MXPA03002088A - Compuestos derivados de quinazolina, un procedimiento para su preparacion y las composiciones farmaceuticas que contienen a los mismos. - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la formula (I): (ver formula) en donde: A, B, D, X, R1, R2, m y n son como se han definido antes en la descripcion, sus diastereoisomeros y las sales de adicion del mismo, con un acido o una base aceptable farmaceuticamente. Medicamentos.

Description

COMPUESTOS DERIVADOS DE UN PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN A LOS La presente invención se refiere a compuestos derivados de a un procedimiento para su preparación y a las que contienen a los Los compuestos de la invención son útiles inhibidores de la de arnesilo Una gran cantidad de proteínas son objeto de cambios o s a i ón los cuales alteran su localización y su En modificaciones del tipo de lípidos permiten que ciertas proteínas sean inactivas en su forma libre para estar sujetas en la membr na del lo cual es una etapa crucial para asegura su Esto se aplica a la prenilación Ce la cual es catalizada por varias e n z i transferasa de y las transferasas de geranilgeranilo GG y las cuales acoplan un grupo prenilo al carbono 15 t rans i 1 o o al carbono 20 trans en la fracción del carboxi del substrato de proteínas 5289 Catalizadoresde TaseF que partiendo del pirofosfato de forman un enlace de tioéter la cisteína de la secuencia de consenso del tetrapéptido terminal encontrado en las proteínas del C significa y significan un aminoácido alifático y X significa una una alanina o Las GG usan el pirofosfato de como substrato donador para efectuar una pero actualmente la secuencia de consenso la CAAX es terminada por una leucina o una f en i 1 a an i n Estas dos enzimas t e od i c s dividen una subunidad alfa de y dos cadenas distintas aunque tienen la homología de la secuencia del de La GG actúa en la secuencias de terminal de los tipos XXCC y XCXC y las de alfa y beta diferentes de aquellas de las antes El interés en la inhibición de una de estas se basa en la implicación en l progresión del tumor del oncógeno prenilatado Ras Las proteínas Ras existen en cuatro formas Harvey o y irsten o A y Estas proteínas son expresadas en una forma mutada en al menos un cuarto de los cánceres con aún una más grande para algunos tipos histológicos del tumor y de conformidad a forma Por las mutaciones de B son encontradas en un 80 a de los carcinomas pancreáticos y de 30 a 60 de los cánceres de colon Los numerosos datos preclínicos han demostrado la importancia del oncógeno en la progresión de más e en el fenómeno del crecimiento de la Es un enlace esencial en la transmisión de las e tra c e 1 u 1 a r e s tales aquellos activados por los factores de a diversas quinasas y luego al por integración en los términos de la muerte de la y la supervivencia de la célula Op o de la regulación con la a i o e s i ambiente del tumor en particular 1995 investigación de los inhibidores de TaseFes por lo tanto son de interés considerable en oncología el de las proteínas animales son preniladas y en la mayoría los inhibidores específicos de TaseF relativos a la TasesGG y más a la la cual es similar a la estructura a son de interés El primer trabajo tales los análogos pep i c o s de la secuencia del consenso de la y el trabajo siguiente con las moléculas obtenidas mediante la de la biblioteca confirmada la estrategia del en los experimentos en animales y in vitro Biochem Acta C 19 30 Los fibroblastos lmente t r a n s f e c t ado s con el gene de la proteína de mutado e implantado en un animal desarrolla una masa de el crecimiento del cual se reduce como una función de la dosis del inhibidor de recibido el En el de los animales transgénicos que expresen una forma da del bajo control de un apropiado originando la apariencia al azar de tumores lival o estos mismos inhibidores propician acerca de la regresión de los tumores establecidos y bloquean la apariencia de algunos nuevos para la duración del tales productos son también activos en la reducción del de los xenotransplantes humanos en el con un efecto posible de incrementar la del La proteina del Ras mutada no es solamente el blanco indirecto de aquellos inhibidores en la patología de los tumores Lancet Oncology r Cell Life estudio de los modelos del tumor múltiple tiene la confirmación de la inhibición del crecimiento de los tumores independientemente de la presencia de las proteínas de Ras El efecto puede ser asociado parcialmente con una actividad n t n g i og é n c a directa y por lo tanto puede ser independiente del perfil oncogénico del tumor Eur J Cáncer Está observación refuerza e incrementa el potencial del uso de tal clase de y la ausencia del debilitamiento de los efectos colaterales en las funciones de la célula es también favorable para la inhibición de la TaseF en cualquier patología asociada con los mecanismos o mediante la proteína farnesilada o mediante las proteínas s Aparte del esto se aplica por ejemplo a la siguiendo la angioplastía o la cirugía y para el tipo I de la neurofibromatosis Los compuestos de la invención tienen una estructura novedosa y son capaces de hacer la inhibición selectiva de TaseF en relación a los Por lo que son de conformidad útiles en el tratamiento de todas las patologías asociadas con la señalización intracelul a de las proteínas Ras o de otras proteínas y las patologías asociadas con la de ang oge ne s s Por lo que serán empleados en tratamiento del aunque también en el tratamiento de la restenosis y enseguida a la angioplastía o de la cirugía y en el tratamiento tipo I de La presente invención refiere más especialmente a los compuestos de la fórmula donde A representa un o un grupo de T donde T y que pueden ser iguales o cada uno representa un grupo de ami o 1 qu 1 o c a o carboní o un y i el cual puede ser idéntico o cada uno representa un grupo de alquenileno o y el símbolo representa el punto de unión al átomo de nitrógeno del anillo de B representa un alquilo c i arilo substituido opci ona lmente heteroarilo substituido cicloalquilo opcionalmente heterocicloalquilo substituido arilaminoarilo substituido o 1 a i 1 o substituido c lme t e D representa un grupo de alquileno en el cual el átomo de carbono de la cadena de hidrocarburo puede estar substituido por un alquilo substituido arilo substituido heteroarilo cicloalquilo substituido arilalquilo heteroarilalquilo o el grupo cicloalquilalquilo substituido X representa un átomo de azufre o de oxigeno representa un átomo de o un grupo de alqui alcoxi ca a 1 c c i 1 o alquil carbamoilo o a 1 cox i 1 representa un átomo de o gru de o que es posible para cada uno de estos grupos para estar substituido por un substituyente seleccionado de un átomo de o un grupo de a 1 1 a qu 1 ami o 1 c i c a 1 no arilamino substituido opc lmente o arilalquilo substituido opcionalmente representa un número entero de 0 a 4 n representa un entero de 0 a 3 a sus e na t i o s t o i s y también las sales de adición del con una base o con un ácido aceptable en donde es mayor que los grupo de pueden ser idénticos a o diferentes uno del en n es un entero mayor que de R2 pueden ser idénticos a o diferentes uno del cuando los dos átomos de nitrógeno del grupo de están el grupo de tiene un grupo de el término significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada la cual contienen de 1 a 6 átomos de el término significa un grupo de alquiloxi lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de el término significa una cadena de hidrocarburo divalente lineal o que contiene de 1 a 6 átomos de el término significa una caden de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que contienen de 1 a 3 dobles enlaces y de 2 a 6 átomos de el término significa una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada de 1 a 3 triples y de 2 a 6 átomos de el término significa un grupo o saturado o parcialmente saturado que contiene de 3 a 10 átomos de ca rbono el término un grupo o saturado o