JP2002540072A - プレニル蛋白トランスフェラーゼの阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ及びゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼＩ型を含むプレニル蛋白トランスフェラーゼを阻害するピペラジン含有化合物を含む。このような治療化合物は、癌の治療で有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） 本発明は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害と癌の治療に有用な
ある化合物に関する。特に、本発明は、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフ
ェラーゼＩ型（ＧＧＴアーゼ−Ｉ）のインビボでの阻害剤として有効であり、Ｈ
−Ｒａｓタンパク質およびＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質の両方の細胞におけるプロ
セシングを阻害するプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤に関する。

【０００２】 プレニルタンパク質トランスフェラーゼによるタンパク質のプレニル化は、あ
る種の翻訳後修飾を表している（グロムセット（Ｇｌｏｍｓｅｔ），Ｊ．Ａ．、
ゲルブ（Ｇｅｌｂ），Ｍ．Ｈ．、およびファーンズワース（Ｆａｒｎｓｗｏｒｔ
ｈ），Ｃ．Ｃ．（１９９０）．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１５，
１３９−１４２；マルチーズ（Ｍａｌｔｅｓｅ），Ｗ．Ａ．（１９９０）．ＦＡ
ＳＥＢ Ｊ．４，３３１９−３３２８）。典型的には、この修飾は、これらのタ
ンパク質の膜局在化および機能に必要なものである。プレニル化タンパク質は、
Ｃ末端配列がＣＡＡＸ（ＣはＣｙｓ；Ａは脂肪族アミノ酸；Ｘは他のアミノ酸）
、ＸＸＣＣ、またはＸＣＸＣを含むことが共通の特徴である。Ｃ末端ＣＡＡＸ配
列を有するタンパク質について３つの翻訳後プロセシング段階がこれまで確認さ
れている。すなわち、炭素数１５（ファルネシル）または炭素数２０（ゲラニル
ゲラニル）のいずれかのイソプレノイドのＣｙｓ残基への付加、最後の３個のア
ミノ酸のタンパク分解開裂、および新しくできたＣ末端カルボン酸のメチル化で
ある（コックス（Ｃｏｘ），Ａ．Ｄ．およびデル（Ｄｅｒ），Ｃ．Ｊ．（１９９
２ａ）．Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ ３：３６５−４
００；ニューマン（Ｎｅｗｍａｎ），Ｃ．Ｍ．Ｈ．およびマギー（Ｍａｇｅｅ）
，Ａ．Ｉ．（１９９３）．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １１５
５：７９−９６）。一部のタンパク質では第４の修飾が起ることもある。すなわ
ち、Ｎ末端の１または２個のＣｙｓ残基のファルネシル化Ｃｙｓへのパルミトイ
ル化である。一部の哺乳動物細胞の末端がＸＣＸＣのタンパク質がカルボキシメ
チル化されるが、ＸＸＣＣモチーフを末端に有するタンパク質のプレニル化の後
でカルボキシメチル化が起るのかどうかははっきりしていない（クラーク（Ｃｌ
ａｒｋｅ），Ｓ．（１９９２）．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６１，３
５５−３８６）。すべてのプレニル化タンパク質について、イソプレノイドの付
加は、第１段階であり、後に続く段階のために必要である（コックス（Ｃｏｘ）
，Ａ．Ｄ．およびデル（Ｄｅｒ），Ｃ．Ｊ．（１９９２ａ）．Ｃｒｉｔｉｃａｌ
Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ ３：３６５−４００；コックス（Ｃｏｘ）
，Ａ．Ｄ．およびデル（Ｄｅｒ），Ｃ．Ｊ．（１９９２ｂ）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏ
ｐｉｎｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．４：１００８−１０１６）。

【０００３】 タンパク質のプレニル化を触媒する３種類の酵素が述べられている。すなわち
、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラ
ニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、およびゲラニ
ルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、Ｒａ
ｂ ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）である。これらの酵素は酵母と哺乳動物細胞
の両方で発見されている（クラーク（Ｃｌａｒｋｅ），１９９２；シェーファー
（Ｓｃｈａｆｅｒ），Ｗ．Ｒ．およびライン（Ｒｉｎｅ），Ｊ．（１９９２）Ａ
ｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．３０：２０９−２３７）。これらの酵素のそれぞ
れは、イソプレノイド供与体としてファルネシル二リン酸またはゲラニルゲラニ
ル二リン酸を選択的に使用し、タンパク質基質を選択的に認識する。ＦＰＴアー
ゼは、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｇｉｎ、またはＡｌａで終結するＣａａＸ含有
タンパク質をファルネシル化する。ＦＰＴアーゼの場合、ＣａａＸテトラペプチ
ドは、タンパク質基質と酵素との相互作用に必要な最小領域を含む。これらの３
種類の酵素の酵素学的特性決定から、他には阻害的作用がほとんどなく、１種類
を選択的に阻害することが可能であることが示された（モーレス（Ｍｏｏｒｅｓ
），Ｓ．Ｌ．、シェーバー（Ｓｃｈａｂｅｒ），Ｍ．Ｄ．、モサー（Ｍｏｓｓｅ
ｒ），Ｓ．Ｄ．、ランズ（Ｒａｎｄｓ），Ｅ．、オハラ（Ｏ’Ｈａｒａ），Ｍ．
Ｂ．、ガースキー（Ｇａｒｓｋｙ），Ｖ．Ｍ．、マーシャル（Ｍａｒｓｈａｌｌ
），Ｍ．Ｓ．、ポンプリアノ（Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ），Ｄ．Ｌ．、およびギブス
（Ｇｉｂｂｓ），Ｊ．Ｂ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６：１７４３８（
１９９１）、米国特許第５，４７０，８３２号）。

【０００４】 種々のタンパク質の機能のために、プレニル化反応がに必要であることが遺伝
学的に示されている。（クラーク（Ｃｌａｒｋｅ），１９９２；コックス（Ｃｏ
ｘ）およびデル（Ｄｅｒ），１９９２ａ；ギブス（Ｇｉｂｂｓ），Ｊ．Ｂ．（１
９９１）．Ｃｅｌｌ ６５：１−４；ニューマン（Ｎｅｗｍａｎ）およびマギー
（Ｍａｇｅｅ），１９９３；シェーファー（Ｓｃｈａｆｅｒ）およびライン（Ｒ
ｉｎｅ），１９９２）。この必要性は、タンパク質のプレニル化がもはや起らな
くなるＣａａＸのＣｙｓ受容体の突然変異により、たびたび示されている。この
場合得られたタンパク質は、中心的な生物学的活性を失っている。これらの研究
は、プレニル化タンパク質によって調節される生理学的応答をプレニル化阻害剤
によって変化させることができることを示す遺伝学的な「原理証明」となる。

【０００５】 Ｒａｓタンパク質は、細胞表面の成長因子受容体を細胞増殖を開始する核の信
号と連結するシグナル伝達経路の一部である。Ｒａｓの作用の生物学的および生
化学的な研究により、ＲａｓはＧ調節タンパク質のように機能することが示され
ている。Ｒａｓは、不活性状態ではＧＤＰと結合している。成長因子受容体の活
性化によって、Ｒａｓは、ＧＤＰをＧＴＰに変換するようになり、立体配座の変
化が起る。ＧＴＰが結合した形態のＲａｓは、Ｒａｓ自身のＧＴＰアーゼ活性に
よってこの信号が終了され、これによってタンパク質が不活性のＧＤＰ結合形態
に戻るまで増殖刺激信号を伝播する（Ｄ．Ｒ．ローイ（Ｌｏｗｙ）およびＤ．Ｍ
．ウィルムセン（Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ），Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６
２：８５１−８９１（１９９３））。Ｒａｓの活性化は、ＭＡＰキナーゼ経路お
よびＲｈｏ／Ｒａｃ経路を含む複数の細胞内シグナル伝達経路の活性化を導く（
ジョンソン（Ｊｏｎｅｓｏｎ）ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７１：８１０−８１２）
。

【０００６】 突然変異ｒａｓ遺伝子は、直腸結腸癌、膵臓外分泌腺癌、および骨髄性白血病
などのヒトの多くの癌で発見されている。これらの遺伝子のタンパク質産物は、
ＧＴＰアーゼ活性と増殖刺激信号の構成的伝達とにおいて欠陥がある。

【０００７】 Ｒａｓタンパク質は、翻訳後修飾を受けることが知られている数種類のタンパ
ク質の１つである。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼは、ファルネシ
ルピロリン酸を利用して、ＲａｓのＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基にファ
ルネシル基を共有結合させることによって修飾を行う（ライス（Ｒｅｉｓｓ）ら
，Ｃｅｌｌ，６２：８１−８８（１９９０）；シェーバー（Ｓｃｈａｂｅｒ）ら
，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１４７０１−１４７０４（１９９０）；
シェーファー（Ｓｃｈａｆｅｒ）ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１１３３−１１
３９（１９９０）；マン（Ｍａｎｎｅ）ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ ＵＳＡ，８７：７５４１−７５４５（１９９０））。

【０００８】 正常機能および腫瘍形成機能のどちらの場合でも、Ｒａｓは原形質膜に局在化
する必要がある。Ｒａｓの膜局在化には最低３回の翻訳後修飾が関与し、３回す
べての修飾はＲａｓのＣ末端で起る。ＲａｓのＣ末端は、「ＣＡＡＸ」ボックス
または「Ｃｙｓ−Ａａａ^１−Ａａａ^２−Ｘａａ」ボックスと呼ばれる配列モチー
フを含む（Ｃｙｓはシステインであり、Ａａａは脂肪族アミノ酸であり、Ｘａａ
は任意のアミノ酸である）（ウィルムセン（Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ）ら，Ｎａｔｕ
ｒｅ ３１０：５８３−５８６（１９８４））。この特定の配列に依存して、こ
のモチーフは、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ酵素またはゲラニル
ゲラニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素のシグナル配列として機能し、これ
らの酵素はそれぞれＣ_１５またはＣ_２０イソプレノイドを有するＣＡＡＸモチー
フのシステイン残基のアルキル化を触媒する（Ｓ．クラーク（Ｃｌａｒｋｅ），
Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６１：３５５−３８６（１９９２）；Ｗ．Ｒ
．シェーファー（Ｓｃｈａｆｅｒ）およびＪ．ライン（Ｒｉｎｅ），Ａｎｎ．Ｒ
ｅｖ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ３０：２０９−２３７（１９９２））。ファルネシル
タンパク質トランスフェラーゼの直接阻害はより特異的であり、イソプレン生合
成の一般的な阻害剤を必要な用量で使用したときに生じる副作用よりも、副作用
が少ないものと思われる。

【０００９】 他のファルネシル化タンパク質としては、ＲｈｏＢなどのＲａｓ関連ＧＴＰ結
合タンパク質、菌類交配因子、核ラミン、およびトランスデューシンのγサブユ
ニットが挙げられる。ジェームズ（Ｊａｍｅｓ）ら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
２６９，１４１８２（１９９４））は、ファルネシル化されるペルオキシソーム
同伴タンパク質Ｐｘｆを同定した。ジェームズらは、前述のもの以外に構造およ
び機能が未知のファルネシル化タンパク質が存在していることも示唆している。

【００１０】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）の阻害剤は、２
つの大きな種類に分けられることが報告されている。第１の種類はファルネシル
二リン酸（ＦＰＰ）の類似体であり、第２の種類はこの酵素のタンパク質基質（
例えばＲａｓ）に関連するものである。これまで発見されているペプチド由来の
阻害剤は、一般にタンパク質プレニル化のシグナルであるＣＡＡＸモチーフと関
連するシステイン含有分子である（シェーバー（Ｓｃｈａｂｅｒ）ら，前出の文
献；ライス（Ｒｅｉｓｓ）ら，前出の文献；ライス（Ｒｅｉｓｓ）ら，ＰＮＡＳ
，８８：７３２−７３６（１９９１））。このような阻害剤はファルネシルタン
パク質トランスフェラーゼ酵素の代替基質として機能しながらタンパク質のプレ
ニル化を阻害したり、あるいは純粋に競合的阻害剤となるものと考えられる（米
国特許第５，１４１，８５１号，テキサス大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ
Ｔｅｘａｓ）；Ｎ．Ｅ．コール（Ｋｏｈｌ）ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１９
３４−１９３７（１９９３）；グラハム（Ｇｒａｈａｍ）ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．，３７，７２５（１９９４））。

【００１１】 哺乳動物細胞は、４種類のＲａｓタンパク質（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｋ４
Ａ−Ｒａｓ、およびＫ４Ｂ−Ｒａｓ）を発現し、特にＫ４Ｂ−Ｒａｓがヒトの癌
において最も多い突然変異型Ｒａｓである。これらのタンパク質をコードする遺
伝子は、それぞれＨ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、Ｋ４Ａ−ｒａｓ、およびＫ４Ｂ−ｒ
ａｓと略記される。Ｈ−ｒａｓはハーヴィ（Ｈａｒｖｅｙ）−ｒａｓの略記であ
る。Ｋ４Ａ−ｒａｓとＫ４Ｂ−ｒａｓは、それぞれ４Ａエクソンおよび４Ｂエク
ソンを含むｒａｓのカーステン（Ｋｉｒｓｔｅｎ）スプライスバリアントの略記
である。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害によって、軟寒天中
のＨ−ｒａｓ形質転換細胞の増殖を妨害し、形質転換したこれらの細胞の表現型
を他に変化させることが示されている。ファルネシルタンパク質トランスフェラ
ーゼのある種の阻害剤はＨ−Ｒａｓオンコプロテインの細胞内プロセシングを選
択的に阻害することも示されている（Ｎ．Ｅ．コール（Ｋｏｈｌ）ら，Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ，２６０：１９３４−１９３７（１９９３）、およびＧ．Ｌ．ジェームズ
（Ｊａｍｅｓ）ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１９３７−１９４２（１９９３）
）。最近、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、ヌードマウス
におけるＨ−ｒａｓ−依存性腫瘍の増殖を阻害することが示され（Ｎ．Ｅ．コー
ル（Ｋｏｈｌ）ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ Ｕ．Ｓ．Ａ．，９
１：９１４１−９１４５（１９９４））、さらにＨ−ｒａｓトランスジェニック
マウスにおいて乳癌および唾液腺癌を退縮させることが示された（Ｎ．Ｅ．コー
ル（Ｋｏｈｌ）ら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１：７９２−７９７（１
９９５））。

【００１２】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインビボにおける間接的な阻害
は、ロバスタチン（メルク（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．），ローウェー（Ｒａｈｗ
ａｙ），ＮＪ）およびコンパクチン（ハンコック（Ｈａｎｃｏｃｋ）ら，前出の
文献；ケーシー（Ｃａｓｅｙ）ら，前述の文献；シェーファー（Ｓｃｈａｆｅｒ
）ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：３７９（１９８９））を用いることによって示
されている。これらの薬物は、ファルネシルピロリン酸などのポリイソプレノイ
ドを産生するための律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害によってファルネシルピロリン酸生合成が抑制
されると、培養細胞におけるＲａｓの膜局在化が阻止される。

【００１３】 Ｋ−ＲａｓＢのＣ末端のリシンリッチ領域と末端ＣＶＩＭ配列によって、ある
種の選択的ＦＰＴアーゼ阻害剤によるそのタンパク質の細胞プロセシングの阻害
に対する抵抗性が得られることが報告された（ジェームズ（Ｊａｍｅｓ）ら，Ｊ
．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，６２２１（１９９５））。これらのＦＰＴアー
ゼ阻害剤は、Ｈ−Ｒａｓタンパク質のプロセシングの阻害に効果的であった。ジ
ェームズ（Ｊａｍｅｓ）らは、ＧＧＴアーゼ−ＩによるＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパク
質のプレニル化によって、選択的ＦＰＴアーゼ阻害剤に対する抵抗性が得られる
ことを示唆した。

【００１４】 ＧＧＴアーゼ−Ｉの選択的阻害剤は以前に開示されている（例えば、１９９５
年１１月２８日公開の米国特許第５，４７０，８３２号を参照されたい）。他の
化合物がＧＧＴアーゼ−Ｉの選択的阻害剤として開示されている（例えば、ＰＣ
Ｔ公開番号ＷＯ９６／２１４５６号を参照されたい）。ＦＰＴアーゼの選択的阻
害剤とＧＧＴアーゼ−Ｉの選択的阻害剤の組み合わせは、癌の治療に有用である
と開示されている（ＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／３４６６４号）。

【００１５】 いくつかの科学者グループは、非選択的ＦＰＴアーゼ／ＧＧＴアーゼ−Ｉ阻害
剤である化合物を最近開示している（ナガス（Ｎａｇａｓｕ）ら，Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５：５３１０−５３１４（１９９５）；ＰＣＴ出願ＷＯ
９５／２５０８６号）。

【００１６】 本発明の目的は、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧ
Ｔアーゼ−Ｉ）（ＣＡＡＸ ＧＧＴアーゼとしても知られる）の阻害剤としてイ
ンビボで有効なプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を提供することで
ある。

【００１７】 Ｈ−Ｒａｓタンパク質とＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質の両方の細胞プロセシング
を阻害する化合物を提供することも、本発明の目的である。

【００１８】 突然変異Ｋ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質を特徴とする癌細胞の増殖に対する阻害剤
としてインビボで有効な化合物を提供することも、本発明の目的である。 このような阻害性化合物を含む組成物が、本発明における癌の治療に使用される
。

【００１９】 （発明の要約） 本発明は、プレニル蛋白トランスフェラーゼを阻害するピペラジン含有化合物
を含む。本発明は、これらのプレニルトランスフェラーゼ阻害剤を含む化学療法
組成物、ならびにそれらの製造方法もさらに含む。

【００２０】 本発明の化合物は、式Ａ：

【００２１】

【化２４】 で表される。

【００２２】 （発明の詳細な記載） 本発明の化合物は、プレニル蛋白トランスフェラーゼ及び癌遺伝子蛋白Ｒａｓ
のプレニル化の阻害で有用である。本発明の第一の実施形態に於いて、プレニル
蛋白トランスフェラーゼの阻害剤は、式Ａ又はその医薬的に許容される塩により
示される。

【００２３】

【化２５】 ［式中、 Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル
、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^１０−、Ｒ^１０ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（
ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又は
Ｒ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−； ｃ）非置換又は置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（但し、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル上の
置換基は、非置換又は置換アリール、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ _２ 〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−
、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（Ｎ
Ｒ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２及びＲ^１１ＯＣ
（Ｏ）ＮＲ^１０−から選択される） から選択され； Ｒ^１ｃは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０ シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、
Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、
Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ
（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−； ｃ）非置換又は置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（但し、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル上の
置換基は、非置換又は置換アリール、非置換又は置換複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シク
ロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^{１ １} Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^{１ ０} _２ Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 及びＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−から選択される） から選択されるか又は 同一の炭素上の２個のＲ^１ｃは、その炭素と一緒になって、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロア
ルキル若しくはＣ_６〜Ｃ_１０多環式アルキル環を形成し； Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、Ｈ；非置換若しくは置換Ｃ_１−８アルキル、非置換
若しくは置換Ｃ_２−８アルケニル、非置換若しくは置換Ｃ_２−８アルキニル、非
置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換複素環、

【００２４】

【化２６】 （但し、前記置換基は、 １）非置換であるか若しくは ａ）Ｃ_１−４アルキル、 ｂ）（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^６、 ｃ）（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^６Ｒ^７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリール若しくはヘテロアリール、 ｇ）ペルフルオロＣ_１〜Ｃ_４アルキル、 ｈ）ＳＲ^６ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａ、 で置換されたアリール若しくは複素環、 ２）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６ａ若しくはＳＯ_２Ｒ^６ａ、 ５）−ＮＲ^６Ｒ^７、

【００２５】

【化２７】 １５）Ｎ_３、 １６）Ｆ又は １７）ペルフルオロＣ_１〜Ｃ_４アルキル、 の１種又は２種以上で置換されている） から選択されるか又は Ｒ^２及びＲ^３は同一のＣ原子に結合されており、一緒になって、−（ＣＨ_２）_ｕ −（式中、炭素原子の１個は、任意に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、−ＮＣ（Ｏ）−及び−
Ｎ（ＣＯＲ^１０）−から選択された部分によって置き換わっている）を形成し； Ｒ^４は、Ｈ及びＣＨ_３から選択され、そしてＲ^２、Ｒ^３及びＲ^４の何れか２個
は、任意に、同一の炭素原子に結合され； Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^７ａは、独立に、Ｈ；非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）アリール若しくは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、

【００２６】

【化２８】 ｆ）−ＳＯ_２Ｒ^１１若しくは ｇ）Ｎ（Ｒ^１０）_２ で置換された、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、複素環、アリール
、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル
から選択されるか又は Ｒ^６及びＲ^７は環状に結合してよく、 Ｒ^７及びＲ^７ａは環状に結合してよく； Ｒ^６ａは、非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）アリール若しくは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、

【００２７】

【化２９】 ｆ）−ＳＯ_２Ｒ^１１若しくは ｇ）Ｎ（Ｒ^１０）_２ で置換された、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、複素環、アリール
から選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換複素環、非置換若しく
は置換Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキ
ニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ −、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（
ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又は
Ｒ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、及び ｃ）非置換であるか又はアリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シ
クロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、ペルフルオロア
ルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２若しくはＲ^１０ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によっ
て置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９は、 ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（
Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ _３ 、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−；及び ｃ）非置換であるか又はペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−
、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−
、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^{１ ０} ）_２若しくはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アル
キル から選択され； Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^１及びＡ^２は、独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ
（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択
され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及びＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ａ^４は、結合、Ｏ及びＮＲ^１０から選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル（但し、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから
選択されたヘテロ原子によって置き換わっている）及び ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニル から選択され、但し、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく、そしてＡ ^１ が結合であり、ｎが０であり、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく
； Ｗは複素環であり； Ｚは、非置換若しくは置換アリール又は非置換若しくは置換ヘテロアリールで
あり； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１、２、３又は４であり； ｐは０、１、２、３又は４であり； ｑは１又は２であり； ｒは０〜５であり、但し、Ｖが水素であるときｒは０であり； ｓは０又は１であり； ｔは０又は１であり； ｕは４又は５であり、そして ｖは０、１、２又は３であり、但し、Ａ^３が−Ｃ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）_ｍであ
る場合ｖは０ではない］。

【００２８】 本発明の好ましい実施形態に於いて、プレニル蛋白トランスフェラーゼの阻害
剤は、式Ａ又はその医薬的に許容される塩により示される。

【００２９】

【化３０】 ［式中、 Ｒ^１ａは、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され； Ｒ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、ＣＮ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０ＮＣ（Ｏ
）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換又は置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（但し、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル上の
置換基は、非置換又は置換アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ ^１０ Ｏ−、及び−Ｎ（Ｒ^１０）_２から選択される） から選択され； Ｒ^１ｃは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、
（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ ^１０ Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−； ｃ）非置換又は置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（但し、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル上の
置換基は、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−
、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^{１ ０} ）_２及びＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−から選択される） から選択されるか又は 同一の炭素上の２個のＲ^１ｃは、その炭素と一緒になって、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロア
ルキル若しくはＣ_６〜Ｃ_１０多環式アルキル環を形成し； Ｒ^３及びＲ^４は、独立に、Ｈ及びＣＨ_３から選択され； Ｒ^２は、Ｈ、

【００３０】

【化３１】 又は非分岐若しくは分岐した、非置換であるか若しくは １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａ若しくは

【００３１】

【化３２】 の１種若しくは２種以上で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、 そしてＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の何れか２個は、任意に、同一の炭素原子に結
合され； Ｒ^６及びＲ^７は、独立に、Ｈ；非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン若しくは ｃ）アリール若しくは複素環、 で置換された、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、複素環
から選択され、 Ｒ^６ａは、非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン若しくは ｃ）アリール若しくは複素環、 で置換された、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルから選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、及び ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ペルフルオロ
アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、及び ｃ）非置換であるか又はＣ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０ Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、（Ｒ^１０）_２Ｎ
−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２若しくはＲ^１１ＯＣ
（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^１及びＡ^２は、独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及びＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ａ^４は、結合、Ｏ及びＮＲ^１０から選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２
−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニル
から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル（但し、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから
選択されたヘテロ原子によって置き換わっている）及び ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニル から選択され、但し、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく、そしてＡ ^１ が結合であり、ｎが０であり、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく
； Ｗは、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、
２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル又はイソキノリニルから選択
された複素環であり； Ｚは、非置換若しくは置換アリール又は非置換若しくは置換ヘテロアリールで
あり； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１、２、３又は４であり； ｐは０、１、２、３又は４であり； ｑは１又は２であり； ｒは０〜５であり、但し、Ｖが水素であるときｒは０であり； ｓは０又は１であり； ｔは０又は１であり、そして ｖは０、１、２又は３であり、但し、Ａ^３が−Ｃ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）_ｍであ
る場合ｖは０ではない］。

【００３２】 本発明の化合物の好ましい実施形態は、式Ｂ又はその医薬的に許容される塩に
より示される。

【００３３】

【化３３】 ［式中、 Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、ＣＮ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０ＮＣ（Ｏ
）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるか又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ ^１０ Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^１ｃは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、
（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ ^１０ Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−； ｃ）非置換又は置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（但し、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル上の
置換基は、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−
、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^{１ ０} ）_２及びＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−から選択される） から選択されるか又は 同一の炭素上の２個のＲ^１ｃは、その炭素と一緒になって、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロア
ルキル若しくはＣ_６〜Ｃ_１０多環式アルキル環を形成し； Ｒ^３は、Ｈ及びＣＨ_３から選択され； Ｒ^２は、Ｈ、

【００３４】

【化３４】 又は非分岐若しくは分岐した、非置換であるか若しくは １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａ若しくは

【００３５】

【化３５】 の１種若しくは２種以上で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルから選択され、 そしてＲ^２及びＲ^３は、任意に、同一の炭素原子に結合され； Ｒ^６及びＲ^７は、独立に、Ｈ；非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン若しくは ｃ）アリール若しくは複素環、 で置換された、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、複素環
から選択され、 Ｒ^６ａは、非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン若しくは ｃ）アリール若しくは複素環、 で置換された、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルから選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、及び ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はクロロであり、 Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^１及びＡ^２は、独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及びＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ａ^４は、結合、Ｏ及びＮＲ^１０から選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２
−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニル
から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル（但し、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから
選択されたヘテロ原子によって置き換わっている）及び ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニル から選択され、但し、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく、そしてＡ ^１ が結合であり、ｎが０であり、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく
； Ｚは、非置換若しくは置換アリール又は非置換若しくは置換ヘテロアリールで
あり； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１、２、３又は４であり； ｐは０、１、２、３又は４であり； ｒは０〜５であり、但し、Ｖが水素であるときｒは０であり、そして ｖは０、１、２又は３であり、但し、Ａ^３が−Ｃ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）_ｍであ
る場合ｖは０ではない］。

【００３６】 本発明の化合物の他の好ましい実施形態は、式Ｃ又はその医薬的に許容される
塩により示される。

【００３７】

【化３６】 ［式中、 Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、ＣＮ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０ＮＣ（Ｏ
）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるか又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ ^１０ Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^１ｃは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、
（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ ^１０ Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−； ｃ）非置換又は置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（但し、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル上の
置換基は、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−
、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^{１ ０} ）_２及びＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−から選択される） から選択されるか又は 同一の炭素上の２個のＲ^１ｃは、その炭素と一緒になって、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロア
ルキル若しくはＣ_６〜Ｃ_１０多環式アルキル環を形成し； Ｒ^３は、Ｈ及びＣＨ_３から選択され； Ｒ^２は、Ｈ、

【００３８】

【化３７】 又は非分岐若しくは分岐した、非置換であるか若しくは １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａ若しくは

【００３９】

【化３８】 の１種若しくは２種以上で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルから選択され、 そしてＲ^２及びＲ^３は、任意に、同一の炭素原子に結合され； Ｒ^６及びＲ^７は、独立に、Ｈ；非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン若しくは ｃ）アリール若しくは複素環、 で置換された、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、複素環
から選択され、 Ｒ^６ａは、非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン若しくは ｃ）アリール若しくは複素環、 で置換された、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルから選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、及び ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はクロロであり、 Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^１及びＡ^２は、独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及びＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ａ^４は、結合、Ｏ及びＮＲ^１０から選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２
−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニル
から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル（但し、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから
選択されたヘテロ原子によって置き換わっている）及び ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニル から選択され、但し、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく、そしてＡ ^１ が結合であり、ｎが０であり、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく
； Ｚは、非置換若しくは置換アリール又は非置換若しくは置換ヘテロアリールで
あり； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１、２、３又は４であり； ｐは２、３又は４であり； ｒは０〜５であり、但し、Ｖが水素であるときｒは０であり、そして ｖは０、１、２又は３であり、但し、Ａ^３が−Ｃ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）_ｍであ
る場合ｖは０ではない］。

【００４０】 本発明の化合物の別の実施形態は、式Ｄ又はその医薬的に許容される塩により
示される。

【００４１】

【化３９】 ［式中、 Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、ＣＮ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０ＮＣ（Ｏ
）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるか又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ ^１０ Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^１ｃは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、
（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ ^１０ Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−； ｃ）非置換又は置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（但し、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル上の
置換基は、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−
、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^{１ ０} ）_２及びＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−から選択される） から選択されるか又は 同一の炭素上の２個のＲ^１ｃは、その炭素と一緒になって、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロア
ルキル若しくはＣ_６〜Ｃ_１０多環式アルキル環を形成し； Ｒ^３は、Ｈ及びＣＨ_３から選択され； Ｒ^２は、Ｈ、

【００４２】

【化４０】 又は非分岐若しくは分岐した、非置換であるか若しくは １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａ若しくは

【００４３】

【化４１】 の１種若しくは２種以上で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルから選択され、 そしてＲ^２及びＲ^３は、任意に、同一の炭素原子に結合され； Ｒ^６及びＲ^７は、独立に、Ｈ；非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン若しくは ｃ）アリール若しくは複素環、 で置換された、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、複素環
から選択され、 Ｒ^６ａは、非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン若しくは ｃ）アリール若しくは複素環、 で置換された、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルから選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、及び ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はクロロであり、 Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^１は、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１０ −、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及びＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ｖは、 ａ）ピリジニル及びキノリニルから選択された複素環、及び ｂ）アリール、 から選択され、 Ｚは、非置換若しくは置換アリール又は非置換若しくは置換ヘテロアリールで
あり； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１、２、３又は４であり； ｐは０、１、２、３又は４であり； ｒは０〜５であり、そして ｖは０、１、２又は３であり、但し、Ａ^３が−Ｃ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）_ｍであ
る場合ｖは０ではない］。

