SK129297A3 - Inhibitors of farnesyl-protein transferase - Google Patents

Inhibitors of farnesyl-protein transferase Download PDF

Info

Publication number
SK129297A3
SK129297A3 SK1292-97A SK129297A SK129297A3 SK 129297 A3 SK129297 A3 SK 129297A3 SK 129297 A SK129297 A SK 129297A SK 129297 A3 SK129297 A3 SK 129297A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
aryl
group
alkyl
heterocyclic radical
Prior art date
Application number
SK1292-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Neville J Anthony
Terrence M Ciccarone
Robert P Gomez
John H Hutchinson
Theresa M Williams
Christopher J Dinsmore
Gerald E Stokker
George D Hartman
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/600,728 external-priority patent/US5856326A/en
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of SK129297A3 publication Critical patent/SK129297A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Vynález sa týka piperazínových zlúčenín, schopných spôsobiť inhibíciu farnesyltransferázy, v dôsledku ktorých dochádza k farnesylácii onkogénnych bielkovín Ras. Vynález sa týka aj farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto látky obsahujú.
Doterajší stav techniky
Bielkoviny Ras (Ha-Ras, Ki4a-Ras, Ki4b-Ras a N-Ras) tvoria časť dráhy, spájajúcej receptory pre rastový faktor na povrchu buniek so signálmi z jadra buniek, v dôsledky ktorých dochádza k začiatku bunkovej proliferácie. Biologické a biochemické štúdie pôsobenia Ras dokazujú, že tieto bielkoviny pôsobia ako G-riadiace bielkoviny. V neaktívnom stave sú bielkoviny Ras viazané na GDP. Po aktivácii receptorov rastového faktora dochádza k tomu, že sa na bielkovine Ras vymení GDP za GTP a forma Ras, viazaná na GTP vydáva rastovo stimulačné signály až do tej doby, než je táto aktivita Ras ukončená pôsobením GTP-ázy, ktorá bielkovinu opäť zmení na ich neúčinnú formu, viazanú na GDP, ako je opísané v publikácii D. R. Lowy a D. M. Villumsen, Ann. Rev. Biochem, 62, 851 až 891, 1993. Mutované gény Ras (Ha-ras,
Ki4a-ras a N-ras) je možné dokázať u celého radu zhubných nádorov u človeka, vrátane karcinómu hrubého čreva a konečníka, karcinómu brušnej slinivky a u myeloidných leukémií. Bielkovinové produkty expresie týchto génov nemajú vnútornú účinnosť GTP-ázy a v dôsledku toho nepretržite predávajú rastovo stimulačný signál.
Ras musia byť pre normálnu aj onkogénnu funkciu umiestnené v plazmatickej membráne. Pritom dochádza k najmenej trom posttranslačným modifikáciám, všetky z nich sa prejavu2 jú na C-konci bielkovín Ras. C-koniec bielkovín Ras obsahuje motív CAAX alebo Cys-Aaa -Aaa -Xaa”, kde Cys znamená cysteín, Aaa znamená alifatickú aminokyselinu a Xaa znamená akúkoľvek aminokyselinu, ako bolo opísané v publikácii Villumsen a ďalší, Náture, 310, 583 až 586, 1984. V závislosti na špecifickej sekvencii slúži táto skupina aminokyselín ako signálna sekvencia pre bielkovinovú farnesyltransferázu alebo geranylgeranyltransferázu, tieto enzýmy katalyzujú alkyláciu cysteínového zvyšku skupiny CAAX pôsobením C-^- alebo C2Q-izoprenoidu, podľa S. Čiarke, Ann. Rev. Biochem., 61, 355 až 386, 1992 a V. R. Schafer a J. Rine, Ann. Rev. Genetics, 30, 209 až 237, 1992. Bielkovina Ras je jednou z radu bielkovín, o ktorých je známe, že u nich dochádza k posttranslačnej farnesylácii. Ďalšími takýmito bielkovinami sú napríklad bielkoviny, ktoré sú príbuzné Ras a taktiež sú schopné sa viazať na GTP, napríklad Rho, niektoré faktory húb, laminy jadra a podjednotka gama transducínu. V publikácii James a ďalší, J. Biol. Chem., 269, 14182, 1994 sa opisuje bielkovina Pxf, spojená s peroxizómom, ktorá je taktiež farnesylovaná. Autori taktiež predpokladajú existenciu ďalších farnesylovaných bielkovín s neznámou štruktúrou a funkciou.
Inhibícia bielkovinovej farnesyltransferázy preukázateľne blokuje rast buniek, transformovaných Ras na mäkkom agare a modifikuje taktiež ďalšie prejavy transformovaného fenotypu. Bolo tiež preukázané, že niektoré inhibítory bielkovinovej farnesyltransferázy selektívne blokujú spracovanie onkoproteínu Ras vo vnútri buniek podľa N. E., Kohl a ďalší, Science, 260, 1934 až 1937, 1993 a G. L. James a ďalší, Science, 260, 1937 až 1942, 1993. V poslednej dobe bolo dokázané, že určitý inhibítor bielkovinovej farnesyltransferázy blokuje rast nádorov, závislých na ras u bezsrstých myší podlá N. E. Kohla a ďalší, Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 91, 9141 až 9145, 1994 a vyvoláva ústup karcinómov mliečnej žľazy a slinných žliaz u ras-transgénických myší podľa N. E. Kohl a ďalší. Náture Medicíne, 1, 792 až 797, 1995.
Nepriama inhibícia bielkovinovej farnesyltransferázy in vivo bola dokázaná za použitia lovastatínu (Merck & Co. , Rahway, NH) a compactínu podľa publikácií Hancock a ďalší, tiež tam, Časy· a ďalší, tiež tam a Schafer a ďalší, Science, 245, 379, 1989. Uvedené látky spôsobujú inhibíciu HMG-CoAreduktázy, ktorá obmedzuje rýchlosť produkcie polyizoprenoidov vrátane farnesylpyrofosfátu. Bielkovinová farnesyltransferáza využíva farnesylpyrofosfatázu pre kovalentnú modifikáciu tiolovej skupiny Cys v skupine CAAX bielkoviny Ras farnesylovou skupinou podľa Reiss a ďalší, Celí, 62, 81 až 88, 1990, Schaber a ďalší, J. Biol. Chem., 265, 14701 až 14704, 1990, Schafer a ďalší, Science, 249, 1133 až 1139, 1990 a Manne a ďalší., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 87, 7541 až 7545, 1990. Inhibícia biosyntézy farnesylpyrofosfátu v dôsledku inhibície HMG-CoA-reduktázy blokuje uloženie Ras v membráne u pestovaných buniek. Avšak priama inhibícia farnesyltransferázy by bola viac špecifická a bola by sprevádzaná menšími vedľajšími účinkami, ako tomu je po podaní požadovanej dávky všeobecného inhibítora biosyntézy izoprénu.
Boli opísané dve všeobecné skupiny inhibítorov bielkovinovej farnesyltransferázy, FTP-ázy. Prvú skupinu tvoria analógy farnesyldifosfátu FPP, druhú skupinu tvoria látky, ktoré majú vzťah k bielkovinovému substrátu pre enzým, napríklad k bielkovine Ras. Opísané inhibítory, odvodené od peptidov sú zvyčajne molekuly, obsahujúce cysteín a príbuzné skupine CAAX, ktorá je signálom pre prenyláciu bielkoviny podľa Schaber a ďalší, tiež tam, Reiss a ďalší, tiež tam a Reiss a ďalší, PNAS, 88, 732 až 736, 1991. Takéto inhibítory môžu spôsobiť inhibíciu prenylácie bielkoviny tak, že predstavujú ďalší substrát pre enzým farnesyltransferázu alebo môže ísť o čisto kompetitívne inhibítory podľa US 5 141 851 (University of Texas), N. E. Kohl a ďalší, J. Med. Chem., 37, 725? 1994. Všeobecne je možné uviesť, že rozrušenie tiolovej skupiny v deriváte CAAX dramaticky znižuje inhibičnú schopnosť zlúčeniny. Avšak tiolová skupina zvyčajne tiež vyžaduje obmedzenie použitia inhibítorov FTP-ázy na liečebné účely vzhľadom na farmakokinetiku, farmakodynamiku a toxicitu týchto látok. Bolo by teda žiadúce nájsť funkčnú náhradu pre tiolovú skupinu.
V posledných mesiacoch sa uvádza, že inhibítory farnesyltransferázy bielkovín sú inhibítory proliferácie buniek ciev hladkých svalov a je preto možné ich využiť na prevenciu a liečenie artériosklerózy a cievnych porúch, u cukrovky podlá JP H7-112930.
V poslednej dobe sa tiež preukázalo, že niektoré tricyklické zlúčeniny, prípadne obsahujúce piperidínový kruh sú tiež inhibítory FTP-ázy, napríklad podľa VO 95/10514, VO 95/10515 a VO 95/10516. Boli tiež opísané inhibítory toho istého enzýmu, obsahujúce imidazolový kruh, napríklad podľa VO 95/09001 a EP 0 675 112 Al.
Vynález si kladie za úlohu navrhnúť látky, podobné peptidom, neobsahujúce tiolovú skupinu a spôsobujúce inhibíciu bielkovinovej farnesyltransferázy a tým aj posttranslačnú farnesyláciu bielkovín. Tieto látky by mali byť využité na výrobu farmaceutických prostriedkov.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoria peptidomimetické zlúčeniny, obsahujúce piperazínovú skupinu a spôsobujúce inhibíciu bielkovinovej farnesyltransferázy. Tieto látky neobsahujú tiolovú skupinu a sú preto veľmi výhodné vzhľadom na to, že pri ich použití nedochádza k chemickým reakciám, vyvolaným prítomnosťou tiolovej skupiny, napríklad k rýchlej autooxidácii a k tvorbe disulfidov s endogénnymi tiolmi, uvedené látky majú taktiež zníženú systemickú toxicitu a výhodnejšie farmakokinetické vlastnosti.
Uvedené piperazínové zlúčeniny je možné vyjadriť všeobecnými vzorcami A, B a C
V-A’(CR1>2)nA2(CR”2)n\ - (CR1ba).
O (A)
(R8)r
V-A'(CR,a2)nA2(CR’a2)„
- (CR'b2)p\
(B)
Podlá prvého uskutočnenia sú predmetom vynálezu piperazínové zlúčeniny všeobecného vzorca A (R8)r
V - A’(CR,a2)„A2(CR,a2)n
(A) kde
R^a a R1 b sa nezávisle volia zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, R^O- , Rl^S(O)m~,
N0->,
R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(0)- , CN, (R10)2N-C(NR10)- , R10C(O)-, R10OC(O)-, N3 alebo R1:LOC(O)NR10-,
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl alebo alkinyl
-N(R10)2 vždy s 2 R10C(O)NR10 až 6 atómami uhlíka, CN, (R10)2N-C(0)-,
R10C(O)
R100-, R11S(O)m~, (R10)2N-C(NR10)-,
R10OC(O)-, N,, -N(R10)2 a R11OC(O)NR10-, v*
9,.
R a R sa nezávisle volia zo skupiny vodík, alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, alkenyl alebo alkinyl, vždy s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, aryl, prípadne substituovaný,
6D7
FrR alebo
V™' heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný pričom substituované skupiny sú substituované aspoň jedným substituentom zo skupiny
1) aryl alebo heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny
a) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, (CH2)pOR6,
b)
c)
d) atóm halogénu,
e) CN, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, (CH2)pNR6R7
2)
3) OR ,
4)
5)
SR6a, S(O)R6a, SO2R6a,
6)
-NR6R7 r
—N
R'
7)
8)
Y o
?6 —N^.NR7R7a
T
O —O^/NR6R7
T o
9) -θγ«'
O
6d7
10)
NR R
11) -so2-nr6r7 r
12) — N-SO2-R6a !3)
O
14) —fT°R6
O
15) N3 alebo
16) F alebo o *2
R a R sú viazané na ten istý atóm uhlíka a spoločne tvoria skupinu -(CH2)U, pričom jeden z uhlíkových atómov je prípadne nahradený niektorou zo skupín 0, S(0)m,
-NC(0)- alebo -N(COR10)-,
R^ a r5 sa nezávisle volia zo skupiny vodík alebo metyl, pričom ktorékoľvek dva zo symbolov R7, R7, R^ a R^ môžu byť viazané na ten istý atóm uhlíka, r6, R7 a R7a sa nezávisle volia zo skupiny vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, heterocyklický zvyšok, aryl, aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsylfonyl a uvedené zvyšky sú prípadne substituované substituentom zo skupiny
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
c) atóm halogénu,
d) HO,
e)
R11
O
f) -SC^R^l alebo
g) N(R1®)2 alebo r6 a R? môžu spoločne tvoriť kruh alebo
R 7 a R^a môžu spoločne tvoriť kruh, r6& sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, heterocyklický zvyšok alebo aryl, zvyšky sú prípadne substituované niektorou
zo skupín
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
c) atóm halogénu,
d) HO,
e) p11 Ύ 0
f) -S02R^·1· alebo
g) N(R10)2
sa nezávisle volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl
atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkyl, F, C1, Br, R100-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(0)-, (Rl0)2N-C(NR10)-, CN, N02, R10C(O)-, R10OC(O)-, n3,
-N(R10)2 alebo R1:LOC(O)NR10- a
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny aryl, kyanofenyl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl alebo alkinyl vždy s 2 až 6 atómami uhlíka, perf luóralkyl, F, C1, Br, R^-θΟ-, R^^S(O)m-, R10C(O)NH-, (R10)2N-C(O)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN,
R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2 alebo
R10OC(O)NH-,
R^ sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkyl, F, C1, Br, Β^θΟ-,
L 9 _
R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(O)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, N02, R10C(O)-, R10OC(O)-, n3,
-N(R10)2 alebo R11OC(O)NR10- a
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny perfluóralkyl, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(0)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3,
-N(R10)2 alebo R11OC(O)NR10-, r1® sa nezávisle volí zo skupiny atóm vodíka, alkyl s 1 až atómami uhlíka, benzyl alebo aryl, rH sa nezávisle volia zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a aryl,
A a A nezávisle znamenajú chemickú väzbu, CH=CH-, -C=C-,
-C(0)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -0-, -N(R10)-,
-S(0)2N(R10)-, -N(R10)S(O)2- alebo -S(0)m)-,
V sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) heterocyklický zvyšok,
c) aryl,
d) alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka, v ktorom sú 0 až 4 atómy uhlíka nahradené heteroatómom žo skupiny 0, S a N a
e) alkenyl s 2 až 20 atómami uhlíka, za predpokladu, že V má odlišný význam od atómu vodíka v prípade, že A1 znamená S(0)m alebo v prípade, že A1 znamená chemickú väzbu, n = 0 a A znamená skupinu S(0)m
V znamená heterocyklický zvyšok,
X znamená -CH2, -C(=0)- alebo -S(=0)m-,
V znamená substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklický zvyšok, pričom substituentom na týchto skupinách je aspoň jeden substituent zo skupiny
1) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný niektorou zo skupín
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) NR6R7,
c) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka,
- 10 d) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
e) HO,
f) -S(O)mR6a alebo
g) -C(O)NR6R7,
2) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
3) atóm halogénu,
4) OR6,
5) NR6R7,
6) CN,
7) N02,
8) CF3,
9) -S(O)mR6a,
10) -C(O)NR6R7 alebo
11) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, m znamená 0, 1 alebo 2, n znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, p znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, q znamená 1 alebo 2, r znamená 0 až 5 za predpokladu, že r = 0 v prípade, že V znamená atóm vodíka, s znamená 0 alebo 1, t znamená 0 alebo 1 a u znamená 4 alebo 5, alebo farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
Podľa druhého uskutočnenia sú predmetom vynálezu piperazínové zlúčeniny všeobecného vzorca B (R®),
V- A’(CR'a2)„A2(CR1a2)n v
NX N-Z
W /- (CR,b2)pX x v«y (B) kde
R^a a R·*-6 sa nezávisle volia zo skupiny
a) atóm vodíka,
- íl b) aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka,
R10ORlľLS(O)
R10C(O)NR10-, CN(R10)2N-C(0)-, CN, NO,
R10C(O)
R10OC(O)
N-N(R10)2
c) (R±u)2N-C(NR±u) alebo R11OC(O)NR10-, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl alebo alkinyl 6 atómami uhlíka, R^-θΟ-, R^^S(O)m-, az vždy s 2 R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(0)-, CN, (R10)2N-C(NR10)
R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2 a R11OC(O)NR10-,
R2 a R3 sa nezávisle volia zo skupiny vodík, alkyl s 1 až atómami uhlíka, prípadne substituovaný, alkenyl alebo alkinyl, vždy s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, aryl, prípadne substituovaný, r6r7 alebo
Re heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný, pričom substituované skupiny sú substituované aspoň je substituentom zo skupiny aryl alebo heterocyklický zvyšok, prípadne subst tuovaný substituentom zo skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ným
D (CH2)pORĎ, (CH2)pNR6R7, atóm halogénu,
2)
3)
4)
5)
6)
a)
b)
c)
d)
e) CN, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, OR6,
SR6a, S(O)R -NR6R7,
R6
6a so2r
6a
7)
8)
9) —N^.NR7R7a
T
O —O^/NR6R7
T o
- O^/OR6
T o
10)
6d7
NRbR
11)
12) —so2-nr6r7 r
— N-SO2-R6a
13)
14)
V o
x o
r£
ORe
15) Ng alebo
16) F alebo
Ί
Rz a RJ sú viazané na ten istý atóm uhlíka a spoločne tvoria skupinu -(CH2)U, pričom jeden z uhlíkových atómov je prípadne nahradený niektorou zo skupín 0, S(0)m,
-NC(O)- alebo -N(COR10)-,
R^ znamená atóm vodíka alebo metyl, pričom ktorékoľvek dva zo symbolov R6, R~> a môžu byť viazané na ten istý atóm uhlíka,
R^, r7 a r7& sa nezávisle volia zo skupiny vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, heterocyklický zvyšok, aryl, aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsylfonyl a uvedené zvyšky sú prípadne substituované substituentom zo skupiny
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
c) atóm halogénu,
d) HO,
O
f) -SO2RH alebo
g) N(r10)2 alebo
R6 a R7 môžu spoločne tvoriť kruh alebo
R7 a R7a môžu spoločne tvoriť kruh,
R^a sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, heterocyklický zvyšok alebo aryl, zvyšky sú prípadne substituované niektorou zo skupín
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
c) atóm halogénu,
d) HO,
f) -SO2RH alebo
g) N(R10)2
R® sa nezávisle volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, períluóralkyl, F, Cl, Br, R100-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(O)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, N02, R10C(O)-, R10OC(O)-, n3,
-N(R10)2 alebo RlľLOC(0)NR10- a
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny aryl, kyanofenyl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl alebo alkinyl vždy s 2 až 6 atómami uhlíka, perf luóralkyl, F, C1, Br, R^O- , R^^S(0)m-, R10C(O)NH-, (R10)2N-C(O)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN,
R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2 alebo R10OC(O)NH-,
R^ sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, perf luóralkyl, F, C1, Br, R^O- , R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(O)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, N02, R10C(O)-, R10OC(O)-, n3,
-N(R10)2 alebo R11OC(O)NR10- a
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny perfluóralkyl, F, C1, Br, R100-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(0)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3,
-N(R10)2 alebo R11OC(O)NR1°-, rIO sa nezávisle volí zo skupiny atóm vodíka, alkyl s 1 až atómami uhlíka, benzyl alebo aryl,
R11 sa nezávisle volia zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a aryl,
A^ a A^ nezávisle znamenajú chemickú väzbu, CH=CH- , -C=C-,
-C(0)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -0-, -N(R10)-,
-S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)2- alebo -S(0)m)-,
G znamená H2 alebo 0,
V sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) heterocyklický zvyšok,
c) aryl,
d) alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka, v ktorom sú 0 až 4 atómy uhlíka nahradené heteroatómom zo skupiny 0, S a N a
e) alkenyl s 2 až 20 atómami uhlíka, za predpokladu, že V má odlišný význam od atómu vodíka v prípade, že A·1· znamená S(0)m alebo v prípade, že A^ o znamená . chemickú väzbu, n = 0 a A znamená skupinu
V znamená heterocyklický zvyšok,
X znamená -CH2, -C(=0)- alebo -S(=0)m-,
Z znamená substituovaný alebo nesubstituovaný zvyšok zo skupiny aryl, heteroaryl, arylmetyl, heteroarylmetyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, pričom substituentom je aspoň jeden substituent zo skupiny
1) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný niektorou zo skupín
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) NR6R7,
c) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka,
d) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
e) HO,
f) -S(O)mR6a alebo
g) -C(O)NR6R7,
2) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
3) atóm halogénu,
4) OR6,
5) NR6R7,
6) CN,
7) N02,
8) CF3,
9) -S(O)mR6a,
10) -C(O)NR6R7 alebo
11) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, m znamená 0, 1 alebo 2, n znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, p znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, q znamená 1 alebo 2, r znamená 0 až 5 za predpokladu, že r = 0 v prípade, že V znamená atóm vodíka, s znamená 0 alebo 1, t znamená 0 alebo 1 a u znamená 4 alebo 5, alebo farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
Podľa tretieho uskutočnenia sú predmetom vynálezu piperazínové zlúčeniny všeobecného vzorca C
(C) kde
Rla a Rlb sa nezávisle volia zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, Rlb0-, (0)m-,
R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, CN, NO2, (R10)2N-C(NR10)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2 alebo R11OC(O)NR10-,
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl alebo alkinyl vždy s 2 až 6 atómami uhlíka, R1®!)- , R^S (0)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(O)-, CN, (R10)2N-C(NR10)-,
R1OC(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2 a R11OC(O)NR10-,
R2 a R2 sa nezávisle volia zo skupiny vodík, alkyl s 1 až atómami uhlíka, prípadne substituovaný, alkenyl alebo alkinyl, vždy s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, aryl, prípadne substituovaný,
O
alebo
heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný pričom substituované skupiny sú substituované aspoň jedným substituentom zo skupiny
1) aryl alebo heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny
a) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) (CH2)pOR6,
- 17 c) (CH2)pNR6R7,
d) atóm halogénu,
e) CN, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka,
OR6,
SR6a, S(O)R6a, SO2R6a, -NR6R7,
P6
R7 —N.,NR7R7a
T
O ~O\/NR6R7
T o
—O^-OR6
T o
nr6r7 —so2-nr6r7 r
—N-SO2-R6a
R6 O
OR6
O alebo F alebo
0 7
R a R sú viazané na ten istý atóm uhlíka a spoločne tvoria skupinu -(CH2)u, pričom jeden z uhlíkových atómov je prípadne nahradený niektorou zo skupín O, 5(0), -NC(O)- alebo -N(COR10)-, znamená atóm vodíka alebo metyl, pričom ktorékoľvek dva 974.
zo symbolov R , RJ a R môžu byť viazané na ten istý atóm uhlíka, a r5 sa nezávisle volia zo skupiny vodík alebo metyl, pričom ktorékoľvek dva zo symbolov R2
R~
R^ a r5 môžu
Rc byť viazané na ten istý atóm uhlíka,
R7 a R7a sa nezávisle volia zo skupiny vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, heterocyklický zvyšok, aryl, aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsylfonyl a uvedené zvyšky sú prípadne substituované substituentom zo skupiny
a) alkox;
b) aryl i
c) atóm ]
d) HO,
e) Y
0
f) -SO2R
s) N(R10
a R7 môžu :
ΤΆ 7 Λ V a R mozu
R alebo )2 alebo
6a sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, heterocyklický zvyšok alebo aryl, zvyšky sú prípadne substituované niektorou zo skupín
a)
b)
c)
d)
e) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, aryl alebo heterocyklický zvyšok, atóm halogénu,
HO, >11
f) -SO2RlľL alebo
g) N(R10)2 o
R sa nezávisle volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) aryl, ·heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkyl, F, C1, Br, R100-, R11S(O)ra-, R10C(0)NR10-, (R10)2N-C(0)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, N02, R10C(0)~, R10OC(O)-, n3,
-N(R10)2 alebo RlľLOC(O)NR10- a
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny aryl, kyanofenyl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl alebo alkinyl vždy s 2 až 6 atómami uhlíka, perf luóralkyl, F, C1, Br, R1®0- , R’L1S(O)m-, R10C(O)NH-, (R10)2N-C(0)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN,
R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2 alebo R10OC(O)NH-,
R^ sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, perf luóralkyl, F, C1, Br, R^O-, R11S(O)m-, R10C(0)NR10-, (R10)2N-C(O)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, N02, R10C(O)-, R10OC(O)-, n3,
-N(R10)2 alebo R11OC(O)NR10- a
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny perfluóralkyl, F, C1, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(0)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, R10C(0)~, R10OC(O)-, N3,
-N(R10)2 alebo R11OC(O)NR10-,
R-^θ sa nezávisle volí zo skupiny atóm vodíka, alkyl s 1 až atómami uhlíka, benzyl alebo aryl, rH sa nezávisle volia zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a aryl, i 9
A1 a A nezávisle znamenajú chemickú väzbu, CH=CH-, -C=C-,
-C(0)-, ·-C(O)NR10-, -NR10C(0)-, -0-, -N(R10)-,
-S(0)2N(R10)-, -N(Rl0)S(O)2- alebo -S(0)m)-,
G znamená atóm kyslíka,
sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) heterocyklický zvyšok,
c) aryl,
d) alkyl sl až 20 atómami uhlíka, v ktorom sú 0 až 4
atómy uhlíka nahradené heteroatómom zo skupiny 0,
S a N a
e) alkenyl s 2 až 20 atómami uhlíka,
za predpokladu, že V má odlišný význam od atómu vodíka v prípade, že znamená S(0)m alebo v prípade, že A^ znamená chemickú väzbu, n = 0 a A znamená skupinu S(°)mV znamená heterocyklický zvyšok,
X znamená -Cl·^, -C(=0)- alebo -S(=0)m-,
Z znamená substituovaný alebo nesubstituovaný zvyšok zo skupiny aryl, heteroaryl, arylmetyl, heteroarylmetyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, pričom substituované skupiny sú substituované jednou alebo väčším počtom nasledujúcich skupín
1) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný niektorou zo skupín
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) NR6R7,
c) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka,
d) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
e) HO,
f) -S(O)mR6a alebo
g) -C(O)NR6R7,
2) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
3) atóm halogénu,
4) OR6,
5) NR6R7,
6) CN,
7) N02,
8) CF3,
9) -S(O)mR6a,
10) -C(O)NR6R7 alebo
11) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, m znamená 0, 1 alebo 2, n znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, p znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, q znamená 1 alebo 2, r znamená 0 až 5 za predpokladu, že r = 0 v prípade, že V znamená atóm vodíka, s znamená 0 alebo 1, t znamená 0 alebo 1 a u znamená 4 alebo 5, alebo farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
Vo výhodnom uskutočnení sa vynález týka piperazínových zlúčenín všeobecného vzorca A
R4 R5 kde
R^a sa nezávisle volí zo skupiny atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
R^-b sa nezávisle volia zo skupiny
a) atóm vodíka,
-i n
b) aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl, R 0-, -N(r10)2 alebo alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka,
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl, alkenyl, R100- a -N(R10)2,
R3, R·4 a r5 sa nezávisle volia zo skupiny vodík alebo metyl, R2 znamená atóm vodíka, skupinu vzorca nr6r7 alebo alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jednou z nasledujúcich skupín:
1) aryl,
2) heterocyklický zvyšok,
3) OR6,
4) SR6a, SO2R6a alebo
5) nr6r7 pričom ktorékoľvek dva zo symbolov R^, R^, R^ a R6 môžu byť viazané na ten istý atóm uhlíka,
R6, R7 a R7a sa nezávisle volia zo skupiny vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo heterocyklický zvyšok, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú substituované niektorou z nasledujúcich skupín:
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) atóm halogénu alebo
c) aryl alebo heterocyklický zvyšok, sa volí zo. skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituované niektorou zo skupín
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) atóm halogénu alebo
c) aryl alebo heterocyklický zvyšok, sa nezávisle volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, per1 až 6 atómami uhlíka, F
6a
Rc fluóralkyl s R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(NR10)-, CN,
NO.
Cl, R10O-, , R10C(O)-,
c)
R10OC(O)-, -N(R10)2 alebo R11OC(O)NR10- a alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny perfluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, R10O-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(NR10)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, -N(R10)2 alebo R11OC(O)NR10-,
R^ sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, F, Cl, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, N02, R10C(O)-, R10OC(O)-,
-N(R10)2 alebo RlľLOC(O)NR10- a
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny perfluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, F, Cl, R10O-, R^StO)^,
R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, R10C(O)-,
R10OC(O)-, -N(R10)2 alebo RlľLOC(O)NR10-, rIQ sa nezávisle volí zo skupiny atóm vodíka, alkyl s 1 až atómami uhlíka, benzyl alebo aryl, rH sa nezávisle volia zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a aryl,
-I o
A a A nezávisle znamenajú chemickú väzbu, CH=CH-, -C=C-,
-C(0)-, -C(O)NR10-, -0-, -N(R10)- alebo -S(0)m)-,
V sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) heterocyklický zvyšok zo skupiny pyrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, tiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, chinolinyl, izochinolinyl a tienyl,
c) aryl,
d) alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka, v ktorom sú 0 až 4 atómy uhlíka nahradené heteroatómom zo skupiny 0, S a N a
e) alkenyl s 2 až 20 atómami uhlíka, za predpokladu, že V má odlišný význam od atómu vodíka v prípade, že znamená S(0)m alebo v prípade, že A^
O znamená chemickú väzbu, n = 0 a A znamená skupinu
S«».·
V znamená heterocyklický zvyšok zo skupiny pyrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, tiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, chinolinyl alebo izochinolinyl,
X znamená -CH2 alebo -C(=0)-,
Y znamená mono- alebo bicyklický aryl alebo mono- alebo bicyklický heterocyklický zvyšok, nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jednou z nasledujúcich skupín
a) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
c) atóm halogénu alebo
d) NR6R7,
m znamená 0, 1 alebo 2,
n znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4,
P znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4,
r znamená 0 až 5 za predpokladu, že r = 0 v prípade, že
znamená atóm vodíka, s znamená 0 alebo 1, t znamená 0 alebo 1, alebo farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
Predmetom druhého výhodného uskutočnenia vynálezu sú piperazínové zlúčeniny všeobecného vzorca B
R3 R4
kde Rla sa nezávisle volí zo skupiny atóm vodíka alebo alkyl
r! b s 1 sa až 6 atómami uhlíka, nezávisle volia zo skupiny
a) b) atóm vodíka, aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl, Ε1θΟ-,
c) -N(r10)2 alebo alkenyl s 2 až 6 atómami alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne uhlíka, substituova-
ný substituentom zo skupiny nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl, alkenyl, R10O- a -N(R10)2,
R3 a R4 sa nezávisle volia zo skupiny vodík alebo metyl,
9
R znamená atóm vodíka, skupinu vzorca nr6r7 alebo alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jednou z nasledujúcich skupín:
Rc
1) aryl,
2) heterocyklický zvyšok,
3) OR6,
4) SR6a, SO2R6a alebo
5) \^NR6R7
0
pričom ktorékoľvek dva zo symbolov R2, R3
viazané na ten istý atóm uhlíka,
R7 a R7a sa nezávisle volia zo skupiny
s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až
6a líka, aryl alebo heterocyklický zvyšok, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú substituované niektorou z nasledujúcich skupín:
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) atóm halogénu alebo
c) aryl alebo heterocyklický zvyšok, sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituované niektorou zo skupín
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) atóm halogénu alebo
c) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
R® sa nezávisle volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, F, C1, R^®0-,
R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, N02, R10C(O)-,
R10OC(O)-, -N(R10)2 alebo R11OC(O)NR10- a
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny perfluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, R160-, R16C(O)NR16-, (R10)2N-C(NR10)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, -N(R10)2 alebo R1:LOC(O)NR10-,
R^ sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, F, Cl, R100-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, N02, R10C(O)-, R10OC(O)-,
-N(R10)2 alebo R11OC(O)NR10- a
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny perfluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, F, Cl, R100-, R11S(O)m-,
R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, R10C(O)-,
R10OC(O)-, -N(R10)2 alebo R11OC(O)NR10-, r1® sa nezávisle volí zo skupiny atóm vodíka, alkyl s 1 až atómami uhlíka, benzyl alebo aryl, rH sa nezávisle volia zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a aryl,
9
A a A nezávisle znamenajú chemickú väzbu, CH=CH-, -C=C-,
-C(0)-, -C(O)NR10-, -0-, -N(R10)- alebo -S(0)m)-,
V sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) heterocyklický zvyšok zo skupiny pyrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, tiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl,.indolyl, chinolinyl, izochinolinyl a tienyl,
c) aryl,
d) alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka, v ktorom sú 0 až 4 atómy uhlíka nahradené heteroatómom zo skupiny 0, S a N a
e) alkenyl s 2 až 20 atómami uhlíka, za predpokladu, že V má odlišný význam od atómu vodíka v prípade, že A7 znamená S(0)m alebo v prípade, že A7
- 27 znamená chemickú väzbu, n
O a Az znamená skupinu
V znamená heterocyklický zvyšok zo skupiny pyrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, tiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, chinolinyl alebo izochinolinyl,
G znamená Η2·alebo 0,
Z znamená mono- alebo bicyklický aryl alebo mono- alebo bicyklický heteroaryl, mono- alebo bicyklický arylmetyl, mono- alebo bicyklický heteroarylmetyl, mono- alebo bicyklický arylsulfonyl, mono- alebo bicyklický heteroarylsulfonyl, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú substituované aspoň jednou z nasledujúcich skupín,
1) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný niektorou zo skupín
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) NR6R7,
c) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka,
d) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
e) HO,
f) -S(O)mR6a alebo
g) -C(O)NR6R7,
2) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
3) atóm halogénu,
4) OR6,
5) NR6R7,
6) CN,
7) N02,
8) CF3,
9) -S(O)mR6a,
10) -C(O)NR6R7 alebo
11) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka,
m znamená o, 1 alebo 2,
n znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4,
P znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4,
r znamená 0 až 5 za predpokladu, že r = 0 v prípade, že V
znamená atóm vodíka,
s znamená O alebo 1, t znamená 0 alebo 1, u znamená 4 alebo 5, za predpokladu, že v prípade, že G znamená H2 a V znamená imidazolyl, potom substituent (R8)rV-A1(CRla2)nA2(CRla'2)nmá význam, odlišný od atómu vodíka a za predpokladu, že v prípade, že X znamená -C(=0)- alebo -S(0)m-, potom t=l a substituent (R8)J.V-A1 (CR·13^)nA2(CR13^)n má význam, odlišný od atómu vodíka, alebo farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
Z výhodných piperazínových zlúčenín podľa vynálezu je možné uviesť nasledujúce látky:
2(S)-butyl-1-(2,3-diaminoprop-l-yl)-4-(l-naftoyl)-piperazín,
1-(3-amino-2-(2-naftylmetylamino)prop-l-yl)-2(S)-butyl-4(l-naftoyl)piperazín,
2(S)-butyl-1-[(l-naftyl-2-ylmetyl)-lH-imidazol-5-yl)etyl]-4(l-naftoyl)piperazín,
1-(2(R)-amino-3-hydroxypropyl)-2(S)-butyl-4-(l-naftoyl)piperazín,
1-(2(R)-amino-4-hydroxybutyl)-2(S)-butyl-4-(l-naftoyl)piperazín,
1-(2-amino-3-(2-benzyloxyfenyl)propyl)-2(S)-butyl-4-(1naftoyl)piperazín,
1-(2-amino-3-(2-hydroxyfenyl)propyl)-2(S)-butyl-4-(l-naftoyl) piperazín ,
1-[3-(4-imidazolyl)propyl]-2(S)-butyl-4-(l-naftoyl)piperazín,
2(S)-n-butyl-4-(1-naftoyl)-1-[1-(l-naftylmetyl)imidazol-5ylmetyl]piperazín,
2(S)-n-butyl-4-(1-naftoyl)-1-[1-(2-naftylmetyl)imidazol-5ylmetyl]piperazín,
2(S)-n-butyl-l-[1-(4-kyanobenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-4-(1naftoyl)piperazín,
2(S)-n-butyl-l-[1-(4-metoxybenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-4-(1 naftoyl)piperazín,
2(S)-n-butyl-l-[1-(3-metyl-2-butenyl)imidazol-5-ylmetyl]-4 (1-naftoyl)piperazín,
2(S)-n-butyl-l-[1-(4-fluórbenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-4-(1naftoyl)piperazín,
2(S)-n-butyl-l-[1-(4-chlórbenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-4-(1naftoyl)piperazín,
1-[1-(4-brómbenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-2(S)-n-butyl-4-(1naftoyl)piperazín,
2(S)-butyl-1-[5-[1-(2-naftylmetyl)]-4,5-dihydroimidazol]metyl-4-(1-naftoyl)piperazín,
1-[5-(1-benzylimidazol)metyl]-2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)piperazín,
1-[5-[1-(4-nitrobenzyl)imidazolyl]metyl]-2(S)-butyl-4-(1naftoyl)piperazín,
1-(3-acetamidometyltio-2(R)-aminoprop-l-yl)-2(S)-butyl-4(1-naftoyl)piperazín,
2(S)-butyl-1-[2-(1-imidazolyl)etyl]sulfonyl-4-(1-naftoyl)piperazín,
2(R)-butyl-l-imidazolyl-4-metyl-4-(1-naftoyl)piperazín,
2(S) -butyl-4-(1-naftoyl)-1-(3-pyridylmetyl)piperazín,
1-2(S)-butyl-(2(R)-(4-nitrobenzyl)amino-3-hydroxypropyl)4-(1-naftoyl)piperazín,
1-(2(R)-amino-3-hydroxyheptadecyl)-2(S)-butyl-4-(1-naftoyl) piperazín,
2(S)-benzyl-1-imidazolyl-4-metyl-4-(1-naftoyl)piperazín,
1-(2(R)-amino-3-(3-benzyltio)propyl)-2(S)-butyl-4-(1naftoyl)piperazín,
1-(2(R)-amino-3-[3-(4-nitrobenzyltio)propyl]-2(S)-butyl-4(1-naftoyl)piperazín,
2(S)-butyl-l-[(4-imidazolyl)etyl]-4-(l-naftoyl)piperazín,
2(S)-butyl-l-[(4-imidazolyl)metyl]-4-(l-naftoyl)piperazín,
2(S)-butyl-l-[(l-naftyl-2-ylmetyl)-lH-imidazol-5-yl]acetyl] -4-(1-naftoyl)piperazín,
1-[1-(4-brómbenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-2(S)-n-butyl-4-(1naftoyl)piperazín,
2(S)-n-butyl-4-(1-naftoyl)-1-[1-(4-trifluórmetylbenzyl)imidazol-5-ylmetyl]piperazín,
2(S)-n-butyl-l-[1-(4-metylbenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-4(1-naftoyl)piperazín,
2(S)-n-butyl-1-[1-(3-metylbenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-4(1-naftoyl)piperazín,
1-[1-(4-fenylbenzyl)imidazol-5-ylmetyl]- 2(S)-n-butyl-4-(1naftoyl)piperazín,
2(S)-n-butyl-4-(1-naftoyl)-1-[1-(2-fenyletyl)imidazol-5-y1metyl]piperazín,
2(S) -n-butyl-4-(1-naftoyl)-1-[1-(4-trifluórmetoxy)imidazol5-ylmetyl]piperazín,
1-[[1-(4-kyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]acetyl]-2(S)-n-butyl 4-(1-naftoyl)piperazín,
5(S)-n-butyl-1-(2,3-dimetylfenyl)-4-(4-imidazolylmetyl)piperazín-2-ón,
5(S)-n-butyl-4-[1-(4-kyanobenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-1-(2,3 dimetylfenyl)piperazín-2-ón,
4-[1-(4-kyanobenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-1-(2,3-dimetylfenyl) -5(S)-(2-metoxyetyl)piperazin-2-ón, (S)-1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]-5-[2-(etánsulfonyl)etyl]-2-piperazinón, (S)-1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]-5-[2-(etánsulfonyl)metyl]-2-piperazinón, (S)-1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)- 5-imidazolylmetyl] -5-[N-etyl-2-acetamid]-2-piperazinón, (±)-5-(2-butinyl)-1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5imidazolylmetyl]-2-piperazinón,
1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolmetyl]-2piperazinón,
5(S)-butyl-4-[1-(4-kyanobenzyl-2-metyl)-5-imidazolylmetyl]1-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-2-ón,
4-[1-(2-(4-kyanofenyl)-2-propyl)-5-imidazolylmetyl]-1-(3chlórfenyl)-5(S)-(2-metylsulfonyletyl)piperazin-2-ón,
5(S)-n-butyl-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]-1-(2metylfeny1)piperazin-2-ón,
4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]-5(S)-(2-fluóretyl)1-(3-chlórfenyl)piperazin-2-ón,
4-[3-(4-kyanobenzyl)piperidin-4-yl]-1-(3-chlórfenyl)-5(S)(2-metylsulfonylety1)piperazin-2-ón,
4-[5-(4-kyanobenzyl)-l-imidazolyletyl]-1-(3-chlórfenyl)piperazin-2-ón’, alebo farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
Ako špecifické príklady piperazínových zlúčenín podľa vynálezu je možné uviesť nasledujúce látky:
1-[5-[1-(4-nitrobenzyl)imidazolyl]metyl]-2(S)-butyl-4-(1naftoyl)piperazin
02νΎ/_)
N
I
1-[5-(l-benzylimidazol)metyl]-2(S)-butyl-4-(l-naftoyl)piperazín
1-(2(R)-amino-3-(3-benzyltio)propyl)-2(S)-butyl-4-(1naftoyl)piperazín
1-(2(R)-amino-3-[3-(4-nitrobenzyltio)propyl]-2(S)-butyl-4 (l-naftoyl)piperazín
- 34 2(S) -n-butyl-1-[1-(4-kyanobenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-4-(1naftoyl)piperazín
2(S)-n-butyl-1-[1-(4-kyanobenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-4-(2,3 dimetylfenyl)piperazín-5-ón
2(S)-n-butyl-1-[1-(4-chlórbenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-4-(1naftoyl)piperazín
1-[[i-(4-kyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]acetyl]-2(S)-n-butyl4-(1-naftoyl)piperazin
1-[1-(4-kyanobenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-4-(2,3-dimetylfenyl) 2(S)-(2-metoxyetyl)piperazin-5-ón
5(S)-n-butyl-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]-1-(2metylfenyl)piperazin-2-ón
- 36 (S)-1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]-5-[2-(metánsulfonyl)etyl]-2-piperazinón
(S)-1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]-5-[2-(etánsulfonyl)etyl]-2-piperazinón
(S)-1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanofenyl)-5-imidazolylmetyl] 5-[2-(etánsulfonyl)metyl]-2-piperazinón
1- (3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]2- piperazinón
NC
N
Cl alebo farmaceutický prijateľné soli týchto látok.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať stredy asymetrie a vyskytujú sa teda ako racemáty, racemické zmesi a ako jednotlivé diastereoméry, pričom všetky izoméry vrátane optických izomérov sú zahrnuté do rozsahu vynálezu. V prípade, že sa akákoľvek skupina alebo symbol, napríklad aryl, hete1 9 rocyklický zvyšok, R , R a podobne vyskytuje vo vzorci alebo jeho časti viac než raz, je každý výskyt nezávislý na akomkoľvek ďalšom výskyte. Kombinácie substituentov sú prípustné len v tom prípade, že výsledkom sú stále produkty.
Alkylové zvyšky zahrnujú alifatické uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s uvedeným počtom uhlíkových atómov. Alkoxyskupiny sú alkylové skupiny s uvedeným počtom uhlíkových atómov, viazané cez kyslíkový mostík. Atómom halogénu môže byť atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Arylová skupina znamená akúkoľvek stálu monocyklickú alebo bicyklickú skupinu s uhlíkovými atómami s až 7 členmi v každom kruhu, pričom aspoň jeden z kruhov je aromatický. Ako príklady je možné uviesť fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, bifenyl, fenantryl, antryl alebo acenaftyl.
Heterocyklický zvyšok znamená stabilný monocyklický zvyšok s 5 až 7 členmi alebo stály bicyklický heterocyklický zvyšok s 8 až 11 členmi, vždy nasýtený alebo nenasýtený a tvorený atómami uhlíka spolu s 1 až 4 heteroatómami zo skupiny N, 0 a S, zahrnutá je tiež aj akákoľvek bicyklická skupina, v ktorej je ktorýkoľvek z vyššie uvedených heterocyklických kruhov kondenzovaný s benzénovým kruhom. Heterocyklický kruh môže byť viazaný ktorýmkoľvek heteroatómom alebo uhlíkovým atómom, pokiaľ vzniká stála štruktúra. Ako príklady heterocyklických skupín je možné uviesť azepinyl, benzimidazolyl, benzizoxazolyl, benzofurazanyl, benzopyranyl, benzotiopyranyl, benzofuryl, benzotiazolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, chromanyl, cinnolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzotienyl, dihydrobenzotiopyranyl, dihydrobenzopyranylsulfón, furyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, indolinyl, indolyl, izochromanyl, izoindolinyl, izochinolinyl, izotiazolidinyl, izotiazolyl, morfolinyl, naftylridinyl, oxadiazolyl, 2-ozoazepinyl, oxazolyl, 2-ozopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrolidinyl, pyrolyl, chinazolinyl, chinolinyl, chinoxalinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, tiamorfolinyl, tiamorfolinylsulfoxid, tiazolyl, tiazolinyl, tianofuryl, tienotienyl a tienyl.
Pod pojmom heteroaryl sa rozumie akýkoľvek stály monocyklický alebo bicyklický zvyšok s až 7 členmi v každom kruhu, pričom aspoň jeden z týchto kruhov je aromatický a súčasne sú 1 až 4 atómy uhlíka nahradené heteroatómami zo skupiny N, 0 a S. Ako príklady týchto heterocyklických zvyškov je možné uviesť benzimidazolyl, benzizoxazolyl, benzofurazanyl, benzopyranyl, benzotiopyranyl, benzofuryl, benzotiazolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, chromanyl, cinnolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzotienyl, dihydrobenzotiapyranyl, dihydrobenzotiopyranylsulfón, furyl, imidazolyl, indolinyl, indolyl, izochromanyl, izoindolinyl, izochinolinyl, izotiazolyl, naftyridinyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl,·pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrolyl, chinazolinyl, chinolinyl, chinoxalinyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, tiazolyl, tienofuryl, tienotienyl a tienyl.
Q
Vo významoch R6 a R3 môžu byť substituované všetky uvedené skupiny, to znamená alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, alkinyl alebo alkenyl vždy s 2 až 8 atómami uhlíka, substituovaný aryl alebo heterocyklický zvyšok.
Podobným spôsobom môžu byť vo význame R6, R7 a R7a substituované všetky uvedené skupiny, to znamená alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka, aroyl, aryl, heteroaryl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl a heterocyklický zvyšok, tieto skupiny môžu obsahovať jeden až tri substituenty okrem miesta väzby na zvyšok molekuly.
Pod pojmom substituovaný aryl sú zahrnuté arylové skupiny, substituované 1 alebo 2 substituentmi zo skupiny F, C1, Br, CFj, NH2, N(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka)2, N02, CN, (alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka)O-, -OH, (alkyl s 1 až atómami az až atómami atómami uhlíka)S(0)^-, (alkyl s uhlíka)C(0)NH-, H2N-C(NH)-, (alkyl s uhlíka)C(0)-, (alkyl s 1 až 6 atómami (alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka)0C(0)NH- a alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka.
V prípade, že R a R spolu tvoria skupinu -(CH2)U~, tvoria sa cyklické skupiny. Ako príklady takýchto cyklických skupín je možné uviesť napríklad uhlíka)OC(O)-, N^ ,
XA y-sx 'v,
Okrem toho tieto cyklické skupiny môžu obsahovať heteroatómy. Ako príklady cyklických skupín s obsahom heteroatómov je možné uviesť
Čiary, ktoré vystupujú z kruhových systémov smerom k substituentom, napríklad k R , R , R a podobne znamenajú, že substituent, nachádzajúci sa na konci takejto väzby môže byť viazaný na ktorýkoľvek z uhlíkových atómov v kruhu, schopných substitúcie.
S výhodou·sa R^a a R·^ nezávisle volia zo skupiny vodík, -N(r10)2» Κ^θΟ(Ο)ΝΚ1θ- alebo nesubstituovaný alebo substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituent sa volí zo skupiny nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, -(R10)2, R10O-, a R10C(O)NR10-.
S výhodou sa Rz volí zo skupiny vodík, skupina
O O alebo substituované alebo nesubstituované skupiny zo skupín alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenyl alebo alkinyl vždy s 2 až 8 atómami uhlíka, kde substituentom je aspoň jedna zo skupín:
1) aryl alebo·heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny:
' a) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) (CH2)pOR6,
c) (CH2)pNR6R7,
d) atóm halogénu,
2) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka,
3) OR6,
4) SR6a, S(O)R6a, SO2R6a,
5) -NR6R7,
R6 o
7) ip6 —N NR7R7a
T
O
8) -O_NR6R7 ο
9)
10)
O^OR6
T o
nr6r7
11) —so2-nr6r7 12) — N-SO2-R6a
13) o
r£
14) ~ΊΤ o
ORfc
15) alebo
16) F.
r3 sa s výhodou volí zo skupiny atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka.
r4 a r5 s výhodou znamenajú atómy vodíka.
r6, R7 a R7a sa s výhodou volí zo skupiny atóm vodíka, nesubstituovaný alebo substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl a nesubstituovaný alebo substituovaný cykloalkyl.