saturado con de 5 a 7 miembros en el anillo con ele 1 a 3 hete roátornos de oxígeno y el término significa un grupo de o el término significa un grupo o que es aromático o que contiene al menos un anillo aromático y que tienen de 5 a 11 miembros en el y que contiene de 1 a 3 seleccionados de oxígeno y azufre la expresión que se aplica al término de alquilo significa que desde uno a tres átomos de carbono la cadena hidrocarburo puede estar substituido por uno a tres substituyentes idénticos o diferentes de un átomo de o un de o un grupo de la expresión de a los términos de hetero y sin que se especifique de otra que la fracción o fracciones de estos grupos puede r substituidos desde uno a tres s i u y e idénticos o diferentes seleccionados de un de o un a 1 i 1 n o di a 1 1 pe 1 lo d i a 1 qu i i n o c a bon o el grupo a 1 c c rb 1 o el término significa un de o substituido por de 1 a 9 átomos de De los grupos de cicloalquilo se pueden hacer mención de los grupos de biciclo De los grupos de se hacer mención a los grupos de ndo 1 i 1 o De los grupos de se puede hacer mención de los grupos de p r a z i 1 o mor f i Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden el ácido ácido bromhí ico ácido ácido ácido ácido trif ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden el hidróxido de de La invención se refiere más a los compuestos de la fórmula en donde A representa un enlace un grupo de o un grupo de la invención se a los compuestos de la fórmula en donde B representa una rilo substituido opcionalmente o un grupo heteroarilo substituido En compuestos de la fórmula I es Los compuestos preferidos de la invención son aquellos donde X representa un átomo de Los compuestos preferidos de la invención son en donde D representa un grupo de alquileno por un a r i 1 o substit o grupo de arilaquilo substituido o Otros compuestos preferidos de la fórmula son en donde R2 representa un átomo de un de alquilo o arilaquilo substituido En los compuestos preferidos de la fórmula n es 0 1 o La presente invención se refiere más a los compuestos de la fórmula en donde m es X representa un átomo de A representa un un grupo de sulfonilo o un grupo de B representa un grupo de fenilo substituido un grupo de un grupo de un grupo de anilinof un de D representa un grupo de leno que está substituido o i n substituido por un fenilo substituido opcionalmente o un grupo de fenilmetilo substituido n es 1 o y R2 epresenta un grupo de alquilo o de substituido te La presente invención se refiere más especialmente a los compuestos de la en donde m es X representa un átomo de A enl un grupo de su 1 i o de B representa un grupo de substituido opciona un grupo de c i en i 1 o un grupo un grupo o un grupo de D representa un grupo de que está substituido o i s ub s t i tu por un grupo de feniio substituido opcionalraente o un grupo de fenilmetilo substituido opcionalraente y que se une a uno de los de nitrógeno del da z o 1 i 1 o n es o y R2 representa un grupo de alquilo o un grupo de arilalquilo stituido opcional La invención se refiere más especialmente a ios siguien es q i z o 1 n 1 e i 1 t o de enil 1 H H i n a o 1 i nod i on de 3 1 H 3 en i 1 3 4 1 H La presente invención refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula el cual está por que se usa como el material de partida un compuesto de la en donde R B y son como se han definido en la fórmula el cual se condensa con un compuesto de alcohol de la fórmula en donde Ar representa un grupo de substituido q es un entero de 0 a R2 y D son como se define para la fórmula y p es un entero de 0 a 1 con lo cual se en la presencia de un azodicarboxilato de dialquilo y triarilfosfina un compuesto de la fórmula en donde R p y q son se han el se s orne t e la acción de un agente tionación con función de cetona con lo cual obtiene un compuesto de la fórmula en donde m p y q son se han definido a los compuestos de las fórmula y están representados por la f órmu la en donde y q son como se han definido antes y X es como se para la f I en el compuesto de la fór lula cuando D se grupo de imídazolilo por el átomo de p es corresponde a un compuesto de la fórmula un caso particular de los compuestos de la f ó I en donde B X m y q son como se han definido el cual se a la acción del siguiente en donde representa un átomo de y R puede tener cualquiera de los de la excepción de un grupo de arilo o con lo se obtiene un compuesto catiónico un caso particular de los compuestos de la fórmula I en donde D y q son como se han definido y representa el anión correspondiente al átomo de en donde el compuesto de la fórmula cuando D se une al grupo de o 1 i 1 o por los átomos de carbono C y C donde p es corresponde a un compuesto de la fórmula en donde X y q son como se han definido el cual puede sea ser sometido a la acción de un tal como el ácido por para obtener un compuesto desprotegido un caso particular de los compuestos de la fórmula en donde y q son como se han definido en donde el átomo de nitrógeno del grupo de puede estar opción almente en la presencia de catalizadores por el siguiente en donde Hal es se ha definido y R4 puede tener cualquiera de los significados de R2 con la excepción de un átomo de y los grupos de arilo y con lo se obtiene en el medie de la fórmula un caso particular de los compuestos de la fórmula en donde R m y q son como se definido hacer reaccionar con el siguiente agenLe de en donde Hal representa un átomo de y R puede tener de significados de R2 con la de de hidrógeno y los grupos de arilo y con lo cual se obtiene un compuesto catiónico de la fórmula en donde X H a y q son como se han definido el cual está mediante el en con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula un caso pa rticular de los compuestos de la en donde m y son como se han definido a totalidad de los compuestos de las fórmulas constituyen el conjunto de los compuestos de a el cual puede se ser purificado de conformidad a una técnica de purificación convencional estar separados c on 1 en sus isómeros a s t e e o i s r o s y sus isómeros mediante la técnica de separación convenc i de los compuestos ios si se desea ser protegidos o desprotegidos en el de la síntesis con el fin de facilitar el acceso a los productos el si se desea puede ser convertido en las sales de un ácido o una base La presente invención se refiere también a las icas que comprenden el ingrediente activo al menos un compuesto de la fórmula en combinación con uno o más de los excipientes o portadores aceptables Entre las de a la invención se den mencionar más aquellas las cuales son adecuadas para la nasal o o tabletas cápsulas de geles Las dosificaciones útiles varían de conformidad con el y el peso del la naturaleza y la severidad del y también la vía de la cual puede ser rectal o En la dosis unit de a 500 por un tratamiento de 1 a 3 por 24 Los ejemplos los cuales ilustran la invención no se limitan de ninguna Las estructuras de los compuestos descritos son confirmadas mediante las técnicas espectroscopi acostumbrada y las técnicas de e e t f o t t a Los materiales de par ida empleados son ya sea los productos conocidos o son los productos preparados de conformidad a procedimientos conoc idos PREPARACIÓN 1 quinazolinodiona Una mezcla de lOg del anhídrido 6 g de y 20 g de se agita por 1 hora 30 minutos a Después de regresar a la temperatura 100ml de agua se le al residuo y el material insoluble se mediante filtración y se lava con una cantidad mínima de Los 15 g del sólido crudo obtenido son purificados mediante sobre sílice gel de Se obtienen 10 g del producto Punto de C Mí o an i s i C H N PREPARACIÓN 2 o f enil de El producto se obtiene el procedimiento como en la Prelación l con el r e 1 a z e n t o de la por el to de i c r o n 1 i s C H N rado PREPARACION 4 quinazolinodiona El producto se obtiene mediante el de conformidad en la Solicitad de la Paten e 0 PREPARACIÓN 4 3 tienilsulfon 3H quinazolinodion El producto se obti mediante el procedimiento como en la Prelación