【００４４】 本発明の化合物の他の実施形態は、式Ｅ又はその医薬的に許容される塩により
示される。

【００４５】

【化４２】 ［式中、 Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、ＣＮ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０ＮＣ（Ｏ
）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるか又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ ^１０ Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^１ｃは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、
（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ ^１０ Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−； ｃ）非置換又は置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（但し、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル上の
置換基は、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−
、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^{１ ０} ）_２及びＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−から選択される） から選択されるか又は 同一の炭素上の２個のＲ^１ｃは、その炭素と一緒になって、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロア
ルキル若しくはＣ_６〜Ｃ_１０多環式アルキル環を形成し； Ｒ^３は、Ｈ及びＣＨ_３から選択され； Ｒ^２は、Ｈ、

【００４６】

【化４３】 又は非分岐若しくは分岐した、非置換であるか若しくは １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａ若しくは

【００４７】

【化４４】 の１種若しくは２種以上で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルから選択され、 そしてＲ^２及びＲ^３は、任意に、同一の炭素原子に結合され； Ｒ^６及びＲ^７は、独立に、Ｈ；非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン若しくは ｃ）アリール若しくは複素環、 で置換された、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、複素環
から選択され、 Ｒ^６ａは、非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン若しくは ｃ）アリール若しくは複素環、 で置換された、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルから選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、及び ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はクロロであり、 Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^１は、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１０ −、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及びＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ｖは、 ａ）ピリジニル及びキノリニルから選択された複素環、及び ｂ）アリール、 から選択され、 Ｚは、非置換若しくは置換アリール又は非置換若しくは置換ヘテロアリールで
あり； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１、２、３又は４であり； ｐは２、３又は４であり； ｒは０〜５であり、そして ｖは０、１、２又は３であり、但し、Ａ^３が−Ｃ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）_ｍであ
る場合ｖは０ではない］。

【００４８】 本発明の化合物の更に別の実施形態は、式Ｆ又はその医薬的に許容される塩に
より示される。

【００４９】

【化４５】 ［式中、 Ｒ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、ＣＮ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０ＮＣ（Ｏ
）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるか又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ ^１０ Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^１ｃは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、
（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ ^１０ Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−； ｃ）非置換又は置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（但し、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル上の
置換基は、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−
、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^{１ ０} ）_２及びＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−から選択される） から選択されるか又は 同一の炭素上の２個のＲ^１ｃは、その炭素と一緒になって、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロア
ルキル若しくはＣ_６〜Ｃ_１０多環式アルキル環を形成し； Ｒ^３は、Ｈ及びＣＨ_３から選択され； Ｒ^２は、Ｈ、

【００５０】

【化４６】 又は非分岐若しくは分岐した、非置換であるか若しくは １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａ若しくは

【００５１】

【化４７】 の１種若しくは２種以上で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルから選択され、 そしてＲ^２及びＲ^３は、任意に、同一の炭素原子に結合され； Ｒ^６及びＲ^７は、独立に、Ｈ；非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン若しくは ｃ）アリール若しくは複素環、 で置換された、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、複素環
から選択され、 Ｒ^６ａは、非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン若しくは ｃ）アリール若しくは複素環、 で置換された、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルから選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、及び ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はクロロであり、 Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及びＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ｚは、非置換若しくは置換フェニル、非置換若しくは置換ナフチル、非置換若
しくは置換ピリジル、非置換若しくは置換キノリン又は非置換若しくは置換１，
２−メチレンジオキシベンゼンであり、 ｍは０、１又は２であり； ｐは１、２又は３であり； ｒは０〜５であり、そして ｖは０、１、２又は３であり、但し、Ａ^３が−Ｃ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）_ｍであ
る場合ｖは０ではない］。

【００５２】 本発明の化合物の他の別の実施形態は、式Ｇ又はその医薬的に許容される塩に
より示される。

【００５３】

【化４８】 ［式中、 Ｒ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、ＣＮ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０ＮＣ（Ｏ
）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるか又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ ^１０ Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^１ｃは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、
（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ ^１０ Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−； ｃ）非置換又は置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（但し、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル上の
置換基は、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−
、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^{１ ０} ）_２及びＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−から選択される） から選択されるか又は 同一の炭素上の２個のＲ^１ｃは、その炭素と一緒になって、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロア
ルキル若しくはＣ_６〜Ｃ_１０多環式アルキル環を形成し； Ｒ^３は、Ｈ及びＣＨ_３から選択され； Ｒ^２は、Ｈ、

【００５４】

【化４９】 又は非分岐若しくは分岐した、非置換であるか若しくは １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａ若しくは

【００５５】

【化５０】 の１種若しくは２種以上で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルから選択され、 そしてＲ^２及びＲ^３は、任意に、同一の炭素原子に結合され； Ｒ^６及びＲ^７は、独立に、Ｈ；非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン若しくは ｃ）アリール若しくは複素環、 で置換された、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、複素環
から選択され、 Ｒ^６ａは、非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン若しくは ｃ）アリール若しくは複素環、 で置換された、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルから選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、及び ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はクロロであり、 Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及びＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ｚは、非置換若しくは置換フェニル、非置換若しくは置換ナフチル、非置換若
しくは置換ピリジル、非置換若しくは置換キノリン又は非置換若しくは置換１，
２−メチレンジオキシベンゼンであり、 ｍは０、１又は２であり； ｐは２又は３であり； ｒは０〜５であり、そして ｖは０、１、２又は３であり、但し、Ａ^３が−Ｃ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）_ｍであ
る場合ｖは０ではない］。

【００５６】 本発明の化合物の特別の例は、下記のものである。

【００５７】 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−フェニル−１−シクロペンチルカルボニル］ピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−シクロヘキシルフェニルアセチル］ピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（３−メトキシフェニル）−１−シクロペンチルカルボニル］ピペラジン
、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（３−フェノキシフェニル）−１−シクロペンチルカルボニル］ピペラジ
ン、 １−［１−（４’−シアノ−３−フルオロベンジル）イミダゾール−５−イル
メチル］−４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）−１−シクロヘキシルカルボ
ニル］ピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−カルボン酸−（２，６−ジメトキシ）ベンジルエステル、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−（ＤＬ−２−ヒドロキシ−２−（ｏ−メトキシフェニル）アセトアミ
ド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（２，６−ジメチルベンジルオキシカルボニル］ピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（２−メトキシフェニル）−１−シクロペンチルカルボニル］ピペラジン
、 （＋／−）１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチ
ル］−４−［１−（ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−１−（３−メ
トキシフェニル）−カルボニル］ピペラジン、 （Ｒ／Ｓ）２−［４−（（フェニル）メチルオキシカルボニル−１−ピペラジ
ン）］−２−［１−（４’−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾール
］アセトニトリル、 １−［１−（４’−メチルベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（２，６−ジメチルベンジルオキシカルボニル］ピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−カルボン酸−（４−ニトロ）フェニルエステル、 １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−［
３−（４−フルオロフェニル）−３−（トリシクロ［３．３．１．１^３．７］デ
ク−２−イル）−プロピオニル］ピペラジン、 ２−（１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル）−２−［４−
（フェニルメチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（２−メトキシ−５−クロロベンジルオキシカルボニル］ピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（ペンタフルオロベンジルオキシカルボニル］ピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（２−エトキシベンジルオキシカルボニル］ピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
｛１−［（２−メトキシピリジン−３−イル）メチルオキシカルボニル］｝ピペ
ラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（２−トリフルオロメトキシベンジルオキシカルボニル］ピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（２，３−メチレンジオキシベンジルオキシカルボニル］ピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−カルボン酸ベンジルエステル、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−３−カルボン酸−４−カルボン酸ベンジルエステル、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−３−
メチルカルボキシ−ピペラジン−４−カルボン酸ベンジルエステル、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−（Ｎ−３−イソプロペニル−１，１−ジメチルベンジル）カルボキサ
ミド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
フェニルメタンスルホニル−（シス）−２，６−ジメチルピペラジン、 ２−（１−（４’−シアノベンジル）−５−イミダゾリル））−２−［（４’
−フェニルメチルオキシカルボニル）ピペラジン−１’−イル］アセトニトリル
、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フェニル）プロピオニルピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（４−メトキシフェニル）−１−シクロヘキシル］カルボニルピペラジン
、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
｛１−［（２−エトキシピリジン−３−イル）メチルオキシカルボニル］ピペラ
ジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（２−メタンスルホニルベンジルオキシカルボニル）ピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル］−ピペラジン
−４−（Ｎ−２−（エトキシベンジル）カルバミド）、 １−［１−（４’−シアノベンジル）−２−メチル）イミダゾール−５−イル
）−４−（ベンジルオキシカルボニル）］ピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−（Ｎ−３−メチルベンジル）カルボキサミド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−（Ｎ−２−クロロベンジル）カルボキサミド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル）］ピペラジン
−４−（Ｎ−２−メトキシベンジル）カルボキサミド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル］ピペラジン−
４−（Ｎ−３−メトキシ−６−クロロベンジル）カルボキサミド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル］ピペラジン−
４−（Ｎ−（２−メチル−５−クロロベンジル））カルボキサミド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル］ピペラジン−
４−（Ｎ−（３−フェニルプロピル））カルボキサミド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル］ピペラジン−
４−（Ｎ−（２，５−ジメチルベンジル））カルバミド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
ベンジルオキシカルボニル）−（トランス）−２，５−ジメチルピペラジン、 １−［（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−２，４−ジメチルベンジルオキシカルボニル、 １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピ
ペラジン−４−（２−メチルベンジルオキシカルボニル）、 １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピ
ペラジン−４−（４’−アセトアミドベンジルオキシカルボニル）、 １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピ
ペラジン−４−［（３’−メチルベンジルオキシカルボニル）、 １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピ
ペラジン−４−（２’−メトキシベンジルオキシカルボニル）、 １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピ
ペラジン−４−（３’−メトキシベンジルオキシカルボニル）、 １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピ
ペラジン−４−（１−オキシピリジン−３−メチルオキシカルボニル）、 １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピ
ペラジン−４−（３−ピリジンメチルオキシカルボニル）、 １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピ
ペラジン−４−（４’−ピリジンメチルオキシカルボニル）、 １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピ
ペラジン−４−（２’，５’−ジメチルベンジルオキシカルボニル）、 １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピ
ペラジン−４−［（１，３−ベンゾジオキソラン−５−メチル）オキシカルボニ
ル］、 １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
ル］−４−［２−エトキシベンジルオキシカルボニル］ピペラジン、 １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
ル］−４−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシカルボニル］ピペラ
ジン、 １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
ル］−４−［２，３−（ジフルオロメチレンジオキシ）ベンジルオキシカルボニ
ル］ピペラジン、 １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
ル］−４−［３−エトキシベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン、 １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
ル］−４−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルオキシカルボニル］ピペラジ
ン、 １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
ル］−４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシカルボニル］ピペラジ
ン、 １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
ル］−４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルベンジルオキシカルボニ
ル］ピペラジン、 １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
ル］−４−［２−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンジルオキシカルボニル
］ピペラジン、 （＋，−）−１−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−
５−イルメチル］−４−［２−（トリフルオロメチルスルホキシ）ベンジルオキ
シカルボニル］ピペラジン、 １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
ル］−４−［２−（トリフルオロメチルチオ）ベンジルオキシカルボニル］ピペ
ラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジルオキシカルボニル］ピペ
ラジン、 （Ｒ／Ｓ）２−［４−（（２−エトキシフェニル）メチルオキシカルボニル−
１−ピペラジン）］−２−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イ
ミダゾール］アセトニトリル、 １−［１−（４’−シアノベンジル）−２−メチル−イミダゾール−５−イル
メチル］ピペラジン−４−（Ｎ−２−トリフルオロメトキシベンジル）カルボキ
サミド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）−２−メチル−イミダゾール−５−イル
メチル］ピペラジン−４−｛Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エ
チル］｝カルボキサミド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）−２−メチル−イミダゾール−５−イル
メチル］ピペラジン−４−Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジ
ル）カルボキサミド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）−２−メチル−イミダゾール−５−イル
メチル］ピペラジン−４−カルボン酸−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチ
ル）ベンジルエステル、 又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは光学異性体。

【００５８】 本発明の化合物の特別の例は、下記のものである。

【００５９】 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−カルボン酸−（２，６−ジメトキシ）ベンジルエステル

【００６０】

【化５１】

【００６１】 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（２，６−ジメチルベンジルオキシカルボニル］ピペラジン

【００６２】

【化５２】

【００６３】 １−［１−（４’−メチルベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（２，６−ジメチルベンジルオキシカルボニル］ピペラジン

【００６４】

【化５３】

【００６５】 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（２−エトキシベンジルオキシカルボニル］ピペラジン

【００６６】

【化５４】

【００６７】 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル］−ピペラジン
−４−（Ｎ−２−（エトキシベンジル）カルバミド）

【００６８】

【化５５】

【００６９】 １−［１−１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−
４−｛１−［（２−エトキシピリジン−３−イル）メチルオキシカルボニル］ピ
ペラジン

【００７０】

【化５６】 又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは光学異性体。

【００７１】 本発明の化合物は、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）の
阻害剤として説明されている以前に開示されたピペラジノン含有化合物およびピ
ペラジン含有化合物；ＰＣＴ出願番号ＷＯ９６／３１５０１号−１９９６年１０
月１０日；ＰＣＴ出願番号ＷＯ９７／３６５９３号−１９９７年１０月９日；Ｐ
ＣＴ出願番号ＷＯ９７／３６５９２号−１９９７年１０月９日）とは、特に本発
明の化合物がファルネシル蛋白トランスフェラーゼとゲラニルゲラニル蛋白トラ
ンスフェラーゼＩ型（ＧＧＴアーゼ−Ｉ）の二重阻害剤であるという点において
異なる。

【００７２】 本発明の１実施形態では、本発明の化合物は、化合物のＧＧＴアーゼ−Ｉに対
する阻害活性が、ＦＰＴアーゼに対する阻害活性よりも高いというさらなる特徴
を有する。好ましくは、本発明のこの実施形態の化合物は、ＩＣ_５０が１μＭ未
満でインビトロにおけるＦＰＴアーゼを阻害し（実施例５９）、ＩＣ_５０が５０
ｎＭ未満でインビトロにおけるＧＧＴアーゼ−Ｉを阻害する（実施例６０）。ま
た好ましくは、本発明のこの実施形態の化合物は、ＥＣ_５０が約１μＭ未満でＲ
ａｐ１蛋白質の細胞プロセシングを阻害する（実施例６５）。より好ましくは、
本発明のこの実施形態の化合物は、ＥＣ_５０が約５０ｎＭ未満でＲａｐ１蛋白質
の細胞プロセシングを阻害する（実施例６５）。またより好ましくは、本発明の
この実施形態の化合物のＦＰＴアーゼのインビトロでの阻害に関するＩＣ_５０と
、本発明の化合物のＧＧＴアーゼＩ型のインビトロでの阻害に関するＩＣ_５０と
の比が２５を超える。またより好ましくは、本発明のこの実施形態の化合物のｈ
ＤＪ蛋白質の細胞プロセシングに関するＥＣ_５０（実施例６４）と、本発明の化
合物のＲａｐ１蛋白質の細胞プロセシングの阻害に関するＥＣ_５０の比が約１以
下である。

【００７３】 本発明の化合物の第２の実施形態では、本発明の化合物は、化合物のＦＰＴア
ーゼに対する阻害活性が、ＧＧＴアーゼ−Ｉに対する阻害活性よりも高いことを
さらなる特徴とする。好ましくは、本発明のこの第２の実施形態の化合物は、Ｉ
Ｃ_５０が１００ｎＭ未満でインビトロにおけるＦＰＴアーゼを阻害し（実施例５
９）、ＩＣ_５０が５μＭ未満でインビトロにおけるＧＧＴアーゼ−Ｉを阻害する
（実施例６０）。好ましくは、本発明のこの第２の実施形態の化合物は、ＥＣ_{５ ０} が約２５０ｎＭ未満でｈＤＪ蛋白質の細胞プロセシングを阻害する（実施例６
４）。また好ましくは、本発明のこの第２の実施形態の化合物は、ＥＣ_５０が約
１０μＭ未満でＲａｐ１蛋白質の細胞プロセシングを阻害する（実施例６５）。
より好ましくは、本発明のこの第２の実施形態の化合物は、ＥＣ_５０が約１μＭ
未満でＲａｐ１蛋白質の細胞プロセシングを阻害する（実施例６５）。またより
好ましくは、本発明のこの実施形態の化合物のＧＧＴアーゼＩ型のインビトロで
の阻害に関するＩＣ_５０と、本発明の化合物のＦＰＴアーゼのインビトロでの阻
害に関するＩＣ_５０の比が１を超え２５未満である。またより好ましくは、本発
明のこの第２の実施形態の化合物のｈＤＪ蛋白質の細胞プロセシングの阻害に関
するＥＣ_５０（実施例６４）と、本発明の化合物のＲａｐ１蛋白質の細胞プロセ
シングの阻害に関するＥＣ_５０の比が約１〜約１００の間である。

【００７４】 本発明の化合物は、不斉中心を有する場合があり、ラセミ体、ラセミ混合物、
ならびに個々のジアステレオマーとして生成される場合があり、光学異性体を含
めたすべての考えうる異性体は本発明に含まれる。任意の変数（例えば、アリー
ル、複素環、Ｒ^１、Ｒ^２など）が任意の成分で２回以上出現する場合、各出現時
の定義はその出現ごとに独立である。また、置換基または変数の組み合わせは、
このような組み合わせで安定な化合物得られる場合のみ許容される。

【００７５】 本明細書で使用するとき、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、分
枝鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図され、「アルコキ
シ」は、酸素ブリッジを介して結合された指示された数の炭素原子のアルキル基
を表す。「アルケニル」は、特定の数の炭素原子を有する、分枝鎖及び直鎖の不
飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。本明細書で使用するとき
、「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味す
る。

【００７６】 本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を有す
る単環式飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。このようなシクロア
ルキル基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。

【００７７】 本明細書で使用される場合、「アリール」は、各環が７員を上限とし少なくと
も１つの環が芳香族である任意の安定な単環式または二環式炭素環を意味するこ
とを意図している。このようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル
、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリ
ル、またはアセナフチルが挙げられる。

【００７８】 本明細書で使用される複素環または複素環式という用語は、飽和または不飽和
のいずれかであり、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１
〜４個のヘテロ原子とで構成される安定な５〜７員の単環式複素環または安定な
８〜１１員の二環式複素環を表し、上記複素環の任意のものがベンゼン環と縮合
している任意の二環式基も含まれる。本明細書で使用される複素環または複素環
式という用語は、ヘテロアリール部分を含む。複素環式環は、安定な構造が形成
される任意のヘテロ原子または炭素原子と結合してもよい。このような複素環式
要素の例としては、限定するものではないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル
、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラ
ニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル
、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニ
ル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリ
ル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インド
リル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニ
ル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オ
キサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニ
ル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジ
ニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリ
ニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリ
ニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾ
リニル、チエノフリル、チエノチエニル、およびチエニルが挙げられる。

【００７９】 本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」は、各環内で７員以下の全ての
安定な単環式又は二環式炭素環であって、少なくとも１個の環が芳香族であり、
１〜４個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されたヘテロ原子によ
って置き換わっているものを意味する。このような複素環式要素の例には、これ
らに限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラ
ザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒド
ロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒ
ドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、イン
ドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル
、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラ
ジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、
キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノ
リニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルが含まれる。

【００８０】 Ｒ^２およびＲ^３の定義において本明細書で使用される場合、用語「置換基」は
、置換Ｃ_１−８アルキル、置換Ｃ_２−８アルケニル、置換Ｃ_２−８アルキニル、
置換アリール、または複素環を意味することを意図しており、これらから置換基
Ｒ^２およびＲ^３が選択される。

【００８１】 Ｒ^６、Ｒ^６ａ、Ｒ^７、およびＲ^７ａの定義において本明細書で使用される場合
、置換Ｃ_１−８アルキル、置換Ｃ_３−６シクロアルキル、置換アロイル、置換ア
リール、置換ヘテロアロイル、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアリールス
ルホニル、および置換複素環は、化合物の残りが結合する部分以外に１〜３個の
置換基を含有する部分を含む。好ましくは、そのような置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ _６ アルキル）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_ｍ−、（Ｃ_１〜Ｃ _６ アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）
Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
ル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリル、およびＣ_１ 〜Ｃ_２０アルキルを含む群から選択されるが、これらに限定されるわけではない
。

【００８２】 Ｚの定義に於いて本明細書で使用するとき、置換アリール及び置換ヘテロアリ
ールには、化合物の残りへの結合点に加えて、１〜５個の置換基を含む部分が含
まれる。好ましくは、このような置換基は、これらに限定されないが、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、ＮＯ_２、Ｓ
Ｏ_２ＣＨ_３、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｏ−、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、
（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_ｍ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、フェ
ニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、
チエニル、フリル、イソチアゾリル及びＣ_１〜Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アル
ケニルを含む群から選択される。

【００８３】 Ｒ^２とＲ^３が一体となって−（ＣＨ_２）_ｕ−が形成される場合、環状部分が形
成される。このような環状部分の例としては、限定するものではないが、

【００８４】

【化５７】 が挙げられる。

【００８５】 さらに、このような環状部分は、任意にヘテロ原子を含んでもよい。このよう
なヘテロ原子含有環状部分の例としては、限定するものではないが、

【００８６】

【化５８】 が挙げられる。

【００８７】 Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^７ａの定義において、Ｒ^６とＲ^７あるいはＲ^７とＲ^７ａ が結合して環を形成する場合に形成される部分は、

【００８８】

【化５９】 に示されるが、これらに限定されるものではない。

【００８９】 置換基（Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４など）から環構造内部に引かれる線は、示される結
合が、環の置換可能な炭素原子の任意のものと結合することができることを示し
ている。

【００９０】 ２個のＲ^１ｃが一緒になっているＲ^１ｃの定義に於ける用語Ｃ_４〜Ｃ_６シクロ
アルキルは、下記のもの：

【００９１】

【化６０】 によって例示される。

【００９２】 ２個のＲ^１ｃが一緒になっているＲ^１ｃの定義に於ける用語Ｃ_６〜Ｃ_１０「多
環式アルキル環」は、特定の数の炭素原子を有する、多環式飽和及び不飽和脂肪
族炭化水素基を含むように意図される。このようなシクロアルキル基の例には、
これらに限定されないが、下記のものが含まれる。

【００９３】

【化６１】

【００９４】 好ましくは、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは独立に、水素、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、
Ｒ^１０ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−または非置換または置換Ｃ_１〜
Ｃ_６アルキルから選択され、ここで置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルの置換基は、非置換
または置換フェニル、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、Ｒ^１０Ｏ−、およびＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^１０−から選択される。

【００９５】 好ましくは、Ｒ^１ｃは、独立に、水素、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｒ^１０ Ｏ−、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルから選択されるか又は同一の炭素上の２個のＲ^１ｃは
、その炭素と一緒になって、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルキル若しくはＣ_６〜Ｃ_１０多
環式アルキル環を形成する。

【００９６】 好ましくは、Ｒ^２は、水素、

【００９７】

【化６２】 並びに非置換又は置換の、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル及びＣ_２−８ アルキニルから選択された基（但し、置換基は、 １）アリール若しくは複素環、 ２）ＯＲ^６、 ３）ＳＲ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａ の１種又は２種以上で置換されている） から選択される。

【００９８】 好ましくは、Ｒ^３は、Ｈ及びＣＨ_３から選択される。

【００９９】 好ましくは、Ｒ^４は水素である。

【０１００】 好ましくは、Ｒ^６及びＲ^７は、水素、非置換又は置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非
置換又は置換アリール及び非置換又は置換Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択さ
れる。

【０１０１】 好ましくは、Ｒ^６ａは、非置換又は置換Ｃ_１〜Ｃ_６である。

【０１０２】 好ましくは、Ｒ^９は、水素、クロロ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

【０１０３】 好ましくは、Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから
選択される。

【０１０４】 好ましくは、Ａ^１及びＡ^２は、独立に、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ ^１０ Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−及び−Ｎ
（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−から選択される。最も好ましくは、Ａ^１及びＡ^２は結合
である。

【０１０５】 好ましくは、Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
及びＳ（Ｏ）_ｍから選択される。

【０１０６】 好ましくは、Ｖは、ヘテロアリール及びアリールから選択される。更に好まし
くは、Ｖはフェニルである。

【０１０７】 好ましくは、Ｗは、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、インドリル、キ
ノリニル、またはイソキノリニルから選択される。より好ましくは、Ｗはイミダ
ゾリル、およびピリジルである。

【０１０８】 好ましくは、Ｚは、非置換又は置換フェニル、非置換又は置換ナフチル、非置
換又は置換ピリジル、非置換又は置換キノリン及び非置換又は置換１，２−メチ
レンジオキシベンゼンから選択され、ここで、置換フェニル、置換ナフチル、置
換ピリジル、置換キノリン及び置換１，２−メチレンジオキシベンゼンは、下記
のもの： ａ）ＯＨ、 ｂ）アルコキシ、 ｃ）アリールオキシ、 ｄ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、 ｅ）ＮＯ_２、 ｆ）ハロゲン、 ｇ）Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｈ）ＯＣＦ_３、 ｉ）ＳＯ_２ＣＨ_３又は ｊ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ− の１種又は２種以上で置換されている。

【０１０９】 更に好ましくは、Ｚは、非置換若しくは置換フェニル、非置換若しくは置換ピ
リジル又は非置換若しくは置換１，２−メチレンジオキシベンゼンから選択され
、ここで、置換フェニル、置換ピリジル及び置換１，２−メチレンジオキシベン
ゼンは、下記のもの： ａ）ＯＨ、 ｂ）アルコキシ、 ｃ）アリールオキシ、 ｄ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、 ｅ）ＮＯ_２、 ｆ）ハロゲン、 ｇ）Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｈ）ＯＣＦ_３、 ｉ）ＳＯ_２ＣＨ_３又は ｊ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ− の１種又は２種以上で置換されている。

【０１１０】 好ましくは、ｎおよびｒは独立に０、１、または２である。

【０１１１】 好ましくはｐは１、２、または３である。

【０１１２】 好ましくはｓは０である。

【０１１３】 好ましくはｔは１である。

【０１１４】 好ましくは、ｖは０、１、２又は３であり、但し、Ａ^３が−Ｃ（Ｏ）−又はＳ
（Ｏ）_ｍである場合ｖは０ではない。

【０１１５】 好ましくは、部分：

【０１１６】

【化６３】 は、

【０１１７】

【化６４】 から選択される。

【０１１８】 好ましくは、部分： −Ａ^１（ＣＲ^１ａ _２）_ｎＡ^２（ＣＲ^１ａ _２）_ｎ− は結合ではない。

【０１１９】 分子の特定の位置の任意の置換基または変数（例えば、Ｒ^１ａ、Ｒ^９、ｎなど
）の定義は、その分子の別の場所の置換基または変数の定義とは独立しているこ
とを意図している。従って、−Ｎ（Ｒ^１０）_２は、−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ_３、−
ＮＨＣ_２Ｈ_５などを表す。化学的に安定であり、当技術分野で公知の技術ならび
に後述の方法によって入手が容易な出発容物質から容易に合成可能である化合物
が得られるように、当業者であれば本発明の化合物における置換基および置換パ
ターンを選択できることが理解される。

【０１２０】 本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、非毒性の無機酸または有機酸など
から生成する本発明の化合物の従来の非毒性塩を含む。例えば、このような従来
の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸
などの無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリ
コール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸
、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、
安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸
、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホンサン、シュウ酸、
イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から調製される塩が挙げられる。

【０１２１】 本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性
部分を含有する本発明の化合物から合成することができる。一般に、これらの塩
は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、あるいはの塩を形成する無機酸ま
たは有機酸の化学量論量または過剰量と遊離塩基とを好適な溶媒または種々の溶
媒の組み合わせで反応させるかのいずれかによって調製される。

【０１２２】 本発明の化合物を生成するために使用される反応は、エステル加水分解、保護
基の開裂などの文献により公知であるか実験手順によって例示される他の標準的
操作以外に、スキーム１〜２０に示される反応を使用することによって調製され
る。スキームに示される置換基Ｒ、Ｒ^ａ、およびＲ^ｂは、置換基Ｒ^２、Ｒ^３、お
よびＲ^４を表すが、環と結合するそれらの位置は単に例示的なものであって、限
定を意味するものではない。スキームに示される置換基Ｚ’は、前述の定義の置
換基Ｚ、あるいはその保護された前躯体を表している。

【０１２３】 これらの反応は、本発明の化合物を得るために順番に使用することができるし
、あるいはこれらの反応を、スキームに示されるアルキル化反応によって後に結
合させるフラグメントを合成するために使用することもできる。

【０１２４】 スキーム１〜２０の概要 必要な中間体は、ある場合には市販されているか又は多くは文献記載の手順に
従って調製することができる。例えば、スキーム１に於いて、Ｎ−保護置換ピペ
ラジンの合成が略述されている。市販されているか又は当業者に公知の手順によ
るＢｏｃ保護アミノ酸Ｉを、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）又はＥ
ＤＣ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩）のような種々の脱水剤を使用して、塩化メチレン、クロロホルム、ジ
クロロエタン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中で、Ｎ−ベンジルアミノ
酸エステルにカップリングさせることができる。次いで、生成物ＩＩを、酸、例
えば、クロロホルム若しくは酢酸エチル中の塩化水素又は塩化メチレン中のトリ
フルオロ酢酸によって脱保護し、そして弱い塩基性条件下で環化して、ジケトピ
ペラジンＩＩＩを得る。還流エーテル中で水素化アルミニウムリチウムによるＩ
ＩＩの還元によって、ピペラジンＩＶを得、これをＢｏｃ誘導体Ｖとして保護す
る。Ｎ−ベンジル基は、水素化の標準条件下、例えば、パル（Ｐａｒｒ）装置で
６０ｐｓｉの水素で炭素上１０％パラジウムで２４〜４８時間開裂させることが
できる。生成物ＶＩを適切に置換されたカルボン酸と反応させて、ピペラジンＶ
ＩＩ（スキーム２）を得ることができ、前記のような最終の酸脱保護によって中
間体ＶＩＩＩ（スキーム２）が得られる。中間体ＶＩＩＩ自体は、ＩＸのような
種々のアルデヒドにより還元的にアルキル化することができる。このアルデヒド
は、Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌ、Ｕ．Ｋｒｏｌｌｓ、Ｍ．Ｓｔｉｅｒ及びＳ．Ｋｅｓｔｅ
ｎにより、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、１９８８年、第６７巻、第６
９〜７５頁に記載されているもののような標準的手順により、適切なアミノ酸か
ら製造することができる（スキーム３）。還元的アルキル化は、ｐＨ５〜７で、
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウムのような
種々の還元剤で、ジクロロエタン、メタノール又はジメチルホルムアミドのよう
な溶媒中で達成することができる。生成物Ｘを、塩化メチレン中でトリフルオロ
酢酸によって脱保護して、最終生成物ＸＩを得ることができる。最終生成物ＸＩ
は、塩の形、例えば、とりわけトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩又は酢酸塩として単
離される。生成物ジアミンＸＩを、更に、選択的に保護してＸＩＩを得ることが
でき、これを続いて第二アルデヒドによって還元的にアルキル化して、ＸＩＩＩ
を得ることができる。保護基の除去及びジヒドロイミダゾールＸＶのような環化
生成物への転化は、文献記載の手順によって達成することができる。