R^a s výhodou znamená nesubstituovaný alebo substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný cykloalkyl.
R^ s výhodou znamená vodík alebo metyl, najvýhodnejším významom pre Ra je atóm vodíka.
R-Ιθ sa s výhodou volí zo skupiny vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a benzyl.
A a A sa s výhodou nezávisle volí zo skupiny chemická väzba, -C(O)NR10-, -NRl0C(O)-, 0, -N(R10)-, -S(0)2N(R10)a -N(R10)S(O)2-.
V sa s výhodou volí zo skupiny vodík, heterocyklický zvyšok a aryl, zvlášť fenyl.
V sa s výhodou volí zo skupiny nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný naftyl, nesubstituovaný alebo substituovaný pyridyl, nesubstituovaný alebo substituovaný furanyl a nesubstituovaný alebo substituovaný tienyl. Veľmi výhodným významom pre Y je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl.
Z sa s výhodou volí zo skupiny nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný naftyl, nesubstituovaný alebo substituovaný pyridyl, nesubstituovaný alebo substituovaný furanyl a nesubstituovaný alebo substituovaný tienyl. Veľmi výhodným významom pre Z je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl.
V sa s výhodou volí zo skupiny imidazolinyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrolidinyl, tiazolyl a pyridyl. Zvlášť výhodné sú imidazolyl a pyridyl.
Symboly n a r nezávisle znamenajú 0, 1 alebo 2.
Symbol p s výhodou znamená 1 alebo 3.
Symbol s s výhodou znamená 0.
Symbol t s výhodou znamená 1.
V zlúčeninách všeobecného vzorca B, v ktorých G znamená H2 a V znamená imidazolyl, má substituent vzorca (r8)r-V-A^(CR^a2)ηΑ^(CR^a2)n- s výhodou význam, odlišný od atómu vodíka.
V zlúčeninách všeobecného vzorca B, v ktorých X znamená -C(=0)- alebo -5(=0)^- a t = 1, má substituent vzorca (R®)r-V-A’1· (CR^a2)nA^(CR^a2)n- s výhodou význam, odlišný od atómu vodíka.
Už bolo uvedené, že význam akéhokoľvek substituenta alebo všeobecného symbolu, napríklad R^a, R^, na podobne na určitom mieste v molekule je nezávislý na význame tohto sym43 bolu na inom mieste tej istej molekuly. To znamená, že symbol -N(r10)2 môže v tej istej molekule znamenať -NHH, -NHCH3, -NHC2H5 a podobne. Je zrejmé, že substituenty alebo systém substituentov v zlúčeninách podľa vynálezu je možné voliť bežným spôsobom za získania zlúčenín, ktoré sú chemicky stále a je možné ich ľahko syntetizovať z dostupných látok .
dohne, z organických jantárovú, glykolovú, citrónovú, askorbovú,
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú bežné netoxické soli, vytvorené napríklad s netoxickými anorganickými alebo organickými kyselinami. Z anorganických kyselín je možné uviesť kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú,.sírovú, sulfamovú, fosforečnú, dusičnú a pokyselín kyselinu octovú, propiónovú, stearovú, mliečnu, jablčnú, vínnu, pamoovú, maleínovú, hydroxymaleínovú, fenyloctovú, glutámovú, benzoovú, salicylovú, sulfanilovú, 2-acetoxybenzoovú, fumarovú, toluénsulfónovú, metánsulfónovú, etándisulfónovú, šťavelovú, isetionovú, trifluóroctovú a podobne.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu, ktoré obsahujú bázickú skupinu je možné vytvoriť bežnými chemickými postupmi. Môže ísť napríklad o chromatografiu na ionomeniči alebo reakciu voľnej bázy so stechiometrickým množstvom alebo s prebytkom požadovanej anorganickej alebo organickej kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle, alebo v rôznych kombináciách rozpúšťadiel.
Zlúčeniny, podľa vynálezu je možné pripraviť použitím reakcií, ktoré budú znázornené v schémach 1 až 22 a ďalších jednoduchých bežných reakcií, ako sú hydrolýza esteru, odštiepenie ochranných skupín a podobne, takéto reakcie sú z literatúry známe. Substituenty R, Ra a R^, znázornené v schémach, predstavujú substituenty R2, R3, R^ a R3, avšak miesto väzby na kruh je len ilustratívne.
Uvedené reakcie je možné použiť v celku na získanie výsledných produktov podľa vynálezu alebo sčasti 11a získanie fragmentov, ktoré sa potom spájajú alkylačnými reakciami, opísanými v schémach.
Medziprodukty na uskutočňovanie reakcií podľa schém 1 až 22 sa v niektorých prípadoch bežne dodávajú alebo je možné ich pripraviť postupmi, ktoré boli opísané v literatúre.
V schéme 1 sa napríklad syntetizujú 2-alkylsubstituované piperazíny, tento postup je všeobecne opísaný v publikácii J. S. Kiely a S. R. Priebe, Organic Preparations and Proceedings Int., 1990, 22, 761 až 768. Postupuje sa tak, že Boc-chránené aminokyseliny vzorca I, bežne dodávané alebo získané známymi postupmi je možné viazať na estery N-benzylaminokyselín za použitia celého radu dihydratačných činidiel, napríklad dicyklohexylkarbodiimidu DCC alebo l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid hydrochloridu EDC.HC1 v rozpúšťadle, ako metylénchloride, chloroforme, dichlóretáne alebo dimetylformamide. Produkt tejto reakcie, všeobecného vzorca II sa potom zbaví ochrannej skupiny pôsobením kyseliny, napríklad chlorovodíkom v chloroforme alebo etylacetátu alebo kyselinou trifluóroctovou v metylénchloride a potom sa cyklizuje za slabo bázických podmienok za vzniku diketopiperazínu III. Táto látka sa redukuje lítiumalumíniumhydridom v éteri za varu pod spätným chladičom, získa sa piperazín vzorca IV, ktorý sa chráni skupinou Boe za vzniku derivátu vzorca V. N-benzylovú skupinu je možné odštiepiť za štandardných podmienok hydrogenácie, napríklad v prítomnosti 10% paládia na aktívnom uhlí pri tlaku vodíka 0,42 MPa v Parrovom prístroji za 24 až 48 hodín. Na produkt
VI je možné pôsobiť chloridom kyseliny alebo karboxylovou kyselinou za štandardných dehydratačných podmienok za vzniku karboxamidov vzorca VII, odštiepením ochrannej skupiny v kyslom prostredí vyššie uvedeným spôsobom sa získa medziprodukt vzorca VIII podľa schémy 2. Tento medziprodukt je možné podrobiť alkylácii, zvlášť redukčnej alkylácii rôznymi aldehydmi, napríklad vzorca IX. Tieto aldehydy je možné získať bežnými postupmi, napríklad podľa publikácie 0. P. Goel, U. Krolls, M. Stier a S. Kesten, Organic Syntheses, 1988, 67, 69 až 75 z príslušných aminokyselín podľa schémy 3. Redukčnú alkyláciu je možné uskutočniť pri pH 5 až 7 rôznymi redukčnými činidlami, ako triacetoxyhydroborátom sodným ale- 45 bo kyanohydroborátom sodným v rozpúšťadle, ako dichlóretáne, metanole alebo dimetylformamide. Produkt X je možné zbaviť ochrannej skupiny za vzniku produktov XI pôsobením kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride. Výsledný produkt XI sa izoluje vo forme soli, napríklad trifluóracetátu, hydrochloridu alebo acetátu. Diamín XI je ďalej možné selektívne chrániť za vzniku medziproduktu XII, ktorý je potom možné podrobiť redukčnej alkylácii druhým aldehydom za vzniku zlúčeniny XIII. Odstránenie ochrannej skupiny a premenu na cyklizované produkty, napríklad dihydroimidazol XV je možné uskutočniť postupmi, opísanými v literatúre.
Je tiež možné postupovať tak, že sa chránený piperazínový medziprodukt VII podrobí redukčnej alkylácii inými aldehydmi, ako l-trityl-4-imidazolylkarboxaldehydom alebo 1-trityl-4-imidazolylacetaldehydom za vzniku produktu XVI podľa schémy 4. Tritylovú ochrannú skupinu je možné odstrániť za vzniku produktu XVII alebo je najskôr možné na medziprodukt XVI pôsobiť alkylhalogenidom a potom odstrániť ochrannú skupinu, čím sa získa alkylovaný imidazol XVIII. Medziprodukt VIII je možné tiež acylovať alebo sulfonylovať bežnými postupmi. Kyselinu imidazoloctovú vzorca XIX je možné premeniť na acetát XXI bežnými postupmi. Túto látku je potom možné najskôr nechať reagovať s alkylhalogenidom a potom spracovávať varom v metanole pod spätným chladičom za vzniku regiošpecificky alkylovaného esteru kyseliny imidazoloctovej vzorca XXII. Hydrolýzou a reakciou s piperazínom vzorca VIII v prítomnosti kondenzačného činidla, napríklad 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidu EDC je možné získať acylované produkty, napríklad zlúčeninu vzorca XXIV.
V prípade, že sa piperazín VIII podrobí redukčnej alkylácii pôsobením aldehydu, obsahujúceho chránenú hydroxylovú skupinu, napríklad pôsobením zlúčeniny XXV v schéme 6, je možné po skončení reakcie ochranné skupiny odštiepiť a uvoľniť hydroxylovú skupinu podlá schém 6 a 7. Alkohol je možné oxidovať za bežných podmienok, napríklad na aldehyd, ktorý je potom možné nechať reagovať s rôznymi organokovovými reakčnými činidlami, napríklad s Grignardovými činidlami za
- 46 vzniku sekundárnych alkoholov, napríklad vzorca XXIX. Okrem toho je možné aminoalkohol XXX, | celkom zbavený ochranných skupín podrobiť redukčnej alkylácii za vyššie uvedených podmienok, za použitia rôznych aldehydov za vzniku sekundárnych amínov, napríklad vzorca XXXI podlá schémy 7 alebo terciárny ch amínov.
Boc-chránený aminoalkohol je tiež možné použiť na získanie 2-aziridinylpiperazínov, napríklad vzorca XXXII podlá schémy 8. Pri spracovaní medziproduktu XXVII pôsobením 1,1’-sulfonyldiimidazolu a hydridu sodíka v rozpúšťadle, napríklad dimetylformaide sa vytvorí aziridín vzorca XXXII. Táto látka sa nechá reagovať s nukleofilom, napríklad tiolom v prítomnosti bázy, čím sa získa produkt s otvoreným kruhom vzorca XXXIII.
Okrem toho je možné piperazín vzorca VIII nechať reagovať s aldehydmi, odvodenými od aminokyselín, napríklad s O-alkylovanými tyrozínmi podľa štandardných postupov za vzniku zlúčenín vzorca XXXIX. V prípade, že R’ znamená arylovú skupinu, je potom možné tieto látky najskôr hydrogenovať na uvoľnenie fenolu s potom odštiepiť ochrannú, skupinu na aminoskupine pôsobením kyseliny za vzniku zlúčeniny vzorca XL.
Je tiež možné postupovať tak, že sa odstráni zo zlúčeniny vzorca XXXIX ochranná skupina na aminoskupine a pripraví sa O-alkylované fenolamíny, napríklad zlúčeniny vzorca XLI.
V závislosti na povahe aminokyseliny vzorca I je možné do piperazínových zlúčenín zaradiť rôzne bočné reťazce. Napríklad v prípade, že zlúčenina vzorca I je Boc-chránený beta-benzylester kyseliny asparagovej, získa sa ako medziprodukt diketopiperazín XLII, v ktorom n = 1 a R znamená benzyl, ako je zrejmé zo schémy 10. Následnou redukciou pôsobením lítiumalumíniumhydridu sa ester redukuje na alkohol vzorca XLIII, ktorý je potom možné nechať reagovať s radom alkylačných činidiel, napríklad s alkyljodidom za bázických podmienok, napríklad pôsobením hydridu sodíka v dimetylf ormaide alebo tetrahydrofuráne. Výsledný ester XLIV je
- 47 potom možné spracovať na výsledné produkty spôsobom podľa schém 3 až 9.
N-arylpiperazíny je možné pripraviť podľa schémy 11. Arylamín XLV sa nechá reagovať s bis-chlóretylamínhydrochloridom XLVI za. varu v n-butanole pod spätným chladičom za vzniku zlúčenín XLVII. Tieto výsledné piperazíny je potom možné spracovať na výsledné produkty podľa schém 3 až 9.
Piperazín-5-óny je možné pripraviť podľa schémy 12. Redukčnou amináciou Boe-chránených aminoaldehydov XLIX, pripravených zo zlúčenín vzorca I vyššie uvedeným spôsobom sa získajú medziprodukty vzorca L. Tie sa potom nechajú reagovať s brómacetylbromidom za Schotten-Baumannových podmienok. Kruh sa uzavrie pôsobením bázy, napríklad hydridu sodíka v polárnom aprotickom rozpúšťadle, napríklad dimetylformaide za vzniku zlúčeniny LI. Karbamátová ochranná skupina sa odstráni v kyslo prostredí, napríklad pôsobením kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride alebo pôsobením plynného chlorovodíka v metanole alebo etylacetáte a výsledný piperazín je potom možné spracovávať na produkty podľa vynálezu spôsobom podľa.schém 3 až 9.
Izomérne piperazin-3-óny je možné pripraviť podľa schémy 13. Imín, vytvorený z arylkarboxamidu vzorca LII a 2-aminoglycinaldietylacetálu LIII je možné redukovať za najrôznejších podmienok, napríklad pôsobením triacetoxyhydroborátu sodného v dichlóretáne za získania amínu LIV. Aminokyseliny vzorca I je možné naviazať na amíny LIV za štandardných podmienok a na výsledný amid LV je potom možné pôsobiť vodnou kyselinou v tetrahydrofuráne, čím dôjde k cyklizácii na nenasýtený medziprodukt vzorca LVI. Katalytickou hydrogenáciou za štandardných podmienok sa potom získa zodpovedajúci medziprodukt vzorca LVII, ktorý je potom možné spracovať na výsledné produkty podľa schém 3 až 9.
Alternatívne substituované piperazínové zlúčeniny je možné získať postupom, opísaným v schéme XIV. Po odštiepení ochrannej skupiny kyselinou trifluóroctovou je možné N-benzylpiperazín vzorca V acylovať pôsobením arylkarboxylovej kyseliny. Výsledný N-benzylarylkarboxamid vzorca LIX je
- - \ ί
i možné hydrogenovať v prítomnosti katalyzátora, čím sa získa piperazínkarboxamid vzorca LX, ktorý je potom možné ďalej spracovávať na výsledné produkty spôsobom podľa schém 3 až
9· i
Reakčná schéma 15 opisuje príklad syntézy piperazíno9 vých zlúčenín podľa vynálezu, v ktorých substituenty R a a RJ spoločne tvoria skupinu -(CH2)U~. Postupuje sa napríklad tak, že sa kyselina 1-aminocyklohexán-l-karboxylová premení na spiropiperazín vzorca LXVI v podstate spôsobom, ktorý bol opísaný v schémach 1 a 2. Piperazínový medziprodukt LXIX je potom možné zbaviť ochranných skupín vyššie uvedeným spôsobom a potom ďalej spracovávať na výsledné produkty tak, ako je opísané v schémach 3 až 9. Je zrejmé, že reakčné činidlá, použité na naviazanie substituentu Y vo význame 2-naftylovej skupiny a imidazolylalkylového substituenta je možné nahradiť inými reakčnými činidlami, ktoré sa v danej oblasti techniky bežne používajú na ten istý účel a ktorými je možné zaviesť ďalšie N-substituenty do piperazínových zlúčenín.
Aldehyd XLIX zo schémy 12 je tiež možné podrobiť redukčnej alkylácii pôsobením anilínu, ako je zrejmé zo schémy
16. Produkt LXXI je potom možné premeniť na piperazínový derivát acyláciou pôsobením chlóracetylchloridu za vzniku medziproduktov vzorca LXXII, ktoré je možné potom cyklizovať pôsobením bázy za vzniku zlúčenín vzorca LXXIII. Z týchto látok sa odštiepia ochranné skupiny a na látky, zbavené ochranných skupín sa pôsobí redukčnou alkyláciou chráneným imidazolkarboxaldehydom za vzniku medziproduktov LXXV, ktoré môžu byť alkyláciou pôsobením arylmetylhalogenidu premenené na imidazoliovú soľ LXXVI. Konečné odstránenie ochranných skupín je možné uskutočniť pomocou rozpúšťadla, napríklad pôsobením nižšieho alkylalkoholu ako metanolu alebo pôsobením trietylsilánu v metylénchloride v prítomnosti kyseliny trifluóroctovej, čím je možné získať výsledné produkty LXXVII.
V schéme 17 je ilustrované použitie prípadne substituovaného homoserínlaktónu vzorca LXXIX na prípravu Boc-chráne- 49 ného piperazínového derivátu LXXXII. Tento medziprodukt je možné zbaviť ochranných skupín a potom podrobiť redukčnej alkylácii alebo acylácii tak, ako bolo opísané v predchádzajúcich schémach.
Je tiež možné postupovať tak, že sa hydroxylová skupina v medziprodukte LXXXII podrobí mesylácii a nahradí vhodným nukleofilom, napríklad sodnou soľou etántiolu za vzniku medziproduktu LXXXIII. Medziprodukt vzorca LXXXII je tiež možné oxidovať za vzniku karboxylovej kyseliny ako medziproduktu LXXXIV, karboxylovú skupinu je potom možné využiť na tvorbu esterov alebo amidov.
Aminokyseliny všeobecného vzorca LXXXVI, ktoré obsahujú bočný reťazec, nevyskytujúci sa v prírodných aminokyselinách, je možné pripraviť radom reakcií, znázornených v schéme 18, ako východisková látka sa používa ľahko pripravitelný imín vzorca LXXXV.
V schémach 19 až 22 sa opisuje spôsob výroby vhodne substituovaných aldehydov, použiteľných pri príprave piperazínových zlúčenín podľa vynálezu, v ktorých symbol V znamená pyridylovú skupinu. Podobné syntetické postupy je možné použiť na prípravu alkanolov, ktoré obsahujú iné heterocyklické skupiny vo význame symbola V, tieto postupy sú v danej oblasti techniky známe.
- 50 Schéma 1 , O Ra
ΑλΛοη
H O (I)
PhCH2NHCHCO2C2H5
1) HCI, CH2CI2
2) NaHCO3
(III) (IV)
Boc2O ch2ci2
10% Pd/C
Ra 0 M „
Rb
H2 ch3oh (VI)
Schéma 2
EDC-HCI, HOBT Ra^_DMF
(VII)
HCI, EtOAc
-II
(VIII)
- 52 Schéma 3
Rb
BocNH^ (|x)
Boe NH OHO -»
NaBH(OAc)3 Et3N , CICH2CH2CI
(X)
CF3CO2H ch2ci2
(XII)
Schéma 3 pokračovanie
cf3co2h, ch2ci
NaHCO3
AgCN A
-4-NC
(XV)
- 54 Schéma 4
- 55 Schéma 5
CH3OH
HCI
ch2co2ch3
H 'HCI (XX) (θ6^δ)3θθΓ (C2H5)3N ’
DMF
N
I
Tr (XXI)
CH2CO2CH3 1) ArCH2X CH3CN reflux
2) CH3OH, reflux
Ar^
CH2CO2H
2.5N HCIaq
55°C
N í (XXIII) i
ŕ 56 Schéma 5 - pokračovanie
Ar^ ,CH2CO2H n
N (XXIII)
- S7 -
NaBH(OAc)3
BnO.
BocNf-ľ CHO '1
(XXVI)
(XXVII)
CICOCQCI DMSO CH2CI2 (ο2η5)3ν
Schéma 6 - pokračovanie
1. R'MgX (C2H5)2O
2. TFA, CH2CI2
CXXVIII)
- 59 Schéma 7 Rk U]
HO r-N N-V \=/ \—( \—( Q
NHBoc Rb (XXVII)
CF3CO2H ch2ci2
C XXXI)
R'CHO
NaBH(OAc)3
CICH2CH2CI
- do Schéma 8
(XXVII)
H H
N=\ /=N
O2
NaH, DMF 0°C
i—N N
R'SH (^2^5)3^ A
CH3OH
ΙΖ (XXXII)
- 61 Schéma 9
(XXXIV)
1) Boc2O, K2CO3 thf-h2o
2) CH2N2, EtOAc
LÍAIH4
THF
0-20°C
R'CH2X -£-Cs2CO3
DMF
R’CH2O.
pyridine · S03
DMSO (C2H5)3N
20°C
BocNH CHO (XXXVIII) (XXXVII)
Schéma 9
- pokračovanie
R'CH2Ox^
Λ
BocNH CHO (XXXVIII)
(VIII)
NaBH(OAc)3
CICH2CH2CI
(XL)
- 63 Schéma 10 co2r
(XLII)
1) LAH,Et2O
2) Boc2O
(XLIII)
Schéma 11
ΑγΝΗ2 (XLV)
Cl
Ra )2NH · HCI (XLVI) n - butanol reflux
Ra Rb )—(
ArN NH HCI
M
Ra Rb (XLVII)
Schéma 12
CH3NHOCH3 · HCI
EDC. HCI, HOBT DMF, Et3N, pH 7 >VnJCn(ch3)och3 Et2° H O CXLVIII)
o
H (L)
NHCH2Ar
ArCH2NH2
NaBH(OAc)3 CICH2CH2CI pH 6
1) BrCH2COBr EtOAc, H2O, NaHCQ
2) NaH, THF, DMF
Schéma 12 - pokračovanie
Rj
O ,
Vn n <T M
O
Ar
1)TFA, CH2CI2 (Ľl)
O
Schéma 13
ArCHO + NH2CH2CH(OC2H5)2 CLU) (L||,)
NaBH(OAc)3
Ar CH2NHCH2CH(OQ2H5)2 (LIV)
I O RL
ΛΛΝ^γ0Η
I H o
EDC . HCI, HOBT DMF, Et3N, pH 7
O Ra (
X.. A ^n^.ch(oc2h5)2
6N HCI
THF
H O (LV)
Ra O )—
N N
H2 10%Pd/C CH3OH
Ar (ĽVI)
CLVII) <58 Schéma 14
Rb
ArCO2H
EDC HCI HOBT, DMF
n na >-/ Ar
Ra (LIX)
Rb
10% Pd/C h2 ch3oh
Rb /—( 0
HN N—{
Ar
Ra (LXJ
Schéma l·5
(ίχνΟ • i *
- 70 Schéma 15 - pokračovanie
(LXVII)
(LXVIII)
a) TFA, CH2CI2
b) NaBH(OAc)3
•2 TFA (LXX) $
CPh<
,C(=O)H
TFA CH2CI2 (C2H5)3SiH
- 71 Schéma 16
BocNH
R
CHO
ArNH2
NaBH(OAc)3
CICH2CH2CI zi
BocNH' 'Ar (XLIX) (LXXI)
O
EtOAc/H2O NaHCO3 )—\
BocNH N-Ar /“X
Cl O (LXXII)
R
NaH ) \ HCI
-- BocN N-Ar DMF \—ζ EtOAc
O (LXXIII)
- 72 Schéma 16 - pokračovanie )—\
HCIHN N-Ar
M
CHO
K o
(LXXIV)
C(Ph)3
NaBH(OAc)3 CICH2CH2CI pH 5-6
-Ar (Ph)3C (LXXV)
ArCH2X
CH3CN
MeOH or
TFA, CH2CI (C2H5)3SíH )—\
( LXXVII)
Schéma 17
1. Boc2O, i-Pr2EtN
2. DIBAL
BocHN
OH (LXXIX)
ArNH2
NaBH(OAc)3
CICH2CH2CI
(LXXX)
HO sub
O
EtOAc/H2O NaHCO3
BocNH N-Ar
CI O (LXXXI)
Cs2CO3
DMF
HO sub
V,
BocN N-Ar
M
O (LXXXII)
- 74 Schéma 17 - pokračovanie
HO sub
V
BocN N~Ar
M
O
1. MsCI, iPr2NEt/ 2. NaSEt, DMF/ (LXXXII)
1. (COCI)2, Et3N DMSO
2. NaCIO2, t-BuOH 2-Me-2-butene NaH2PO4
EtS sub
V
BocN N—Ar
M
O (LXXXIII)
HO sub y k 0 /—\
BocN N—Ar
M
O (LXXXIV)
Schéma 18 /—CO2Et
2. 5% aqueous HCI
CLXXXV)
1. KOtBu.THF R2X
R2 )-CO2Et
H2N
HCI
1. Boc2O, NaHCO3
2. LiAIH4, Et2O
R2 )-CO2H
BocHN (LXXXVI)
- 76 Schéma 19
DMSO
S03‘Py, Et3N
R6
CHO
Schéma 20
Br
1. EtO(CO)CI
MgCI
NaBH4 (excess)
Br.
3. S, xylene, heat
NaBH4 (excess)
SO3Py, Et3N
DMSO
R6
CHO
Br.
IN . v. .,
- 78 Schéma 21
1. LDA, C02
2. MeOH, H+
- 79 Schéma!22
Br
1. LDA, C02
2. (CH3)3SiCHN2
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť na liečebné účely u cicavcov, zvlášť u človeka, zvlášť na liečenie zhubných nádorov. Ako príklady zhubných nádorov, ktoré je možné uvedenými látkami liečiť, je možné uviesť karcinóm hrubého čreva a konečníka, karcinóm exokrinnej časti slinivky brušnej , myeloidnú leukémiu a neurologické nádory. Tieto nádory môžu vznikať mutáciami v génoch ras, mutáciami bielkovín, ktoré môžu riadiť aktivitu Ras, ako neurofibromín (NF-1), neu, scr, abl, lck, fyn alebo iným mechanizmom.
Zlúčeniny podľa vynálezu spôsobujú inhibíciu bielkovinovej farnesyltransferázy a farnesyláciu onkogénnej bielkoviny Ras. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež spôsobiť inhibíciu nádorovej angiogenézy, čím ovplyvnia ich rast podľa publikácie J. Rak a ďalší, Cancer Research, 55, 4575 až 4580, 1995. Tieto antiangiogenetické vlastnosti zlúčenín podlá vynálezu je tiež možné využiť pri liečení niektorých foriem slepoty, vyvolaných vaskularizáciou sietnice.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť pri inhibícii ďalších proliferatívnych ochoreniach, benígnych a malígnych, u ktorých dochádza k aktivácii bielkoviny Ras v dôsledku onkogénnej mutácie v iných génoch (to znamená, že gén pre bielkovinu Ras nie je sám o sebe aktivovaný mutáciou na onkogénnu formu), pričom táto inhibícia sa dosahuje podaním účinného množstva zlúčenín podľa vynálezu. Napríklad niektoré zo zložiek NF-1 vyvolávajú benígne poruchy proliferácie.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť aj na liečenie niektorých vírusových infekcií, zvlášť na liečenie hepatitídy delta a chorôb, vyvolaných príbuznými vírusmi podľa publikácie J. S. Glenn a ďalší, Science, 256, 1331 až 1333, 1992. ί
Zlúčeniny podlá vynálezu sú vhodné aj na prevenciu restenózy po transluminárnej · koronárnej angioplastike vzhľadom na to, že spôsobujú inhitiíciu tvorby neointimy podľa publikácie C. Indolfi a ďalší J Náture medicíne, 1, 541 až 545, 1995. j
Zlúčeniny podľa vynájlezu je možné využiť na liečenie a prevenciu polycystickéhoj ochorenia obličiek podľa publiká81 cie D. L. Schaffner a ďalší, American Journal of Pathology, 142, 1051 až 1060, 1993 a B. Cowley, Jr. a ďalší, FASEB Journal, 2, A3160, 1998.
Piperazínové zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť užitočné aj pri liečení hubových infekcií.
Zlúčeniny, podľa vynálezu je možné cicavcom vrátane človeka podávať ako také alebo s výhodou s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami a prípadne so známymi pomocnými látkami, ako je napríklad alum vo forme farmaceutických prostriedkov bežným spôsobom. Zlúčeniny je možné podávať perorálne alebo parenterálne, napríklad vnútrožilovo, vnútrosvalovov, intraperitoneálne, podkožné, rektálne alebo miestne.
V prípade perorálneho podania je možné uvedené látky spracovať napríklad na tablety alebo kapsuly, vodné roztoky alebo suspenzie. V prípade tabliet na perorálne podanie sú bežnými nosičmi napríklad laktóza a kukuričný škrob a bežne sa pridávajú aj klzné látky, napríklad stearan horečnatý. V prípade kapsúl sú bežnými riedidlami taktiež laktóza a sušený kukuričný škrob. V prípade vodnej suspenzie na perorálne podanie sa účinná zložka mieša s emulgátormi a suspenznými činidlami. V prípade potreby je možné pridať sladidlá a/alebo látky na úpravu chuti. Na vnútrosvalové, intraperitoneálne, podkožné a vnútrožilové použitie sa zvyčajne pripravujú sterilné roztoky účinnej látky a ich pH sa upravuje pomocou pufra. Na vnútrožilové použitie je možné upravovať celkovú koncentráciu rozpustených látok tak, aby prostriedok bol izotonický.
Účinné látky podľa vynálezu je tiež možné podávať súčasne so známymi účinnými látkami, ktoré sa volia podľa svojej účinnosti pri stavoch, ktoré majú byť liečené. Je napríklad možné zlúčeniny podľa vynálezu kombinovať s ďalšími protinádorovými a cytotoxickými látkami, alebo s ďalšími látkami, ktoré sú účinné pri liečení a prevencii NF-1, restenózy, polycystického ochorenia obličiek, infekčnej hepatitídy delta, a príbuzných vírusových a aj niektorých hubových ochorení.
Pri spracovaní na farmaceutický prostriedok spolu s ďalšou účinnou látkou môžu byť obe z účinných látok podávané vo svojom účinnom rozmedzí dĺžok. Inak je možné zlúčeniny podľa vynálezu podávať aj striedavo so známymi látkami v prípade, že priama kombinácia nie je vhodná.
Podstatu vynálezu teda tvorí aj farmaceutický prostriedok na liečenie zhubných nádorov, ktorý obsahuje účinné množstvo piperazínových zlúčenín podľa vynálezu, prípadne spolu s farmaceutickým nosičom alebo riedidlom. Vhodným prostriedkom sú napríklad vodné roztoky, obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu a ako nosič napríklad fyziologický roztok chloridu sodného s pH napríklad 7,4. Tieto roztoky je možné podávať priamo do krvného obehu chorého vo forme vnútrožilových injekcií.
Dennú dávku zlúčenín podľa vynálezu pri použití u človeka bude určovať zvyčajne ošetrujúci lekár, pričom použité dávky sa budú meniť v závislosti na veku, hmotnosti a tiež na reakcii chorého na podaní uvedených látok a na závažnosti príznakov ochorenia.
Ako príklad je možné uviesť vhodné dávky na použitie u cicavcov so zhubným nádorom. V tomto prípade sa podáva 0,1 až 60 mg/kg denne, s výhodou 0,5 až 40 mg/kg denne.
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné použiť na rýchle stanovenie prítomnosti a množstva farnesyltransferázy v zmesi látok. Postupuje sa tak, že sa skúmaná zmes rozdelí na dve časti, ktoré sa uvedú do styku so zmesou, obsahujúcou známy substrát pre farnesyltransferázu, FTP-ázu, napríklad tetrapeptid, ktorý obsahuje cysteín na aminoterminálnom konci a okrem toho farnesylpyrofosfát, pričom jedna zo zmesí obsahuje aj zlúčeninu podľa vynálezu. Obe zmesi sa inkubujú známym spôsobom po dostatočne dlhú dobu tak, aby mohlo dôjsť k farnesylácii použitého substrátu pôsobením farnesyltransferázy, potom sa stanoví obsah chemických látok vo výslednej zmesi po inkubácii pomocou bežne používaných imunologických, rádiochemických alebo chromatografických postupov.
Vzhľadom na to, že piperazínové zlúčeniny podľa vynáleI zu sú selektívnymi inhibítormi bielkovinovej farnesyltrans- 83 ferázy, bude neprítomnosť alebo kvantitatívne zníženie množstva substrátu v tej skúmanej zmesi, ktorá neobsahovala piperazínové zlúčeniny podlá vynálezu v pomere k množstvu nezmeneného substrátu v skúmanej zmesi, ktorá obsahovala piperazínové zlúčeniny podľa vynálezu indikátorom prítomnosti bielkovinovej farnesyltransferázy v pôvodnej skúmanej zmesi.
Je celkom zrejmé, že vyššie opísaná skúška je veľmi užitočným postupom na identifikáciu bielkovinovej farnesyltransferázy v skúmanej vzorke tkaniva a na kvantitatívne stanovenie uvedeného enzýmu v tomto tkanive. To znamená, že piperazínové zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú účinnými inhibítormi enzýmu je možné použiť na titráciu na stanovenie množstva tohto enzýmu. Postupuje sa tak, že sa séria vzoriek, obsahujúcich podiel extraktu tkaniva s neznámym množstvom enzýmu farnesyltransferázy, prebytok známeho substrátu pre tento enzým, napríklad tetrapeptidu a cysteínovým zvyškom na aminoterminálnom konci a farnesylpyrofosfáz inkubuje počas príslušnej doby v prítomnosti rôznych koncentrácií zlúčenín podľa vynálezu.
Koncentrácia dostatočne účinného inhibítora (to znamená takého inhibítora, ktorého Ki je podstatne nižšie než koncentrácia enzýmu v skúmanej vzorke), požadovaná na inhibíciu enzymatickej účinnosti vzorky na 50 % je približne rovná polovičnej koncentrácii enzýmu v tejto vzorke.
Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu. HPLC bola vykonávaná za použitia stĺpca 40 x 100 mm Vaters PrepPak^ (Delta-Pak™ C^g, 15 gm, 100 X). Gradientová elúcia 0,1% TFA vo vode (rozpúšťadlo A) a 0,1% kyselinou trifluóroctovou TFA v acetonitrile (rozpúšťadlo B). Chloridy boli získané prechodom vodného roztoku soli s TFA cez stĺpec Biorad AG^ 3X4
Cl-forma). Čistenie HPLC bolo použité 27, 48 a 49.
(100 až 200 mesh, v príkladoch 1 až 23,
- 84 Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 3(S)-butyl-1-(2,3-diaminoprop-l-yl)-4-(1-naftoyl)piperazínu.trihydrochloridu
Stupeň A
Príprava l-benzyl-3(S)-n-butylpiperazín-2,5-diónu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným v odbornom časopise Organic Preparations and Procedures Int., 22(6), 761 až 768 (1990), autori S. Kiely a Stephen R. Priebe.
Do 250,0 ml dichlórmetánu bolo pridaných 9,33 g (45,20 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu v dichlórmetáne (0,50M). K vzniknutému roztoku, ochladenému v atmosfére dusíka na teplotu 0 °C, bolo pridaných 10,50 g (45,20 mmol) N-terc.butyloxykarbonyl-L-leucínu (BOC-L-norleucín).
Vzniknutá kašovitá reakčná zmes bola miešaná po dobu 5,0 minút a potom bolo k nej pridaných 8,72 g (45,20 mmol) N-benzylglycinátu. Potom bola reakčná zmes miešaná pri teplote 0 °C po dobu 2 hodín a následne pri teplote 20 °C cez noc. Vzniknutá· zrazenina bola odstránená filtráciou a roztok v dichlórmetáne bol prebublávaný počas 2 až 4 hodín plynným chlorovodíkom, dokiaľ nebolo pomocou chromatografie na tenkej vrstve preukázané ukončenie reakcie.
Potom bolo z reakčnej zmesi odstránené za vákua rozpúšťadlo a zvyšok bol vytrepaný medzi 150,0 ml etylacetátu a 42,0 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Po oddelení organickej a vodnej fázy, bola organická vrstva premytá s nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušená so síranom horečnatým a po prefiltrovaní bola odparená.
Surový diketopiperazín bol mechanicky spracovaný a vybraný s hexánom.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielo sfarbenej, práškovítej látky.
- 85 -*-H NMR (spektrum magnetickej nukleárnej rezonancie) (300 MHz, CDC13):
δ 7,24 - 7,40 (5H, m), 6,22 (1H, š.s.), 4,07 (1H, d.t., J = 3,60 Hz), 3,87 (1H, d, J = 17,0 Hz), 3,80 (1H, d, J = 17,0 Hz), 1,88 (2H, m), 1,35 (4H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Stupeň B
Príprava 4-benzyl-l-terc.butoxykarbonyl-2(S)-n-butylpiperazínu
Produkt, pripravený v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa A, t.j. 4,95 g (0,019 mol), bol rozpustený v 200 ml tetrahydrofuránu a vzniknutý roztok bol v atmosfére dusíka za stáleho mechanického miešania, ochladený na teplotu 0 °C. Potom bolo k tomuto roztoku pridaných 2,60 g (0,0685 mol) tetrahydrohlinitanu lítneho a vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom počas 18 hodín a potom bola ochladená na teplotu 0 C a následne bola pomaly postupne zmiešaná s 5,0 ml vody, 5,0 ml 10%-ného vodného roztoku hydroxidu sodného a potom ešte s 5,0 ml vody.
Potom bola reakčná zmes miešaná po dobu 30 minút a následne bola prefiltrovaná. Po odstránení rozpúšťadla za vákua bol surový produkt vybratý s dichlórmetánom a roztok bol vysušený síranom horečnatým. Vysúšacie činidlo bolo potom odstránené pomocou filtrácie a filtrát bol zmiešaný so 4,35 g (0,020 mol) di-terc.butyldikarbonátu. Po 2 hodinách bol k reakčnej zmesi pridaný pri teplote 20 °C nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného.
Po oddelení organickej a vodnej fázy, bola organická vrstva premytá s nasýteným roztokom chloridu sodného a následne bola vysušená síranom horečnatým. Po filtrácii a následnom odparení, bol získaný surový produkt, ktorý bol prečistený pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli, za použitia zmesi 5%-ného etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo
- 86 forme látky penovitého charakteru.
XH NMR (300 MHz, DMSO-dg):
δ 7,25 (5H, m), 3,90 (1H, š.s.), 3,73 (1H, d, J = 13,0 Hz),
3,51 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,34 (1H, d, J = 13,0 Hz), 2,93 (1H, m), 2,75 .(1H, d, J = 11,0 Hz), 2,62 (1H, d, J = 11,0 Hz), 1,90 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,26 (2H, m), 1,04 (2H, m), 0,84 (3H, t, T = 7,0 Hz).
Stupeň C
Príprava l-terc.butoxykarbonyl-2(S)-n-butylpiperazínu
Produkt, pripravený v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa B (3,75 g, 11,30 mmol), bol rozpustený v 75,0 ml metanolu v nádobe Parrovej aparatúry a nádoba bola prepláchnutá s argónom. Potom bolo k zmienenému roztoku pridaných 0,80 g 10%-ného paládia na aktívnom uhlí a táto reakčná zmes bola hydrogenovaná pri tlaku 413,70 KPa vodíka po dobu 24 hodín.
Potom bol katalyzátor z reakčnej zmesi odstránený filtráciou cez oxid kremičitý a filtrát bol za vákua odparený.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme látky olej ovitej konzistencie.
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg):
δ 4,08 (1H, š.s.), 3,90 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,50 - 3,80 (6H, m), 1,80 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,30 (4H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Stupeň D
Príprava l-terc.butoxykarbonyl-2(S)-n-butyl-4-(l-naftoyl)piperazínu
Zmes, pripravená zmiešaním 0,325 g (1,34 mmol) l-terc.butyloxykarbonyl-2(S)-n-butylpiperazínu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa C, 0,203 g (1,34 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) a 0,254 g (1,34 mmol) 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidu.hydrochloridu (EDC), bola pridaná do 7,0 ml vysušeného, odplyneného dime87 tylformamidu.
Potom bolo pH vzniknutej reakčnej zmesi upravené pomocou trietylamínu na pH 7,0 a reakčná zmes bola miešaná po dobu 2 hodín. Potom bol dimetylformamid z reakčnej zmesi za vákua oddestilovaný, a zvyšok bol vytrepaný medzi etylacetát a vodu. Po oddelení organickej a vodnej fázy, bola organická vrstva postupne premytá s 2%-ným vodným roztokom hydrogénsíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a následne bola vysušená so síranom horečnatým.
V nadpise' uvedená, žiadaná zlúčenina, bola získaná vo forme látky, hustej olej ovitej konzistencie.
Stupeň E
Príprava 2(S)-n-butyl-3-(1-naftoyl)-piperazin.hydrochloridu
Produkt, pripravený v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa D, bol rozpustený v etylacetáte a vzniknutý roztok bol vychladený na teplotu -40 °C v atmosfére dusíka a potom bol nasýtený plynným chlorovodíkom. Po vytemperovaní na teplotu 0 °C počas 30 minút, bol zmienený roztok prepláchnutý (prebublávaný) dusíkom.
Potom bolo rozpúšťadlo z reakčnej zmesi odstránené za vákua a zvyšok bol odparený 3 x z etylacetátu.
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola získaná vo forme bielej tuhej látky.
Stupeň F
Príprava 2,3-(bis-(terc.butoxykarbonylamino)propánovej kyseliny
Monohydrochlorid kyseliny diaminopropánovej (2,86 g, 0,0204 mol), bol nasuspendovaný do 100,0 ml zmesi voda:dioxán (1:1), obsahujúcej 5,97 ml !0,0204 mol) trietylamínu. K tejto reakčnej zmesi bolo pridaných 11,0 g (0,0448 mol) 2-(terc.butoxykarbonyloxyimino])-2-fenyl-acetonitrilu (BOC-ON), spolu s ďalším množstvom trietylamínu tak, aby bo- έβ Ιο dosiahnuté pH 9,50.
Potom bola reakčná zmes miešaná v atmosfére dusíka, pri teplote 20 °C, cez noc. Číra reakčná zmes bola zriedená s vodou a potom bola vytrepaná 5x so 100,0 ml dietyléteru. Potom bolo vo vodnej fáze upravené s vychladenou 5%-nou vodnou kyselinou chlorovodíkovou pH na 1,0 a vodná fáza bola vytrepaná s etylacetátom. Po oddelení organickej a vodnej fázy bola organická vrstva premytá postupne vodou a a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a následne bola vysušená so síranom horečnatým.
Výsledná látka penovitého charakteru (5,46 g) bola prekryštalizovaná z etylacetátu a bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej tuhej látky.
Stupeň G
Príprava N-metoxy-N-metyl-2,3-(bis-terc.butoxykarbonylamino)-propiónamidu
Zmes, pripravená z 1,80 g (5,92 mmol) kyseliny 2,3-bis(terc.butoxykarbonylamino)propánovej, získanej v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa F, v 25,0 ml dimetylformamidu, bola miešaná cez noc s 0,635 g (6,51 mmol) N-metoxy-N-metylamínu.hydrochloridu, 1,24 g (6,51 mmol) l-etyl3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu.hydrochloridu (EDC), 0,80 g (5,92 mmol) N-hydroxybenzotriazolu a s 0,825 ml (5,92 mmol) trietylamínu.
Potom, čo bol z reakčnej zmesi odstránený za vákua dimetylf ormamid, bol získaný zvyšok vytrepaný medzi etylacetát a vodu. Po oddelení organickej a vodnej fázy bola organická vrstva premytá postupne s 10%-nou kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom solanky a potom bola vysušená so síranom horečnatým .
Surový produkt bol prechromatografovaný na silikagéli, za použitia zmesi 30%-ného etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme látky penovitého charakteru.
i1H-NMR (CDC13, 300 MHz):
Ô 5,51 (1H, š.d.), 4,87 (1H, š.s.), 4,72 (1H, š.s.), 3,77 (3H, s), 3,50 (1H, m), 3,40 (1H, d.t., J = 12,6 Hz), 3,20 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,42 (9H, s).
Stupeň H
Príprava 2,3-(bis-terc.butoxykarbonylamino)propanolu
Do 20,0 ml dietyléteru bolo nasuspendovaných 0,384 g (lé,14 mmol) tetrahydrohlinitanu lítneho a vzniknutá suspenzia bola v atmosfére dusíka vychladená na teplotu -45 °C. Potom bolo k tejto reakčnej zmesi pridaných 2,07 g (5,96 mmol) N-metoxy-N-metyl-2,3-(bis-terc.butoxykarbonylamino) propiónamidu , získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísané stupňa G, v zmesi 60,0 ml éteru a tetrahydrofuránu (1:1) a to takou rýchlosťou, aby sa teplota reakčnej zmesi udržovala na menej než -35 ’C.
Potom bola reakčná zmes vytemperovaná na teplotu 5 ’C a následne bola opäť ochladená na teplotu -45 ’C a potom bola zmiešaná s roztokom 3,08 g (22,6 mmol) hydrogénsíranu draselného, v 20,0 ml vody. Potom bola reakčná zmes miešaná pri teplote 20 °C po dobu 1 hodiny a následne bola prefiltrovaná cez oxid kremičitý. Organická fáza bola potom postupne premytá 10%-ným vodným roztokom kyseliny citrónovej (kyseliny 2-hydroxypropán-l,2,3-trikarboxylovej) a nasýteným vodným roztokom solanky a následne bola vysušená síranom horečnatým.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme látky, penovitého charakteru.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz):
δ 9,61 (1H, s), 5,60 (1H, š.s.), 4,88 (1H, š.s.), 4,24 (1H, š.d., J = 6,0 Hz), 3,68 (1H, m), 1,40 (9H, s), 1,39 (9H, s).
Stupeň I
Príprava 1-[(2,3-bis-terc.butoxykarbonylamino)prop-l-yl]2(S)-butyl-4-(l-naftoyl)piperazínu
- 90 Roztok, pripravený zmiešaním 1,83 g (6,20 mmol) 3(S)butyl-1-(l-naftoyl)piperazínu (vo forme voľnej bázy), získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa E a 0,17 ml (2,90 mmol) kyseliny] octovej v 20,0 ml dichlórmetánu, bol upravený pomocou trietylamínu na pH 5,50. K vzniknutej reakčnej zmesi bolo pridaných 1,0 g rozdrveného molekulového sita a 1,87 g (8,79 mmol) triecetoxytetrahydroboritanu sodného a zmes bola v atmosfére dusíka vychladená na teplotu 0 ’C.
Potom bol k reakčnej zmesi pridaný po kvapkách roztok, pripravený rozpustením 2,3-(bis-terc.butoxykarbonylamino)propanolu (1,69 g, 5,86 mmol), získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie, opísaného stupňa H, v 10,0 ml dichlóretánu a reakčná zmes bola miešaná pri teplote 20 ’C cez noc. Po skončení zmienenej operácie bola zmes ochladená na teplotu 0 ’C, zmiešaná s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom bola miešaná po dobu 1 hodiny.
Po oddelení organickej a vodnej fázy bola organická vrstva premytá nasýteným roztokom soľanky a vysušená so síranom horečnatým.
Surový produkt bol potom chromatografovaný na silikagéli za použitia zmesi 40 až 50%-ného etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme látky penovítého charakteru.
R£ = 0,30, (50%-ný etylacetát v hexáne).
Stupeň J
Príprava 1-(2,3-diaminoprop-l-yl)-2(S)-butyl-4-(l-naftoyl)piperazínu.trihydrochloridu
K roztoku, pripravenému rozpustením 2,13 g (3,75 mmol) 1-[(2,3-bis-terc.-butoxykarbonylamino)prop-l-yl]-2(S)-butyl4-(l-naftoyl)piperazínu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa I, v 75,0 ml dichlórmetánu, bolo pridaných 25,0 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 25,0 minútach, kedy bola reakčná zmes ponechaná v pokoji pri teplote °C, bolo rozpúšťadlo odparené a zvyšok bol vytrepaný medzi chloroform a 20%-ný vodný roztok hydroxidu sodného.
Po oddelení organickej a vodnej fázy, bola organická vrstva premytá’ s nasýteným roztokom solanky, a potom bola vysušená so síranom horečnatým. Voľná báza v nadpise uvedenej zlúčeniny bola získaná vo forme žltej látky, gumovitej konzistencie (1,72 g).
Časť z vyššie zmieneného materiálu (52,0 mg) bola prečistená preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou, za použitia Vaters PrepPak^ reverznej fázy stĺpca (Delta Pa TM C18, 50 mM, 100 X) a čistý produkt bol izolovaný gradientovou elúciou za použitia 100 až 50% rozpúšťadla A (0,1%-ná kyselina trifluóroctová vo vode) a 50% rozpúšťadla B (0,1%-ná kyselina trifluóroctová v acetonitrile).
Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené a získaný surový produkt bol rozpustený vo vode a spracovaný ďalej na stĺpci iónovej chromatografie (Biorad AG 3x4, ionomeničová živica, chlóridová forma).
Po následnej lyofilizácii, bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej tuhej látky. Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca:
C22H32N40·4’45 HC1 vypočítané: C 49,78, H 6,92, N 10,56 % nájdené: C 49,75, H 6,72, N 10,36 %.
