KR101820381B1 - Azd4547 신규 유도체 - Google Patents

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KR101820381B1
KR101820381B1 KR1020160156842A KR20160156842A KR101820381B1 KR 101820381 B1 KR101820381 B1 KR 101820381B1 KR 1020160156842 A KR1020160156842 A KR 1020160156842A KR 20160156842 A KR20160156842 A KR 20160156842A KR 101820381 B1 KR101820381 B1 KR 101820381B1
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kinase
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심태보
윤호종
허우영
이경복
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한국과학기술연구원
한국기초과학지원연구원
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Abstract

본 발명은 AZD4547 신규 유도체에 관한 것으로서, AZD4547 약물과 바이오틴이 특정의 링커에 의해 결합되어 있는 신규 AZD4547 유도체에 관한 것이다.
본 발명이 제공하는 AZD4547 유도체는 Chemico-CUPID 스크리닝 공정에 프로브로 사용되어서는 세포 내 형광 이미징 기술을 적용하여 분자표적 키나아제를 실시간으로 동정하는 것이 가능하다.

Description

AZD4547 신규 유도체 {AZD4547 Novel Derivatives}
본 발명은 AZD4547 신규 유도체에 관한 것으로서, AZD4547 약물과 바이오틴이 특정의 링커에 의해 결합되어 있는 신규 AZD4547 유도체에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 티로신, 세린 및 트레오닌의 아미노산 잔기에 위치하는 하이드록시 그룹의 인산화를 촉매하는 효소로서, 인산화 조절을 통해 세포의 분화, 성장 및 증식을 조절하는 중요한 생체 내 역할을 담당하고 있다. 생체의 항상성 유지를 위해 이러한 인산화를 통한 신호 전달 체계는 적절한 균형을 이루어야 하지만, 특정 단백질 키나아제의 과발현 혹은 돌연변이는 정상적인 항상성 체계를 붕괴시켜 암, 염증, 대사성 질환 등 다양한 질병을 유발한다.
글리벡 (Imatinib)의 출현 이후, 다양한 단백질 키나아제 저해제에 대한 연구가 수행되고 있고 수종의 약물이 현재 FDA 승인을 받아 환자에게 투약되고 있다. 그러나, 수많은 신약 후보물질들이 우수한 효능을 갖추었음에도 불구하고, 저조한 선택성에 기인한 약물부작용, 저조한 체내 약물 동태 등의 문제로 인해 실제로 하나의 신약이 개발되는 데 까지는 평균 10년 이상의 연구/개발 기간 및 10억달러 이상의 연구개발비가 소요되지만, 성공 확률 또한 매우 저조한 실정이다.
최근, 이러한 비효율성을 극복하기 위해 신약 재창출 (Drug repositioning)을 이용한 새로운 신약개발 방법이 수행되고 있다. 이는 기존에 이미 시장에서 판매중이거나, 혹은 체내 안전성이 확보되었지만 다른 기타 이유로 제품화에 실패한 신약후보물질의 새로운 약물 용도를 발굴, 신약으로 개발하는 방법론으로, 기존의 일반적인 신약개발 과정에 비해 기간을 획기적으로 단축시킬 수 있을 뿐만 아니라, 최적화 과정에서 가장 어려움을 겪는 독성/약물동태에 대한 문제를 비교적 손쉽게 해결할 수 있다는 장점을 갖고 있다.
대한민국 등록특허 10-1212029호"화합물 결합단백질 검출방법"
본 발명의 목적은 신규 AZD4547 유도체 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 Chemico-CUPID 스크리닝 기술을 이용해서 신규 분자표적을 검색할 수 있는 신규 프로브(Probe)를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 분자표적발굴용 프로브를 이용하여, 기존에 알려지지 않았던 신규 분자표적 키나아제를 동정하는 방법을 제공하는 것이다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 AZD4547 유도체 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016114858637-pat00001
상기 화학식 1에서,
L은
Figure 112016114858637-pat00002
,
Figure 112016114858637-pat00003
,
Figure 112016114858637-pat00004
,
Figure 112016114858637-pat00005
,
Figure 112016114858637-pat00006
, 또는
Figure 112016114858637-pat00007
를 나타내고,
k, m, q, 및 r은 각각 1 내지 10의 정수를 나타낸다.
상기한 다른 과제 해결을 위하여, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 분자표적발굴용 프로브로 제공한다.
상기한 또 다른 과제 해결을 위하여, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 프로브로 이용하는 분자표적 키나아제의 동정방법을 제공한다.
본 발명이 제공하는 상기 화학식 1로 표시되는 AZD4547 유도체는 Chemico-CUPID 스크리닝 공정에 프로브로 사용되어서는 세포 내 형광 이미징 기술을 적용하여 분자표적 키나아제를 실시간으로 동정하는 것이 가능하다.
도 1 및 도 2는 AZD4547 유도체를 프로브로 이용하여 Chemico-CUPID 스크리닝한 결과이다.
본 발명에 따른 AZD4547 유도체 화합물은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112016114858637-pat00008
상기 화학식 1에서,
L은
Figure 112016114858637-pat00009
,
Figure 112016114858637-pat00010
,
Figure 112016114858637-pat00011
,
Figure 112016114858637-pat00012