【０１２５】 スキーム４に示されるように、１−トリチル−４−イミダゾリル−カルボキシ
アルデヒドまたは１−トリチル−４−イミダゾリルアセトアルデヒドなどの他の
アルデヒドを使用して、ピペラジン中間体ＶＩＩＩを還元的にアルキル化して、
ＸＶＩなどの生成物を得ることができる。トリチル保護基をＸＶＩから除去して
ＸＶＩＩを得ることができるし、あるいはＸＶＩを最初ハロゲン化アルキルで処
理した後に脱保護してアルキル化イミダゾールＸＶＩＩＩを得ることができる。
あるいは、中間体ＶＩＩＩは、標準的技術によってアシル化またはスルホニル化
することができる。

【０１２６】 スキーム５に示されるように、側鎖α炭素のヒドロキシ部分を式ＸＶＩＩＩの
化合物のアミドカルボニルに導入することができる。適宜置換された１級アルコ
ールＸＩＸについて、スワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化、ニトリル付加、および加水
分解によって１炭素同族体化を行い、置換ヒドロキシ酢酸ＸＸを得る。トリフル
オロメチルケタールを生成し、前出の保護ピペラジンＶＩと反応させ、脱保護す
ることによって中間体ＸＸＩを得る。中間体ＸＸＩは、その非置換窒素位置にお
いて種々の反応を進行させることができる。例えば、ＸＸＩを適宜置換されたハ
ロゲン化イミダゾリルメチルで処理すると、本発明の化合物ＸＸＩＩが得られる
。

【０１２７】 スキーム６は、ピペラジン窒素へのアリールアルコキシカルボニル部分又はヘ
テロアリールアルコキシカルボニル部分の含有を示す。そうして、適切に置換さ
れたアルコールＸＸＩＩＩをクロロギ酸ニトロフェニルと反応させて、中間体Ｘ
ＸＩＶを得、これを適切に置換されたピペラジンと反応させて、本件化合物ＸＸ
Ｖを得る。スキーム７に示されるように、その代わりに、類似の反応系列により
、ピペラジン窒素上の対応するアミノカルボニル置換基が得られる。

【０１２８】 スキーム８は、第一工程で使用されるアルコールが、適切に置換されたフェノ
ールである、化合物ＸＸＸＩに類似の化合物の製造を示す。また、このスキーム
は、好ましいベンジルイミダゾリル部分の代わりに置換基Ｗのためのインドール
部分の含有を示す。

【０１２９】 スキーム９は、水素ではないＲ^９ｂが本発明の化合物に導入される場合の本発
明の化合物の合成を示している。このように、容易に入手可能な４−置換イミダ
ゾールＸＸＶＩを選択的にヨウ素化して５−ヨードイミダゾールＸＸＶＩＩを得
ることができる。次にそのイミダゾールを保護して、適宜置換されたベンジル部
分とカップリングさせることによって、中間体ＸＸＶＩＩＩが得られる。前述の
ように、エチル結合を介して中間体ＸＸＩのピペラジン窒素とイミダゾリル窒素
と結合させることによって本発明の化合物ＸＸＩＸが得られる。

【０１３０】 Ａ^１（ＣＲ^１ａ _２）_ｎＡ^２（ＣＲ^１ａ _２）_ｎリンカーが酸素である本発明の化
合物は、スキーム１０に示される方法などの当技術分野で公知の方法によって合
成することができる。適宜置換されたフェノールＸＸＸを、メチルＮ−（シアノ
）メタンイミデートと反応させて４−フェノキシイミダゾールＸＸＸＩを得るこ
とができる。イミダゾリル窒素のうちの１つを選択的に保護した後、中間体ＸＸ
ＸＩＩは、スキーム８のベンジルイミダゾールに関して前述したアルキル化反応
を進行させることができる。

【０１３１】 スキーム１１のＸＸＸＩＩＩなどの保護されたヒドロキシ基も有するアルデヒ
ドでピペラジンＶＩＩＩを選択的にアルキル化する場合、その保護基は後に除去
して脱保護したヒドロキシ基を得ることができる。Ｂｏｃ保護アミノアルコール
ＸＸＸＩＶは次に、ＸＸＸＶなどの２−アジリジニルメチルピペラジンの合成に
使用することができる。

【０１３２】 反応スキーム１２は、置換基Ｒ^２とＲ^３が一体となって−（ＣＨ_２）_ｕ−が形
成される場合の本発明の化合物の合成の説明的な実施例を示している。例えば、
スキーム１および２に概説される手順に実質的に従って、１−アミノシクロヘキ
サン−１−カルボン酸ＸＬＶをスピロピペラジンＸＬＶＩに転化させることがで
きる。ピペラジン中間体ＸＬＶＩは前述のように脱保護して、スキーム３〜８に
記載されるように最終生成物を得ることができる。イミダゾリルアルキル置換基
を得るために使用される試薬は、当技術分野で公知の他の試薬で容易に置き換え
ることができ、ピペラジン上に他のＮ−置換基を導入するために容易に利用可能
であることは理解できるであろう。

【０１３３】 天然アミノ酸にはない側鎖を有する一般式ＬＩのアミノ酸は、容易に調製され
るイミンＬＩＩから出発してスキーム１３に示される反応によって調製すること
ができる。

【０１３４】 スキーム１４〜１８は、変数Ｗがピリジル部分として存在する本発明の化合物
の合成に有用な適宜置換されたアルデヒドの合成を示している。変数Ｗに他の複
素環部分を有するアルカノールの調製に使用される同様な合成計画は、当技術分
野において公知である。例えばスキーム１８は、対応するキノリンアルデヒドの
調製を示している。

【０１３５】 スキーム１９は、ＶがフェニルでありＷがイミダゾールである本発明の好まし
い実施形態の調製に有用な主要中間体の合成の一般的方法を示している。スキー
ム２０に示すように、このベンジルイミダゾール中間体にピペラジン部分を容易
に導入することができる。

【０１３６】

【化６５】

【０１３７】

【化６６】

【０１３８】

【化６７】

【０１３９】

【化６８】

【０１４０】

【化６９】

【０１４１】

【化７０】

【０１４２】

【化７１】

【０１４３】

【化７２】

【０１４４】

【化７３】

【０１４５】

【化７４】

【０１４６】

【化７５】

【０１４７】

【化７６】

【０１４８】

【化７７】

【０１４９】

【化７８】

【０１５０】

【化７９】

【０１５１】

【化８０】

【０１５２】

【化８１】

【０１５３】

【化８２】

【０１５４】

【化８３】

【０１５５】

【化８４】

【０１５６】 本発明の化合物は、哺乳動物用、特にヒト用の医薬として有用である。これら
の化合物は、癌の治療に使用するために患者に投与することができる。本発明の
化合物を使用して治療が可能な癌の種類の例としては、限定するものではないが
、直腸結腸癌、膵臓外分泌腺癌、骨髄性白血病、および神経腫瘍が挙げられる。
このような腫瘍は、ｒａｓ遺伝子自体の突然変異、Ｒａｓ活性を調節可能な蛋白
質の突然変異（すなわち、ニューロフィブロミン（ＮＦ−１）、ｎｅｕ、ｓｒｃ
、ａｂｌ、ｌｃｋ、ｆｙｎ）、またはその他の機構によって生じる。

【０１５７】 本発明の化合物は、プレニル蛋白トランスフェラーゼと、癌遺伝子蛋白質Ｒａ
ｓのプレニル化とを阻害する。本発明の化合物は腫瘍血管形成を阻害し、それに
よって腫瘍の増殖に影響を与える（Ｊ．ラック（Ｒａｋ）ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ，５５：４５７５−４５８０（１９９５））。本発明の化合物の
このような抗血管形成特性は、網膜血管新生と関連するある形態の視覚欠損の治
療にも有用となりうる。

【０１５８】 本発明の化合物は、他の遺伝子の発癌性突然変異の結果としてＲａｓ蛋白が異
常に活性化される（すなわち、発癌性形態にＲａｓ遺伝子自体は発癌性形態に変
異することによる活性化はおこらない）良性と悪性の両方の他の増殖性疾患の抑
制にも有用であり、前記阻害は、有効量の本発明の化合物をそのような治療の必
要な哺乳動物に投与することによって行われる。例えば、ＮＦ−１成分は、良性
の増殖性疾患である。

【０１５９】 本発明の化合物は、ある種のウイルス感染の治療、特にデルタ型肝炎および関
連ウイルスの治療にも有用となりうる（Ｊ．Ｓ．グレン（Ｇｌｅｎｎ）ら，Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ，２５６：１３３１−１３３３（１９９２））。

【０１６０】 本発明の化合物は、新たな脈管内膜形成を阻害することにより、経皮的冠動脈
形成術後の再狭窄の予防にも有用である（Ｃ．インドルフィ（Ｉｎｄｏｌｆｉ）
ら，Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１：５４１−５４５（１９９５））。

【０１６１】 本発明の化合物は、多嚢胞性腎疾患の治療および予防にも有用となりうる（Ｄ
．Ｌ．シェフナー（Ｓｃｈａｆｆｎｅｒ）ら，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１４２：１０５１−１０６０（１９９３）、な
らびにＢ．コーリー（Ｃｏｗｌｅｙ），Ｊｒ．ら，ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ
，２：Ａ３１６０（１９８８））。

【０１６２】 本発明の化合物は、真菌感染の治療にも有用となりうる。

【０１６３】 本発明の化合物は、血管平滑筋細胞の増殖阻害剤としても有用となる可能性が
あり、従って動脈硬化および糖尿病性血管病の予防および治療に有用となりうる
。

【０１６４】 本発明の化合物は、標準的な医薬上の実務に従って単独、あるいは医薬的に許
容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて医薬組成物として哺乳動物、
好ましくはヒトに投与することができる。本発明の化合物は、経口的に投与可能
であり、あるいは静脈投与、筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与、直腸投与および
局所投与など非経口的に投与することも可能である。

【０１６５】 有効成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系
もしくは油系の懸濁液、分散性粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセ
ル剤、またはシロップもしくはエリキシル剤などの経口用に適した剤形とするこ
とができる。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野で公知の
任意の方法に従って製造することができ、このような組成物は、医薬的に見た目
および風味が良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤
から成る群から選択される１種類以上の物質を含有することができる。錠剤は、
錠剤製造に好適な無毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合によって有効成分
を含有する。これらの賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈
剤；微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチもしく
はアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロ
リドンもしくはアラビアゴムなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などを挙げることができる。錠剤はコーティ
ングしなくてもよいし、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、薬
剤の不快な味を隠蔽したり、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによっ
て比較的長期間にわたって作用を持続させることもできる。例えば、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味
覚隠蔽材料、あるいはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延材
料を用いることができる。

【０１６６】 経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもし
くはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして提供
することができるし、あるいは有効成分をポリエチレングリコールなどの水溶性
担体、またはラッカセイ油、流動パラフィン、またはオリーブ油などの油系ビヒ
クルと混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。

【０１６７】 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含
む。このような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムなどの懸濁剤が挙
げられ；分散剤または湿潤剤としては、レシチンなどの天然ホスファチド、ある
いはポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキシドと脂肪酸との縮
合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキシド
と長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトー
ルモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導
される部分エステルとの縮合生成物、またはポリエチレンソルビタンモノオレエ
ートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導され
る部分エステルとの縮合生成物を挙げることができる。水性懸濁液は、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸のエチルエステルまたはｎ−プロピルエステルなどの１種類以上
の保存剤、１種類以上の着色剤、１種類以上の香味剤、ショ糖、サッカリンもし
くはアスパルテームなどの１種類以上の甘味剤を含有してもよい。

【０１６８】 油性懸濁液は、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物
油または流動パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤するこ
とができる。油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィンもしくはセチルアルコールな
どの増粘剤を含有していもよい。前述のような甘味剤や香味剤を加えて、風味の
良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニ
ソールまたはα−トコフェロールなどの酸化防止剤を加えることで保存可能であ
る。

【０１６９】 水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では
、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１種類以上の保存剤と混合
する。好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤の例としては、前述したものが
ある。甘味剤、香味剤および着色剤などのさらなる賦形剤が存在してもよい。こ
れらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで保存すること
ができる。

【０１７０】 本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の形態にすることもできる。油相は、
オリーブ油やラッカセイ油などの植物油または流動パラフィンなどの鉱油、ある
いはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤としては、大豆レシチン
などの天然ホスファチド、ならびにソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘ
キシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、ならびにポリオ
キシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エ
ステルとの縮合生成物を挙げることができる。乳濁液はさらに、甘味剤、香味剤
、保存剤および酸化防止剤を含有してもよい。

【０１７１】 シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソ
ルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。このよう
な製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤および着色剤ならびに酸化防止剤を含有して
もよい。

【０１７２】 本発明の医薬組成物は、無菌の注射用水性液剤の形態とすることができる。使
用することができる許容される賦形剤および溶媒としては特に、水、リンガー液
および等張性塩化ナトリウム溶液がある。

【０１７３】 無菌注射製剤は、有効成分を油相に溶解させた無菌注射用水中油型マイクロエ
マルションであってもよい。例えば、有効成分を最初に大豆油およびレシチンの
混合物に溶解することができる。次に、その油溶液を水とグリセリンの混合液に
入れ、処理を施して、マイクロエマルションを形成する。

【０１７４】 注射液またはマイクロエマルションは、局所大量注射によって患者の血流中に
送り込むことができる。あるいは、本発明の化合物の血液循環濃度を一定に維持
するような形で、液剤もしくはマイクロエマルションを投与するのが好都合な場
合がある。そのような一定濃度を維持するため、連続静脈投与装置を利用するこ
とができる。そのような装置の例としては、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤ
Ｄ−ＰＬＵＳ（商標）５４００型静脈ポンプが挙げられる。

【０１７５】 本発明の医薬組成物は、筋肉投与および皮下投与用の無菌の注射用水性懸濁液
または油性懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散
剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができ
る。無菌の注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のような、無毒性
で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中での無菌の注射用溶液もしくは懸
濁液とすることもできる。さらに、溶媒または懸濁ビヒクルとして、無菌の固定
油が従来方法で使用される。このためには、合成モノグリセリドまたはジグリセ
リドなどの任意の混合固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪
酸を注射剤の調製に使用することができる。

【０１７６】 式Ａの化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。これ
らの組成物は、常温では固体であるが直腸温では液体となるため直腸で融解して
薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と、該薬剤とを混和することで製剤するこ
とができる。このような材料としては、カカオ脂、グリセリン化ゼラチン、硬化
植物油、ならびに種々の分子量のポリエチレングリコール類とポリエチレングリ
コールの脂肪酸エステルとの混合物が挙げられる。

【０１７７】 局所用には、式Ａの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸
濁液などが使用される（この投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい
剤が含まれる）。

【０１７８】 本発明の化合物は、好適な経鼻ビヒクルおよび投与機器の局所使用を介して経
鼻製剤で投与することができるか、あるいは当業者には公知の経皮膏薬の形を用
いた経皮経路を介して投与することができる。経皮経路系の形で投与する場合に
は当然のことながら、薬剤投与は、投与計画を通じて断続的ではなく連続的とな
る。

【０１７９】 本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を
含む製品、ならびに、所定量での所定の成分の組み合わせによって直接的または
間接的に得られる任意の製品を包含する。

【０１８０】 本発明による化合物をヒト患者に投与する場合、１日用量は処方医が決定する
のが普通であり、その用量は通常、個々の患者の年齢、体重、性別および応答や
、患者の症状の重度に応じて変動する。

【０１８１】 一つの投与例においては、好適な量の化合物を、癌治療を受ける哺乳動物に投
与する。投与は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重、
好ましくは１日当たり０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重の量で行わ
れる。

【０１８２】 本発明の化合物は、治療されている状態に対するそれらの特別の有用性のため
に選択された、他の公知の治療薬と共に共投薬することができる。例えば、本発
明の化合物は、また、治療されている状態に対するそれらの特別の有用性のため
に選択された、他の公知の癌治療薬と共に共投薬することができる。このような
治療薬の組合せには、本発明のプレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤と抗新生
物薬との組合せが含まれる。また、このような抗新生物薬とプレニル蛋白トラン
スフェラーゼの阻害剤との組合せは、放射線治療及び手術を含む癌及び／又は腫
瘍の他の治療方法と結びつけて使用できることも理解される。

【０１８３】 一般に、抗新生物薬の例としては、微小管安定化剤（例えば、パクリタクセル
（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標）とも呼ばれ
る）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）（タキソテル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）
（登録商標）とも呼ばれる）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ａ、エポチ
ロンＢ、デソキシエポチロンＡ、デソキシエポチロンＢまたはそれらの誘導体）
；微小管破壊剤；アルキル化剤、代謝拮抗剤；エピドフィロトキシン（ｅｐｉｄ
ｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）；抗新生物酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカ
ルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体；生理応答調節剤および成長阻害剤
；ホルモン性／抗ホルモン性治療薬および造血成長因子が挙げられる。

【０１８４】 抗新生物薬の種類としては、例えばアントラサイクリン系薬剤、ビンカ系薬剤
、マイトマイシン類、ブレオマイシン類、細胞毒性ヌクレオシド類、タキサン類
、エポチロン類、ディスコダーモライド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、プ
レリジン系薬剤、ジイネン類（ｄｉｙｎｅｎｅ）およびポドフィロトキシン類な
どが挙げられる。これらの種類の中で特に有用なものとしては例えば、ドキソル
ビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセー
ト、メトプテリン、ジクロロメトトレキセート、マイトマイシンＣ、ポルフィロ
マイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シト
シンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはエトポシド、リン酸エトポシドも
しくはテニポシドなどのポドフィロトキシン誘導体、メルファラン、ビンブラス
チン、ビンクリスチン、ロイロシジン（ｌｅｕｒｏｓｉｄｉｎｅ）、ビンデシン
、ロイロシン、パクリタクセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）などがある。他の有用
な抗新生物薬としては、エストラムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シ
クロフォスファミド、ブレオマイシン、タモキシフェン、イホスファミド、メル
ファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキサート（
ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギ
ナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、
アラ−Ｃ（ａｒａ−Ｃ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタ
ミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、
インターフェロン類およびインターロイキン類などが挙げられる。

【０１８５】 好ましい種類の抗新生物薬はタキサン類であり、好ましい抗新生物薬はパクリ
タクセルである。

【０１８６】 外部から適用されるビームから又は小型放射能源の埋没により誘導されるＸ線
又はガンマ線を含む放射線治療を、癌を治療するために、本発明のプレニル蛋白
トランスフェラーゼの阻害剤単独と組み合わせて使用することができる。

【０１８７】 さらに、本発明の化合物は、１９９７年１０月２３日公開のＷＯ９７／３８６
９７号（この記載内容を本明細書に引用する）に記載のように、放射線増感剤と
して有用なものとなり得る。

【０１８８】 また、本発明の化合物は、細胞表面成長因子受容体を核信号に連結して細胞増
殖を開始するシグナリング経路の一部の他の阻害剤と組み合わせて有用なものに
もなり得る。そこで本発明の化合物を、Ｒａｆ拮抗薬活性を有する化合物と組み
合わせて使用することができる。また、本発明の化合物は、ファルネシル蛋白ト
ランスフェラーゼの選択的阻害剤、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ及びゲ
ラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼＩ型の二重阻害剤又はゲラニルゲラニル
蛋白トランスフェラーゼＩ型の選択的阻害剤である化合物と共投薬することがで
きる。このような選択的阻害剤又は二重阻害剤は、ファルネシル蛋白トランスフ
ェラーゼのＣＡＡＸ含有蛋白基質の結合と競争性である阻害剤であるか又はファ
ルネシルピロリン酸競争阻害剤であってよい。

【０１８９】 特に、米国特許出願０８／２５４，２２８号および０８／４３５，０４７号の
ような特許および刊行物に開示の化合物は、本発明の組成物のファルネシルピロ
リン酸拮抗阻害剤成分として有用なものとなり得る。これらの特許および刊行物
の記載内容を本明細書に引用する。

【０１９０】 ２種類以上の蛋白質基質拮抗阻害剤と１種類のプレニルピロリン酸拮抗阻害剤
とを、同時もしくは順次またはいずれかの順序で投与する段階を有する本発明の
方法を実施するにおいて、そのような投与は、経口投与、あるいは静脈投与、筋
肉投与、腹腔内投与、皮下投与、直腸投与、および局所投与などの非経口投与で
行うことができる。このような投与は経口投与とすることが好ましい。このよう
な投与は経口投与で同時投与とすることがより好ましい。蛋白質基質拮抗阻害剤
とプレニルピロリン酸拮抗阻害剤とを順次投与する場合、それぞれの投与は、同
一の方法または異なる方法で行うことができる。

【０１９１】 本発明の化合物は、１９９８年４月６日出願の米国特許出願０９／０５５４８
７号（この記載内容を本明細書に引用する）に記載のような癌治療用のインテグ
リン拮抗薬との併用に有用なものとなり得る。

【０１９２】 本明細書で使用される場合、インテグリン拮抗薬という用語は、血管形成の調
節または腫瘍細胞の増殖および侵襲性に関与するインテグリンに対する生理的リ
ガンドの結合を選択的に拮抗、阻害または妨害する化合物を指す。詳細にはこの
用語は、αｖβ３インテグリンに対する生理的リガンドの結合を選択的に拮抗、
阻害または妨害する化合物；αｖβ５インテグリンに対する生理的リガンドの結
合に選択的に拮抗、阻害または妨害する化合物；αｖβ３インテグリンとαｖβ
５インテグリンの両方に対する生理的リガンドの結合を拮抗、阻害または妨害す
る化合物；あるいは毛細管内皮細胞で発現される特定のインテグリンの活性を拮
抗、阻害または妨害する化合物を指す。この用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１
β１、α２β１、α５β１、α６β１、およびα６β４インテグリンの拮抗薬も
指す。この用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２
β１、α５β１、α６β１、およびα６β４インテグリンのいずれかの組み合わ
せの拮抗薬も指す。本発明の化合物はまた、脈管形成を阻害することで腫瘍細胞
の成長および侵襲性を阻害する他の薬剤との併用でも有用となる可能性もあり、
このような薬剤としてはアンギオスタチンおよびエンドスタチンなどが挙げられ
るが、これらに限定されるものではない。

【０１９３】 同様に、本発明の化合物は、ＮＦ−１、再狭窄、多嚢胞性腎疾患、デルタ型肝
炎ウィルスおよび関連ウィルスの感染、ならびに真菌感染の治療および予防にお
いて有効な薬剤と組み合わせると有用なものとなり得る。

【０１９４】 固定用量として製剤する場合、このような併用製剤では、本発明の組み合わせ
を後述の用量範囲内で用い、他の医薬活性剤をその承認された用量範囲内で用い
る。複数薬剤併用製剤が不適切である場合には、別法として、本発明の組み合わ
せを、公知の医薬的に許容される薬剤とともに順次使用することができる。

【０１９５】 実施例 実施例は、本発明についての理解をさらに深めるためのものである。特定の使
用材料、化学種および条件は、本発明をさらに詳細に説明するためのものであっ
て、本発明の妥当な範囲を制限するものでない。

【０１９６】 実施例１ １−（４−シアノベンジル）−５−クロロメチルイミダゾールＨＣｌ塩の調製 段階１：４−シアノベンジルアミンの調製 方法１（塩酸塩）：７２リットル容器に１９０プルーフエタノール（１４．４
Ｌ）を加え、さらに臭化４−シアノベンジル（２．９８ｋｇ）とＨＭＴＡ（２．
１８ｋｇ）を周囲温度で加えた。この混合物を約７２〜７５℃まで約６０分間加
熱した。加熱によって溶液の粘度が上昇し、撹拌を容易にするためにさらにエタ
ノール（１．０Ｌ）を加えた。このバッチを約７２〜７５℃で約３０分間熟成さ
せた。

【０１９７】 約６０分間かけてこの混合物を約２０℃まで冷却し、次に約４時間かけてこの
スラリーにＨＣｌガス（２．２０ｋｇ）をパージすると、この間に温度が約６５
℃まで上昇した。混合物を約７０〜７２℃まで加熱し、約１時間熟成させた。得
られたスラリーを約３０℃まで冷却し、約３０分間かけて酢酸エチル（２２．３
Ｌ）を加えた。得られたスラリーを約４０分間で約−５℃まで冷却し、約−３〜
約−５℃で約３０分間維持した。混合物をろ過し、得られた結晶質固体を冷酢酸
エチル（３×３Ｌ）で洗浄した。得られた固体をＮ_２気流下で約１時間乾燥させ
た後、水（５．５Ｌ）の入った５０リットル容器に入れた。内部温度を約３０℃
より低温に維持しながら、５０％のＮａＯＨ（４．０ｋｇ）でｐＨを約１０〜１
０．５に調整した。約２５℃において、塩化メチレン（２．８Ｌ）を加え、約１
５分間撹拌を続けた。層を分離させ、下部の有機層を除去した。水層を塩化メチ
レン（２×２．２Ｌ）で抽出した。これらの有機層を合わせたもの炭酸カリウム
（６５０ｇ）で乾燥させた。ろ過によって炭酸塩を除去し、約２５℃でろ液を減
圧濃縮して、黄色油状物質の遊離塩基を得た。

【０１９８】 エタノール（１．８Ｌ）を使用してこの油状物質を５０リットル容器に移した
。約２５℃で酢酸エチル（４．１Ｌ）を加えた。得られた溶液を約１５℃に冷却
し、バッチ温度を約４０℃より低温に維持しながらＨＣｌガス（６００ｇ）を約
３時間かけて加えた。約２０〜２５℃において、得られたスラリーに酢酸エチル
（５．８Ｌ）を加え、続いて約１時間かけて約−５℃まで冷却した。スラリーを
約−５℃で約１時間熟成させた後、ろ過を行って固形分を単離した。得られたケ
ーキをＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（９：１ｖ／ｖ）の冷却した混合物（１×３．８Ｌ
）で洗浄した後、さらにケーキを冷ＥｔＯＡｃ（２×３．８Ｌ）で洗浄した。得
られた固形分を約２５℃で減圧乾燥して、上記表題化合物を得た。

【０１９９】

【化８５】

【０２００】 方法２（リン酸塩）：２２Ｌフラスコ内で加熱および冷却を行って約４８〜５
３℃に維持しながら、臭化シアノベンジルと３．５ＬのＥｔＯＨからなるスラリ
ーに撹拌しながら、ＨＭＴＡと２．５ＬのＥｔＯＨからなるスラリーを約３０分
間〜約６０分間かけて徐々に加えた（わずかな発熱）。次に１．０ＬのＥｔＯＨ
を使用してＨＭＴＡを完全に反応混合物に移した。反応混合物を約６８〜７３℃
に加熱し、約６８〜７３℃で約９０分間維持した。反応混合物は、撹拌を止める
と急速に沈殿する粒子上沈殿物を含むスラリーであった。

【０２０１】 この混合物を約５０℃〜約５５℃の温度まで冷却した。この混合物にプロピオ
ン酸を加え、混合物を加熱して約５０℃〜約５５℃の温度で維持した。約６５℃
より低温に反応混合物を維持しながら、約５分間〜約１０分間かけてリン酸を少
しずつ加えると、沈殿を含有する混合物が形成された。次にこの混合物を約３０
分間かけて約６５℃〜約７０℃までゆっくりと加熱し、約６５℃〜約７０℃で約
３０分間維持した。次に混合物を約１時間かけて約２０〜２５℃までゆっくりと
冷却し、約２０〜２５℃で約１時間熟成させた。

【０２０２】 次に反応スラリーをろ過した。得られたろ過ケーキを１回当り２．５ＬのＥｔ
ＯＨで４回洗浄した。次にろ過ケーキを１回当り３００ｍＬの水で５回洗浄した
。最後にろ過ケーキをＭｅＣＮ（各１．０Ｌ）で２回洗浄し、上記化合物を得た
。

【０２０３】 段階２：１−（４−シアノベンジル）−２−メルカプト−５−ヒドロキシメチ ルイミダゾールの調製 ７％の水を含有するアセトニトリル（５０ｍＬ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに
加えた。次に、段階１で記載したアミンリン酸塩（１２．４９ｇ）をこのフラス
コに加えた。続いて、チオシアン酸カリウム（６．０４ｇ）とジヒドロキシアセ
トン（５．６１ｇ）を加えた。最後にプロピオン酸（１０．０ｍＬ）を加えた。
アセトニトリル／水（９３：７）（２５ｍＬ）をでフラスコの側面を洗い落した
。次にこの混合物を６０℃に加熱して約３０分間維持し、続いて１％チオイミダ
ゾールを種晶として加えた。次にこの混合物を６０℃で約１．５〜約２時間熟成
させた。次に、混合物を７０℃に加熱し、２時間熟成させた。次に混合物の温度
を室温まで冷却し、終夜熟成させた。減圧ろ過によってチオイミダゾール生成物
を得た。このろ過ケーキを、ろ液がほぼ無色となるまでアセトニトリル（各回２
５ｍＬ）で４回洗浄した。次にろ過ケーキを水（各回約２５〜５０）で３回洗浄
し、減圧乾燥して、上記化合物を得た。

【０２０４】 段階３：１−（４−シアノベンジル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの 調製 冷却／加熱ジャケットとガラス製撹拌装置（Ｌａｂ−Ｍａｘ）を取付けた１Ｌ
フラスコに、２５℃の水（２００ｍＬ）を入れた。段階２に記載のチオイミダゾ
ール（９０．２７ｇ）を加え、続いて酢酸（１２０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加
えると、淡ピンク色のスラリーとなった。反応混合物を１０分間かけて４０℃ま
で加熱した。温度を３５〜４５℃に維持しながら、自動ポンプを使用して過酸化
水素（９０．０ｇ）を２時間かけてゆっくりと加えた。温度を２５℃まで下げて
、溶液を１時間熟成させた。