Príklad 2
Príprava 1-(3-amino-2-(2-naftylmetylamino)-prop-l-yl)-2(S)butyl-4-(l-naftoyl)piperazín.trihydrochloridu
Stupeň A
Príprava 1-[(2-amino-3-terc.butoxykarbonylamino)-prop-lyl) ]-2(S)-butyl-4-(l-naftoyl)piperazínu
K roztoku, pripravenému rozpustením 0,476 g (1,29 mmol) 4-(2,3-dimainoprop-l-yl)-2(S)-butyl-l-(l-naftoyl)piperazínu, v 10,0 ml dichlórmetánu, bolo pridaných 0,282 g (1,29 mmol) di-terc.butyl-dikarbonátu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 20 °C celkom 2 hodiny. Potom bola reakcia prerušená a zmes bola vytrepaná s vodou.
Po oddelení organickej s vodnej fázy bola organická vrstva premytá s nasýteným roztokom soľanky a následne bola vysušená na sírane horečnatom. Surový produkt bol potom chromatografovaný na silikagéli, za použitia najskôr zmesi 5%-ného metanolu v chloroforme a potom s 5%-nou zmesou (9:1, metanol:hydroxid amónny) v chloroforme, ako elučných činidiel.
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola izolovaná ako hlavný produkt.
Hmotnostná spektroskopia-FAB (m+1) (ionizácia rýchlymi atómami) (AB-MS) = 469,0.
Stupeň B
Príprava 1-(3-terc.butoxykarbonylamino-2-(naftylmetylamino)prop-l-yl)-2(S)-butyl-4-(l-naftoyl)piperazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 1, stupeň D, s tým rozdielom, že v reakcii bolo použitých 0,287 g (0,613 mmol) 1-[(2-amino-3-terc.butoxykarbonylaminoprop-1yl)]-2(S)-butyl-4-(l-naftoyl)piperazínu, 0,95 g (0,613 mmol) naftalén-2-karboxaldehydu a 0,194 g (0,919 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného v 15,0 ml dichlóretánu pri pH 6.
Surový produkt bol chromatografovaný na silikagéli, za použitia zmesi 5%-ného metanolu v chloroforme (R^ = 0,30), ako elučného činidla.
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola izolovaná vo forme látky penovitého charakteru.
Hmotnostná spektroskopia (FAB) = 609 (m+1).
Stupeň C
Príprava 1-(3-amino-2-(2-naftylmetylamino)-prop-l-yl)-2(S)butyl-4-(l-naftoyl)piperazín.trihydrochloridu
V predchádzajúcom, vyššie opísanom stupni B pripravený medziprodukt, t.j. 1-(3-terc.butoxykarbonylamino-2-(naftylmetylamino)-prop-l-yl)-2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)-piperazín (0,313 g, 0,514 mmol), bol v 10,0 ml dichlórmetánu zbavený pomocou 5,0 ml kyseliny trifluóroctovej chrániacej skupiny a bol premenený na voľnú bázu (255,0 mg) analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 1, stupeň E.
Prečistenie 40,0 g produktu bolo uskutočnené preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou, za použitia gradientovej elúcie s roztokmi A a B (opísané v príklade 1, 95% až 5 % roztoku A).
Následným spracovaním na ionomeničoch a lyofilizáciou, bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostná spektroskopia-FAB = 509 (m+1).
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca:
C33H40N4°·0’05 H2O.4,45 HC1 vypočítané: C 59,00, H 6,68, N 8,34 % nájdené: C 59,00, H 6,51, N 8,44 %.
Príklad 3
Príprava 2(S)-butyl-l-{5-[1-(2-naftylmetyl)]-4,5-dihydroimidazol}metyl-4-(1-naftoyl)piperazín.ditrifluóracetátu
Zmes, pripravená zmiešaním 0,105 g (0,207 mmol) l-(3amino-2-(2-naftylmetylamino)-prop-l-yl)-2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)piperazínu, 1,50 ml terc.butylizokyanátu a 0,023 g (0,207 mmol) kyanidu strieborného, bola zahrievaná v uzavretej trubici y atmosfére dusíka, pri teplote 90 °C cez noc.
Po odstránení prchavých zložiek z reakčnej zmesi, za vákua, bol zvyšok chromatografovaný na silikagéli, za použitia zmesi 5 až 10%-ného metanolu v chloroforme, ako elučného činidla. Bola získaná voľná báza (73,0 mg), ktorá bola prečistená preparátívnou, vysokovýkonnou kvapalinovou chromatograf iou (analogickým postupom opísaným vyššie v rámci príkladu 1), gradientovou elúciou s roztokmi A a B (opísaný- 94 mi v príklade 1 vyššie, 95% k 5% roztoku A).
Následnou lyofilizáciou bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostná spektroskopia-FAB = 519 (m+1).
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca:
. 0,85 · H20.3,75 kyselina trif luóroctová vypočítané: C 51,84, H 4,55, N 5,83 % nájdené: C 51,83, H 4,56, N 6,32 %.
Príklad 4
Príprava 1-[5-(l-benzylimidazol)metyl]-2(S)-butyl-4-(1naftoy1)piperazín.dihydrochloridu
K roztoku, pripravenému rozpustením 63,0 mg (0,103 mmol) 2(S)-butyl-l-[5-(3-trifenylmetylimidazol)]metyl-4-(1naftoyl)piperazínu v 0,50 ml acetonitrilu, bolo pridaných v atmosfére dusíka pri teplote 20 °C 0,012 ml (0,103 mmol) benzylbromidu. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná cez noc a potom bola za vákua zahustená a vybratá do 2,0 ml dichlórmetánu, obsahujúcich 0,10 ml trietylsilánu.
K tejto reakčnej zmesi bola pridaná kyselina trifluóroctová, a zmes bola miešaná pri teplote 20 °C po dobu 1 hodiny. Potom bolo rozpúšťadlo odparené a zvyšok bol prečistený vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (95% k 5 % rozpúšťadla A).
Čisté frakcie boli spojené a premenené na hydrochloridovú soľ, analogickým postupom, opísaným vyššie v príklade 1, stupeň E. Po následnej lyofilizácii bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostná spektroskopia-FAB = 467, (m+1).
Analytické hodnotenie zlúčeniny podlá vzorca:
C3OH34N4°-°’O5 H2°·3’70 HC1 vypočítané: C 59,81, H.6,32, N 9,30 % nájdené: C 59,78, H 6,33, N 9,30 %.
- 95 Príklad 5
Príprava l-{5-[1-(4-nitrobenzyl)imidazolylmetyl]}-2(S)-butyl4-(l-naftoyl)piperazin.ditrifluóracetátu
V nadpise uvedená žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 4, s tým rozdielom, že bolo použitých 0,043 g (0,199 mmol) p-nitrobenzylbromidu a 123,0 mg (0,199 mmol) 2(S)-butyl-1[5- (3-trifenylmetylimidazol) ]meítyl-4- (l-naftoyl)piperazínu v 2,0 ml acetonitrilu. Surový produkt bol spracovaný ďalej
I s 0,127 ml (0,80 mmol) trietylsilánu a 2,0 ml kyseliny triI fluóroctovej v 4,0 ml dichlóretanu a potom preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (95% - 5 % rozpúšťadla A) .
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostná spektroskopia-FAB = 512, (m+1).
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca:
C30H33N5°3-2CF2C02H·0’03 H2° vypočítané: C 41,42, H 3,98, N 10,18 % nájdené: C 41,43, H 3,96, N 10,51 %.
Príklad 6
Príprava 1-(3-acetamidometyltio-2(R)-aminoprop-l-yl)-2(S)butyl-4-(l-naftoy)-piperazin.ditrifluóracetátu
V kyseline trifluóroctovej bol rozpustený 1-(3-acetamidometyltio-2(R)-aminoprop-l-yl)-2(S)-butyl-4-(l-naftoyl)-piperazín.dihydrochlorid a 0,010 g (0,105 mmol) N-hydroxymetylacetamidu, pripraveného analogickým postupom, opísaným v publikácii The Practice of Peptide Synthesis, SpringerVerlag, 1984, str. 82 (autori M. Bodansky, A. Bodansky), v priebehu 0,5 hodiny.
Po odstránení rozpúšťadla za vákua bol získaný zvyšok prečistený preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromá- 96 -tografiou (85 - 60% rozpúšťadla A) a následne bol lyofilizovaný.
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola získaná vo forme -tuhej látky. j
Hmotnostná spektroskopia-FAB = 457, (m+1).
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca:
C25H36N4°2S-2CF2CO2H1’90 H2° vypočítané: C 44,38, H 5,12, N 6,64 % nájdené: C 44,35, H 5,11, N 6,97 %.
Príklad 7
Príprava 2(S)-butyl-1-[2-(l-imidazoyl)etyl]-sulfonyl-4-(1naftoy)-piperazín.ditrifluóracetátu
I
Stupeň A
Príprava 2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)-1-vinylsulfonylpiperazínu
K roztoku, pripravenému zmiešaním 0,095 g (0,285 mmol) 3(S)-butyl-1-(1-naftoyl)piperazínu a 0,119 ml (0,685 mmol) diizopropyletylamínu v 3,0 ml dichlórmetánu, bolo pridaných 0,038 ml (0,314 mmol) chlóretylsulfonylchloridu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná v atmosfére dusíka cez noc a po zmiešaní s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného bola vytrepaná do etylacetátu.
Po vysušení so síranom horečnatým bola izolovaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
Stupeň B
Príprava 2(S)-butyl-1-[2-(1-imidazolyl)etyl]-sulfonyl-4-(1naftoyl)-piperazín.ditrifluóracetátu
K 0,024 g (0,598 mmol) hydridu sodného (60%-ná disperzia v oleji), nasuspendovaného v 2,0 ml dimetylformamidu, bolo pridaných 0,043 g (0,627 mmol) imidazolu a vzniknutá reakčná zmes bola v atmosfére dusíka ochladená na teplotu 0 °C a potom bolo k nej pridaných 0,011 g (0,29 mmol)
2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)-1-vinylsulfonylpiperazínu v 5,0 ml dimetylformamidu.
Potom bola reakčná zmes miešaná cez noc pri teplote 20 °C a po následnom odstránení dimetylformamidu za vákua, bol zvyšok rozpustený v etylacetáte.
Etylacetátový roztok bol vytrepaný postupne s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom soľanky a potom bol vysušený so síranom horečnatým. Surový produkt bol najskôr prečistený chromatografiou na silikagéli, za použitia zmesi 8%-ného metanolu v chloroforme a potom preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (80 až 40% rozpúšťadla A).
Trifluóracetátová soľ bola rozpustená vo vode a vytrepaná medzi nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a etylacetát. Po oddelení organickej a vodnej fázy, bola organická vrstva premytá nasýteným roztokom soľanky a vysušená so síranom horečnatým.
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola získaná vo forme penovitého charakteru.
Hmotnostná spektroskopia-FAB = 455, (m+1).
Analytické hodnotenie zlúčeniny podlá vzorca:
C25H36N4°2S·0-8 H2° vypočítané: C 61,46, H 6,79, N 11,95 % nájdené: C 61,44, H 6,97, N 10,72 %.
Príklad 8
Príprava 2(R)-butyl-l-imidazolyl-4-metyl-4-(1-naftoyl)-piperazínu
Stupeň A
Príprava 2(R)-butyl-4-(1-naftoyl)-1-[4-(l-trifenylmetylimidazolyl]metylpiperazínu
Za prítomnosti rozdrveného molekulového sita, v 7,0 ml dichlóretánu reagovalo 0,202 g (0,607 mmol) 3,(R)-butyl-l-(1naftoyl)piperazínu, získaného analogickým postupom, opísaným v rámci príkladu 1; na prípravu (S)-enantioméru s 0,226 g (0,667 mmol) l-trifenylmetylimidazol-4-karboxaldehydu a s 0,321 g (1,52 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného .
Pomocou zmesi trietylamínu/kyseliny octovej bolo pH vzniknutej reakčnej zmesi upravené na 5,0 až 6,0 a zmes bola po celonočnom miešaní zmiešaná s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Potom bola organická vrstva premytá s nasýteným roztokom soľanky a následne vysušená so síranom horečnatým.
Surový produkt bol prečistený chromatografiou na silikagéli, za použitia zmesi 30%-ného etylacetátu v hexáne a následne 5%-ného metanolu v chloroforme, ako elučných činidiel .
Bolo získaná v nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina.
Stupeň B
Príprava 2(R)-butyl-l-imidazolyl-4-metyl-4-(1-naftoyl)piperazín.ditrifluóracetátu
K roztoku, pripravenému rozpustením 0,381 g (0,616 mmol) 2(R)-butyl-4-(1-naftoyl)-1-[4-(1-trifenylmetylimidazolyljmetylpiperäzínu v dichlórmetáne, bol pridaný 1 ml (11,8 mmol) trietylsilánu a následne ešte 8 ml kyseliny trifluóroctovej. Po uplynutí 1 hodiny, bolo rozpúšťadlo z reakčnej zmesi odparené a zvyšok bol vytrepaný medzi vodu a hexán.
Po oddelení vodnej a organickej fázy, bola vodná vrstva nanesená injekčné na stĺpec preparatívnej vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie (100 až 40% rozpúšťadla A) a žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina bola po lyofilizácii izolovaná.
Hmotnostná spektroskopia-FAB = 377, (m+1).
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca:
C25H36N4°2·2,35 CF3CO2-0,32 H20 vypočítané: C 48,93, H 4,52, N 7,98 % nájdené: C 48,93, H 4,55, N 8,26 %.
- 99 Príklad 9
Príprava 2(S-butyl-4-(1-naftoyl)-1-(3-pyridylmetyl)piperazín. dihydrochloridu
Analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 8, stupeň A, reagovalo 7 ml dichlóretánu, za prítomnosti rozdrveného molekulového sita, 0,200 g (0,601 mmol) 3(S)-butyl-1-(1-naftoyl)piperazín.hydrochloridu s 0,062 ml (0,661 mmol) pyridín-3-karboxaldehydu a 0,321 g (1,52 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného.
Surový produkt bol prečistený chromatografiou na silikagél i , za použitia zmesi 30%-ného acetónu v hexáne, ako elučného činidla a následne preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (80 až 75% rozpúšťadla A). Po ďalšom spracovaní na ionomeničoch bola izolovaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
Hmotnostná spektroskopia-FAB = 388,0, (m+1).
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca:
C25H29N3°·2»3 HCI.0,95 H20 vypočítané: C 61,49, H 6,85, N 8,60 % nájdené: C 61,49, H 7,01, N 8,76 %.
Príklad 10
Príprava 1-2(S)-butyl-(2(R)-(4-nitrobenzyl)amino-3-hydroxypropyl)-4-(1-naftoyl)piperazín.dihydrochloridu
Analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 8, stupeň A, bolo za použitia 0,493 g (0,327 mmol) 4-nitrobenzaldehydu a 0,173 g (0,817 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného, konvertovaných v dichlóretáne 120,0 mg (0,326 mmol) 1-(2(R)-amino-3-hydroxypropyl)-2(S)-butyl-4-(1naftoyl)piperazínu, na žiadanú v nadpise uvedenú zlúčeninu, ktorá bola vo forme surového produktu prečistená preparatívnou, vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (100 až 75% rozpúšťadla A) a po následnej premene na ionomeničoch na hydrochloridovú sol a po lyofilizácii, bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
Hmotnostná spektroskopia-FAB = 505, (m+1).
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca:
ioo C25H29N3°·3’6 HCl.0,10 H20 vypočítané: C 54,69, H 6,30, nájdené: C 54,66, H 5,85,
N 8,80 % N 8,31 %.
Príklad 11
Príprava 1-(2(R)-amino-3-hydroxyheptadecyl)-2(S)-butyl-4-(1naftoyl)piperazín.ditrifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 1- (2(R) -terc. butoxykarbonylamino-2-formyletyl) 2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)piperazínu
K roztoku, pripravenému rozpustením 1,36 ml (14,9 mmol) oxalylchloridu v 35,0 ml dichlórmetánu a vychladenému v atmosfére dusíka na teplotu -65 °C, bolo pridaných 2,30 ml dimetylsulfoxidu (32,40 mmol) v 7,0 ml dichlórmetánu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná po dobu 2 minút. Potom bol k zmesi pridaný pri teplote -10 °C roztok 1-(2(R)-amino-3hydroxypropyl)-2(S)-butyl-4-(l-naftoyl)piperazínu (3,19 g, 6,79 mmol) a táto reakčná zmes bola miešaná pri uvedenej teplote po dobu 15 minút. Po ďalšom ochladení na teplotu -55 °C, bolo pridaných k reakčnej zmesi 4,76 ml (34,0 mmol) trietylamínu a zmes bola po 5 minútovom miešaní vytemperovaná na teplotu miestnosti.
Po ďalšom pridaní dichlórmetánu bola zmes vytrepaná s vodou a po oddelení organickej fázy a vodnej fázy bola organická vrstva premytá 2%-ným roztokom hydrogénsíranu draselného a potom vodou, zriedeným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nakoniec nasýteným vodným roztokom solanky a potom bola vysušená so síranom horečnatým.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
ioi Stupeň B
Príprava 1-(2(R)-amino-3-hydroxyheptadecyl)-2(S)-butyl-4-(1naftoyl)piperazín.ditrifluóracetátu
K roztoku, pripravenému rozpustením 0,25 g (0,53 mmol) 1-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-2-formyletyl)-2(S)-butyl-4(l-naftoyl)piperazínu, v 5,0 ml vysušeného tetrahydrofuránu a vychladenému v atmosfére dusíka na teplotu 0 °C v trojhrdlej , plameňom, vysušenej banke, bol pridaný pomocou injekčnej striekačky roztok heptadecylmagnéziumchloridu (1,01 ml IM roztoku v éteri, 1,01 mmol) a vzniknutá reakčná zmes bola vytemperovaná na teplotu miestnosti. Potom bola reakčná zmes rýchlo zmiešaná s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a následne bola vytrepaná s etylacetátom. Po vysušení so síranom horečnatým, bol surový produkt chromatografovaný na silikagéli, za použitia zmesi 25%-ného etylacetátu v hexáne a potom ešte 5%-ného metanolu v chloroforme, ako elučných činidiel.
Prečistený produkt bol rozpustený v 7,0 ml dichlórmetánu a spracovaný s 3,5 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 45 minútach bolo rozpúšťadlo za vákua odstránené a zvyšok bol prečistený preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (95 až 40% rozpúšťadla A).
Boli izolované 2-izoméry. Po lyofilizácii bola v nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, izolovaná ako diastereoizomér A (retenčný čas 8,405 minúty, gradient 100 až 50% rozpúšťadla A, dlhší ako 15 minút).
Hmotnostná spektroskopia-FAB = 566, (m+1).
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca:
C36H59N3°2·2’35 CF3CO2H.0,35 H20 vypočítané: C 58,19, H 7,44, N 5,00 % nájdené: C 58,21, H 7,46, N 5,36 %.
Po lyofilizácii bola žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, izolovaná aj vo forme diastereoizoméru B (retenčný čas 9,269 minúty, gradient 100 až 50% rozpúšťadla A, dlhší ako 15 minút).
Hmotnostná spektroskopia-FAB = 566, (m+1).
- ÍÔ2 Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca:
C36H59N3°2·2’35 CF3CO2H.0,05 H20 vypočítané: C 58,56, H 7,42, N 5,03 % nájdené: C 58,53, H 7,41, N 5,17 %.
Príklad 12
Príprava 2(S)-benzyl-l-imidazolyl-4-metyl-4-(1-naftoyl)-piperazínu
Stupeň A
Príprava 1-3(S)-dibenzylpiperazín-2,5-diónu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným v rámci príkladu 1, stupeň A, s tým rozdielom, že bolo v reakcii použitých 12,80 g (48,20 mmol) Nterc-butyloxykarbonyl-L-fenylalanínu, 9,32 g (48,20 mmol) etyl-N-benzylglycinátu a 96,5 ml dicyklohexylkarbodiimidu (0,5 M v dichlórmetáne, 48,20 mmol).
Surový diketopiperazín bol mechanický spracovaný a vybraný s hexánom a bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej látky, práškovitého charakteru. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD):
δ 7,00 - 7,40 (10H, m), 4,61 (1H, d, J = 16,00 Hz) , 4,37
(1H, t, J = 5,00 Hz), 4, 24 (1H, d, J = 16,00 Hz), 3,42 (1H,
d, J = 18,00 Hz), 3,28 (1H, d.d., J = 4,16 Hz), 2,96 (1H,
d.d., J = 6,16 Hz), 2,55 (1H, d, J = 18700 Hz).
Stupeň B
Príprava l-terc.butoxykarbonyl-2(S)-4-dibenzylpiperazínu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 1, stupeň B, s tým rozdielom, že bolo v reakcii použitých 5,01 g (17,10 mmol) 1,3-(S)-dibenzylpiperazín-2,5-diónu, 2,33 g (61,40 mmol) tetrahydrohlinitanu sodného, následne so 4,02 g (18,40 mmol) diterc.butyldikarbonátu.
- 103 Surový produkt bol prečistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 7,50%-ného etylacetátu v hexáne .
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola získaná vo forme bielej tuhej látky.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):
δ 7,20 - 7,40 (5H, m), 7,00 - 7,20 (5H, m), 4,15 (1H, m),
3,90 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,60 (1H, d, J = 15,00 Hz), 3,15 (1H, m), 2,95 (3H, m), 2,70 (1H, d, J = 13,00 Hz), 2,02 (1H, d.t., J = 6,13 Hz), 1,95 (1H, š.d), 1,35 (9H, s).
Stupeň C
Príprava 2(S)-benzyl-l-terc.butoxykarbonylpiperazínu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 1, stupeň C, s tým rozdielom, že v reakcii bolo použitých 4,78 g (11,30 mmol) 1-terc.butoxykarbonyl-2(S)-4-dibenzylpiperazínu a 10%ného paládia na aktívnom uhlí (1,04 g).
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola získaná vo forme látky olej ovitej konzistencie.
XH-NMR (300 MHz, CD3OD):
δ 7,25 (5H, m), 5,35 (1H, m), 4,00 (1H, d, J = 12,00 Hz),
2,70 - 3,30 (7H, m), 1,25 (9H, s).
Stupeň D
Príprava 2(S)-benzyl-l-terc.butoxykarbonyl-4-(l-naftoyl)piperazínu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 1, stupeň A, s tým rozdielom, že v reakcii bolo použitých 0,292 g (1,06 mmol) 2(S)-benzyl-l-terc.butoxykarbonylpiperazínu, 0,159 g (1,06 mmol) 2,3-dimetylbenzoovej kyseliny, 0,157 g (1,02 mmol) l-hydroxybenzotriazolu.hydrátu, 0,213 g (1,11 mmol) 1(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.hydrochloridu a na úpravu pH reakčnej zmesi na pH 7,0, bol použitý trietylamín.
104
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola získaná vo forme látky hustej olej ovitej konzistencie.
1H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz):
δ 7,15 (2H, m), 6,06 (1H, m), 4,42 (1H, m), 3,60 - 4,20 (2H, m), 2,70 - 3,24 (4H, m), 2,24 (3H, s), 2,03 - 2,20 (3H, 4s), 1,10 - 1,60 (15H, m), 0,72 - 1,00 (3H, m).
Stupeň E
I
Príprava 2(S)-benzyl-4-(l-naftoyl)-1-[4-(1-trifenylmetylimidazolyl]metylpiperazínu
Analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 8, stupeň A, reagovalo za prítomnosti rozdrveného molekulového sita, v 7 ml dichlóretánu, 0,173 g (0,472 mmol) 2(S)benzyl-1-(l-naftoyl)piperazínu s 0,160 g (0,472 mmol) l-trifenylmetylimidazol-4-karboxaldehydu a s 0,300 g (1,42 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného.
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola získaná vo forme látky hustej olej ovitej konzistencie.
Stupeň F
Príprava 2(S)-benzyl-l-imidazolyl-4-metyl-4-(l-naftoyl)piperazín.ditrifluóracetátu
K roztoku, pripravenému zmiešaním 0,310 g (0,472 mmol) 2(S)-benzyl-4-(l-naftoyl)-1-[4-(1-trifenylmetylimidazolyl)]metylpiperazínu s 5,0 ml dichlórmetánu, bolo pridaných 0,300 ml trietylsilánu a následne ešte 5,0 ml kyseliny trifluóroctovej.
Po uplynutí 1 hodiny boli rozpúšťadlá odparené a zvyšný zvyšok bol vytrepaný medzi vodu a hexán. Po oddelení vodnej a organickej fázy bola vodná fáza aplikovaná injekčné priamo na stĺpec preparatívnej vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie (85 až 45% rozpúšťadla A) a žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, bola po lyofilizácii izolovaná.
Hmotnostná spektroskopia-FAB = 411, (m+1).
105
Analytické hodnotenie zlúčeniny podlá vzorca:
c26H26N4°2·2’75 CF3CO2H.0,05 H20 vypočítané: C 52,11, H 4,14, N 7,72 % nájdené: C 52,10, H 4,03, N 8,16 %.
Príklad 13
Príprava 1-(2(R)-amino-3-(3-benzyltio)propyl)-2(S)-butyl-4(1-naftoyl)piperazín.ditrifluóracetátu
Stupeň A
Príprava 1-[(1-aziridinyl)-metyl]-2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)piperazínu
K roztoku, pripravenému rozpustením 1,67 g (3,56 mmol) 1-(2(R)-butoxykarbonylamino-3-hydroxypropyl)-2(S)-butyl-4(1-naftoyl)-piperazínu v 10,0 ml dimetylformamidu a vychladenému v atmosfére dusíka na teplotu 0 C, bolo pridaných 0,427 g (10,6 mmol) hydridu sodného (60%-ná disperzia v oleji) a následne ešte 0,704 g (3,56 mol) 1,ľ-sulfonyldiimidazolu.
Vzniknutá reakčná zmes bola počas 1,0 hodiny vytemperovaná na teplotu 20 °C a potom znova ochladená na teplotu 0 °C a zmiešaná s vodou.
Z reakčnej zmesi bol za vákua oddestilovaný dimetylformamid a získaný zvyšok bol vytrepaný medzi etylacetát a vodu. Po oddelení organickej a vodnej fázy bola organická vrstva premytá s nasýteným vodným roztokom soľanky a potom bola vysušená so síranom horečnatým.
Surový produkt bol chromatografovaný na silikagéli za použitia zmesi 70%-ného etylacetátu a potom ešte zmesi 5%-ného metanolu v chloroforme, ako elučných činidiel.
V nadpise·uvedená, žiadaná zlúčenina, bola získaná ako hlavný produkt.
Hmotnostná spektroskopia-FAB = 352, (m+1).
Bolo izolované aj menšie množstvo 1-[(l-butoxykarbonylaziridinyl)metyl]-2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)piperazínu.
106
Stupeň B
Príprava 1-(2(R)-amino-3-(3-benzyltio)propyl)-2(S)-butyl-4(1-naftoyl)piperazin.ditrifluóracetátu
Zmes, pripravená zmiešaním 0,050 g (0,142 mmol) l-[(1aziridinyl)metyl]-2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)piperazínu a 0,100 ml (0,852 mmol) benzylmerkaptánu a 0,200 ml trietylamínu v 4,0 ml metanolu, bola zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom po dobu 18 hodín.
Surový produkt bol najskôr chromatografovaný na silikagéli za použitia zmesi 3%-ného metanolu v chloroforme, ako elučného činidla a prečistený vysokotlakovou preparatívnou kvapalinovou chromatografiou (85% až 10% rozpúšťadla A).
Žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, bola získaná po následnej lyofilizácii.
Hmotnostná spektroskopia-FAB = 476, (m+1).
Analytické hodnotenie zlúčeniny podlá vzorca:
C29H37N3OS·2’6 CF3CO2H.0,3 H2O vypočítané: C 52,83, H 5,21, N 5,40 % nájdené: C 52,78, H 5,17, N 5,66 %.
Príklad 14
Príprava 1-(2(R)-amino-3-[3-(4-nitrobenzyltio)propyl)]-2(S)butyl-4-(1-naftoyl)piperazin-ditrifluóracetátu
Roztok, pripravený rozpustením 0,050 g (0,111 mmol) 1-[(l-butoxykarbonyl-aziridinyl)-metyl]-2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)piperazínu, v 4,0 ml metanolu, bol zahrievaný za refluxu pod spätným chladičom spolu s 0,070 g (0,333 mmol) p-nitrobenzyltioacetátu a 0,200 ml trietylamínu po dobu 2 hodín.
Surový produkt bol chromatografovaný na silikagéli za použitia zmesi 3%-ného metanolu v chloroforme, ako elučného činidla.
Prečistený produkt bol potom nechaný reagovať s 33%-nou kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne po dobu
- 107 20 minút. Po odparení rozpúšťadiel, bol produkt prečistený preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (85% až 10% rozpúšťadla A).
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola získaná po následnej lyofilizácii.
Hmotnostná spektroskopia-FAB = 529, (m+1).
Analytické hodnotenie zlúčeniny podlá vzorca:
C29H36N4°3'2 CF3CO2H.0,08 H20 vypočítané: C 51,94, H 5,23, N 7,34 % nájdené: C 51,87, H 5,06, N 7,47 %.
Príklad 15
Príprava 2(S)-butyl-1-[(4-imidazolyl)etyl]-4-(l-naftoyl)piperazín.dihydrochloridu
Stupeň A
Príprava N-metyl-N-metoxy-2-(l-trifenylmetyl-lH-imidazol-4yl)acetamidu
K roztoku, pripravenému rozpustením 1,04 g (6,40 mmol) kyseliny 4-imidazoloctovej a 2,48 g (7,68 mmol) trifenylmetylbromidu v 40,0 ml dimetylformamidu, bolo pridaných 4,46 ml (32,0 mmol) trietylamínu a vzniknutá suspenzia sa miešala pri teplote miestnosti po dobu 18 hodín.
Po skončení vyššie uvedenej operácie reakčná zmes reagovala s 1,31 g (8,0 mmol) 3-hydroxy-l,2,3-benzotriazin4(3)-ónu (HOOBT) s 1,56 g (16,0 mmol N,0-dimetylhydroxyamín.hydrochloridom (EDC) (1,53 g, 8,0 mmol) a táto reakčná zmes bola miešaná po dobu 24 hodín pri teplote miestnosti.
Po skončení vyššie uvedenej operácie, bolo k zmesi pridaných 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 50,0 ml vody a táto zmes bola vytrepaná 2x 100,0 ml etylacetátu.
Spojené extrakty boli premyté 100,0 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom s 50,0 ml solanky a rozpúšťadlá boli potom za vákua odparené. Zvyšok
108 bol nasuspendovaný do 20,0 ml éteru a po odfiltrovaní bielej tuhej látky, bola získaná v nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, vo forme bielej tuhej látky.
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz):
δ 7,37 (10H, m), 7,16 (6H, m), 6,84 (1H, s), 7,37 (2H, s), 3,68 (3H, s), 3,18 (3H, s), ppm.
Stupeň B
Príprava 2-(l-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)acetaldehydu
K roztoku, pripravenému rozpustením 300,0 mg (0,73 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa A, v 15,0 ml čerstvo predestilovaného tetrahydrofuránu a vychladeného na teplotu -40 ’C, chladiacim kúpeľom, pripraveným zo zmesi tuhého oxidu uhličitého a acetónu, bolo pridaných 33,20 mg (0,874 mmol) tetrahydrohlinitanu lítneho.
Výsledná suspenzia bola potom vytemperovaná na teplotu +5 “C a reakčná zmes bola potom udržovaná pri teplote 0 ’C po dobu 30,0 minút.
Po skončení vyššie zmienenej operácie, bola reakčná zmes opäť ochladená na teplotu -40 ’C a potom bola postupne zmiešaná s 33,0 μΐ vody, 33,0 μΐ IN vodného roztoku hydroxidu sodného a ešte so 100,0 μΐ vody. Výsledná suspenzia bola miešaná po dobu 30,0 minút a potom bola prefiltrovaná a rozpúšťadlá boli za vákua odstránené.
Zvyšok bol rozpustený v 5,0 ml dichlórmetánu a vzniknutý roztok bol premytý s 10%-ným vodným roztokom kyseliny citrónovej (kyselina 2-hydroxypropán-l,2,3-trikarboxylová (5,0 ml) a potom ešte s 5,0 ml vody.
Po oddelení organickej a vodnej fázy bola organická vrstva vysušená síranom horečnatým as rozpúšťadlo bolo za vákua odparené.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina. 1H-NMR (CDC13,.300 MHz):
δ 9,79 (1H, t, J = 3,0 Hz), 7,44 (1H, s), 7,40 - 7,10 (15H, m), 6,76 (1H, s), 3,63 (2H, d, J = 3,0 Hz) ppm.
109
Stupeň C
Príprava 2(S)-butyl-1-[(4-imidazolyl)etyl]-4-(l-naftoyl)piperazín.ditrifluóracetátu
K roztoku, pripravenému rozpustením 89,0 mg (0,263 mmol) produktu, získaného v predchádzajúcom, vyššie opísanom stupni B a 3(S)-butyl-l-naftoylpiperazín-hydrochloridu (62,60 mg, 0,188 mmol) v 4,0 ml 1,2-dichlóretánu, bolo pridaných 400,0 mg 3 molekulového sita a 200,0 mg (0,94 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného.
Vzniknutá·reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 4 dní. Po dokončení uvedenej operácie bola reakčná zmes prefiltrovaná cez filter so skleneným sintrom a filtrát bol zriedený s 50,0 ml dichlórmetánu a potom bol premytý s 25,0 ml vody. Potom bolo rozpúšťadlo za vákua odparené a zvyšný zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou, za použitia zmesi 2 až 5%-ného metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla.
Bola získaná tritylovaná chránená, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme látky olej ovitej konzistencie, ktorá bola rozpustená v 2,0 ml dichlórmetánu a 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej a po zmiešaní s 2 kvapkami trietylsilánu, bol získaný bezfarebný roztok, ktorý bol miešaný pri teplote miestnosti po dobu 3 hodín a potom bolo rozpúšťadlo za vákua odparené.
Výsledný zvyšok bol rozpustený v 20;0 ml vody a premytý s 20,0 ml hexánov. Po lyofilizácii vodnej vrstvy bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz):
δ 8,83 (1H, s), 8,08 - 7,75 (3H, m), 7,67 - 7,49 (4H, m),
7,45 (1H, s), 4,50 - 3,80 (2H, m), 3,65 - 2,95 (9H, m), 2,00 - 1,30 (4H, m), 2,20 - 0,20 (5H, m) ppm.
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca:
C24H30N4°-3’45 TFA·0·75 H2° vypočítané: C 46,54, H 4,42, N 7,03 % nájdené: C 46,54, H 4,41, N 7,35 %.
Hmotnostná spektroskopia-FAB (s vysokou rozlišovacou schop110 nosťou):
Exaktná hmotnostná kalkulácia vypočítaná pre zlúčeninu vzorca i C23H31N4° = 391,249787 (MH+) nájdené = 391,249028 i
Príklad 16 i
príprava 2(S)-butyl-l-[(4-imidazolyl)metyl]-4-(l-naftoyl)piperazín.ditrifluóracetátu
K roztoku, pripravenému rozpustením 102,0 mg (0,30 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa C a 0,62,6 mg (0,188 mmol) 3(S)-butyl-1naftoylpiperazín.hydrochloridu v 1,2-dichlóretáne (5,0 ml), bolo pridaných 200,0 mg (0,94 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného'a také množstvo trietylamínu, aby pH vzniknutej reakčnej zmesi bolo 5,50. Takáto reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 18 hodín.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bola reakčná zmes prefiltrovaná a získaný filtrát bol za vákua zahustený a rozpustený v 25,0 ml etylacetátu a premytý postupne a 10,0 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom s 10,0 ml soľanky. Po odparení rozpúšťadla za vákua, bol zvyšný zvyšok prečistený rýchlou chromatografiou, za použitia zmesi 3 až 8%-ného metanolu v dichlórmetáne a bola získaná tritylovaná, chránená, v nadpise uvedená zlúčenina. Táto látka olej ovitej konzistencie bola rozpustená v 4,0 ml dichlórmetánu a 2,0 ml kyseliny trifluóroctovej a potom vzniknutý roztok reagoval s trietylsilánom tak dlho, pokiaľ nezmizlo žlté zafarbenie a bol získaný bezfarebný roztok, ktorý bol potom ďalej miešaný pri teplote miestnosti po dobu 10,0 minút a potom bolo rozpúšťadlo za vákua odparené .
Výsledná, bielo sfarbená tuhá látka, bola čiastočne rozpustená v 7,0 ml vody a potom préfiltrovaná. Filtrát bol prečistený preparatívnou, vysokovýkonnou kvapalinovou chroI r 11i matografiou, za použitia Prep
5000 semiopreparatívneho syschromatografie, vložky 300 mm, C18, 15 μm, 100 tému vysokovýkonnej kvapalinovej (Vaters PrepPak) s parametrami 47 x Á) a zmesi 5 až 95%-ného acetonitrilu a vody (0,1% kyselina trifluóroctová), ako elučného činidla, pri prietoku 100 ml/minútu (chromatografia A). (
Po lyofilizácii bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
1H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz, 150 °C)_
7,79 (1H, m), 7,53 (3H, m), (1H, d, J = 4,80 Hz), 3,95 s), 3,63 (1H, s), 3,48 (1H, 2,82 (1H, s), 2,74 (1H, s) , (2H, s), 1,08 (2H, s) , 0,77 δ 8,53 (1H, s), 7,94 (2H, m),
7,41 (1H, m), 7,40 (1H, s), 4,1?
(1H, d, J = 4,80 Hz), 3,70 (1H
s), 3,40 (1H, s), 3,01 (1H, s) J 1,70 (1H, m), 1,49 (1H, s), 1,18 (3H, t, J = 5,50 Hz) ppm. j j
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C23H29N4°·2 TFA0>70 H2° f vypočítané: C 52,55, H 5,13, N; '9,08 % nájdené: C 52,54, H 5,11, n| !9,35 %.
Hmotnostná spektroskopia-FAB: )
Hmotnostná kalkulácia vypočítaná pre zlúčeninu C23H30N40: vypočítané = 377,0, (MH+) nájdené = 377,0.
vzorca
Príklad 17
Príprava 2(S)-butyl-l-[(1-nafΐ-2-yl-metyl)-lH-imidazol-5yl)-acetyl]-4-(l-naftoyl)piperazín.dihydrochloridu i
Stupeň A I l
I
Príprava metylesteru kyseliny lH-imidazol-4-octovej.hydrochloridu
Roztok, pripravený rozpustením 4,00 g (24,6 mmol) hydrochloridu kyseliny 1H-imidazol-4-octovej v 100,0 ml metanolu, bol prebublávaný plynným chlorovodíkom tak dlho, až bol
- 112 !
roztok nasýtený. Potom bol roztok ponechaný v pokoji pri teplote miestnosti po dobu 18 hpdín. Po odparení rozpúšťadla za vákua zo zmesi, bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej tuhej látky.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz):
δ 8,85 (1H, s), 7,45 (1H, s);, 3,89 (2H, s) a 3,75 (3H, s), ppm.
Stupeň B
Príprava metylesteru kyseliny 1-(trifenylmetyl)-1H-imidazol4-yl-octovej
K suspenzii, pripravenej zmiešaním 7,48 g (42,40 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa A, v 200,0 ml dichlórmetánu, bolo pridaných 17,70 ml trietylamínu (127,0 mmol) a 16,4 g (50,80 mmol) trifenylmetylbromidu. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná po dobu 72 hodín. Po skončení vyššie uvedenej operácie, bola reakčná zmes premytá so 100,0 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a so 100,0 ml vody.
Po oddelení organickej z vodnej fázy bola organická vrstva za vákua odparená a zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou, za použitia 30 až 100%-ného etylacetátu v hexáne, pre gradientovú elúciu.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej tuhej látky.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz):
δ 7,35 (1H, s), 7,31 (9H, m), 7,22 (6H, m), 6,76 (1H, s),
3,68 (3H, s) a 3,60 (2H, s), ppm.
Stupeň C
Príprava metylesteru kyseliny 2-[1-(naft-2-yl-metyl)-1Himidazol-5-yl]octovej
K roztoku, pripravenému rozpustením 4,36 g (11,4 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa B, v 70,0 ml acetonitrilu, bol pridaný 2-(brómI
- 113 -
metyl)naftalén a vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná na teplotu 55 °C, po dobu 4 hodín. Potom bola reakčná zmes vytemperovaná na teplotu miestnosti a výsledná biela zrazenina, bola izolovaná filtráciou. Získaný filtrát bol zahustený na objem 30,0 ml a potom bol zahrievaný na teplotu 55 °C po dobu 18 hodín. jj1
Po skončení vyššie uvedenej operácie, bola reakčná zmes
I ochladená na teplotu miestnosti, potom bola prefiltrovaná a výsledná, biela zrazenina, bola izolovaná filtráciou. Filtrát bol potom zahustený na objem 10,0 ml a následne bol zahrievaný pri teplote 55 °C po dobu 1 hodiny.
Potom bola reakčná zmes opäť ochladená na teplotu miestnosti a zriedená s 25,0 ml etylacetátu. Výsledná zrazenina bola izolovaná filtráciou a spojená s 2 predchádzajúcimi zrazeninami v 100,0 ml metanolu a táto zmes bola zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom po dobu 30 minút.
Po skončení vyššie uvedenej operácie bolo rozpúšťadlo za vákua odstránené a zvyšný zvyšok bol vytrepaný medzi 200,0 ml dichlórmetánu a 100,0 ml roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Po oddelení organickej a vodnej fázy bola organická vrstva za vákua zahustená do sucha a zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou (zmes 0 až 6%-ný metanol/dichlórmetán, ako gradientové elučné činidlo).
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme belavej tuhej látky.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz):
δ 7,82 (2H, m), 7,75 (1H, m), 7,70 (1H, s), 7,49 (3H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,40 Hz), 7,06 (1H, s), 5,32 (2H, s), 3,57 (3H, s), 3,49 (2H, s), ppm.
Stupeň D
Príprava kyseliny 2-[1-(naft-2-yl-metyl)-lH-imidazol-5-yl]octovej.hydrochloridu
V predchádzajúcom, vyššie opísanom stupni C, získaný metylester 2-[1-(naft-2-yl-metyl)-lH-imidazol-5-yl]octovej kyseliny, (0,92 g, 3,28 mmol) bol rozpustený v 50,0 ml 2,5N
114 roztoku kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutý roztok bol zai hrievaný pri teplote 55 °C po dobu 3 hodiny.
Po skončení vyššie zmienenej operácie, bola reakčná zmes zahustená vo vákuu do sucha, a bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej tuhej látky. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz):
δ 8,92 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,60 Hz), 7,88 (2H, m),
7,83 (1H, s), 7,54 (3H, m), 7,43 (1H, d, J = 14,00 Hz), 5,60 (2H, s) a 3,82 (2H, s), ppm.
Stupeň E
Príprava 2(S)-butyl-l-[(l-naft-2-yl-metyl)-1H-imidazol-5yl)acetyl]-4-(l-naftoyl)piperazín.dihydrochloridu
K zmesi, pripravenej zmiešaním 100,0 mg (0,330 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa D, 100,0 mg 3(S)-butyl-l-naftoylpiperazín.hydrochloridu (0,300 mmol) a 54,0 mg (0,33 mmol) 3-hydroxy-l,2,3benzotriazin-4(3H)-ónu (HOOBT) v 2,0 ml dimetylformamidu, bolo pridaných 63,0 mg (0,33 mmol) 1-(3-dimetylaminopropyl)3-etylkarbodiimid.hydrochloridu (EDC) a 161,0 μΐ (1,16 mmol) trietylamínu a výsledná reakčná zmes vo forme suspenzie, bola miešaná po dobu 18 hodín.
Po skončení vyššie uvedenej operácie, bol k zmesi pridaný nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (7,0 ml) a výsledná zrazenina bola odfiltrovaná. Tuhý materiál bol znova rozpustený v dichlórmetáne a vzniknutý roztok bol premytý s 25,0 ml vody a 20,0 ml soľanky. Po odparení rozpúšťadla za vákua, bol získaný zvyšok prečistený preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (chromatograf ia A) a po následnej lyofilizácii bola! získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina. j 1H-NMR (CDC13, 400 MHz): j δ 8,98 (1H, m), 8,03 - 7,27 (15H, m), 5,69 - 5,50 (2H, m), 4,79 - 4,34 (2H, m), 4,15 - 2,50 (7H, m), 1,80 - 0,20 (9H, m), ppm.
115 ι
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C35H35N4°2·HC1·0’65 H2° í vypočítané: C 67,30, H 6,16, N 8,97% nájdené: C 67,25, H 6,16, N 9,15 %.
Hmotnostná spektroskopia-FAB:
Hmotnostná kalkulácia vypočítaná pre zlúčeninu vzorca C35H36N4°2: vypočítané = 545,291652 (MH+) nájdené = 545,292050.
Príklad 18
Príprava 2(S)-butyl-l-[(l-naft-2-yl-metyl)-lH-imidazol-5yl)acetyl]-4-(l-naftoyl)piperazín.ditrifluóracetátu
Stupeň A
Príprava N-metyl-N-metoxy-2-[1-(naft-2-yl-metyl)-lH-imidazol-5-yl]acetamidu
K roztoku, pripravenému rozpustením 0,819 mg (2,70 mmol) hydrochloridu kyseliny 2-[1-(naft-2-yl-metyl)-lH-imidazol-5-yl]octovej v 15,0 ml dimetylformamidu, bolo pridaných postupne 293,0 mg (3,0 mmol) N,O-dimetylhydroxylamín.hydrochloridu, 489,0 mg (3,0 mmol) 3-hydroxy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-ónu (HOOBT), 575,0 mg (3,0 mmol) l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu.HCl (EDC) a 1,67 ml (12,0 mmol) trietylamínu.
Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 18 hodín a po skončení uvedenej operácie bolo pridaných k zmesi 30,0 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 30,0 ml vody a táto zmes bola vytrepaná 2 x 50,0 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty boli premyté 50,0 ml soľanky a rozpúšťadlo bolo za vákua odparené .
Zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou, za použitia zmesi 2 až 4%-ného metanolu v dichlórmetáne, ako gradientového elučného činidla.
1Ϊ6
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme látky olej ovitého charakteru.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz):
δ 7,80 (2H, m), 7,74 (1H, m), 7,56 (1H, s), 7,47 (3H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,60 Hz), 6,97 (1H, s), 5,37 (2H, s), 3,58 (2H, s), 3,51 (3H, s) a 3,12 (3H, s), ppm.
Stupeň B
Príprava 2-[1-(naft-2-yl-metyl)-lH-imidazol-5-yl]acetaldehydu
K suspenzii 40,80 mg (1,07 mmol) tetrahydrohlinitanu lítneho v 5,0 ml tetrahydrofuránu, vychladenej chladiacim kúpeľom zo zmesi tuhého oxidu uhličitého a acetónu, na teplotu -45 °C, bol pridaný pomocou prívodnej trubičky roztok 243,0 mg (0,895 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa A, v 5,0 ml tetrahydrofuránu, takou rýchlosťou, aby sa teplota reakčnej zmesi udržala nižšia než -35 °C.
Po skončení vyššie zmienenej operácie, bola zmes vytemperovaná na teplotu +5 °C a potom znova ochladená na teplotu -35 “C. Potom bol k reakčnej zmesi pridaný roztok, pripravený rozpustením 272,0 mg hydrogénsíranu draselného v 1,0 ml vody a táto reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 30 minút a potom bola prefiltrovaná cez oxid kremičitý. Filtračný koláč oxidu kremičitého bol premytý s 25,0 ml etylacetátu a spojené filtráty boli premyté s 10,0 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom ešte 10,0 ml vody.
Po oddelení organickej a vodnej fázy bola organická vrstva vysušená síranom horečnatým a po prefiltrovaní bola odparená. Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme čírej látky, olej ovitého charakteru.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 9,50 (1H, t, 2 Hz), 7,85 - 7,70 (3H, m), 7,64 (1H, s), 7,53 - 7,40 (3H, m), 7,16 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,06 (1H, s), 5,20 (2H, s) a 3,53 (2H, m), ppm.
- 117 Stupeň C
Príprava 2(S)-butyl-1-[(1-nafΐ-2-yl-metyl)-lH-imidazol-5yl)acetyl]-4-(l-naftoyl)piperazín.ditrifluóracetátu
K zmesi, pripravenej zmiešaním 58,40 mg (0,232 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa B a 3(S)-butyl-l-naŕtoylpiperazín.hydrochloridu (96,50 mg, 0,279 mmol) v 10,0 ml 1,2-dichlóretánu a 5,0 ml dimetylformamidu, bolo pridaných 250,0 mg 3Á molekulového sita a 236,50 mg (1,12 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného.
Vzniknutá,reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 18 hodín a potom bola prefiltrovaná. Získaný filtrát bol nariedený so 100,0 ml dichlórmetánu a premytý s 50,0 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva bola vysušená so síranom horečnatým, prefiltrovaná a za vákua bola odparená.
Zvyšok bol prečistený najskôr rýchlou chromatografiou za použitia zmesi 2 až 5%-ného metanolu v dichlórmetáne a následne preparátívnou, vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (chromatografia A).
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz):
δ 9,04 (1H, s), 8,17 - 7,30 (15H, m), 5,65 (2H, s), 4,60
- 2,20 (11H, m) a 1,60 - 0,20 (9H, m), ppm.