,
Figure 112016114858637-pat00013
, 또는
Figure 112016114858637-pat00014
를 나타내고,
k, m, q, 및 r은 각각 1 내지 10의 정수를 나타낸다.
상기한 AZD4547 유도체 화합물은 구체적으로 하기 화학식 1a, 1b, 1c, 1d, 1e 및 1f로 표시될 수 있다.
[화학식 1a]
Figure 112016114858637-pat00015
(상기 화학식 1a에서, q는 1 내지 10의 정수를 나타낸다)
[화학식 1b]
Figure 112016114858637-pat00016
(상기 화학식 1b에서, q는 1 내지 10의 정수를 나타낸다)
[화학식 1c]
Figure 112016114858637-pat00017
(상기 화학식 1c에서, m은 1 내지 10의 정수를 나타낸다)
[화학식 1d]
Figure 112016114858637-pat00018
(상기 화학식 1d에서, k 및 m은 각각 1 내지 10의 정수를 나타낸다)
[화학식 1e]
Figure 112016114858637-pat00019
(상기 화학식 1e에서, k 및 m은 각각 1 내지 10의 정수를 나타낸다)
[화학식 1f]
Figure 112016114858637-pat00020
(상기 화학식 1f에서, k 및 m은 각각 1 내지 10의 정수를 나타낸다)
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 AZD4547 유도체 화합물은 통상의 유기합성법을 통해 제조할 수 있으며, 그 제조방법을 설명하면 하기와 같다.
[반응식 1]
Figure 112016114858637-pat00021
(상기 반응식 1에서, L 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
상기 반응식 1에 따른 AZD4547 유도체 화합물의 제조방법은,
(i) 상기 화학식 1로 표시되는 아미노알콜 화합물을 프탈산 무수물과 무수 조건에서 반응시켜, 상기 화학식 3으로 표시되는 알콜화합물을 제조하는 과정;
(ii) 상기 화학식 3으로 표시되는 알콜화합물의 말단 히드록시기를 할로겐화하여, 상기 화학식 4로 표시되는 할로겐 화합물을 제조하는 과정;
(iii) 상기 화학식 4로 표시되는 할로겐 화합물과 AZD4547 화합물을 알칼리금속염의 무기염기 존재 하에서 알킬화 반응시켜, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 과정; 및
(iv) 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 히드라진 수화물을 사용하여 탈보호반응시킨 후에, 바이오틴(biotin)과 아마이드 결합반응시켜, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 과정; 을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 AZD4547 유도체는 AZD 약물과 비오틴이 링커(L)를 통하여 아마이드 결합으로 연결되어 있다. 상기와 같은 구조적 특징을 가지는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 분자표적용 프로브로 유용하다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 프로브로 이용하여 분자표적 키나아제를동정하는 방법은,
a) HEK-293T 세포에 PKC-mRFP-SA (SA: streptavidin)와 키나아제 발현 벡터를 발현시킨 후, 상기 세포에 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 처리하는 과정;
b) 세포내 형광 이미징 기술에 의해, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 이동성을 영상으로 획득하는 과정; 을 포함한다.
이하, 본 발명을 구체적인 실시예에 의해 보다 상세히 설명하고자 한다. 하지만, 본 발명은 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 화학식 4a 화합물의 합성
Figure 112016114858637-pat00022
톨루엔 (7 mL)에 14-아미노-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-올 (화학식 2a; 500 mg, 2.13 mmol)을 녹이고, 프탈산 무수물 (262 mg, 2.17 mmol)을 가한 후 6시간동안 환류하였다. 반응이 종결된 후, 에틸 아세테이트를 이용해 반응액을 묽힌 후, 유기층을 물을 이용해 씻어준 후 건조하여 2-(14-하이드록시-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)이소인돌린-1,3-다이온 (화학식 3a)을 얻었다. 추가적인 정제과정 없이 바로 다음 반응을 진행하였다.
아세토니트릴 (5 mL)에 상기에서 수득한 화학식 3a의 화합물을 녹이고, 사브롬화탄소 (650 mg, 1.96 mmol)와 트리페닐포스핀 (514 mg, 1.96 mmol)을 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 이용해 반응액을 묽힌 후, 유기층을 물을 이용해 씻어준 후, 컬럼 크로마토그래피를 이용한 정제를 통해 목적하는 2-(14-브로모-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)이소인돌린-1,3-다이온 505 mg (2단계 수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 3.2 Hz, 6.4 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 3.2 Hz, 6.4 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.67-3.58 (m, 12H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
실시예 2. 화학식 5a 화합물의 합성
Figure 112016114858637-pat00023