【０２０５】 溶液を２０℃まで冷却し、２５℃より低温になるように維持しながら２０％の
Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（２５ｍＬ）をゆっくりと加えて反応を停止させた。得られ
た溶液を、焼結ガラス漏斗内にＳｏｌｋａＦｌｏｋ（１．９ｇ）の層の上にＤＡ
ＲＣＯ Ｇ−６０（９．０ｇ）層を形成したものでろ過した。この層を２５ｍＬ
の１０％酢酸水溶液で洗浄した。

【０２０６】 ろ液を合わせたものを１５℃に冷却し、温度が２５℃より低温になるように維
持しながら、ｐＨが９．３となるまで２５％アンモニア水溶液を３０分間かけて
加えた。得られた黄色スラリーを２３℃（室温）で終夜熟成させた。減圧ろ過に
よって固形分を単離した。得られたケーキ（未乾燥時体積は１００ｍＬ）を２×
２５０ｍＬの５％アンモニア（２５％）水溶液で洗浄し、さらに１００ｍＬの酢
酸エチルで洗浄した。この未乾燥ケーキを減圧／Ｎ_２気流下で乾燥し、上記表題
化合物を得た。

【０２０７】

【化８６】

【０２０８】 段階４：１−（４−シアノベンジル）−５−クロロメチルイミダゾールＨＣｌ 塩の調製 方法１：上記段階３に記載の１−（４−シアノベンジル）−５−ヒドロキシメ
チルイミダゾール（１．０ｋｇ）を２２℃のＤＭＦ（４．８Ｌ）と混合してスラ
リーを形成し、次に−５℃に冷却した。塩化チオニル（３９０ｍＬ）を６０分間
かけて滴下し、この間温度は最大で９℃まで上昇した。溶液はほぼ均一となり、
その後生成物が溶液から沈殿し始めた。このスラリーを２６℃まで加温し、１時
間熟成させた。

【０２０９】 次にこのスラリーを５℃まで冷却し、２−プロパノール（１２０ｍＬ）を滴下
し、続いて酢酸エチル（４．８Ｌ）を加えた。得られたスラリーを５℃で１時間
熟成させた後で、固形分を単離し、冷酢酸エチル（３×１Ｌ）で洗浄した。生成
物を４０℃で終夜減圧乾燥して上記表題化合物を得た。

【０２１０】

【化８７】

【０２１１】 方法２：乾燥アセトニトリル（３．２Ｌ、１５Ｌ／ｋｇヒドロキシメチルイミ
ダゾール）の氷冷溶液に、９９％の塩化オキサリル（１０１ｍＬ、１．１５ｍｏ
ｌ、１．１５当量）を加え、次に乾燥ＤＭＦ（１７８ｍＬ、２．３０ｍｏｌ、２
．３０当量）を加えると、この時気体が激しい発生が観察された。ＤＭＦの添加
後に約５〜１０分間撹拌した後、上記段階３に記載の固体ヒドロキシメチルイミ
ダゾール（２１３ｇ、１．００ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加後に、内部温
度は約２３℃〜約２５℃の温度まで上昇させ、約１〜３時間撹拌した。得られた
混合物をろ過した後、乾燥アセトニトリルで洗浄した（４００ｍＬで置換洗浄、
５５０ｍＬでスラリー洗浄、さらに４００ｍＬで置換洗浄）。外因性のＨ_２Ｏに
よる塩化物の加水分解を防止するために、ろ過および洗浄中はこの固形分をＮ_２ 雰囲気下に維持した。これによって、結晶の形態のクロロメチルイミダゾール塩
酸塩を得た。

【０２１２】

【化８８】

【０２１３】 方法３：乾燥ＤＭＦ（１７８ｍＬ、２．３０ｍｏｌ、２．３０当量）を含有す
る乾燥アセトニトリル（２．５６Ｌ、１２Ｌ／ｋｇヒドロキシメチルイミダゾー
ル）の氷冷溶液に、塩化オキサリル（１０１ｍＬ、１．１５ｍｏｌ、１．１５当
量）を加えた。試薬容器内のこの不均一混合物を、前述の段階３で記載したヒド
ロキシメチルイミダゾール（２１３ｇ、１．００ｍｏｌ）と乾燥アセトニトリル
（１．７Ｌ、８Ｌ／ｋｇヒドロキシメチルイミダゾール）の混合物に加えた。さ
らに乾燥アセトニトリル（１．１〜２．３Ｌ、５〜１１Ｌ／ｋｇヒドロキシメチ
ルイミダゾール）を試薬容器内に残留する固体のビルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍｅ
ｉｅｒ）試薬に加えた。こうしてほぼ均一になって溶液をＴ_ｉ≦＋６℃で反応容
器に移した。反応容器温度を約２３℃〜約２５℃の温度まで加熱し、約１〜３時
間撹拌した。次に混合物を０℃まで冷却し、１時間熟成させた。得られた固形物
をろ過し、乾燥氷冷アセトニトリルで洗浄した（４００ｍＬで置換洗浄、５５０
ｍＬでスラリー洗浄、さらに４００ｍＬで置換洗浄）。外因性のＨ_２Ｏによる塩
化物の加水分解を防止するために、ろ過および洗浄中はこの固形分をＮ_２雰囲気
下に維持した。これによって、結晶の形態のクロロメチルイミダゾール塩酸塩を
得た。

【０２１４】 実施例２ １−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチルピペラジンの調
製 段階１： １−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチルピペ
ラジン−４−カルボン酸ベンジルエステルの調製 実施例１、段階４に記載されるように調製した１−（４’−シアノベンジル）
−５−クロロメチルイミダゾール（７．４５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチル
アミン（２２．４ｍｍｏｌ）とを含有するアセトニトリル溶液に、１−ピペラジ
ンカルボン酸１−ベンジル（１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を８０℃で
４．０時間撹拌した。生成物をシリカカラムで精製した後に単離した。

【０２１５】

【化８９】

【０２１６】 段階２：１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチルピペラ
ジンの調製 段階１の生成物（６．１７ｍｍｏｌ）無水エタノールに溶解した後、１０％Ｐ
ｄ／Ｃ触媒を加え、大気圧の水素を加えた。ろ過助剤を使用してろ過して触媒を
除去し、減圧下で溶媒を除去して生成物を単離した。

【０２１７】

【化９０】

【０２１８】 実施例３ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−フェニル−１−シクロペンチルカルボニル］ピペラジン二塩酸塩の調製 ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解させた１−（４’−シアノベンジル）イミダゾー
ル−５−イルメチルピペラジン（実施例２、段階２に記載したようにして調製し
た）を、ＨＯＢＴ（４５０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５６０ｍｇ、２
．４７ｍｍｏｌ）、１−フェニル−１−シクロペンタンカルボン酸（４２０ｍｇ
、２．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２ｍＬ）で処理した。この混合
物を室温で２０時間攪拌した（ｐＨ〜８）。この混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏと
の間に分配させた。有機層をＨ_２Ｏで２回洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）
。この溶液を濾過し、真空中で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理（ＣＨＣｌ_３中２％ＭｅＯＨ）し、次いで二ＨＣｌ塩に転化さ
せて、表題化合物を得た。

【０２１９】

【化９１】

【０２２０】 実施例４ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［シクロヘキシルフェニルアセチル］ピペラジンの調製 適切な出発物質を使用して、塩への転化を省略した以外は実施例３に記載した
方法を使用して、表題化合物を調製した。

【０２２１】

【化９２】

【０２２２】 実施例５ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（３−メトキシフェニル）−１−シクロペンチルカルボニル］ピペラジン
二塩酸塩の調製 段階１：１−（３−メトキシフェニル）−１−シクロペンチルカルボン酸メチ
ルの調製 リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中１Ｍ、２２ｍＬ、２２
ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ中の３−メトキシフェニル酢酸メチル（１．８ｇ、１
０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下で−７８℃でゆっくり添加した。〜１／２時間攪
拌した後、１，４−ジブロモブタン（１．３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）をゆっくり添
加し、この反応混合物を、室温にまで６時間かけてゆっくり加温した。室温での
攪拌を、Ａｒ下で１６時間続けた。この反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエン
チし、次いでＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとの間に分配させた。有機層をＨ_２Ｏ、食塩水
で２回洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。この溶液を濾過し、真空中で蒸発
させた。粗製生成物をクロマトグラフィー処理（ＣＨＣｌ_３）して、殆ど無色の
油として表題化合物を得た。

【０２２３】

【化９３】

【０２２４】 段階２： １−（３−メトキシフェニル）−１−シクロペンタンカルボン酸の
調製 ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）−Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）中に溶解させた段階１からのエス
テル（１．７５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（２．５ｇ、６２．
５ｍｍｏｌ）で処理し、この溶液を６０〜６５℃で２０時間攪拌した。この反応
混合物を冷却し、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を〜１０℃に冷
却し、濃ＨＣｌでｐＨ〜１まで酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃの中に抽出し、
次いで水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。この溶液を濾過し、真空中で
蒸発させて、表題化合物を得た。

【０２２５】

【化９４】

【０２２６】 段階３：１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル
］−４−［１−（３−メトキシフェニル）−１−シクロペンチルカルボニル］ピ
ペラジン二塩酸塩の調製 実施例３に記載した手順を使用して、段階２からの生成物から、表題化合物を
調製した。

【０２２７】

【化９５】

【０２２８】 実施例６ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（３−フェノキシフェニル）−１−シクロペンチルカルボニル］ピペラジ
ン二塩酸塩の調製 実施例５、段階１〜３に記載した手順を使用して、３−メトキシフェニル酢酸
メチルを３−フェノキシフェニル酢酸メチルで置き換えて、表題化合物を調製し
た。

【０２２９】

【化９６】

【０２３０】 実施例７ １−［１−（４’−シアノ−３−フルオロベンジル）イミダゾール−５−イル
メチル］−４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）−１−シクロヘキシルカルボ
ニル］ピペラジンの調製 段階１：１−［１−（３−メトキシフェニル）−１−シクロヘキシル］カルボ
ン酸メチルの調製 適切な出発物質を使用して、実施例５、段階１に記載した方法を使用して、表
題化合物を調製した。

【０２３１】 段階２： １−（３−ヒドロキシフェニル）−１−シクロヘキサンカルボン酸
の調製 段階１からのエステルをＨＯＡｃ：４８％ＨＢｒ（１：２）中に溶解させ、こ
の混合物を４時間還流させた。透明な溶液を真空中で蒸発させて、表題化合物を
得た。

【０２３２】

【化９７】

【０２３３】 段階３：４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−［１−（３−ヒド
ロキシフェニル−１−シクロヘキシルカルボニル］ピペラジンの調製 段階２からの生成物及びｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジンから、
実施例４に記載した手順を使用して、表題化合物を調製した。

【０２３４】

【化９８】

【０２３５】 段階４：１−［１−（３−ヒドロキシフェニル）−１−シクロヘキシルカルボ
ニル］ピペラジン塩酸塩の調製 段階３からのカルバメートを、ＨＣｌで飽和したＥｔＯＡｃで、０℃で１／２
時間処理した。真空中での蒸発により、表題化合物を白色粉末として得た。

【０２３６】

【化９９】

【０２３７】 段階５：１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−５−イミダゾールカル
ボキサルデヒドの調製 段階Ａ：１−トリフェニルメチル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールの
調製 ２５０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩（
３５．０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリエチルアミン（９０．６ｍ
Ｌ、６５０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液から白色固体が沈殿した。５００ｍ
ＬのＤＭＦ中のクロロトリフェニルメタン（７６．１ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を、
滴下により添加した。この反応混合物を２０時間攪拌し、氷の上に注ぎ、濾過し
、そして氷水で洗浄した。得られた生成物を、冷ジオキサンでスラリー化し、濾
過し、真空中で乾燥させて、表題生成物を白色固体として得、これは、次の段階
で使用するのに十分に純粋であった。

【０２３８】 段階Ｂ：１−トリフェニルメチル−４−（アセトキシメチル）イミダゾールの
調製 段階Ａからのアルコール（２６０ｍｍｏｌ、上記で調製した）を、５００ｍＬ
のピリジン中に懸濁させた。無水酢酸（７４ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）を滴下によ
り添加し、反応物を４８時間攪拌し、その間に反応物は均一になった。この溶液
を２ＬのＥｔＯＡｃの中に注ぎ、水（３×１Ｌ）、５％ＨＣｌ水溶液（２×１Ｌ
）、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ _４ ）、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製生成物を得た。この酢酸エステル
を白色固体として単離し、これは次の反応で使用するのに十分に純粋であった。

【０２３９】 段階Ｃ：４−シアノ−３−フルオロトルエンの調製 ５００ｍＬのＤＭＦ中の４−ブロモ−３−フルオロトルエン（５０．０ｇ、２
６４ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１８．６ｇ、１５９ｍｍｏ
ｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反
応物を８０℃で６時間攪拌し、次いで室温に冷却した。この溶液をＥｔＯＡｃの
中に注ぎ、水、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（
Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製生成物を得た。シリカ
ゲルクロマトグラフィー（０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって
、表題生成物を得た。

【０２４０】 段階Ｄ：４−シアノ−３−フルオロベンジルブロミドの調製 ２２０ｍＬの四塩化炭素中の段階Ｃからの生成物（２２．２ｇ、１６５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２９．２ｇ、１６４ｍｍｏｌ）及び
過酸化ベンゾイル（１．１ｇ）を添加した。この反応物を還流まで３０分間加熱
し、次いで室温に冷却した。この溶液を真空中で元の体積の三分の一にまで濃縮
し、ＥｔＯＡｃの中に注ぎ、水、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、
次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製生成
物を得た。１Ｈ ＮＭＲによる分析により、部分的のみの転化が示され、それで
この粗製物質を、１８ｇ（１０２ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを使用
して、同じ反応条件に２．５時間再び付した。作業が終わった後、この粗製物質
をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精
製して、所望の生成物を得た。

【０２４１】 段階Ｅ：１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−５−（アセトキシメチ
ル）イミダゾール臭化水素酸塩の調製 ２５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の段階Ｂからの生成物（３６．７２ｇ、９６．１４
ｍｍｏｌ）及び段階Ｄからの生成物（２０．６７ｇ、９６．１４ｍｍｏｌ）の溶
液を、６０℃で２０時間攪拌し、その間に白色沈殿が生成した。この反応物を室
温に冷却し、濾過して、固体イミダゾリウムブロミド塩を得た。濾液を真空中で
１００ｍＬの体積にまで濃縮し、６０℃で２時間再加熱し、室温に冷却し、そし
て再び濾過した。この濾液を真空中で４０ｍＬの体積にまで濃縮し、６０℃で更
に２時間再加熱し、室温に冷却し、そして真空中で濃縮して、薄黄色固体を得た
。固体物質の全部を一緒にし、３００ｍＬのメタノール中に溶解させ、そして６
０℃に加温した。２時間後に、この溶液を真空中で再濃縮して白色固体を得、こ
れをヘキサンと共に粉砕して、可溶性物質を除去した。真空中で残留溶媒を除去
して、表題生成物臭化水素酸塩を白色固体として得、これを更に精製することな
く次の段階で使用した。

【０２４２】 段階Ｆ：１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−５−（ヒドロキシメチ
ル）イミダゾールの調製 ３００ｍＬの２：１ＴＨＦ／水中の段階Ｅからの生成物（３１．８７ｇ、８９
．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水酸化リチウム一水和物（７．５３ｇ、１
７９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後に、この反応物を真空中で１００ｍＬ体積
にまで濃縮し、０℃で３０分間貯蔵し、次いで濾過し、そして７００ｍＬの冷水
で洗浄して、褐色固体を得た。この物質をＰ_２Ｏ_５と共に真空中で乾燥させて、
表題生成物を薄褐色粉末として得、これは更に精製することなく次の段階で使用
するのに十分に純粋であった。

【０２４３】 段階Ｇ：１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−５−イミダゾールカル
ボキサルデヒドの調製 ２０ｍＬのＤＭＳＯ中の段階Ｆからのアルコール（２．３１ｇ、１０．０ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）、次
いでＳＯ_３−ピリジン錯体（３．８９ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後
に、この反応物をＥｔＯＡｃの中に注ぎ、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、アルデヒドを薄黄色粉末とし
て得、これは更に精製することなく次の段階で使用するのに十分に純粋であった
。

【０２４４】 段階６：１−［１−（４’−シアノ−３−フルオロベンジル）イミダゾール−
５−イルメチル］−４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）−１−シクロヘキシ
ルカルボニル］ピペラジンの調製 １，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の段階４からの生成物（２８０ｍｇ、
８５０μｍｏｌ）の溶液に、４Ａ粉末化モレキュラーシーブス（４００ｍｇ）及
びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添
加した。段階５からの１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−５−イミダ
ゾールカルボキサルデヒド（１４０ｍｇ、７００μｍｏｌ）を添加し、この反応
混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏの中に注
いだ。有機層を水、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥さ
せ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理（ＣＨＣｌ_３中２％ＭｅＯＨ）して、表題化合物を得た。

【０２４５】

【化１００】

【０２４６】 実施例８ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−カルボン酸−（２，６−ジメトキシ）ベンジルエステルの調製 段階１：２，６−ジメトキシベンジルオキシ−（４−ニトロフェニル）カルボ
ナートの調製 クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：アセトニトリ
ル（７：１、２ｍＬ）溶液を、２，６−ジメトキシベンジルアルコール（０．１
０３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：アセトニトリル（７：１、２ｍＬ）溶液
に２５℃で添加し、次いで０．２５時間攪拌した。次いで、ピリジン（０．６１
ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下により添加した。攪拌を２５℃で２時間続け、次
いで反応物を酢酸エチルで希釈し、水、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、次いで蒸発させて、表題化合物を得た。

【０２４７】

【化１０１】

【０２４８】 段階２：１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル
］ピペラジン−４−カルボン酸−（２，６−ジメトキシ）ベンジルエステルの調
製 １−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチルピペラジン（０
．０６７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（実施例２、段階２に記載したようにして調製
した）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２
ｍＬ）に、段階１からの生成物（０．０８４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、１２時
間攪拌しながら２５℃で添加した。表題化合物を、分取ｈｐｌｃで精製した後、
凍結乾燥により単離した。

【０２４９】

【化１０２】

【０２５０】 実施例９ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−（ＤＬ−２−ヒドロキシ−２−（ｏ−メトキシフェニル））アセトア
ミドの調製 段階１：２−（ＤＬ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−２−（２−
メトキシフェニル）酢酸の調製 ＤＬ−２−メトキシマンデル酸（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−
ブチルジフェニルシリルクロリド（２．４２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１１
ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎ
ｓ Ｉ、１９８５年、第２３６１頁に略述されているように選択的加水分解する
ことによって、表題化合物を得た。例えば、このシリルエステルは、１０％Ｋ_２ ＣＯ_３水溶液で処理し、続いて１Ｍ ＫＨＳＯ_４で酸性（ｐＨ３）にすることに
よって、選択的に加水分解された。

【０２５１】

【化１０３】

【０２５２】 段階２：１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル
］ピペラジン−４−（ＤＬ−２−ヒドロキシ−２−（ｏ−メトキシフェニル））
アセトアミドの調製 段階１からの生成物（０．３４６ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、１−（４’−シ
アノベンジル）イミダゾール−５−イルメチルピペラジン（０．１１６ｇ、０．
４１３ｍｍｏｌ）（実施例２、段階２に記載したようにして調製した）、ＨＯＢ
ｔ（０．１３２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１７３ｇ、０．９１ｍｍ
ｏｌ）及びＮＭＭ（１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、１８時間２５℃で攪拌
した。分取ｈｐｌｃ分離及び凍結乾燥の後、純粋の脱保護した及び保護した生成
物を直接得た。

【０２５３】

【化１０４】

【０２５４】 実施例１０ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（２，６−ジメチルベンジルオキシカルボニル］ピペラジン二トリフルオ
ロ酢酸塩の調製 ５ｍＬの７：１ＴＨＦ／アセトニトリル中の２５０ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）
の２，５−ジメチルベンジルアルコール及び４０９ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）の
クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルの溶液を、アルゴン雰囲気下で、１６４ｍＬ（２
．０３ｍｍｏｌ）のピリジンで処理し、そして得られた懸濁液を室温で１８時間
激しく攪拌した。この反応物を真空中で濃縮して、透明な油を得た。この油を最
少のクロロホルム中に溶解させ、シリカゲル上で溶離剤として９：１ヘキサン／
酢酸エチルでクロマトグラフィー処理した。生成物画分を一緒にし、真空中で濃
縮して、灰白色固体としてカルボナート中間体を得た。

【０２５５】

【化１０５】

【０２５６】 ２ｍＬの塩化メチレン中の、２１９ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の上記調製した
カルボナート中間体、２００ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の１−（４’−シアノベ
ンジル）イミダゾール−５−イルメチルピペラジン（実施例２、段階２に記載し
たようにして調製した）及び２４７ｍＬ（１．４２ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡの溶液
を、室温で１８時間攪拌した。この反応物を真空中で黄色油まで濃縮した。この
油を、逆相分取ＬＣにより精製し、純粋の画分を一緒にし、濃縮して、揮発物を
除去した。水性残渣の凍結乾燥により、所望の生成物の二トリフルオロ酢酸塩を
無定形のふわふわした白色粉末として得た。

【０２５７】

【化１０６】

【０２５８】 実施例１１ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（２−メトキシフェニル）−１−シクロペンチルカルボニル］ピペラジン
二塩酸塩の調製 段階１：１−（２−メトキシフェニル）−１−シクロペンチルカルボン酸メチ
ルの調製 適切な出発物質を使用して、実施例５、段階１に記載した方法を使用して、表
題化合物を調製した。

【０２５９】

【化１０７】

【０２６０】 段階２：１−（２−メトキシフェニル）−１−シクロペンタンカルボン酸の調
製 段階１からのエステルを、反応物を６５℃で５日間攪拌した以外は、実施例５
、段階２に於けるようにして加水分解し、次いで前記のように作業して、表題化
合物、融点１１６〜１２４℃を得た。

【０２６１】

【化１０８】

【０２６２】 段階３：１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル
］−４−［１−（２−メトキシフェニル）−１−シクロペンチルカルボニル］ピ
ペラジン二塩酸塩の調製 実施例３に記載した手順を使用して、段階２からの生成物から表題化合物を調
製した。

【０２６３】

【化１０９】

【０２６４】 実施例１２ （＋／−）１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチ
ル］−４−［１−（ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−１−（３−メ
トキシフェニル）−カルボニル］ピペラジンの調製 段階１：シス シクロプロパンビスメタノールの調製 水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ、４８ｍＬ、４８ｍｍｏ
ｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン−２，４−ジオン（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下で１０℃で
ゆっくり添加した。この反応混合物を、６０℃で３時間激しく攪拌した。次いで
、この反応混合物を氷中で冷却し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）−２０％ＮａＯＨ
（２ｍＬ）−Ｈ_２Ｏ（６ｍＬ）の連続添加によりクエンチした。Ｅｔ_２Ｏ（１０
０ｍＬ）を添加し、この溶液を乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。この溶液を濾過し
、真空中で蒸発させて、表題化合物を無色の油として得た。

【０２６５】 段階２：シス １，２（ビスブロモメチル）シクロプロパンの調製 三臭化リン（５３０μＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ_２Ｏ（４ｍＬ）中の段
階１からの生成物（８１０ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃で滴下によ
り添加した。添加した後、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で３時間攪拌し
た。この混合物を氷−水の中に注ぎ、生成物をＥｔ_２Ｏの中に抽出した。有機層
を、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。この溶液を濾過し、真空中
で蒸発させて、表題化合物を殆ど無色の油として得た。

【０２６６】

【化１１０】

【０２６７】 段階３：（＋／−）３−フェニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カル
ボン酸メチルの調製 １，４−ジブロモブタンを上記の段階２からの生成物で置き換えて、実施例５
、段階１の手順を使用して、表題化合物を調製した。

【０２６８】 ＥＩ ＭＳ Ｃ_１５Ｈ_１８Ｏ_３に対する計算値２４６．３、実測値２４６．２
． 段階４：（＋／−）３−フェニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カル
ボン酸の調製 段階３からのエステルを、実施例５、段階２に於けるようにして加水分解して
、表題化合物を、異性体の１：１．３混合物、ｍｐ７８〜１２５℃として得た。
１Ｄ−ＮＯＥにより、主な異性体は、芳香族環から離れた方向に向いたシクロプ
ロピル部分を有することが示された。

【０２６９】

【化１１１】

【０２７０】 段階５：（＋／−）１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−
イルメチル］−４−［１−（ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−１−
（３−メトキシフェニル）−カルボニル］ピペラジンの調製 適切な出発物質を使用して、塩への転化を省略した以外は実施例３に於ける方
法を使用して、表題化合物を調製した。

【０２７１】

【化１１２】

【０２７２】 実施例１３ （Ｒ／Ｓ）２−［４−（（フェニル）メチルオキシカルボニル−１−ピペラジ
ン）］−２−［１−（４’−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾール
］アセトニトリルの調製 段階１：１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−カルボ
キサルデヒドの調製 段階Ａ：４−ブロモ−２−メチルイミダゾール−５−カルボキサルデヒドの調
製 ４−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾールを、Ｓ．Ｐ．Ｗ
ａｔｓｏｎ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、第２２巻、
第２９７１−２９７７頁（１９９２年）により記載された手順に従って調製した
。４−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾール（４．１８ｇ、
２１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１：１塩化メチレン：ジオキサン（２００ｍＬ）
中で二酸化マンガン（１６．１ｇ）と共に１６時間還流させた。冷却した反応物
を、セライトを通して濾過し、濃縮して、表題化合物を薄黄色固体として得た。

【０２７３】

【化１１３】

【０２７４】 段階Ｂ：４−ブロモ−１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール
−５−カルボキサルデヒド ４−シアノベンジルブロミド（１．０５ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を、ジメチル
アセトアミド（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルイミダゾール−５−カル
ボキサルデヒド（１．０２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）（段階Ａ）の溶液に添加した
。この溶液を−１０℃に冷却し、そして粉末化炭酸カリウム（０．７４５ｇ、５
．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を−１０℃で２時間及び２０℃で更に
４時間攪拌した。この反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水
、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒蒸発によって、白
色固体を得た。

【０２７５】

【化１１４】

【０２７６】 段階Ｃ：１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−カルボ
キサルデヒド １：１酢酸エチル−アルコール（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（４−シ
アノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−カルボキサルデヒド（１．３３
ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）（段階Ｂ）及びイミダゾール（０．６００ｇ、８．７４
ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素上１０％パラジウム（０．０２０ｇ）と共に１ａｔｍ
の水素下で攪拌した。２時間後に、反応物をセライトを通して濾過し、濃縮して
、表題化合物を白色固体として得た。

【０２７７】

【化１１５】

【０２７８】 段階２：（Ｒ／Ｓ）２−［４−（（フェニル）メチルオキシカルボニル−１−
ピペラジン）］−２−［１−（４’−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミ
ダゾール］アセトニトリルの調製 丸底フラスコに、１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５
−カルボキサルデヒド（１８０．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）（段階１に記載した
ようにして調製した）、１−ピペラジンカルボン酸ベンジル（１８０．０ｍｇ、
０．８ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３５０μＬ、１．２ｍｍ
ｏｌ）及びエタノール（１００μＬ）を添加した。この反応物をＲＴで１．０時
間攪拌し、そしてシアノホウ水素化ナトリウム（５５．３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ
）をエタノール（１００μＬ）と共に添加した。反応物をＲＴで１８時間攪拌し
た。反応物を水／メタノール／酢酸エチル（０．５ｍＬ／１．０ｍＬ／１．０ｍ
Ｌ）で希釈し、濾紙を通して濾過した。濾液を濃縮し、メタノールの中に再溶解
させ、分取ＨＰＬＣカラム上で精製して、表題化合物の二フルオロ酢酸塩を得た
。

【０２７９】

【化１１６】

【０２８０】 実施例１４ １−［１−（４’−メチルベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（２，６−ジメチルベンジルオキシカルボニル］ピペラジンの調製 段階１：１−（４−メチルベンジル）−５−［（１Ｈ−ピペラジン−４−イル
］メチルイミダゾールの調製 ２５ｍＬの無水エタノール中の１．５１ｇ（３．３５ｍｍｏｌ）の１−（４−
シアノベンジル）−５−［１−（カルボベンジルオキシ）ピペラジン−４−イル
］メチルイミダゾールの溶液を、大気圧で１．０ｇのＣ上１０％Ｐｄ触媒上で水
素化した。２４時間後に、追加の０．５ｇの触媒を添加し、水素化を続けた。更
に２４時間後に、第二の０．５ｇ部分の触媒を添加し、水素化を更に４８時間続
けた。反応物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【０２８１】 段階２：１−［１−（４’−メチルベンジル）イミダゾール−５−イルメチル
］−４−［１−（２，６−ジメチルベンジルオキシカルボニル］ピペラジンの調
製 実施例１０に前記したものと同じ方法で、２５０．００ｍｇの（２，６−ジメ
チルベンジル）−（４−ニトロフェニル）カルボナート（クロロギ酸ｐ−ニトロ
フェニル及び２，６−ジメチルベンジルアルコールから、実施例１０に於けるよ
うにして調製した）及び２７３ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の１−（４−メチルベ
ンジル）−５−［（１Ｈ−ピペラジン−４−イル］メチルイミダゾールから、所
望の生成物の二トリフルオロ酢酸塩を、無定形のふわふわした白色粉末として得
た。

【０２８２】

【化１１７】

【０２８３】 実施例１５ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−カルボン酸−（４−ニトロ）フェニルエステルの調製 メタノール中の１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル
ピペラジン（０．３５５ｍｍｏｌ）（実施例２、段階２に記載したようにして調
製した）に、ＴＨＦ：アセトニトリル（７：１、０．５ｍＬ）中に溶解させたク
ロロギ酸４−ニトロフェニル（０．３５９ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．７１８
ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で０．５時間攪拌し、そして分取ｈｐ
ｌｃ続く凍結乾燥により、表題生成物を単離した。

【０２８４】

【化１１８】

【０２８５】 実施例１６ １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−［
３−（４−フルオロフェニル）−３−（トリシクロ［３．３．１．１^３．７］デ
ク−２−イル）−プロピオニル］ピペラジンの調製 適切な出発物質を使用して、塩への転化を省略した以外は実施例３に於ける方
法を使用して、表題化合物を調製した。