Hmotnostná spektroskopia-FAB (s vysokou rozlišovacou schopnosťou) : :
Exaktná hmotnostná kalkulácia vypočítaná pre zlúčeninu vzorca C35H39N4O:
vypočítané = 531,312387 (MH+) nájdené = 531,313011.
Príklad 19
Príprava 1-(2(R)-amino-3-hydroxypropyl)-2(S)-butyl-4-(1naftoyl)-piperazín.bis-trifluóracetátovej soli
118
Stupeň A
Príprava N-terc.butyloxykarbonyl-O-benzylserín-(N’-metoxy)metylamidu
V 100,0 ml vysušeného dimetylformamidu, bolo v atmosfére argónu rozpustených 5,0 J g (16,90 mmol (Bachem)) N-terc.butyloxykarbonyl-O-benzylserínu a 2,29 g (16,90 mmol) 1-hydroxybenzotriazol.hydrátu (HOBT).
K vzniknutej reakčnej zmesi bolo pridaných 1,98 g (20,30 mmol) N,O-dimetylhydroxylamín.hydrochloridu a potom, pri teplote 0 °C 3,56 g (18,60 mmol) 1-(3-dimetylaminoropyl)-3-etylkarbodiimid.hydrochloridu. Potom bolo pH zmesi upravené prídavkom 4,50 ml 4-metylmorfolínu na pH 7,0 a reakčná zmes bola miešaná pri tepíote miestnosti po dobu 3 hodín a po skončení tejto operácie, bola nariedená s etylacetáI tom a naliala do 0,5N roztoku kyseliny chlorovodíkovej.
Po dvojnásobnom vytrepaní s etylacetátom, boli po oddelení organickej vrstvy premyté s' vodou a potom so soľankou, vysušené so síranom horečnatým a za vákua boli odparené.
Získaná, svetložltá zlúčenina, bola ďalej spracovaná stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, za použitia zmesi hexán : etylacetát (2:1). j
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme látky olej ovitej konzistencie.
= 0,45 (oxid kremičitý, hexán:etylacetát (1:1))
Stupeň B
Príprava N-terc.butyloxykarbonyl-O-benzylserínaldehydu
Amid (5,70 g, 16,90 mmol), získaný v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa A v 20,0 ml vysušeného éteru, bol pridaný pri teplote -50 °C po kvapkách k suspenzii, pripravenej z 0,705 g (18,50 mmol) tetrahydrohlinitanu lítneho v 80,0 ml éteru. Po skončení vyššie zmienenej operácie, bola reakčná zmes miešaná pri teplote 0 °C po dobu 45 minút a potom bola opäť ochladená na teplotu -50 °C a potom bol k nej pomaly pridaný roztok, pripravený rozpustením 4,0 g
- 119 i , hydrogénsíranu draselného v 11,0 ml vody.
Táto reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti po dobu 1 hodiny, prefiltrovaná cez oxid kremičitý a potom bola intenzívne, postupne premytá s 10%-ným roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou a následne bola vysušená so síranom horečnatým a odparená.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme látky olej ovitej konzistencie, ktorá bola ako taká použitá priamo v nasledujúcom stupni C.
= 0,58 (oxid kremičitý, hexán:etylacetát (2:1))
Stupeň C
Príprava 1-(2(R)-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-benzyloxypropyl)-2(S)-butyl-4-(l-naftoyl)piperazínu
K roztoku, pripravenému rozpustením 1,70 g (574 mmol) piperazín.hydrochloridu, získaného v rámci príkladu 1, stupeň E, opísaného vyššie, v 25,0 ml dichlórmetánu s upraveným pH (trietylamínom na pH 6,0, bolo pridaných najskôr čerstvo rozdrvené a aktivované 4Á molekulové sito a potom 4,85 (22,90 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného. K tejto reakčnej zmesi bol pridaný po kvapkách, počas 20 minút a pri teplote 0 °C roztok, pripravený rozpustením 2,08 g (747 mmol) aldehydu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa B, v 20,0 ml dichlórmetánu.
Vzniknutá reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti po dobu 16 hodín, potom bola prefiltrovaná cez oxid kremičitý, nariedená s etylacetátom a intenzívne a postupne bola premytá s vodou, roztokom hydrogénsíranu draselného, roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nakoniec so solankou. So síranom horečnatým vysušený roztok bol potom odparený za vákua.
Bola získaná svetložltá látka, olej ovitej konzistencie, ktorá vola ďalej spracovaná stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, za použitia zmesi hexán:etylacetát (1:1), ako elučného činidla.
120
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme látky penovitého charakteru.
Rj? = 0,15 (oxid kremičitý, hexán:etylacetát (2:1))
Stupeň D
Príprava 1-(2(R)-N-B0C-amino-3-hydroxy-propyl)-2-(S)-butyl4-(1-naftoyl)piperazínu
Zmes, pripravená rozpustením 700,0 mg (1,25 mmol) benzyléteru, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa C, v 20,0 ml metanolu a pridaním 150,0 μΐ kyseliny octovej a potom 20%-ného hydroxidu paladnatého na 500,0 mg aktívneho uhlia, bola hydrogenovaná pri tlaku 344,75 KPa po dobu 16 hodín.
Po filtrácii cez oxid kremičitý, bolo rozpúšťadlo odstránené a zvyšný zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli, za použitia zmesi etylacetát:hexán (1:1) a potom ešte zmesi 5%-ného metanolu v etylacetáte, ako elučných činidiel.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme látky, olej ovitej konzistencie.
Stupeň E
Príprava 1-(2(R)-amino-3-hydroxy-propyl-2(S)-butyl-4-(1naftoyl)-piperazín.bis-trifluóracetátovej soli
Roztok, pripravený rozpustením N-BOC-amínu (140 mg), získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa D, v 10,0 ml etylacetátu, bol prebublávaný plynným chlorovodíkom až do nasýtenia roztoku. Po 5 minútach bol roztok prebublávaný s argónom a rozpúšťadlo bolo odstránené. Tuhý zvyšok bol prečistený preparatívnou, vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec C18, zmes vody a metylkyanidu s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, gradient).
Vodný roztok bol vymrazený a lyofilizovaný a žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, bola získaná vo forme hygroskopickej, práškovitej látky.
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m/z) = 370 (M+1)
121
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca ^22^32^3θ2·2’33 TFA (kyselina trifluóroctová):
vypočítané: C 50,31, H 5,27, N 6,59 % nájdené: C 50,28, H 5,49, N 6,70 %.
Príklad 20
Príprava 1-(2(R)-amino-4-hydroxybutyl)-2(S)-butyl-4-(1naftoyl)piperazín.bis-hydrochloridovej soli
Na prípravu v nadpise uvedenej, žiadanej zlúčeniny, bol použitý analogický postup, opísaný vyššie v rámci príkladu 19, stupeň A až E, s tým rozdielom, že ako východiskový materiál bol použitý N-BOC-O-benzylhomoserín (Bachem) a žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina bola získaná vo forme bis-hydrochloridovej soli.
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m/z) = 384 (M+1)
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C23H33N3°2-1’5 HC1: vypočítané: C 54,04, H 7,20, N 8,22 % nájdené: C 53,95, H 7,23, N 8,50 %.
Príklad 21
Príprava 1-(2-amino-3-(2-benzyloxyfenyl)propyl)-2(S)-butyl4-(l-naftoyl)piperazín.bis-trifluóracetávej soli
Stupeň A
Príprava metylesteru D,L-N-BOC-orto-tyrozínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená vo forme kryštalickej tuhej látky, v dvoch stupňoch (BOC)20/uhličitan draselný v zmesi tetrahydrofuránu a vody a následne za použitia diazometánu v etylacetáte z D,L-ortotyrozínu (Sigma).
- 122 Stupeň B príprava 3-(2-hydroxyfenyl)-2-(N-terc.butyloxykarbonyl(BOC)1 amino)propanolu !
K roztoku, pripravenému rozpustením 1,34 g (4,54 mmol) esteru, získanému v predchádzajúcom, vyššie opísanom stupni A, v 20,0 ml tetrahydrofuránu, tiolo pridaných po častiach a pri teplote 0 “C, 400 mg (10,50 mmol) tetrahydrohlinitanu lítneho.
Po 4 hodinách, kedy bola reakčná zmes ponechaná v pokoji pri teplote miestnosti, bolo k zmesi pridaných po kvapkách 0,40 ml vody a potom 0,40 ml IN roztoku hydroxidu sodného a potom ešte ďalších 1,20 ml vody.
Kašovitá reakčná zmes bola miešaná po dobu 1 hodiny a potom bola prefiltrovaná cez oxid kremičitý a prepláchnutá s tetrahydrofuránom. Po odstránení rozpúšťadla bol zvyšok chromatografovaný na silikagéli, za použitia zmesi hexán:etylacetát (1:1), ako elučného činidla.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme tuhej látky.
= 0,45 (oxid kremičitý, hexán:etylacetát (1:1)).
Stupeň C
Príprava 3-(2-benzyloxyfenyl)-2-(N-terc.butyloxykarbonyl(BOC)-amino)propanolu
Zmes, pripravená zmiešaním 280,0 mg (1,05 mmolu) alkoholu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa B, 150,0 μΐ benzylbromidu (1,26 mmol) a 513,0 mg (1,57 mmol) uhličitanu cézneho v 10,0 ml dimetylformamidu, bola miešaná v atmosfére argónu, pri teplote miestnosti po dobu 16 hodín.
Potom bola reakčná zmes naliata do vody a vytrepaná 2x s etylacetátom, premytá s vodou a potom soľankou, vysušená so síranom horečnatým a odparená.
Zvyšok, vo forme látky olej ovitej konzistencie, bol prečistený chromatografiou na silikagéli, za použitia zmesi
123 hexán:etylacetát (2:1), ako elučného činidla.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme látky olej ovitej konzistencie.
= 0,36 (oxid kremičitý, hexán:etylacetát (2:1)).
Stupeň D
Príprava 3-(2-benzyloxyfenyl)-2-(N-BOC-amino)propanolu
K zmesi, pripravenej zmiešaním 280,0 mg (0,78 mmol) alkoholu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa C, v 3,0 ml dimetylsulfoxidu, 3,0 ml dichlórmetánu a 0,55 ml trietylamínu, bolo pridaných v atmosfére argónu, pri teplote miestnosti 500,0 ml (3,14 mmol) komplexu pyridín-oxid sírový a vzniknutá reakčná zmes bola naliata do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, potom bola 2x vytrepaná s etylacetátom, premytá s vodou a následne so soľankou a po vysušení so síranom horečnatým, bola za vákua zahustená.
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola získaná vo forme látky olej ovitej konzistencie a v nasledujúcom stupni E, bola použitá ako taká.
Rf = 0,41 (oxid kremičitý, hexán:etylacetát (4:1)).
Stupeň E
Príprava 1-(2-N-B0C-amino-3-(2-benzyloxyfenyl)propyl)-2(S)butyl-4- (l-naftoy'l)piperazínu
Aldehyd, získaný v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa D a piperazín.hydrochlorid, získaný v rámci príkladu 1, stupeň E, opísaného vyššie, boli kopulované redukčnou alkyláciou, za použitia postupu, opísaného v rámci príkladu 19, stupeň C. Prečistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, za použitia zmesi hexán:etylacetát (3:2), ako elučného činidla, bola získaná v nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, vo forme zmesi diastereomérov 1:1).
R^ = 0,51 a 0,45, oxid kremičitý, hexán:etylacetát (1:1).
124
Stupeň F
Príprava 1-(2-amino-3-(2-benzyloxyfenyl)propyl)-2(S)-butyl4-(l-naftoyl)piperazín.bis-trifluóracetátovej soli
Roztok, pripravený rozpustením 70,0 mg N-BOC-amínu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa E, v 15,0 ml etylacetátu, bol prebublávaný až do nasýtenia plynným chlorovodíkom. Po 15,0 minútach bola reakčná zmes prebublávaná s argónom a následne bolo rozpúšťadlo odstránené, až bol získaný tuhý zvyšok, ktorý bol prečistený preparatívnou, vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec C-18, zmes voda a metylkyanid s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, gradient).
Po lyofilizácii bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme látky práškovitého charakteru.
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m/z) = 536 (M+1)
Analytické hodnotenie zlúčeniny podlá vzorca ^35^41^3θ2 ‘ 2 ’ 2θ TFA (kyselina trif luóroctová) . 0,35 H20: vypočítané: C 59,68, H 5,58, N 5,30 % nájdené: C 59,70, H 5,60, N 5,56 %.
Príklad 22
Príprava 1-(2-amino-3-(2-hydroxyfenyl)-propyl)-2(S)-butyl(l-naftoyl)piperazín.bis-trifluóracetátovej soli, diastereomér A
Stupeň A
Príprava 1-(2-N-BOC-amino-3-(2-hydroxyfenyl)propyl)-2(S)butyl-4-(l-naftoyl)piperazínu
Zmes, pripravená zmiešaním 290,0 mg (0,50 mmol) l-(2-NBOC-amino-3-(2-benzyloxyfenyl)-propyl)-2(S)-butyl-4-(l-naftoyl) piperazínu , získaného v rámci vyššie opísaného príkladu 19, stupeň E, 60 μΐ (1,0 mmol) kyseliny octovej a 20%-ného hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí (100,0 mg) v 20,0 ml metanolu, bola hydrogenovaná pri tlaku 461,97 KPa po dobu
125 hodín. Potom bola reakčná zmes prefiltrovaná cez oxid kremičitý a po odparení rozpúšťadla bola zí skaná látka olej ovitej konzistencie, ktorá pri chromatografii na tenkej vrstve za použitia oxidu kremičitého, vykazovala 2 dobre rozlíšiteľné škvrny.
Stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, za použitia zmesi etylacetát:hexán (1:1), bol získaný:
a) Diastereomér A, v nadpise uvedenej zlúčeniny:
Rj? = 0,49 (oxid kremičitý, hexán: etylacetát (1:1))
b) Diastereomér B, v nadpise uvedenej zlúčeniny:
Rf = 0,35 (oxid kremičitý, hexán:etylacetát (1:1))
Stupeň B
Príprava 1-(2-amino-3-(2-hydroxyfenyl)propyl)-2(S)-butyl-4(1-naftoyl)piperazín.bis-trifluóracetátovej soli, diastereomér A
Diastereomér A, N-BOC-amínu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa A, bol zbavený chrániacej skupiny prebublávaním plynného chlorovodíka v etylacetáte. Po odstránení rozpúšťadla bola uskutočnená preparatívna, vysokovýkonná kvapalinová chromatografia (stĺpec C-18, zmes voda a metylkyanid s 0,1% kyseliny trifluóroctovej, gradient) a po následnej lyofilizácii bola získaná v nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, vo forme látky práškoví tého charakteru.
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m/z) = 466,0 (M+l)
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca
C28H35N3O2.2 TFA (kyselina trifluóroctová):
vypočítané: C 57,05, H 5,54, N 6,24 % nájdené: C 57,08, H 5,64, N 6,32 %.
Príklad 23
Príprava 1-[3-(4-imidazolyl)propyl]-2(S)-butyl-4-(l-naftoyl) -piperazín.bis-trifluóracetátovej soli
126
Stupeň A
Príprava etyl-3-(4-imidazolyl)propionátu
V nadpise' uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená v 2 stupňoch z urokanovej kyseliny (Aldrich), za použitia štandardných chemických postupov (esterifikácie chlorovodíkom v etanole a následnej hydrogenácie s 10%-ným paládiom na aktívnom uhlí v etanole).
1H-NMR (CDC13):
Ô 1,23 (3H, t), 2,65 (2H, t), 2,94 (2H, t), 4,15 (2H, k),
6,81 (1H, s), 7,56 (1H, s).
Stupeň B
Príprava 3-(4-imidazolyl)propanolu
K roztoku, pripravenému rozpustením 120,0 g (71,40 mmol) esteru, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa A, v 230,0 ml tetrahydrofuránu, bolo pridaných po častiach, počas 30 minút a pri teplote 0 °C 2,99 g (78,6 mmol) tetrahydrohlinitanu lítneho.
Vzniknutá reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti po dobu 2 hodín a po opätovnom ochladení na teplotu 0 C bolo pridaných veľmi opatrne po kvapkách 4,20 ml vody. Potom bolo po kvapkách pridaných 10,60 ml IN roztoku hydroxidu sodného a výsledná kašovitá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 1 hodiny. Po filtrácii cez oxid kremičitý a následnom premytí filtra s etylacetátom, bolo rozpúšťadlo odstránené.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina (8,16 g) vo forme čírej látky, olej ovitej konzistencie. 1H-NMR (CD3OD):
δ 1,84 (2H, pentet), 2,68 (2H, t), 3,58 (2H, t), 6,88 (1H,
s), 7,80 (1H, s).
Stupeň C
Príprava 3-(4-N-BOC-imidazolyl)propanolu
127
Zmes, pripravená zmiešaním 166,0 mg (1,32 mmol) imidazolu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa B, (N-terc.butyloxykarbonylu)2θ (302,0 mg, 1,38 mmol) a 190,0 mg (1,38 mmol) uhličitanu draselného, bola miešaná v 10,0 mg tetrahydrofuránu po dobu 2 hodín.
Po filtrácii reakčnej zmesi, bolo rozpúšťadlo odstránené za vákua a bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme látky olej ovitej konzistencie.
= 0,17, (oxid kremičitý, 5%-ný metanol v chloroforme).
Vyššie zmienená zlúčenina bola použitá v nasledujúcom stupni D, ako taká.
Stupeň D
Príprava 1-[3-(4-imidazolyl)propyl]-2(S)-butyl-4-(1-naftoyl) piperazin . bis-trifluóracetátovej soli
K zmesi, pripravenej zmiešaním 1,32 mmol alkoholu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa C, rozpusteného v 4,0 ml dimetylsulfoxidu, 4,0 ml dichlórmetánu a 0,92 ml trietylamínu, bolo pridaných po častiach celkom 600,0 mg (5,28 mmol) komplexu pyridínu s oxidom sírovým.
Po troch hodinách bola vzniknutá reakčná zmes naliata do etylacetátu a potom bola vytrepaná s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, potom so solankou a následne bola vysušená a odparená.
Bol získaný príslušný aldehyd, ktorý bol použitý ďalej bez akéhokoľvek čistenia.
Vyššie zmienený aldehyd bol skuplovaný s piperazínom, získaným v rámci vyššie opísaného príkladu 1, stupeň E, redukčnou alkyláciou, analogickou s postupom, opísaným v rámci príkladu 19, stupeň C a spracovaný ďalej následnou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 5%-ného metanolu v chloroforme. Bol získaný produkt, ktorý bol rozpustený v 10,0 ml etylacetátu, nasýteného predtým plynným chlorovodíkom. Po odstránení rozpúšťadla bol zvyšok prečistený preparatívnou, vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec C-18, zmes vody a metylkyanidu s 0,1% kyseliny tri128 fluóroctovej, gradient) .
Po lyofilizácii vymrazeného vodného roztoku bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme hygroskopickej, práškovitej látky.
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m/z) = 405,0 (M+l)
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C25H32N4°'2’35 tfa-°>4 H20: vypočítané: C 52,48, H 5,21, N 8,23 % nájdené: C 52,45, H 5,22, N 8,27 %.
Príklad 24
Príprava 2(S)-n-butyl-4-(l-naftoyl)-1-[1-(1-naftylmetyl)imidazol-5-yl-metyl]piperazínu, soli kyseliny ditrifluóroctovej
Analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 4, bola v nadpise uvedená zlúčenina pripravená z 0,124 g (0,200 mmol) 2 (S)-n-butyl-l- [ 5-(3-trifenylmetyliinidazolyl) metyl]-4-(l-naftoyl)piperazínu a z 0,046 g (0,21 mmol) 1brómmetylnaftalénu. V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola získaná po prečistení reverznej fázy preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (gradientová elúcia s 30 až 75% acetonitrilu/0,1% kyseliny trifluóroctovej, 70 až 25% 0,1% vodnej kyseliny trifluóroctovej, počas 50 minút) a lyofilizáciou.
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m/z) = 517,0
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca c34H36N4°.0,05 H20.2,0 TFA:
vypočítané: C 60,55, H 5,22, N 7,43 % nájdené: C 60,48, H 5,12, N 7,42 %.
Príklad 25
Príprava 2(S)-n-butyl-4-(l-naftoyl)-1-[1-(2-naftylmetyl)imidazol-5-yl-metyl]piperazínu, soli kyseliny ditrifluóroctovej
129
Analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 4, bola v nadpise uvedená zlúčenina pripravená z 0,124 g (0,200 mmol) 2(S)-n-butyl-1-[5-(3-trifenylmetylimidazolyl)metyl]-4-(l-naftoyl)piperazínu a z 0,046 g (0,21 mmol) 2-brómmetylnaftalénu. V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola získaná po prečistení reverznej fázy preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou; chromatografiou (gradientová elúcia s 30 až 75% acetonitrilu/0,1% kyseliny trifluóroctovej, 70 až 25% 0,1% vodnej kyseliny trifluóroctovej, počas 50 minút) a lyofilizáciou.
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m+1) = 492,0.
Analytické hodnotenie zlúčeniny podlá vzorca C34H36N4°·1’7 H2°·2,0 TFA: vypočítané: C 58,87, H 5,38, N 7,23 % nájdené: C 58,90, H 4,93, N 7,13 %.
Príklad 26
Príprava 2(S)-n-butyl-1-[1-(4-kyanobenzyl)imidazol-5-yl]-4(l-naftoyl)piperazínu, soli kyseliny ditrifluóroctovej
Analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 4, bola v nadpise uvedená zlúčenina pripravená z 0,124 g (0,200 mmol) 2(S)-n-butyl-1-[5-(3-trifenylmetylimidazolyl)metyl]-4-(1-naftoyl)piperazínu a z 0,041 g (0,21 mmol) 4-kyanobenzylbromidu.
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola získaná po prečistení reverznej fázy preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (gradientová elúcia s 25 až 65% acetonitrilu/0,1% kyseliny trifluóroctovej, 75 až 35% 0,1% vodnej kyseliny trifluóroctovej, počas 50 minút) a lyofilizáciou.
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m+1) = 492,0.
Analytické hodnotenie zlúčeniny podlá vzorca C31H33N5°.0,35 H2O.2,0 TFA:
vypočítané: C 57,91, H 4,96, N 9,65 % nájdené: C 57,93, H 4,91, N 9,55 %.
130
Príklad 27
Príprava 2(S)-n-butyl-1-[1-(4-metoxybenzyl)imidazol-5-yl]-4(1-naftoyl)piperazínu, soli kyseliny ditrifluóroctovej
Analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 4, bola v nadpise uvedená zlúčenina pripravená z 0,124 g (0,200 mmol) 2(S)-n-butyl-1-[5-(3-trifenylmetylimidazolyl)metyl]-4-(1-naftoyl)piperazínu a z 0,041 ml (0,21 mmol) 4metoxybenzylbromidu za dodatočného pridania 100,0 mg j odídu draselného do reakčnej zmesi.
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola získaná po prečistení reverznej fázy preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (gradientová elúcia s 5 až 95% acetonitrilu/0,1% kyseliny trifluóroctovej, 95 až 5% 0,1% vodnej kyseliny trifluóroctovej, počas 50 minút) a lyofilizáciou .
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m+1) = 497,0.
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C31H36N4°2'1’70 H2°·2’0 TFA: vypočítané: C 53,40, H 5,30, N 7,12 % nájdené: C 53,37, H 4,78, N 7,00 %.
Príklad 28
Príprava 2(S)-n-butyl-1-[2-(3-metyl-2-butenyl)imidazol-5yl]-4-(1-naftoyl)piperazínu, soli kyseliny ditrifluóroctovej
Analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 4, bola v nadpise uvedená zlúčenina pripravená z 0,124 g (0,200 mmol) 2(S)-n-butyl-1-[5-(3-trifenylmetylimidazolyl)metyl]-4-(1-naftoyl)piperazínu a z 0,024 ml (0,21 mmol) 4-bróm-2-metyl-2-buténu.
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola získaná po prečistení reverznej fázy preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (gradientová elúcia s 5 až 95% acetonitrilu/0,1% kyseliny trifluóroctovej, 95 až 5% 0,1%
131 vodnej kyseliny trifluóroctovej, počas 50 minút) a lyofilizáciou.
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m+ϊ) = 445,0.
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C28H36N4°'1’H2°·2,0 TFA: vypočítané: C 54,51, H 5,95, N 7,95 % nájdené: C 54,54, H 5,39, N 7,73 %.
Príklad 29
Príprava 2(S)-n-butyl-1-[1-(4-fluórbenzyl)imidazol-5-yl]-4(1-naftoyl)piperazínu, soli kyseliny ditrifluóroctovej
I
Analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 4, bola v nadpise uvedená zlúčenina pripravená z 0,124 g (0,200 mmol) 2(S)-n-butyl-1-[5-(3-trifenylmetylimidazolyl)metyl]-4-(l-naftoyl)piperazínu a z 0,026 ml (0,21 mmol) 4-fluórbenzylbromidu. V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola získaná po prečistení reverznej fázy preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (gradientová elúcia s 25 až 65% acetonitrilu/0,1% kyseliny trifluóroctovej, 75 až 35% 0,1% vodnej kyseliny trifluóroctovej, počas 50 minút) a lyofilizáciou.
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m+1) = 485,0.
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca
C30H33FN4O.3H2O.2,0 TFA (kyselina trifluóroctová):
vypočítané: C 53,26, H 5,39, N 7,31 % nájdené: C 53,21, H 4,56, N 7,08 %.
Príklad 30
Príprava 2(S)-n-butyl-1-[1-(4-chlórbenzyl)imidazol-5-yl]-4(l-naftoyl)piperazínu, soli kyseliny ditrifluóroctovej
Analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 4, bola v nadpise uvedená zlúčenina pripravená z 0,124 g (0,200 mmol) 2(S)-n-butyl-1-[5-(3-trifenylmetylimidazolyl)- 132 j I i metyl]-4-(1-naftoyl)piperazínu a z 0,034 mg (0,21 mmol) 4-chlórbenzylchloridu, za dodatočného pridania 100,0 mg jodidu sodného do reakčnej zmesi. V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola získaná po prečistení reverznej fázy preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (gradientová elúcia s 25 až 65% acetonitrilu/0,1% kyseliny trifluóroctovej, 75 až 35% 0,1% vodnej kyseliny trifluóroctovej, počas 50 minút) a lyofilizáciou.
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m+1) = 501,0.
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca
C30H33CIN4O.4,80H20.2,0 TFA (kyselina trifluóroctová): vypočítané: C 50,07, H 5,51, N 6,87 % nájdené: C 50,10, H 4,25, N 6,48 %.
Príklad 31
Príprava 1-[1-(4-brómbenzyl)imidazol-5-yl-metyl]-2(S)-nbutyl-4-(1-naftoyl)piperazínu, soli kyseliny ditrifluóroctovej
Analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 4, bola v nadpise uvedená zlúčenina pripravená z 0,124 g (0,200 mmol) 2(S)-n-butyl-l-[5-(3-trifenylmetylimidazolyl)metyl]-4-(l-naftoyl)piperazínu a z 0,053 g (0,21 mmol) 4-brómbenzylbromidu, za dodatočného pridania 100,0 mg jodidu sodného do reakčnej zmesi.
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola získaná po prečistení reverznej fázy preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (gradientová elúcia s 30 až 65% acetonitrilu/0,1% kyseliny trifluóroctovej, 70 až 35% 0,1% vodnej kyseliny trifluóroctovej, počas 50 minút) a lyofilizáciou.
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m+1) = 545,0.
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca ^30^33®Γ^4θ'’^θ^2θ‘’θ TFA (kyselina vypočítané: C 50,78, H 4,81, N 6,97 nájdené: C 50,81, H 4,39, N 6,88 trifluóroctová):
133
Príklad 32
Príprava 2(S)-n-butyl-4-(1-naftoyl)-1-[1-(4-trifluórmetylbenzyl)imidazol-5-yl-metyl]piperazínu, soli kyseliny ditrifluóroctovej
Analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 4, bola v nadpise uvedená zlúčenina pripravená z 0,124 g (0,200 mmol) 2(S)-n-butyl-l-[5-(3-trifenylmetylimidazolyl)metyl]-4-(1-naftoyl)piperazínu a z 0,053 g (0,21 mmol) 4-trifIuórmetylbenzylbromidu.
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola získaná po prečistení reverznej fázy preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (gradientová elúcia s 30 až 65% acetonitrilu/0,1% kyseliny trifluóroctovej, 70 až 35% 0,1% vodnej kyseliny trifluóroctovej, počas 50 minút) a lyofilizáciou.
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m+l) = 535,0.
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca
030^33^X40.2,0 TFA (kyselina trifluóroctová) :
vypočítané: C 55,12, H 4,63, N 7,35 % nájdené: C 57,46, H 4,98, N 7,84 %.
Príklad 33
Príprava 2(S)-n-butyl-l-[1-(4-metylbenzyl)-imidazol-5-ylmetyl]-4-(l-naftoyl)piperazínu, soli kyseliny ditrifluóroctovej
Analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 4, bola pripravená v nadpise uvedená zlúčenina z 0,124 g (0,200 mmol) 2(S)-n-butyl-l-[5-(3-trifenylmetylimidazolyl)metyl]-4-(1-naftoyl)piperazínu a z 0,029 ml (0,21 mmol) 4-metyl-benzylbromidu, za dodatočného pridania 100,0 mg jodidu sodného do reakčnej zmesi.
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola získaná po prečistení reverznej fázy preparatívnou vysokovýkonnou kva134 palinovou chromatografiou (gradientová elúcia s 30% až 65% acetonitrilu/0,1% kyseliny trifluóroctovej, 70% až 35% 0,1% vodnej kyseliny trifluóroctovej, počas 50 minút) a lyofilizáciou.
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m+1) = 481,0.
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca
C31H36N4O.2,6 H2O.2,0 TFA (kyselina trifluóroctová):
vypočítané: C 55,64, H 5,76, N 7,42% nájdené: C 55,61, H 5,09, N 7,43 %.
Príklad 34
Príprava 2(S)-n-butyl-l-[1-(3-metylbenzyl)-imidazol-5-ylmetyl]-4-(1-naftoyl)piperazínu, soli kyseliny ditrifluóroctovej
Analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 4, bola pripravená v nadpise uvedená zlúčenina z 0,124 g (0,200 mmol) 2(S)-n-butyl-l-[5-(3-trifenylmetylimidazolyl)metyl]-4-(1-naftoyl)piperazínu a z 0,029 ml (0,21 mmol) 3-metyl-benzylbromidu. V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola získaná po prečistení reverznej fázy preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (gradientová elúcia s 25% až 65% acetonitrilu/0,1% kyseliny trifluóroctovej, 75% až 35% 0,1% vodnej kyseliny trifluóroctovej, počas 50 minút) a lyofilizáciou.
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m+1) = 481,0.
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca
C31H36N4O.2,0 TFA (kyselina trifluóroctová):
vypočítané: C 67,26, H 6,92, N 10,12 % nájdené: C 69,60, H 6,98, N 10,51 %.
Príklad 35
Príprava 1-[1-(4-fenylbenzyl)-imidazol-5-yl-metyl]-2(S)-nbutyl-4-(1-naftoyl)piperazínu, soli kyseliny ditrifluóroctovej
135
Analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 4, bola pripravená v nadpise uvedená zlúčenina z 0,124 g (0,200 mmol) 2(S)-n-butyl-l-[5-(3-trifenylmetylimidazolyl)metyl]-4-(l-naftoyl)piperazínu a z 0,029 ml (0,21 mmol) 4-fenylbenzylbromidu.
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola získaná po prečistení reverznej fázy preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (gradientová elúcia s 30% až 65% acetonitrilu/0,1% kyseliny trifluóroctovej, 70% až 35% 0,1% vodnej kyseliny trifluóroctovej, počas 50 minút) a lyofilizáciou.
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m+l) = 543,0.
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca ^36^38^4θ·4,95 Η20.2,0 TFA (kyselina trifluóroctová): vypočítané: C 55,87, H 5,85, N 6,52 % nájdené: C 55,55, H 4,58, N 6,23 %.
Príklad 36
Príprava 2(S)-n-butyl-4-(l-naftoyl)-1-[1-(4-fenyletyl)imidazol-5-yl-metyl]piperazínu, soli kyseliny ditrifluóroctovej
Analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 4, bola pripravená v nadpise uvedená zlúčenina z 0,124 g (0,200 mmol) 2(S)-n-butyl-l-[5-(3-trifenylmetylimidazolyl)metyl]-4-(l-naftoyl)piperazínu a z 0,029 ml (0,21 mmol) 2-fenyletylbromidu, za dodatočného pridania 120,0 mg jodidu sodného do reakčnej zmesi a zahrievaním zmesi za refluxu pod spätným chladičom po dobu 12 hodín.
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola získaná po prečistení reverznej fázy preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (gradientová elúcia s 30% až 65% acetonitrilu/0,1% kyseliny trifluóroctovej, 70% až 35% 0,1% vodnej kyseliny trifluóroctovej, počas 50 minút) a lyofilizáciou.
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m+1) = 481,0.
- 136 Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca
C36H38N4O.4,20 H2O.2,0 TFA (kyselina trifluóroctová):
vypočítané: náj dené:
C 53,60, C 53,54,
H 5, H 4,
96,
86,
N 7,14 % N 6,86 %.
Príklad 37
Príprava 2(S)-n-butyl-4-(l^naftoyl)-1-[1-(4-trifluórmetoxy)imidazol-5-yl-metyl]piperazínu, soli kyseliny ditrifluóroctovej
Analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 4, bola pripravená v nadpise uvedená zlúčenina z 0,124 g (0,200 mmol) 2(S)-n-butyí-1-[5-(3-trifenylmetylimidazolyl)metyl]-4-(1-naftoyl)piperazínu a z 0,032 ml (0,21 mmol) j
4-trifluórmetoxybenzylbromidu, za dodatočného pridania 120,0 mg j odídu sodného do reakčnej zmesi a zahrievaním zmesi za refluxu pod spätným chladičom po dobu 12 hodín.
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola získaná po prečistení reverznej fázy preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (gradientová elúcia s 35% až 70% acetonitrilu/0,1% kyseliny jtrif luóroctovej , 65% až 30% 0,1% vodnej kyseliny trifluóroctôvej, počas 50 minút) a lyofilizáciou.
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m+1) = 551,0.
Analytické hodnotenie zlúčeniny podlá vzorca ^31^33^4θ2'’θθ H20.2,0 TFA (kyselina trifluóroctová): vypočítané: C 49,42, H 5,09, N 6,59 % nájdené: C 48,95, H 4,06, N 6,26 %.
Príklad 38
Príprava 1-{[1-(4-kyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]acetyl}2(S)-n-butyl-4-(l-naftoyl)piperazín.trifluóracetátu
137
Stupeň A
Príprava metylesteru kyseliny lH-imidazol-4-octovej.hydrochloridu
Roztok, pripravený rozpustením 4,00 g (24,60 mmol) hydrochloridu kyseliny 1H-imidazol-4-octovej v 100,0 ml metanolu, bol nasýtený s plynným chlorovodíkom a vzniknutá reakčná zmes bola ponechaná stáť v pokoji pri teplote miestnosti po dobu 18 hodín.
Po odparení rozpúšťadla za vákua, bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej tuhej látky. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz):
δ 8,85 (1H, s), 7,45 (1H, s), 3,89 (2H, s) a 3,75 (3H, s), ppm.
Stupeň B
Príprava metylesteru kyseliny 1-(trifenylmetyl)-lH-imidazol4-yl-octovej
K roztoku, pripravenému rozpustením 24,85 g (0,141 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa A, v 115,0 ml dimetylformamidu, bolo pridaných 57,20 ml (0,412 mmol) trietylamínu a 55,30 g (0,171 mmol) trifenylmetylbromidu a vzniknutá suspenzia bola miešaná po dobu 24 hodín.
Po skončení vyššie uvedenej operácie, bola reakčná zmes zriedená s 1,0 1 etylacetátu a s 350,0 ml vody. Po oddelení organickej a vodnej fázy, bola organická vrstva premytá s 350,0 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, potom bola vysušená so síranom sodným a následne bola za vákua odparená. Zvyšok bol prečistený rýchlou chromatograf iou na oxide kremičitom, za použitia 0 až 100% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla, pre gradientovú elúciu.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej tuhej látky.
- 138 1H-NMR (CDC13, 400 MHz):
δ 7,35 (1H, s), 7,31 (9H, m), 7,22 (6H, m), 6,76 (1H, s),
3,68 (3H, s) a 3,60 (2H, s), ppm.
Stupeň C
Príprava metylesteru kyseliny [1-(4-kyanobenzyl) - lH-imidazolyl]octovej
K roztoku, pripravenému rozpustením 8,00 g (20,90 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa B, v 70,0 ml acetonitrilu, bolo pridaných 4,10 g (20,92 mmol) bróm-p-toluénnitrilu a vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote 55 °C po dobu 3 hodín.
Po skončení vyššie uvedenej operácie, bola reakčná zmes ochladená na teplotu miestnosti a výsledná imidazolová sol (biela zrazenina) bola izolovaná pomocou filtrácie. Získaný filtrát bol zahrievaný pri teplote 55 °C po dobu 18 hodín. Potom bola reakčná zmes ochladená na teplotu miestnosti a za vákua bola odparená. K zvyšku bolo pridaných 70,0 ml etylacetátu a výsledná, biela zrazenina bola izolovaná filtráciou. Výsledná imidazolová sol bola spojená, nasuspendovaná do 100,0 ml metanolu a zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom po dobu 30,0 minút.
Po skončení tejto operácie, bolo rozpúšťadlo zo zmesi za vákua odstránené a výsledný zvyšok bol nasuspendovaný do 75,0 ml etylacetátu a tuhá zložka bola izolovaná filtráciou a premytá s etylacetátom. Potom bola tuhá zložka spracovaná s 300,0 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a s 300,0 ml dichlórmetánu a táto zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 2 hodín.
Po oddelení bola organická vrstva vysušená so síranom horečnatým a za vákua bola odparená. Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej tuhej látky.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz):
δ 7,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,53 (1H, s), 7,15 (1H, d, J % 8,0 Hz), 7,04 (1H, s), 5,24 (2H, s), 3,62 (3H, s) a 3,45 (2H, s), ppm.
139
Stupeň D
I
Príprava kyseliny [1-(4-kyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]octovej
Zmes, pripravená zmiešaním 4,44 g (17,4 mmol) metylesteru kyseliny [1-(4-kyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]-octovej, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa C, v 100,0 ml tetrahydrofuránu a 17,40 ml (17,40 mmol) hydroxidu lítneho, bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 18 hodín. Potom bol k reakčnej zmesi pridaný IN roztok kyseliny chlorovodíkovej a tetrahydrofurán bol z reakčnej zmesi za vákua odstránený.
Vodný roztok bol lyofilizovaný a bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, obsahujúca chlorid lítny, vo forme bielej tuhej látky.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz):
δ 8,22 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,40 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,40 Hz), 7,15 (1H, s), 5,43 (2H, s) a 3,49 (2H, s), ppm.
Stupeň E
Príprava l-{[1-(4-kyanobenzyl)-lH-imidäzol-5-yl]acetyl}2(S)-n-butyl-4-(l-naftoyl)piperazín.trifluóracetátu
K zmesi, pripravenej zmiešaním 100,0 mg (0,35 mmol) kyseliny, získanej v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa D, 117,0 mg (0,35 mmol) hydrochloridovej soli amínu, získaného v rámci príkladu (?), stupeň (?), 58, 0 mg (0,35 mmol) 1-hydroxy-l,2,3-benzotriazin-4(3)-ónu (HOOBT) a 0,123 ml (0,88 mmol)·trietylamínu v 2,0 m'l dimetylf ormamidu, bolo pridaných 75,0 mg (0,38 mmol) 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidu.HCI.
Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 16 hodín a po zriedení s etylacetátom, bola organická vrstva premytá s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou a po vysušení so síranom sodným, bola za vákua odparená.
Zvyšok bol prečistený preparatívnou, vysokovýkonnou
140 kvapalinovou chromatografiou (C-18, zmes 95:0,5 až 5:95 vody:metylkyanid, obsahujúci 0,1% kyseliny trifluóroctovej, gradientová elúcia).
Po lyofilizácii spojených frakcií bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej tuhej látky. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz):
δ 9,00 - 8,90 (1H, m), 8,05 - 7,94 (2H, m), 7,94 - 7,40 (10H, m), 5,60 - 5,40 (2H, m), 5,00 - 2,80 (9H, m), 1,90 1,15 (4H, m) a 1,05 - 0,40 (5H, m), ppm.
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C32H33N5°2·1’40 TFA.0,55 H20:
vypočítané: C 60,65, H 5,19, N 10,16 % nájdené: C 60,66, H 5,17, N 10,06 %.
Príklad 39
Príprava 5(S)-n-butyl-1-(2,3-dimetylfenyl)-4-(4-imidazolylmetyl)piperazín-2-ónu, soli kyseliny ditrifluóroctovej
Stupeň A
Príprava N-metoxy-N-metyl-2(S)-(terc.butoxykarbonylamino)hexánamidu
Zmes, pripravená zmiešaním 24,60 g (0,106 mol) kyseliny 2(S)-(terc.butoxykarbonylamino)hexánovej, 15,50 g (0,15 mol) N,O-dimetylhydroxylamínu.hydrochloridu, 22,30 g (0,117 mol) 1-(3-dimetylamino-propyl)-3-etyl-karbodiimid.hydrochloridu (EDC.HC1) a 14,30 g (0,106 mol) l-hydroxybenzotriazol.hydrátu (HOBT), bola miešaná v 300,0 ml vysušeného, odplyneného dimetylformamidu v atmosfére dusíka, pri teplote 20 °C.
K tejto reakčnej zmesi bol pridaný N-metylmorfolín a pH zmesi bolo týmto upravené na pH 7,0. Potom bola zmes miešaná cez noc, dimetylformamid bol za vysokého vákua oddestilovaný a získaný zvyšok bol vytrepaný medzi etylacetát a 2%-ný roztok hydrogénsíranu draselného. Po oddelení organickej a vodnej fázy, bola organická vrstva premytá postupne s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýte141 ným roztokom solanky a následne bola vysušená so síranom horečnatým .
Po odstránení rozpúšťadla za vákua, bola získaná žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina.
Stupeň B
Príprava 2(S)-terc.butoxykarbonylamino)hexanalu
K mechanicky miešanej suspenzii 5,0 g (0,131 mol) tetrahydrohlinitanu lítneho v 250,0 ml éteru a vychladenej v atmosfére dusíka na teplotu -45 C, bol pridaný roztok, pripravený rozpustením 28,30 g (0,103 mol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa A, v 125,0 ml éteru, pričom teplota reakčnej zmesi bola udržovaná nižšia ako -35 °C.
Po dokončení vyššie zmienenej operácie, bola reakčná zmes vytemperovaná na teplotu 5 °C a potom bola znova ochladená na teplotu -45 °C. Potom bol k zmesi pomaly pridaný roztok, pripravený rozpustením 27,3 g (0,200 mol) hydrogénsíranu draselného vo vode, pričom sa teplota reakčnej zmesi udržovala na teplote nižšej ako -5 °C. Po tomto zmiešaní, bola reakčná zmes miešaná pri teplote miestnosti po dobu 1,0 hodiny a potom bola zmes prefiltrovaná cez oxid kremičitý, éter bol odparený a zvyšok bol vytrepaný medzi etylacetát a 2%-ný vodný roztok hydrogénsíranu draselného.
Po premytí (organickej vrstvy) s nasýteným roztokom soľanky, vysušení so síranom horečnatým a odstránení rozpúšťadla, bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
Stupeň C
Príprava N-(2,3-dimetylfenyl)-2(S)-(terc.butoxykarbonylamino) hexánamínu
K roztoku, pripravenému rozpustením 8,32 ml (68,30 mmol) 2,3-dimetylanilínu v atmosfére dusíka v dichlórmetáne, bola za účelom úpravy pH na hodnotu pH 5,0 pridaná kyselina octová a k tejto reakčnej zmesi bolo pridaných 17,20 g
142 (80,80 mmol) triačetoxytetrahydroboritanu sodného a 4,0 g rozdrveného molekulového sita.
,1
K vzniknutej reakčnej zmesi bol potom pomaly pridaný po kvapkách a pri teplote 20 °C roztok, pripravený rozpustením 13,3 g (62,10 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa B v 80,0 ml dichlórmetánu. Táto reakčná zmes bola potom miešaná cez noc a potom bola zmiešaná s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Po oddelení organickej a vodnej fázy, bola organická vrstva premytá s nasýteným roztokom solanky a následne bola vysušená so síranom horečnatým.
Po kryštalizácii z hexánu, bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
Stupeň D
Príprava 4-terc.butoxykarbonyl-5(S)-n-butyl-1-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-2-ónu
Roztok, pripravený rozpustením 8,50 g (26,50 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa C, v 250,0 ml etylacetátu, bol intenzívne miešaný pri teplote 0 °C so 150,0 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. K tejto reakčnej zmesi bolo potom pridaných 2,33 ml (29,10 mmol) chlóracetylchloridu a zmes bola miešaná pri teplote 0 °C po dobu 1 hodiny.
Po oddelení organickej a vodnej fázy, bola etylacetátová vrstva premytá s nasýteným roztokom solanky a vysušená so síranom horečnatým.
Surový produkt bol rozpustený v 300,0 ml dimetylformamidu a vzniknutý roztok bol v atmosfére dusíka ochladený na teplotu 0 °C.. Potom bolo k reakčnej zmesi pridaných 1,79 g hydridu sodného (60%-ná disperzia v oleji, 44,90 mmol) po častiach tak, aby bol zachovaný stále mierny vývoj vodíka. Po 30 minútach bolo pridaných ďalších 0,80 g hydridu sodného a reakčná zmes bola miešaná ďalších 30 minút a potom bola rýchlo zmiešaná s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho .
143
Potom bol z reakčnej zmesi oddestilovaný za vákua dimetylformamid a získaný zvyšok bol vytrepaný medzi etylacetát a vodu. Po oddelení organickej a vodnej fázy bola organická vrstva premytá vodou a potom nasýteným roztokom solanky a vysušená síranom horečnatým.
Surový produkt bol chromatografovaný na silikagéli za použitia zmesi'20 až 30% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Bola získaná v nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina.
Stupeň E
Príprava 5(S)-n-butyl-l-(2,3-dimetylfenyl)-4-[4-(l-trifenylmetylimidazolyl)metyl]piperazín-2-ónu
Roztok, pripravený rozpustením 0,570 g (1,58 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa D, v 50,0 ml etylacetátu, bol vychladený v atmosfére dusíka na teplotu -15 °C a potom bol po dobu 15 minút prebublávaný plynným chlorovodíkom.
Potom bola reakčná zmes počas 2 hodín vytemperovaná na teplotu 0 °C a po odstránení rozpúšťadla za vákua, bola výsledná tuhá látka rozpustená v 20,0 ml dichlóretánu. K vzniknutému roztoku bolo potom pridaných 0,502 g (2,37 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,534 g (1,58 mmol) l-trifenylmetyl-4-imidazolyl karboxaldehydu.
Táto reakčná zmes bola miešaná pri teplote 20 ’C cez noc a potom bola naliata do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Po oddelení bola organická fáza premytá nasýteným vodným roztokom solanky a následne bola vysušená síranom horečnatým.
Po chromatografii na silikagéli, za použitia zmesi 4%-ného metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla, bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
Stupeň F
Príprava 5(S)-n-butyl-l-(2,3-dimetylfenyl)-4-(4-imidazolylmetyl)piperazín-2-ónu, soli kyseliny ditrifluóroctovej
K roztoku, pripravenému rozpustením 0,233 g (0,40 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa E, v 6,0 ml dichlórmetánu, bolo pridaných 0,254 ml trietylsilánu a 2,0 ml kyseliny trifluóroctovej.
Potom, čo vznikla reakčná zmes miešaná pri teplote 20 °C po dobu 2 hodín, boli prchavé zložky za vákua odstránené a získaný zvyšok bol vytrepaný medzi hexán a zmes vody a metanolu. Vodná fáza bola injekčné aplikovaná na stĺpec preparatívnej vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie a preI 1 čistená zmiešaným gradientom 15% až 60% acetonitrilu/0,1%nej kyseliny trifluóroctovej, 85% až 40% 0,1%-nej vodnej kyseliny trifluóroctovej počas 50 minút.
Po lyofilizácii bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina. j
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m+1) = 341,0.
1 μ
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca ^20^28^4θ·2’θ TFA (kyselina trifluóroctová) vypočítané: C 50,80, H 5,15, N 9,87 % nájdené: C 51,31, H 5,41, N 10,11 %.