디메틸포름아미드 (0.5 mL)에 AZD4547 (80 mg, 0.172 mmol), 상기 실시예 1에서 수득한 화학식 4a의 화합물 (78 mg, 0.172 mmol) 및 탄산칼륨 (36 mg, 0.259 mmol)을 가한 후, 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과한 후 얻은 잔사를 역상 액체크로마토그래피를 이용하여 분리하여, 목적하는 화학식 5a의 화합물 57 mg (수율 36%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.95-7.92 (m, 2H), 7.84-7.76 (m, 4H), 7.14-7.13 (m, 2H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.34-6.29 (m, 2H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 5H), 3.75 (s, 6H), 3.71-3.51 (m, 14H), 3.08-2.92 (m, 4H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 3. 화합물번호 1 화합물의 합성
Figure 112016114858637-pat00024
메탄올 (1 mL)에 상기 실시예 2에서 수득한 화학식 5a의 화합물 (40 mg, 0.05 mmol) 및 히드라진 수화물 (0.05 mL)을 가하고, 80℃에서 1시간동안 교반하였다. 탈보호화가 종결된 후, 별도의 정제과정 없이 반응물을 농축하여 바로 다음 반응에 이용하였다. 잔사를 디메틸포름아미드 (1 mL)에 녹인 후, 비오틴 (18 mg, 0.075 mmol), HATU (38 mg, 0.1 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.02 mL, 0.1 mmol)을 가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 여과하고 얻은 잔사를 역상 액체크로마토그래피를 이용하여 분리하여, 목적하는 화합물번호 1의 화합물 34 mg (2단계 수율 66%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.99-7.93 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.41-6.34 (m, 4H), 4.69-4.59 (m, 1H), 4.50-4.30 (m, 1H), 4.19-4.10 (m, 2H), 3.91-3.84 (m, 4H), 3.75 (s, 6H), 3.68-3.52 (m, 18H), 3.14-3.01 (m, 4H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.32-2.17 (m, 2H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.52 (d, J = 5.2 Hz, 6H), 1.44-1.41 (m, 2H). LRMS (ESI) m/z 910.23 [M + H]+
실시예 4. 화합물번호 1 화합물을 이용한 Chemico-CUPID 수행
상기 실시예 1 내지 3의 합성과정을 수행하여 수득한 화합물번호 1 화합물을 프로브로 이용하여 Chemico-CUPID 수행하였다.
화합물번호 1 화합물의 신규 분자표적 키나아제를 찾기 위하여 약 360종의 단백질 키나아제에 대한 저해활성을 확인하였고, 그 중 키나아제의 활성 저해능이 85% 이상인 키나아제 단백질 14종을 선정하여 하기 표 1에 나타내었다. 또한, 상기 결과를 기반으로 카나아제 발현 벡터를 제작하여 하기에서 실시하는 Chemico-CUPID 스크리닝을 수행하였다.
순번 키나아제 키나아제
저해능(%)		 벡터
1 FRGR1 100 GFP-FGFR1 (AA 402-822)
2 KHS/MAP4K5 100 GFP-KHS full length
3 FGFR2 99.7 GFP-FGFR2 (AA 399-821)
4 IRR/INSRR 98.45 GFP-IRR (AA 944-1297)
5 GLK/MAP4K3 97.36 GFP-GLK (AA 1-380)
6 DDR1 96.4 GFP-DDR1 (AA 444-876)
7 RET 92.07 GFP-RET (AA 658-1114)
8 MELK 91.53 GFP-MELK (AA 1-340)
9 FLT3 91.34 GFP-FLT3 (AA 564-958)
10 FGFR4 91.09 GFP-FGFR4 (AA 460-802)
11 FMS 90.55 GFP-FMS (AA 539-972)
12 ARK5/NUAK1 86.88 Full length ARK5-GFP
13 MLCK2/MYLK2 85.98 GFP-MLCK2 full length
14 FLT4/VEGFR3 85.33 GFP-FLT4 (AA 800-1297)
Chemico-CUPID 스크리닝은 한국등록특허 10-1212029호에 개시된 방법을 응용하여 실시하였다.
즉, HEK-293T 세포에 미끼(bait) 단백질로 사용되는 PKC-mRFP-SA (streptavidin)와 상기 표 1에 나타낸 먹이(prey) 키나아제 발현 벡터를 각각 동시에 발현시켰다. 그런 다음, 상기 세포에 화합물번호 1 화합물을 20 μM씩 4시간 처리하였다. 그리고, 세포내 형광 이미징 기술에 의해, 화합물번호 1 화합물의 이동성을 영상으로 획득하였다.
상기 세포내 형광 이미징을 위하여 공초점 레이저 형광현미경을 사용하였으며, 488 nm 아르곤 레이저를 사용하여 형광표지를 여기시키고, 각 형광표지에서 발생하는 형광신호는 band path 필터 BP505-530를 사용하였으며, 각 형광들 간의 간섭을 완전히 제거한 후 영상을 획득하였다. 그리고, 세포 내에서 이미지 분석을 통해 화합물번호 1의 화합물에 대하여 세포막으로의 이동성을 영상으로 확인하였다.
도 1 및 도 2는 화합물번호 1의 화합물을 프로브로 이용하여 Chemico-CUPID 스크리닝한 결과이다. 도 1 및 도 2에 의하면 Chemico-CUPID 스크리닝을 통해 화합물번호 1 화합물이 기존 표적 키나아제 FGFR1, FGFR2, FGFR3 등과 결합하고 있음을 세포 내에서 이미지 분석을 통하여 확인할 수 있었다. 또한, 본 발명이 제공하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 AZD4547 약물의 신규 표적 카이나제로 MELK와 ARK5/NUAK1를 동정할 수 있었다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 AZD4547 유도체 화합물:
    [화학식 1]
    Figure 112017112817608-pat00025