【０２８６】

【化１１９】

【０２８７】 実施例１７ ２−（１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル）−２−［４−
（フェニルメチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドの調
製 段階１：（Ｒ／Ｓ）２−［４−（（フェニル）メチルオキシカルボニル−１−
ピペラジニル）］−２−［１−（４−ブロモベンジル）−２−メチル−５−イミ
ダゾール］アセトニトリルの調製 丸底フラスコに、１−（４−ブロモベンジル）−２−メチル−５−ホルミルイ
ミダゾール（２６５．１．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−ピペラジンカルボン
酸ベンジル（２２０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、メタノール（１．５ｍＬ）、
シアン化カリウム（６５．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１００μＬ、１
．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＲＴで１時間攪拌し、次いで、重炭酸
ナトリウム（８４．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物
を、密封チューブ内で８０℃で２時間加熱し、冷却し、ＲＴで一晩放置した。こ
の反応混合物をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理し、この混合物をメタノ
ール（４．０ｍＬ）で希釈した。次いで、この溶液を分取ＨＰＬＣカラム上で精
製した。凍結乾燥後に表題化合物を単離した。

【０２８８】

【化１２０】

【０２８９】 段階２：（Ｒ／Ｓ）２−（１−（４−ブロモベンジル）イミダゾール−５−イ
ル）−２−（４−（ベンジルカルボキシル）ピペラジン−１−イルアセトアミド
の調製 丸底フラスコに、（Ｒ／Ｓ）２−［４−（（フェニル）メチルオキシカルボニ
ル−１−ピペラジニル）］−２−［１−（４−ブロモベンジル）−２−メチル−
５−イミダゾール］アセトニトリル（２５０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）（段
階１に記載したようにして調製した）、ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）及
び炭酸カリウム（１９４．０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物
を０℃に冷却し（氷／アセトン）、そして過酸化水素を滴下により添加した（２
×３０％の０．５ｍＬ）。次いで、この反応物を、飽和重亜硫酸ナトリウム溶液
で、過酸化物が存在しなくなるまで（Ｉ_２／デンプン紙）処理した。この反応物
を塩化メチレン／水で希釈し、濃水酸化アンモニウム溶液でｐＨを調節した（Ｐ
ｈ＞１０．０）。有機層を分離し、水相を追加の塩化メチレン（３×１０．０ｍ
Ｌ）で再抽出した。一緒にした抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を高真空
下で除去した。得られたゴムをメタノール（４．５ｍＬ）中に溶解させ、そして
分取ＨＰＬＣカラム上で精製した。純粋の画分を一緒にし、凍結乾燥して、表題
化合物を白色固体として得た。

【０２９０】

【化１２１】

【０２９１】 段階３：２−（１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル）−２
−［４−（フェニルメチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］アセトア
ミドの調製 段階２からの１−（１−（４−ブロモベンジル）イミダゾール−５−イルカル
ボキシアミドメチル）−４−（ベンジルカルボキシル）ピペラジン（１００．０
ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、水（５．０ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を濃水
酸化アンモニウムで塩基性にした。次いで、この混合物を塩化メチレンで抽出し
た。塩化メチレンを乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を高真空下で除去して、ゴム
を得た。このゴムを脱気したジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中に溶解させ
、密封した圧力チューブに添加し、そこで追加のアルゴンを溶液を通してパージ
させた。シアン化亜鉛（１６．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と共にテトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）
を反応チューブに添加し、反応物を一晩８０℃で加熱した。ＨＰＬＣによって、
反応が不完全であることが示された。次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．５ｍｇ、
０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に１８時間加熱した。ＨＰＬＣによっ
て、新しい生成物が生成したことが示された。この混合物を濾過し、分取ＨＰＬ
Ｃカラム上で精製した。純粋の画分を一緒にし、凍結乾燥して、表題化合物を白
色固体として得た。

【０２９２】

【化１２２】

【０２９３】 実施例１８ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（２−メトキシ−５−クロロベンジルオキシカルボニル］ピペラジンの調
製 実施例１０に前記したものと同じ方法で、２２０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の
（２−メトキシ−５−クロロベンジル）−（４−ニトロフェニル）カルボナート
（クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル及び２−メトキシ−５−クロロベンジルアルコ
ールから、実施例１０に前記したようにして調製した）及び１８０ｍｇ（０．６
４ｍｍｏｌ）の１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチルピ
ペラジン（実施例２、段階２に記載したようにして調製した）から、表題化合物
の二トリフルオロ酢酸塩を、無定形のふわふわした白色粉末として得た。

【０２９４】

【化１２３】

【０２９５】 実施例１９ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（ペンタフルオロベンジルオキシカルボニル］ピペラジンの調製 実施例１０に前記したものと同じ方法で、２２０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の
（ペンタフルオロベンジル）−（４−ニトロフェニル）カルボナート（クロロギ
酸ｐ−ニトロフェニル及びペンタフルオロベンジルアルコールから、実施例１０
に前記したようにして調製した）及び１５４ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の１−（
４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチルピペラジン（実施例２、
段階２に記載したようにして調製した）から、表題化合物の二トリフルオロ酢酸
塩を、無定形のふわふわした白色粉末として得た。

【０２９６】

【化１２４】

【０２９７】 実施例２０ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（２−エトキシベンジルオキシカルボニル］ピペラジンの調製 実施例１０に前記したものと同じ方法で、１６０ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の
（２−エトキシベンジル）−（４−ニトロフェニル）カルボナート（クロロギ酸
ｐ−ニトロフェニル及び２−エトキシベンジルアルコールから、実施例１０に前
記したようにして調製した）及び１５０ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の１−（４’
−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチルピペラジン（実施例２、段階
２に記載したようにして調製した）から、表題化合物の二トリフルオロ酢酸塩を
、無定形のふわふわした白色粉末として得た。

【０２９８】

【化１２５】

【０２９９】 実施例２１ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
｛１−［（２−メトキシピリジン−３−イル）メチルオキシカルボニル］｝ピペ
ラジンの調製 実施例１０に前記したものと同じ方法で、２０５ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の
（２−メトキシピリジン−３−イルメチル）−（４−ニトロフェニル）カルボナ
ート（クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル及び２−メトキシ−３−ピリジンメタノー
ルから、実施例１０に前記したようにして調製した）及び２００ｍｇ（０．７１
ｍｍｏｌ）の１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチルピペ
ラジン（実施例２、段階２に記載したようにして調製した）から、表題化合物の
三トリフルオロ酢酸塩を、無定形のふわふわした白色粉末として得た。

【０３００】

【化１２６】

【０３０１】 実施例２２ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（２−トリフルオロメトキシベンジルオキシカルボニル］ピペラジンの調
製 実施例１０に前記したものと同じ方法で、１７２ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の
（２−トリフルオロメトキシベンジル）−（４−ニトロフェニル）カルボナート
（クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル及び２−トリフルオロメトキシベンジルアルコ
ールから、実施例１０に前記したようにして調製した）及び１４４ｍｇ（０．５
１ｍｍｏｌ）の１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチルピ
ペラジン（実施例２、段階２に記載したようにして調製した）から、表題化合物
の二トリフルオロ酢酸塩を、無定形のふわふわした白色粉末として得た。

【０３０２】

【化１２７】

【０３０３】 実施例２３ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（２，３−メチレンジオキシベンジルオキシカルボニル］ピペラジンの調
製 実施例１０に前記したものと同じ方法で、３４０ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の
（２，３−メチレンジオキシベンジル）−（４−ニトロフェニル）カルボナート
（クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル及び２、３−メチレンジオキシベンジルアルコ
ールから、実施例１０に前記したようにして調製した）及び３００ｍｇ（１．０
７ｍｍｏｌ）の１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチルピ
ペラジン（実施例２、段階２に記載したようにして調製した）から、表題化合物
の二トリフルオロ酢酸塩を、無定形のふわふわした白色粉末として得た。

【０３０４】

【化１２８】

【０３０５】 実施例２４ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−カルボン酸ベンジルエステルの調製 実施例１、段階４に記載したようにして調製した１−（４’−シアノベンジル
）−５−クロロメチルイミダゾール（７．４５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエ
チルアミン（２２．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、１−ベンジル １−
ピペラジンカルボキシラート（１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を８０
℃で４．０時間攪拌した。シリカカラム精製の後、表題化合物を単離した。

【０３０６】

【化１２９】

【０３０７】 実施例２５ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−３−カルボン酸−４−カルボン酸ベンジルエステルの調製 段階１：１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル
］−３−メチルカルボキシ−ピペラジン−４−カルボン酸ベンジルエステルの調
製 １−（４’−シアノベンジル）−５−クロロメチルイミダゾール（０．８８６
ｍｍｏｌ）（実施例１、段階４に記載したようにして調製した）及びジイソプロ
ピルエチルアミン（２２．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、１−ベンジル
カルボキシラート−２−メチルカルボキシラート−１−ピペラジン（１．２４ｍ
ｍｏｌ）を添加した。この溶液を８０℃で４．０時間攪拌した。分取ｈｐｌｃ精
製の後、生成物を単離した。

【０３０８】

【化１３０】

【０３０９】 段階２：１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル
］ピペラジン−３−カルボン酸−４−カルボン酸ベンジルエステルの調製 段階１からの生成物（０．２９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に溶解させ、次いで、
水酸化リチウム水溶液（１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間攪拌した後、
生成物を分取ｈｐｌｃにより精製し、表題化合物を凍結乾燥により単離した。

【０３１０】

【化１３１】

【０３１１】 実施例２６ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−（Ｎ−３−イソプロペニル−１，１−ジメチルベンジル）カルボキサ
ミドの調製 酢酸エチル中の１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル
ピペラジン（実施例２、段階２に記載したようにして調製した）（０．２９２ｍ
ｍｏｌ）に、３−イソプロペニル−１，１−ジメチルベンジルイソシアナート（
０．２７７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２９２ｍｍｏｌ）
を添加した。２５℃で１８時間攪拌した後、反応物を分取ｈｐｌｃにより精製し
、表題化合物を凍結乾燥により単離した。

【０３１２】

【化１３２】

【０３１３】 実施例２７ １−［（１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４
−フェニルメタンスルホニル−（シス）−２，６−ジメチルピペラジンの調製 丸底フラスコに、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（５０．０ｍｇ、
０．３ｍｍｏｌ）、ａ−トルエンスルホニルクロリド（５１．１ｍｇ、０．３ｍ
ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６０．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＴＥＢＡＣ（６
．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びベンゼン（１．０ｍＬ）を添加した。この反
応物を１００℃で４０分間加熱した。次いで、１−（１−（４−シアノベンジル
）イミダゾール−５−イルメチル）−（シス）−２，６−ジメチルピペラジン（
１１２．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（下記の実施例４１に於ける１−（１−（４
−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル）−（トランス）−２，５−
ジメチルピペラジンと同じ方法で調製した）を添加し、この反応物を更に１０分
間加熱した。この反応物をＲＴにまで４０分間かけて冷却した。この反応物を酢
酸エチル（５．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）で希釈した。追加の酢酸エチルを
添加し、そして混合物を希釈された水酸化ナトリウム（１滴）で塩基性にした。
層を分離し、酢酸エチルを真空下で除去した。残渣を４．５ｍＬのメタノール中
に溶解させ、分取ＨＰＬＣカラム上で精製して、表題化合物の二フルオロ酢酸塩
を得た。

【０３１４】

【化１３３】

【０３１５】 実施例２８ ２−（１−（４’−シアノベンジル）−５−イミダゾリル））−２−［（４’
−フェニルメチルオキシカルボニル）ピペラジン−１’−イル］アセトニトリル
の調製 段階１：１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールカルボキサルデヒド
の調製 段階Ａ：１−トリフェニルメチル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールの
調製 ２５０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩（
３５．０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、トリエチルアミン（９０．６
ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）を添加した。白色固体が溶液から沈殿した。５００ｍＬ
のＤＭＦ中のクロロトリフェニルメタン（７６．１ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を、滴
下により添加した。この反応混合物を２０時間攪拌し、氷の上に注ぎ、濾過し、
氷水で洗浄した。得られた生成物を冷ジオキサンでスラリー化し、濾過し、真空
中で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得、これは次の段階で使用するの
に十分に純粋であった。

【０３１６】 段階Ｂ：１−トリフェニルメチル−４−（アセトキシメチル）イミダゾールの
調製 段階Ａからのアルコール（２６０ｍｍｏｌ、上で調製した）を、５００ｍＬの
ピリジン中に懸濁させた。無水酢酸（７４ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）を滴下により
添加し、反応物を４８時間攪拌し、その間にこれは均一になった。この溶液を２
ＬのＥｔＯＡｃの中に注ぎ、水（３×１Ｌ）、５％ＨＣｌ水溶液（２×１Ｌ）、
ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）
、濾過し、真空中で濃縮して、粗製生成物を得た。酢酸エステルを白色粉末とし
て単離し、これは次の反応で使用するのに十分に純粋であった。

【０３１７】 段階Ｃ：１−（４−シアノベンジル）−５−（アセトキシメチル）イミダゾー
ル臭化水素酸塩の調製 ５００ｍＬのＥｔＯＡｃ中の、段階Ｂからの生成物（８５．８ｇ、２２５ｍｍ
ｏｌ）及びａ−ブロモ−ｐ−トルニトリル（５０．１ｇ、２３２ｍｍｏｌ）の溶
液を、６０℃で２０時間攪拌し、その間に薄黄色沈殿が生成した。この反応物を
室温に冷却し、濾過して、固体イミダゾリウムブロミド塩を得た。濾液を真空中
で２００ｍＬの体積にまで濃縮し、６０℃に２時間再加熱し、室温に冷却し、再
び濾過した。濾液を真空中で１００ｍＬの体積にまで濃縮し、６０℃で更に２時
間再加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮して、薄黄色固体を得た。固体物質の
全てを一緒にし、５００ｍＬのメタノール中に溶解させ、６０℃に加温した。２
時間後に、この溶液を真空中で再濃縮して、白色固体を得、これをヘキサンと共
に粉砕して、可溶性物質を除去した。真空中で残留溶媒を除去して、表題生成物
臭化水素酸塩を白色固体として得、これを更に精製することなく次の段階で使用
した。

【０３１８】 段階Ｄ：１−（４−シアノベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾー
ルの調製 １．５Ｌの３：１ＴＨＦ／水中の段階Ｃからの酢酸エステル（５０．４ｇ、１
５０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水酸化リチウム一水和物（１８．９ｇ、４５
０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に、この反応物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡ
ｃ（３Ｌ）で希釈し、水、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及び食塩水で洗浄した。次い
で、この溶液を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗製生
成物を薄黄色のふわふわした固体として得、これは更に精製すること無く次の反
応で使用するのに十分に純粋であった。

【０３１９】 段階Ｅ：１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールカルボキサルデヒド
の調製 ５００ｍＬのＤＭＳＯ中の段階Ｄからのアルコール（２１．５ｇ、１０１ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、室温で、トリエチルアミン（５６ｍＬ、４０２ｍｍｏｌ）、次
いでＳＯ_３−ピリジン錯体（４０．５ｇ、２５４ｍｍｏｌ）を添加した。４５分
後に、この反応物を２．５ＬのＥｔＯＡｃの中に注ぎ、水（４×１Ｌ）及び食塩
水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、ア
ルデヒドを白色粉末として得、これは更に精製することなく次の段階で使用する
のに十分に純粋であった。

【０３２０】 段階２：２−（１−（４’−シアノベンジル）−５−イミダゾリル））−２−
［（４’−フェニルメチルオキシカルボニル）ピペラジン−１’−イル］アセト
ニトリルの調製 １−（４’−シアノベンジル）−５−イミダゾールカルボキサルデヒド（３２
０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びカルボベンジルオキシピペラジン（３３０ｍｇ、
１．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のシアン化カリウム及び氷酢酸（０
．１ｍＬ）と混合した。重炭酸ナトリウム（１３０ｍｇ）を添加し、この混合物
を８０℃で４時間加熱した。粗製混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精
製した。純粋の生成物を含有する画分を凍結乾燥させてゴムを得、これをジオキ
サンから再凍結乾燥させて、純粋の表題化合物を得た。

【０３２１】

【化１３４】

【０３２２】 実施例２９ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フェニル）プロピオニルピペラジンの調製 １−フェニル−１−シクロペンタンカルボン酸を２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−
フェニルプロピオン酸で置き換えて、実施例３に於ける手順を使用して、表題化
合物を調製した。

【０３２３】

【化１３５】

【０３２４】 実施例３０ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［１−（４−メトキシフェニル）−１−シクロヘキシル］カルボニルピペラジン
の調製 １−フェニル−１−シクロペンタンカルボン酸を２−（４’−メトキシフェニ
ル）シクロヘキサンカルボン酸で置き換えて、実施例３に於ける手順を使用して
、表題化合物を調製した。

【０３２５】

【化１３６】

【０３２６】 実施例３１ １−（４−シアノベンジル）−５−｛１−［（２−エトキシピリジン−３−イ
ル）メチルオキシカルボニル］ピペラジン−４−イル｝メチルイミダゾールの調
製 実施例１０に前記したものと同じ方法で、４００ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）の
（２−エトキシピリジン−３−イルメチル）−（４−ニトロフェニル）カルボナ
ート（クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル及び２−エトキシ−３−ヒドロキシメチル
ピリジンから、実施例１０に前記したようにして調製した）及び３７２ｍｇ（１
．３２ｍｍｏｌ）の１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチ
ルピペラジン（実施例２、段階２に記載したようにして調製した）から、表題化
合物の二トリフルオロ酢酸塩を油として得た。

【０３２７】

【化１３７】

【０３２８】 実施例３２ １−（４−シアノベンジル）−５−［１−（２−メタンスルホニルベンジルオ
キシカルボニル）ピペラジン−４−イル］メチルイミダゾールの調製 実施例１０に前記したものと同じ方法で、２９８ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の
（２−メタンスルホニルベンジル）−（４−ニトロフェニル）カルボナート（ク
ロロギ酸ｐ−ニトロフェニル及び２−メタンスルホニルベンジルアルコールから
、実施例１０に前記したようにして調製した）及び２４０ｍｇ（０．８５ｍｍｏ
ｌ）の１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチルピペラジン
（実施例２、段階２に記載したようにして調製した）から、表題化合物の二トリ
フルオロ酢酸塩を無定形のふわふわした白色粉末として得た。

【０３２９】

【化１３８】

【０３３０】 実施例３３ １−（１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル）ピペラジン−４
−（Ｎ−（２−エトキシベンジル）カルバミド）の調製 乾燥塩化メチレン（１０．０ｍＬ）を、プロトンスポンジ［１，８−ビス（ジ
メチルアミノ）ナフタレン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，８−ナフ
タレンジアミン］（１５０．３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び２−エトキシベン
ジルアミン（０．１０６ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）と一緒に、丸底フラスコに添
加した。この溶液を氷／水浴で５℃に冷却し、そしてホスゲン（０．３７５ｍＬ
、０．７１ｍｍｏｌ、トルエン中２０％）を滴下により添加した。氷浴を取り去
り、反応物を３５分間かけて室温にまで加温させた。この溶液を分離漏斗の中に
入れ、塩化メチレン溶液を冷希塩酸で抽出した。塩化メチレンをＭｇＳＯ_４を通
して濾過した。この濾液に、１−（１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−
５−イルメチル）ピペラジン（２００．０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）（実施例２
、段階２に記載したようにして調製した）及びジイソプロピルエチルアミン（０
．３１０ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を装入した。この反応物をＲＴで２．０時間
攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をメタノール（４．０ｍＬ）の中に溶解
させた。次いで、このメタノール溶液を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化
合物を得た。

【０３３１】

【化１３９】

【０３３２】 実施例３４ ［１−（（１（４−シアノベンジル）−２−メチル）イミダゾール−５−イル
）−４−（ベンジルオキシカルボニル）］ピペラジンの調製 丸底フラスコに、１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−ホルミルイ
ミダゾール（実施例１３、段階１に記載したようにして調製した）（１８０．０
ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１−ピペラジンカルボン酸ベンジル（１８０．０ｍｇ
、０．８ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３５０μＬ、１．２ｍ
ｍｏｌ）及びエタノール（１００μＬ）を添加した。この反応物をＲＴで１．０
時間攪拌し、そしてシアノホウ水素化ナトリウム（５５．３ｍｇ、０．９ｍｍｏ
ｌ）をエタノール（１００μＬ）と共に添加した。反応物をＲＴで１８時間攪拌
した。反応物を水／メタノール／酢酸エチル（０．５ｍＬ／１．０ｍＬ／１．０
ｍＬ）で希釈し、濾紙を通して濾過した。濾液を濃縮し、メタノールの中に再溶
解させ、分取ＨＰＬＣカラム上で精製して、表題化合物の二フルオロ酢酸塩を得
た。

【０３３３】

【化１４０】

【０３３４】 実施例３５ イソシアナート及びクロロホルマートからのウレアの調製 ２個の予め風袋を秤量したねじ蓋付き試験管のそれぞれに、約０．１ｍｍｏｌ
のイソシアナート又はクロロホルマートの１種を添加した。次いで、１当量の、
１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチルピペラジン（実施
例２、段階２に記載したようにして調製した）の貯蔵ＤＭＦ溶液を、それぞれの
試験管に添加し、続いて０．５ｍＬの酢酸エチル、２当量のＤＩＥＡ及び０．３
ｍＬのＤＣＭを添加した。それぞれの溶液を１８時間攪拌し、次いで、それぞれ
１．０ｍＬの酢酸エチル及び水で希釈し、渦攪拌し、次いで遠心分離した。水層
を除去し、有機層を回転高速蒸発させて、ペレットにした。得られたペレットを
２．０ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、ＬＣ及び高分解質量分析にかけた。反応の
完結度は、各反応のＡＵＣを、ライブラリー運転（ｌｉｂｒａｒｙ ｒｕｎ）で
も調製した既知濃度の独立に調製した標準物質に対して比較することによって推
定した。下記の化合物をこの方法によって調製した。

【０３３５】 １−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチルピペラジン−４
−（Ｎ−３−メチルベンジル）カルボキサミド

【０３３６】

【化１４１】

【０３３７】 １−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチルピペラジン−４
−（Ｎ−２−クロロベンジル）カルボキサミド

【０３３８】

【化１４２】

【０３３９】 実施例３６ １−（１（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル）−ピペラジン−
４−（Ｎ−（２−メトキシベンジル）カルボキサミド）の調製 乾燥塩化メチレン（１．０ｍＬ）を、「プロトンスポンジ」［１，８−ビス（
ジメチルアミノ）ナフタレン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，８−ナ
フタレンジアミン］（４２８．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び２−メトキシベン
ジルアミン（１３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と一緒に、丸底フラスコに添加した
。この溶液を氷／水浴で５℃に冷却し、そしてホスゲン（０．５７ｍＬ、１．１
ｍｍｏｌ、トルエン中２０％）を滴下により添加した。氷浴を取り去り、反応物
を３５分間かけて室温にまで加温させた。冷希塩酸溶液（１．０ｍＬ、１．０Ｎ
）を添加し、混合物を攪拌した。水層を除去し、残留する塩化メチレン溶液を乾
燥させた（ＭｇＳＯ_４）。次いで、貯蔵イソシアナート溶液のアリコート（０．
０５ｍＬ）を、１−（１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチ
ル）ピペラジン（ＤＭＦ中０．０５ｍｍｏｌ）（実施例２、段階２に記載したよ
うにして調製した）、酢酸エチル（１．０ｍＬ）及びジイソプロピルアミン（０
．０２２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を含有する、風袋を秤量した試験管に添加し
た。この反応物を４８時間放置した。酢酸エチル（１．５ｍＬ）を水（０．５ｍ
Ｌ）及び食塩水（０．５ｍＬ）と共に、この試験管に添加した。この試験管を振
盪させ、水層を注意深く除去した。この試験管サンプルを回転高速蒸発器内で濃
縮した。次いで、得られたペレットの重量を使用して、サンプルを、分析的及び
生物学的アッセイのための標準濃度まで希釈した。純度は、標準的ＨＰＬＣ技術
及び高分解質量分析法を使用して点検した。

【０３４０】

【化１４３】

【０３４１】 実施例３７ １−（１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル）ピペラジン−
４−（Ｎ−（３−メトキシ−６−クロロベンジル）カルボキサミド）の調製 表題化合物を実施例３６に於けるようにして調製した。

【０３４２】

【化１４４】

【０３４３】 実施例３８ １−（１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル）ピペラジン−
４−（Ｎ−（２−メチル−５−クロロベンジル）カルボキサミド）の調製 表題化合物を実施例３６に於けるようにして調製した。

【０３４４】

【化１４５】

【０３４５】 実施例３９ １−（１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル）ピペラジン−
４−（Ｎ−（３−フェニルプロピル）カルボキサミド）の調製 表題化合物を実施例３６に於けるようにして調製した。

【０３４６】

【化１４６】

【０３４７】 実施例４０ ［１−（１（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル）ピペラジン−
４−（Ｎ−（２，５−ジメチルベンジル）カルバミド）の調製 表題化合物を実施例３６に於けるようにして調製した。

【０３４８】

【化１４７】

【０３４９】 実施例４１ １−（１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル）−４−ベ
ンジルオキシカルボニル）−（トランス）−２，５−ジメチルピペラジンの調製 段階１：（トランス）２，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニルピペラジンの調製 丸底フラスコに、（トランス）−２，５−ジメチルピペラジン（２．５ｇ、２
１．１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（７５ｍＬ）を添加した。この溶液を氷／
水浴で５℃に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチ
ル（２．３９ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。添加した後、反
応物を室温に加温させ、一晩攪拌した。塩化メチレンを水（３×２５ｍＬ）で洗
浄した。次いで、塩化メチレンをクエン酸の１０％溶液（５０ｍＬ）で抽出し、
クエン酸層を追加の塩化メチレン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、クエン酸層
を過剰の濃水酸化アンモニウムで塩基性にし、塩基性混合物を酢酸エチル（２×
２５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水（２×７５ｍＬ）で洗浄
し、乾燥させた（ＭｇＳＯ^４）。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得た。
この物質を、更に精製することなく使用した。

【０３５０】 段階２：１−（１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル）
−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（トランス）２，５−ジメチル
ピペラジンの調製 丸底フラスコに、１−（４−シアノベンジル）−５−ホルミルイミダゾール（
２５０．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．
０ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）、（トランス）２，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−
ブチルオキシカルボニルピペラジン（２５３．７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）（段階
１に記載したようにして調製した）及びテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）を添
加した。この反応物を６０℃で１．２５時間加熱した。この反応物を冷却し、そ
してシアノホウ水素化ナトリウム（９５．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をエタノー
ル（０．５ｍＬ）と共に添加し、反応物をＲＴで１８時間攪拌した。反応物をメ
タノール／水（３ｍＬ／１ｍＬ）で希釈し、混合物をセライトを通して濾過した
。次いで、濾液を油にまで濃縮し、メタノール中に溶解させ、高速液体クロマト
グラフィーカラムに通した。所望の画分を集め、濃縮し、凍結乾燥させて、表題
化合物の二トリフルオロ酢酸塩を得た。

【０３５１】

【化１４８】

【０３５２】 段階３：１−（１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル）
−（トランス）２，５−ジメチルピペラジンの調製 丸底フラスコに、１−（１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル
メチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（トランス）２，５−
ジメチルピペラジン（２７０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）（段階２に記載したよ
うにして調製した）を、トリフルオロ酢酸（生）と一緒に添加した。２．０時間
後に、ＨＰＬＣによって、Ｂｏｃ基除去が完結したことが示された。溶媒を除去
して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩が得られた。この物質を更に精製するこ
となく使用した。

【０３５３】

【化１４９】

【０３５４】 段階４：１−（１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル）
−４−ベンジルオキシカルボニル）−（トランス）−２，５−ジメチルピペラジ
ンの調製 丸底フラスコに、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシ−５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボキサミド（７５．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１−（１−（
４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル）−（トランス）２，５−
ジメチルピペラジン（１４２．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）（段階３に記載したよ
うにして調製した）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２２７ｍＬ、１．３０
ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）と一緒に添加した。反応物
を４８時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、残渣を４．５ｍＬのメタノール
中に溶解させ、分取ＨＰＬＣカラム上で精製して、表題化合物を白色固体として
得た。

【０３５５】

【化１５０】

【０３５６】 実施例４２ １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
ル］−４−［２−エトキシベンジルオキシカルボニル］ピペラジン 段階１：１−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−
イルメチル］−４−ピペラジン ５ｍＬの無水ＴＨＦ中の、２．５０ｇ（１１．０５ｍｍｏｌ）の１−（４−シ
アノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−カルボキサルデヒド（実施例１
３、段階１に記載したようにして調製した）、２．４４ｇ（１１．０５ｍｍｏｌ
）の１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン及び４．１１ｍＬ（１３．８
１ｍｍｏｌ）のチタンイソプロポキシドの混合物を、ＲＴで１時間攪拌した。こ
の反応物を５ｍＬの無水ＥｔＯＨで希釈し、この溶液を６９５ｍｇ（１１．０５
ｍｍｏｌ）のシアノホウ水素化ナトリウムで処理した。この反応物を６５℃で１
時間加熱し、ＲＴで更に１８時間攪拌した。反応物を過剰の水の中に注ぎ、懸濁
液を１０分間激しく攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッ
ドを通して濾過した。濾液を分離し、有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、褐
色油を得た。この油を、アセトニトリル、続いて５％メタノール／クロロホルム
を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２ｇの
黄色油を得た。この油を１５ｍＬの無水エタノール中に溶解させ、大気圧で２５
０ｍｇのＣ上１０％Ｐｄ触媒上で水素化した。約３０時間後に、反応物をセライ
トパッドを通して濾過して、所望の生成物を薄黄色油として得た。

【０３５７】

【化１５１】

【０３５８】 段階２：１−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−
イルメチル］−４−［２−エトキシベンジルオキシカルボニル］ピペラジン 実施例１０に記載した方法で、１４８ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の２−（エト
キシベンジル）−（４−ニトロフェニル）カルボナート（クロロギ酸ｐ−ニトロ
フェニル及び２−エトキシベンジルアルコールから、実施例１０に記載したよう
にして調製した）及び１４５ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の１−［１−（４−シア
ノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−ピペラジン（実施例４２、
段階１に記載したようにして調製した）から、表題化合物の二トリフルオロ酢酸
塩を無定形のふわふわした白色粉末として得た。

【０３５９】

【化１５２】

【０３６０】 実施例４３ １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
ル］−４−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシカルボニル］ピペラ
ジン 実施例１０に記載した反応方法を使用して、２６９ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）
の２−（トリフルオロメトキシベンジル）−（４−ニトロフェニル）カルボナー
ト（クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル及び２−トリフルオロメトキシベンジルアル
コールから、実施例１０に記載したようにして調製した）及び２２２ｍｇ（０．
７５ｍｍｏｌ）の１−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール
−５−イルメチル］−４−ピペラジン（実施例４２、段階１に記載したようにし
て調製した）から、表題化合物の二トリフルオロ酢酸塩を無定形のふわふわした
白色粉末として得た。