pero se parte de la tiofenosulfonamida Macroanálisis C H N S PREPARACIÓN Una solución de g de trif osgeno en 100 mi de diclorometano se adicionan en el transcurso de 30 a una solución de 10 g de en 500 mi de La mezcla de reacción se agita a por 1 y el disolvente se Se obtienen g del producto crudo y se purifica mediante sobre de Se obtienen del Punto de s C H N PREPARACIÓN 3 1H z 1 1 100 mi del se en porciones el transcurso de 1 hora a una suspensión de 68 g de imidazol y 43 g de de sodio en 100 mi La mezcla de se agita a 14 Q C por Después de regresar a la temperatura el material insoluble se elimina mediante y se lava con Después de la nación del disolvente el obtenido se purifica mediante sobre gel de o orne t o 1 NH Se obtienen 95 g del producto en la de un Microanálisis C H N Encontrado PREPARACIÓN 7 propanol Etapa 3 1 2 de e 10 g de imidazol se adicionan a una solución de 10 g de atropato de etilo 2048 en 100 de La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente por 24 y el disolvente se evapora bajo presión Los 20 g del aceite obtenido se pu ifica cromatografía sobre gel de sílice Se q una forma M i c oan 1 i i s elemental C H N Etapa 3 1H 1 fanil 1 g del hidruro de aluminio y litio se adicionan en el transcurso de 30 atmósfera a una solución de 11 g de 3 1 de etilo en 300 de THF a 0 La mezcla de reacción luego se agita por 16 horas a la temperatura Después de La son sulfato de sodio húmedo el material insoluble se elimina mediante El se evapora bajo presión el residuo se toma en y se lava con y la fase orgánica se seca sobre sulfato de Se obtiene 6 g del oa á 1 i s C H N PREPARACIÓN imidaz 1 ilmetil El 2 4 orno e n 3 1 i 1 1 o 1 se prepara de conformidad a las condiciones de operación como en la Preparación 5 g de cianuro de zinc y y de t e t r a qu i s t r i f e n i 1 f o s f i n a p a 1 ad i o se adicionan a una solución de g de r orno f e 1 3 o 1 1 1 opano 1 en 30 de La mezcla de reacción se agita por en un dispositivo de a 300 El material insoluble se elimina mediante Los g del producto crudo se recuperan después de la eliminación del disolvente mediante se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice d i c r orne t a t ano 1 95 Se obtienen g del Punto de i o á 1 i s s C H N PREPARACIÓN 3 1H 1 1 propanol El producto se obtiene mediante el como en la Preparación partiendo del de etilo Synthet 11 1213 en lugar del atropato de Se obtienen g del producto en al forma de un Mi c r o a á 1 i s s C H N PREPARACIÓN propanol Etapa 3 1 1 opanona Una suspensión de g del g de yoduro de potasio y 2 imidazol se c a por 16 Después de regresar a la temperatura el producto se purifica sobre gel de sílice Se obtiene 9 g del c o a 1 s i s C H N Etapa 3 1H imidaz o 1 1 2g de de sodio se adicionan en el transcurso de 30 minutos a 4 g de un compuesto preparado en la etapa anterior disuelto en 60 de metanol La mezcla de reacción se agita por 2 a la Después de la eliminación del disolvente por el producto se purifica mediante sobre gel de Se obtienen del producto Punto de oaná li s i s C H N PREPARACIÓN 1 3 benzonitrilo El como en la preparación partiendo de El reemplazamiento del mediante un de o se lleva a cabo bajo las condiciones de operación como en la preparación Se g producto Punto de Microaná s s C H N encontrado PREPARACIÓN 1 H 1 1 i 1 propanol Una suspensión de g de de etilo s 7249 y g de paladio al sobre grafito en 10 mi de etanol se agita de se mantiene por 24 horas a la a El elimina mediante Después de la del mediante g de 3 1 H de etilo se El último se reduce bajo las mismas condiciones de operación como aquellas us adas como en la Preparación Se obtienen g del Punto de icroanálí C H N Calculado PREPARACIÓN Etapa crilato de Una suspensión de de 1 d o 2 47 g de y 28 mi de de etilo en 550 de etanol se agita a 70 C por 1 El material insoluole se mediante filtración y disolvente se evapora bajo presión El aceite se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice Se obtienen g del producto Microanálisis C H N Etapa 3 propanoato de Una suspensión de del compuesto preparado en la etapa anterior y g de en 500 De etanol que se agita bajo a la temperatura ambiente por 16 El catalizador se elimina mediante filtración y el disolvente se evapora bajo Se obtienen g del Punto de Microanálisis C H N Etapa c 3 il propano to de etilo Una solución de g del compuesto preparado en la etapa 15 de y 15 g del cloruro de trifilo en 50 mi de di me t i 1 f o da se agita a la temperatura ambiente por 16 Se le adicionan 150 de agua a la mezcla de Se recuperan 21 g producto después de la Punto de c 222 C Microanálisí s C H N Etapa El éster preparado en la etapa se reduce con hidruro de aluminio y litio bajo las mismas condiciones de operación como las que se usan en la Preparación Punto de i s s C H N cu PREPARACION 14 3 1 propanol E 1 c ompue s t o sintetiza partiendo del acrila de metilo de conformidad con el procedimiento d las Etapas descritas anteriormente en la Preparación c r oan á 1 s C H N iencontrado PREPARACIÓN 3 4 quinazolinodiona El producto se obtiene mediante el en la Preparación con el r e empl e n t la por PREPARACIÓN 2 quinazolinodiona El producto se obtiene mediante el como en la Preparación con el r e emp 1 a z en o de por PREPARACIÓN 3 4 El producto se obtiene mediante el procedimiento como en la Preparación con el r e 1 a z ami e n t o de la por 2 f 1 uo o n i 1 i n a PREPARACIÓN 3 2 clo 1H 3H El producto se obtiene mediante el procedimiento como en la Preparación con el emp 1 z e o de por PREPARACIÓN 3 2 2 4 3H quinazolinodiona El producto se obtiene por el procedimiento como en el Preparación con el r e e n o de bromoanalina por 2 i 11 PREPARACIÓN 20 El producto se obtiene mediante el procedimiento como en la Preparación con el de por lurometilanilina PREPARACIÓN 3 2 1 3H El producto se obtiene mediante el procedimiento como en la Preparación con el r e de 3 1 ina por 2 r o n 1 n PREPARACIÓN 22 quinazolinodiona El producto se obtiene mediante el como en la Preparación con el de la orno n 1 i na por PREPARACIÓN El producto se obtiene mediante el procedimien o en la Preparación el la ina por 2 i 1 a 1 na PREPARACIÓN 4 quinazolinodiona El producto se obtiene mediante procedimiento como en Preparación con el e e n t de la 3 b r a n a 1 i n a por 3 f 1 uo r a n i 1 i n a PREPARACIÓN 25 3 3 o ro feni 1 2 4 H 3 H El producto se obtiene mediante el como en la Preparación con el r e emp 1 a z ami e n t o de la 3 b orno 1 por 3 c a i 1 n a PREPARACIÓN 3 t 1 1 quinazolinodiona El producto se obtiene mediante el en la Preparación con el reemplazamiento de la 3 r orno a n a 1 i n a por 3 t r i f 1 u r orne t i 1 a n i 1 i n a PREPARACIÓN 27 na z o 1 El producto se obtiene mediante el como en la Preparación con el reemplazamiento de la n aliña por PREPARACIÓN 3 quinazolinodiona El producto que se obtiene procedimiento como en la preparación el zamiento de la orno a na 1 i n a por cianoanilina PREPARACIÓN 3 fenil q inaz El producto se obtiene el procedimiento como en la Preparación con el de la por PREPARACIÓN 3 laminofenil quinazolinodion El producto se obtiene mediante el procedimiento en la Preparación co el de la 3 r orno 1 i por 3 dime t i 1 i n oa 1 i PREPARACIÓN 2 quinaz El producto se obtiene mediante el procedimiento como en la Preparación con el de la 1 ina por 3 1 PREPARACIÓN 5 2 El producto se obtiene mediante el como en la Preparación con el reemplazamiento de la 3 n 1 i na por 3 f 1 u o orne i n i 1 i n PREPARACIÓN quinazolinodiona El producto se obtiene mediante el como en la Preparación con el r e 1 a e n t o de la 3 1 por 3 1 n i 1 n a PREPARACIÓN quinaz olinodiona El producto se obtiene mediante el en la Preparación con el r e empl a z e nt o de la 3 b r omoa n a 1 i na por 4 i r n 1 i PREPARACIÓN 4 producto se obtiene el o como en la Preparación con el de la por 4 rorno a n i 1 i n a PREPARACIÓN quinazolinodiona E l producto s e obtiene mediante e l como en la Preparación con el de la 3 b r orno a n a 1 i n a por 4 t r i f 1 u