Príklad 40
Príprava 5(S)-n-butyl-4-[1-(4-kyanobenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-1-(2,3-dimetylfenyl)piperazínu, soli kyseliny ditrifluóroctovej
K roztoku, pripravenému rozpustením 0,120 g (0,21 mmol) 5(S)-n-butyl-1-(2,3-dimetyl-fenyl)-5-[4-(l-trifenylmetylimidazolyl)metyl]piperazin-2-ónu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného, stupňa E, z príkladu 39, v 10,0 ml acetonitrilu, bol pridaný pri teplote 20 “C, 4-kyanobenzylbromid (0,043 g, 0,22 mmol). Po 48 hodinách bolo surové rozpúšťadlo za vákua z reakčnej zmesi odstránené a získaný surový produkt bol rozpustený v 6,0 ml dichlórmetánu. K vzniknutému roztoku bolo pridaných 0,13 ml trietylsilánu a 2,0 ml kyseliny trifluóroctovej a reakčná zmes bola miešaná pri teplote 20 °C po dobu 2 hodín.
- 145 Po odstránení prchavých zložiek zo zmesi za vákua, bol zvyšok vytrepaný medzi hexán a zmes vody a metanolu. Vodná fáza bola injekčné aplikovaná na stĺpec preparatívnej vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie (reverzná fáza) a prečistená so zmiešaným gradientom 30% až 60% acetonitrilu/0,1% kyseliny trifluóroctovej, 70% až 40% 0,1% vodnej kyseliny trifluóroctovej, počas 50 minút.
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola izolovaná po lyofilizácii z roztoku voda-acetonitril.
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m+1) = 456,0.
Analytické hodnotenie zlúčeniny podlá vzorca C28H33N5O.0,75 H2O.2.0 TFA (kyselina trifluóroctová) vypočítané:
náj dené:
C 55,28, C 55,27,
H 5,13, N 10,07 % H 5,20, N 10,41 %.
Príklad 41
Príprava 4-[1-(4-kyanobenzyl)imidazol-5-yl-metyl]-1-(2,3dimetylfenyl)-5(S)-(2-metoxyetyl)piperazin-2-ónu, soli kyseliny ditrifluóroctovej
Stupeň A
Príprava N-metoxy-N-metyl-4-benzyloxy-3(S)-(terc.butoxykarbonylamino) butánamidu
Analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 39, stupeň A, bol za použitia 0,680 g (3,55 mmol) l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.hydrochloridu (EDC.HC1), ďalej 0,436 g (3,23 mmol) 1-hydroxybenzotriazol.hydrátu (HOBT) a 0,473 g (4,85 mmol) N,O-dimetylhydroxylamín.hydrochloridu v 50,0 ml dimetylformamidu a pri pH 7,0, konvertovaný 1,0 g (3,23 mmol) kyseliny 4-benzyloxy-2(S)-(terc.butoxykarbonylamino) -butánovej , na v nadpise uvedenú zlúčeninu.
Po ďalšom spracovaní, bola žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina získaná vo forme čírej látky, gumovitej konzistencie .
146
Stupeň B
Príprava 4-(l-benzyloxyetyl)-2(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-butanalu
Analogickým postupom, opísaným v rámci príkladu 39, stupeň B, bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, redukciou produktu, pripraveného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa A, tetrahydrohlinitanom lítnym.
Stupeň C
Príprava N-(2,3-dimetylfenyl)-4-(2-benzyloxyetyl)-2(S)(terc.butoxykarbonylamino)butánamidu
Analogickým postupom, opísaným v rámci príkladu 39, Stupeň B, bola pripravená, za použitia 0,505 ml (4,14 mmol) 2,3-dimetylanilínu, 1,20 g (5,65 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 1,0 g rozdrveného molekulového sita, pri pH 5 , v 20,0 ml dichlórmetánu, z produktu, získaného v rámci stupňa C, v nadpise uvedená zlúčenina, ktorá bola ešte prečistená na silikagéli, za použitia zmesi 15%-ného etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla.
Stupeň D
Príprava 5(S)-(2-benzyloxyetyl)-4-terc.butoxykarbonyl-1(2,3-dimetylfenyl)piperazín-2-ónu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa C, postupom opísaným vyššie v rámci príkladu 39, stupeň D, za použitia 0,21 ml (2,57 mmol) chlóracetylchloridu, v 60,0 ml zmesi etylacetátu a nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (1:1) a následnou reakciou surového produktu s 0,373 g hydridu sodného (60%-ná disperzia v oleji, 9,32 mmol) v 30,0 ml dimetylformamidu. Po ďalšom spracovaní bol surový produkt chromatografovaný na silikagéli, za použitia zmesi 30%-ného etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
147
Stupeň E
Príprava 4-terc.butoxykarbonyl-1-(2,3-dimetylfenyl)-5(S)(2-hydroxyetyl)piperazin-2-ónu
K produktu, získanému v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa D a rozpustenému v 40,0 ml metanolu, bolo pridaných 0,160 g 10%-ného paládia na aktívnom uhlí a vzniknutá reakčná zmes bola cez noc hydrogenovaná pri tlaku 413,70 KPa.
Po odstránení katalyzátora filtráciou, bolo rozpúšťadlo odparené a bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina .
Stupeň F
Príprava 4-terc.butoxykarbonyl-1-(2,3-dimetylfenyl)-5(S)(2-metoxyetyl)piperazin-2-ónu
Roztok, pripravený zmiešaním 0,241 g (0,688 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa E s 10,0 ml dimetylformamidu, obsahujúceho 0,21 ml (3,44 mmol) metyljodidu, bol miešaný v atmosfére dusíka, pri teplote 0 °C. Potom bolo k tejto reakčnej zmesi pridaných
0,070 g hydridu sodného (disperzia v oleji, 1,72 mmol) a zmes bola miešaná po dobu 1 hodiny.
Potom bola reakčná zmes zmiešaná s vodou a dimetylformamid bol za vákua odstránený. Zvyšok bol vytrepaný medzi etylacetát a vodu a po oddelení organickej a vodnej fázy, bola organická vrstva premytá s nasýteným roztokom solanky a vysušená so síranom horečnatým.
Surový produkt bol chromatografovaný na silikagéli, za použitia zmesi 40%-ného etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
Stupeň G
Príprava 1-(2,3-dimetylfenyl)-5(S)-(2-metoxyetyl)-4-[4-(ltrifenylmetylimidazolyl)metyl]piperazin-2-ónu
148
Produkt, získaný v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa F, t.j. 0,113 g (0,312 mmol), bol konvertovaný na v nadpise uvedenú zlúčeninu analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 39, stupeň E, s tým rozdielom, že na iniciálne odštiepenie chrániacej skupiny bola použitá 30%-ná kyselina trifluóroctová v 10,0 ml dichlórmetánu.
Potom boli z reakčnej zmesi odstránené za vákua prchavé zložky a zvyšok bol rozpustený v dichlórmetáne. K vzniknutému roztoku bol pridaný, za účelom dosiahnutia pH 5,0 trietylamín a následne bolo k zmesi pridaných 0,100 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného (0,468 mmol) a 0,1164 g (0,343 mmol) l-trifenylmetyl-4-imidazolylkarboxaldehydu. Potom bola reakčná zmes miešaná pri teplote 20 °C cez noc a potom bola naliata do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného.
Organická fáza bola premytá s nasýteným roztokom soľanky a následne bola vysušená so síranom horečnatým.
Po chromatografii na silikagéli, za použitia zmesi 5%-ného metanolu v chloroforme, ako elučného činidla, bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
Stupeň H
Príprava 4-[1-(4-kyanobenzyl)imidazol-5-yl-metyl]-1-(2,3dimetylfenyl)-5(S)-(2-metoxyetyl)piperazin-2-ónu, soli kyseliny ditrifluóroctovej
V rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa G, získaný produkt (0,182 g, 0,312 mmol) bol konvertovaný na v nadpise uvedenú zlúčeninu analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 40 za použitia 0,061 g (0,312 mmol) 4-kyanobenzylbromidu v 10,0 ml acetonitrilu a následnou reakciou surovej imidazolovej soli s 0,13 ml trietylsilánu a 2,0 ml kyseliny trifluóroctovej v 6,0 ml dichlórmetánu.
Prečistenie bolo uskutočnené reverznou fázou preparatívnej vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie za použitia zmiešaného gradientu 0% až 70% acetonitrilu/0,1% kyseliny trifluóroctovej, 100% až 30% 0,1%-nej vodnej kyseliny
- 149 trifluóroctovej počas 60 minút.
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola izolovaná po lyofilizácii z vody.
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m+l) = 458,0.
Analytické hodnotenie zlúčeniny podlá vzorca ^27^31^5θ2·θ’36 Η2Ο.2,0 TFA (kyselina trifluóroctová): vypočítané: C 53,81, H 4,91, N 10,21 % nájdené: C 53,83, H 4,95, N 10,29 %.
Príklad 42
Príprava (S)-1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]-5-[2-(metánsulfonyl)etyl]-2-piperazinón.dihydrochloridu
K roztoku, pripravenému rozpustením 35,0 g (260,0 mmol) 4-(hydroxymetyl)imidazol.hydrochloridu, v 250,0 ml vysušeného dimetylformamidu bolo pridaných pri teplote miestnosti 90,60 ml (650,0 mmol) trietylamínu. K tuhej bielej látke, vyzrážanej z roztoku, bolo pridaných po kvapkách 76,10 g (273,0 mmol) chlórtrifenylmetánu v 500,0 ml dimetylformamidu.
Táto reakčná zmes bola miešaná po dobu 20 hodín a potom bola naliata na lad, prefiltrovaná a premytá s ladom vychladenou vodou. Výsledný produkt bol rozmiešaný na kašu s vychladeným dioxánom, potom bol prefiltrovaný a za vákua bol vysušený.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej tuhej látky, ktorá bola dostatočne čistá na to, aby mohla byť použitá v nasledujúcom stupni B.
Stupeň B
Príprava l-trifenylmetyl-4-(acetoxymetyl)imidazolu
V predchádzajúcom, vyššie opísanom stupni A pripravený alkohol (260,0 mmol) bol nasuspendovaný do 500,0 ml pyridínu. K vzniknutej suspenzii bolo pridaných po kvapkách 78,0 ml (780 mmol) acetanhydridu a takto pripravená reakčná zmes
150 bola miešaná po dobu 48,0 hodín. Počas tejto operácie sa zmes zhomogenizovala a bola potom naliata do 2,0 litrov
I etylacetátu. Po trojnásobnom premytí zmesi s 1,0 litrom vody a 2 x 1,0 litrom 5%-ného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a so solankou, bola zmes vysušená so síranom sodným a za vákua bola zahustená a bol získaný surový produkt.
Acetát bol izolovaný vo forme bielej látky práškovitého charakteru, ktorý bol dostatočne čistý, aby mohol byť použitý v ďalšej reakcii.
Stupeň C
Príprava 1-(4-kyanobenzyl)-5-(acetoxymetyl)imidazol.hydrobromidu
Roztok, pripravený zmiešaním 85,80 g (225,0 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa B a 50,10 g (232,0 mmol) a-bróm-p-toluénnitrilu v 500,0 ml etylacetátu, bol miešaný pri teplote +60 °C po dobu 20 hodín. Počas tejto operácie sa vytvorila svetložltá zrazenina. Reakčná zmes bola potom vytemperovaná na teplotu miestnosti a po prefiltrovaní bola získaná tuhá soľ imidazóliumbromidu. Filtrát bol za vákua zahustený na objem 200,0 ml a znova zahrievaný pri teplote 60 “C po dobu 2 hodín. Následne bol opäť ochladený na teplotu miestnosti a opäť prefiltrovaný.
Potom bol filtrát zahustený za vákua na objem 100,0 ml opäť zahrievaný pri teplote 60 °C po dobu 2 hodín, následne ochladený na teplotu miestnosti a po zahustení za vákua bola získaná svetložltá tuhá látka.
Všetky získané tuhé materiály boli spojené a rozpustené v 500,0 ml metanolu a zahriate na teplotu 60 °C.
Po 2 hodinách bol zmienený roztok zahustený znova za vákua a bola získaná biela tuhá látka, ktorá bola mechanicky spracovaná a vybratá s hexánom za účelom odstránenia rozpustných zložiek.
Po odstránení zvyškov rozpúšťadiel za vákua bol získaný
151 v nadpise uvedený, žiadaný hydrobromid vo forme bielej tuhej látky, použiteľnej bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom stupni D.
Stupeň D
Príprava 1-(4-kyanobenzyl)-5-(hydroxymetyl)imidazolu
K roztoku, pripravenému rozpustením 50,40 g (150,0 mmol) acetátu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa C v 1,50 1 zmesi tetrahydrofurán:voda (3:1), bolo pridaných pri teplote 0 °C 18,90 g (450,0 mmol) monohydrátu hydroxidu lítneho.
Po uplynutí 1 hodiny, bola reakčná zmes za vákua zahustená, zriedená s 3,0 1 etylacetátu a následne bola premytá postupne vodou a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a so solankou. Potom bola zmes vysušená so síranom sodným, prefiltrovaná a za vákua bola zahustená.
Bol získaný surový produkt v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme svetložltej sypkej (drobivej) tuhej látky, ktorá bola dostatočne čistá, aby mohla byť použitá v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
Stupeň E
Príprava 1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolkarboxaldehydu
K roztoku, pripravenému z 21,50 g (101 mmol) alkoholu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie uvedeného stupňa D v 500,0 ml dimetylsulfoxidu, bolo pridaných pri teplote miestnosti 56,0 ml (402,0 mmol) trietylamínu a potom 40,50 g (254,0 mmol) komplexu pyridín-oxid sírový.
Po 45 minútach bola takto pripravená reakčná zmes naliata do 2,50 1 etylacetátu, premytá 4x s 1,0 1 vody a solankou a po vysušení síranom sodným, bola prefiltrovaná a za vákua zahustená.
Bol získaný v nadpise žiadaný aldehyd vo forme bielej práškovitej látky, ktorý bol dostatočne čistý, aby mohol byť použitý v ďalšom stupni (stupeň L) bez ďalšieho čistenia.
152
Stupeň F metionínu, rochloridu,
Príprava (S)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-N-metoxy-N-metyl4-(metyltio)butánamidu
Zmes, pripravená zmiešaním 30,0 g (0,120 mol) L-N-BOC14,10 g (0,144 mol) N,O-dimetylhydroxylamín.hyd27,70 g (0,144 mol) EDC.HC1 (1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.hydrochlorid) a 19,50 g (0,144 mol) HOBT (l-hydroxybenzotriazol.hydrát) bola miešaná v 300,0 ml dimetylformamidu pri teplote 20 °C v atmosfére dusíka. Potom bolo k reakčnej zmesi pridaných ešte viac (2,30 g, 23,0 mmol) N,O-dimetylhydroxylamín.hydrochloridu až sa docieli pH v rozmedzí 7,0 až 8,0.
Reakčná zmes sa potom miešala cez noc a dimetylformamid bol oddestilovaný na polovicu pôvodného objemu za vysokého vákua a zvyšok bol vytrepaný medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného.
Po oddelení organickej z vodnej fázy, bola organická vrstva premytá s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, s vodou, 10%-ným roztokom kyseliny citrónovej a soľankou. Po vysušení so síranom sodným bolo rozpúšťadlo za vákua odstránené a bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
Stupeň G
Príprava (S)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-4-(metyltio)butanalu
Suspenzia, pripravená v 500,0 ml éteru z 5,02 g (0,132 mol) tetrahydrohlinitanu lítneho, bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 1 hodiny. Potom bola reakčná zmes ochladená v atmosfére dusíka na teplotu -50 “C a k tejto reakčnej zmesi bol pridaný počas 30 minút roztok, pripravený rozpustením 39,80 g (cca 0,120 mol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa F, v 200 ml éteru, pričom teplota reakčnej zmesi bola udržovaná pri nižšej teplote než -40 °C.
153
Po skončení vyššie uvedenej operácie, bola reakčná zmes vytemperovaná na teplotu 5 °C a potom znova ochladená na -45 ’C.
Analýza, uskutočnená pomocou chromatografie na tenkej vrstve, preukázala nedostatočne prebehnutú reakciu.
Zmes bola znova vytemperovaná na teplotu 5 °C, potom bola miešaná po dobu 30 minút a následne bola znova ochladená až na teplotu -50 ’C. K reakčnej zmesi bol potom pomaly pridaný roztok, pripravený rozpustením 72,0 g (0,529 mol) hydrogénsíranu draselného v 200,0 ml vody, pričom teplota zmesi bola udržovaná nižšia ako -20 ’C.
Zmes bola potom vytemperovaná na 5 ’C, prefiltrovaná cez oxid kremičitý a nakoniec bola za vákua zahustená.
Bol získaný žiadaný, v nadpise uvedený aldehyd.
Stupeň H
Príprava (S)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-N-(3-chlórfenyl)4-(metyltio)butánamínu
K zmesi, pripravenej zmiešaním 10,30 ml (97,40 mmol) 3-chlóranilínu, 23,90 g (97,40 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa G a 27,80 ml (487,0 mmol) kyseliny dusíka 41,30 g (195,0 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného.
Vzniknutá reakčná zmes bola cez noc miešaná a potom bola zmiešaná s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Potom bola zmes zriedená s chloroformom a organická fáza bola po oddelení premytá postupne s vodou, 10%-ným roztokom kyseliny citrónovej a soľankou a potom bola vysušená so síranom sodným a za vákua bola zahustená.
Bol získaný surový produkt (34,80 g), ktorý bol chromatograf ovaný na silikagéli, za použitia zmesi 20%-ného etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
154
Stupeň I
Príprava (S)-4-(terc.butoxykarboňyl)-1-(3-chlórfenyl)-5-[2(metyltio)etyl]piperazín-2-ónu
Roztok, pripravený rozpustením 22,0 g (63,80 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa H, v 150,0 ml etylacetátu, bol intenzívne miešaný pri teplote 0 C so 150,0 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného.
K vzniknutej reakčnej zmesi bolo po kvapkách pridaných 5,60 ml (70,20 mmol) chlóracetylchloridu a reakčná zmes bola miešaná pri teplote 0 °C po dobu 2 hodín. Po oddelení organickej a vodnej fázy bola etylacetátová vrstva premytá s 10%-ným roztokom kyseliny citrónovej a nasýteným roztokom soľanky a následne bola vysušená so síranom sodným. Po zahustení za vákua, bol výsledný surový produkt (27,60 g) rozpustený v 300,0 ml dimetylformamidu a vzniknutý roztok bol v atmosfére argónu ochladený na teplotu 0 °C.
Potom bol k vyššie uvedenému roztoku pridaný uhličitan cézny (63,90 g, 196,0 mmol) a reakčná zmes bola miešaná po dobu 2 dní, pri ktorom sa samovoľne vytemperovala na teplotu miestnosti. Potom bola k reakčnej zmesi pridaná ďalšia časť 10,0 g (30,0 mmol) uhličitanu cézneho a reakčná zmes bola miešaná po dobu 16 hodín. Po oddestilovaní dimetylformamidu za vákua, bol.zvyšok vytrepaný medzi etylacetát a vodu. Po oddelení organickej a vodnej fázy bola organická vrstva premytá nasýteným roztokom soľanky a vysušená síranom sodným.
Surový produkt bol chromatografovaný na silikagéli, za použitia zmesi 20 až 25%-ného etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
Stupeň J
Príprava (S)-4-(terc.butoxykarboňyl)-1-(3-chlórfenyl)-5-[2(metánsulfonyl)etyl]piperazín-2-ónu
K roztoku, pripravenému rozpustením 14,20 g (37,0 mmol)
155 produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa I v 300,0 ml metanolu a vychladenému na teplotu 0 ’C, bol pridaný počas 20 minút roztok, pripravený rozpustením 54,90 g (111,0 mmol) monoperoxyftalátu horečnatého v 210,0 ml metanolu. Po odstavení chladiaceho kúpeľa, bola reakčná zmes vytemperovaná na teplotu miestnosti. Po 45 minútach bola zmes zahustená pôvodného objemu a potom bola za vákua na polovicu svojho zmiešaná s 2N roztokom tiosíranu sodného. Táto reakčná zmes bola potom naliata do zmesi etylacetátu a nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Po oddelení organickej a vodnej fázy bola organická vrstva premytá so solankou, vysušená so síranom sodným a za vákua bola zahustená.
Získaný surový sulfón bol chromatografovaný na silikagéli, za použitia zmesi 60 až 100% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
Stupeň K
Príprava (S)-1-(3-chlórfenyl)-5-[2-(metánsulfonyl)-etyl]piperazín-2-ónu
Roztokom, pripraveným rozpustením 1,39 g (3,33 mmol) s BOC chráneného produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie uvedeného stupňa J v 30,0 ml etylacetátu, bol pri teplote 0 °C prebublávaný bezvodým, plynným chlorovodíkom. Vzniknutý, nasýtený roztok bol miešaný po dobu 35 minút a potom bol za vákua zahustený. Získaná hydrochloridová soľ, vo forme bielej práškovitej látky bola nasuspendovaná do etylacetátu a zmiešaná so zriedeným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Po oddelení bola vodná fáza vytrepaná s etylacetátom a spojená organická zmes bola premytá so solankou, vysušená so síranom sodným, prefiltrovaná a následne bola za vákua zahustená. Výsledný amín bol po spracovaní s toluénom znova zahustený.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vhodná na ďalšie použitie v nasledujúcom stupni.
156
Stupeň L
Príprava (S)-1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]- 5-[2-(metánsulfonyl)etyl]-2-piperazinón.dihydrochloridu
K roztoku, pripravenému z 898,0 mg (2,83 mmol) amínu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa K a 897,0 mg (4,25 mmol) imidazolkarboxaldehydu, získaného v rámci vyššie opísaného stupňa E, v 15,0 ml 1,2-dichlóretánu, bolo pridaných 1,21 g (5,70 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného.
Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná po dobu 23 hodín a potom bola pri teplote 0 °C zmiešaná s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a následne bola naliata do chloroformu. Vodná vrstva bola spätne vytrepaná s chloroformom a spojené organické extrakty boli premyté so solankou, vysušené so síranom sodným, prefiltrované a zahustené za vákua.
Výsledný produkt bol prečistený chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi etylacetát:metanol:chlorid amónny (95:5:0,5 až 90:10:0) ako elučného činidla a výsledný produkt bol vybratý do zmesi etylacetátu a metanolu a následne bol spracovaný s 2,1 ekvivalentmi IM chlorovodíkového éterového roztoku.
Po zahustení za vákua, bol izolovaný v nadpise uvedený, žiadaný dihydrochlorid, vo forme bielej práškovitej látky.
Príklad 43
Príprava (S)-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolyl]- 5-[2-(etánsulfonyl)etyl]-2-piperazinón.dihydrochloridu
Stupeň A
Príprava (S)-N-(terc.butoxykarbonyl)homoserínlaktónu
K roztoku, pripravenému z 11,0 g (79,9 mmol) (S)-homosenínlaktón.hydrochloridu a 19,20 g (88,00 mmol) di-terc.157 butylpyrokarbonátu v 160,0 ml dichlórmetánu, bolo pri teplote 0 °C pridaných počas 3 minút 13,90 ml diizopropyletylamínu. Vzniknutá reakčná zmes bola vytemperovaná na teplotu miestnosti a po 3 hodinách bolo k zmesi pridaných ďalších 1,75 g (8,0 mmol) di-terc.butylpyrokarbonátu a 0,70 ml (4,00 mmol) diizopropyletylamínu.
Reakčná zmes bola potom miešaná ďalšie 2,5 hodiny a potom bola premytá s 10%-ným roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou a následne bola vysušená so síranom sodným, prefiltrovaná a za vákua zahustená.
Výsledný materiál bol prečistený chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 50%-ného etylacetátu ako elučného činidla.
Bola získaná čistá, v nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina.
Stupeň B
Príprava (S)-N-(terc.butoxykarbonyl)homoserínlaktónu
K roztoku, pripravenému zo 7,0 g (35,0 mmol) laktónu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa A, v 175 ml tetrahydrofuránu a vychladenému na teplotu -78 °C, bolo pridaných po kvapkách 72,0 ml (IM roztok v tetrahydrof uráne, 72,0 ml) diizobutylalumíniumhydridu, pričom teplota reakčnej zmesi bola udržovaná stále na teplote nižšej ako -72 °C. Po 3 hodinách bola k reakčnej zmesi pridaná ďalšia časť, t.j. 10,0 ml (10,0 mmol) diizobutylalumíniumhydridu a po uplynutí ďalšej hodiny bolo pridaných ďalších 20,0 ml (20,0 mmol) diizobutylalumíniumhydridu.
Po uplynutí ďalšej 1 hodiny, bola zmes zmiešaná pri teplote -78 °C s etylacetátom a následne s nasýteným vodným roztokom vínanu sodno-draselného* a potom bola zmes vytemperovaná na teplotu miestnosti a naliata do etylacetátu, premytá so soľankou a po vysušení so síranom sodným bola prefiltrovaná a za vákua zahustená.
Výsledný materiál bol prečistený chromatografiou na si158 likagéli za použitia zmesi 50%-ného etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. ;
Bol získaný v nadpise uvedený, žiadaný laktol.
*) vínan sodno-draselný = sodno-draselná soľ kyseliny 2,3dihydroxybutándiovej.
I
Stupeň C
Príprava (S)-3-(terc.butoxykarbonylamino)-N-(3-chlórfenyl)4-hydroxy-1-butánamínu
K roztoku, pripravenému zmiešaním 4,49 g (22,20 mmol) laktolu, získaného v predchádzajúcom, vyššie opísanom stupni B a 2,58 ml (24,4 mmol) 3-chlóranilínu v 50,0 ml dichlórmetánu, bolo pridaných pri teplote miestnosti 1,27 ml (22,20 mmol) kyseliny octovej a po uplynutí 10 minút bolo pridaných k zmesi 6,59 g (31,10 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného a táto reakčná zmes bola miešaná po dobu 1,5 hodiny.
Potom bola reakčná zmiešaná s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného zriedená dichlórmetánom a potom boli vodná a organická fáza oddelené. Organický materiál bol vysušený so síranom sodným, prefiltrovaný a za vákua bol zahustený .
Bola získaná tuhá látka, ktorá bola prečistená chromatograf iou na silikagéli za použitia zmesi etylacetát:hexán ako elučného činidla.
Bol získaný v nadpise uvedený, žiadaný amín.
Stupeň D anilínový derivát (5,29 60,0 ml etylacetátu a so
Príprava (S)-N-[2-(terc.butoxykarbonylamino)-4-hydroxybutyl]-2-chlór-N-(3-chlórfenyl)acetamidu
V predchádzajúcom, vyššie opísanom stupni C získaný g, 16,90 mmol), bol zmiešaný so 60,0 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a táto reakčná zmes bola ochladená na teplotu 0 °C. Po skončení tejto operácie bolo k zmesi pridaných za intenzívneho miešania po kvapkách 1,48 ml
159 (18,50 mmol) chlóracetylchloridu a po uplynutí 2 hodín, bola reakčná zmes zriedená vodou a etylacetátom.
Po oddelení organickej a vodnej fázy bola organická vrstva premytá so solankou, vysušená so síranom sodným a za vákua bola zahustená.
Bol získaný v nadpise uvedený, žiadaný chlóracetamid, ktorý bo’L použitý ďalej bez akéhokoľvek čistenia.
Stupeň E
Príprava (S)-4-(terc.butoxykarbonyl)-1-(3-chlórfenyl)-5-(2hydroxyetyl)piperazin-2-ónu
K roztoku, pripravenému rozpustením 6,32 g (16,10 mmol) produktu (chlóracetamidu), získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa D, v 80,0 ml dimetylformamidu, bolo pri teplote 0 °C pridaných 15,80 h (48,30 mmol) uhličitanu cézneho a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná tak dlho, pokiaľ pomocou chromatografie na tenkej vrstve nebolo zistené, že všetok východiskový materiál bol spotrebovaný (cca 5 hodín).
Potom bola reakčná zmes naliata do etylacetátu, premytá s vodou a so solankou, vysušená so síranom sodným, prefiltrovaná a nakoniec bola za vákua zahustená.
Získaný surový produkt bol prečistený chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi chloroform:metanoi:hydroxid amónny (99:1,0:0 až 95:5,0:0,15) ako elučného činidla.
Bol získaný žiadaný, v nadpise uvedený produkt, znečistený menším množstvom dimetylformamidu.
Stupeň F
Príprava (S)-4-(terc.butoxykarbonyl)-1-(3-chlórfenyl)-5-[2(metánsulfonyloxy)etyl]piperazin-2-ónu
K roztoku, pripravenému rozpustením 3,58 g (10,10 mmol) alkoholu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa E, v 50,0 ml dichlórmetánu, bolo pri teplote 0 °C pridaných 3,50 ml (20,20 mmol) diizopropyletylamínu a po160 tom ešte 0,936 ml (12,10 mmol) metánsulfonylchloridu.
Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná po dobu 45 minút a potom bola zmiešaná s 10%-ným roztokom kyseliny citrónovej , premytá so solankou a po vysušení so síranom sodným bola prefiltrovaná a za vákua bola zahustená.
Získaný surový produkt, t.j. v nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bol použitý v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
Stupeň G
Príprava (S)-4-(terc.butoxykarbonyl)-1-(3-chlórfenyl)-5—[2(etyltio)etyl]piperazín-2-ónu
K roztoku, pripravenému rozpustením 3,60 g (8,30 mmol) mesylátu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa F, v 100,0 ml dimetylformamidu, bolo pri teplote 0 °C pridaných 1,40 g (16,60 mmol) nátriummetántiolátu.
Vzniknutá reakčná zmes bola po 2 hodinách naliata do etylacetátu, premytá s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a so solankou a po vysušení so síranom sodným bola prefiltrovaná a nakoniec za vákua zahustená.
Získaná, v nadpise uvedená žiadaná zlúčenina, bola vo forme surového produktu použitá v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
Stupeň H
Príprava (S)-4-(terc.butoxykarbonyl)-1-(3-chlórfenyl)-5-[2(etánsulfonyl)etyl]piperazín-2-ónu
K roztoku, pripravenému rozpustením 3,12 g (7,82 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa G, v 50,0 ml metanolu bol pridaný pri teplote miestnosti roztok 11,60 g (23,50 mmol) magnéziummonoperoxyftalátu v 50,0 ml metanolu.
Vzniknutá reakčná zmes bola po uplynutí 45 minút zmiešaná s 2N roztokom tiosíranu sodného a potom bola naliata do etylacetátu a nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu
- 161 sodného. Po oddelení organickej vrstvy a vodnej vrstvy bola organická vrstva premytá so soľankou, vysušená so síranom sodným, prefiltrovaná a nakoniec bola za vákua zahustená.
Získaný surový sulfón bol chromatografovaný na silikagéli za použitia zmesi 2%-ného metanolu v chloroforme ako elučného činidla.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
Stupeň I
Príprava (S)-1-(3-chlórfenyl)-5-[2-(etánsulfonyl)etyl]piperazín-2-ónu
Roztokom,pripraveným rozpustením 1,75 g (4,06 mmol) a BOC-chráneného piperazinónu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa H, 20,0 ml etylacetátu, bol pri teplote 0 ’C prebublávaný plynný chlorovodík. Takto s plynným chlorovodíkom nasýtený roztok bol miešaný po dobu 30 minút a potom bol za vákua zahustený a bol získaný hydrochlorid v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej látky práškovitého charakteru, ktorý bol nasuspendovaný do etylacetátu a spracovaný so zriedeným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného.
Po oddelení bola vodná fáza vytrepaná s etylacetátom a spojená organická zmes bola premytá so soľankou, vysušená so síranom sodným a po prefiltrovaní bola za vákua zahustená .
Výsledný, v nadpise uvedený amín, bol rozpustený a znova zahustený z toluénu a bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina, vhodná na použitie v nasledujúcom stupni.
Stupeň J
Príprava (S)-1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolyl]-5-[2-(etánsulfonyl)etyl]-2-piperazinón.dihydrochloridu
K roztoku, pripravenému zmiešaním 480,0 mg (1,45 mmol) amínu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného
162 stupňa I, 460,0 mg (2,20 mmol) imidazolkarboxaldehydu, získaného v rámci vyššie opísaného stupňa E (príklad 42) a 0,415 ml (7,25 mmol) kyseliny octovej v 10,0 ml 1,2-dichlóretánu, bolo pridaných 615,0 mg (2,90 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná po dobu 18 hodín a potom bola pri teplote 0 °C zmiešaná s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného.
Po skončení vyššie uvedenej operácie bola reakčná zmes naliata do dichlórmetánu a oddelená organická vrstva bola premytá solankou, potom bola vysušená so síranom sodným a po prefiltrovaní bola za vákua zahustená.
Výsledný produkt bol prečistený chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 2 až 5%-n=ho metanolu v chloroforme, ako elučného činidla a bol získaný menej polárny borátový komplex, ktorý bol vybratý do zmesi 1,0 ml dichlórmetánu a 5,0 ml benzénu a potom bol ponechaný reagovať s 1,0 ml n-propylamínu po dobu 18 hodín a reakčná zmes bola potom za vákua zahustená.
Zvyšok bol prečistený chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 2 až 5%-ného metanolu v chloroforme, potom bol spojený s produktom z predošlej várky a po vybratí zmesi etylacetát:metanol bol ponechaný reagovať s 2,10 ekvivalentmi IM roztoku chlorovodíka v éteri.
Po zahustení za vákua, bol získaný v nadpise uvedený, žiadaný produkt vo forme dihydrochloridu a bielej práškovitej látky.
Príklad 44
Príprava (S)-1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]-5-[2-(etánsulfonyl)metyl]-2-piperazinón.dihydrochloridu
Stupeň A
Príprava (S)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-N-(3-chlórfenyl)3-[(trifenylmetyl)tio]-1-propánamínu
- 163 K roztoku, pripravenému z 0,709 ml (6,70 mmol) 3-chlóranilínu, v 30,0 ml dichlórmetánu, bolo pri teplote 0 ’C pridaných 1,20 g rozdrveného 4Ä molekulového sita. K uvedenej zmesi bolo najskôr pridaných 3,55 g (16,70 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného a potom ešte po kvapkách také množstvo N-metylmorfolínu, aby bolo docielené pH zmesi 6,50.
Po skončení vyššie uvedenej Operácie bolo k reakčnej zmesi pridaných 3,15 g (7,04 mmol) L-S-trityl-N-BOVC-cysteinalu, pripraveného analogickým postupom, opísaným v odbornom časopise J. Med. Chem. vol. 37, 725 až 732 (1994), autor S. L. Graham a ďalší a táto reakčná zmes bola miešaná po dobu 48 hodín.
Potom bola zmes zmiešaná s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, zriedená s etylacetátom a vodná a organická fáza boli oddelené.
Organická vrstva bola premytá so solankou, vysušená so síranom sodným a po prefiltrovaní bola za vákua zahustená. Získaná látka olej ovitej konzistencie, bola prečistená chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 15%-ného etylacetátu v hexáne ako elučného činidla.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina (amín).
Stupeň B
Príprava (S)-N-[2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-((trifenylmetyl)tio)propyl]-2-chlór-N-(3-chlórfenyl)acetamidu
V rámci vyššie opísaného, predchádzajúceho stupňa A, získaný anilínový derivát (2,77 g, 4,95 mmol), bol rozpustený v 73,0 ml etylacetátu a 73,0 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a táto reakčná zmes bola ochladená na teplotu 0 ’C. Za intenzívneho miešania, bolo k uvedenej zmesi pridaných po kvapkách 0,533 ml (6,69 mmol) chlóracetylchloridu a po uplynutí 3 hodín bola reakčná zmes nariedená vodou a etylacetátom.
Po oddelení bola organická vrstva premytá solankou, vysušená so síranom sodným a potom bola za vákua zahustená.
164 Bol získaný v nadpise uvedený, žiadaný chlóracetamid v surovej forme, ktorý bol ďalej použitý bez akéhokoľvek čistenia.
Stupeň C
Príprava (S)-4-(terc.butoxykarbonyl)-1-(3-chlórfenyl)-5[(S)-(trifenylmetyl)tiometyl]piperazín-2-ónu
K roztoku 3,29 g surovej formy (teoreticky 4,85 mmol) chlóracetamidu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa B, v 53,0 ml dimetylformamidu, bolo pridaných pri teplote 0 °C 4,84 g (14,85 mmol) uhličitanu cézneho.
Vzniknutá reakčná zmes bola naliata do etylacetátu, premytá vodou a soľankou, vysušená so síranom sodným a po prefiltrovaní bola zahustená za vákua.
Bol získaný surový produkt vo forme látky olej ovitej konzistencie, ktorý bol prečistený chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 20%-ného etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla.
Bol získaný žiadaný, v nadpise uvedený produkt, vo forme bielej tuhej látky.
Stupeň D
Príprava (S)-4-(terc.butoxykarbonyl)-1-(3-chlórfenyl)-5(tiometyl)piperazin-2-ónu
Zmes, pripravená zmiešaním 625,0 mg (1,04 mmol) piperazinónu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa C, v 38,0 ml odplyneného etylacetátu a v 12,0 ml etanolu, bola zahriata na teplotu 30 °C. K tejto reakčnej zmesi bola potom pridaná zmes, pripravená zo 177,0 mg dusičnanu strieborného (1,04 mmol) a 0,084 ml (1,04 mmol) pyridínu, v 8,0 ml etanolu a výsledná reakčná zmes bola zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom po dobu 45 minút. Potom bola zmes za vákua zahustená a znova rozpustená v 26,0 ml odplyneného etylacetátu. Vzniknutý roztok bol prebublávaný po dobu 2 minút s plynným sírovodíkom a po 4 minútach bolo k zme165 si pridané aktívne uhlie. Tento materiál bol potom filtrovaný cez oxid kremičitý, prepláchnutý odplyneným etylacetátom a za vákua bol zahustený. Po ďalšom rozpustení a následnom zahustený z odplyneného dichlórmetánu, bol získaný žiadaný, v nadpise uvedený surový produkt, ktorý bol ďalej použitý bez akéhokoľvek prečistenia.
Stupeň E
Príprava (S)-4-(terc.butyloxykarbonyl)-1-(3-chlórfenyl)-5[(etyltio)metyl]piperazin-2-ónu
Roztok tiolu (cca 1,04 mmol), získaný v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa D, v 3,0 ml tetrahydrofuránu, bol pridaný pomocou prívodnej trubičky k suspenzii (pri teplote 0 °C), pripravenej zmiešaním 51,40 mg hydridu sodného (60%-ná disperzia v minerálnom oleji, 1,28 mmol) v 2,0 ml tetrahydrofuránu.
K vzniknutej reakčnej zmesi bolo po 10 minútach pridaných 0,079 ml (0,988 mmol) etyljodídu a táto reakčná zmes bola potom miešaná po dobu 1,5 hodiny. Potom bola zmes naliata do etylacetátu, premytá s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou, následne vysušená so síranom sodným a po prefiltrovaní bola za vákua zahustená.
Získaný surový produkt bol prečistený chromatografiou na silikagéli za použitia 1%-ného metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Bol získaný žiadaný, v nadpise uvedený produkt.
Stupeň F
Príprava (S)-4-(terc.butoxykarbonyl)-1-(3-chlórfenyl)-5[(etánsulfonyl)metyl]piperazín-2-ónu
K roztoku 217,0 mg (0,563 mmol) sulfidu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa E, v 3,0 ml metanolu, bol. pri teplote 0 °C pridaný roztok, pripravený z 835,0 mg (1,69 mmol) magnéziummonoperoxyftalátu v 2,0 ml metanolu.
166 Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná cez noc, pričom jej teplota vystúpila samovoľne na teplotu miestnosti. Potom bola zmes ochladená na teplotu 0 °C a zmiešaná so 4,0 ml 2N roztoku tiosíränu sodného a potom bola za vákua zahustená. Zvyšný zvyšok bol vytrepaný medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a po oddelení vodnej a organickej fázy, bola organická vrstva premytá so soľankou, potom bola vysušená so síranom sodným a po prefiltrovaní bola za vákua zahustená.
Bol získaný žiadaný, v nadpise uvedený surový sulfón, vo forme bielej voskovitej tuhej látky.
Stupeň G
Príprava (S)-1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]-5-[2-(etánsulfonyl)metyl]-2-piperazinón.dihydrochloridu
K roztoku, pripravenému zmiešaním 224,0 mg (0,538 mmol) s BOC-chráneného piperazinónu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa F, v 5,0 ml dichlórmetánu, bolo pri teplote 0 °C pridaných 2,50 ml kyseliny trifluóroctovej.
Po uplynutí 45 minút, bola vzniknutá reakčná zmes za vákua zahustená a potom bola azeotropicky spracovaná s benzénom, za účelom odstránenia prebytočnej kyseliny trifluóroctovej. Získaný zvyšok bol vybratý do 4,0 ml 1,2-dichlóretánu a ochladený na teplotu 0 °C. K tejto reakčnej zmesi bolo pridaných 340,0 mg 4Ä molekulového sita v práškovitej forme a potom ešte 285,0 mg (1,34 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného a za účelom dosiahnutia pH zmesi na 6,0 niekoľko kvapiek trietylamínu.
Potom bolo k reakčnej zmesi pridaných 125,0 mg (0,592 mmol) imidazolkarboxaldehydu, získaného v rámci stupňa E (príklad 42), opísaného vyššie a reakčná zmes bola miešaná pri teplote 0 °C. Po uplynutí 2 dní bola reakčná zmes naliata do etylacetátu, premytá s nariedeným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou a potom bola vysušená so
167 síranom sodným a po prefiltrovaní bola za vákua zahustená.
Surový produkt bol vybratý do metanolu a aplikovaný pomocou injekčnej striekačky na stĺpec preparatívnej vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie a prečistený pomocou zmiešaného gradientu zmesou 15% až 50% acetonitrilu/O,1% kyseliny trifluóroctovej, 85% až 50% 0,1%-nej vodnej kyseliny trifluóroctovej, počas 60 minút.
Po zahustení za vákua, bol výsledný produkt vytrepaný medzi dichlórmetán a vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Po oddelení organickej a vodnej fázy, bola vodná vrstva vytrepaná s dichlórmetánom. Organický roztok bol potom premytý so soľankou, vysušený so síranom sodným a po prefiltrovaní bol za vákua zahustený do sucha.
Získaný produkt vo forme voľnej bázy bol vybratý do dichlórmetánu a potom spracovaný s 2,10 ekvivalentmi IM roztoku chlorovodíka v éteri. Po zahustení za vákua, bol izolovaný žiadaný, v nadpise uvedený dihydrochlorid, vo forme bielej práškovitej látky.
Príklad 45
Príprava (S)-1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]-5-[N-etyl-2-acetamido]-2-piperazinón.dihydrochloridu
Stupeň A
Príprava (S)-4-(terc.butoxykarbonyl)-1-(3-chlórfenyl)-5-[2(oxo)etyl]piperazín-2-ónu
K roztoku, pripravenému z 0,608 ml (6,97 mmol) oxalylchloridu v 40,0 ml dichlórmetánu, bolo pri teplote -78 °C pridaných počas 2 až 3 minút 0,990 ml (13,90 mmol) dimetylsulf oxidu. Vzniknutá reakčná zmes bola potom miešaná po dobu 10 minút a potom bol k nej pridaný počas 5 minút roztok, pripravený rozpustením 2,06 g (5,81 mmol) alkoholu, získaného v rámci vyššie opísaného stupňa E (príklad 43), v 10,0 ml dichlórmetánu, pričom teplota reakčnej zmesi bola udržovaná
- 168 na hodnotách nižších ako -70 °C.
Potom, čo bola reakčná zmes miešaná po dobu 10 minút, bol k nej pridaný trietylamín (2,43 ml) a reakčná zmes bola po päťminútovom miešaní pri teplote -78 °C vytemperovaná na teplotu miestnosti. Po uplynutí 45 minút bola reakčná zmes naliata di dichlórmetánu a premytá postupne s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho, 10%-ným roztokom kyseliny citrónovej, vodou a solankou. Potom bola zmes vysušená so síranom sodným, prefiltrovaná a za vákua bola zahustená.
Bol získaný v nadpise uvedený, žiadaný aldehyd.
Stupeň B
Príprava (S)-4-(terc.butyloxykarbonyl)-5-(karboxymetyl-l-(3chlórfenyl)piperazín-2-ónu
K roztoku, pripravenému z 1,52 g (4,31 mmol) aldehydu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa A, v zmesi 50,0 ml 2-metyl-2-propanolu a 10,0 ml 2-metyl-2buténu, bol pri teplote miestnosti pridaný roztok, pripravený rozpustením 585,5 mg (5,17 mmol) chloritanu sodného a 595,0 mg (4,31 mmol) dihydrogénfosforečnanu sodného v 10,0 ml vody.
Vzniknutá reakčná zmes sa zafarbila do žlta a potom pomaly prechádzala počas 45 minút do svetloružového sfarbenia. Potom bola zmes naliata do etylacetátu a následne bola premytá nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného.
Vodná vrstva bola okyslená na pH 3,0 s 2,75 M roztokom hydrogénsíranu draselného a potom niekoľkokrát vytrepaná etylacetátom. Spojené organické extrakty boli vysušené so síranom sodným, prefiltrované a za vákua boli zahustené.
Bola získaná v nadpise uvedená, žiadaná karboxylová kyselina.
Stupeň C
Príprava (S)-4-(terc.butoxykarbonyl)-5-[N-etyl-2-acetamido]1-(3-chlórfenyl)-piperazin-2-ónu t'
- 169 Zmes, pripravená zmiešaním 200,0 mg (0,56 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa B, 114,0 mg (1,40 mmol) etylamínu.hydrochloridu, 140,0 mg (0,73 mmol) 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.hydrochloridu (EDC.HC1) a 113,0 mg (0,84 mmol) 1-hydroxybenzotriazol.hydrátu (HOBT), bola miešaná v 3,0 ml vysušeného dimetylformamidu v atmosfére dusíka a pri teplote 0 °C.
Po uplynutí 1 hodiny, bola reakčná zmes vytemperovaná na teplotu miestnosti a miešaná cez noc. Po odstránení dimetylformamidu za vákua, bol získaný zvyšok vytrepaný medzi etylacetát a vodu. Po oddelení organickej a vodnej fázy, bola organická vrstva premytá postupne 10%-ným roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a solankou a potom bola vysušená so síranom sodným. Po odstránení rozpúšťadla za vákua bola získaná žiadaná v nadpise uvedená zlúčenina.
Stupeň D
Príprava (S)-1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl] -5-[N-etyl-2-acetamido]-2-piperazinón.dihydrochloridu
V nadpise uvedená zlúčenina, bola pripravená zo 184,0 mg (0,47 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa C analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 42, stupňa K a L.
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola izolovaná vo forme bielej tuhej látky.
Príklad 46
Príprava (±)-5-(2-butinyl)-1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl) - 5-imidazolylmetyl]-2-piperazinón.dihydrochloridu
Stupeň A
Príprava 1-(metánsulfonyl)-2-butínu
170
K roztoku, pripravenému zmiešaním 10,0 ml (134,0 mmol)
2-butinolu v 200,0 ml dichlórmetánu, bolo pri teplote 0 °C pridaných 23,40 g (134,0 mmol) metánsulfonylchloridu a potom ešte po kvapkách 30,0 ml (174,0 mmol) diizopropyletylamínu.
Po uplynutí 1,5 hodiny, bola táto reakčná zmes naliata do 0,5N roztoku hydrogénsíranu draselného a organická vrstva bola po oddelení premytá solankou, vysušená so síranom sodným a po prefiltrovaní bola za vákua zahustená.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
Stupeň B
Príprava (±)-etyl-2-[(fenylmetyl)imino]-4-hexynoátu
K roztoku, pripravenému zmiešaním 10,11 g (72,40 mmol) etylesteru glycín.hydrochloridu, v 200,0 ml dichlórmetánu, bolo pridaných 7,36 ml (72,40 mmol) benzaldehydu, 20,0 ml (143,0 mmol) trietylamínu a 6,0 g síranu horečnatého.
Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 16 hodín a potom bola prefiltrovaná cez sklenenú frítu a za vákua bola zahustená. Získaný zvyšok bol vytrepaný medzi éter a vodu a po oddelení organickej a vodnej fázy, bola organická vrstva premytá solankou, vysušená so síranom sodným a po prefiltrovaní bola za vákua zahustená .
Bola získaná svetložltá látka, olej ovitej konzistencie, z ktorej bola časť (9,90 g, 51,80 mmol) rozpustená v 200,0 ml tetrahydrofuránu a vzniknutý roztok bol ochladený v atmosfére dusíka na teplotu -78 °C. K uvedenému roztoku bol pridaný po kvapkách roztok terc.-butoxidu draselného (51,80 ml IM roztoku, 51,80 mmol) až vznikol jasnočervený roztok.
Po 20 minútach bol k vyššie uvedenej reakčnej zmesi pridaný po kvapkách, pomocou prívodnej trubičky, roztok mesylátu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa A (8,05 g, 54,40 mmol) v 20,0 ml tetrahydrofuránu a zmes bola vytemperovaná na teplotu miestnosti. Po uplynutí 2 hodín, bola reakčná zmes naliata do etylacetátu a premytá postupne nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodné171 ho a soľankou, potom bola vysušená so síranom sodným a po prefiltrovaní bola za vákua zahustená.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
Stupeň C
Príprava (±)-etyl-2-[(terc.butoxykarbonyl)amino]-4-hexynoátu
Roztok, pripravený z produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa B (cca 51,80 mmol), v 100,0 ml 5%-nej vodnej kyseliny chlorovodíkovej, bol miešaný pri teplote miestnosti. Po 12 hodinách, bola reakčná zmes za vákua zahustená a bola získaná oranžová látka, olejovitej konzistencie, ktorá bola vybratá do 50,0 ml tetrahydrof uránu a k tomuto roztoku bolo pridaných najskôr 50,0 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom 11,30 g (51,80 mmol) di-terc.butylpyrokarbonátu pri teplote miestnosti. Po 6 hodinách bola reakčná zmes naliata do etylacetátu a premytá nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou, potom bola vysušená so síranom sodným a po prefiltrovaní bola za vákua zahustená.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
Stupeň D
Príprava (±)-2-[terc.butoxykarbonyl)amino]-4-hexynovej kyseliny
K roztoku, pripravenému zmiešaním produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa C (cca 51,80 mmol), v 100,0 ml tetrahydrofuránu a 20,0 ml vody, bol pridaný pri teplote 0 °C roztok 6,50 g (155,0 mmol) hydroxidu lítneho monohydrátu. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 0 °C po dobu 1 hodiny a po 48 hodinách bola zmes za vákua zahustená.