【０３６１】

【化１５３】

【０３６２】 実施例４４ １−［１−（２−４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イル
メチル］−４−［２，３−（ジフルオロメチレンジオキシ）ベンジルオキシカル
ボニル］ピペラジン 実施例１０に記載した反応方法を使用して、２２３ｍｇ（０．０．６３ｍｍｏ
ｌ）の２−（ジフルオロメチレンジオキシベンジル）−（４−ニトロフェニル）
カルボナート（クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル及び２，３−（ジフルオロメチレ
ンジオキシ）ベンジルアルコールから、実施例１０に記載したようにして調製し
た）及び１８５ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の１−［１−（４−シアノベンジル）
−２−メチルイミダゾール−５−イルメチル］−４−ピペラジン（実施例４２、
段階１に記載したようにして調製した）から、表題化合物の二トリフルオロ酢酸
塩を無定形のガラスとして得た。

【０３６３】

【化１５４】

【０３６４】 実施例４５ １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
ル］−４−［３−エトキシベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン 実施例１０に記載した反応方法を使用して、１７４ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）
の３−（エトキシベンジル）−（４−ニトロフェニル）カルボナート（クロロギ
酸ｐ−ニトロフェニル及び２−エトキシベンジルアルコールから、実施例１０に
記載したようにして調製した）及び１６２ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の１−［１
−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチル］−４−
ピペラジン（実施例４２、段階１に記載したようにして調製した）から、表題化
合物の二トリフルオロ酢酸塩を無定形のガラスとして得た。

【０３６５】

【化１５５】

【０３６６】 実施例４６ １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
ル］−４−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルオキシカルボニル］ピペラジ
ン 実施例１０に記載した反応方法を使用して、２１４ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）
の２−（ジフルオロメトキシベンジル）−（４−ニトロフェニル）カルボナート
（クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル及び２−（ジフルオロメトキシベンジルアルコ
ールから、実施例１０に記載したようにして調製した）及び１８５ｍｇ（０．６
３ｍｍｏｌ）の１−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−
５−イルメチル］−４−ピペラジン（実施例４２、段階１に記載したようにして
調製した）から、表題化合物の二トリフルオロ酢酸塩を無定形のガラス状固体と
して得た。

【０３６７】

【化１５６】

【０３６８】 実施例４７ １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
ル］−４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシカルボニル］ピペラジ
ン 実施例１０に記載した反応方法を使用して、１７５ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）
の２−（トリフルオロメチルベンジル）−（４−ニトロフェニル）カルボナート
（クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル及び２−トリフルオロメチルベンジルアルコー
ルから、実施例１０に記載したようにして調製した）及び１５０ｍｇ（０．５１
ｍｍｏｌ）の１−［１−（４−シアノベンジル−２−メチルイミダゾール−５−
イルメチル］−４−ピペラジン（実施例４２、段階１に記載したようにして調製
した）から、表題化合物の二トリフルオロ酢酸塩を無定形のふわふわした白色粉
末として得た。

【０３６９】

【化１５７】

【０３７０】 実施例４８ １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
ル］−４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルベンジルオキシカルボニ
ル］ピペラジン 実施例１０に記載した反応方法を使用して、５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の
２−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルベンジル−（４−ニトロフェニル）カ
ルボナート（クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル及び２−（ジフルオロメトキシ）−
５−メチルベンジルアルコールから、実施例１０に記載したようにして調製した
）及び４２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の１−［１−（４−シアノベンジル）−２
−メチルイミダゾール−５−イルメチル］−４−ピペラジン（実施例４２、段階
１に記載したようにして調製した）から、表題化合物の二トリフルオロ酢酸塩を
無定形のガラスとして得た。

【０３７１】

【化１５８】

【０３７２】 実施例４９ １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
ル］−４−［２−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンジルオキシカルボニル
］ピペラジン 実施例１０に記載した反応方法を使用して、１９１ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）
の２−（トリフルオロメチルスルホニルベンジル）−（４−ニトロフェニル）カ
ルボナート（クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル及び２−（トリフルオロメチルスル
ホニル）ベンジルアルコールから、実施例１０に記載したようにして調製した）
及び１３９ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の１−［１−（４−シアノベンジル）−２
−メチルイミダゾール−５−イルメチル］−４−ピペラジン（実施例４２、段階
１に記載したようにして調製した）から、表題化合物の二トリフルオロ酢酸塩を
油として得た。

【０３７３】

【化１５９】

【０３７４】 実施例５０ （＋，−）−１−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−
５−イルメチル］−４−［２−（トリフルオロメチルスルホキシ）ベンジルオキ
シカルボニル］ピペラジン 実施例１０に記載した反応方法を使用して、６０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の
（＋，−）−２−（トリフルオロメチルスルホキシベンジル）−（４−ニトロフ
ェニル）カルボナート（クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル及び（＋，−）−２−（
トリフルオロメチルスルホキシ）ベンジルアルコールから、実施例１０に記載し
たようにして調製した）及び４６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の１−［１−（４−
シアノベンジル−２−メチルイミダゾール−５−イルメチル］−４−ピペラジン
（実施例４２、段階１に記載したようにして調製した）から、表題化合物の二ト
リフルオロ酢酸塩を無定形の白色粉末として得た。

【０３７５】

【化１６０】

【０３７６】 実施例５１ １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
ル］−４−［２−（トリフルオロメチルチオ）ベンジルオキシカルボニル］ピペ
ラジン 実施例１０に記載した反応方法を使用して、１９１ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）
の２−［（トリフルオロメチルチオ）ベンジル］−（４−ニトロフェニル）カル
ボナート（クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル及び２−（トリフルオロメチルチオ）
ベンジルアルコールから、実施例１０に記載したようにして調製した）及び１５
０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の１−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル
イミダゾール−５−イルメチル］−４−ピペラジン（実施例４２、段階１に記載
したようにして調製した）から、表題化合物の二トリフルオロ酢酸塩を無定形の
粘着性の白色粉末として得た。

【０３７７】

【化１６１】

【０３７８】 実施例５２ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジルオキシカルボニル］ピペ
ラジン 丸底フラスコに、２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル
−（４−ニトロフェニル）カルボナート（実施例１０に記載した合成方法により
調製した）（１５２．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、１−［１−（４’−シアノ
ベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジン（実施例２に記載したよ
うにして調製した）（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルア
ミン（０．４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５．０ｍＬ）と一緒
に添加した。この反応物をＲＴで１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残
渣を酢酸エチル（２５．０ｍＬ）の中に溶解させた。有機層を希水酸化アンモニ
ウムで洗浄した。この反応物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を除去して油を得
、これを分取ＨＰＬＣカラムを使用して精製した。凍結乾燥した後、１−［１−
（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−［２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジルオキシカルボニル］ピペラジン二フル
オロ酢酸塩を単離した。

【０３７９】

【化１６２】

【０３８０】 実施例５３ （Ｒ／Ｓ）２−［４−（２−エトキシフェニル）メチルオキシカルボニル−１
−ピペラジン）］−２−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミ
ダゾール］アセトニトリル 丸底フラスコに、１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−ホルミルイ
ミダゾール（実施例１３、段階１に記載したようにして調製した）（２２５．２
５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−エトキシベンジル−１−ピペラジンカルボキシ
ラート（３００．７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（６５．１２ｍｇ、１．
０ｍｍｏｌ）、酢酸（１００μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）及びメタノール（２．０
ｍＬ）を添加した。ＲＴで１．０時間後に、炭酸ナトリウム（８４．０１ｍｇ、
１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で２．０時間加熱した。この反応物
を冷却し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。発泡が治まった後、メ
タノールで体積を５．０ｍＬに調節し、この混合物を分取ＨＰＬＣカラム上で精
製した。凍結乾燥した後、（Ｒ／Ｓ）２−［４−（２−エトキシフェニル）メチ
ルオキシカルボニル−１−ピペラジン）］−２−［１−（４−シアノベンジル）
−２−メチル−５−イミダゾール］アセトニトリルを単離した。

【０３８１】

【化１６３】

【０３８２】 実施例５４ １−（４’−シアノベンジル）−２−メチル−イミダゾール−５−イルメチル
ピペラジン−４−（Ｎ−２−トリフルオロメトキシベンジル）カルボキサミド 段階１：２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルイソシアナート 市販の２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（２．８１ｍｍｏｌ）の
塩化メチレン溶液に、０℃で、固体プロトンスポンジ（２．８１ｍｍｏｌ）を添
加し、次いで、トルエン中のホスゲンの２０％溶液（２．８１ｍｍｏｌ）を添加
した。この溶液を２５℃で１時間攪拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）で
洗浄した。次いで、塩化メチレンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。

【０３８３】

【化１６４】

【０３８４】 段階２：１−（４’−シアノベンジル）−２−メチル−イミダゾール−５−イ
ルメチルピペラジン−４−（Ｎ−２−トリフルオロメトキシベンジル）カルボキ
サミド 塩化メチレン中の、実施例４２、段階１からの生成物（０．２５４ｍｍｏｌ）
及び段階１からの生成物（０．２５４ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミ
ン（０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、反応物を蒸発させ、分
取ｈｐｌｃによって精製し、凍結乾燥によって単離した。

【０３８５】

【化１６５】

【０３８６】 実施例５５ １−（４’−シアノベンジル）−２−メチル−イミダゾール−５−イルメチル
ピペラジン−４−｛Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］｝
カルボキサミド 段階１：２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルイソシアナート 市販の２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン（５．６５ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン溶液に、０℃で、固体プロトンスポンジ（５．６５ｍｍｏ
ｌ）を添加し、次いで、トルエン中のホスゲンの２０％溶液（５．６５ｍｍｏｌ
）を添加した。この溶液を２５℃で１時間攪拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（４０
ｍＬ）で洗浄した。次いで、塩化メチレンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発さ
せた。

【０３８７】

【化１６６】

【０３８８】 段階２：１−（４’−シアノベンジル）−２−メチル−イミダゾール−５−イ
ルメチルピペラジン−４−｛Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エ
チル］｝カルボキサミド 塩化メチレン中の、実施例４２、段階１からの生成物（０．５４ｍｍｏｌ）及
び段階１からの生成物（０．６１４ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン
（１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、反応物を蒸発させ、分取
ｈｐｌｃによって精製し、凍結乾燥によって単離した。

【０３８９】

【化１６７】

【０３９０】 実施例５６ １−（４’−シアノベンジル）−２−メチル−イミダゾール−５−イルメチル
ピペラジン−４−Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）カル
ボキサミド 段階１：２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルイソシアナート 市販の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン（５．２３ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン溶液に、０℃で、固体プロトンスポンジ（５．２３ｍｍｏ
ｌ）を添加し、次いで、トルエン中のホスゲンの２０％溶液（５．２３ｍｍｏｌ
）を添加した。この溶液を２５℃で１時間攪拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（４０
ｍＬ）で洗浄した。次いで、塩化メチレンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発さ
せて、表題化合物を得た。

【０３９１】

【化１６８】

【０３９２】 段階２：１−（４’−シアノベンジル）−２−メチル−イミダゾール−５−イ
ルメチルピペラジン−４−Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジ
ル）カルボキサミド 塩化メチレン中の、実施例４２、段階１からの生成物（０．５４ｍｍｏｌ）及
び段階１からの生成物（０．５１ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（
１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、反応物を蒸発させ、分取ｈ
ｐｌｃによって精製し、表題化合物を凍結乾燥によって単離した。

【０３９３】

【化１６９】

【０３９４】 実施例５７ １−（４’−シアノベンジル）−２−メチル−イミダゾール−５−イルメチル
ピペラジン−４−カルボン酸−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベン
ジルエステル 段階１：２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル−（４−ニトロフェ
ニル）カルボナート クロロギ酸４−ニトロフェニル（４．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：アセトニトリ
ル（７：１、１０ｍＬ）溶液を、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジ
ルアルコール（４．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：アセトニトリル（７：１、２０ｍ
Ｌ）溶液に２５℃で添加し、次いで０．２５時間攪拌した。次いで、ピリジン（
４．７９ｍｍｏｌ）を４分間かけて滴下により添加した。攪拌を２５℃で２時間
継続し、次いで反応物を酢酸エチルで希釈し、水、塩化ナトリウム飽和溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで蒸発させ、ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ（１：
９→３：７）で溶離したシリカカラム上で精製して、表題化合物を得た。

【０３９５】

【化１７０】

【０３９６】 段階２：１−（４’−シアノベンジル）−２−メチル−イミダゾール−５−イ
ルメチルピペラジン−４−カルボン酸−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチ
ル）ベンジルエステル 段階１からの生成物（０．５１６ｍｍｏｌ）及び実施例４２、段階１の生成物
（７０．５４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン中に溶解させ、次いでジイソプロピル
エチルアミン（１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４５℃で１８時間攪拌した
。この生成物を分取ｈｐｌｃにより精製し、凍結乾燥により単離して、表題化合
物を得た。

【０３９７】

【化１７１】

【０３９８】 実施例５８ アルコールからのカルバメートの調製 １１本の予め風袋を秤量したねじ蓋付き試験管のそれぞれに、約１．２５当量
の１１種のアルコールの１種を添加した。差によってアルコールの重量を決定し
た後、適切な量のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１．２７当量）を、新しく作
ったテトラヒドロフラン：アセトニトリル（７：１）溶液として、各試験管に添
加した。これを１０分間攪拌し、次いで、ピリジン（１．３７当量）を各試験管
に添加し、続いて１．５時間攪拌した。各試験管を、それぞれ１．５ｍＬの酢酸
及び水で希釈した。水層を除去し、有機層を回転高速蒸発させて、ペレットにし
た。各試験管に、１．０ｍＬの酢酸エチル：ＤＣＭ：メタノール（１：１：０．
１）並びに０．１ｍｍｏｌの１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−
イルメチルピペラジン（実施例２に記載したようにして調製した）の貯蔵ＤＭＦ
溶液及び０．２ｍｍｏｌのＤＩＥＡを添加した。１８時間攪拌した。各試験管に
、１．０ｍＬの酢酸エチルを添加し、次いで、各試験管を５×１ｍＬの１．０Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。次いで、有機層を回転高速蒸発させて、ペレットにした
。得られたペレットを２．０ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、ＬＣ及びＨＩ−ＲＥ
Ｓ質量分析にかけた。反応の完結度は、各反応のＡＵＣを、ライブラリー運転で
も調製した既知濃度の独立に調製した標準物質に対して比較することによって推
定した。下記の化合物をこの方法によって調製した。

【０３９９】 １−［（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−（２，４−ジメチルベンジルオキシカルボニル）

【０４００】

【化１７２】

【０４０１】 １−［（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−（２−メチルベンジルオキシカルボニル）、

【０４０２】

【化１７３】

【０４０３】 １−［（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−（４’−アセトアミドベンジルオキシカルボニル）、

【０４０４】

【化１７４】

【０４０５】 １−［（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−［（３’−メチルベンジルオキシカルボニル）、

【０４０６】

【化１７５】

【０４０７】 １−［（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−（２’−メトキシベンジルオキシカルボニル）、

【０４０８】

【化１７６】

【０４０９】 １−［（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−（３’−メトキシベンジルオキシカルボニル）、

【０４１０】

【化１７７】

【０４１１】 １−［（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−（１−オキシピリジン−３−メチルオキシカルボニル）、

【０４１２】

【化１７８】

【０４１３】 １−［（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−（３−ピリジンメチルオキシカルボニル）、

【０４１４】

【化１７９】

【０４１５】 １−［（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−（４’−ピリジンメチルオキシカルボニル）、

【０４１６】

【化１８０】

【０４１７】 １−［（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−（２’，５’−ジメチルベンジルオキシカルボニル）、

【０４１８】

【化１８１】

【０４１９】 実施例５９ ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのインビトロでの阻害 トランスフェラーゼアッセイ。特に明記しない限りは、イソプレニル蛋白トラ
ンスフェラーゼ活性アッセイは３０℃で行われる。典型的な反応液は（最終体積
５０μＬで）、［^３Ｈ］−ファルネシル二リン酸塩、Ｒａｓ蛋白、５０ｍＭのＨ
ＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、５ｍＭのジチオトレイトール、
１０μＭのＺｎＣｌ_２、０．１％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（分子量
１５０００〜２００００）、およびイソプレニル蛋白トランスフェラーゼを含有
する。このアッセイで使用されるＦＰＴアーゼは、オマー（Ｏｍｅｒ），Ｃ．Ａ
．，クラル（Ｋｒａｌ），Ａ．Ｍ．、ディール（Ｄｉｅｈｌ），Ｒ．Ｅ．、プレ
ンダガスト（Ｐｒｅｎｄｅｒｇａｓｔ），Ｇ．Ｃ．、パワーズ（Ｐｏｗｅｒｓ）
，Ｓ．、アレン（Ａｌｌｅｎ），Ｃ．Ｍ．、ギブス（Ｇｉｂｂｓ），Ｊ．Ｂ．、
およびコール（Ｋｏｈｌ），Ｎ．Ｅ．（１９９３）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
３２：５１６７−５１７６）に記載の組換え発現によって得られる。酵素非存在
下でアッセイ混合物の熱的予備平衡化を行った後、イソプレニル蛋白トランスフ
ェラーゼを加えることで反応を開始し、所定の時間間隔で（通常１５分間）、１
ＭのＨＣｌのエタノール溶液（１ｍＬ）を加えることで反応を停止させる。反応
停止した反応液を１５分間静置する（沈殿過程を完了させるため）。１００％エ
タノール２ｍＬを加えた後、反応液をワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｃフ
ィルターで減圧ろ過する。フィルターを１００％エタノール２ｍＬずつで４回洗
浄し、シンチレーション液（１０ｍＬ）と混合し、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ
）ＬＳ３８０１シンチレーションカウンターでカウンティングする。

【０４２０】 阻害試験の場合、阻害剤を１００％ジメチルスルホキシドの濃厚溶液として調
製し、２０倍に希釈して酵素アッセイ混合物とする以外は、上記の方法に従って
行われる。組成物または阻害剤のＩＣ_５０測定における基質濃度は、ＦＴアーゼ
、６５０ｎＭのＲａｓ−ＣＶＬＳ（配列番号１）、１００ｎＭのファルネシル二
リン酸である。

【０４２１】 前出の実施例３〜５８の本発明の化合物について、上記アッセイによってヒト
ＦＰＴアーゼに対する阻害活性を試験すると、ＩＣ_５０≦５μＭであることが認
められた。

【０４２２】 実施例６０ インビトロＧＧＴアーゼ阻害アッセイの変法 ゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼ阻害アッセイの変法は室温で行われ
る。典型的な反応液は（最終容量５０ｍＬで）、［^３Ｈ］ゲラニルゲラニル二リ
ン酸、ビオチン化Ｒａｓペプチド、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、調節
用アニオン（例えば、１０ｍＭのグリセロリン酸塩または５ｍＭのＡＴＰ）、５
ｍＭのＭｇＣｌ_２、１０μＭのＺｎＣｌ_２、０．１％のＰＥＧ（分子量１５００
０〜２００００）、２ｍＭのジチオトレイトール、およびゲラニルゲラニル蛋白
トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＴアーゼ）を含有する。アッセイで用いるＧＧＴ
アーゼ−Ｉ型酵素は、米国特許５，４７０，８３２号（この記載内容を本明細書
に引用する）に記載の方法に従って得られる。ＲａｓペプチドはＫ４Ｂ−Ｒａｓ
蛋白由来のものであり、ビオチニル−ＧＫＫＫＫＫＫＳＫＴＫＣＶＩＭ（１文字
アミノ酸表記）（配列番号２）の配列を有する。反応は、ＧＧＴアーゼを加える
ことで開始し、５０ｍＭのＥＤＴＡと０．５％ＢＳＡを含有する、３ｍｇ／ｍＬ
のストレプトアビジンＳＰＡビーズ（シンチレーション・プロクシミティ・アッ
セイ・ビーズ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ
ｂｅａｄｓ）、アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ））の０．２Ｍリン酸ナトリウ
ム（ｐＨ４）懸濁液２００μＬを加えることで、所定時間で（典型的には１５分
間）停止させる。反応を停止させた反応液を２時間静置してから、パッカード・
トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ）シンチレーションカウン
タで分析を行う。

【０４２３】 阻害試験の場合には、阻害剤を１００％ジメチルスルホキシド中の濃厚溶液と
して調製してから、２５倍に希釈して酵素アッセイ混合物とする以外は、上記の
方法に従ってアッセイを行われる。ＩＣ_５０値は、Ｋ_Ｍ濃度に近いＲａｓペプチ
ドを用いて求められる。阻害剤ＩＣ_５０測定のための酵素および基質濃度は、７
５ｐＭのＧＧＴアーゼ−Ｉ、１．６μＭのＲａｓペプチド、１００ｎＭのゲラニ
ルゲラニル二リン酸である。

【０４２４】 前出の実施例３〜５８に記載の本発明の化合物について、上記アッセイによっ
てヒトＧＧＴアーゼＩ型に対する阻害活性を試験すると、ＩＣ_５０≦５μＭであ
ることが認められた。

【０４２５】 実施例６１ 細胞に基づくインビトロのｒａｓファルネシル化アッセイ 本アッセイで使用する細胞系は、ウィルスＨａ−ｒａｓｐ２１を発現したＲａ
ｔ１細胞またはＮＩＨ３Ｔ３のいずれかに由来のｖ−ｒａｓ系である。アッセイ
は、デクルー（ＤｅＣｌｕｅ），Ｊ．Ｅ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
５１：７１２−７１７（１９９１））に記載の方法に実質的に従って行われる
。集密度５０〜７５％で１０ｃｍシャーレに入っている細胞を、試験化合物（溶
媒（メタノールまたはジメチルスルホキシド）の最終濃度は０．１％）で処理す
る。３７℃で４時間後、１０％の通常ＤＭＥＭ、２％のウシ胎仔血清、および４
００μＣｉ［^３５Ｓ］メチオニン（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を補給したメチオ
ニンを含まないＤＭＥＭ（３ｍＬ）で、細胞を標識する。さらに２０時間後、細
胞溶解緩衝液（１％のＮＰ４０／２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）／５ｍＭ
のＭｇＣｌ_２／１ｍＭのＤＴＴ／１０ｍｇ／ｍＬのアプロチネン（ａｐｒｏｔｉ
ｎｅｎ）／２ｍｇ／ｍＬのロイペプチン／２ｍｇ／ｍＬのアンチパイン／０．５
ｍＭのＰＭＳＦ）１ｍＬ中で細胞を溶解させ、溶解物を、１００，０００×ｇで
４５分間遠心することで透明にする。酸沈殿可能カウントが同数となるよう小分
けした溶解物を、ＩＰ緩衝液（ＤＴＴを含まない細胞溶解緩衝液）１ｍＬに入れ
、ｒａｓ特異的モノクローナル抗体Ｙ１３−２５９（ファース（Ｆｕｒｔｈ），
Ｍ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，４３：２９４−３０４（１９８２））で免疫沈
殿させる。４℃で２時間抗体をインキュベートした後、ウサギ抗ラットＩｇＧで
コーティングしたプロテインＡ−セファロース（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）の２５％
懸濁液２００μＬを加えて４５分間経過させる。得られた免疫沈殿物をＩＰ緩衝
液（２０ｎＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）／１ｍＭのＥＤＴＡ／１％のＴｒｉｔ
ｏｎＸ−１００．０．５％のデオキシコール酸／０．１％のＳＤＳ／０．１Ｍの
ＮａＣｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液中で煮沸し、１３％
アクリルアミドゲル上に配置する。染料先端が底に到達した時点で、ゲルを固定
し、エンライトニング（Ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）に浸漬し、乾燥し、オート
ラジオグラフィーを行う。ファルネシル化ｒａｓ蛋白質および非ファルネシル化
ｒａｓ蛋白質に相当する帯域の強度を比較して、蛋白質へのファルネシル移行の
阻害パーセントを求める。

【０４２６】 実施例６２ 細胞に基づくインビトロでの成長阻害アッセイ ＦＰＴアーゼ阻害の生物学的結果を求めるため、ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまた
はｖ−ｍｏｓ癌遺伝子のいずれかで形質転換されたＲａｔ１細胞の足場非依存性
成長に対する本発明の化合物の効果を調べる。ｖ−Ｒａｆおよびｖ−Ｍｏｓによ
って形質転換された細胞の分析を行うことで、Ｒａｓ誘発細胞形質転換に対する
本発明の化合物の特異性を評価することができる。

【０４２７】 ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまたはｖ−ｍｏｓのいずれかによって形質転換された
Ｒａｔ１細胞を、底部アガロース層（０．６％）上の培地Ａ（１０％ウシ胎仔血
清を補給したダルベッコ改変イーグル培地）における０．３％アガロース上層に
、プレート（直径３５ｍｍ）当たり細胞１×１０^４個の密度で接種する。いずれ
の層も０．１％メタノールまたは適切な濃度の化合物（アッセイで使用される最
終濃度の１０００倍でメタノールに溶かしたもの）を含有する。細胞には１週間
に２回、０．１％メタノールまたは本発明の化合物濃縮液を含む培地Ａ０．５ｍ
Ｌを供給する。培地を接種してから１６日後に顕微鏡写真を撮り、比較を行う。

【０４２８】 実施例６３ ＳＥＡＰレポータープラスミドｐＤＳＥ１００の構築 ＳＥＡＰをコードする配列を有する制限断片をプラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−Ａ
ＫＩに連結することで、ＳＥＡＰレポータープラスミドｐＤＳＥ１００を構築し
た。ＳＥＡＰ遺伝子は、プラスミドｐＳＥＡＰ２−Ｂａｓｉｃ（クロンテック（
Ｃｌｏｎｔｅｃｈ），パロアルト（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ），ＣＡ）に由来するも
のである。プラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩはデボラ・ジョーンズ（Ｄｅｂｏ
ｒａｈ Ｊｏｎｅｓ）（メルク（Ｍｅｒｃｋ））が構築したものであり、サイト
メガロウイルスの直前（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｅａｒｌｙ）プロモーター由来の
「ＣＡＴ−ＴＡＴＡ」配列の上流でクローニングされた「二分子（ｄｙａｄ）対
称応答要素」の５連続コピーを有する。このプラスミドは、ウシ成長ホルモンポ
リＡ配列も有する。

【０４２９】 プラスミドｐＤＳＥ１００は、以下のように構築した。ＳＥＡＰコード配列を
コードする制限断片を、制限酵素ＥｃｏＲ１およびＨｐａＩを用いて、プラスミ
ドｐＳＥＡＰ２−Ｂａｓｉｃから切り取った。線状ＤＮＡ断片の末端を、大腸菌
ＤＮＡポリメラーゼＩのクレノウ（Ｋｌｅｎｏｗ）断片で埋めた。消化物につい
てアガロースゲル中での電気泳動を行い、１６９４塩基対断片を切り取ることで
、ＳＥＡＰ遺伝子を有する「平滑末端」ＤＮＡを単離した。ベクタープラスミド
ｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩを制限酵素Ｂｇｌ−ＩＩで線状とし、クレノウＤＮＡポ
リメラーゼＩで末端を埋めた。ＳＥＡＰのＤＮＡ断片をｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩ
ベクターに平滑末端連結し、連結生成物をＤＨ５−α大腸菌細胞（Ｇｉｂｃｏ−
ＢＲＬ）に形質転換した。形質転換体について、適当な挿入物のスクリーニング
を行い、制限断片配置のマッピングを行った。クローニング接合点で、適切に配
置された組換え構築物の配列決定を行って、正確な配列を確認した。得られたプ
ラスミドには、ＤＳＥおよびＣＡＴ−ＴＡＴＡプロモーター要素の下流ならびに
ＢＧＨポリＡ配列の上流にＳＥＡＰコード配列がある。

【０４３０】 ＳＥＡＰレポータープラスミドｐＤＳＥ１０１の別途構築 ＳＥＡＰレポータープラスミドｐＤＳＥ１０１は、ＳＥＡＰコード配列を含む
制限断片をプラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩに連結することでも構築される。
ＳＥＡＰ遺伝子は、プラスミドｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰに由来する。

【０４３１】 プラスミドｐＤＳＥ１０１を以下のように構築した。ＳＥＡＰ遺伝子コード配
列の一部を含む制限断片を、制限酵素ＡｐａＩおよびＫｐｎＩを用いて、プラス
ミドｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰから切り取った。直鎖ＤＮＡ断片の末端に
、大腸菌ＤＮＡポリメラーゼＩのクレノウ断片を組み込んだ。切断ＳＥＡＰ遺伝
子を含む「平滑末端」ＤＮＡを、アガロースゲルでの消化物の電気泳動および１
９１０塩基対断片の切り取りによって単離した。Ｂｇｌ−ＩＩで切断し、大腸菌
クレノウ断片ＤＮＡポリメラーゼで満たしておいたプラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−
ＡＫＩに、この１９１０塩基対断片を連結した。組換えプラスミドを挿入方向に
ついてスクリーニングし、連結接合点から配列決定した。プラスミドｐＣＭＶ−
ＲＥ−ＡＫＩは、ＤＨＦＲマーカーおよびネオマイシンマーカーを有するＥｃｏ
ＲＩ断片を除去することで、プラスミドｐＣＭＶＩＥ−ＡＫＩ−ＤＨＦＲ（ファ
ング（Ｗｈａｎｇ），Ｙ．、シルバークラング（Ｓｉｌｂｅｒｋｌａｎｇ），Ｍ
．、モーガン（Ｍｏｒｇａｎ），Ａ．、マンシ（Ｍｕｎｓｈｉ），Ｓ．、レニー
（Ｌｅｎｎｙ），Ａ．Ｂ．、エリス（Ｅｌｌｉｓ），Ｒ．Ｗ．、およびキーフ（
Ｋｉｅｆｆ），Ｅ．（１９８７）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６１，１７９６−１８０７
）から得られる。ｆｏｓプロモーター血清応答要素のコピー５個を既報の方法（
ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ），Ｒ．Ｅ．、デフェオジョーンズ（Ｄｅｆｅｏ−Ｊｏ
ｎｅｓ），Ｄ．、マッカボイ（ＭｃＡｖｏｙ），Ｅ．Ｍ．、ブオコロ（Ｖｕｏｃ
ｏｌｏ），Ｇ．Ａ．、ウェグルジン（Ｗｅｇｒｚｙｎ），Ｒ．Ｊ．、ハスケル（
Ｈａｓｋｅｌｌ），Ｋ．Ｍ．、およびオリフ（Ｏｌｉｆｆ），Ａ．（１９９１）
Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，６，７４５−７５１）に従って挿入して、プラスミドｐＣＭ
Ｖ−ＲＥ−ＡＫＩを形成した。