o r orne t i 1 a n i 1 i n a PREPARACION 4 1H El producto s e obtiene mediante el como e n la Preparación con el r a ami e n t o de la na 1 por PREPARACION 4 El producto se obtiene el procedimiento como en la Preparación con el reemplaza to de la 3 1 i na por PREPARACIÓN 1H El producto se obtiene mediante el cerno en la Preparación con el reempla de la 3 omoana por t i 1 i na PREPARACIÓN 4 quinazolinodiona El producto se obtiene mediante el procedimiento como en la Preparación con el reem de la 3 r orno ana 1 i na por t i n i 1 i PREPARACIÓN El producto se obtiene el procedimiento como en la Preparación con el reemplazamiento de la orno n a 1 i na por t i 1 aminoan 1 i PREPARACIÓN 42 El producto se obtiene el procedimiento como en la Preparación con el r e 1 a z ara e n t o de la omoanalina por 4 a n 1 i f 1 na PREPARACIÓN quinazolinodiona El producto se obtiene el como en la Preparación con el reemplazamiento de la ina por i r PREPARACIÓN El producto se obtiene mediante el procedimiento como en la Preparación con el r e e t o de la 3 oraoana i na por 3 op r PREPARACIÓN El producto se obtiene mediante el procedimiento como en la Preparación con e reempla de la por PREPARACIÓN 3 ci c lohexi 1 2 4 H 3 H El producto se obtiene mediante el procedim ento como en la Preparación con el reemplazamíento de la 3 ina por ci c 1 ohe x noara PREPARACIÓN 47 El producto se obtiene mediante el como en la Preparación con el e emp z e t o de la por PREPARACIÓN quina olinodiona El producto se obtiene mediante el procedimiento como en la Preparación con el la por 1 3 z d o 1 5 i 1 n PREPARACIÓN quinazolinodiona El producto se obtiene el como en la Preparación con el de la por PREPARACIÓN 50 3 2 4 1H El producto se obtiene el procedimiento en la Preparación con el r e 1 a z c n t de la 3 1 i na por PREPARACIÓN 2 quinazolinodion El producto se obtiene mediante el procedimiento como en la Preparación con el reempl o de 3 1 por amina PREPARACIÓN 2 fenilpropi 1 El producto se obtiene el procedimiento como en la Preparación con el r 1 z ami t o de la 3 1 por 2 en i op i 1 PREPARACIÓN 2 lbu til quinaz olinodiona producto se o tiene el procedimiento como en la Preparación con el reemplazamien de la 3 b r orno a n a 1 i n a por 2 f e n i 1 b u t i 1 am i n a PREPARACIÓN 2 dilme til quinazolinodion El producto se obtiene mediante el o en la Preparación con el r e em ami e n o de la por PREPARACIÓN 3 til El producto se obtiene mediante el procedimiento como en la Preparación con el r e emp 1 a z ami e n t o de la ina por 3 i r di lme t i ami na PREPARACIÓN 3 i lme 1 El producto se obtiene mediante el procedí i e n t o como en la Preparación con el r e emp 1 a z ami e n t o de la por 3 c i c op t PREPARACIÓN 1 adaman lme til producto se obtiene el procedimien en la Preparación con el z e de la por t 1 amina PREPARACIÓN 2 til El producto se obtiene mediante el procedimiento en la Preparación con el r e 1 a z ami en t o de la por 2 oxo ami PREPARACIÓN El se obtiene medi ante el procedim ento en la Preparación con el reemplazamiento de la por PREPARACIÓN 2 ano fenil quinazolinodiona El producto se obtiene mediante el como en la Preparación con el de la por PREPARACIÓN 1 ol 1 il 1 ropanoato de Una suspensión de 60 mi de de de bromuro de 84 g de carbonato de potasio y 16 g de yoduro de sodio en 200 MI de THF se agita por 4 horas a Se le adicionan 56 g de carbonato de 20g de para forma y 400 de THF a la mezcla de reacción y la mezcla se agita por 20 horas a el disolvente se El producto se extrae con Los 125 g del aceite se toman en 1 litro de y 125 g del imídazol se adicionan a la La se agita por 20 horas a El disolvente se evapora bajo presión El producto obtenido se purifica mediante cromatografí sobre gel de sílice d c o r orne no t o 1 Se obtienen 208 g del Etapa b 2 4 omobenc il 3 1 1 propanol g del hidruro de aluminio y litio se readiciona en el transcurso de 30 minutos a una solución del compuesto como en en 800 de La mezcla de reacción agita por 2 horas a Se le adicionan 50 g de sulfato de sodio a la mezcla de reacción ene 1 curso de 20 minutos El material insoluble se elimina El disolvente se evapora bajo presión Se obtienen 23 mediante la con PREPARACIÓN c ianobenci 1 mid z ol i 1 1 Una de 5g del de Preparación de Zn y g 25 mi de dimetilformamida se por 15 o un dispositivo de El material insoluble se elimina mediante El oducto se purifica mediante sobre de sílice di oróme taño ta o 1 Se obtienen g del producto EJEMPLO Fumarato de 1 3 3 4 quinazolinodion Una solución de 1 5 de azodicarbo de dietilo en 10 mi de se le en suspensión de 20 del p 3 f en i 2 4 qu i n a 1 na g del producto de la Preparación 6 y 5 g de trifenilfosfina en en 100 mi de tetrahidrofurano La de reacción se agita por 16 y el material insolu le se mediante Se recuperan 5 g del producto después de la del disolvente por y son purificados mediante crom afía sobre gel de sílice y el producto convierte en su sal de mediante de ácido uraárico en Punto de M i o a n á 1 i s s C H N EJEMPLO 2 o 1 2 f enilcarbama de butilo El protocolo experimental es idéntico del usando en lugar del 3 f e n 2 4 1 ri H qu i n a z o 1 i n o o i o a e 1 compuesto de y en el lugar producto de la Preparación el de la preparación Microanálisis elemental C H La separación de los nan t i o s del Ejemplo se lleva a cabo en una columna adecuada a los dos enantiómeros y para obtener en una forma más pura que óptimamente que el Enantiómero 1 Punto de descomposición C Microanálisis C H N Enan t i r o Punto de fusión descomposición C H N EJEMPLO quinazolinodiona El protocolo experimental es idéntico al del E emplo en lugar del 4 quinazolinodiona el compuesto de la Preparación y en lugar del producto de la Preparación el de la Preparación Macroanálisis C H N Br EJEMPLO 4 1 ol 1 il quinazolinodiona El protocolo experimental es idén del E emplo usando en lugar del el de la preparación y en el lugar del producto de la Prelación el de Preparación ic oanálisis C H N ? cu EJEMPLO 5 1 1 1 El protocolo experimental es idéntico al del Ejemplo usando en lugar del 3 f 1 2 4 1 3 H quinazol inodiona el compuesto de la Preparación y en lugar del producto de la Preparación 6 el de la Preparación Microanál is el t a 1 C H N S EJEMPLO 6 mida zol 1 quina 1 fenilcarbamato de butilo El protocolo experimental es idén ico al del Ejemplo usando en lugar del 3 en i 1 2 4 í 1 3 H el compuesto de la Preparación y en lugar del producto de la Preparación el de la Preparación de Microanálisis C 7 ol 1 quinazolinil de butilo El protocolo e es idéntico Ejemplo usando en lugar de la 3 2 4 1 3 i n a o 1 ona el compuesto Preparación y en el lugar del producto Preparación de la Preparación Micro C N cu la EJEMPLO 2 3 1H imidaz 1 El protocolo es idéntico al del Ejemplo usando en del producto de la Preparación el de Preparación Micro a nálisis C H La separación de los enantiómeros del se lleva a cabo en una columna adecuada a los dos ene n a n t i r o s y que se obtienen en una forma pura ópticamente en más del Enantióraero 1 C H N 10 74 12 12 Enanti omero 2 C 15 29 54 12 Encontrado 10 41 EJEMPLO imida o 1 2 enil 2 de El protocolo experimental es idéntico al del Ejemplo usando en lugar de la 3 f en i 1 4 H 3 H el compuesto de la Preparación y en lugar del producto de la Preparación el de la Preparación Punto de cap C c r o á s C H N Encontrado EJEMPLO El protocolo es idéntico al del usando en lugar de 4 el compuesto de la Preparación y en lugar del producto de la preparación el de la Preparación Microanálisis C H N Br 4 4 El protocolo experimental es idéntico al de E usando en el lugar de la f enil el compuesto de 1 Preparación y en el lugar del producto de 1 Preparación el de la Preparación roanálisis C H N Br EJEMPLO o 1 1 i 1 El protocolo experimental es idéntico al del Ejemplo usando en el lugar del producto de 1 Preparación el de la preparación Punto de C Mi cr o 1 i 5 i s elemental C H N EJEMPLO 13 1 H imida 1 El protocolo experimental es idéntico al del Ejemplo usando en lugar del