Vodná zmes bola vytrepaná s etylacetátom, okyslená pri teplote 0 °C 10%-ným vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom bola 3x extrahovaná s dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové extrakty boli vysušené so síranom sodným
- 172 a po prefiltrovaní boli za vákua zahustené.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo i
forme oranžovej látky, olejovijzej konzistencie.
1 i
Stupeň E '
Príprava (±)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-N-metoxy-N-metyl4-hexynamidu
Zmes, pripravená zmiešaním 10,58 g (46,60 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa D, 9,09 g (93,20 mmol) N,O-dimetylhydroxylamín.hydrochloridu, 9,44 g (69,90 mmol) l-hydroxybenzotriazol.hydrátu (HOBT) a 13,0 ml (93,20 mmol) trietylamínu, bola miešaná v atmosfére dusíka a pri teplote 0 °C v 150,0 ml vysušeného dimetylformamidu.
K tejto reakčnej zmesi bolo potom pridaných 11,50 g (60,60 mmol) 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbonylimid.hydrochloridu (EDC.HC1) a táto reakčná zmes bola miešaná po dobu 3 hodín. Potom bola zmes vytrepaná medzi etylacetát:hexán (2:1) a vodu, potom bola premytá postupne s vodou, 10%-ným vodným roztokom (10%-ným) kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou. Potom bola vysušená síranom sodným a rozpúšťadlo bolo za vákua odstránené.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme oranžovej látky, olej ovitej konzistencie.
Stupeň F
Príprava (±)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-4-hexynalu
Suspenzia, pripravená z 1,56 g (41,10 mmol) tetrahydrohlinitanu lítneho v 150 ml éteru, bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 30 minút a po ochladení na teplotu -55 °C v atmosfére argónu, bol k vyššie uvedenej suspenzii pridaný počas 15 minút produkt, získaný v rámci vyššie opísaného, predchádzajúceho stupňa E, (11,10 g, 41,10 mmol), v 150,0 ml éteru, pričom teplota reakčnej zmesi bola udržo173 vaná na hodnote nižšej ako -50 °C.
Po skončení vyššie uvedenej operácie, bola reakčná zmes vytemperovaná na teplotu 5 °C a potom znova ochladená na teplotu -40 °C a bol k nej pomaly pridaný roztok, pripravený rozpustením 21,80 g hydrogénsíranu draselného v 25,0 ml vody, pričom teplota reakčnej zmesi bola udržovaná na hodnotách nižších ako -35 °C. Potom bola reakčná zmes vytemperovaná na teplotu miestnosti, miešaná po dobu 1 hodiny, prefiltrovaná cez oxid kremičitý a nakoniec bola za vákua zahustená. Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
Stupeň G
Príprava (±)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-N-(3-chlórfenyl)4-butínamínu
K roztoku, pripravenému zmiešaním 4,33 ml (40,90 mmol)
3-chlóranilínu, produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa F (cca 41,0 mmol) a rozdrvením 4Ä molekulového sita (10,0 g) v 100,0 ml dichlóretánu a vychladenému v prostredí dusíka na teplotu 0 °C, bolo pridaných 12,90 g (61,5 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného .
Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná po dobu 1 hodiny a potom bola vytemperovaná na teplotu miestnosti. Po 3 hodinách bola zmes naliata do etylacetátu a premytá postupne vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou. Potom bola zmes vysušená so síranom sodným a za vákua bola zahustená.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme surového produktu.
Stupeň H
Príprava (±)-N-[2-(terc.butoxykarbonylamino)-4-hexinyl]-2chlór-N-(3-chlórfenyl)acetamidu
K roztoku, pripravenému rozpustením 1,68 g (5,22 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísa174 ného stupňa G a 1,20 ml (8,61 mmol) trietylamínu v 15,0 ml dichlórmetánu a vychladenému na teplotu 0 ’C, bolo pridaných po kvapkách 0,457 ml (5,74 mmol) chlóracetylchloridu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 0 °C. Po 30 minútach bol k uvedenej zmesi pridaný ďalší podiel (0,20 ml) chlóracetylchloridu a 0,50 ml trietylamínu tak, že pridávanie prebiehalo po kvapkách.
Po uplynutí 30 minút, bola reakčná zmes naliata do etylacetátu a bola premytá 10%-ným vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou. Potom bol roztok vysušený so síranom sodným, prefiltrovaný a za vákua bol zahustený.
Získaný produkt, vo forme hnedej látky olej ovitej konzistencie, bol prečistený chromatografiou na silikagéli, za použitia zmesi 20 až 35% etylacetát:hexán ako elučného činidla. Bol získaný žiadaný, v nadpise uvedený, produkt.
Stupeň I
Príprava (±)-4-(terc.butoxykarbonyl)-5-(2-butinyl)-1-(3chlórfenyl)-2-piperazinónu
K roztoku, pripravenému z 1,68 g (4,23 mmol) produktu (chlóracetamidu), získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa H, v 15,0 ml vysušeného dimetylformamidu, bolo pridaných pri teplote 0 °C, 3,08 g (9,48 mmol) uhličitanu cézneho.
Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná po dobu 30 minút a potom bola vytemperovaná na teplotu miestnosti. Po 14 hodinách bola reakčná zmes naliata do zmesi 50%-ného etanolu s hexánu, premytá vodou a soľankou, vysušená síranom sodným a po prefiltrovaní bola za vákua zahustená.
Získaný surový produkt bol prečistený chromatografiou na silikagéli, za použitia zmesi 20 až 40% etylacetát/hexán ako elučného činidla. Bol získaný žiadaný, v nadpise uvedený produkt.
175
Stupeň J
Príprava (±)-5-(2-butinyl)-1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl) -5-imidazolylmetyl]-2-piperazinón.dihydrochloridu
K roztoku, pripravenému z 1,03 g (2,85 mmol) s BOC-chráneného produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa I, v 7,0 ml dichlórmetánu, boli pridané pri teplote 0 ’C, 4,0 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 4 hodinách bola reakčná zmes vytemperovaná na teplotu miestnosti a miešaná po dobu 6 hodín. Potom bola zmes za vákua zahustená a azeotropicky spracovaná s benzénom, za účelom odstránenia prebytku kyseliny trifluóroctovej.
Časť získaného zvyšku (255,0 mg, 0,678 mmol) bola rozpustená v 6,0 ml 1,2-dichlóretánu a vzniknutý roztok bol ochladený na teplotu 0 °C a bolo k nemu pridaných 600,0 mg 4Á práškovitej formy molekulového sita a 214,0 mg (1,02 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného a potom 186,0 mg (0,881 mmol) imidazolkarboxaldehydu, získaného v rámci vyššie opísaného stupňa E v rámci príkladu 42. Potom, čo bola reakčná zmes miešaná pri teplote 0 °C po dobu 24 hodín, bola naliata do etylacetátu, premytá so zriedeným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a solankou, potom bola vysušená so síranom sodným a po prefiltrovaní bola za vákua zahustená.
Získaný materiál bol prečistený chromatografiou na silikagéli, za použitia zmesi 2,0 až 5,0% metanolu v dichlórmetáne. Získaná látka vo forme bielej peny, bola preložená do dichlórmetánu a spracovaná s 2,1 ekvivalentmi IM roztoku chlorovodíka v éteri. Po zahustení za vákua, bol získaný žiadaný, v nadpise uvedený dihydrochlorid, vo forme bielej látky práškovítého charakteru.
Príklad 47
Príprava 1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-imidazolylmetyl]-2-piperazinón.dihydrochloridu
176
Stupeň A
Príprava N-(3-chlórfenyl)-etyléndiamín.hydrochloridu
K roztoku, pripravenému zmiešaním 30,0 ml (284,0 mmol)
3-chlóranilínu s 500,0 ml dichlórmetánu, bola pri teplote 0 °C pridaná po kvapkách zmes, 4 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 1,4-dioxáne (80,0 ml, 320 mmol HCI). Vzniknutá reakčná zmes bola vytemperovaná na teplotu miestnosti a potom bola za vákua zahustená do sucha.
Bola získaná biela práškovitá látka, ktorá bola zmiešaná s 24,60 g (282,0 mmol) 2-oxazolidinónu a táto zmes bola zahrievaná v atmosfére dusíka, pri teplote 160 °C po dobu 10 hodín. Počas tejto operácie sa tuhé zložky v reakčnej zmesi roztavili, a bol pozorovaný vývoj plynu. Po ochladení bola získaná surová hydrochloridová soľ diamínu, vo forme hnedej tuhej látky.
Stupeň B
Príprava N-(terc.butoxykarbonyl)-N’-(3-chlórfenyl)-etyléndiamínu
Amín.hydrochlorid (cca 282 mmol), získaný vo forme surového materiálu v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa A, bol zmiešaný s 500,0 ml tetrahydrofuránu a 500,0 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného reakčnej zmesi, ochladenej na teplotu 0 °C, 61,60 g (282,0 mmol) di-terc.butylpyrokarbonátu. Po uplynutí 30 hodín, bola reakčná zmes naliata do etylacetátu, premytá vodou a soľankou, vysušená so síranom sodným a po prefiltrovaní bola za vákua zahustená.
Bol získaný v nadpise uvedený, žiadaný karbamát, vo forme hnedej sfarbenej látky olej ovitej konzistencie, ktorý bol bez ďalšieho čistenia použitý v nasledujúcom stupni.
a k vzniknutej bolo pridaných
- 177 Stupeň C
Príprava N-[2-(terc.butoxykarbamoyl)-etyl]-N-(3-chlórfenyl)2-chlóracetamidu
Zmes, pripravená zmiešaním 77,0 g (cca 282,0 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa Ba 67,0 ml (480,0 mmol) trietylamínu, v 500,0 ml dichlórmetánu, bola ochladená na teplotu 0 °C. Potom bol k vzniknutej reakčnej zmesi pridaný po kvapkách chlóracetylchlorid (25,50 ml, 320,0 mmol) a reakčná zmes bola miešaná pri teplote 0 °C.
Po uplynutí 3 hodín, bola k zmesi pridaná ďalšia časť (3,0 ml) chlóracetylchloridu (po kvapkách) a po 30 minútach bola reakčná zmes naliata do 2,0 1 etylacetátu. Potom bola premytá postupne vodou, nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a solankou. Potom bola zmes vysušená so síranom sodným a po prefiltrovaní bola za vákua zahustená.
Bol získaný žiadaný, v nadpise uvedený chlóracetamid, vo forme hnedej látky, olej ovitej konzistencie, ktorý bol bez ďalšieho čistenia použitý v nasledujúcom stupni.
Stupeň D
Príprava 4-(terc.butoxykarbonyl)-1-(3-chlórfenyl)-2-piperazinónu
K roztoku, pripravenému rozpustením chlóracetamidu (cca 282,0 mmol), získaného v rámci vyššie opísaného, predchádzajúceho stupňa C, v 700,0 ml vysušeného dimetylformamidu, bolo pridaných 88,0 g (0,64 mmol) uhličitanu draselného a vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná na olejovom kúpeli pri teplote 70 až 75 °C po dobu 20 hodín.
Potom bola reakčná zmes ochladená na teplotu miestnosti a zahustená za vákua tak, aby sa odstránilo cca 500,0 ml dimetylf ormamidu. Zvyšný materiál bol naliaty do zmesi 33%-ného etylacetátu a hexánu a tento roztok bol premytý postupne vodou a solankou, potom bol vysušený so síranom
- 1Ý8 sodným a po prefiltrovaní bol za vákua zahustený.
Bol získaný produkt vo forme hnedej látky olej ovitej konzistencie, ktorý bol prečistený chromatografiou na silikagéli, za použitia zmesi 25,0 až 50% etylacetátu a hexánu ako elučného činidla.
Bol získaný žiadaný, v nadpise uvedený čistý produkt, obsahujúci menej polárne nečistoty, ktorý po analýze vzorky vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou, zodpovedal čistote cca 65%.
Stupeň E
Príprava 1-(3-chlórfenyl)-2-piperazinónu
Roztokom, pripraveným rozpustením 17,19 g (55,40 mmol) s BOC-chráneného produktu (piperazinónu), získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa D, v 500,0 ml etylacetátu, bol pri teplote -78 °C prebublávaný bezvodý plynný chlorovodík. Vzniknutý nasýtený roztok bol vytemperovaný na teplotu 0 °C a potom bol po dobu 12 hodín miešaný.
Potom bola reakčná zmes prebublávaná plynným dusíkom, za účelom odstránenia prebytku plynného chlorovodíka a zmes bola vytemperovaná na teplotu miestnosti a potom bola za vákua zahustená.
Získaný hydrochlorid, vo forme bielej práškovitej látky, bol vybratý do dichlórmetánu a spracovaný ďalej so zriedeným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného.
Po oddelení vodnej a organickej fázy, bola vodná vrstva vytrepaná 8x 300,0 ml dichlórmetánu až bola pomocou analýzy chromatografie na tenkej vrstve, potvrdená kompletná, dokončená extrakcia.
Bol získaný v nadpise uvedený, žiadaný voľný amín, vo forme svetlohnedej látky, olej ovitej konzistencie.
Stupeň F príprava 1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl] -2-piperazinón.dihydrochloridu
179
K roztoku, pripravenému rozpustením produktu, pripraveného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa E, (55,40 mmol) v 200,0 ml 1,2-dichlóretánu, bolo pridaných pri teplote 0 °C 10,0 g 4Á práškovitého molekulového sita a potom ešte 17,70 g (83,30 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného.
K vzniknutej reakčnej zmesi bolo potom pridaných 11,90 g (56,40 mmol) imidazolkarboxaldehydu, získaného v rámci vyššie opísaného stupňa E v rámci príkladu 42 a reakčná zmes bola miešaná pri teplote 0 ’C. Po uplynutí 26 hodín bola reakčná zmes naliata do etylacetátu, premytá so zriedeným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom bola vodná vrstva vytrepaná späť s etylacetátom. Spojené organické výtrepky boli premyté so solankou, vysušené so síranom sodným a po prefiltrovaní boli za vákua zahustené.
Výsledný produkt bol vybratý do 500,0 ml zmesi benzén:dichlórmetán (5:1) ak zmesi bolo pridaných 20,0 ml propylamínu. Potom bola reakčná zmes miešaná po dobu 12 hodín a po následnom zahustení za vákua, bola získaná svetložltá látka vo forme peny. tento materiál bol prečistený chromatografiou na silikagéli, za použitia zmesi 2 až 7%-ný metanol v dichlórmetáne ako elučného činidla a výsledná biela látka vo forme peny, bola vybraná do dichlórmetánu a potom spracovaná s 2,10 ekvivalentmi IM roztoku chlorovodíka v éteri.
Po zahustení za vákua, bol získaný žiadaný, v nadpise uvedený dihydrochlorid, vo forme bielej práškovitej látky.
Príklad 48
Príprava 5(S)-butyl-4-[1-(4-kyanobenzyl)-2-metyl-5-imidazolylmetyl]-1-(2,3-dimetylfenyl)-piperazin-2-ón.dihydrochloridu
Stupeň A
Príprava 4-bróm-2-metylimidazol-5-karboxaldehydu
- 180 Analogickým postupom, opísaným v odbornom časopise Synthetic Communications, 22,2971 až 2977 (1992), autor S. P. Vatson, bol pripravený 4-bróm-5-hydroxymetyl-2-metylimidazol, ktorý bol (4,18 g, 21,90 mmol) zahrievaný za refluxu pod spätným chladičom v 200,0 ml zmesi dichlórmetán:dioxán (1:1) spolu so 16,10 g oxidu manganičitého po dobu 16 hodín.
Po skončení vyššie opísanej operácie a ochladení reakčnej zmesi, bola zmes prefiltrovaná cez oxid kremičitý a zahustená. Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme svetložltej tuhej látky.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz): δ 9,57 (1H, s), 2,52 (3H, s).
Stupeň B
Príprava 4-bróm-l-(4-kyanobenzyl)-2-metylimidazol- 5-karboxaldehydu
K roztoku, pripravenému rozpustením 1,02 g (5,39 mmol)
4-bróm-2-metylimidazol-5-karboxaldehydu v 15,0 ml dimetylacetamidu, bolo pridaných 1,05 g (5,39 mmol) 4-kyanobenzylbromidu a k vzniknutej reakčnej zmesi, ochladenej na teplotu -10 °C, bolo pridaných 0,745 g (5,39 mmol) uhličitanu draselného v práškovitej forme.
Táto reakčná zmes bola miešaná pri teplote -10 °C po dobu 2 hodín a· potom ešte ďalšie 4 hodiny pri teplote miestnosti. Potom bola zmes zriedená s vodou a vytrepaná s etylacetátom. Po oddelení organickej a vodnej fázy bola organická vrstva premytá postupne s vodou, nasýteným roztokom solanky, a potom bola vysušená so síranom horečnatým a rozpúšťadlo bolo odparené. Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej tuhej látky.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 9,68 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,15 (2H, d, J = 7,0 Hz), 5,59 (2H, s), 2,40 (3H, s) .
Stupeň C
Príprava 1-(4-kyanobenzyl)-2-metylimidazol-5-karboxaldehydu
181
Roztok, pripravený zmiešaním 1,33 g (4,37 mmol) 4-bróm1-(4-kyanobenzyl)-2-metylimidazol-5-karboxaldehydu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa B a 0,600 mg (8,74 mmol) imidazolu v 150 ml zmesi etylacetát-etanol (1:1), bol miešaný za tlaku 0,101 MPa vodíka, za prítomnosti 0,020 g 10%-ného paládia na aktívnom uhlí. Po uplynutí 2 hodín, bola reakčná zmes prefiltrovaná cez oxid kremičitý a potom za vákua bola zahustená. Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej tuhej látky.
^H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):
δ 9,62 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,81 (2H, d, J = 8,00 Hz),
7,20 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,64 (2H, s), 2,33 (3H, s).
t
Stupeň D
Príprava 5(S)-butyl-4-[1-(4-kyanobenzyl)-2-metyl-5-imidazolylmetyl]-1-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-2-ón.dihydrochloridu
K zmesi, pripravenej zmiešaním 0,190 g (0,843 mmol) 1-(4-kyanobenzyl)-2-metylimidazol-5-karboxaldehydu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa C, ďalej 0,250 g (0,843 mmol) 5(S)-butyl-l-(2,3-dimetyl-fenyl)piperazin-2-ón.hydrochloridu a 0,093 ml (0,843 mmol) N-metylmorfolínu v 10 ml dichlórmetánu, bolo analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 39, stupeň E, pridaných a spracovaných 0,265 g (1,25 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného. V nadpise uvedená zlúčenina bola prečistená preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou, za použitia gradientu 70% až 45% rozpúšťadla A. Po izolácii bola voľná báza premenená na dihydrochloridovú soľ a bola získaná v nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m+1) = 470,0.
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca:
C29H35N5°·2HC1·1’45H2°: vypočítané: C 61,25, H 7,07, N 12,32 % nájdené: C 61,56, H 6,99, N 11,3244 %.
- 182 Príklad 49
Príprava 4-[1-(2-(4-kyanofenyl)-2-propyl)-5-imidazolylmetyl]-1-(3-chlórfenyl)-5(S)-(2-metylsulfonyletyl)piperazin2ón.dihydrochloridu
Stupeň A
Príprava 4-(terc.butyldimetylsilyloxymetyl)-1-trifenylmetyl-imidazolu
K suspenzii, pripravenej zmiešaním 5,80 g (17,05 mmol) 4-hydroxymetyl-l-trifenylmetylimidazolu s 200,0 inl dimetylformamidu, obsahujúceho 3,48 g (51,10 mmol) imidazolu, bolo pridaných 2,83 g (18,76 mmol) terc.butyldimetylsilylchloridu a po 15 minútach vznikol číry, bezfarebný roztok, ktorý bol miešaný pri teplote miestnosti. Potom, keď bola reakcia skončená, bol dimetylformamid za vákua odstránený a zvyšok bol vytrepaný medzi etylacetát a vodu.
Po oddelení organickej a vodnej fázy, bola organická vrstva premytá s vodou a nasýteným roztokom soľanky a potom bola vysušená so síranom horečnatým.
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola získaná vo forme bezfarebnej látky, gumovitej konzistencie.
Stupeň B
Príprava 5-terc.butyldimetylsilyloxymetyl-l-(4-kyanobenzyl)imidazolu
Roztok, pripravený zmiešaním 4,66 g (10,26 mmol) 4-(terc.butyldimetylsilyloxymetyl)-1-trifenylmetylimidazolu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa A, a 2,10 g (10,26 mmol) l-brómmetyl-4-kyanobenzénu v 50,0 ml acetonitrilu, bol zahrievaný za refluxu pod spätným chladičom po dobu 4 hodín.
Potom bola reakčná zmes ochladená a po odstránení acetonitrilu za vákua, bol získaný zvyšok rozpustený v 30,0 ml metanolu. Vzniknutý roztok bol zahrievaný za refluxu pod
183 spätným chladičom po dobu 2 hodín, potom bol ochladený a metanol bol odparený. Zvyšok bol vytrepaný medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného.
Surový produkt bol chromatografovaný na silikagéli, za použitia zmesi 3%-ného metanolu v chloroforme.
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola získaná vo forme bielej tuhej látky.
Stupeň C
Príprava 5-terc.butoxydimetylsilyloxymetyl-l- [2-(4-kyanofenyl)-2-propyl]-imidazolu
Roztok, pripravený rozpustením 1,005 g (3,07 mmol)
5-terc.butyldimetylsilyloxymetyl-1-(4-kyanobenzyl)imidazolu, získané v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa B, v 25,0 ml tetrahydrofuránu a vychladený v atmosfére dusíka na teplotu -78 °C, bol zmiešaný so 4,61 ml IM roztoku lítiumhexametyldisilazidu v tetrahydrofuráne a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote -78 °C po dobu 1 hodiny a potom bola počas 30 minút vytemperovaná na teplotu -60 °C.
Potom, čo bola reakčná zmes znova ochladená na teplotu -78 °C, bol k nej pridaný metyljodid (0,287 ml, 4,61 mmol) a zmes bola ďalej miešaná pri teplote -78 °C po dobu 2 hodín a potom bola opäť počas 2 hodín vytemperovaná na teplotu 0 °C.
Po 30 minútach bola reakčná zmes ochladená na teplotu -78 °C a potom bolo k nej pridaných 4,61 ml IM roztoku lítiumhexametyldisilazidu v tetrahydrofuráne. Po uplynutí 1 hodiny bolo k zmesi pridaných opäť 0,287 ml (4,61 mmol) metyljodidu a reakčná zmes bola vytemperovaná počas noci na teplotu miestnosti.
Potom bola zmes miešaná s vodou a následne bola vytrepaná s etylacetátom. Po oddelení organickej a vodnej vrstvy, bola organická vrstva premytá nasýteným roztokom soľanky.
Surový produkt bol chromatografovaný na silikagéli za použitia zmesi etylacetát/dichlórmetán (6:4) ako elučného činidla.
184 ί
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola získaná vo forme do zlatistá sfarbenej, olej ovitej konzistencie.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,78 (1H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,00 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,00 Hz), 7,02 (1H, s), 4,00 (2H, s), 1,99 (6H, s), 0,79 (9H, s), 0,74 (6H, s).
Stupeň D
Príprava 1-[2-(4-kyanofenyl)-2-propyl]-5-hydroxymetylimidazolu
K roztoku, pripravenému rozpustením 0,750 g (2,72 mmol) 5-terc.butoxydimetylsilyloxymetyl-l-[2-(4-kyanofenyl)-2-propyl ]- imidazolu , získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa C, v 10,0 ml tetrahydrofuránu, bolo pridaných 2,99 ml IM roztoku tetra-N-butylamóniumfluoridu. Po uplynutí 2 hodín, pri teplote miestnosti, bola vzniknutá reakčná zmes naliata do etylacetátu a potom bola vytrepaná nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného.
Po oddelení organickej a vodnej fázy, boléi organická vrstva premytá nasýteným roztokom soľanky a následne bola vysušená so síranom horečnatým. Surový produkt bol potom chromatografovaný na silikagéli, za použitia zmesi 3%-ného metanolu v etylacetáte. V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola získaná vo forme polotuhej látky.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,77 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,00 Hz), 7,02 (1H, s), 4,01 (2H, s), 2,57 (1H, š.s.), 2,01 (6H, s).
Stupeň E
Príprava 1-[2-(4-kyanofenyl)-2-propyl]-imidazol-5-karboxaldehydu
Roztok, pripravený rozpustením 0,450 g (1,78 mmol) 1-[2-(kyanofenyl)-2-propyl]-5-hydroxymetylimidazolu vo 20 ml dioxánu, bol za prítomnosti 1,62 g (18,70 mol) oxidu manganičitého, zahrievaný za refluxu pod spätným chladičom, po dobu 5 hodín.
185
Potom bola táto reakčná zmes ochladená a po prefiltrovaní cez oxid kremičitý, bola zahustená. Surový produkt bol prečistený chromatografioú na silikagéli a v nadpise uvedená zlúčenina bola izolovaná vo forme polotuhej látky.
^H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 9,37 (1H, s), 8,11 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,00 Hz), 7,15 (2H, d, J 8,00 Hz), 2,01 (6H, s),.
Stupeň F
Príprava 4-[1-(2-(4-kyanofenyl)-2-propyl)-5-imidazolylmetyl]-1-(3-chlórfenyl)-5(S)-(2-metylsulfonyletyl)piperazin2-ón-dihydrochloridu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 39, stupeň E, s tým rozdielom, že v reakcii bolo použitých 0,297 g (0,84 mmol) 1-(3-chlórfenyl)-5(S)-(2-metylsulfonyletyl)piperazin2-ón.hydrochloridu, ďalej 0,200 g (0,84 mmol) 1-[2-(4-kyanofenyl) -2-propyl] imidazol-5-karboxaldehydu, 0,092 ml N-metylmorfolínu (0,84 mmol) a 0,267 g (1,26 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného.
Surový produkt bol prečistený preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou, za použitia gradientu 80 až 58% rozpúšťadla A. Čisté frakcie boli spojené a konvertované na hydrochloridovú soľ.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina. Hmotnostná spektroskopia-FAB(m+1) = 540,0.
Analytické hodnotenie zlúčeniny podlá vzorca C27H30C1N5°3S·2HC1·3H2°: vypočítané: C 48,62, H 5,74, N 10,50 % nájdené: C 48,62, H 5,73, N 9,89 %.
Príklad 50
Príprava 5(S)-n-butyl-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]-1-(2-metylfenyl)piperazin-2-ón.dihydrochloridu
186
Stupeň A príprava N-(2-metylfenyl)-2(S)-(terc.butoxykarbonylamino)hexánamínu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 39, stupeň C, s tým rozdielom, že v reakcii bola použitá zmes, pripravená z 0,32 ml (3,0 mmol) o-toluidínu, 0,538 (2,50 mmol),
2(S)-(terc.butoxykarbonylamino)hexanalu a 0,795 g (3,75 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného v 10,0 ml dichlóretánu.
Surový produkt bol prečistený stĺpcovou chromatografiou a bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
Stupeň B
Príprava 4-terc.butoxykarbonyl-5(S)-n-butyl-1-(2-metylfenyl)piperazin-2-ónu
V nadpise uvedená zlúčenina bola v podstate pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 39, stupeň D, s tým rozdielom, že v reakcii bola použitá zmes, pripravená z 0,506 g (1,65 mmol) N-(2-metylfenyl)- 2(S)(terc.butoxykarbonylamino)hexánamínu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa A, a 0,158 ml (1,98 mmol) chlóracetylchloridu v zmesi etylacetát/nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného pri teplote 0 °C.
Surový produkt, ktorý bol v rámci vyššie opísanej operácie získaný, bol rozpustený v 15,0 ml dimetylformamidu a vzniknutý roztok bol po ochladení na teplotu 0 °C v atmosfére dusíka nechaný reagovať s 1,61 g (4,95 mmol) uhličitanu cézneho. Táto reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote 0 °C po dobu 2 hodín.
Potom bola reakčná zmes zmiešaná s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a následne bola vytrepaná s etylacetátom. Extrakty boli vysušené a odparené.
Boli získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
187
Stupeň C
Príprava 5(S)-n-butyl-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]-1-(2-metylfenyl)piperazin-2-ón.dihydrochloridu
Produkt, získaný v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa B (0,534 g, 1,50 mmol), bol zbavený chrániacej skupiny pomocou 4,0 ml kyseliny trifluóroctovej v 10,0 ml dichlórmetánu.
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 39, stupeň E, s tým rozdielom, že v reakcii bola použitá zmes, pripravená z 5(S)-n-butyl-(2-metylfenyl)-piperazín-2-ónu, soli kyseliny ditrifluóroctovej, ďalej 1-(4-kyanobenzylimidazol)-5-karboxaldehydu (0,317 g, 1,50 mmol) a 0,477 g (2,25 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného v 15,0 ml dichlóretánu.
Surový produkt bol aplikovaný injekčnou striekačkou na stĺpec preparátívnej vysokovýkonnej chromatografie a prečistený pomocou zmiešaného gradientu acetonitrilu/0,1% kyseliny trifluóroctovej a 0,1%-nej vodnej kyseliny trifluóroctovej.
Čisté frakcie boli spojené a premenené na hydrochloridovú soľ. V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola získaná vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m+1) = 442,0.
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C27H31N5°·2’5HC1·2’05H2°: vypočítané: C 56,95, H 6,66, N 12,30 % nájdené: C 56,93, H 5,75, N 11,55 %.
Príklad 51
Príprava 4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]-5(S)-(2fluóretyl)-1-(3-chlórfenyl)piperazin-2-ón.dihydrochloridu
Stupeň A
Príprava 4-terc.butoxykarbonyl-1-(3-chlórfenyl)-5(S)-(2fluóretyl)-piperazín-2-ónu
188
Zmes, pripravená zmiešaním 0,433 g (1,00 mmol) 4-terc.butoxy-karbonyl-l-(3-chlór-fenyl)-5(S)-(2-metyl-sulfonyloxyetyl)piperazin-2-ónu a 3,0 ml IM roztoku terc.butylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne, bola miešaná pri teplote miestnosti v 5,0 ml acetonitrilu po dobu 72 hodín.
Potom bola táto reakčná zmes zmiešaná s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom bola vytrepaná s etylacetátom. Organické extrakty boli vysušené, zahustené a prečistené stĺpcovou chromatografiou, za použitia zmesi 20%-ného etylacetátu v hexáne.
V nadpise uvedená zlúčenina bola získaná vo forme látky hustej olej ovitej konzistencie.
I
Stupeň B
Príprava 4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]-5(S)-(2fluóretyl)-1-(3-chlórfenyl)piperazin-2-ón.dihydrochloridu
V rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa A, získaný 4-terc.-butoxy-karbonyl-1-(3-chlórfenyl)-5(S)-(2fluóretyl)piperazin-2-ón (0,191 g, 0,54 mmol), bol zbavený chrániacej skupiny pomocou 4,0 ml kyseliny trifluóroctovej v 10,0 ml dichlórmetánu.
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným v rámci príkladu 39, stupeň E, s tým rozdielom, že v reakcii bola použitá zmes, pripravená z 1-(3-chlórfenyl)-5(S)-(2-fluóretyl)-piperazin-2-ónu, soli kyseliny ditrifluóroctovej, 1-(4-kyanobenzylimidazol)-5-karboxaldehydu (0,114 g, 0,54 mmol) a 0,172 g (2,25 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného v 5,0 ml dichlórmetánu.
Surový produkt bol aplikovaný injekčnou striekačkou na stĺpec preparatívnej vysokovýkonnej kvapalinovej chromatograf ie a bol prečistený pomocou zmiešaného gradientu acetonitrilu/0,1% kyseliny trifluóroctovej a 0,1%-nej vodnej kyseliny trifluóroctovej.
Čisté frakcie boli spojené a premenené na hydrochloridovú sol. V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola získaná vo forme bielej tuhej látky.
189
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m+1) = 452,0.
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C24H23C1FN5°·2HC1.1,70H20:
vypočítané: C 51,90, H 5,15, N 12,61 % nájdené: C 52,22, H 5,10, N 12,22 %.
Príklad 52
Príprava 4-[3-(4-kyanobenzyl)pyridin-4-yl]-1-(3-chlórfenyl)5(S)-(2-metylsulfonyletyl)piperazin-2-ónu
Stupeň A
Príprava metylesteru 3-(4-kyanobenzyl)-pyridín-4-karboxylovej kyseliny
Roztok, pripravený rozpustením 625,0 mg (3,27 mmol) 4-kyanobenzylbromidu v 4,0 ml vysušeného tetrahydrofuránu, bol pridaný pomaly, počas 3 minút v atmosfére argónu a pri teplote 0 °C k suspenzii, pripravenej z 250,0 mg aktivovaného zinku (prach), v 2,0 ml vysušeného tetrahydrofuránu.
Potom bol ľadom chladený kúpeľ odstavený a kašovitá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu ďalších 30 minút. Potom bol k tejto reakčnej zmesi pridaný metylester kyseliny 3-brómpyridin-4-karboxylovej (540,0 mg, 2,50 mmol) a potom ešte 50,0 mg dichlór-bis-(trifenylfosfín)-niklu(II). Výsledná, červenohnedá reakčná zmes, bola potom miešaná po dobu 3 hodín pri teplote 40 až 45 °C. Potom bola ochladená a vytrepaná medzi 100,0 ml etylacetátu a 5%-ný vodný roztok kyseliny citrónovej (50,0 ml).
Po oddelení organickej a vodnej fázy, bola organická vrstva premytá 2 x 50,0 ml vody a potom bola vysušená so síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla bol získaný zvyšok prečistený na silikagéli, za použitia zmesi 35%-ného etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Bolo získaných 420,0 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bezfarebnej látky, gumovitej konzistencie.
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m+1) = 253,0.
190
Stupeň B
Príprava 3-(4-kyanobenzyl)-4-(hydroxymetyl)pyridínu
V nadpise uvedená zlúčenina bola získaná za použitia 300,0 mg tetrahydroboritanu sodného pri redukcii 415,0 mg esteru, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa A, v 5,0 ml metanolu, pri teplote miestnosti. Potom, čo bola reakčná zmes miešaná po dobu 4 hodín, bolo rozpúšťadlo odparené a produkt bol prečistený na silikagéli za použitia zmesi 2%-ného metanolu v chloroforme, ako elučného činidla. Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina. Hmotnostná spektroskopia-FAB(m+1) = 225,0.
Stupeň C
Príprava 3-(4-kyanobenzyl)-4-pyridinalu
V nadpise uvedená zlúčenina bola získaná oxidáciou 240,0 mg (1,07 mmol) alkoholu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa B, v 10,0 ml dioxánu s 1,0 g aktivovaného oxidu manganičitého a zahrievaním reakčnej zmesi za refluxu pod spätným chladičom, po dobu 30 minút.
Po následnej filtrácii a odparení rozpúšťadla, bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
Teplota topenia: 80 až 83 °C.
Stupeň D
Príprava 4-[3-(4-kyanobenzyl)-pyridin-4-yl]-1-(3-chlórfenyl)-5(S)-(2-metylsulfonyletyl)piperazin-2-ónu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená v podstate analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 39, stupeň E s tým rozdielom, že imidazolylkarboxaldehyd bol nahradený rovnakým množstvom produktu, získaného v rámci vyššie opísaného, predchádzajúceho stupňa C, a piperazinón bol nahradený rovnakým množstvom 1-(3-chlórfenyl)- 5(S)-(2metylsulfonyletyl)-piperazin-2-ónu. Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
191
Hmotnostná spektroskopia-FAB(m+1) = 523,0. Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C27H27C1N4°3S·0’15 CHC13:
vypočítané: C 60,28, H 5,06, N 10,36 % nájdené: C 60,37, H 5,03, N 10,64 %.
Príklad 53
Príprava 4-[4-(4-kyanobenzyl)-l-imidazolyletyl]-1-(3-chlórfenyl)piperazín-2-ónu
Stupeň A
Príprava l-trityl-4-(4-kyanobenzyl)imidazolu
K suspenzii, pripravenej z 3,57 g (54,98 mmol) aktivovaného zinkového prachu v 50,0 ml dichlórmetánu, bolo pridaných 0,315 ml (3,60 mmol) dibrómmetánu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná v atmosfére argónu pri teplote 20 °C. Potom bola reakčná zmes, vo forme suspenzie ochladená na teplotu 0 °C a bol k nej počas 10 minút pridaný po kvapkách a-bróm-p-toluénnitril (9,33 g, 47,60 mmol) v 100,0 ml tetrahydrof uránu .
Potom bola reakčná zmes miešaná pri teplote 20 “C po dobu 6 hodín a k nej bol pridaný bis-(trifenylfosfin)nikel(II)chlorid (2,40 g, 3,64 mmol), 15,95 g (36,60 mmol) 5-jódtritylimidazolu (v jednej dávke = 5-jódtrifenylmetylimidazol).
Výsledná reakčná zmes bola miešaná po dobu 16 hodín pri teplote 20 °C a potom bola zmiešaná so 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a táto zmes bola miešaná Po pridaní nasýteného vodného roztoku hydsodného bolo pH zmesi upravené na pH 8,0 a potom bola zmes vytrepaná 2 x 250,0 ml etylacetátu, extrakt bol vysušený so síranom horečnatým a rozpúšťadlo bolo za vákua odparené. Zvyšok bol potom prechromatografovaný (oxid kremičitý, zmes 0 až 20% etylacetát/dichlórmetán ako elučné činidlo).
po dobu 2 hodín, rogénuhličitanu
192 V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola získaná vo forme bielej tuhej látky.
1H-NMR (CDC13): δ 7,54 (2H, d, J = 7,90 Hz) , 7,38 (1H, s) , 7,36 - 7,29 (11H, m), 7,15 - 7,09 (6H, m), 6,58 (1H, s) a 3,93 (2H, s), ppm.
Stupeň B
Príprava l-metyl-acetyl-5-(4-kyanobenzyl)imidazolu
K roztoku, pripravenému rozpustením 3,01 g (6,91 mmol) l-fenylmetyl-4-(4-kyanobenzyl)imidazolu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa A v 50,0 ml acetonitrilu, bolo pridaných 0,687 ml (7,26 mmol) metylbrómacetátu a vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote 55 °C po dobu 16 hodín a potom bolo zo zmesi odparené rozpúšťadlo za vákua.
Tuhé zložky boli mechanicky spracované a vybraté s etylacetátom, izolované filtráciou a rozpustené v 60,0 ml metanolu.
Reakčná zmes, vo forme suspenzie, bola zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom po dobu 20 minút. Potom bola ochladená a odparená do sucha.
Zvyšok bol mechanicky spracovaný a vybratý s etylacetátom a v nadpise uvedená zlúčenina bola po filtrácii získaná vo forme biele tuhej látky.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,61 (2H, d, J = 7,90 Hz), 7,53 (1H, s), 7,27 (2H, d, J = 7,90 Hz), 6,89 (1H, s), 4,47 (2H, s), 3,98 (2H, s) a 3,66 (3H, s), ppm.
Stupeň C
Príprava l-hydroxyetyl-5-(4-kyanobenzyl)imidazolu
Roztok, pripravený rozpustením 0,113 g (0,472 mmol) l-metyl-acetyl-5-(4-kyanobenzyl-imidazolu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa B, v 2,0 ml metanolu, bol ponechaný reagovať pri teplote 0 °C s 80,70 mg (1,10 mmol) tetrahydroboritanu sodného.
193
Po uplynutí 1 hodiny bola reakčná zmes zmiešaná s 2,0 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a po pridaní nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, bola reakčná zmes vytrepaná 3 x 25,0 ml etylacetátu. Organické extrakty boli potom vysušené so síranom horečnatým a za vákua boli odparené. V nadpise uvedená zlúčenina bola izolovaná chromatografiou na oxide kremičitom, za použitia zmesi 10%-ného metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla, vo forme bielej tuhej látky. | 1H-NMR (CDC13): δ 7,61 (2H, d, !J = 7,90 Hz), 7,55 (1H, s), 7,27 (2H, d, J = 7,90 Hz), 6,83 (1H, s), 4,05 (2H, s), 3,87 (2H, t, J = 5,10 Hz) a 3,74 (2H, t = 5,10 Hz), ppm.
Stupeň D
Príprava 2-(5-(4-kyanobenzyl)imidazolyl)etylmetánsulfonátu
Roztok, pripravený z 0,532 g (2,34 mmol) l-hydroxyetyl5-(4-kyanobenzyl)imidazolu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa C, v 70,0 ml dichlórmetánu, bol pri teplote 0 °C ponechaný reagovať s 0,489 ml (2,81 mmol) Huningsovej bázy a s 0,219 ml (2,81 mmol) metánsulfonylchloridu. Po uplynutí 2 hodín bola táto reakčná zmes zmiešaná s 50,0 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zmes bola vytrepaná s 50,0 ml dichlórmetánu, vysušená so síranom horečnatým a potom bolo rozpúšťadlo za vákua odstránené.
Získaná, v nadpise uvedená žiadaná zlúčenina, bola ďalej použitá bez akéhokoľvek čistenia.
1H-NMR (CDC13): δ 7,62 (2H, d, J = 7,90 Hz), 7,54 (1H, s), 7,29 (2H, d, J = 7,90 Hz), 6,87 (1H, s), 4,25 (2H, t), 4,10 - 4,00 (4H, m), 3,74 (2H, t, J = 5,10 Hz) a 2,90 (3H, s), ppm.
Stupeň E
Príprava 4-[5-(4-kyanobenzyl)-l-imidazolyletyl]-1-(3-chlórfenyl)piperazín-2-ónu
194
Roztok, pripravený z 24,0 mg (0,079 mmol) 2-(5-(4-kyanobenzyl) imidazolyl) etyl-metánsulfonátu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa D, v 0,20 ml dimetylf ormamidu , bol pridaný k zmesi, pripravenej zmiešaním 17,70 mg (0,084 mmol) 3-(chlórfenyl)piperazin-2-ónu, ďalej 50,0 mg (0,336 mmol) jodidu sodného a 0,0146 ml Huningsovej bázy a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 55 °C po dobu 12 hodín.
Potom bolo rozpúšťadlo za vákua odparené a zvyšný zvyšok bol prečistený preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve, za použitia zmesi 10%-ného nasýteného amoniaku v acetonitrile ako elučného činidla.
Bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina. TH-NMR (CDC13): δ 7,61 (2H, d, J = 8,40 Hz), 7,56 (1H, s), 7,35 - 7,20 (7H, m), 7,16 (1H, d, J = 8,00 Hz), 6,85 (1H,
s), 4,03 (2H, s), 3,83 (2H, t, J = 6,50 Hz), 3,61 (2H, t,
J = 5,50 Hz), 3,27 (2H, s), 2,68 (2H, t, J = 5,40 Hz) a 2,57 (2H, t, J = 6,50 Hz), ppm.
195
Tabuľka 1
FAB ms (m+1)
Vzorec
Analýza (vypočítané, zistené)
526
506
F
O
CHí
494
C33H39N3OS2.3 TFA0.9 H2O C, 56.16; H, 5.40; N, 7.22.
C, 56.12; H, 5.37; N, 7.39.
C30H39N3O2S’2.55 TFA0.55 H2O C, 53.19; H, 5.46; N, 5.36.
C, 53.17; H, 5.46; N, 5.60.
C29H36N3OS-2.25 TFA 0.35 H20 C, 53.19; H, 5.18; N, 5.55.
C, 53.16; H, 5.18; N, 5.68.
F
490
512
C3oH39N3OS'2 TFA 0.9 H20 C, 55.64; H, 5.88; N, 5.73.
C, 55.57; H, 5.81; N, 5.83.
C29H35F2N3OS-2.4 TFA 0.6 H20 C, 50.99; H, 4.89; N, 5.28.
C, 50.98; H, 4.86; N, 5.56.
I
- 196 Tabuľka 2
FAB hmotn.
amín spektrum
Stereo. X Y_(M+1) Analýza (vypočítané, zistené) n-Bu 2-O(CH2)l3CH3 642.5 C42H63N3O2’2.55HC1
C, 68.46; H, 8.97; N, 5.70. C, 68.40; H, 8.70; N, 5.61.
n-Bu 2-O(CH2)l3CH3 642.6 C42H63N3O2-2.65HC1 C, 68.63; H, 8.99; N, 5.72. C, 68.66; H, 8.90; N, 5.70.
n-Bu 2-O(CH2)llCH3 614.4 C40H59N3O2’2.8HCl C, 67.09; H, 8.70; N, 5.87. C, 67.03; H, 8.66; N, 5.76.
B n-Bu 2-O(CH2)llCH3 614.4 C40H59N3O2*2.85HCl*0.05H2O C, 66.84; H, 8.69; N, 5.85.
C, 67.20; H, 8.70; N, 5.45.
- 197 Tabuľka 2 - pokračovanie amín stereo. X
FAB hmotn.
spektrum (M+1) Analýza (vypočítané, zistené)
A n-Bu 2-O(CH2)9CH3 586.5 C38H55N3O2*3HCl*0.25hexane C, 66.18; H, 8.65; N, 5.86.
C, 66.14; H, 8.44; N, 5.50.
B n-Bu 2-O(CH2)9CH3 586.5 C38H55N3O2*3HCl*0.15hexane C, 65.97; H, 8.55; N, 5.93.
C, 66.04; H, 8.41; N, 5.57.
A n-Bu 2-O(CH2)7CH3 558 C36H5lN3O2*2.15HCl*0.65H2 C, 66.73; H, 8.47; N, 6.49.
C, 66.74; H, 8.46; N, 6.52.
B n-Bu 2-O(CH2)7CH3 558 C36H5lN3O2*2.15HCl*0.65H2O
C, 66.82; H, 8.42; N, 6.49.
C, 66.85; H, 8.43; N, 6.52.
A n-Bu 2-O(CH2)3Ph 564 C37H45N3O2*2HCl*1.05H2O
C, 67.78; H, 7.55; N, 6.41.
C, 67.78; H, 7.52; N, 6.26.
B n-Bu 2-O(CH2)3Ph 564 C37H45N3O2-2HC1-1O5H2O
C, 67.78; H, 7.55; N, 6.41.
C, 67.78; H, 7.44; N, 6.33.
A n-Bu 3-OCH2Ph 536 C35H4iN3O2*3.55HCl
C, 63.19; H, 6.75; N, 6.32.
C, 63.12; H, 6.61; N, 6.47.
B n-Bu 3-OCH2Ph 536 C35H4lN3O2’3.55HCl*0.4H2O
C, 62.52; H, 6.80; N, 6.25.
C, 62.14; H, 6.69; N, 6.65.
198
Tabuľka 2 - pokračovanie amui' stereo.
X
FAB hmotn. spektrum (M+1)
Analýza (vypočítané, zistené)
A n-Bu 3-O(CH2)l3CH3 642 C42H63N3O2-2.4HC1 C, 69.15; H, 9.04; N, 5.76. C, 69.08; H, 9.08; N, 5.73.
B n-Bu 3-O(CH2)l3CH3 642.5 C42H63N3O2-2.35HC1O.25H2O C, 69.15; H, 9.04; N, 5.76. C, 69.08; H, 9.08; N, 5.73.
R n-Bu 4-O(CH2)l3CH3 642 C42H63N3O2-2.2HCMH2O C, 68.14; H, 9.15; N, 5.68. C, 68.13; H, 9.03; N, 5.68.
S n-Bu 4-O(CH2)13CH3 642 C42H63N3O2’2.8HC1 C, 67.79; H, 8.91; N, 5.65. C, 67.77; H, 9.80; N, 5.64.
S n-Bu 4-OCH2Ph 536 C35H4lN3O2*2.15HCMH2O C, 66.49; H, 7.20; N, 6.65. C, 66.48; H, 7.15; N, 6.62.
R/S H 2-O(CH2)l3CH3 586 C38H55N3O2’1.5HCl*0.3H2O
C, 66.88; H, 8.58; N, 6.16.
C, 66.82; H, 8.64; N, 6.15.
- 199 Tabuľka 3
FAB hmotn.
spektrum fM+1)
Analýza (vypočítané, zistené)
3-SO2Me 506 C27H31N5O3S-3.0 HC1-0.10 H2O
C, 52.61; H, 5.59; N, 11.36. C, 52.63; H, 5.41; N, 10.72.
3-OCF3
512.23
C27H28N5O2F3-2.30 HC1-0.50 H2O C, 53.66; H, 5.22; N, 11.59.
C, 53.73; H, 5.23; N, 10.86.
