilmetila, heteroarilmetila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, gdje je supstituirana skupina supstituirana s jednim ili više od slijedećih: 1) C1-4 alkil, nesupstituiranog ili supstituiranog s: a) C1-4alkoksi, b) NR6R7, c) C3-6 cikloalkil, d) aril ili heterocikla, e) HO, f) -S(O)mR6a, ili g) -C(O)NR6R7, 2) aril ili heterocikla, 3) halogena, 4) OR6, 5) NR6R7, 6) CN, 7) NO2, 8) CF3, 9) -S(O)mR6a, 10) -C(O)NR6R7, ili 11) C3-6 cikloalkil; m je 0, 1 ili 2; n je 0,1,2,3 ili 4; p je 0,1,2,3 ili 4; q je 1 ili 2; r je 0 do 5, pod uvjetom da je r 0 kada je V vodik; s je 0 ili 1; t je 0 ili 1; i u je 4 ili 5; pod uvjetom da ako je t = 0 tada je supstituent (R8)r- V - A1 (CR1a2)nA2(CR1a2)n H; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

42. Postupak liječenja ili spriječavanja bolesti kancera, neurofibrominski dobroćudnog proliferiracijskog poemećaja, slijepila vezanog za retinsku vaskularizaciju, zaraza hepatitis deltom i srodnim virusima, restenoze i policističkih bolesti bubrega, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisare kojima je potrebna terapeutski učinkovita količina sastava koji sadrži farmaceutski nosač, i u njemu dispergiranu terapeutski učinkovitu količinu spoja formule: [image] gdje su: R1a i R1b neovisno izabrani od: a) vodika, b) arila, heteocikla, C3-C10 cikloalkila, C2-C6alkenila, C2-C6 alkinila, R10Om-R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, CN(R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, N, NO2, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2, ili R11OC(O)NR10-, c) nesupstituiranog ili supsituiranog C1-C6 alkila , gdje je supstituent na supstituiranom C1-C6 alkilu izabran od nesupstituiranog ili supstituiranog arila, heterocikla, C3-C10 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, NC, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2, ili R11OC(O)NR10-, R2 i R3 su neovisno izabrani od: H; nesupstituiranog ili supstituiranog C1-8 alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog C2-C8 alkenila, nesupstituiranog ili supstituiranog C2-C8 alkinila, nesupstituiranog ili supstituiranog arila, [image] nesupstituiranog ili supstituiranog heterocikla, gdje je supstituirana skupina supstituirana s jednim ili više od: 1) arila ili heterocikla, nesupstituiranih ili supstituiranih sa: a) C1-4 alkila, b) (CH2)pOR6, c) (CH2)pNR6R7 d) halogena, e) CN, [image] [image] R2 i R3 vezani su za isti C atom i sjedinjeni tako da tvore -(CH2)u - gdje jedan od ugljikovih atoma može biti zamijenjen s dijelom izabranim od: O, S(O)m, -NC(O)-, i -N(COR10)-; R4 je izabran od H i CH3; i bilo koja dva od R2, R3 i R4 mogu biti vezana na isti ugljikov atom; R6, R7 i R7a su neovisno izabrani od: H, C1-4 alkila, C3-5 cikloalkila, heterocikla, arila, aroila, heteroaroila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, nesupstituiranih ili supstituiranih s: [image] R6 i R7 mogu biti spojeni u prsten; R7 i R7a mogu biti spojeni u prsten; R6a je izabran od: C1-4 alkila, C3-5 cikloalkila, heterocikla, arila, nesupstituiranih ili supstituiranih s: [image] R8 je neovisno izabran od: a) vodika, b) arila, heterocikla, C3-C10 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, perfluoralkila, F,Cl,R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R10OC(O)-, R102N-C(NR10)-CN, NO2, R10OC(O)NR10-; i c) C1-C6 alkila nesupstituiranog ili supstituiranog s arilom, cijanofenilom, heterociklom, C3-C10 cikloalkila, C2-C6 alkenila, perfIuoralkila, F,Cl,R10O-, R11S(O)m- R10C(O)NH-, -(R10)2NC(O)-, (R10)2N, C(NR10)-, CN, R10C(O)-, N3,-N(R10)2 ili R10OC(O)NH-; R9 je izabran od: a) vodika, b) alkenila, alkinila, perfluoralkila, F, Cl, Br, R10O-, R11 S(O)m- R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, CN, NO2, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-, i c) C1-C6 alkila nesupstituiranog ili supstituiranog s perfluoralkilom, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, R10)2NC(O)-, R102N-C(NR10)-, CN, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-, N(R10)2, ili R11 OC(O)NR10-; R10 je neovisno izabran od, vodika, C1-C6 alkila, benzila i arila; R11 je neovisno izabran od C1-C6 alkila i arila; A1 i A2 su neovisno izabrani od: veze, -CH=CH-, -C≡C-, -C(O)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, O, -N(R10)-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)2-, ili S(O)m; G je H2 ili O; V je izabran od: a) vodika, b) heterocikla, c) arila, d) C1-C20 alkila gdje su od 0 do 4 ugljikova atoma zamijenjena s heteroatomom izabranim od O, S, i N, i e) C2-C20 alkenila, pod uvjetom da V nije vodik ako je A1 S(O)m i V nije vodik ako je A1 veza, n je 0 i A2 je -S(O)m-; W je heterocikl; X je, CH2-,-C(=O)-,-S(O)m-; Z je nesupstituirana ili supstituirana skupina izabrana od arila, heteroarila, arilmetila, heteroarilmetila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, gdje je supstituirana skupina supstituirana s jednim ili više od slijedećih: 1) C1-4 alkil, nesupstituiranog ili supstituiranog s: a) C 1-4 alkoksi, b) NR6R7, c) C3-6 cikloalkil, d) aril ili heterocikla, e) HO, f) -S(O)mR6a, ili g) -C(O)NR6R7, 2) aril ili heterocikla, 3) halogena, 4) OR6, 5) NR6R7, 6) CN, 7) NO2, 8) CF3, 9) -S(O)mR6a, 10) -C(O)NR6R7, ili 11) C3-6 cikloalkil; m je 0,1 ili 2; n je 0,1,2,3 ili 4; p je 0, 1 ,2,3 ili 4; q je 1 ili 2; r je 0 do 5, pod uvjetom da je r 0 kada je V vodik; s je 0 ili 1; t je 0 ili 1; i u je 4 ili 5; pod uvjetom da ako je t = 0 tada je supstituent (R8)r-V - A1 (CR1a2)nA2(CR1a2)n H; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.