【０４３２】 プラスミドｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰを以下のように構築した。以下の
オリゴを用いて、ヒト胎盤ｃＤＮＡライブラリー（クロンテック（Ｃｌｏｎｔｅ
ｃｈ））からの２つの断片で、ＳＥＡＰ遺伝子のＰＣＲを行った。

【０４３３】

【化１８２】

【０４３４】 Ｎ−末端オリゴ（配列番号４および配列番号５）を用いて、末端にＥｃｏＲＩ
制限部位とＨｐａＩ制限部位を有する１５６０ｂｐのＮ−末端ＰＣＲ産物を得た
。アンチセンスＮ−末端オリゴ（配列番号４）は、ＨｐａＩ部位とともにＳＥＡ
Ｐ遺伝子内に内部翻訳終止コドンを導入する。Ｃ−末端オリゴ（配列番号５およ
び配列番号６）を用いて、ＨｐａＩ制限部位およびＨｉｎｄＩＩＩ制限部位を含
む４１２ｂｐのＣ−末端ＰＣＲ産物を増幅した。センス鎖Ｃ−末端オリゴ（配列
番号５）は、内部終止コドンとＨｐａＩ部位を導入する。次に、Ｎ−末端アンプ
リコンをＥｃｏＲＩとＨｐａＩで消化させ、Ｃ−末端アンプリコンをＨｐａＩと
ＨｉｎｄＩＩＩで消化させた。消化物のアガロースゲルでの電気泳動および１５
６０塩基対および４１２塩基対断片の単離によって、ＳＥＡＰ遺伝子の各末端を
含むこれら２個の断片を単離した。次に、ＥｃｏＲＩおよびＨｉｎｄＩＩＩで制
限消化し、アガロースゲル上で単離しておいたベクターｐＧＥＭ７ｚｆ（−）（
プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））に、これら２個の断片を同時連結した。得られた
クローンｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰは、アミノ酸類からのＳＥＡＰ遺伝子
についてのコード配列を含む。

【０４３５】 構成的にＳＥＡＰを発現するプラスミドｐＣＭＶ−ＳＥＡＰの構築 切断ＳＥＡＰ遺伝子をコードする配列をサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）ＩＥ
−１プロモーターの下流に配置することで、構成的にＳＥＡＰ蛋白質を発現する
発現プラスミドを形成した。この発現プラスミドにはさらに、ＳＥＡＰ遺伝子に
対するＣＭＶイントロンＡ領域５’ならびにＳＥＡＰ遺伝子に対するウシ成長ホ
ルモン遺伝子３’の３’未翻訳領域も含まれる。

【０４３６】 ＣＭＶ最初期プロモーターを含むプラスミドｐＣＭＶＩＥ−ＡＫＩ−ＤＨＦＲ
（ファング（Ｗｈａｎｇ）ら，１９８７）を、ＥｃｏＲＩで切断して２個の断片
を得た。アガロース電気泳動によってベクター断片を単離し、再連結した。得ら
れたプラスミドをｐＣＭＶ−ＡＫＩと呼ぶ。次に、サイトメガロウィルスイント
ロンＡヌクレオチド配列を、ｐＣＭＶ−ＡＫＩ中のＣＭＶ ＩＥ１プロモーター
の下流に挿入した。イントロンＡ配列をゲノムクローンバンクから単離し、ｐＢ
Ｒ３２２にサブクローニングすることで、プラスミドｐ１６Ｔ−２８６を得た。
部位指向的突然変異誘発を用いてイントロンＡ配列をヌクレオチド１８５６（チ
ャップマン（Ｃｈａｐｍａｎ），Ｂ．Ｓ．、タイヤー（Ｔｈａｙｅｒ），Ｒ．Ｍ
．、ビンセント（Ｖｉｎｃｅｎｔ），Ｋ．Ａ．、およびハイウッド（Ｈａｉｇｗ
ｏｏｄ），Ｎ．Ｌ．，Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９，３９７９−３９８
６によるヌクレオチドの番号付け）で突然変異させて、ＳａｃＩ制限部位を除去
した。突然変異イントロンＡ配列について、以下のオリゴを用いて、プラスミド
ｐ１６Ｔ−２８７からＰＣＲを行った。

【０４３７】

【化１８３】

【０４３８】 これら２個のオリゴによって、センスオリゴによって組み込まれたＳａｃＩ部
位と、アンチセンスオリゴによって組み込まれたＢｇｌ−ＩＩ断片と、を有する
９９１塩基対断片が得られる。ＰＣＲ断片をＳａｃＩおよびＢｇｌ−ＩＩによっ
てトリミングし、アガロースゲル上で単離する。ベクターｐＣＭＶ−ＡＫＩをＳ
ａｃＩおよびＢｇｌ−ＩＩで切断し、アガロースゲル電気泳動によって単離する
。２個のゲル単離断片を、それらの個々のＳａｃＩ部位およびＢｇｌ−ＩＩ部位
に連結することで、プラスミドｐＣＭＶ−ＡＫＩ−ＩｎＡを得る。

【０４３９】 切断ＳＥＡＰ遺伝子をコードするＤＮＡ配列を、ベクターのＢｇｌ−ＩＩ部位
でｐＣＭＶ−ＡＫＩ−ＩｎＡプラスミドに挿入する。ＥｃｏＲＩおよびＨｉｎｄ
ＩＩＩを用いて、ＳＥＡＰ遺伝子をプラスミドｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰ
（前述）から切り取る。得られた断片を、クレノウＤＮＡポリメラーゼと、アガ
ロースゲル電気泳動によってベクター断片から単離された１９７０塩基対断片と
で満たす。Ｂｇｌ−ＩＩで消化し、クレノウＤＮＡポリメラーゼで末端を満たす
ことで、ｐＣＭＶ−ＡＫＩ−ＩｎＡベクターを形成する。ＳＥＡＰ断片をｐＣＭ
Ｖ−ＡＫＩ−ＩｎＡベクターに平滑末端連結することで、最終構築物を得る。形
質転換体について適切な挿入物のスクリーニングを行い、制限断片の方向につい
てのマッピングを行った。適切に配向した組換え構築物についてクローニング接
合点を横切って配列決定することで、正確な配列を確認した。こうして得たｐＣ
ＭＶ−ＳＥＡＰという名称のプラスミドには、サイトメガロウィルス最初期プロ
モーターＩＥ−１およびイントロンＡ配列の下流およびウシ成長ホルモンポリＡ
配列の上流に修飾ＳＥＡＰ配列がある。このプラスミドは、哺乳動物細胞にトラ
ンスフェクションされた時に、構成的にＳＥＡＰを発現する。

【０４４０】 ミリスチル化ウィルス−Ｈ−ｒａｓ発現プラスミドのクローニング ウィルス−Ｈ−ｒａｓを有するＤＮＡ断片は、以下のオリゴを用いて、「Ｈ−
１」（エリス（Ｅｌｌｉｓ）Ｒ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．３６，４０８，１９８０
）または「ＨＢ−１１」（１９９７年８月２７日にブダペスト条約下にＡＴＣＣ
で寄託されたもので、名称ＡＴＣＣ２０９，２１８）からＰＣＲを行うことがで
きる。

【０４４１】

【化１８４】

【０４４２】 ミリスチル化部位を含むｖ−ｓｒｃ遺伝子の最初のアミノ酸１５個をコードす
る配列を、センス鎖オリゴに組み込む。そのセンス鎖オリゴはまた、ＡＴＧ開始
部位に対して５’で直接「コザック（Ｋｏｚａｋ）」翻訳開始配列を至適化する
。ウィルス−ｒａｓＣ末端でのプレニル化を防止するため、Ｃ末端アンチセンス
オリゴにおいてＣ残基に代えてＧ残基とすることで、システイン１８６をセリン
に突然変異させることが考えられる。ＰＣＲプライマーオリゴは、５’末端でＸ
ｈｏＩ部位を、３’末端でＸｂａＩ部位を導入する。そのＸｈｏＩ−ＸｂａＩ断
片は、ＸｈｏＩおよびＸｂａＩで切断した哺乳動物発現プラスミドｐＣＩ（プロ
メガ）に連結することができる。これによって、ｐＣＩベクターのＣＭＶプロモ
ーターから、組換えｍｙｒ−ウィルス−Ｈ−ｒａｓ遺伝子を構成的に転写したプ
ラスミドが得られる。

【０４４３】 ウィルス−Ｈ−ｒａｓ−ＣＶＬＬ発現プラスミドのクローニング アミノ酸ＣＶＬＬをコードするＣ末端配列を有するウィルス−Ｈ−ｒａｓクロ
ーンは、以下のオリゴを用いたＰＣＲによって、「Ｈ−１」（エリス（Ｅｌｌｉ
ｓ）Ｒ．らＪ．Ｖｉｒｏｌ．３６，４０８，１９８０）または「ＨＢ−１１」（
１９９７年８月２７日にブダペスト条約下にＡＴＣＣで寄託されたもので、名称
ＡＴＣＣ２０９，２１８）からクローニングすることができる。

【０４４４】

【化１８５】

【０４４５】 センス鎖オリゴは、「コザック」配列を至適化し、ＸｈｏＩ部位を加える。ア
ンチセンス鎖は、セリン１８９をロイシンに突然変異させ、ＸｂａＩ部位を加え
る。ＰＣＲ断片は、ＸｈｏＩおよびＸｂａＩによってトリミングし、ＸｈｏＩ−
ＸｂａＩ切断ベクターｐＣＩ（プロメガ）に連結することができる。これによっ
て、ｐＣＩベクターのＣＭＶプロモーターから、突然変異ウィルス−Ｈ−ｒａｓ
−ＣＶＬＬ遺伝子を構成的に転写したプラスミドが得られる。

【０４４６】 ｃ−Ｈ−ｒａｓ−Ｌｅｕ６１発現プラスミドのクローニング ｃ−Ｈ−ｒａｓ−Ｌｅｕ６１発現プラスミドのクローニング 以下のオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、ヒト大脳皮質ｃＤＮＡライブ
ラリ（クロンテック）から、ヒトｃ−Ｈ−ｒａｓ遺伝子のＰＣＲを行うことがで
きる。

【０４４７】

【化１８６】

【０４４８】 これらのプライマーは、至適化「コザック」翻訳開始配列、Ｎ末端のＥｃｏＲ
Ｉ部位およびＣ末端のＳａｌＩ部位に寄与するプライマーを用いて、ｃ−Ｈ−ｒ
ａｓをコードするＤＮＡ断片を増幅する。ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩによってＰ
ＣＲ産物の末端をトリミングした後、ＥｃｏＲＩ−ＳａｌＩ切断突然変異誘発ベ
クターｐＡｌｔｅｒ−１（プロメガ）にｃ−Ｈ−ｒａｓ断片を連結することがで
きる。グルタミン−６１のロイシンへの突然変異を、メーカーのプロトコルおよ
び以下のオリゴヌクレオチドを用いて行うことができる：

【０４４９】

【化１８７】

【０４５０】 正確なヌクレオチド置換の選択および配列決定を行った後、ＥｃｏＲＩおよび
ＳａｌＩを用いて、突然変異ｃ−Ｈ−ｒａｓ−Ｌｅｕ６１をｐＡｌｔｅｒ−１ベ
クターから切り取り、ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで消化しておいたベクターｐＣ
Ｉ（プロメガ）に直接連結することができる。新たな組換えプラスミドは、ｐＣ
ＩベクターのＣＭＶプロモーターからｃ−Ｈ−ｒａｓ−Ｌｅｕ６１を構成的に転
写するものである。

【０４５１】 ｃ−Ｎ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２発現プラスミドのクローニング 以下のオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、ヒト大脳皮質ｃＤＮＡライブ
ラリ（クロンテック）から、ヒトｃ−Ｎ−ｒａｓ遺伝子のＰＣＲを行うことがで
きる。

【０４５２】

【化１８８】

【０４５３】 これらのプライマーは、至適化「コザック」翻訳開始配列、Ｎ末端のＥｃｏＲ
Ｉ部位およびＣ末端のＳａｌＩ部位に寄与するプライマーを用いて、ｃ−Ｈ−ｒ
ａｓをコードするＤＮＡ断片を増幅する。ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩによってＰ
ＣＲ産物の末端をトリミングした後、ＥｃｏＲＩ−ＳａｌＩ切断突然変異誘発ベ
クターｐＡｌｔｅｒ−１（プロメガ）にｃ−Ｈ−ｒａｓ断片を連結することがで
きる。グルタミン−６１のロイシンへの突然変異を、メーカーのプロトコルおよ
び以下のオリゴヌクレオチドを用いて行うことができる：

【０４５４】

【化１８９】

【０４５５】 正確なヌクレオチド置換の選択および配列決定を行った後、ＥｃｏＲＩおよび
ＳａｌＩを用いて、突然変異ｃ−Ｎ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２をｐＡｌｔｅｒ−１
ベクターから切り取り、ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで消化しておいたベクターｐ
ＣＩ（プロメガ）に直接連結することができる。この新たな組換えプラスミドは
、ｐＣＩベクターのＣＭＶプロモーターからｃ−Ｎ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２を構
成的に転写する。

【０４５６】 ｃ−Ｋ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２発現プラスミドのクローニング 以下のオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、ヒト大脳皮質ｃＤＮＡライブ
ラリ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）から、ヒトｃ−Ｋ−ｒａｓ遺伝子のＰＣＲを行うこと
ができる。

【０４５７】

【化１９０】

【０４５８】 これらのプライマーは、至適化「コザック」翻訳開始配列、Ｎ末端のＫｐｎＩ
部位およびＣ末端のＳａｌＩ部位に寄与するプライマーを用いて、ｃ−Ｋ−ｒａ
ｓをコードするＤＮＡ断片を増幅する。ＫｐｎＩおよびＳａｌＩによってＰＣＲ
産物の末端をトリミングした後、ＫｐｎＩ−ＳａｌＩ切断突然変異誘発ベクター
ｐＡｌｔｅｒ−１（プロメガ）にｃ−Ｋ−ｒａｓ断片を連結することができる。
システイン−１２のバリンへの突然変異を、メーカーのプロトコルおよび以下の
オリゴヌクレオチドを用いて行うことができる：

【０４５９】

【化１９１】

【０４６０】 正確なヌクレオチド置換の選択および配列決定を行った後、ＫｐｎＩおよびＳ
ａｌＩを用いて、突然変異ｃ−Ｋ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２をｐＡｌｔｅｒ−１ベ
クターから切り取り、ＫｐｎＩおよびＳａｌＩで消化しておいたベクターｐＣＩ
（プロメガ）に直接連結することができる。この新たな組換えプラスミドは、ｐ
ＣＩベクターのＣＭＶプロモーターからｃ−Ｋ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２を構成的
に転写するものである。

【０４６１】 ＳＥＡＰアッセイ ヒトＣ３３Ａ細胞（ヒト上皮癌−ＡＴＴＣ収集物）を、１０ｃｍ組織培養平板
で、ＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎仔血清＋１ＸＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ＋１Ｘグルタミン
＋１Ｘ ＮＥＡＡに接種する。５％ＣＯ_２雰囲気下３７℃で細胞を成長させて、
集密度を５０〜８０％とする。

【０４６２】 ＣａＰＯ_４法（サンブルック（Ｓａｍｂｒｏｏｋ）ら，１９８９）によって、
一時的トランスフェクションを行う。そうして、Ｈ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、Ｋ−
ｒａｓ、Ｍｙｒ−ｒａｓまたはＨ−ｒａｓ−ＣＶＬＬについての発現プラスミド
を、ＤＳＥ−ＳＥＡＰレポーター構築物と同時沈殿させる。１０ｃｍ平板の場合
、２Ｘ ＨＢＳ緩衝液６００μＬを渦攪拌しながら、それにＣａＣｌ_２−ＤＮＡ
溶液６００μＬを滴下して、沈殿液１．２ｍＬを得る（以下の処方参照）。これ
を室温で２０〜３０分間静置する。沈殿を形成させながら、Ｃ３３Ａ細胞での培
地をＤＭＥＭ（フェノールレッドのないもの；ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）カタログ番
号＃３１０５３−０２８）＋０．５％活性炭ストリッピングウシ血清＋１Ｘ（Ｐ
ｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、グルタミンおよび可欠アミノ酸）に代える。ＣａＰＯ_４−Ｄ
ＮＡ沈殿物を細胞に滴下し、平板を緩やかに揺らして分散させる。５％ＣＯ_２雰
囲気下、３７℃でＤＮＡ取り込みを５〜６時間進行させる。

【０４６３】 ＤＮＡインキュベーション期間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、０．０５％トリプ
シン１ｍＬでトリプシン処理する。トリプシン処理細胞１ｍＬを、フェノールレ
ッドを含まないＤＭＥＭ＋０．２％活性炭ストリッピングウシ血清＋１Ｘ（Ｐｅ
ｎ／Ｓｔｒｅｐ、グルタミンおよびＮＥＡＡ）１０ｍＬで希釈する。培地で希釈
した薬剤を容量１００μＬで加えてある９６ウェル微量定量プレート（１００μ
Ｌ／ウェル）でトランスフェクション細胞を平板培養する。ウェル当たりの最終
容量は２００μＬとし、１／２対数間隔の範囲で、各薬剤濃度を３連で繰り返す
。

【０４６４】 細胞と薬剤のインキュベーションを、ＣＯ_２雰囲気下、３７℃で３６時間行う
。インキュベーション期間終了後、細胞について、顕微鏡で細胞損傷の徴候を調
べる。次に、分泌されたアルカリホスファターゼを含む培地１００μＬを各ウェ
ルから取り、マイクロチューブアレイに移し入れ、６５℃で１時間熱処理するこ
とで、内因性アルカリホスファターゼを失活させる（ただし、熱安定性分泌ホス
ファターゼは失活しない）。

【０４６５】 ルミネセンス試薬ＣＳＰＤ（登録商標）（トロピックス（Ｔｒｏｐｉｘ）、ベ
ッドフォード（Ｂｅｄｆｏｒｄ）、マサチューセッツ州）を用いるルミネセンス
アッセイによって、熱処理培地について、アルカリホスファターゼのアッセイを
行う。培地５０μＬをＣＳＰＤカクテル２００μＬと混合し、室温で６０分間イ
ンキュベートする。ＭＬ２２００マイクロプレート光度計（ダイナテック（Ｄｙ
ｎａｔｅｃｈ））を用いて、ルミネセンスをモニタリングする。ルミネセンスは
、一時的に発現される蛋白質によって刺激されたｆｏｓレポーター構築物の活性
化レベルを反映するものである。

【０４６６】 １０ｃｍ平板の細胞についてのＤＮＡ−ＣａＰＯ_４沈殿物 Ｒａｓ発現プラスミド（１μｇ／μＬ） １０μＬ ＤＳＥ−ＳＥＡＰプラスミド（１μｇ／μＬ） ２μＬ 剪断ウシ胸腺ＤＮＡ（１μｇ／μＬ） ８μＬ ２ＭＣａＣｌ_２ ７４μＬ ｄＨ_２Ｏ ５０６μＬ ２Ｘ ＨＢＳ緩衝液 ２８０ｍＭのＮａＣｌ １０ｍＭのＫＣｌ １．５ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ １２ｍＭのブドウ糖 ５０ｍＭのＨＥＰＥＳ 最終ｐＨ＝７．０５ ルミネセンス緩衝液（２６ｍＬ） アッセイ緩衝液 ２０ｍＬ エメラルド（Ｅｍｅｒａｌｄ）試薬（商標）（トロピックス） ２．５ｍＬ １００ｍＭホモアルギニン ２．５ｍＬ ＣＳＰＤ試薬（登録商標）（トロピックス） １．０ｍＬ アッセイ緩衝液 ０．０５ＭのＮａＨＣＯ_３を０．０５ＭのＮａ_２ＣＯ_３を加えて、ｐＨ９．５
とする。ＭｇＣｌ_２を１ｍＭとする。

【０４６７】 実施例６４ ここで使用されるプロセシングアッセイは、デクルー（ＤｅＣｌｕｅ）らの報
告［Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５１，７１２−７１７，１９９１］に記
載のアッセイの変法である。

【０４６８】 Ｋ４Ｂ−Ｒａｓプロセシング阻害アッセイ ＰＳＮ−１（ヒト膵臓癌）細胞またはウイルス−Ｋ４Ｂ−ｒａｓ形質転換Ｒａ
ｔ１細胞を用いて、蛋白質プロセシングの分析を行う。１００ｍｍシャーレ中の
半集密細胞に、所望の濃度の試験化合物、ロバスタチンまたは溶媒のみを含む培
地（２％ウシ胎仔血清を補給したメチオニンを含まないＲＰＭＩ、またはそれぞ
れ２００ｍＭのグルタミン（ギブコ）、２％ウシ胎仔血清０．０３５ｍＬを補給
したシステインを含まない／メチオニンを含まないＤＭＥＭ）３．５ｍＬを入れ
る。イソプレノイド生合成経路での律速段階を阻害することで細胞におけるＲａ
ｓプロセシングを遮断する化合物であるロバスタチン（５〜１０μＭ）で処理し
た細胞を陽性対照として用いる。試験化合物は１０００倍濃縮ＤＭＳＯ溶液とし
て調製して、最終溶媒濃度０．１％となるようにする。３７℃で２時間インキュ
ベーションした後、２０４μＣｉ／ｍＬ［^３５Ｓ］Ｐｒｏ−Ｍｉｘ（アマーシャ
ム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、細胞標識用）を加える。

【０４６９】 標識アミノ酸混合物を導入した後、細胞をさらに（典型的には６〜２４時間）
３７℃でインキュベートする。培地を除去し、細胞を冷ＰＢＳで１回洗浄する。
細胞を冷ＰＢＳ１ｍＬ中に掻き取り、遠心によって回収し（室温で１０，０００
×ｇにて１０秒間）、細胞溶解緩衝液（１％のノニデット（Ｎｏｎｉｄｅｔ）Ｐ
−４０、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭ
のＥＤＴＡ、０．５％のデオキシコレート、０．１％ＳＤＳ、１ｍＭのＤＴＴ、
１０μｇ／ｍＬのＡＥＢＳＦ、１０μｇ／ｍＬのアプロチニン、２μｇ／ｍＬの
ロイペプチン、および２μｇ／ｍＬのアンチパイン）１ｍＬ中で渦撹拌すること
で溶解させる。溶解物を４℃にて１５，０００×ｇで１０分間遠心し、上清を保
存する。

【０４７０】 Ｋｉ４Ｂ−Ｒａｓの免疫沈殿には、等量の蛋白質を含む溶解物上清のサンプル
を使用する。蛋白質濃度は、標準としてウシ血清アルブミンを用いるブラッドフ
ォード法によって求める。適切な容量の溶解物にＤＴＴを含まない溶解緩衝液を
加えて１ｍＬとし、８μｇのｐａｎＲａｓモノクローナル抗体Ｙ１３−２５９を
加える。蛋白質／抗体混合物を、氷上にて４℃で２４時間インキュベートする。
４℃で４５分間回転させることで、ラットＩｇＧに対するウサギ抗血清（カペル
（Ｃａｐｐｅｌ））でコーティングしたパンソルビン（ｐａｎｓｏｒｂｉｎ）（
カルバイオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ））上に免疫複合体を回収する。得られ
たペレットを、ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤を含まない溶解緩衝液１ｍＬで
３回洗浄し、溶出緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１％ＳＤＳ）１
００μＬに再懸濁させる。９５℃で５分間加熱することでビーズからＲａｓを溶
出させ、その後ビーズを簡単な遠心（室温にて１５，０００×ｇで３０秒間）に
よってペレット化する。

【０４７１】 キルステン（Ｋｉｒｓｔｅｎ）−ｒａｓ特異的モノクローナル抗体ｃ−Ｋ−ｒ
ａｓＡｂ−１（カルバイオケム）２μｇを含む希釈緩衝液（０．１％のＴｒｉｔ
ｏｎＸ−１００、５ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＴｒｉｓ
（ｐＨ７．４））１ｍＬに上清を加える。この第２の蛋白質／抗体混合物を氷上
にて４℃で１〜２時間インキュベートする。４℃で４５分間回転させることで、
ラットＩｇＧに対するウサギ抗血清（カペル）でコーティングしたパンソルビン
（カルバイオケム）上に免疫複合体を回収する。ペレットを、ＤＴＴおよびプロ
テアーゼ阻害剤を含まない溶解緩衝液１ｍＬで３回洗浄し、レムリ（Ｌａｅｍｍ
ｌｉ）サンプル緩衝液に再懸濁させる。９５℃で５分間加熱することでビーズか
らＲａｓを溶出させ、その後ビーズを簡単な遠心によってペレット化する。上清
について、１２％アクリルアミドゲル（ビスアクリルアミド：アクリルアミド、
１：１００）上でのＳＤＳ−ＰＡＧＥを行い、蛍光写真撮影によってＲａｓを視
覚化する。

【０４７２】 ｈＤＪプロセシング阻害アッセイ ＰＳＮ−１細胞を２４ウェルアッセイプレートに接種する。各試験化合物につ
いて、１／２対数段階で最低７種類の濃度で細胞を処理する。最終溶媒（ＤＭＳ
Ｏ）濃度は０．１％である。ビヒクルのみの対照も各アッセイプレートに含める
。細胞は３７℃／５％ＣＯ_２で２４時間処理する。

【０４７３】 次に、成長培地を吸引し、サンプルをＰＢＳで洗浄する。細胞を、５％の２−
メルカプトエタノールを含むＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液で溶解させ、９５
℃で５分間加熱する。氷上で１０分間冷却した後、ヌクレアーゼ混合物を加えて
、サンプルの粘度を低下させる。

【０４７４】 プレートをさらに１０分間氷上でインキュベートする。サンプルを予め成形し
ておいた８％アクリルアミドゲル上に乗せ、１５ｍＡ／ゲルで３〜４時間電気泳
動を行う。次にサンプルを、ウェスタンブロッティングによってゲルからＰＶＤ
Ｆ膜に移す。

【０４７５】 ２％の脱脂粉乳を含む緩衝液中で膜を１時間以上遮断する。次に、膜をｈＤＪ
−２に対するモノクローナル抗体（ネオマーカーズ（Ｎｅｏｍａｒｋｅｒｓ）カ
タログ番号ＭＳ−２２５）で処理し、洗浄し、アルカリホスファターゼ接合二次
抗体で処理する。次に、膜を蛍光検出試薬で処理し、蛍光画像装置でスキャニン
グする。

【０４７６】 各サンプルについて、ｈＤＪの未プレニル種（移動が相対的に遅い種）に相当
する総シグナルのパーセントが密度計測によって計算される。用量−応答曲線お
よびＥＣ_５０値は、シグマプロット（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ）ソフトウェアでの４
パラメータ曲線適合を用いて得られる。

【０４７７】 実施例６５ Ｒａｐ１プロセシング阻害アッセイ プロトコルＡ： 実施例６４に記載の方法に従って、細胞を標識し、インキュベートし、溶解さ
せる。

【０４７８】 Ｒａｐ１の免疫沈殿には、等量の蛋白を含む溶解物上清のサンプルを使用する
。蛋白濃度は、標準としてウシ血清アルブミンを用いるブラッドフォード法によ
って求める。適切な容量の溶解物をＤＴＴを含まない溶解緩衝液で１ｍＬとし、
Ｒａｐ１抗体のＲａｐ１／Ｋｒｅｖ１（１２１）（サンタ・クルーズ・バイオテ
ック（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ））２μｇを加える。蛋白質／抗
体混合物を、氷上にて４℃で１時間インキュベートする。４℃で４５分間回転さ
せることで、パンソルビン（カルバイオケム）上に免疫複合体を回収する。ペレ
ットを、ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤を含まない溶解緩衝液１ｍＬで３回洗
浄し、溶出緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ７．４、１％ＳＤＳ）１００μＬ
に再懸濁させる。９５℃で５分間加熱することでビーズからＲａｐ１を溶出させ
、その後ビーズを簡単な遠心（室温にて１５，０００×ｇで３０秒間）によって
ペレット化する。

【０４７９】 Ｒａｐ１抗体のＲａｐ１／Ｋｒｅｖ１（１２１）（サンタ・クルーズ・バイオ
テック）２μｇを含む希釈緩衝液（０．１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、５ｍＭ
のＥＤＴＡ、５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４））１ｍＬ
に上清を加える。この第２の蛋白質／抗体混合物を氷上にて４℃で１〜２時間イ
ンキュベートする。４℃で４５分間回転させることで、パンソルビン（カルバイ
オケム）上に免疫複合体を回収する。ペレットを、ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻
害剤を含まない溶解緩衝液１ｍＬで３回洗浄し、レムリサンプル緩衝液に再懸濁
させる。９５℃で５分間加熱することでビーズからＲａｐ１を溶出させ、その後
ビーズを簡単な遠心によってペレット化する。上清について、１２％アクリルア
ミドゲル（ビスアクリルアミド：アクリルアミド、１：１００）上でのＳＤＳ−
ＰＡＧＥを行い、蛍光写真撮影によってＲａｐ１を可視化する。

【０４８０】 プロトコルＢ： ＰＳＮ−１細胞を１０ｃｍプレートで各３〜４日ごとに継代培養して、ほぼ集
密なプレートに１：２０および１：４０に分ける。アッセイを行う前日に、５×
１０^６個の細胞を１５ｃｍプレートで平板培養して、各アッセイで同段階の集密
度が確保されるようにする。これら細胞についての培地は、１５％ウシ胎仔血清
および１×Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ抗生物質混合物を加えたＲＰＭ１ １６４０（ギ
ブコ）である。

【０４８１】 アッセイ当日、トリプシン処理によって細胞を１５ｃｍプレートから回収し、
培地で細胞４００，０００個／ｍＬまで希釈する。これら希釈細胞０．５ｍＬを
、２４ウェルプレートの各ウェルに加え、ウェル当たりの最終細胞数を２００，
０００個とする。次に、細胞を３７℃で終夜成長させる。

【０４８２】 アッセイ対象の化合物を１／２対数希釈でＤＭＳＯで希釈する。アッセイ対象
の最終濃度範囲は、一般に０．１〜１００μＭである。各化合物当たり４種類の
濃度が典型的である。化合物を希釈して、各濃度が最終濃度の１０００倍となる
ようにする（すなわち、１０μＭデータ点の場合、１０ｍＭの化合物原液が必要
である）。

【０４８３】 各１０００倍化合物原液２μＬを培地１ｍＬで希釈して、２倍化合物原液を得
る。培地対照溶液（培地１ｍＬに対してＤＭＳＯ ２μＬ）を用いる。２倍化合
物原液０．５ｍＬを細胞に加える。