200
Tabuľka 4
FAB hmotn. spektrum
X Y (M+n Analýza (vypočítané, zistené
CH2OCH2Ph cf3 574 C32H30N5O2F3· 1.40HC1*0.30H20 C, 61.02; H, 5.12; N, 11.12. C, 61.01; H, 5.10; N, 10.78.
CH2SO2Et cf3 560 C27H28N5O3F3S •3.20HCb0.10H20 C, 47.86; H, 4.67; N, 10.34. C, 47.89; H, 4.49; N, 9.92.
CH2SO2Ph cf3 608 C3lH28N5O3F3S’2.10HCl C, 54.42; H, 4.43; N, 10.24. C, 54.43; H, 4.42; N, 9.98.
CH2SO2Me C1 512 C25H26N5O3C1S •2.0HCle0.25CHCl3*0.25H20 C, 48.97; H, 4.68; N, 11.31. C, 48.95; H, 4.64; N, 11.51.
201 Tabuľka 4 - pokračovanie
FAB hmotn. spektrum
X Y (M+1) Analýza (vypočítané, zistené)
CH2SO2Et Cl 526 C26H28N5O3ClS«2HCl«0.25CHCl3 C, 50.14; H, 4.85; N, 11.14. C, 50.20; H, 4.91; N, 10.93.
CONHMe cf3 511 C26H25N602F3’1.90HC1*1.70H20 C, 51.20; H, 5.01; N, 13.78. C, 51.17; H, 4.99; N, 13.36.
CONHEt cf3 525 C27H27N602F3’1.60HC1*0.10H20 C, 55.54; H, 4.97; N, 14.39. C, 55.57; H, 4.87; N, 15.28.
CH2SO2Ph Cl 574 C30H28N503C1S*2HC1«0.30H20
C, 55.23; H, 4.73; N, 10.73. C, 55.25; H, 4.57; N, 10.61.
- 202 Tabuľka 4 - pokračovanie
FAB hmotn. spektrum
X Y (M+1) Analýza (vypočítané, zistené
CONHMe Cl 477 C25H25N6O2CF2HC1 •0.105CHCl3*0.85H20 C, 52.24; H, 5.03; N, 14.56. C, 52.21; H, 5.07; N, 14.98.
CONHEt Cl 491 C26H27N6O2C1-2HC1-0.25CHC13 C, 53.10; H, 4.97; N, 14.15 C, 53.32; H, 5.21; N, 13.77.
CONHc-Pr Cl 503 C27H27N6O2Cl«2HCl‘0.40CHCl3 C, 52.77; H, 4.75; N, 13.47. C, 53.01; H, 4.99; N, 13.32.
CONHc-Pr cf3 537 C28H27N6O2F3 •2.45HCl’0.55dioxane C, 53.81; H, 5.06; N, 12.47. C, 53.76; H, 5.09; N, 12.44.
- 203 Tabuľka 4 - pokračovanie
FAB hmotn. spektrum
X Y (M+1) Analýza (vypočítané, zistené)
NHCOMe Cl 477 C25H25N6O2C1 •2HCl-0.60CHCl3-2.0H2O C, 46.76; H, 4.84; N, 12.78. C, 46.79; H, 4.46; N, 12.37.
CONMe2 CF3 525 C27H27N6O2F3-2.0HC1-0.10H2O C, 54.12; H, 4.91; N, 14.02. C, 54.10; H, 4.96; N, 13.79.
SO2Et Cl 512 C25H26N503C1S-2.0HC1-0.10H20 C, 51.18; H, 4.84; N, 11.94. C, 51.24; H, 5.19; N, 11.10.
CH2SMe Cl 480 C25H26N5OC1S -0.15CHC13-0.05H20 C, 52.83; H, 4.98; N, 12.25. C, 52.82; H, 5.36; N, 11.85.
204
Tabuľka 4 - pokračovanie
FAB hmotn.
spektrum (M+1) Analýza (vypočítané, zistené) (±)C=CMe Cl 458 C26H24N50CF2.0HC1-1.00H20
C, 56.89; H. 5.14; N, 12.76. C, 56.99; H, 5.20; N, 12.42.
- 205 Tabuľka 5
FAB hmotn. spektrum
X Y (M+n Analýza (vypočítané, zistené
CH2CH2 H 386 C23H23N5O· 1.40HC1«0.40H20 C, 62.29; H, 5.73; N, 15.79. C, 26.26; H, 5.71; N, 15.43.
CH2CO H 400 C23H21N5O2-2.6HC1· 1.70H2O C, 52.71; H, 5.19; N, 13.36. C, 52.82; H, 5.21; N, 13.04.
ch2 H 372 C22H21N5O2.OHO2.6OH2O C, 53.80; H, 5.79; N, 14.26. C, 52.86; H, 5.98; N, 13.92.
CH2 3-C1 406 C22H20N50C1*2.50HC1*0.90H20
C, 51.48; H, 4.77; N, 13.65. C, 51.55; H, 4.75; N, 13.34.
- 206 Tabuľka 5
- pokračovanie
FAB hmotn.
spektrum (M+1) Analýza (vypočítané, zistené)
NHSO2 H C21H20N6O3S· 1 ΌΗΟ2.6ΟΗ2Ο C, 48.53; H, 5.08; N, 16.17 C, 48.60; H, 5.19; N, 15.80.
CH2CH2CO 3-C1 448 C24H22N5O2CI· 1.0HC1· 1.10H2O C, 57.17; H, 5.04; N, 13.89. C, 57.22; H, 4.94; N, 13.47.
ch2 2,3-Cb 440 C22Hl9N50Cl2*2.0HCl*0.60H20 C, 50.42; H, 4.27; N, 13.36. C, 50.51; H, 4.56; N, 12.18.
ch2 2-Br 450 C22H20N50Br*2.0HCl*0.30H20
C, 49.98; H, 4.31; N, 13.25. C, 49.94; H, 4.47; N, 12.53.
207 Tabuľka 5 - pokračovanie
spektrum χ Y(M+1) Analýza (vypočítané, zistené)
ch2 3-CF3 440 C23H20N5OF3· 1.70HC1*0.40H20 C, 54.40; H, 4.47; N, 13.79. C, 54.45; H, 4.49; N, 13.82.
ch2 4-0 C22H20N50CM.50HC1*0.80H20 C, 55.71; H, 4.91; N, 14.77. C, 55.81; H, 4.94; N, 14.11.
ch2co 3-C1 C23H20N5O2Cl· 1.40HC1· 1.10H2O C, 54.73; H, 4.71; N, 13.87. C, 54.80; H, 4.73; N, 13.46.
ch2 3-F C22H20N5OF-2HC1 •0.35CHC13‘0.95H20 C, 51.50; H, 4.69; N, 13.44. C, 51.56; H, 4.73; N, 13.30.
- 208 Tabuľka 5 pokračovanie
FAB hmotn. spektrum
Y(M+l) Analýza (vypočítané, zistené) ch2
3-Br C22H20N5OBp1.40HCM.30H2O
C, 50.35; H, 4.61; N, 13.34. C, 50.36; H, 4.63; N, 12.84.
209
Tabuľka 6
FAB hmotn. spektrum
X Y z (M+n Analýza (vypočítané, zistené)
4-CN ch2 5-CH2CH2CO 554 C27H28N5O4CIS· 1.30HC1· 1.20H2O C, 52.05; H, 5.13; N, 11.24. C, 52.09; H, 5.15; N, 10.95.
3-CN ch2 5-CH2 512 C25H26N5O3CIS· 2.0HCF0.10CHC13-0.60H20 C, 49.61; H, 4.86; N, 11.52. C, 49.63; H, 5.01; N, 11.14.
2-CN ch2 5-CH2 512 C25H26N5O3ClS-2HCl*0.35H2O C, 50.79; H, 4.89; N, 11.84. C, 50.82; H, 5.29; N, 11.90.
4-CN ch2 4-CH2CH2CO 554 C27H28N5O4CIS •2.0HC1*0.50CHC13*0.60H20 C, 47.36; H, 4.58; N, 10.04. C, 47.35; H, 4.60; N, 9.66.
- 210 Tabuľka 6 - pokračovanie
FAB hmotn. spektrum χ_y_£_(M+1) AnalÝza (vypočítané, zistené)
4-CN (CH2)2 4-CH2CH2CO
C28H30N5O4CIS • 1.0HCl‘0.40CHCl3*0.95H2O
C, 50.96; H, 5.01; N, 10.46. C, 50.91; H, 5.02; N, 10.13.
211
Tabuľka 7
FAB hmotn. spektrum χ γ(M+1) Analýza (vypočítané., zistené)
4-Me CH2CH2SO2Me 526 C26H28N5O3C1S •2HCl-0.35CHCl3-0.85H2O C, 48.24; H, 4.92; N, 10.67. C, 48.25; H, 4.93; N, 10.36.
4-Me H 420 C23H22N50C1*2.0HC1«0.90H20 C, 54.27; H, 5.11; N, 13.76. C, 54.21; H, 5.37; N, 12.97.
2-Me H 420 C23H22N50C1‘3.20HC1‘0.10H20
C, 51.31; H, 4.76; N, 13.01. C, 51.30; H, 4.74; N, 12.87.
212
Tabulka 8
FAB ms (m+1)
3-CF3 496
3-CH3 442
Vzorec
Analýza (vypočítané, zistené) C27H28F3N5O · 2 HC1' 1.55 H2C
C, 54.36; H, 5.59; N, 11.74 C, 54.40; H, 5.29; N, 11.26
C27H31N5O' 2 HC1
C, 63.01; H, 6.47; N, 13.61 C, 63.45; H, 6.71; N, 13.53
2,3-(CH2)4 482
C3oH35N50 · 5.2 HC1 · 0.1 H2C
C, 53.66; H, 6.06; N, 10.43 C, 53.62; H, 5.30; N, 9.35
3-OCH3 458
C27H31N5O2 ‘ 2 HC1
C, 61.13; H, 6.27; N, 13.20 C, 62.43; H, 6.53; N, 13.24
213
Tabuľka 8 - pokračovanie
3-C1
463
C26H28C1N5O ' 2 HCI · 0.75 H2C
C, 56.94; H, 5.79; N, 12.77 C, 56.92; H, 5.59; N, 12.30
2-CH33-Cl 477
C27H3oC1N502 · 2 HCI · 3.1 H2O
C, 53.62; H, 6.37; N, 11.58 C, 53.44; H, 5.37; N, 10.76
428
C26H29N5O · 3.9 HCI ‘ 2 H2O
C, 51.63; H, 6.51; N, 11.58 C, 51.59; H, 5.10; N, 10.35
214
Tabuľka 8 - pokračovanie
3-F
446 C26H28FN5O · 2 HC1 · 2.55 H2C
C, 55.87; H, 6.22; N, 12.53 C, 55.83; H, 5.84; N, 11.71
- 215 Tabuľka 9
Analýza (vypočítané, zistené)
CH2CH2OCH2CF3 566
C27H25F6N5O2 · 2 HCI' 0.67 H2O
C, 49.85; H, 4.39; N, 10.77 C, 49.86; H, 4.26; N, 10.33 t>~OCH2CH2 524
C28H28F3N5O2 · 2 HCI
C, 56.38; H, 5.07; N, 11.74 C, 56.21; H, 5.27; N, 11.46
CH2CH2N3 509
C25H23F3N8O2 · 2 HCI · 2.35 H2O
C, 48.14; H, 4.80; N, 17.96 C, 48.79; H, 4.38; N, 16.99
CH2CH2NHCOCH3 525
C27H27F3N6O2'2 HCI · 0.7 H2O
C, 53.16; H, 5.02; N, 13.78 C, 53.30; H, 5.07; N, 13.39
CH2CH2NHCOC2H5
539 C28H29F3N6O2 · 2 HCI · 3.66 H2O
C, 52.43; H, 5.39; N, 13.10
C, 52.44; H, 5.20; N, 12.48
216
Tabuľka 9 - pokračovanie
Analýza (vypočítané, zistené)
CH2CH2SO2CH(CH3)2 574 C28H30F3N5O3S · 2 HC11 1.35 H2C
C, 50.13; H, 5.21; N, 10.44 C, 50.10; H, 4.88; N, 10.08
CH2CH2SCH(CH3)2 542 C28H30F3N5OS · 2 HC1 · 0.75 H2O C, 53.55; H, 5.38; N, 11.51 C, 53.57; H, 5.33; N, 11.04
CH2CH2S(O)CH(CH3)2 558 C28H30F3N5O2S · 2 HC1- 0.7 H2O
C, 52.29; H, 5.23; N, 10.89 C, 52.27; H, 5.08; N, 10.35
217
Tabuľka 10
R FAB ms (m+1)
Vzorec
Analýza (vypočítané, zistené)
C26H31N5O3 · 2 CF2CO2H · 2.8 H2C
C, 48.69; H, 5.26; N, 9.46 C, 48.70; H, 4.42; N, 9.12
C29H35N5O · 2 HCI · 0.3 CH2C12 • 0.6 C6H14
C, 63.76; H, 7.48; N, 11.30 C, 64.77; H, 7.07; N, 11.26 C27H34N4O · 2 HCI
C, 64.41; H, 7.21; N, 11.13 C, 66.35; H, 7.28; N, 11.25 C28H36N4O · 2 HCI · 1.3 H2O
C, 62.17; H, 7.56; N, 10.36 C, 62.15; H, 7.09; N, 9.83
C29H35N5O 2HC1 · 3.05 H2O
C, 58.30; H, 7.27; N, 11.72 C, 58.30; H, 6.28; N, 10.90 CH2 548, 550 NC^ ^νΑβγ
C29H34BrN5O 2 HCI1 0.1 H2O
C, 55.89; H, 5.85; N, 11.24
C, 55.91; H, 5.96; N, 10.73
- 218 -
Ο
FAB ms Vzorec (m+1) Analýza (vypočítané, zistené)
511 C26H27C1N4O3S • 2 HC1 · 2.85 H20
C, 49.16; H, 5.51; N, 8.82 C, 49.17; H, 4.74; N, 8.87
496 C25H26FN5O3S •2HC1· 1.65 H20
C, 50.20; H, 5.27; N, 11.71 C, 50.19; H, 4.90; N, 11.44 527 C26H28C1N5O3S • 2 HC1 · 0.55 H2O
C, 51.29; H, 5.15; N, 11.50 C, 51.32; H, 5.39; N, 11.31
530 C26H32C1N5O3S • 3 HC1'0.6 HC1
C, 48.02; H, 5.61; N, 10.77 C, 48.30; H, 5.91; N, 9.78
219
Tabuľka 12
R
FAB ms (m+1) Vzorec
Analýza (vypočítané, zistené) 54, c26h30cin5o4s
HCI' 0.75 H20
C, 49.53; H, 5.36; N, 11.11 C, 49.56; H, 5.58; N, 10.65
C28H29C1N5O3S •2 HCI
C, 53.90; H, 5.01; N, 11.22 C, 54.06; H, 5.78; N, 10.67
c17h20cin4o3s • 2 HCI · 0.7 H2O
C, 42.41; H, 4.90; N, 11.64 C, 42.98; H, 5.49; N, 11.06
C26H30ClN5O4S • 2 HCI · 0.75 H2O
C, 49.51; H, 5.36; N, 11.11
C, 49.74; H, 5.66; N, 10.11
220
Tabuľka 12 - pokračovanie
FAB ms (m+1) Vzorec
Analýza (vypočítané, zistené)
524 C27H27C1N4O3S · 0.55 CHC13
C, 58.67; H, 4.92; N, 10.03 C, 58.71; H, 4.94; N, 9.95
CN
523 C28H28C1N3O3S' 0.1 CHCl· • 0.2 CH3OH
C, 62.89; H, 5.39; N, 7.78 C, 62.87; H, 5.37; N, 7.84
221
Tabuľka 13
FAB ms Vzorec (m+1) Analýza (vypočítané, zistené)
563
540
512
415
HN
CH.
N•S
02
\ /
CN
580
C30H31ClN4O3S •2HC11.8H2O
C, 53.90; H, 5.52; N, 8.38 C, 53.90; H, 5.38; N, 7.82
C27H30ClN5O3S •2HC1· 1.35 H2O
C, 50.88; H, 5.49; N, 10.99 C, 51.37; H, 5.51; N, 10.20
C25H26C1N5O3S · 2HCl'0.3H2O
C, 50.86; H, 4.88; N, 11.86 C, 51.06; H, 5.33; N, 10.87
C28H27C1N4O3S • 3 HC1· 4 H2O
C, 36.25; H, 6.42; N, 9.39 C, 38.12; H, 5.91; N, 7.41
C25H30ClN5O5S2 • 2 HC1 · 0.85 H2O
C, 44.93; H, 5.08; N, 10.48
C, 44.96; H, 5.08; N, 9.96
222
Tabuľka 14
R1
FAB ms
R2 (m+l) Vzorec
Analýza (vypočítané, zistené)
NC
C19H19C1N4O • 2HCI·0.5 H2O
C, 52.25; H, 5.08; N, 12.83 C, 52.31; H, 5.14; N, 12.23
C24H23C1FN5O • 2 HCI 1.70 H2O
C, 51.90; H, 5.15; N, 12.61 C, 52.22; H, 5.10; N, 12.22
C24H22C1N5O2 1 HCI • 0.30 CHC13 · 0.85 H2O
C, 54.50; H, 4.71; N, 13.08 C, 54.51; H, 4.69; N, 12.87
- 223 Tabuľka 15
R-N
Y FAB ms Vzorec (m+1) Analýza (vypočítané, zistené)
2,3-(CH2)4 426 C26H27N5O
2HCr0.15H2O
C, 62.31; H, 5.89; N, 13.97 C, 62.38; H, 6.18; N, 13.27
2-CH3, 3-C1 420 C23H22C1N5O •2HC11.0H2O
C, 54.08; H, 5.13; N, 13.71 C, 54.57; H, 5.77; N, 12.92
3-C1 420 C22H18C1N5O2 •2HC10.5 H2O
C, 56.78; H, 4.33; N, 15.05 C, 56.79; H, 4.69; N, 13.47
- 224
Tabuľka 16
C, 54.14; H, 5.75; N, 9.15 C, 54.15; H, 5.74; N, 9.18
C29H33N5O2'4 HCI ‘ 3 H20
C, 51.03; H, 6.35; N, 10.26 C, 51.02; H, 5.66; N, 9.67
C32H35N5O ‘ 2 HCI' 1.7 H2C
C, 63.09; H, 6.68; N, 10.26 C, 51.02; H, 5.66; N, 9.67
- 225 Tabuľka 17
R-N n_O
FAB ms (m+1) Vzorec
Analýza (vypočítané, zistené) 347 C21H22N4O · 0.2 CHC13 • 0.4 CH3OH
C, 67.71; H, 6.26; N, 14.62 C, 67.71; H, 6.26; N, 14.53
358 C23H23N3O · 0.55 CHC13
C, 66.85; H, 5.61; N, 9.93 C, 66.87; H, 5.70; N, 10.03
226
Tabuľka 18
FAB hmotn.
spektrum Vzorec (M+1) Analýza (vypočítané, zistené)
C29H33N5O2-1.0HC1·
0.25CHC13-0.70H20
C, 62.45; H, 6.39; N, 12.45. C, 62.45; H, 6.46; N, 12.37.
406 C22H20N5OCl*2.60HCl * C, 53.97; H, 4.78; N, 14.30
C, 53.97; H, 5.21; N, 13.10.
526 C26H28N503C1S-2.0HO 1.20H2O
C, 50.32; H, 5.26; N, 11.28 C, 50.31; H, 5.31; N, 10.72.
227
Tabuľka 18 FAB hmotn.
pokračovanie
Analýza (vypočítané, zistené)
Cl tí
C23H22N50CF2.0HCF2.10H20 C, 52.06; H, 5.36; N, 13.20 C, 51.99; H, 5.36; N, 12.57.

Claims (11)

- 228 PATENTOVÉ NÁROKY
1) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný niektorou zo skupín
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) NR6R7,
c) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka,
d) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
e) HO,
f) -S(O)mR6a alebo
g) -C(O)NR6R7,
1 až 6 atómami
CH=CH-C=C-N(R10)sa nezávisle volí zo skupiny atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyl alebo aryl,
R1! sa nezávisle volia zo skupiny alkyl s uhlíka a aryl,
19.
A a A nezávisle znamenajú chemickú väzbu,
-C(0)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -0-,
-S(0)2N(R10)-, -N(R10)S(0)2- alebo -S(0)m)-,
G znamená H2 alebo 0,
V sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka, heterocyklický zvyšok, aryl, alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka, v ktorom sú 0 až 4 atómy uhlíka nahradené heteroatómom zo skupiny 0, S a N a
e) alkenyl s 2 až 20 atómami uhlíka, za predpokladu, že V má odlišný význam od atómu vodíka
b)
c)
d) v prípade, že znamená S(0)m alebo v prípade, že A' znamená chemickú väzbu, = 0 a Az znamená skupinu
305
V znamená heterocyklický zvyšok,
X znamená -CH2, -C(=0)- alebo -S(=0)m-,
Z znamená substituovaný alebo nesubstituovaný zvyšok zo skupiny aryl, heteroaryl, arylmetyl, heteroarylmetyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, pričom substituentom je aspoň jeden substituent zo skupiny
1) aryl alebo heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny
a) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) (CH2)p0R°, (CH2)pNR6R7, atóm halogénu, CN,
c)
d)
e)
1) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný niektorou zo skupín
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) NR6R7,
c) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka,
d) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
e) HO,
f) -S(O)mR6a alebo
g) -C(O)NR6R7,
1) aryl alebo heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny
296
a) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) (CH2)pOR6,
c) (CH2)pNR6R7,
d) atóm halogénu,
e) CN,
1) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný niektorou zo skupín
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b)
c)
d)
e)
f)
g) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo heterocyklický zvyšok, HO,
-S(O)mR6a alebo
-C(O)NR6R7,
1) aryl alebo heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny
a) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) (CH2)pOR6,
c) (CH2)pNR6R7,
d) atóm halogénu,
e) CN,
1) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný niektorou zo skupín
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) NR6R7,
c) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka,
d) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
e) HO,
f) -S(O)mR6a alebo
g) -C(O)NR6R7,
1) aryl alebo heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny
a) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) (CH2)p0R6,
c) (CH2)pNR6R7,
d) atóm halogénu,
e) CN,
1- (3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]2- piperazinón a jej farmaceutický prijateľné soli alebo optické izoméry.
22. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m, že ako svoju účinnú zložku obsahuje piperazínovú zlúčeninu podľa nároku 1, dispergovanú vo farmaceutickom nosiči .
23. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m, že ako svoju účinnú zložku obsahuje piperazínovú zlúčeninu podľa nároku 2, dispergovanú vo farmaceutickom nosiči.
282
24. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m, že ako svoju účinnú zložku obsahuje piperazinovú zlúčeninu podľa nároku 3, dispergovanú vo farmaceutickom nosiči .
25. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m, že ako svoju účinnú zložku obsahuje piperazinovú zlúčeninu podľa nároku 6, dispergovanú vo farmaceutickom nosiči .
26. Spôsob inhibicie farnesyltransferázy, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom podáva účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 22.
27. Spôsob inhibicie farnesyltransferázy, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom podáva účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 23.
28. Spôsob inhibicie farnesyltransferázy, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom podáva účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 24.
29. Spôsob inhibicie farnesyltransferázy, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom podáva účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 25.
30. Spôsob inhibicie farnesyltransferázy, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom podáva účinné množstvo farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje farmaceutický nosič, v ktorom je dispergované účinné množstvo piperazinovej zlúčeniny vzorca B (B)
283 kde
Rla a Rlb sa nezávisle volia zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, R^b0-, R^^S(O) m
NO.
c)
R2
R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(O)-, CN, (R10)2N-C(NR10)-, R10C(0)-, R10OC(O)-, N3 alebo R1:1OC(O)NR10-, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl alebo alkinyl vždy s 2 až 6 atómami uhlíka, R^b0-, R-^S (0)m~ , R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(0)-, CN, (R10)2N-C(NR10)-,
R10C(0)~, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2 a R11OC(O)NR10-, a R sa nezávisle volia zo skupiny vodík, alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, príp'adne substituovaný, alkenyl alebo alkinyl, vždy s 2 až ;8 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, aryl, prípadne substituovaný, heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný alebo
-N(R10)2
R R
6d7 alebo
Rfc pričom substituované skupiny sú substituované aspoň jedným substituentom zo skupiny
1-[1-(4-kyanobenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-4-(2,3-dimetylfenyl) 2(S)-(2-metoxyetyl)piperazín-5-ón a jej farmaceutický prijateľné soli alebo optické izoméry.
280
17. Piperazínová zlúčenina podľa nároku 6,
1-[[1-(4-kyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]acetyl]-2(S)-n-butyl4-(l-naftoyl)piperazin a jej farmaceutický prijateľné soli alebo optické izoméry.
16. Piperazínová zlúčenina podľa nároku 6,
1-(2(R)-amino-3-[3-(4-nitrobenzyltio)propyl]-2(S)-butyl-4(1-naftoyl)piperazín a jej farmaceutický prijateľné soli alebo optické izoméry.
12. Piperazínová zlúčenina podľa nároku 6,
1-(2(R)-amino-3-(3-benzyltio)propyl)-2(S)-butyl-4-(1naftoyl)piperazín a jej farmaceutický prijateľné soli alebo optické izoméry
- 278 11. Piperazínová zlúčenina podľa nároku 6,
1-[5-(1-benzylimidazol)metyl]-2(S)-butyl-4-(l-naftoyl)piperazín a jej farmaceutický prijateľné soli alebo optické izoméry
1-[5-[1-(4-nitrobenzyl)imidazolyl]metyl]-2(S)-butyl-4-(1naftoyl)piperazín a jej farmaceutický prijateľné soli alebo optické izoméry
1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolmetyl]-2piperazinón,
1-[[1-(4-kyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]acetyl]-2(S)-n-butyl 4-(l-naftoyl)piperazín,
1-[1-(4-fenylbenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-2(S)-n-butyl-4-(1naftoyl)piperazín,
1-[1-(4-brómbenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-2(S)-n-butyl-4-(1naftoyl)piperazín,
1-(2(R)-amino-3-[3-(4-nitrobenzyltio)propyl]-2(S)-butyl-4(1-naftoyl)piperazín,
1-(2(R)-amino-3-(3-benzyltio)propyl)-2(S)-butyl-4-(1naftoyl)piperazín,
1-(2(R)-amino-3-hydroxyheptadecyl)-2(S)-butyl-4-(1-naftoyl) piperazín,
1-2(S)-butyl-(2(R)-(4-nitrobenzyl)amino-3-hydroxypropyl)4-(1-naftoyl)piperazín,
1-(3-acetamidometyltio-2(R)-aminoprop-l-yl)-2(S)-butyl-4(1-naftoyl)piperazín,
1-[5-[1-(4-nitrobenzyl)imidazolyl]metyl]-2(S)-butyl-4-(1naftoyl)piperazín,
1-[5-(l-benzylimidazol)metyl]-2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)piperazín,
1-[1-(4-brómbenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-2(S)-n-butyl-4-(1naftoyl)piperazín,
1-[3-(4-imidazolyl)propyl]-2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)piperazín ,
1-(2-amino-3-(2-hydroxyfenyl)propyl)-2(S)-butyl-4-(1-nafto yl)piperazín,
1-(2-amino-3-(2-benzyloxyfenyl)propyl)-2(S)-butyl-4-(1naftoyl)piperazín,
1-(2(R)-amino-4-hydroxybutyl)-2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)piperazín,
1-(2(R)-amino-3-hydroxypropyl)-2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)piperazín,
1-(3-amino-2-(2-naftylmetylamino)prop-l-yl)-2(S)-butyl-4(1-naftoyl)piperazín,
1) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný niektorou zo skupín
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) NR6R7,
c) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka,
d) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
e) HO,
f) -S(O)mR6a alebo
g) -C(O)NR6R7,
1) aryl,
1 9
A a A nezávisle znamenajú chemickú väzbu, CH=CH-, -C=C-,
-C(O)-, -C(O)NR10-, -0-, -N(R10)- alebo -S(0)m)-,
V sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) heterocyklický zvyšok zo skupiny pyrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, tiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, chinolinyl, izochinolinyl a tienyl,
ΪΑΊ
c) aryl,
d) alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka, v ktorom sú 0 až 4 atómy uhlíka nahradené heteroatómom zo skupiny 0, S a N a
e) alkenyl s 2 až 20 atómami uhlíka, za predpokladu, že V má odlišný význam od atómu vodíka v prípade, že A^ znamená S(0)m alebo v prípade, že A^ 9 znamená chemickú väzbu, n = 0 a A znamená skupinu S(°)m>
V znamená heterocyklický zvyšok zo skupiny pyrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, tiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, chinolinyl alebo izochinolinyl,
X znamená -CH2 alebo -C(=0)-,
Y znamená mono- alebo bicyklický aryl alebo mono- alebo bicyklický heterocyklický zvyšok, nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jednou z nasledujúcich skupín
a) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
c) atóm halogénu alebo
d) NR6R7,
m znamená 0, • 1 alebo 2, n znamená 0, 1, , 2, 3 alebo 4, P znamená o, 1, ,2,3 alebo 4, r znamená 0 až 5 za predpokladu, že r = 0 v prípade, že V
znamená atóm vodíka,
s znamená 0 alebo 1, t znamená 0 alebo 1,
alebo optické izoméry týchto látok alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
1) aryl,
1) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný niektorou zo skupín
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) NR6R7,
c) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka,
d) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
e) HO,
f) -S(O)mR6a alebo
- 244
g) -C(O)NR6R7,
1) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný niektorou zo skupín
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) NR6R7,
c) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka,
d) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
e) HO,
f) -S(O)mR6a alebo
g) -C(O)NR6R7,
1) aryl alebo heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny
a) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
b)
c)
d)
e) CN, (CH2)p0RĎ, (CH2)pNR6R7, atóm halogénu,
1) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný niektorou zo skupín
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) NR6R7,
c) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka,
d) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
e) HO,
f) -S(O)mR6a alebo
g) -C(O)NR6R7,
1) aryl alebo heterocyklický zvyšok, prípadne substi tuovaný substituentom zo skupiny
I
a) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) (CH2)pOR6, '
c) (CH2)pNR6R7,
d) atóm halogénu,
e) CN,
1. Piperazínové zlúčeniny všeobecného vzorca A kde
Rla a Rlb sa nezávisle volia zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, R^O- , R^3S(O) (R10)2N-C(O)-, m
NO.
R2
c)
R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(NR10) alebo R11OC(O)NR10-, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl alebo alkinyl 6 atómami uhlíka, R^
CN, vždy s 2 R10C(O)NR10-, az
R10C(O) (R10)2N-C(0)
CN, Ly<J2'
R10OC(O)-, N3, -N(R10)2 ’1θ0-, R11S(O) (R10)2N-C(NR10)-,
R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2 a R11OC(O)NR10-,
Q a R sa nezávisle volia zo skupiny vodík, alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, alkenyl alebo alkinyl, vždy s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, aryl, prípadne substituovaný, heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný alebo
R6R7 alebo
Re
229, pričom substituované skupiny sú substituované aspoň jed ným substituentom zo skupiny
I
2) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
2) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka,
2) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
2) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka,
2) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
2) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka,
2) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
2) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka,
2(S)-n-butyl-l-[1-(4-chlórbenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-4-(1naftoyl)piperazín a jej farmaceutický prijateľné soli alebo optické izoméry.
15. Piperazínová zlúčenina podlá nároku 6,
2(S)-n-butyl-1-[1-(4-kyanobenzyl)imidazol-5-yl]-4-(2,3dimetylfenyl)piperazín-5-ón a jej farmaceutický prijateľné soli alebo optické izoméry.
279 14. Piperazínová zlúčenina podľa nároku 6,
2(S)-n-butyl-1-[1-(4-kyanobenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-4-(1naftoyl)piperazín a jej farmaceutický prijateľné soli alebo optické izoméry.
13. Piperazínová zlúčenina podľa nároku 6,
2-CH3, 3-C1
2,3-(CH2)4
NC
NC
NC // //
O,
2-CH3 3-C1
H
2,3-(CH2)4
2-Me H
- 265 Tabuľka 8
2(S)-n-butyl-4-(l-naftoyl)-1-[1-(4-trifluórmetoxy)imidazol5-ylmetyl]piperazín,
2(S)-n-butyl-4-(l-naftoyl)-1-[1-(2-fenyletyl)imidazol-5-ylmetyl ]piperazín,
2(S)-n-butyl-1-[1-(3-metylbenzyl)imidazol-5-ylmetyl] -4(l-naftoyl)piperazín,
2(S)-n-butyl-1-[1-(4-metylbenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-4(1-naftoyl)piperazín,
2(S) -n-butyl-4-(l-naftoyl)-1-[1-(4-trifluórmetylbenzyl)imidazol-5-ylmetyl]piperazín,
2(S)-butyl-1-[(1-naftyl-2-ylmetyl)-1H-imidazol-5-yl]acetyl] -4-(l-naftoyl)piperazín,
2(S)-butyl-1-[(4-imidazolyl)metyl]-4-(l-naftoyl)piperazín,
2(S)-butyl-1-[(4-imidazolyl)etyl]-4-(1-naftoyl)piperazín,
254
2(S)-benzyl-l-imidazolyl-4-metyl-4-(1-naftoyl)piperazín,
2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)-1-(3-pyridylmetyl)piperazín,
2(R)-butyl-1-imidazolyl-4-metyl-4-(1-naftoyl)piperazín,
2(S)-butyl-1-[2-(1-imidazolyl)etyl]sulfonyl-4-(1-naftoyl)piperazín,
2(S)-butyl-1-[5-[1-(2-naftylmetyl)]-4,5-dihydroimidazol]metyl-4-(1-naftoyl)piperazín,
2(S)-n-butyl-l-[1-(4-chlórbenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-4-(1naftoyl)piperazín,
253
2(S) -n-butyl-l-[1-(4-fluórbenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-4-(1naftoyl)piperazín,
2(S)-n-butyl-l-[1-(3-metyl-2-butenyl)imidazol-5-ylmetyl]-4 (1-naftoyl)piperazín,
2(S)-n-butyl-l-[1-(4-metoxybenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-4-(1 naftoyl)piperazín,
2(S) -n-butyl-l-[1-(4-kyanobenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-4-(1naftoyl)piperazín,
2(S)-n-butyl-4-(1-naftoyl)-1-[1-(2-naftylmetyl)imidazol-5ylmetyl]piperazín,
2(S) -n-butyl-4-(1-naftoyl)-1-[1-(l-naftylmetyl)imidazol-5ylmetyl]piperazín,
2(S)-butyl-l-[(1-naftyl-2-ylmetyl)-lH-imidazol-5-yl)etyl]-4(l-naftoyl)piperazín,
252
2(S)-butyl-l-(2,3-diaminoprop-l-yl)-4-(l-naftoyl)-piperazín,
2) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
2-oxopiperidinyl, indolyl, chinolinyl alebo izochinolinyl ,
G znamená H2 alebo 0,
Z znamená mono- alebo bicyklický aryl alebo mono- alebo bicyklický heteroaryl, mono- alebo bicyklický arylmetyl, mono- alebo bicyklický heteroarylmetyl, mono- alebo bicyklický arylsulfonyl, mono- alebo bicyklický heteroarylsulfonyl, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú substituované aspoň jednou z nasledujúcich skupín,
2) heterocyklický zvyšok,
2) heterocyklický zvyšok,
2) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
2) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka,
2) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
2) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka,
2. Piperazínové zlúčeniny všeobecného vzorca B kde
Rla a Rlb sa nezávisle volia zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, Rlb0-, R^'*‘S(O)m-, R10C(O)NR10-, NC(R10)2N-C(0)-, CN, N02, (R10)2N-C(NR10)-, R10C(0)~, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2 alebo R11OC(O)NR10-,
234
Rz
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl alebo alkinyl 6 atómami uhlíka, Rlb0-, R-^SÍO),,,-, 10)2N-C(O)-, CN, (R10)2N-C(NR10)-, 3, -N(R10)2 a R11OC(O)NR10-, skupiny vodík, alkyl s 1 až substituovaný, alkenyl alebo vždy s 2 až
R10C(O)NR10-,
R10C(O)-> R10OC(O)-, N a a R sa nezávisle volia zo 8 atómami uhlíka, prípadne (R1 alkinyl, vždy s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, aryl, prípadne substituovaný, heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný alebo r6r7 alebo
Re pričom substituované skupiny sú substituované aspoň jedným substituentom zo skupiny
2) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
2) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka,
3) atóm halogénu,
3) OR6,
3) atóm halogénu,
3) OR6,
3) atóm halogénu,
3) OR6,
3) atóm halogénu,
3) OR6,
3-C1
274
Tabuľka 16 n-C4H
- 275 Tabuľka 17
- 276
Tabuľka 18 alebo farmaceutický prijateľné soli alebo optické izoméry týchto zlúčenín.
277
3-F
- 266 Tabuľka 9
CH2CH2OCH2CF3 t^OCH2CH2
CH2CH2N3 ch2ch2nhcoch3 ch2ch2nhcoc2h5
CH2CH2SO2CH(CH3)2
CH2CH2SCH(CH3)2
CH2CH2S(O)CH(CH3)2
Tabuľka 10
268
Tabuľka 11
O
R Y
269 Tabuľka 12
O
R
- 270 Tabuľka 12 - pokračovanie
CN
- 271 Tabuľka 13
O
- 2ÝŽ Tabuľka 14
R1 R2
NC
273
Tabuľka 15
CH2
N \=N
3-C1
3-OCH3
3-CH3
3-CF3
3-OCF3
260
Tabuľka 4
X_Y
CH2OCH2Ph cf3 CH2SO2Et cf3 CH2SO2Ph cf3 CH2SO2Me Cl CH2SO2Et Cl CONHMe cf3 CONHEt cf3 CH2SO2Ph Cl CONHMe Cl CONHEt Cl CONHc-Pr Cl CONHc-Pr cf3
Tabuľka 4
261 pokračovanie
NHCOMe Cl C0NMe2 cf3 SO2Et Cl CH2SMe Cl
(±) CsCMe
Cl
262 Tabuľka 5
X Y
CH2CH2 H CH2CO H ch2 H ch2 3-C1 NHSO2 H CH2CH2CO 3-0 ch2 2,3-Cb ch2 2-Br ch2 3-CF3 ch2 4-C1 ch2co 3-C1 ch2 3-F ch2 3-Br
- 263 Tabuľka 6
X Y z 4-CN ch2 5-CH2CH2CO 3-CN ch2 5-CH2 2-CN ch2 5-CH2 4-CN ch2 4-CH2CH2CO
3-SO2Me
3) atóm halogénu,
251
3) OR6,
3) OR6,
3) atóm halogénu,
3) OR6,
3) atóm halogénu,
3) OR6,
3) atóm halogénu,
3) OR6,
4) OR6,
4) SR6a, S(O)R6a, SO2R6a,
4) OR6,
300
4) SR6a, S(O)R6a, SO2R6a,
4) OR6,
4) SR6a, S(O)R6a, SO2R6a,
4) OR6,
4) SR6a, S(O)R6a, SO2R6a,
284
4-Me H
4-Me CH2CH2SO2Me
4-CH2CH2CO
264
Tabuľka 7
4-CN (CH2)2
4-[5-(4-kyanobenzyl)-1-imidazolyletyl]-1-(3-chlórfenyl)piperazín-2-ón, alebo farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín alebo ich optické izoméry.
256
4-[3-(4-kyanobenzyl)piperidin-4-yl]-1-(3-chlórfenyl)-5(S)(2-metylsulfonylety1)piperazín-2-ón,
4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]-5(S)-(2-fluóretyl)1-(3-chlórfenyl)piperazin-2-ón,
4-[1-(2-(4-kyanofenyl)-2-propyl)-5-imidazolylmetyl]-1-(3chlórfenyl)-5(S)-(2-metylsulfonyletyl)piperazin-2-ón,
4-[1-(4-kyanobenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-1-(2,3-dimetylfenyl) -5(S)-(2-metoxyetyl)piperazin-2-ón,
255 (S)-1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]-5-[2-(etánsulfonyl)etyl]-2-piperazinón, (S)-1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]- 5-[2-(etánsulfony1)metyl]-2-piperazinón, (S)-1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl] -5-[N-etyl-2-acetamid]-2-piperazinón, (±)-5-(2-butinyl)-1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5imidazolylmetyl]-2-piperazinón,
4) OR6,
4) SR6a, SO2R6a alebo
4) SR6a, SO2R6a alebo
4. Piperazínové zlúčeniny podľa nároku 1, všeobecného vzorca A
V - A1(CR1a2)nA2(CR1a2)n -\W - (CR1b2),
O (A) kde
R^a sa nezávisle volí zo skupiny atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
R·'-'3 sa nezávisle volia zo skupiny
a) atóm vodíka,
245
b) aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl, ΪΙ^θΟ-, -N(R10)2 alebo alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka,
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl, alkenyl, R-^θΟ- a -N(R^®)2,
R3, r4 a R^ sa nezávisle volia zo skupiny vodík alebo metyl,
O
R znamená atóm vodíka, skupinu vzorca alebo alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jednou z nasledujúcich skupín:
4) OR6,
4) SR6a, S(O)R6a, SO2R6a,
4) OR6,
4) SR6a, S(O)R6a, SO2R6a,
4) OR6,
4) SR6a, S(O)R6a, SO2R6a,
5) NR6R7,
5) -NR6R7,
5) NR6R7,
5) -NR6R7,
5) NR6R7,
5) -NR6R7·,
R®
5) NR6R7,
5) -NR6R7, 6) r V7 0 7) f 8) —Nx.NR7R7a Y 0 —Ck.NR6R7 Y 0 9) —Ov^OR6 Y 0 10) \^NR6R7 0 11) — SO2-NR6R7 r 12) —N-SO2-R6a 13) xrR6 0 14) xr0R6 0
15) N3 alebo
16) F alebo
R2 a R^ sú viazané na ten istý atóm uhlíka a spoločne tvoria skupinu _(CH2)u, pričom jeden z uhlíkových atómov je
285 prípadne nahradený niektorou zo skupín 0, S(0)m,
-NC(O)- alebo -N(COR10)-,
R^ znamená atóm vodíka alebo metyl, pričom ktorékoľvek dva zo symbolov R , RJ a R môžu byť viazané na ten istý atóm uhlíka, r6, R7 a R7a sa nezávisle volia zo skupiny vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, heterocyklický zvyšok, aryl, aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsylfonyl a uvedené zvyšky sú prípadne substituované substituentom zo skupiny
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
c) atóm halogénu,
d) HO,
e)
O
R11
f) -SO2R71 alebo
g) N(R10)2 alebo z -7
R a R môžu spoločne tvoriť kruh alebo
R7 a R7a môžu spoločne tvoriť kruh,
R^a sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, heterocyklický zvyšok alebo aryl, zvyšky sú prípadne substituované niektorou zo skupín
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
c) atóm halogénu,
d) HO,
e)
O
R11
f) -SO2RlľL alebo
g) N(R10)2
286
Ο
R sa nezávisle volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkyl, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-> R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(0)-, (Rl0)2N-C(NR10)-, CN, N02, R10C(O)-, R10OC(O)-, n3,
-N(R10)2 alebo R1:L0C(O)NR10- a
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny aryl, kyanofenyl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl alebo alkinyl vždy s 2 až 6 atómami uhlíka, perf luóralkyl, F, Cl, Br, R^-θΟ-, R^^S(O)m-, R10C(O)NH-, (R10)2N-C(O)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN,
R10C(0)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2 alebo R10OC(O)NH-,
R^ sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, perf luóralkyl, F, Cl, Br, R-^θΟ-, R11S(O)m-, R10C(0)NR10-, (Rl0)2N-C(O)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, N02, R10C(O)-, R10OC(O)-, n3,
-N(R10)2 alebo R1:L0C(O)NR10- a
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny perfluóralkyl, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(0)NR10-, (R10)2N-C(0)-, (Rl0)2N-C(NR10)-, CN, R10C(0)-, R10OC(O)-, N3,
-N(R10)2 alebo RlľLOC(O)NR10-, r10 sa nezávisle volí zo skupiny atóm vodíka, alkyl s 1 až
5(S)-n-butyl-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]-1-(2- a jej farmaceutický prijateľné soli alebo optické izoméry.
18. Piperazínová zlúčenina podľa nároku 6, (S)-1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl] -5-[2-(metánsulfonyl)etyl]-2-piperazinón a jej farmaceutický prijateľné soli alebo optické izoméry.
19. Piperazínová zlúčenina podľa nároku 6, (S)-1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl ]-5-[2-(etánsulfonyl)etyl]-2-piperazinón a jej farmaceutický prijateľné soli alebo optické izoméry.
281
20. Piperazínová zlúčenina podlá nároku 6, (S)-1-(3-chlórfenyl)-4-[1-(4-kyanofenyl)-5-imidazolylmetyl]5-[2-(etánsulfonyl)metyl]-2-piperazinón a jej farmaceutický prijateľné soli alebo optické izoméry.