    상기 화학식 1에서,
    L은
    Figure 112017112817608-pat00026
    를 나타내고,
    k, m 및 q 는 각각 1 내지 10의 정수를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 1a로 표시되는 화합물.
    [화학식 1a]
    Figure 112016114858637-pat00032

    (상기 화학식 1a에서, q는 1 내지 10의 정수를 나타낸다)
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항 내지 제 2 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물인 것을 특징으로 하는 분자표적발굴용 프로브.
  9. a) HEK-293T 세포에 PKC-mRFP-SA (SA: streptavidin)와 키나아제 발현 벡터를 발현시킨 후, 상기 세포에 청구항 제1항의 화합물을 처리하는 과정;
    b) 세포내 형광 이미징 기술에 의해 청구항 제1항의 화합물의 이동성을 영상으로 획득하는 과정;
    을 포함하는 분자표적 키나아제의 동정방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    동정된 분자표적 키나아제가 MELK 또는 ARK5/NUAK1인 것을 특징으로 하는 분자표적 키나아제의 동정방법.
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KR100948767B1 (ko) 2008-11-12 2010-03-23 한국기초과학지원연구원 생체 고분자 물질의 상호작용 검출 방법
KR101212029B1 (ko) 2011-12-20 2012-12-13 한국기초과학지원연구원 화합물 결합단백질 검출 방법

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