producto de la Preparación el de la preparación Punto de Macroanálisis C H N EJEMPLO 4 El protocolo experimental es idéntico al del ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar del 4 1 H P unto de M i c r oanálisis C H N Cl EJEMPLO 1H imida ol 1 l 3 El protocolo experimental es a del usando en el lugar del Producto de la Preparación el de la Preparación Punto de C H N La separación de los enantiómeros del a cabo sobre una columna adecuada a ios dos enantióraeros y para ser obtenidos más de un de la forma pura ópticamente Enan t i r o Punto de fusión Microanalisis C N Cal cu Punt o de C H N Encont EJEMPLO quinazolinodiona El protocolo es idéntico al del Ejemplo usando el compuesto de la Preparación lugar del 4 Microanálisis C H N 17 1H 1 propil fenilcarbamato butilo El protocolo experimental es idéntico al Ejemplo usando el compuesto de la Preparación lugar del 4 Punto de 228 C H N EJEMPLO El protocolo experimental es idéntico al del Ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar del n á 1 i i s C N Br de 4 1H El protocolo experimental es idéntico al del Ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar del 4 Punto de Microanálisis C H N EJEMPLO imidazol 1 El protocolo es idéntico al del Ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar del en i 1 4 H 3 H i z 1 inod i ona Espectrometría de 0 EJEMPLO Clorhidrato de 1 3 imidaz ol 4 quinazolinodiona 1 r i t i 1 1 imida zol 4 El compuesto es sintetizado de conformidad al mismo procedimiento como el del Ejemplo partiendo producto comercial de inodiona y el producto de la E tapa 1 3 imida 2 4 1H olinodiona Se adicionan 2 de ácido clorhídrico N a una solución de 300 del compuesto preparado en la etapa en 3 mi de La mezcla de reacción se por 16 horas a 50 El disolvente se evapora bajo el producto obtenido se cristaliza con una mezcla de y se aislan 180 mg del Punto de M i c oaná 1 i 5 s C H N C EJEMPLO 1 1H 4 Se adicionan 60 del bromuro de bencilo a suspensión de 150 mg del compuesto preparado en el ejemplo y 100 del carbonato de en 2 mi de La mezcla de reacción agita a la tempe atura ambiente por 16 El material insoluble se elimina mediante después de la evaporación del el producto se mediante cromatografía sobre de síli e con fin de aislar 50 Microanálisis C H N EJEMPLO 22 1 1 1H daz ol 5 il E apa 1 tri til ol 4 1H 3H El compuesto se sintetiza de conformidad al mismo procedimiento como en el ejemplo partiendo del producto comercial de 3 f e n i 2 3 H quinazolinodiona y el producto de la Preparación Etapa Se adicionan 80 µ 1 de bromuro de bencilo a una solución del sintetizado en la etapa anterior en 3 mi de la ce Después de que se deja la mezcla de reacción por 2 horas a con el se bajo presión El residuo vacia 3 mi de metanol y la mezcla se calienta a por 2 El disolvente luego se separa y el sólido se purifica mediante sobre gel de sílice Mi 1 s i s C N EJEMPLO til 1 1H El compuesto se prepara bajo las mismas operación en el e lo usando el yoduro de metilo en lugar del bromuro de Microaná i s s C H N EJEMPLO imida z ol 2 i 1 2 4 1H Etapa 1 ri 1 2 El compuesto se sintetiza de conformidad al procedimiento como en el Ejemplo partiendo del producto de 4 quinazolinodiona y el producto de la Preparación Etapa z o 1 2 1H El compuesto se prepara las mismas condiciones de operación como para el Ejemplo la Etapa usando el compuesto preparado en la etapa anterior el reactivo de Punto de fusión c r o á i s C H N EJEMPLO 1 til imida 2 1 ropil 1H El compuesto se prepara las mismas condiciones de operación como para el ejemplo usando como el material do partida el compuesto del ejemplo Punto de i c á s C H N EJEMPLO 1 c H 2 El compuesto se prepara de conformidad a las mismas condiciones de operación como para el Ejemplo usando el material de partida el compuesto del E j lo Punto de fusión Macroanálisis C H N EJEMPLO Yoduro de 2 3 2 3 3 4 opil El compuesto se bajo las de operación corno en el ndo de yoduro de Punto de C Macroanálisis elemental C H N I EJEMPLO ol fenilcarbamato de El compuesto se prepara las condiciones de operación para el ejemplo partiendo del compuesto de la Preparación el compuesto de la Preparación 14 antes del tratamiento con ácido Es de 462 EJEMPLO 4 1 5 1 2 2 H fenilcarbamato de comp8uesto prepara b las condiciones de operación como para el ejemplo usando los compuestos de las Preparaciones 2 y como los materiales de partida la Etapa y adicionando el de metilo en lugar del de bencilo en la etapa de 0 EJEMPLO 1 1H ol 5 quinazolinil enilcarbamato de butilo El compuesto se prepara bajo las mismas condiciones de operación como para el Ejemplo usando los compuestos de las 2 y como los materiales de partida como en la Etapa de M H 0 EJEMPLO 31 1 H 5 ropil fenilcabam to de 1 El compuesto se preparara bajo las condiciones de como para el usando el 1 ornóme 1 4 c 1 o ob e c e como el reactivo de partida en lugar del bromuro de de 586 EJEMPLO 32 cianobencil 1 H 5 quinazolinil fenilcarbamato de butilo El compuesto se prepara bajo las mismas condiciones de operación como para el ejemplo usando el 1 r 1 ci nob ene eno como el reactivo de partida lugar del bromuro de Espectromet ía de 577 EJEMPLO quinazolinil f enilcarbamato de bu El se prepara de conformidad las mismas condiciones de operación como para el ejemplo usando como el reactivo de partida en lugar del bromuro de de 582 EJEMPLO 4 ol 5 quinazolinil fenilcarbamato de butilo El compuesto se prep bajo las condiciones de operación para el usando el 1 r ornóme 4 o o como el reactivo de partida en lugar el bromuro de Espectrometría de 566 EJEMPLO 4 4 quinazolinodiona compuesto se prepara partiendo del producto del Ejemplo mediante la desprotección convencional del grupo Boc clorhídrico en acetato de EJEMPLO Diclorhidrato quinazolinodiona El se prepara partiendo del del ejemplo mediante la convencional del grupo Boc clorhídrico en acetato de Punto de C H N C 1 4 EJEMPLO 1 El compuesto se prepara bajo las mismas condiciones de operación para el Ej con el reemplazamiento del compuesto de la Preparación por el de la Preparación c t orne t r a de 395 EJEMPLO 1 1H da ol 5 il El compuesto prepara las condiciones de el eje con el reemplazamiento del compuesto de la Preparación por el de la Preparación Espectrometrí de 471 EJEMPLO El compuesto se prepara bajo las mismas condiciones de operación como para el Ejemplo con el r e 1 z o del compuesto de la Preparación por el de la Preparación de 485 EJEMPLO quinazolinodiona El compuesto se prepara bajo la condiciones de operación como para el ejemplo con el r e emp z e n t o del compuesto de la Preparación por el de la Preparación Espectrometría de EJEMPLO 3 i 1 El compuesto se prepara bajo las mismas condiciones de operación corno para el ejemplo con el e emp 1 a e n t o del compuesto de la Preparación por el la Espectrometría de 505 EJEMPLO 42 quinazolinodion El compuesto se prepara bajo las mismas de operación como para con el 1 o del compuesto de la Preparación por el de la Preparación Espectromet de 1 H imidaz 1 i 1 pro il ol El se prepara bajo las mismas condiciones de operación como en el Ejemplo partiendo en la Etapa del compuesto de la Preparación Espect de 425 EJEMPLO 3 1 til 1 H imidaz o 1 5 z o d ona compuesto se prepara o s de operación corno ejemplo usando los compuestos de las 1 y como los materiales de partida en la Etapa y adicionando yoduro de metilo en lugar de bromuro de bencilo como en la Etapa de masa H EJEMPLO 4 quinazolinodiona El compuesto de prepara bajo las condiciones de operación como en el ejemplo usando el 1 b ornóme i 1 o 1 o como el reactivo de partida en lugar del yoduro de de 529 Ejemplo 3 3 1 3 El compuesto se prepara de conformidad bajo las mismas condiciones de operación como para el ejem lo usando el en lugar de yoduro de Espect ometría de EJEMPLO 47 3 quinazol inodiona El compuesto se prepara bajo las condiciones de operación como para el Ejemplo usando el 1 r omome i c i nobe ceno en lugar del yoduro de de 540 EJEMPLO 1 1 5 El compuesto de prepara bajo las mismas condiciones de operación como para el Ejemplo ndo el omuro de bencilo como el reactivo de partida en lugar del yoduro de de 516 EJEMPLO 3 3 4 il propil quinazolinodiona El compues o se prepara condiciones de operación como para el ejemplo usando el 1 el material de partida en lugar del yoduro de Espectrometría de 50 1 El compuesto de prepara bajo las mismas condiciones de operación como para el 22 usando los compuestos de la Preparación como ios materiales de partida en la Etapa y procedimiento en la Etapa b como en el Ejemplo la Etapa de 51 2 toxifenil quinazolinodiona El compuesto de prepara bajo las mismas condiciones de operación como para el ejemplo usando los compuestos de la Preparación 14 y los materiales de partida en la Etapa y usando el yoduro de en lugar del bromuro de bencilo Espectrometría de EJEMPLO 52 ol El compuesto de prepara bajo las condiciones de operación como para el Ejemplo usando el bromuro de bencilo en lugar del yoduro de metilo Espec de EJEMPLO 1 quinazolinodiona El compuesto de prepara bajo las mismas condiciones de operación para el Ejemplo usando el 1 ornóme t i 4 o 1 u n o en lugar del yoduro de me t i 1 o Espectrometría de H EJEMPLO 2 midaz ol ropil quina zolinodiona se bajo las condiciones de operación como para el e emplo usando el en lugar del yoduro de Espectrometrí de masa E 55 3 1 3 1 se prepara bajo las condiciones de operación como para el ejemplo usando el 1 b ornóme o e c e n o en lugar del yoduro de Espectrome de H EJEMPLO quinazolinodiona El compuesto de prepara bajo las mismas condiciones de operación para el Ejemplo usando el 4 i a e c e n o en lugar del yoduro de Espectrometría de M H EJEMPLO 57 3 1H El compuesto de prepara bajo las mismas condiciones de operación como para el Ejemplo usando los compuestos de las preparaciones 14 y en la Etapa y procedimiento en la Etapa b como en el Ejemplo la etapa Espec de H 58 t ilbenc 1 H imidazol 5 1 q El compuesto de prepara bajo las mismas condiciones de operación para el Ejemplo usando el en lugar del de bencilo en la Etapa omet de f quinazolinodiona compuesto de prepara bajo las mismas condiciones de operación corno para el emp lo 5 usando el lug d t ía de EJEMPLO clorobanil El compuesto de prepara bajo l s mismas condiciones de operación como para el e j emp usando el 1 b omome i 1 4 c o r ob e c e o en luga del 1 Espectrometría de 471 EJEMPLO 5 propil El compuesto se prepara bajo las misma condiciones de operación como para el ejemplo 58 usando el 1 omome t 1 4 c nobe ceno en lugar del 1 Espectrometría de EJEMPLO 62 2 1H 3H El protocolo experimental es idéntico al del ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar del 4 de EJEMPLO 3 1H 1 i 1 El protocolo experimental es idéntico al del ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar del 4 1 H Espec romet de EJEMPLO El protocolo experimental es idéntico del Ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar de la Espectrometría de EJEMPLO 1 olinodiona El protocolo erimental es idéntico del ejemplo usando el compuesto de la Preparación en de 4 de EJEMPLO 1H o 1 1 i 2 4 El protocolo experimental es idéntico al del ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar de 4 3 ría de EJEMPLO 2 prop El protocolo experimental es dei ejemplo usando el compuesto de la Preparación en de 4 1 3 H de 438 EJEMPLO 3 2 1 3 1 1 i 1 1H El protocolo experimental es idéntico al del j o usando el compues o de Preparación n de 4 1 H Espectrometría de EJEMPLO pro 3H El protocolo experimental es idéntico al del ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar de 3 f en i 1 2 1H 3 H qu in z o 1 ona de EJEMPLO 70 propil El protocolo experimental es idéntico al del Ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar del 4 Espectrometría de masa EJEMPLO 1 H da i 1 4 El protocolo experimental es al ejemplo usando el compuesto de la Preparación en del 4 de 72 1 4 El protocolo es idéntico al del ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar de 4 de 15 EJEMPLO 3 uina linodi El protocolo experimental es idéntico al del ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar de 4 1 H 3 H Espect de EJEMPLO il quina z El protocolo experimental es idéntico al del ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar de Espect de EJEMPLO 1H 3 quina El protocolo experimental es idéntico al del ejemplo usando el compuesto de la Prelación en lugar de 3 en i 2 4 H 3 H qu i o 1 i i on Espect de EJEMPLO z 1 il ro il 4 o El protocolo experimental es idéntico al del ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar de 3 f 1 2 4 1 H 3 H i n z o 1 nodi de masa EJEMPLO di ol El protocolo experimental es idéntico al del Ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar de 3 f e n 1 2 4 H 3 H qu n z o 1 i n o n a Espectrometría de 415 EJEMPLO 5 til 1H El protocolo experimental es idéntico del Ejemplo usando el compuesto de la Preparación lugar de 4 1 H 3 H Espectrometría de 483 EJEMPLO 1 El protocolo experimental es idéntico al del ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar de 3 e n 1 2 4 H 3 n z 1 od o n ía de EJEMPLO El protocolo experimental es idéntico al del ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar de Espectrometría de masa 381 EJEMPLO 4 omofeni 1 1 o 1 1 i 1 pro i 1 quina o 1 inodi El protocolo experiment l es idéntico al del ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar de 4 de 425 EJEMPLO il 4 1H El protocolo experimental es idéntico al del ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar de 4 de EJEMPLO 1H El protocolo experimental es idéntico al del Ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar de la 4 E s t a de masa EJEMPLO 3 ciano enil 1 3 1 1 1 4 1H El protocolo experimental es idéntico al del ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar de 4 de EJEMPLO tilfenil 1 1 1H El protocolo experimental es idéntico al del ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar de 3 H de EJEMPLO ol 1H El protocolo experimental es idéntico al del Ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar de f e 2 4 1 H H na o 1 n i n de 377 EJEMPLO 87 1 ropil 4 1H 3H El protocolo experimental es idéntico al del ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar de 4 3 Es p c t r orne t ía de EJEMPLO 4 o fen i 1 H 1 protocolo experimental es ico al del Ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar de 1 H Espectrometría de EJEMPLO 2 1H El protocolo experimental es idéntico del Ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar de 4 Espectrometría de 90 3 1 ol 1 i 1 4 1H 3H El protocolo experimental es idéntico al del Ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar de 4 1 3 H Espectrometría de EJEMPLO t 3 1H ol 1 i 1 1H El protocolo experimental es idéntico al del Ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar del H quinazolinodiona de M H EJEMPLO El protocolo experimental es idéntico al Ejemplo usando el compuesto de la Preparación en luga de 4 Espectromet ía de M H EJEMPLO El protocolo experimental es idéntico al del ejemplo usando el compuesto de la Preparación en de 4 1 H 3 H de 365 EJEMPLO 3 5 i 1 quin zolinodiona El experimental es al del ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar de inodiona Espectrometría de EJEMPLO H iraida propil z olinodiona El protocolo es idéntico al del ejemplo usando el compuesto de la Preparación lugar de inodiona ometría de EJEMPLO 1 H 1 1 il El protocolo expe es idéntico al del el compues o de la en lugar de Espectrometrí de EJEMPLO pro 4 1H El protocolo experimental idéntico al usando el compuesto de 1 a en de 4 1 H 3 H quina Espectr de s a EJEMPLO 3 lp opil imidaz 1 1H El protocolo experimental es idéntico al del ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar de de EJEMPLO il 1 1 1 pro El protocolo experimental es al del usando el compuesto de la Preparación en lugar de 4 1 H 3 H ía de EJEMPLO 2 1H imidazol El protocolo experimental es idéntico al del Ejemplo usando el compuestote la preparación en lugar 4 Espectrometría de EJEMPLO 3 1 4 El protocolo experimental es idéntico al del Ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar de 1 inodiona de EJEMPLO quinazolinodiona El protocolo experimental es idén ico al ejemplo usando el compuesto de la Preparación en lugar de 3 e i 1 2 4 H 3 H qu n z o 1 Espectrometría de EJEMPLO adamantilmetil lH 1 1 El protocolo es idéntico al del usando el compuesto te la Preparación en lugar de Espectrometría de 419 pro El protocolo experimental es idéntico al del ejemplo usando el compuesto de La Preparación en lugar de 4 de EJEMPLO tato de 1 2 El protocolo experimental es idéntico al del Ejemplo usando 2 benc i 1 3 1 t i t z 1 en la Etapa en lugar del producto de la Preparación la acidificación en la Etapa b se lleva a cabo en ácido trifluoroacéti co en lugar de ácido seguido por la mcti ación del bajo las condiciones de operación aquella del Ejemplo C H N EJEMPLO 1 til 1 5 quinazolinodiona El protocolo experimental es idéntico al del ejemplo usando 2 eni 3 1 1 i z ol 5 i 1 r opanol en la Etapa en lugar del producto de la Preparación seguido después por ia Etapa mediante la metilación del bajo las smas condiciones de como del Ejemplo Mi c r 1 i s i C H N EJEMPLO 107 4 1 1 H midazol 1 il de El experimental es idéntico al de Ejemplo usando en lugar de 4 el compues o de la Preparación en lugar del producto de la Preparación el de 1 Preparación de 630 E lo 108 propil cianofenilo El protocolo experimental es idéntico al del Ejemplo usando en lugar de 3 4 o 1 od i o a el compuesto de la Preparación en lugar del producto de la Preparación Espec rometría de 540 EJEMPLO 3 fenilcarbamato de El protocolo experimental es idéntico al del ejemplo usando en lugar de quina zo 1 inodiona el compuesto de a Preparación y en lugar del producto de la Preparación el de ai Prepa ración omet de H ESTUDIO FARMACOLOGICO EJEMPLO Pruebas Las dos enzimas de y ITase GG son purificadas partiendo del cerebro de Después de pulverización y el sobrenadante se precipita con sulfato de amonio al y el sobrenadante resultante se somete a otra con sulfato de amonio al Los gránulos luego se pasan a través de una columna de agarosa de fenilo y las fracciones se recogen después de la elusión con cloruro de son para su contenido de enzima de conformidad con el método de de aproximación de escint descrito Las que corresponden a una de las dos enzimas luego son combinadas y se congelan a 80 C hasta que se La de la actividad enzimática de TaseF se lleva a cabo en una placa de 96 mediante el método de ensayo de de e cintilación El substrato aceptor compuesto de la secuencia terminal de carboxi de la lámirna B acoplada a la se incuba p un s de farnesílo y de as de los compuestos de prueba en sulfóxido de La reacción se inicia a 37 mediante la adición de la enzima TaseF por un tiempo de 1 y luego se detiene con una solución reguladora apropiada que contiene una suspensión de perlitas impregnadas con escint 1 ante Estas perlitas están acopladas además al streptavidin con el fin de la mediante el acoplamiento a la el péptido susceptible a la farnesil ación y por coloca el farnesilo radiomarcado en contacto con el e s c t i 1 t e Las placas son leídas en el contador de redioactividad y los datos se convierten en porcentajes de un control con el fin de expresar resultados en la forma de la concentración del producto de prueba que origina la inhibición del de C o Para la GG una se reemplazando el substrato ace dor con TKCVIL con biotina y se reemplaza con el substrato donador con pirofosfato de geranilgeranilo Los compuestos de la presente invención tienen los que son menores que mic con de revelando su carácter inhibidores poderosos de tales y demostrando una selectividad apreciable relación de en tal caso son mayores que mi c orno 1 e s Por via de el compuesto del ejemplo tiene un IC50 de con relación al EJEMPLO Pruebas de proliferación La 1 i n e a RAT2 de los fibroblastos del ratón y t s e t e apropiado para la inserción del gene son usados para probar la efectividad los productos reivindicados sobre las Las células permiten la toxicidad intrínseca del producto de prueba para ser mientras que las células transfectadas que tienen una morfología y un rango de crecimiento más rápido sirven para medir el efecto específico deseado en TaseF Las células transfectadas y originales son cultivadas en placas de 96 huecos para el de las células en la presencia de un medio que contiene 20 horas más los productos de prueba son adicionados al mismo medio en un periodo de cuat o días y la final de células es estimada indirectamente por el método de la viabilidad de las células usando bromuro de 3 5 fe n 11 e a z o i o Re su Itados En el caso de loa compuestos de in un lento avance en el de las células tranfectadas con se observa en el rango de algunas décimas de Tal el regreso de las células trans fectadas a las características de crecimiento de la línea que se compone también mediante una inversión de la morfología de los transfectantes del fenotipo principal y de Varias unidades logarítmicas que separan tal efecto específico del efecto citotóxico se observa las células de RAT2 en el rango la diferencial mas favorable es al menos unidades para la mayoría de los productos Por vía de el compuesto del ejemplo tiene un T C de de crecimiento de las células transí ectadas mediante el óncogeno de Las uebas adicionales en las de oma humano de las biopsias se llevan Todas las líneas usadas del ATCC Type y la prueba se llevan a cabo en placas de 96 huecos para una duración de contacto con el producto que corresponde a los cuatro periodos por 1 i cado Resul dos Una cuenta indirecta por el método permite una erativa para ser demostrado con los del orden en el caso de los compuestos de la EJEMPLO Composición Formulación para la preparación conteniendo cada una dosis de Compuesto del Ejemplo Hidroxipropil celulos de trigo Lactosa Estearato de magnesio t lco insufficientOCRQuality

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula A representa un o un grupo de a 1 qu i n e n o T o donde T y que pueden ser iguales o cada uno representa un grupo de sulf oxi carbonil carbón o sulf o ulfonilaminoaalquilo amino s u fon i 1 o o un A y el cual puede ser idéntico o cada uno de l en alquenileno o y el símbolo representa el punto de unión al de nitrógeno N3 del anillo de B rep resenta un alquilo substituido arilo substituido heteroarilo substituido c i c o a 1 i 1 o opc i ona lme n t e substituí d o heterocicloalquilo substituido opcionalmen t e arilaminoarilo substituido opcionalmente 0 1 1 a 1 i 1 substituido D representa un grupo de alquileno en el cual átomo de carbono de la cadena de hidrocarb uro de substituido por a 1 qu i lo substituido arilo substitu ido opcionalmente heteroarilo subs t i tu d o cicloalquilo u op c i on a t e heterocicloalquilo substitu ido opciona a r i 1 a 1 qu i 1 o s ub s i u i d o i ona n t e opcionalmente o el grupo lio substituido X representa un átomo de azufre o de oxígeno R1 representa un átomo de o un grupo c c a m i a m i n o dialquilami per aloai a 1 c ox i c a rb o n i 1 o c n 1 carbamoilo o representa un átomo de o un grupo de a r i 1 o c i c 1 o a 1 he e r o i 1 a qu i 1 o ic oa 1 a 1 i lo o que es posible para uno de estos grupos para estar substituido por un substituyente seleccionado de un de o un grupo de 1 qu di a 1 uido o arilalquilo opcionalmente m representa un número entero de 0 a 4 n representa un entero de 0 a 3 a sus i os s t e r e o s r o s y también las sales de adición del con una base o con un ácido aceptable en donde es mayor que los grupos de R1 pueden ser idénticos a o diferentes del en donde n es un entero mayor que grupos de R pueden ser idénticos a o diferentes o del cuando los dos átomos de nitrógeno del g upo de imidazol están grupo de imidazolilo tiene un grupo de el significa lineal o ramificada la de 1 a 6 átomos de el término significa un g upo loxi lineal o que de 1 a 6 de el término significa una do hidrocarburo divalente lineal o ramific contiene de 1 a 6 átomos de el significa c de hidrocarburo lineal o q e contienen de 1 a 3 dobles enlaces y de 2 a 6 de término significa uno hidrocarburo te lineal o ra i f i c a d a q u e de 1 a 3 y 2 a 6 átomos de el término significa un grupo o saturado o saturado que contiene de 3 a 10 átomos de el término significa un grupo o saturado o parcialmente insaturado con de 5 a 7 miembros en el anillo con de 1 a 3 heteroátomos de oxigeno y el término a r 1 o significa un grupo de o el término significa un grupo o que es aromático o que contiene al menos un anillo y que tienen de 5 a 11 miembros en el y que contiene de 1 a 3 seleccionados de oxigeno y la expresión que se aplica al término de alquilo significa que uno a tres átomos de carbono la cadena de hidrocarburo puede substituido por uno a tres idénticos o diferentes seleccionados de un átomo de o de pe 1 o 1 o dialquilamino o un oe a 1 co ca 1 mino la expresión de aplicado a los términos de a hete y sin que se especifique de otra que la fracción o fracciones de grupos puede estar desde uno a tres s t i t u y idénticos o diferentes seleccionados de un átomo de o un hid alcoxícarbo carbamoilo o el grupo a i c b o o substituido por de 1 a 9 átomos de compuestos de la fórmula de a la reivindicación en dond ? represe un un de su 1 ron i lo o un grupo de sus a i e r s y también las sales de adición del con un ácido o una base aceptable farmacéuticamente compuestos de la fórmula de conformidad con las 1 ó en donde B representa arilo substituido opcionalmente o un grupo de heteroarilo substituido sus en n t óme s i a s t e o s o s y también Las sales de adición del con un ácido o una base aceptable compuesto de la fórmula de conformidad a de las reivindicaciones 1 a en m es sus ióme r os di s e r e o s r o s y también las sales de adición del con una ácido o una base aceptable compuestos de la de conformidad a una de 1 a en X representa un átomo de o e n a o s di s e s óme y también las sales de adición del mismo con un ácido o una base aceptable compuestos de la fórmula de conformidad a una de las reivindicaciones 1 a en donde D representa un grupo de alquileno por un arilo substituido opcionalmente o un grupo alquilo substituido sus i o s d i s e r e o i ro s y las sales de adición del mismo con un ácido o una base aceptable farmacéuticamente compuestos de la fórmula de conformidad a cualquiera de las rei 1 a en donde representa un átomo de un grupo de o un grupo de arilalquilo substituido sus n t r o s t e o óme os y las sales de adición del mismo con un cido o una base aceptable compuestos de la fórmula de conformidad a una de las rei 1 a en donde n es 1 ó sus y las sales de adición l con un ácido o una base aceptable compuestos de la fórmula de conformidad a una de las 1 a en donde es X representa un átomo de A representa un enlace un grupo de o un de B representa un grupo de fenilo substituido un grupo de un de un g upo o g upo D o o por uido opcionalmente o un grupo fenil substituido n es o 2 y representa un alquilo o un grupo de arilaquilo substituido opcionalmen sus enant os d i a s t e o i s r o s y las sales de adición del con ácido o una base aceptable compuestos de la fórmula de conformidad a una de las reivindicaciones 1 a en donde m es X representa un átomo A un un grupo de f o n i o o de B representa gr po de fenilo un grupo de un grupo de un grupo o grupo D representa un grupo de que está o substituido por un grupo de substituido o un grupo de fenilmetilo substituido y tal se una a los átomos de nitrógeno del n es 1 o y representa un grupo de alquilo o grupo de arilalquilo do ti diastereoi y las sal s de del mismo con un ácido o una aceptable farmacéuticamente compuesto de la fórmula de conformidad a de las reivindicaciones a el el 4 4 di h i dr o 3 2 H qu i n a z o 1 i n i to i e t r c b u i 1 o compuesto de la fórmula de a de las reivindicaciones 1 a es 4 1 H compuesto do de conformidad a 1 a 3 3 f e n 1 3 1 4 c i a n o b e n c i z 1 p r o i 2 4 1 H 3 H compuesto de la fórmula de conformidad a de las reivindicaciones 1 a l rif a e 1 2 b e n c i i 3 1 e i 1 1 H 4 3 H inodiona pa a la de la fórmula de conformidad a la caracte izado porque usa como de partida un compuesto de la fórmula e d o n d e B y ra de fórmala el cual se condensa con un compuesto A r f e n i 1 o q un de 0 2 D son como definido en la fórmul y p es ente de 0 a inclusi con cual se en la de azodicarbo ilato de dialquilo y triarilfosf un compuesto de la fórmula en p y q se se somete la acción de un agente de tionacxón de lo cual se un compuesto de la fórmula en donde p y q son como se han definido los compuestos de la fórmula y están representados por la fórmula en p y q son como se definido antes y X es se ha para la f I compuesto de la fórmula cuando D se une al grupo de imidazolilo por el átomo de nitrógeno donde p es corresponde a un compuesto de la fórmula un caso particular de compuestos de la fórmula en donde R ra y q son se h definido el cual se puede someter a la acción del siguiente en donde Hal representa un átomo de halógeno y R3 puede tener cualquiera de los significados de R2 con la excepción de un grupo arilo o con lo cual se obtiene un compuesto catiónico un caso particular de los compuestos de fórmula en donde y q son se han definido y Hal representa el a correspondiente al Hal del átomo do compuesto de la fórmula cuando D se une al de por los de carbono C y donde p es corresponde a compuesto de la fórmula en donde R X y q son como se han definido el cual sea ser sometido a la acción de un tal como el ácido clorhídrico por para obtener un compuesto desprotegido un caso particular de los compuestos de la fórmula en donde y q se han definido en donde el átomo de nitrógeno del grupo de i d a z o 1 i 1 o puede estar opcionalmente en la de lizador el 18 siguiente en donde Hal es como se definido y R4 puede tener cualquiera de los significados de R2 con la excepción de un átomo de hidrógeno y los grupos de arilo y lo cual se en un medio un compuesto de la fórmula un caso particular de los compuestos de la fórmula en donde y q son como se han definido hacer reaccionar con el siguiente reactivo de en donde representa un átomo de halógeno y R5 puede tener cualquiera de significados de R2 con la excepción de de y de los grupos de arilo y con lo cual se obtiene un compuesto catiónico de la fórmula en donde R B m y y q son como se han definido el cual está mediante el calentamiento en con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula un caso particular de los compuestos de f ó en donde D m y q como se h n definido la totalidad de los compuestos de las fórmula a constituyen la totalidad de los compuestos de la el cual si se ser purificados de conformidad a una técnica de purificación estar opc e separados en sus isómeros enantiómeros e isómeros mediante una técnica de de los compuestos si se ser protegidos o en el transcurso de la síntesis con el fin de facilitar el acceso a productos el puede si se ser convertido en las sales de adición con un ácido o una aceptable que comprenden como un ingrediente activo al menos un compuesto de conformidad a cualquiera de reivindicaciones 1 a en combinación con uno o más de los portadores o excipientes no aceptables farmacéu composiciones farmacéuticas de conformidad a la reivindicación que comprende menos un ingrediente activo de conformidad a una las 1 a para usarse en la obtención de un medicamento útil en el de enfermedades de composicion farmacéuticas de conformidad a la que comprende al menos un ingrediente activo de conformidad a una de las rei 1 a para el uso en la obtención de los medicame tos útiles el tratamiento de seguido de la angioplastia 0 cirugía vascular y de la ne u r o f r orna o s i s del tipo RESUMEN COMPUESTOS DERIVADOS DE UN PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES QUE CONTIENEN A LOS Los compuestos de la fórmula en A y n son como se han definido antes en la sus di a t e o i s s y las sales de adición del con un ácido o una base aceptable insufficientOCRQuality