【０４８４】 ２４時間後、培地をアッセイプレートから吸引する。各ウェルをＰＢＳ１ｍＬ
で洗浄し、ＰＢＳを吸引する。５％２−メルカプトエタノールを含むＳＤＳ−Ｐ
ＡＧＥサンプル緩衝液（ノベックス（Ｎｏｖｅｘ））１８０μＬを各ウェルに加
える。アッセイプレート用アダプターを含む加熱ブロックを用いて、プレートを
１００℃で５分間加熱する。プレートを氷上に置く。１０分後、ウェル当たりＲ
Ｎアーゼ／ＤＮアーゼ混合物２０μＬを加える。この混合物は１ｍｇ／ｍＬのＤ
ＮａｓｅＩ（ワージントン・エンザイムズ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｅｎｚｙ
ｍｅｓ））、０．２５ｍｇ／ｍＬのＲｎアーゼＡ（ワージントン・エンザイムズ
）、０．５ＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）および５０ｍＭのＭｇＣｌ_２で
ある。プレートを氷上に１０分間放置する。サンプルをゲル上に配置するかある
いは使用時まで−７０℃で保管する。

【０４８５】 各アッセイプレート（通常、３種類の化合物（それぞれ４点滴定で）と対照）
には、１５ウェルの１４％ノベックス（Ｎｏｖｅｘ）ゲルが必要である。各サン
プル２５μＬをゲル上に配置する。ゲルを約３．５時間にわたり１５ｍＡで移動
させる。ゲルが十分に離れて移動して、２１ｋｄ（Ｒａｐ１）と２９ｋｄ（Ｒａ
ｂ６）との間で十分な分離が得られるようにすることが重要である。次に、ゲル
をノベックスプレカットＰＶＤＦ膜に３０Ｖ（定電圧）で１．５時間移動させる
。移動後直ちに、ウェスタン（Ｗｅｓｔｅｒｎ）遮断緩衝液（２％脱脂粉乳を含
むウェスタン洗浄緩衝液（ＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０））２０ｍＬ中で
終夜遮断する。週末にかけて遮断する場合は、０．０２％アジ化ナトリウムを加
える。膜をゆっくり揺らしながら４℃で遮断する。

【０４８６】 遮断液を廃棄し、抗Ｒａｐ１抗体（サンタ・クルーズ・バイオケミカル（Ｓａ
ｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）ＳＣ１４８２）を１：１０００で
（ウェスタン遮断緩衝液で希釈）含み、抗Ｒａｂ６抗体（サンタ・クルーズ・バ
イオケミカルＳＣ３１０）を１：５０００で（ウェスタン遮断緩衝液で希釈）含
む新鮮な遮断液２０ｍＬを加える。軽く揺らしながら、膜を室温で１時間インキ
ュベートする。遮断液を廃棄し、膜をウェスタン洗浄緩衝液によって各洗浄１５
分間にて３回洗浄する。２種類のアルカリホスファターゼ接合抗体（アルカリホ
スファターゼ接合抗ヤギＩｇＧおよびアルカリホスファターゼ接合抗ウサギＩｇ
Ｇ［サンタ・クルーズ・バイオケミカル］）のそれぞれを１：１０００で（ウェ
スタン遮断緩衝液で希釈）含む遮断液２０ｍＬを加える。膜を１時間インキュベ
ートし、前述のように３回洗浄する。

【０４８７】 ゲル当たり約２ｍＬのアマシャムＥＣＦ検出試薬をオーバーヘッド透明シート
（ＥＣＦ）に乗せ、検出試薬上に、ＰＶＤＦ膜を下方を向くように配置する。こ
れを１分間インキュベートし、次に膜を新しい透明シート上に乗せる。

【０４８８】 現像した透明シートを蛍光画像装置でスキャニングして、検出可能なＲａｐ１
ａウェスタンシグナルを生じる化合物もしくは組成物の最低濃度からＲａｐ１ａ
最小阻害濃度を求める。使用されるＲａｐ１ａ抗体は、未プレニル化／未プロセ
シングＲａｐ１ａのみを識別するものであることから、検出可能なＲａｐ１ａウ
ェスタンシグナルが存在することがＲａｐ１ａプレニル化の阻害を示す。

【０４８９】 プロトコルＣ： このプロトコルによってＲａｐｌａプロセシングの阻害に関するＥＣ_５０が求
められる。プロトコルＢを以下のように修正してこのアッセイが行われる。サン
プル２０μｍを、１５ｍＡ／ゲルで２．５〜３時間かけて予備成形した１０〜２
０％グラジエントアクリルアミドミニゲル（ノベックス（Ｎｏｖｅｘ Ｉｎｃ．
））を移動させる。プレニル化および未プレニル化形態のＲａｐｌａは、ポリク
ローナル抗体（Ｒａｐｌ／Ｋｒｅｖ−１ Ａｂ＃１２１；サンタ・クルーズ・リ
サーチ・プロダクツ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃ
ｔｓ）＃ｓｃ−６５）でブロッティングを行い、続いてアルカリホスファターゼ
接合抗ウサギＩｇＧ抗体でブロッティングを行うことによって検出される。Ｒａ
ｐｌａ全量に対する未プレニル化Ｒａｐｌａのパーセンテージは、イマジカント
（Ｉｍａｇｅｑｕａｎｔ）７ソフトウェア（モレキュラー・ダイナミクス（Ｍｏ
ｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ））を使用してピークを積分することによっ
て求められる。プレニル化蛋白質の方が見かけの分子量が大きいことから、未プ
レニル化Ｒａｐｌａはプレニル化蛋白質と区別される。用量−応答曲線およびＥ
Ｃ_５０値は、シグマプロットソフトウェアでの４パラメータ曲線適合を用いて得
られる。

【０４９０】 実施例６６ インビボ腫瘍成長阻害アッセイ（ヌードマウス） 癌細胞成長の阻害剤としてのインビボでの効力は、当分野で公知のいくつかの
方法によって確認することができる。そのようなインビボ効力試験の例は、Ｎ．
Ｅ．コール（Ｋｏｈｌ）ら（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１：７９２−７
９７（１９９５））およびＮ．Ｅ．コール（Ｋｏｈｌ）ら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，９１：９１４１−９１４５（１９９４））
の文献に記載されている。

【０４９１】 癌遺伝子で突然変異させたヒトＨａ−ｒａｓまたはＫｉ−ｒａｓで形質転換さ
せた齧歯動物線維芽細胞（ＤＭＥＭ塩１ｍＬ中、細胞１０^６個／匹）を、第０日
に、８〜１２週齢雌ヌードマウス（ハーラン（Ｈａｒｌａｎ））の左脇腹に皮下
注射する。各癌遺伝子群のマウスを無作為に、ビヒクル投与群、化合物投与群ま
たは併用投与群に割り付ける。動物には、第１日から開始して実験期間中毎日、
皮下投与を行う。別法として、連続注入ポンプによって、ファルネシル蛋白トラ
ンスフェラーゼ阻害剤を投与することができる。化合物、化合物組合せ剤または
ビヒクルを、総容量０．１ｍＬで投与する。全てのビヒクル投与動物が直径０．
５〜１．０ｃｍの病変を示した時点（通常は細胞を注射してから１１〜１５日後
）で、腫瘍を切除し、秤量する。各細胞系についての各投与群における腫瘍の平
均重量を計算する。

【配列表】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 27/02 27/02 31/10 31/10 31/12 31/12 35/00 35/00 35/02 35/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 405/12 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラマ，ウイリアム・シー，ジユニア アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 シスコ，ジヨン・テイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 スミス，アンソニー・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 タツカー，トーマス・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ストツカー，ジエラルド・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC25 CC81 DD12 DD25 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 GA02 GA07 GA08 GA12 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA33 ZA36 ZA75 ZA81 ZB26 ZB27 ZB33 ZB35 ZC20 ZC35 ZC41 ZC75

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 【化１】 ［式中、 Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル
   、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ
   Ｒ^１０−、Ｒ^１０ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（
   ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又は
   Ｒ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−； ｃ）非置換又は置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（但し、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル上の
   置換基は、非置換又は置換アリール、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ _２ 〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−
   、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（Ｎ
   Ｒ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２及びＲ^１１ＯＣ
   （Ｏ）ＮＲ^１０−から選択される） から選択され； Ｒ^１ｃは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０ シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、
   Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、
   Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ
   （Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−； ｃ）非置換又は置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（但し、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル上の
   置換基は、非置換又は置換アリール、非置換又は置換複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シク
   ロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^{１ １} Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^{１ ０} _２ Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 及びＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−から選択される） から選択されるか又は 同一の炭素上の２個のＲ^１ｃは、その炭素と一緒になって、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロア
   ルキル若しくはＣ_６〜Ｃ_１０多環式アルキル環を形成し； Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、Ｈ；非置換若しくは置換Ｃ_１−８アルキル、非置換
   若しくは置換Ｃ_２−８アルケニル、非置換若しくは置換Ｃ_２−８アルキニル、非
   置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換複素環、 【化２】 （但し、前記置換基は、 １）非置換であるか若しくは ａ）Ｃ_１−４アルキル、 ｂ）（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^６、 ｃ）（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^６Ｒ^７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリール若しくはヘテロアリール、 ｇ）ペルフルオロＣ_１〜Ｃ_４アルキル、 ｈ）ＳＲ^６ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａ、 で置換されたアリール若しくは複素環、 ２）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６ａ若しくはＳＯ_２Ｒ^６ａ、 ５）−ＮＲ^６Ｒ^７、 【化３】 １５）Ｎ_３、 １６）Ｆ又は １７）ペルフルオロＣ_１〜Ｃ_４アルキル、 の１種又は２種以上で置換されている） から選択されるか又は Ｒ^２及びＲ^３は同一のＣ原子に結合されており、一緒になって、−（ＣＨ_２）_ｕ −（式中、炭素原子の１個は、任意に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、−ＮＣ（Ｏ）−及び−
   Ｎ（ＣＯＲ^１０）−から選択された部分によって置き換わっている）を形成し； Ｒ^４は、Ｈ及びＣＨ_３から選択され、そしてＲ^２、Ｒ^３及びＲ^４の何れか２個
   は、任意に、同一の炭素原子に結合され； Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^７ａは、独立に、Ｈ；非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）アリール若しくは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 【化４】 ｆ）−ＳＯ_２Ｒ^１１若しくは ｇ）Ｎ（Ｒ^１０）_２ で置換された、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、複素環、アリール
   、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル
   から選択されるか又は Ｒ^６及びＲ^７は環状に結合してよく、 Ｒ^７及びＲ^７ａは環状に結合してよく； Ｒ^６ａは、非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）アリール若しくは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 【化５】 ｆ）−ＳＯ_２Ｒ^１１若しくは ｇ）Ｎ（Ｒ^１０）_２ で置換された、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、複素環、アリール
   から選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換複素環、非置換若しく
   は置換Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキ
   ニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ −、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（
   ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又は
   Ｒ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、及び ｃ）非置換であるか又はアリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シ
   クロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、ペルフルオロア
   ルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ
   Ｈ−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２若しくはＲ^１０ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によっ
   て置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９は、 ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（
   Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ _３ 、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−；及び ｃ）非置換であるか又はペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−
   、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−
   、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^{１ ０} ）_２若しくはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アル
   キル から選択され； Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
   択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^１及びＡ^２は、独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−
   、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ
   （Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択
   され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及びＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ａ^４は、結合、Ｏ及びＮＲ^１０から選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル（但し、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから
   選択されたヘテロ原子によって置き換わっている）及び ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニル から選択され、但し、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく、そしてＡ ^１ が結合であり、ｎが０であり、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく
   ； Ｗは複素環であり； Ｚは、非置換若しくは置換アリール又は非置換若しくは置換ヘテロアリールで
   あり； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１、２、３又は４であり； ｐは０、１、２、３又は４であり； ｑは１又は２であり； ｒは０〜５であり、但し、Ｖが水素であるときｒは０であり； ｓは０又は１であり； ｔは０又は１であり； ｕは４又は５であり、そして ｖは０、１、２又は３であり、但し、Ａ^３が−Ｃ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）_ｍであ
   る場合ｖは０ではない］ である化合物又はその医薬的に許容される塩。
2. 【請求項２】 式Ｂ： 【化６】 ［式中、 Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、ＣＮ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０ＮＣ（Ｏ
   ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるか又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ ^１０ Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^１ｃは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、
   （Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ ^１０ Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−； ｃ）非置換又は置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（但し、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル上の
   置換基は、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−
   、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^{１ ０} ）_２及びＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−から選択される） から選択されるか又は 同一の炭素上の２個のＲ^１ｃは、その炭素と一緒になって、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロア
   ルキル若しくはＣ_６〜Ｃ_１０多環式アルキル環を形成し； Ｒ^３は、Ｈ及びＣＨ_３から選択され； Ｒ^２は、Ｈ、 【化７】 又は非分岐若しくは分岐した、非置換であるか若しくは １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａ若しくは 【化８】 の１種若しくは２種以上で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルから選択され、 そしてＲ^２及びＲ^３は、任意に、同一の炭素原子に結合され； Ｒ^６及びＲ^７は、独立に、Ｈ；非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン若しくは ｃ）アリール若しくは複素環、 で置換された、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、複素環
   から選択され、 Ｒ^６ａは、非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン若しくは ｃ）アリール若しくは複素環、 で置換された、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルから選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
   −Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、及び ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はクロロであり、 Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
   択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^１及びＡ^２は、独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−
   、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及びＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ａ^４は、結合、Ｏ及びＮＲ^１０から選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２
   −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニル
   から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル（但し、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから
   選択されたヘテロ原子によって置き換わっている）及び ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニル から選択され、但し、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく、そしてＡ ^１ が結合であり、ｎが０であり、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく
   ； Ｚは、非置換若しくは置換アリール又は非置換若しくは置換ヘテロアリールで
   あり； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１、２、３又は４であり； ｐは０、１、２、３又は４であり； ｒは０〜５であり、但し、Ｖが水素であるときｒは０であり、そして ｖは０、１、２又は３であり、但し、Ａ^３が−Ｃ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）_ｍであ
   る場合ｖは０ではない］ の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
3. 【請求項３】 式Ｃ： 【化９】 ［式中、 Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、ＣＮ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０ＮＣ（Ｏ
   ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるか又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ ^１０ Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^１ｃは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、
   （Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ ^１０ Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−； ｃ）非置換又は置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（但し、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル上の
   置換基は、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−
   、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^{１ ０} ）_２及びＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−から選択される） から選択されるか又は 同一の炭素上の２個のＲ^１ｃは、その炭素と一緒になって、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロア
   ルキル若しくはＣ_６〜Ｃ_１０多環式アルキル環を形成し； Ｒ^３は、Ｈ及びＣＨ_３から選択され； Ｒ^２は、Ｈ、 【化１０】 又は非分岐若しくは分岐した、非置換であるか若しくは １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａ若しくは 【化１１】 の１種若しくは２種以上で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルから選択され、 そしてＲ^２及びＲ^３は、任意に、同一の炭素原子に結合され； Ｒ^６及びＲ^７は、独立に、Ｈ；非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン若しくは ｃ）アリール若しくは複素環、 で置換された、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、複素環
   から選択され、 Ｒ^６ａは、非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン若しくは ｃ）アリール若しくは複素環、 で置換された、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルから選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
   −Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、及び ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はクロロであり、 Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
   択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^１及びＡ^２は、独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−
   、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及びＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ａ^４は、結合、Ｏ及びＮＲ^１０から選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２
   −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニル
   から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル（但し、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから
   選択されたヘテロ原子によって置き換わっている）及び ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニル から選択され、但し、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく、そしてＡ ^１ が結合であり、ｎが０であり、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく
   ； Ｚは、非置換若しくは置換アリール又は非置換若しくは置換ヘテロアリールで
   あり； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１、２、３又は４であり； ｐは２、３又は４であり； ｒは０〜５であり、但し、Ｖが水素であるときｒは０であり、そして ｖは０、１、２又は３であり、但し、Ａ^３が−Ｃ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）_ｍであ
   る場合ｖは０ではない］ の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
4. 【請求項４】 式Ｄ： 【化１２】 ［式中、 Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、ＣＮ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０ＮＣ（Ｏ
   ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるか又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ ^１０ Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^１ｃは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、
   （Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ ^１０ Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−； ｃ）非置換又は置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（但し、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル上の
   置換基は、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−
   、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^{１ ０} ）_２及びＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−から選択される） から選択されるか又は 同一の炭素上の２個のＲ^１ｃは、その炭素と一緒になって、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロア
   ルキル若しくはＣ_６〜Ｃ_１０多環式アルキル環を形成し； Ｒ^３は、Ｈ及びＣＨ_３から選択され； Ｒ^２は、Ｈ、 【化１３】 又は非分岐若しくは分岐した、非置換であるか若しくは １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａ若しくは 【化１４】 の１種若しくは２種以上で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルから選択され、 そしてＲ^２及びＲ^３は、任意に、同一の炭素原子に結合され； Ｒ^６及びＲ^７は、独立に、Ｈ；非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン若しくは ｃ）アリール若しくは複素環、 で置換された、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、複素環
   から選択され、 Ｒ^６ａは、非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン若しくは ｃ）アリール若しくは複素環、 で置換された、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルから選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
   −Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、及び ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はクロロであり、 Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
   択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^１は、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１０ −、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及びＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ｖは、 ａ）ピリジニル及びキノリニルから選択された複素環、及び ｂ）アリール、 から選択され、 Ｚは、非置換若しくは置換アリール又は非置換若しくは置換ヘテロアリールで
   あり； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１、２、３又は４であり； ｐは０、１、２、３又は４であり； ｒは０〜５であり、そして ｖは０、１、２又は３であり、但し、Ａ^３が−Ｃ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）_ｍであ
   る場合ｖは０ではない］ の請求項２記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
5. 【請求項５】 式Ｅ： 【化１５】 ［式中、 Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、ＣＮ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０ＮＣ（Ｏ
   ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるか又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ ^１０ Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^１ｃは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、
   （Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ ^１０ Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−； ｃ）非置換又は置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（但し、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル上の
   置換基は、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−
   、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^{１ ０} ）_２及びＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−から選択される） から選択されるか又は 同一の炭素上の２個のＲ^１ｃは、その炭素と一緒になって、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロア
   ルキル若しくはＣ_６〜Ｃ_１０多環式アルキル環を形成し； Ｒ^３は、Ｈ及びＣＨ_３から選択され； Ｒ^２は、Ｈ、 【化１６】 又は非分岐若しくは分岐した、非置換であるか若しくは １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａ若しくは 【化１７】 の１種若しくは２種以上で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルから選択され、 そしてＲ^２及びＲ^３は、任意に、同一の炭素原子に結合され； Ｒ^６及びＲ^７は、独立に、Ｈ；非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン若しくは ｃ）アリール若しくは複素環、 で置換された、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、複素環
   から選択され、 Ｒ^６ａは、非置換であるか又は ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン若しくは ｃ）アリール若しくは複素環、 で置換された、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルから選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
   −Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、及び ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はクロロであり、 Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
   択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^１は、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１０ −、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及びＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ｖは、 ａ）ピリジニル及びキノリニルから選択された複素環、及び ｂ）アリール、 から選択され、 Ｚは、非置換若しくは置換アリール又は非置換若しくは置換ヘテロアリールで
   あり； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１、２、３又は４であり； ｐは２、３又は４であり； ｒは０〜５であり、そして ｖは０、１、２又は３であり、但し、Ａ^３が−Ｃ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）_ｍであ
   る場合ｖは０ではない］ の請求項３記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
6. 【請求項６】 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
   ［１−フェニル−１−シクロペンチルカルボニル］ピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
   ［１−シクロヘキシルフェニルアセチル］ピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
   ［１−（３−メトキシフェニル）−１−シクロペンチルカルボニル］ピペラジン
   、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
   ［１−（３−フェノキシフェニル）−１−シクロペンチルカルボニル］ピペラジ
   ン、 １−［１−（４’−シアノ−３−フルオロベンジル）イミダゾール−５−イル
   メチル］−４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）−１−シクロヘキシルカルボ
   ニル］ピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
   ジン−４−カルボン酸−（２，６−ジメトキシ）ベンジルエステル、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
   ジン−４−（ＤＬ−２−ヒドロキシ−２−（ｏ−メトキシフェニル）アセトアミ
   ド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
   ［１−（２，６−ジメチルベンジルオキシカルボニル］ピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
   ［１−（２−メトキシフェニル）−１−シクロペンチルカルボニル］ピペラジン
   、 （＋／−）１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチ
   ル］−４−［１−（ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−１−（３−メ
   トキシフェニル）−カルボニル］ピペラジン、 （Ｒ／Ｓ）２−［４−（（フェニル）メチルオキシカルボニル−１−ピペラジ
   ン）］−２−［１−（４’−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾール
   ］アセトニトリル、 １−［１−（４’−メチルベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
   ［１−（２，６−ジメチルベンジルオキシカルボニル］ピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
   ジン−４−カルボン酸−（４−ニトロ）フェニルエステル、 １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−［
   ３−（４−フルオロフェニル）−３−（トリシクロ［３．３．１．１^３．７］デ
   ク−２−イル）−プロピオニル］ピペラジン、 ２−（１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル）−２−［４−
   （フェニルメチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
   ［１−（２−メトキシ−５−クロロベンジルオキシカルボニル］ピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
   ［１−（ペンタフルオロベンジルオキシカルボニル］ピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
   ［１−（２−エトキシベンジルオキシカルボニル］ピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
   ｛１−［（２−メトキシピリジン−３−イル）メチルオキシカルボニル］｝ピペ
   ラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
   ［１−（２−トリフルオロメトキシベンジルオキシカルボニル］ピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
   ［１−（２，３−メチレンジオキシベンジルオキシカルボニル］ピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
   ジン−４−カルボン酸ベンジルエステル、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
   ジン−３−カルボン酸−４−カルボン酸ベンジルエステル、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−３−
   メチルカルボキシ−ピペラジン−４−カルボン酸ベンジルエステル、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
   ジン−４−（Ｎ−３−イソプロペニル−１，１−ジメチルベンジル）カルボキサ
   ミド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
   フェニルメタンスルホニル−（シス）−２，６−ジメチルピペラジン、 ２−（１−（４’−シアノベンジル）−５−イミダゾリル））−２−［（４’
   −フェニルメチルオキシカルボニル）ピペラジン−１’−イル］アセトニトリル
   、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
   （２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フェニル）プロピオニルピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
   ［１−（４−メトキシフェニル）−１−シクロヘキシル］カルボニルピペラジン
   、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
   ｛１−［（２−エトキシピリジン−３−イル）メチルオキシカルボニル］ピペラ
   ジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
   ［１−（２−メタンスルホニルベンジルオキシカルボニル）ピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル］−ピペラジン
   −４−（Ｎ−（２−（エトキシベンジル）カルバミド）、 １−［１−（４’−シアノベンジル）−２−メチル）イミダゾール−５−イル
   ）−４−（ベンジルオキシカルボニル）］ピペラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
   ジン−４−（Ｎ−３−メチルベンジル）カルボキサミド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
   ジン−４−（Ｎ−２−クロロベンジル）カルボキサミド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル）］ピペラジン
   −４−（Ｎ−２−メトキシベンジル）カルボキサミド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル］ピペラジン−
   ４−（Ｎ−３−メトキシ−６−クロロベンジル）カルボキサミド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル］ピペラジン−
   ４−（Ｎ−（２−メチル−５−クロロベンジル））カルボキサミド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル］ピペラジン−
   ４−（Ｎ−（３−フェニルプロピル））カルボキサミド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル］ピペラジン−
   ４−（Ｎ−（２，５−ジメチルベンジル））カルバミド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
   ベンジルオキシカルボニル）−（トランス）−２，５−ジメチルピペラジン、 １−［（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
   ジン−４−２，４−ジメチルベンジルオキシカルボニル、 １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピ
   ペラジン−４−（２−メチルベンジルオキシカルボニル）、 １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピ
   ペラジン−４−（４’−アセトアミドベンジルオキシカルボニル）、 １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピ
   ペラジン−４−［（３’−メチルベンジルオキシカルボニル）、 １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピ
   ペラジン−４−（２’−メトキシベンジルオキシカルボニル）、 １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピ
   ペラジン−４−（３’−メトキシベンジルオキシカルボニル）、 １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピ
   ペラジン−４−（１−オキシピリジン−３−メチルオキシカルボニル）、 １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピ
   ペラジン−４−（３−ピリジンメチルオキシカルボニル）、 １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピ
   ペラジン−４−（４’−ピリジンメチルオキシカルボニル）、 １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピ
   ペラジン−４−（２’，５’−ジメチルベンジルオキシカルボニル）、 １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール−５−イルメチル］ピ
   ペラジン−４−［（１，３−ベンゾジオキソラン−５−メチル）オキシカルボニ
   ル］、 １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
   ル］−４−［２−エトキシベンジルオキシカルボニル］ピペラジン、 １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
   ル］−４−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシカルボニル］ピペラ
   ジン、 １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
   ル］−４−［２，３−（ジフルオロメチレンジオキシ）ベンジルオキシカルボニ
   ル］ピペラジン、 １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
   ル］−４−［３−エトキシベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン、 １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
   ル］−４−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルオキシカルボニル］ピペラジ
   ン、 １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
   ル］−４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシカルボニル］ピペラジ
   ン、 １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
   ル］−４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルベンジルオキシカルボニ
   ル］ピペラジン、 １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
   ル］−４−［２−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンジルオキシカルボニル
   ］ピペラジン、 （＋，−）−１−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−
   ５−イルメチル］−４−［２−（トリフルオロメチルスルホキシ）ベンジルオキ
   シカルボニル］ピペラジン、 １−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾール−５−イルメチ
   ル］−４−［２−（トリフルオロメチルチオ）ベンジルオキシカルボニル］ピペ
   ラジン、 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−
   ［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジルオキシカルボニル］ピペ
   ラジン、 （Ｒ／Ｓ）２−［４−（（２−エトキシフェニル）メチルオキシカルボニル−
   １−ピペラジン）］−２−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イ
   ミダゾール］アセトニトリル、 １−［１−（４’−シアノベンジル）−２−メチル−イミダゾール−５−イル
   メチル］ピペラジン−４−（Ｎ−２−トリフルオロメトキシベンジル）カルボキ
   サミド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）−２−メチル−イミダゾール−５−イル
   メチル］ピペラジン−４−｛Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エ
   チル］｝カルボキサミド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）−２−メチル−イミダゾール−５−イル
   メチル］ピペラジン−４−Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジ
   ル）カルボキサミド、 １−［１−（４’−シアノベンジル）−２−メチル−イミダゾール−５−イル
   メチル］ピペラジン−４−カルボン酸−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチ
   ル）ベンジルエステル、 又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは光学異性体から選択される化合物。
7. 【請求項７】 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イ
   ルメチル］ピペラジン−４−カルボン酸−（２，６−ジメトキシ）ベンジルエス
   テル 【化１８】 又はこの医薬的に許容される塩若しくは光学異性体である、請求項６に記載の化
   合物。
8. 【請求項８】 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イ
   ルメチル］−４−［１−（２，６−ジメチルベンジルオキシカルボニル］ピペラ
   ジン 【化１９】 又はこの医薬的に許容される塩若しくは光学異性体である、請求項６に記載の化
   合物。
9. 【請求項９】 １−［１−（４’−メチルベンジル）イミダゾール−５−イ
   ルメチル］−４−［１−（２，６−ジメチルベンジルオキシカルボニル］ピペラ
   ジン 【化２０】 又はこの医薬的に許容される塩若しくは光学異性体である、請求項６に記載の化
   合物。
10. 【請求項１０】 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−
    イルメチル］−４−［１−（２−エトキシベンジルオキシカルボニル］ピペラジ
    ン 【化２１】 又はこの医薬的に許容される塩若しくは光学異性体である、請求項６に記載の化
    合物。
11. 【請求項１１】 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−
    イル）−２−（エトキシベンジル）］ピペラジン−４−カルバミド 【化２２】 又はこの医薬的に許容される塩若しくは光学異性体である、請求項６に記載の化
    合物。
12. 【請求項１２】 １−［１−１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−
    ４−｛１−［（２−エトキシピリジン−３−イル）メチルオキシカルボニル］ピ
    ペラジン 【化２３】 又はこの医薬的に許容される塩若しくは光学異性体である、請求項６に記載の化
    合物。
13. 【請求項１３】 医薬用担体を含み、その中に治療上有効量の請求項１に記
    載の化合物を分散させた医薬組成物。
14. 【請求項１４】 医薬用担体を含み、その中に治療上有効量の請求項６に記
    載の化合物を分散させた医薬組成物。
15. 【請求項１５】 ファルネシル蛋白トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラ
    ニル蛋白トランスフェラーゼＩ型を阻害する方法であって、阻害を必要とする哺
    乳動物に治療上有効量の請求項１３に記載の化合物を投与することを含む方法。
16. 【請求項１６】 ファルネシル蛋白トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラ
    ニル蛋白トランスフェラーゼＩ型を阻害する方法であって、阻害を必要とする哺
    乳動物に治療上有効量の請求項１４に記載の化合物を投与することを含む方法。
17. 【請求項１７】 治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１３に記載
    の化合物を投与することを含む癌の治療方法。
18. 【請求項１８】 前記癌が突然変異Ｋ４Ｂ−Ｒａｓ蛋白を特徴とする請求項
    １７に記載の方法。
19. 【請求項１９】 治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１４に記載
    の組成物を投与することを含む癌の治療方法。
20. 【請求項２０】 前記癌が突然変異Ｋ４Ｂ−Ｒａｓ蛋白を特徴とする請求項
    １９に記載の方法。
21. 【請求項２１】 治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１３に記載
    の組成物を投与することを含むニューロフィブロミン良性増殖性疾患の治療方法
    。
22. 【請求項２２】 治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１３に記載
    の組成物を投与することを含む網膜の血管新生に関連する失明の治療方法。
23. 【請求項２３】 治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１３に記載
    の組成物を投与することを含むデルタ型肝炎および関連ウイルスによる感染症の
    治療方法。
24. 【請求項２４】 予防が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１３に記載
    の組成物を投与することを含む再狭窄の予防方法。
25. 【請求項２５】 治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１３に記載
    の組成物を投与することを含む多嚢胞性腎疾患の治療方法。
26. 【請求項２６】 請求項１に記載の組成物と医薬的に許容される担体とを組
    み合わせることによって製造された医薬組成物。
27. 【請求項２７】 請求項１に記載の組成物と医薬的に許容される担体とを組
    み合わせることを含む医薬組成物の製造方法。