21. Piperazínová zlúčenina podľa nároku 6,
5(S)-n-butyl-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmetyl]-1-(2metylfenyl)piperazín-2-ón,
5(S)-butyl-4-[1-(4-kyanobenzyl-2-metyl)-5-imidazolylmetyl]1-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-2-ón,
5(S)-n-butyl-4-[1-(4-kyanobenzyl)imidazol-5-ylmetyl]-1-(2,3 dimetylfenyl)piperazín-2-ón,
5(S)-n-butyl-1-(2,3-dimetylfenyl)-4-(4-imidazolylmetyl)piperazin-2-ón,
5) NR6R7,
5) nr6r7 t 9 7 4 pričom ktorékolvek dva zo symbolov R , R a R môžu byť viazané na ten istý atóm uhlíka,
R6, R7 a R7a sa nezávisle volia zo skupiny vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo heterocyklický zvyšok, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú substituované niektorou z nasledujúcich skupín:
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) atóm halogénu alebo
c) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
249
R6a sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituované niektorou zo skupín
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) atóm halogénu alebo
c) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
Q
R sa nezávisle volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, F, Cl, R100-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, N02, R10C(O)-,
R10OC(O)-, -N(R10)2 alebo R1:L0C(O)NR10- a
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny perfluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, R^O- , r!0c(O)Nr10-, (R10)2N-C(NR10)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, -N(R10)2 alebo R1:LOC(O)NR10-,
R^ sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, F, Cl, R100-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, N02, R10C(O)-, R10OC(O)-,
-N(R10)2 alebo RlľLOC(O)NR10- a
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny perfluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, F, Cl, R^O-, R^^S(O)ni-,
R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, R10C(O)-,
R10OC(O)-, -N(R10)2 alebo R11OC(O)NR10-,
R1® sa nezávisle volí zo skupiny atóm vodíka, alkyl s 1 až
5. Piperazínové zlúčeniny podľa nároku 2 vzorca B
248 kde
R-^a sa nezávisle volí zo skupiny atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
R^b sa nezávisle volia zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl, R^O-, -N(r10)2 alebo alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka,
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl, alkenyl, Rl60- a -N(R1®)2>
R3 a R4 sa nezávisle volia zo skupiny vodík alebo metyl,
R znamená atóm vodíka, skupinu vzorca nr6r7 alebo alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jednou z nasledujúcich skupín:
5) \,NR6R7 o
pričom ktorékoľvek dva zo symbolov R2, R3, R^ a R3 môžu byť viazané na ten istý atóm uhlíka,
R6, R7 a R7a sa nezávisle volia zo skupiny vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo heterocyklický zvyšok, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú substituované niektorou z nasledujúcich skupín:
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) atóm halogénu alebo
c) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
R sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituované niektorou zo skupín
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
246
b) atóm halogénu alebo
c) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
Q
R sa nezávisle volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, per1 až 6 atómami uhlíka, F,
Cl, R10O-, fluóralkyl s R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(NR10) - , CN, N02, R10C(O)-,
c)
R10OC(O)-, -N(R10)2 alebo R11OC(O)NR10- a alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny perfluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
R'
b) (R10)2N-C(NR10)-, R1OC(O)bo R11OC(O)NR10-, sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka, alkenyl s 2 až 6 atómami
R10O-, , R1OOC(O)-,
R10C(O)NR10-,
N(R10)2 aleuhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, F, Cl, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, N02, R10C(O)-, R10OC(O)-,
-N(R10)2 alebo R11OC(O)NR10- a
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny perfluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, F, Cl, Η7θΟ-, R^^S(O)m-,
R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, R10C(O)-,
R10OC(O)~, -N(R10)2 alebo R11OC(O)NR10-, sa nezávisle volí zo skupiny atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyl alebo aryl, sa nezávisle volia zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a aryl,
5) NR6R7,
5) -NR6R7',
5) NR6R7,
5) -NR6R7,
R6
V7 o
—Nx.NR7R7a
Y
O
5) NR6R7,
233
5) -NR6R7,
Re
6) CN,
6) f6 — N
R'
302
6 atómami uhlíka, R^O-, R^S(0)m-, (R10)2N-C(0)-, CN, (R10)?N-C(NR10)-, ,10>
Rl0OC(O)-, N3, -N(R10)2 a R11OC(O)NR10·
Rz a R3 sa nezávisle volia zo skupiny vodík, alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, alkenyl alebo alkinyl, vždy s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, aryl, prípadne substituovaný, heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný alebo
O
R6R7 alebo
O pričom substituované skupiny sú substituované aspoň jedným substituentom zo skupiny
6) CN,
6)
6 atómami uhlíka, Ρ^θΟ-, R^S(O) (R10)2N-C(O)-,
CN, (R10 )2N-C(NR10) r6r7 alebo
O
Rfc pričom substituované skupiny sú substituované aspoň jedným substituentom zo skupiny
6) CN,
6)
O
6 atómami uhlíka, Ρ7θΟ- , R7-*-S(O) (R10)2N-C(0)-,
10CN, (R1O)2N-C(NR1U)-, -N(R10)? a R11OC(O)NR10-,
- 289 a R^ sa nezávisle volia zo skupiny vodík, alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, alkenyl alebo alkinyl, vždy s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, aryl, prípadne substituovaný, heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný alebo pričom substituované skupiny sú substituované aspoň jedným substituentom zo skupiny
6) CN,
6 atómami uhlíka, benzyl alebo aryl,
Rll sa nezávisle volia zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a aryl,
-i 9 ,
A a A nezávisle znamenajú chemickú väzbu, CH=CH-, -OC-,
-C(0)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -0-, -N(R10)-,
-S(0)2N(R10)-, -N(R10)S(0)2- alebo -S(0)m)-,
G znamená H2 alebo 0,
V sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
287 -
b) heterocyklický zvyšok, c) aryl, d) alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka, v ktorom sú 0 až 4 atómy uhlíka nahradené heteroatómom zo skupiny 0, S a N a e) alkenyl s 2 až 20 atómami uhlíka,
za predpokladu, že V má odlišný význam od atómu vodíka v prípade, že znamená S(0)m alebo v prípade, že A^ znamená chemickú väzbu, n = 0 a A znamená skupinu s(0)m,
V znamená heterocyklický zvyšok,
X znamená -0Η2, -C(=0)- alebo -S(=0)m-,
Z znamená substituovaný alebo nesubstituovaný zvyšok zo skupiny aryl, heteroaryl, arylmetyl, heteroarylmetyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, pričom substituentom je aspoň jeden substituent zo skupiny
6. Piperazínové zlúčeniny podľa nároku 1, 2 alebo 3 zo skupiny:
6) CN,
6 atómami uhlíka, benzyl alebo aryl, rH sa nezávisle volia zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a aryl, “1 2
A a A nezávisle znamenajú chemickú väzbu, CH=CH-, -C=C-,
-C(0)-, -C(O)NR10-, -0-, -N(R10)- alebo -S(0)m)-,
250
V sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) heterocyklický zvyšok zo skupiny pyrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, tiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, chinolinyl, izochinolinyl a tienyl,
c) aryl,
d) alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka, v ktorom sú 0 až 4 atómy .uhlíka nahradené heteroatómom zo skupiny 0, S a N a
e) alkenyl s 2 až 20 atómami uhlíka, za predpokladu, že V má odlišný význam od atómu vodíka v prípade, že znamená S(0)m alebo v prípade, že A^ znamená chemickú väzbu, n = 0 a A znamená skupinu
V znamená heterocyklický zvyšok zo skupiny pyrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, tiazolyl, pyridonyl,
6) CN,
6 atómami uhlíka, benzyl alebo aryl,
R11 sa nezávisle volia zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a aryl,
-i 2
A a A nezávisle znamenajú chemickú väzbu, CH=CH-, -C=C-, -C(0)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -0-, -N(R10)-,
-S(0)2N(R10)-, -N(R10)S(O)2- alebo -S(0)m)-,
G znamená atóm kyslíka,
V sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) heterocyklický zvyšok,
c) aryl,
d) alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka, v ktorom sú 0 až 4 atómy uhlíka nahradené heteroatómom zo skupiny 0, S a N a
e) alkenyl s 2 až 20 atómami uhlíka, za predpokladu, že V má odlišný význam od atómu vodíka v prípade, že A^ znamená S(0)m alebo v prípade, že A^· znamená chemickú väzbu, n = 0 a A znamená skupinu s (O) m,
V znamená heterocyklický zvyšok,
X znamená -CH2, -C(=0)- alebo -S(=0)m-,
Z znamená substituovaný alebo nesubstituovaný zvyšok zo skupiny aryl, heteroaryl, arylmetyl, heteroarylmetyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, pričom substituované skupiny sú·substituované jednou alebo väčším počtom nasledujúcich skupín
6)
Y7 o
B6
6) CN,
6 atómami uhlíka, benzyl alebo aryl, rH sa nezávisle volia zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a aryl,
A^ a A^ nezávisle znamenajú chemickú väzbu, CH=CH-, -C=C-,
-C(0)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -0-, -N(R10)-,
-S(0)2N(R10)-, -N(R10)S(0)2- alebo -S(0)m)-,
G znamená H2 alebo 0,
V sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) heterocyklický zvyšok,
c) aryl,
d) alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka, v ktorom sú 0 až 4 atómy uhlíka nahradené heteroatómom zo skupiny 0, S a N a
e) alkenyl s 2 až 20 atómami uhlíka, za predpokladu, že V má odlišný význam od atómu vodíka v prípade, že A1 znamená S(0)m alebo v prípade, že A1 Ί znamená chemickú väzbu, n = 0 a A znamená skupinu s(0)m,
V znamená heterocyklický zvyšok,
- 238
X znamená -CH2, -C(=0)- alebo -S(=0)m-,
Z znamená substituovaný alebo nesubstituovaný zvyšok zo skupiny aryl, heteroaryl, arylmetyl, heteroarylmetyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, pričom substituentom je aspoň jeden substituent zo skupiny
6)
6) CN,
6)
7) N02,
7)
7) N02,
7) ľ
-ΝγΠ7
O
Nx.NR7R7a
T o
7) N02,
7)
O
NR7R7a
7) N02,
7. Piperazínové zlúčeniny podľa nároku 1, 2 alebo 3 zo skupiny
Tabuľka 1
- 257 Tabuľka 2 stereo. X Y
R n-Bu 2-O(CH2)13CH3 S n-Bu 2-O(CH2)13CH3 R n-Bu 2-O(CH2)llCH3 S n-Bu 2-O(CH2)llCH3 R n-Bu 2-O(CH2)9CH3 S n-Bu 2-O(CH2)9CH3 R n-Bu 2-O(CH2)7CH3 S n-Bu 2-O(CH2)7CH3 R n-Bu 2-O(CH2)3Ph S n-Bu 2-O(CH2)3Ph
R n-Bu 3-OCH2Ph
258
Tabuľka 2 - pokračovanie stereo.X_Y
s n-Bu 3-OCH2Ph R n-Bu 3-O(CH2)13CH3 S n-Bu 3-O(CH2)l3CH3 R n-Bu 4-O(CH2)l3CH3 S n-Bu 4-O(CH2)l3CH3 S n-Bu 4-OCH2Ph R/S H 2-O(CH2)l3CH3
259 Tabuľka 3
Y_
7) N02,
7) N02,
7) —Nx.NR7R7a
T o
7) no2,
7)
235
7) N02,
7) r
N
NR7R7a
8) CF3,
8)
8) CF3,
8) — O..NR6R7 n
o —CX OR6
8) CF3,
8) o
nr6r7
290
8) CF3,
8. Piperazínová zlúčenina podľa nároku 6,
8) CF3,
8) CF3,
8) — Ch NR6R7
T o
8 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, alkenyl alebo alkinyl, vždy s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, aryl, prípadne substituovaný, heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný alebo
6d7
J\IR°R
R6 alebo pričom substituované skupiny sú substituované aspoň jedným substituentom zo skupiny
- 240 1) aryl alebo heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny
a) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) (CH2)pOR6,
c) (CH2)pNR6R7,
d) atóm halogénu,
e) CN,
8) CF3,
8) —Ck/NR6R7
Π o
8) CF3>
8) —O^.NR6R7
T
O
9) -S(O)mR6a,
9 α
R a R sú viazané na ten istý atóm uhlíka a spoločne tvoria skupinu -(CH2)U, pričom jeden z uhlíkových atómov je prípadne nahradený niektorou zo skupín O, S(0)m, -NC(O)- alebo -N(C0R10)-,
R^ znamená atóm vodíka alebo metyl, pričom ktorékolvek dva zo symbolov R , R 3 a R môžu byť viazané na ten istý atóm uhlíka,
R^, r7 a r7& sa nezávisle volia zo skupiny vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, heterocyklický zvyšok, aryl, aroyl, heteroaroyl,
303 arylsulfonyl, heteroarylsylfonyl a uvedené zvyšky sú prípadne substituované substituentom zo skupiny
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
c) atóm halogénu,
d) HO,
e)
O
R11
f) -502^1 alebo
g) N(r10)2 alebo /r *7
R° a R' môžu spoločne tvoriť kruh alebo
R7 a R7a môžu spoločne tvoriť kruh,
R6a sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, heterocyklický zvyšok alebo aryl, zvyšky sú prípadne substituované niektorou zo skupín
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
c) atóm halogénu,
d) HO,
f) -SO2R11 alebo
g) N(R10)2
Q
R sa nezávisle volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkyl, F, Cl, Br, R100-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(0)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, N02, R10C(0)-, R10OC(O)-, n3,
-N(R10)2 alebo R110C(0)NR10- a
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny aryl, kyanofenyl, hete304 rocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl alebo alkinyl vždy s 2 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkyl, F,
Cl, Br, R100-, R11S(O)
R10C(O)NH-, (Rl0)2N-C(0)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN,
R10C(0)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2 g
R sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka atómami uhlíka, alebo R10OC(O)NH-, alkinyl s 2 až 6 F,
Cl, Br, R10O-,
c) perfluóralkyl,
R10C(0)NR10-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, N02, R10C(O)-, R10OC(O)-, n3,
-N(R10)2 alebo R11OC(O)NR10- a alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny perfluóralkyl, F, Cl, Br, R100-, R11S(O) -, R10C(O)NR10-, (R10)~N-C(O)-,
R11S(O) (R10)2N-C(0)-, m ’ j 2i
CN, R10C(0)-, R10OC(O)-, N3
N(R10)7 alebo R11OC(O)NR10-, (R10)2N-C(NR10)-,
9) ľ
—N-'.NFfR73
T o
—O^/NR6R7
T o
—o.. OR6
T o
9) -S(O)mR6a,
9) H O
6D7
9) -S(O)mR6a,
9 Q
R a R sú viazané na ten istý atóm uhlíka a spoločne tvoria skupinu -(CH2)u, pričom jeden z uhlíkových atómov je prípadne nahradený niektorou zo skupín 0, S(0)m,
-NC(O)- alebo -N(COR10)-,
R^ znamená atóm vodíka alebo metyl, pričom ktorékoľvek dva zo symbolov R , R a R môžu byť viazané na ten istý atóm uhlíka,
RČ, R7 a R7a sa nezávisle volia zo skupiny vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, heterocyklický zvyšok, aryl, aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsylfonyl a uvedené zvyšky sú prípadne substituované substituentom zo skupiny
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
c) atóm halogénu,
d) HO,
291
e)
O
R11
f) -SO2R1:L alebo
g) N(R1®)2 alebo x 7
R° a R môžu spoločne tvoriť kruh alebo
R7 a R7a môžu spoločne tvoriť kruh,
R6a sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, heterocyklický zvyšok alebo aryl, zvyšky sú prípadne substituované niektorou zo skupín
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
c) atóm halogénu,
d) HO,
e)
O
R11
f) -S02RX1 alebo
g) N(R10)2
O
R sa nezávisle volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkyl, F, C1, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(0)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, N02, R10C(O)-, R10OC(O)-, n3,
-N(Rl0)2 alebo R11OC(O)NR10- a
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny aryl, kyanofenyl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl alebo alkinyl vždy s 2 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkyl, F, C1, Br, R100-, R11S(O)m~, R10C(0)NH-, (R10)2N-C(O)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN,
R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2 alebo R10OC(O)NH-,
292 sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, perf luóralkyl, F, Cl, Br, R^O- , R11S(O)m-, R1OC(O)NR10-, (R10)2N-C(0)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, N02, R10C(O)-, R10OC(O)-, n3,
-N(R10)2 alebo R1:LOC(O)NR10- a
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny perfluóralkyl, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(0)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, R10C(O)-, Rl0OC(O)-, N3, -N(R10)2 alebo R11OC(O)NR10-,
RIO sa nezávisle volí zo skupiny atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyl alebo aryl, rH sa nezávisle volia zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a aryl,
-i o
A a A nezávisle znamenajú chemickú väzbu, CH=CH-, -C=C-,
-C(0)-, -C(0)NR10-, -NR10C(0)-, -0-, -N(R10)-,
-S(0)2N(R10)-, -N(R10)S(0)2- alebo -S(0)m)-,
G znamená H2 alebo 0,
V sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) heterocyklický zvyšok,
c) aryl,
d) alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka, v ktorom sú 0 až 4 atómy uhlíka nahradené heteroatómom zo skupiny 0, S a N a
e) alkenyl s 2 až 20 atómami uhlíka, za predpokladu, že V má odlišný význam od atómu vodíka v prípade, že A3· znamená S(0)m alebo v prípade, že
O znamená chemickú väzbu, n = 0 a A znamená skupinu
V znamená heterocyklický zvyšok,
X znamená -CH2, -C(=0)- alebo -S(=0)m-,
Z znamená substituovaný alebo nesubstituovaný zvyšok zo skupiny aryl, heteroaryl, arylmetyl, heteroarylmetyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, pričom substituentom
293 je aspoň jeden substituent zo skupiny
9)
9) -S(O)mR6a,
9. Piperazínová zlúčenina podľa nároku 6,
9) -S(O)mR6a,
9) -S(O)mR6a,
9) -O^OR6 O
9) -S(O)mR6a,
9) —O^/OR6
T o
9) -S(O)mR6a,
9)
O
10) -C(O)NR6R7 alebo
10)
6D7
NR°R
11)
12)
13) —so2-nr6r7 r
—N-SO2“R6a
R6
14) 'T o
o
OR6
15) N3 alebo
16) F alebo
10) -C(O)NR6R7 alebo
11) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, m znamená 0, 1 alebo 2, n znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, p znamená 0,.l, 2, 3 alebo 4, q znamená 1 alebo 2, r znamená 0 až 5 za predpokladu, že r = 0 v prípade, že V znamená atóm vodíka,
s znamená 0 alebo 1, t znamená 0 alebo 1 a u znamená 4 alebo 5,
za predpokladu, že (R®)rV-A7(CR7a2)nA2(CR^a2)n- znamená atóm vodíka, alebo farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
42. Spôsob liečenia alebo prevencie zhubných nádorov, neurofibromínu, vaskularizácie sietnice, infekcie hepatitídy delta a podobne, restenózy a polycystickej obličky, vyznačujúci sa tým, že sa podáva účinné množstvo farmaceutického prostriedku, obsahujúceho piperazínovú zlúčeninu vzorca B (R8),
V - Al(CR,a2)nA2(CR1a2)n (B)
Rla a Rlb sa nezávisle volia zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, al301
c) kinyl s 2 až 6 R10C(O)NR10-, atómami uhlíka, NC(RÍ°)2N-C(O)-,
R10O-, R11S(O)m-, no2, -N(R10)2
CN, . No (R10)2N-C(NR10)-, R10C(0)-, R10OC(O) alebo R11OC(O)NR10-, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl alebo alkinyl vždy
R10C(O)NR R10C(O)-, s 2 až 10
10)
NRbR lľL) ~SO2-NR6R7 □ 6 ľ
12) —N-SO2-R6a
297
Χ3) γΒ Ο
14)
Ο
OFr
15) alebo
16) F alebo
R a R sú viazané na ten istý atóm uhlíka a spoločne tvoria skupinu -(CH2)U, pričom jeden z uhlíkových atómov je prípadne nahradený niektorou zo skupín 0, S(0)m,
-NC(0)- alebo -N(C0R10)-,
R^ znamená atóm vodíka alebo metyl,
O Q A pričom ktorékoľvek dva zo symbolov R , RJ a R môžu byť viazané na ten istý atóm uhlíka,
R6, R7 a R7a sa nezávisle volia zo skupiny vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, heterocyklický zvyšok, aryl, aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsylfonyl a uvedené zvyšky sú prípadne substituované substituentom zo skupiny
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
c) atóm halogénu,
d) HO,
e)
O
R11
f) -S02rH alebo
g) N(R^)2 alebo ✓r *7
R° a R' môžu spoločne tvoriť kruh alebo
R7 a R7a môžu spoločne tvoriť kruh,
R6a sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, heterocyklický zvyšok alebo aryl, zvyšky sú prípadne substituované niektorou zo skupín
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
298
b) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
c) atóm halogénu,
d) HO, p11
e) V
O
f) -SC^R^ alebo
g) n(r10)2
O
R sa nezávisle volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl š 2 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkyl, F, C1, Br, R100-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(0)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, N02, R10C(0)-, R10OC(O)-, n3,
-N(R10)2 alebo R110C(0)NR10- a
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny aryl, kyanofenyl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl alebo alkinyl vždy s 2 až 6 atómami uhlíka, perf luóralkyl, F, C1, Br, Rl-θΟ- , R^^S (0)m-, R10C(0)NH-, (R10)2N-C(0)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN,
R10C(O)-, R10OC(O)~, N3, -N(R10)2 alebo R10OC(O)NH-,
R^ sa volí. zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, perf luóralkyl, F, C1, Br, R^O-, R11S(O)m-, R10C(0)NR10-, (R10)2N-C(O)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, N02, R10C(O)-, R10OC(O)-, n3,
-N(R10)2 alebo R110C(0)NR10- a
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny perfluóralkyl, F, C1, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(0)NR10-, (R10)2N-C(0)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, R10C(0)-, R10OC(O)-, N3,
-N(R10)2 alebo R110C(0)NR10-,
R^-θ sa nezávisle volí zo skupiny atóm vodíka, alkyl s 1 až 6
299 atómami uhlíka, benzyl alebo aryl, rH sa nezávisle volia zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a aryl,
A a A nezávisle znamenajú chemickú väzbu, CH=CH-, -C=C-, -C(0)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -0-, -N(R10)-,
-S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(0)2- alebo -S(0)m)-,
G znamená H2 alebo 0,
V sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) heterocyklický zvyšok,
c) aryl,
d) alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka, v ktorom sú 0 až 4 atómy uhlíka nahradené heteroatómom zo skupiny 0, S a N a
e) alkenyl s 2 až 20 atómami uhlíka, za predpokladu, že V má odlišný význam od atómu vodíka v prípade, že A^· znamená S(0)m alebo v prípade, že A^ o znamená chemickú väzbu, n = 0 a A znamená skupinu
V znamená heterocyklický zvyšok,
X znamená -CH2, -C(=0)- alebo -S(=0)m-,
Z znamená substituovaný alebo nesubstituovaný zvyšok zo skupiny aryl, heteroaryl, arylmetyl, heteroarylmetyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, pričom substituentom je aspoň jeden substituent zo skupiny
10' )2N-C(0)-, CN,
R10OC(O)-, N3, -N(R-*-u)2
10) -C(O)NR6R7 alebo
11) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, m znamená 0, 1 alebo 2, n znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, p znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, q znamená 1 alebo 2, r znamená 0 až 5 za predpokladu, že r = 0 v prípade, že V znamená atóm vodíka, s znamená 0 alebo 1, t znamená 0 alebo 1 a u znamená 4 alebo 5, za predpokladu, že v prípade, že t =1, je substituent (R®)rV-A1(CRla2)nA2(CRla2)n- atóm vodíka, alebo farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
32. Spôsob liečenia zhubných nádorov, vyznač ujúci sa tým, že sa cicavcom podáva účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 22.
294
33. Spôsob liečenia zhubných nádorov, j ú c i sa t ý m, že sa cicavcom podáva farmaceutického prostriedku podľa nároku 23.
34. Spôsob liečenia zhubných nádorov, j ú c i sa tým, že sa cicavcom podáva farmaceutického prostriedku podľa nároku 24.
35. Spôsob liečenia zhubných nádorov, j ú c i sa t ý m, že sa cicavcom podáva farmaceutického prostriedku podľa nároku 25.
v y z n a č uúčinné množstvo v y z n a č uúčinné množstvo v y z n a č uúčinné množstvo
36. Spôsob liečenia benígneho neurofibromínu, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom podáva účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 23.
37. Spôsob liečenia slepoty, spôsobenej vaskularizáciou sietnice, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom podáva účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 23.
38. Spôsob liečenia infekcie vírusom hepatitídy delta a podobne, vyznačujúci sa tým, že sa podáva účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 23.
39. Spôsob prevencie restenózy, vyznačuj úci sa t ý m, že sa podáva prostriedok podľa nároku 23.
40. Spôsob liečenia polycystickej obličky, vyznačujúci sa tým, že sa podáva prostriedok podľa nároku 23.
41. Spôsob liečenia alebo prevencie zhubných nádorov, neurofibromínu, vaskularizácie sietnice, infekcie hepatitídy delta a podobne, restenózy a polycystickej obličky, vyznačujúci sa tým, že sa podáva účinné množstvo farmaceutického prostriedku, obsahujúceho piperazínovú
295 zlúčeninu vzorca B (R8),
V-A,(CR”2)nA2(CR’*2)„
- (CR,b2)p\ (B)
R3a a R3® sa nezávisle volia zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alatómami uhlíka, ,10
R10OR11S(O) kinyl s 2 až 6 R10C(O)NR10-, NC(RJ (R10)2N-C(NR10)-, alebo R11OC(O)NR10-, c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl alebo alkinyl vždy s 2 až
R10C(O)NR10-,
R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2 a R11OC(O)NR10-, a
a R sa nezávisle volia zo skupiny vodík, alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, alkenyl alebo alkinyl, vždy s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, aryl, prípadne substituovaný, heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný alebo
R10C(0) m
no2
10)
11)
12)
13)
14)
O^OR6
T o
o nr6r7 —so2-nr6r7 f6 —N-SO2-R6a
R6 O
OR6
O
15) alebo
16) F alebo
10) -C(O)NR6R7 alebo
11) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, m znamená 0, 1 alebo 2, n znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4,
288 p znamená 0,.1, 2, 3 alebo 4, q znamená 1 alebo 2, r znamená 0 až 5 za predpokladu, že r = 0 v prípade, že V znamená atóm vodíka,
s znamená 0 alebo 1, t znamená 0 alebo 1 a u znamená 4 alebo 5, za predpokladu, že substituent (R8)rV-A1(CRla2)RA2(CRla2)n
znamená atóm vodíka, alebo farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
31. Spôsob inhibície farnesyltransferázy, vyznačujúci sa tým, že sa podáva farmaceutický prostriedok s obsahom piperazínovej zlúčeniny vzorca B la lb a R
a)
b) sa nezávisle volia zo skupiny atóm vodíka, aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, R^O-, R^SÍO) m
NO.
c)
R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(0)-, CN, (R10)2N-C(NR10)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3 alebo R1:LOC(O)NR10-, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl alebo alkinyl
-n(r10)2 vždy s 2 R10C(O)NR10 R10C(O)-, R10OC(O)-, az
10. Piperazínová zlúčenina podľa nároku 6,
10) -C(O)NR6R7 alebo
11) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, m znamená 0, 1 alebo 2, n znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, P znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, r znamená 0 až 5 za predpokladu, že r = 0 znamená atóm vodíka, s znamená 0 alebo 1, t znamená 0 alebo 1, u znamená 4 alebo 5, za predpokladu, že v prípade, že G znamená
imidazolyl, potom substituent (R&)^.V-A1 (CRla2)nA2(CRla2)nmá význam, odlišný od atómu vodíka a za predpokladu, že v prípade, že X znamená -C(=0)- alebo -S(0)m-, potom t=l a substituent (R®)rV-A1(CRla2)nA2(CRla2)n má význam, odlišný od atómu vodíka, alebo optické izoméry týchto látok alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
10) -C(O)NR6R7 alebo
11) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, m znamená 0, 1 alebo 2, n znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, p znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, q znamená 1 alebo 2, r znamená 0 až 5 za predpokladu, že r = 0 v prípade, že V znamená atóm vodíka, s znamená 0 alebo 1, t znamená 0 alebo 1 a u znamená 4 alebo 5, alebo optické izoméry týchto látok alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
10)
11) o
NR6R7 —so2-nr6r7 f6 —N-SO2-R6a
12)
- 241 13)
O 14) T o
ORe
15) Nj alebo
16) F alebo o a w .
R a R sú viazané na ten istý atóm uhlíka a spoločne tvoria skupinu -(CH2)u, pričom jeden z uhlíkových atómov je prípadne nahradený niektorou zo skupín 0, S(0)m,
-NC(O)- alebo -N(COR10)-,
R^ znamená atóm vodíka alebo metyl, pričom ktorékoľvek dva 9^4, zo symbolov R , R a R môžu byt viazané na ten istý atóm uhlíka,
R4* a R3 sa nezávisle volia zo skupiny vodík alebo metyl, pričom ktorékoľvek dva zo symbolov R2, R3, R^ a R3 môžu byť viazané na ten istý atóm uhlíka, r6 , R7 a R7a sa nezávisle volia zo skupiny vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, heterocyklický zvyšok, aryl, aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsylfonyl a uvedené zvyšky sú prípadne substituované substituentom zo skupiny
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
c) atóm halogénu,
d) HO,
e)
O
R11
f) -S02R11 alebo
g) N(r10)2 alebo
R° a R' môžu spoločne tvoriť kruh alebo
R7 a R7a môžu spoločne tvoriť kruh,
R^a sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, heterocyklický zvyšok
- 242 alebo aryl, zvyšky sú prípadne substituované niektorou zo skupín
a) alkoxyskupina s 1 až 4j atómami uhlíka,
b) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
c) atóm halogénu,
d) HO, i
e) d1 1
Ύ
f)
g)
O
-SO2RH alebo N(R10)2
R° sa nezávisle volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkyl, F, C1, Br, R100-, R11S(O)m-, R10C(0)NR10-, (R10)2N-C(0)-, (R10)2N-C(NR10) m
CN,
N02, R10C(O)-, R10OC(O)-, n3
c) alebo R11OC(O)NR10- a alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny aryl, kyanofenyl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl alebo alkinyl vždy s 2 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkyl, F, C1, Br, R100-, R11S(O)m-, R10C(O)NH-, (R10)2N-C(0)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN,
-N(R10)2
R10OC(O)-, sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, R11S(O)m-,
R10C(O)
N-n(r10)2 alebo R10OC(O)NHalkinyl s 2 F, Cl, Br, az
R100(R10)2N-C(O) (R )2N-C(NR10)
c) atómami uhlíka, perfluóralkyl,
R10C(O)NR10-,
CN, N02, R10C(O)-, R10OC(O)-, n3,
-N(R10)2 alebo RlľLOC(O)NR10- a alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny perfluóralkyl, F, Cl, Br, R100-, R11S(O)m-, R10C(0)NR10-, (R10)2N-C(O)-,
243 (R10)2N-C(NR10)-, CN, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3,
-N(R10)2 alebo R11OC(O)NR10-, rIO sa nezávisle volí zo skupiny atóm vodíka, alkyl s 1 až
10) -C(O)NR6R7 alebo
11) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, m znamená 0, 1 alebo 2, n znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, p znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, q znamená 1 alebo 2, r znamená 0 až 5 za predpokladu, že r = 0 v prípade, že V znamená atóm vodíka,
s znamená 0 alebo 1, t znamená 0 alebo 1 a u znamená 4 alebo 5,
alebo optické izoméry týchto látok alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
- 239 3. Piperazínové zlúčeniny všeobecného vzorca C (Re),
V - A1(CR1a2)nA2(CR1a2)n
Fľ (CR1b2)P\ .Na zN-Z x \ / / (C)
R4 kde
Rla a Rlb sa nezávisle volia zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, R^b0-, R^^S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2NC(O)-, CN, N02, (R10)2N-C(NR10)-, R1OC(O)-, R10OC(O)-, Νβ, -N(R10)2 alebo R11OC(O)NR10-,
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl alebo alkinyl vždy s 2 až 6 atómami uhlíka, R^-θΟ- , R^^S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(O)-, CN, (R10)2N-C(NR10)-,
R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2 a R11OC(O)NR10-, a R sa nezávisle volia zo skupiny vodík, alkyl s 1 až
10)
NRbR
11)
12) — SO2-NR6R7 f6 — N-SO2-R6a
13)
Rfc
14) o
T o
ORfc
15) N3 alebo
16) F alebo
R2 a R3 sú viazané na ten istý atóm uhlíka a spoločne tvoria skupinu -(CH2)U, pričom jeden z uhlíkových atómov je prípadne nahradený niektorou zo skupín 0, S(0)m,
-NC(0)- alebo -N(C0R10)-,
R4 znamená atóm vodíka alebo metyl,
O a A pričom ktorékoľvek dva zo symbolov R , R° a R môžu byť viazané na ten istý atóm uhlíka,
R6, R7 a R7a sa nezávisle volia zo skupiny vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, heterocyklický zvyšok, aryl, aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsylfonyl a uvedené zvyšky sú prípadne substituované substituentom zo skupiny
- 23Š a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
c) atóm halogénu,
d) HO,
O
f) -SO2R1:L alebo
g) Ν(Ρ^θ)2 alebo
R6 a R7 môžu spoločne tvoriť kruh alebo
R7 a R7a môžu spoločne tvoriť kruh,
R6a sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, heterocyklický zvyšok alebo aryl, zvyšky sú prípadne substituované niektorou zo skupín
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
c) atóm halogénu,
d) HO,
e)
O
R11
f) -SO2R1:L alebo
g) N(R10)2 r8 sa nezávisle volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkyl, F, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(O)-, (Rl0)2N-C(NR10)-, CN, N02, R10C(O)-, R10OC(O)-, n3,
-N(R10)2 alebo R11OC(O)NR10- a
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny aryl, kyanofenyl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uh- 237 líka, alkenyl alebo alkinyl vždy s 2 až 6 atómami uhlíka, perf luóralkylF, Cl, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NH-, (R10)2N-Q(O)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN,
R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2 alebo R10OC(O)NH-, sa volí zo skupiny j
a) atóm vodíka, [
b) alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 r -i n atómami uhlíka, perfluóralkyl, F, Cl, Br, R 0-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(O)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, no2, R10C(O)-, R10OC(O)-, n3, -N(R10)2 alebo R11OC(O)NR10- a
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny perfluóralkyl, F, Cl, Br, R100-, R^SÍO),,,-, R10C(O)NR10-, (R10) 2N-C(O) - , (R10)2N-C(NR10)-, CN, R10C(O)-, R10OC(O)-, N3,
-N(R10)2 alebo R11OC(O)NR10-,
R^-θ sa nezávisle volí zo skupiny atóm vodíka, alkyl s 1 až
10) -C(0)NR6R7 alebo
11) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka,
m znamená 0, , 1 alebo 2, n znamená 0, , 1, 2, 3 alebo 4, P znamená 0, , 1, 2, 3 alebo 4, q znamená 1 alebo 2, r znamená 0 až 5 za predpokladu znamená atóm vodíka, s znamená 0 alebo 1, t znamená 0 alebo 1 a u znamená 4 alebo 5,
že r = 0 v prípade, že V alebo optické izoméry týchto zlúčenín alebo farmaceutický prijateľné soli.
10) nr6r7 1:L) -so2-nr6r7
Τθ !2) —N-SO2- R6a
230
13) 'y'R6 o
14) ·—γ- O R6
O
15) N3 alebo
16) F alebo
R a R sú viazané na ten istý atóm uhlíka a spoločne tvoria skupinu -(CH2)u, pričom jeden z uhlíkových atómov je prípadne nahradený niektorou zo skupín O, S(0)m, -NC(O)- alebo -N(COR10)-,
R4 a R5 sa nezávisle volia zo skupiny vodík alebo metyl, 9 Q 4 S pričom ktorékoľvek dva zo symbolov R , R , R a R môžu byť viazané na ten istý atóm uhlíka, r6, R^ a R^a sa nezávisle volia zo skupiny vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, heterocyklický zvyšok, aryl, aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsylfonyl a uvedené zvyšky sú prípadne substituované substituentom zo skupiny
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
b) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
c) atóm halogénu,
d) HO,
e)
O
R11
f) -S02R1:L alebo
g) N(r10)2 alebo r6 a R7 môžu spoločne tvoriť kruh alebo
R7 a R7a môžu spoločne tvoriť kruh,
R^a sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, heterocyklický zvyšok alebo aryl, zvyšky sú prípadne substituované niektorou zo skupín
a) alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
- 231 b) aryl alebo heterocyklický zvyšok,
c) atóm halogénu,
d) HO,
O
f) -S02RlľL alebo
g) N(R10)2
O
R sa nezávisle volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) aryl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkyl, F, C1, Br, R100-, R11S(O)m-> R10C(0)NR10-, (R10)2N-C(O)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, N02, R10C(O)-, R10OC(O)-, n3,
-N(R10)2 alebo R11OC(O)NR10- a
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny aryl, kyanofenyl, heterocyklický zvyšok, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka, alkenyl alebo alkinyl vždy s 2 až 6 atómami uhlíka, perf luóralkyl, F, C1, Br, R^-θΟ-, R^'LS(O)m-, R10C(O)NH-, (R10)2N-C(0)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN,
R10C(O)-, R10OC(O)-, N3, -N(R10)2 alebo R10OC(O)NH-,
R^ sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, perf luóralkyl, F, C1, Br, R^O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(O)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, N02, R1OC(O)-, R10OC(O)-, n3,
-N(R10)2 alebo RlľLOC(O)NR10- a
c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný substituentom zo skupiny perfluóralkyl, F, C1, Br, R10O-, R11S(O)m-, R10C(O)NR10-, (R10)2N-C(0)-, (R10)2N-C(NR10)-, CN, R10C(0)-, R10OC(O)-, N3,
-N(R10)2 alebo R1]OC(O)NR10-,
- 232 R-^-θ sa nezávisle volí zo skupiny atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyl alebo aryl,
R1^ sa nezávisle volia zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a aryl, “I 7
Ax a A nezávisle znamenajú chemickú väzbu, CH=CH-, -OC-, -C(0)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -0-, -N(R10)-,
-S(0)2N(R10)-, -N(R10)S(O)2- alebo -S(0)m)-,
V sa volí zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) heterocyklický zvyšok,
c) aryl,
d) alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka, v ktorom sú 0 až 4 atómy uhlíka nahradené heteroatómom zo skupiny 0, S a N a
e) alkenyl s 2 až 20 atómami uhlíka, za predpokladu, že V má odlišný význam od atómu vodíka v prípade, že A^ znamená S(0)m alebo v prípade, že A^ znamená chemickú väzbu, n= 0 a A znamená skupinu S(0)m,
V znamená heterocyklický zvyšok,
X znamená -CH2, -C(=0)- alebo -S(=0)m-,
V znamená substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklický zvyšok, pričom substituentom na týchto skupinách je aspoň jeden substituent zo skupiny
11) cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, m znamená 0, 1 alebo 2, n znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, P znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, q znamená 1 alebo 2, r znamená 0 až 5 za predpokladu, že r = 0 v prípade, že V znamená atóm vodíka, s znamená 0 alebo 1, t znamená 0 alebo 1 a u znamená 4 alebo 5, za predpokladu, že v prípade, že t = 1, potom substituent
(R®)rV-A1(CRla2)nA2(CRla2)n- znamená atóm vodíka, alebo farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
SK1292-97A 1995-03-29 1996-03-25 Inhibitors of farnesyl-protein transferase SK129297A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41282995A 1995-03-29 1995-03-29
US47069095A 1995-06-06 1995-06-06
US08/600,728 US5856326A (en) 1995-03-29 1996-03-01 Inhibitors of farnesyl-protein transferase
PCT/US1996/004019 WO1996030343A1 (en) 1995-03-29 1996-03-25 Inhibitors of farnesyl-protein transferase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK129297A3 true SK129297A3 (en) 1998-05-06

Family

ID=27410959

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1292-97A SK129297A3 (en) 1995-03-29 1996-03-25 Inhibitors of farnesyl-protein transferase

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0820445A1 (sk)
JP (1) JP3043815B2 (sk)
CN (1) CN1195340A (sk)
AR (1) AR002726A1 (sk)
AU (1) AU710672B2 (sk)
BG (1) BG101973A (sk)
BR (1) BR9607953A (sk)
CA (1) CA2216707A1 (sk)
CZ (1) CZ306297A3 (sk)
EE (1) EE9700314A (sk)
HR (1) HRP960143A2 (sk)
HU (1) HUP9801883A3 (sk)
IL (1) IL117580A0 (sk)
IS (1) IS4568A (sk)
MX (1) MX9707459A (sk)
NO (1) NO974457L (sk)
NZ (1) NZ305254A (sk)
PL (1) PL322549A1 (sk)
SK (1) SK129297A3 (sk)
TR (1) TR199701056T1 (sk)
WO (1) WO1996030343A1 (sk)

Families Citing this family (163)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9516709D0 (en) * 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
US6083949A (en) * 1995-10-06 2000-07-04 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
US5869682A (en) * 1996-04-03 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0900081A4 (en) * 1996-04-03 2002-01-09 Merck & Co Inc INHIBITORS OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE
EP0904080A4 (en) * 1996-04-03 2001-08-01 Merck & Co Inc INHIBITORS OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE
US5780492A (en) * 1996-04-03 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5939557A (en) * 1996-04-03 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6001835A (en) * 1996-04-03 1999-12-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2000507584A (ja) * 1996-04-03 2000-06-20 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤
WO1997036587A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US5919785A (en) * 1996-04-03 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5859012A (en) * 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5891889A (en) * 1996-04-03 1999-04-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU715202B2 (en) * 1996-04-03 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6063930A (en) * 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US5852010A (en) * 1996-04-03 1998-12-22 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2000507589A (ja) * 1996-04-03 2000-06-20 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤
US5780488A (en) * 1996-04-03 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5965578A (en) * 1996-04-03 1999-10-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5874452A (en) * 1996-04-03 1999-02-23 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5883105A (en) * 1996-04-03 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5922883A (en) * 1996-04-03 1999-07-13 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5925651A (en) * 1996-04-03 1999-07-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6080870A (en) * 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
EP0891353A4 (en) * 1996-04-03 2001-08-08 Merck & Co Inc FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
US5885995A (en) * 1996-04-03 1999-03-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
BR9711135A (pt) * 1996-08-14 1999-08-17 Zeneca Ltd Composto composi-Æo farmac-utica utiliza-Æo de um composto e processos para prepara-Æo de um composto e para inibi-Æo de Äxido-equaleno ciclase num animal de sangue quente requerendo um tal tratamento
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
JP2002511054A (ja) * 1996-12-30 2002-04-09 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬
US6440972B1 (en) 1997-02-13 2002-08-27 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
DK0966462T3 (da) 1997-02-13 2003-09-22 Astrazeneca Ab Heterocykliske forbindelser, der er egnede som oxidosqualencyklaseinhibitorer
US5972942A (en) * 1997-03-27 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6060038A (en) * 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
AUPO735997A0 (en) 1997-06-17 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
WO1999010525A1 (en) * 1997-08-27 1999-03-04 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6387903B1 (en) 1997-08-27 2002-05-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6103487A (en) * 1997-08-27 2000-08-15 Merck & Co., Inc. Method of treating cancer
FR2774985A1 (fr) * 1998-02-13 1999-08-20 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de naphthyl disubstitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments
WO1999041242A1 (fr) * 1998-02-13 1999-08-19 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Derives de naphtyl disubstitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2000001691A1 (en) * 1998-07-01 2000-01-13 Merck & Co., Inc. Process for making farnesyl-protein transferase inhibitors
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
CA2362493A1 (en) * 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
JP2002538120A (ja) * 1999-03-03 2002-11-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
CA2363169A1 (en) * 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
JP2002542155A (ja) * 1999-03-03 2002-12-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド プレニル蛋白トランスフェラーゼの阻害剤
US6211182B1 (en) * 1999-03-08 2001-04-03 Schering Corporation Imidazole compounds substituted with a six or seven membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms
US6458935B1 (en) 1999-06-23 2002-10-01 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
FR2819512B1 (fr) * 2001-01-18 2003-02-21 Servier Lab Nouveaux composes cyclo[d] azepane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2819509B1 (fr) 2001-01-18 2004-04-16 Servier Lab Nouveaux composes cycloheptene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2819510B1 (fr) * 2001-01-18 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux composes cyclo[c] azepane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
JP2009508835A (ja) 2005-09-16 2009-03-05 アロー セラピューティクス リミテッド ビフェニル誘導体及びｃ型肝炎の治療におけるその使用
LT2474545T (lt) 2005-12-13 2017-02-27 Incyte Holdings Corporation Heteroarilu pakeisti pirolo[2,3-b]piridinai ir pirolo[2,3-b]pirimidinai kaip janus kinazės inhibitoriai
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CA2672269A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 Novartis Ag Organic compounds
SI2805945T1 (sl) 2007-01-10 2019-09-30 Msd Italia S.R.L. Amid substituirani indazoli, kot inhibitorji poli(ADP-riboza)polimeraze(PARP)
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
BRPI0812159A2 (pt) 2007-05-21 2017-05-02 Novartis Ag inibidores de csf-1r, composições e métodos de uso
LT3070090T (lt) 2007-06-13 2019-06-25 Incyte Holdings Corporation Janus kinazės inhibitoriaus (r)-3-(4-(7h-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrilo druskų panaudojimas
WO2009002495A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Merck & Co., Inc. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
RU2014151622A (ru) 2007-10-05 2015-08-20 Акусела Инк. Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2740424T3 (es) 2009-03-13 2020-02-05 Agios Pharmaceuticals Inc Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
CN102448951B (zh) 2009-04-06 2017-05-10 安吉奥斯医药品有限公司 丙酮酸激酶m2调节剂、治疗组合物和相关使用方法
JP5775070B2 (ja) 2009-05-22 2015-09-09 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾール−４−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびピロール−３−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのＮ−（ヘテロ）アリール−ピロリジン誘導体
MY161416A (en) 2009-05-22 2017-04-14 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane-or heptane-nitrile as jak inhibitors
WO2010144909A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Novartis Ag Fused heterocyclic compounds and their uses
SG177434A1 (en) 2009-06-29 2012-02-28 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compounds and compositions
ES2897527T3 (es) 2009-07-02 2022-03-01 Acucela Inc Farmacología de moduladores del ciclo visual
US9249145B2 (en) 2009-09-01 2016-02-02 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
EP3064595B1 (en) 2009-10-21 2019-02-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods for cell-proliferation-related disorders
EP2519517B1 (en) 2009-12-29 2015-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
AR081315A1 (es) 2010-03-10 2012-08-08 Incyte Corp Derivados heterociclicos de piperidin y pirimidin -4-il-azetidina, una forma cristalina de la sal del acido acetonitriladipico de un derivado pirimidinico, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inhibicion de jak-1, t
BR112012023021A2 (pt) 2010-03-16 2016-05-31 Dana Farber Cancer Inst Inc compostos de indazol e seus usos
ME02445B (me) 2010-05-21 2016-09-20 Incyte Holdings Corp Topikalna formulacija za inhibiciju jak-a
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
WO2012018754A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP3587574B1 (en) 2010-08-17 2022-03-16 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP2632472B1 (en) 2010-10-29 2017-12-13 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
AR083933A1 (es) 2010-11-19 2013-04-10 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
CA2821975A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Shunqi Yan N-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 pkm2 modulators
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
ES2569712T3 (es) 2010-12-21 2016-05-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Activadores de PKM2 bicíclicos
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
WO2012145471A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Insulin-like growth factor-1 receptor inhibitors
PT2704721T (pt) 2011-05-03 2018-06-14 Agios Pharmaceuticals Inc Ativadores da piruvato-cinase para utilização em terapia
WO2012151452A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc Pyruvate kinase activators for use in therapy
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
PE20140832A1 (es) 2011-06-20 2014-07-14 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
JP6106685B2 (ja) 2011-11-17 2017-04-05 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）の阻害剤
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
CN104379563B (zh) * 2012-04-10 2018-12-21 加利福尼亚大学董事会 用于治疗癌症的组合物和方法
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
US9233979B2 (en) 2012-09-28 2016-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
WO2014063068A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2014063061A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
CA3178452A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Incyte Holdings Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
PL2925888T3 (pl) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
LT3489239T (lt) 2013-03-06 2022-03-10 Incyte Holdings Corporation Jak inhibitoriaus gamybos būdai ir tarpiniai junginiai
ME03564B (me) 2013-03-13 2020-07-20 Forma Therapeutics Inc DERIVATI 2-HIDROKSI-1-{4-[(4-FENILFENIL)KARBONIL]PIPERAZIN-1-IL}ETAN-1-ONA l SRODNA JEDINJENJA KAO INHIBITORI SINTAZE MASNIH KISELINA (FASN) ZA LEČENJE KANCERA
CN105593215B (zh) 2013-07-11 2019-01-15 安吉奥斯医药品有限公司 用于治疗癌症的作为idh2突变体抑制剂的2,4-或4,6-二氨基嘧啶化合物
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
MY195091A (en) 2013-08-07 2023-01-10 Incyte Corp Sustained Release Dosage Forms for a JAK1 Inhibitor
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2015058126A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
EP3057956B1 (en) 2013-10-18 2021-05-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
AU2015229214B2 (en) 2014-03-14 2019-07-11 Les Laboratoires Servier Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
US10017477B2 (en) 2014-04-23 2018-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
KR102026342B1 (ko) 2014-10-24 2019-09-27 란도스 바이오파마, 인크. 란티오닌 합성효소 c-유사 2-계 치료제
US10870651B2 (en) 2014-12-23 2020-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
JP6861166B2 (ja) 2015-03-27 2021-04-21 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
WO2016201227A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators
EP3307728A4 (en) 2015-06-12 2019-07-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. ASSOCIATION THERAPY USING TRANSCRIPTION INHIBITORS AND KINASE INHIBITORS
JP7028766B2 (ja) 2015-09-09 2022-03-02 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
HRP20211790T1 (hr) 2015-10-15 2022-03-04 Les Laboratoires Servier Kombinirana terapija za liječenje maligniteta
BR112018007671B1 (pt) 2015-10-15 2023-10-17 Les Laboratoires Servier Usos de um inibidor da idh1 e combinações
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
AU2018252546A1 (en) 2017-04-13 2019-10-10 Sairopa B.V. Anti-SIRPα antibodies
EP4092013A1 (en) 2017-06-20 2022-11-23 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing efficiency of cardiac metabolism
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2019152374A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 Incyte Corporation Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
WO2019148412A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
CN110294713B (zh) * 2018-03-22 2022-08-02 西华大学 一种咪唑甲胺类衍生物的制备方法
MX2020010322A (es) 2018-03-30 2022-11-30 Incyte Corp Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak).
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
CN113382633A (zh) 2018-10-29 2021-09-10 福马治疗股份有限公司 (4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮的固体形式
BR112022002387A2 (pt) 2019-12-20 2022-09-06 Landos Biopharma Inc Composto da fórmula z-y-q-y' ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11780811B2 (en) 2020-06-30 2023-10-10 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11530184B2 (en) 2020-06-30 2022-12-20 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11883396B2 (en) 2021-05-03 2024-01-30 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1056055B (it) * 1974-03-01 1982-01-30 Malesci Sas Inst Farmaco Bilog Derivati eterocicli della 4 fenil riperazina i alchil sostituita ad azione farmacologica e relativo procedimento di preparazione
US4371737A (en) * 1981-05-04 1983-02-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-Aminomethyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazole-4-carboxylic acid derivatives
US5159083A (en) * 1990-12-28 1992-10-27 Neurogen Corporation Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
CA2165176A1 (en) * 1993-06-18 1995-01-05 Samuel L. Graham Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5478934A (en) * 1994-11-23 1995-12-26 Yuan; Jun Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands

Also Published As

Publication number Publication date
AU710672B2 (en) 1999-09-23
JPH10511098A (ja) 1998-10-27
TR199701056T1 (xx) 1998-02-21
NO974457D0 (no) 1997-09-26
MX9707459A (es) 1997-12-31
CN1195340A (zh) 1998-10-07
AR002726A1 (es) 1998-04-29
HUP9801883A2 (hu) 1999-06-28
HRP960143A2 (en) 1998-04-30
AU5322396A (en) 1996-10-16
HUP9801883A3 (en) 2000-09-28
JP3043815B2 (ja) 2000-05-22
EE9700314A (et) 1998-06-15
PL322549A1 (en) 1998-02-02
IL117580A0 (en) 1996-07-23
NO974457L (no) 1997-11-28
IS4568A (is) 1997-09-24
BG101973A (en) 1998-05-29
EP0820445A1 (en) 1998-01-28
WO1996030343A1 (en) 1996-10-03
CZ306297A3 (cs) 1998-03-18
CA2216707A1 (en) 1996-10-03
NZ305254A (en) 1999-03-29
BR9607953A (pt) 1998-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK129297A3 (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5856326A (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5756528A (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5859012A (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5919785A (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5869682A (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU2802297A (en) A method of treating cancer
AU715603B2 (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2000504023A (ja) 癌治療方法
JPH09500109A (ja) ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤
JP2000500502A (ja) ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
WO1997027852A1 (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5780492A (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU715667B2 (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997036605A1 (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU714072B2 (en) Combinations of inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2000507597A (ja) ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
WO1997036593A1 (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1996034010A2 (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5627202A (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5972984A (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2250587A1 (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5972942A (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0837875A2 (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase