KR20030076350A - 퀴나졸린으로부터 유도된 신규한 화합물, 이의 제조 공정및 이를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

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알랭 다이노
안드레 티조트
쟝-룩 파우세르
나탈리 쿠차르치크
존 힉맨
알랭 피에르
고돈 터커
로렌스 크라우스-베르티에르
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르 라보레또레 쎄르비에르
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Abstract

본 발명은 신규한 구조를 가지고 게라닐게라닐 전이효소에 대하여 화르네실 전이효소를 선택적으로 억제할 수 있는 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 결합 또는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, T, *-A1-T-, *-T-A1-, *-A1-T-A'1- 또는 *-A1-T-A'1-T'- 기이고(여기서, T 및 T'는 동일하거나 상이하고, 각각은 카르보닐, 카르보닐옥시, 티오, 설피닐, 설포닐, 옥시, 아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 카르보닐아미노, 카르보닐아미노알킬, 카르보닐아미노아릴, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노알킬카르보닐, 아미노아릴카르보닐, 설포닐아미노, 설포닐아미노알킬, 설포닐아미노아릴, 아미노설포닐, 아미노알킬설포닐 또는 아미노아릴설포닐 기이고, A1및 A'1은 동일하거나 상이하고, 각각은 알킬렌, 알케닐렌, 또는알키닐렌 기이고, '*'는 퀴나졸린 고리의 질소 원자 N3와의 부착 지점이다),
B는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴아미노아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬아릴 기이고,
D는 탄화수소 쇄의 탄소 원자가 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬 기이고,
X는 산소 또는 황 원자이고,
R1은 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 메르캅토, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 퍼할로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 카르바모일, 또는 알콕시카르보닐아미노 기이고,
R2는 할로겐 원자, 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬 기이며, 이들 기 각각은 할로겐 원자, 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 메르캅토, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 퍼할로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 카르바모일, 알콕시카르보닐아미노 기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴아미노 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬로부터 선택된 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않고,
m은 0 ≤m ≤4의 정수이고,
n은 0 ≤n ≤3의 정수이다.

Description

퀴나졸린으로부터 유도된 신규한 화합물, 이의 제조 공정 및 이를 함유하는 약학적 조성물 {NEW COMPOUNDS DERIVED FROM QUINAZOLINE, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 퀴나졸린으로부터 유도된 신규한 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 화르네실(farnesyl) 전이효소 억제제로서 유용하다.
많은 단백질은 이들의 국재화(localization) 및 기능을 변경하는 번역 후 변화를 거친다. 특히, 지질형 수식은 유리 형태에서 불활성인 특정 단백질을 이들의 기능을 보증하는데 중요한 단계인 원형질 막에의 부착이 가능하게 한다. 이는 프레닐화(prenylation)(Curr. Opin. Cell. Biol., 4, 1992, 1008-1016)에 적용되는데, 상기 프레닐화는 여러 효소, 화르네실 전이효소(FTase) 및 기질 단백질의 카르복시 말단 부분 상에서 프레닐기를 15개의 탄소(트란스, 트란스-파르네실) 또는 20개의 탄소(모두-트란스-게라닐게라닐)에 커플링하는 두개의 게라닐게라닐 전이효소(GGTase-I 및 GGTase-Ⅱ)(J. Biol. Chem., 271, 1996, 5289-5292; Curr.Opin. Struct. Biol., 7, 1997, 873-880)에 의해 촉매된다. FTase는 화르네실 피로포스페이트로부터 출발하여 기질 단백질 상의 말단 테트라펩티드 보존 서열 CA1A2X(여기서 C는 시스테인이고, A1및 A2는 지방족 아미노산이고, X는 세린, 알라닌 또는 메티오닌임)의 시스테인상의 티오 에테르 결합을 형성하는 전이를 촉매한다. GGTase-I는 유사한 전이 효과를 보이기 위하여 공여체 기질로서 게라닐게라닐 피로포스페이트를 사용하고, 이때 보존 서열 CAAX는 루신 또는 페닐알라닌으로 종결된다. 상기 두개의 이종이량체(heterodimer) 효소는 이들의 30% 아미노산 서열 상동성에도 불구하고 48kDa의 알파 서브유닛을 공유하고 두개의 구별되는 베타 쇄를 가진다. GGTase-Ⅱ는 XXCC 및 XCXC 타입의 말단 서열 상에 작용하고 전술한 효소와 상이한 알파 및 베타 서브유닛을 가진다.
상기 효소 중 하나, FTase를 억제하는 것은 프레닐화된 암유전자 Ras의 종양 발달과 밀접한 관련이 있는 것에 기초한다(Annu. Rev. Biochem., 56, 1987, 779-827). Ras 단백질은 4개의 주요 유형, 하비(Harvy) 또는 H-Ras, N-Ras, 및 커스텐(Kirsten) 또는 K-Ras A 및 B로 존재한다. 상기 단백질은 Ras의 유형에 따라 일부 조직학적 유형의 종양에 대해 매우 큰 발생율을 보이며 암의 25% 이상에서 돌연변이형으로 발현된다. 예를 들어, K-Ras B의 돌연변이는 췌장 암종에서 80 내지 90%로 발견되고 결장 암에서 30 내지 60%로 발견된다(Int. J. Oncol., 7, 1995, 413-421). 많은 전임상 데이터는 종양 발달, 특히 세포 성장에서의 상기 암유전자의 역활을 증명하고 있다. 증식, 세포 사멸 및 세포 생존(Cancer Met. Rev., 13,1994, 67-89; Curr. Opin. Genetics & Develop., 8, 1998, 49-54; J. Biol. Chem. 273, 1998, 19925-19928), 또는 종양 환경-특히 혈관신생(Cancer Res., 55, 1995, 4757-4580)의 조절의 통합된 관점에서 다양한 세포질 키나아제, 핵으로의 순차적인 세포외 신호의 전달, 예를 들어 성장 인자에 의한 활성화에 필수적인 연계가 있다.
따라서, FTase 억제제에 관한 연구는 종양학에서 상당한 관심대상이다(Curr. Opin. Chem. Biol., 2, 1998, 40-48). 동물 단백질의 0.5%가 바람직하게는 프레닐화되어 있고 대부분이 게라닐게라닐화되어 있기 때문에, FTase와 구조가 유사한 GGTase, 보다 특별하게는 GGTase-I에 대하여 FTase에 특이적인 억제제가 상당한 관심대상이다. 상기 억제제, 화르네실화된 보존 서열의 펩티도미메틱 유사체를 이용하여 먼저 작업하고 화학적 라이브러리 스크리닝에 의해 수득된 분자를 이용하여 후속 작업하여 시험관재 실험 및 동물 실험에서 항종양 방법을 확인하였다(Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 37, 1997, 143-166; Biochim. Biophys. Acta, 1423, 1999, C19-C30; Cancer Res., 58, 1998, 4947-4956). 특히 돌연변이된 H-Ras 단백질유전자로 형질전환되어 동물에 이식된 섬유아세포는 종양 덩어리를 발달시키고, 이의 성장은 동물에 투여된 FTase 억제제의 용량의 함수로 감소된다. 특발성 유방 종양 또는 타액선 종양의 무작위적 출연을 유발하는 적절한 프로모터의 조절하에 H-Ras의 돌연변이형을 발현하는 형질전환 동물의 경우에, 상기 억제제는 치료시에 확립된 종양을 퇴화시키고 새로운 종양의 출연을 차단한다. 마지막으로, 상기 생성물은 또한 모델에 따라 증가된 생존율을 보이면서 마우스에서 인간 이종 이식물의 성장을 억제하는 활성을 가진다. 돌연변이된 Ras 단백질은 종양 병리학상 상기억제제의 유일한 간접적인 표적은 아니다(The Lancet Oncology, 2, 2001, 18-26; Cell. Mol. Life Sci., 58, 2001, 1636-1649). 여러 종양 모델의 연구로 돌연변이된 Ras 단백질의 존재와 무관하게 종양 성장의 억제의 확인이 가능하게 되었다(Eur. J. Cancer, 35, 1999, 1394-1401). 이러한 결과는 상기 종류의 억제제의 항종양 용도에 대한 잠재성을 증가시키고, 정상 세포 기능을 쇠약하게 하는 부작용의 부재는 또한 화르네실화된 단백질(들)에 의해 변경되거나 증폭된 기전과 관련된 임의의 병변에서 FTase의 억제에 유리하다. 이는 암 외에, 예를 들어 혈관형성술 또는 혈관 수술 후의 재협착 및 타입 I 신경섬유종증에 적용될 수 있다(Mol. Cell. Biol., 17, 1997, 862-872).
본 발명의 화합물은 신규한 구조를 가지고 GGTase에 대하여 FTase를 선택적으로 억제할 수 있다. 이와 같이 이들은 Ras 단백질 또는 다른 화르네실화된 단백질을 통한 세포내 시그날링과 관련된 많은 병변 및 혈관 형성 증폭과 관련된 병변의 치료에 유용할 것이다. 따라서, 이들은 암의 치료 뿐만 아니라 혈관형성술 또는 혈관 수술 후의 재협착의 치료 및 타입 I 신경섬유종증의 치료에 사용될 것이다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 결합 또는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, T, *-A1-T-, *-T-A1-, *-A1-T-A'1- 또는 *-A1-T-A'1-T'- 기이고(여기서, T 및 T'는 동일하거나 상이하고, 각각은 카르보닐, 카르보닐옥시, 티오, 설피닐, 설포닐, 옥시, 아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 카르보닐아미노, 카르보닐아미노알킬, 카르보닐아미노아릴, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노알킬카르보닐, 아미노아릴카르보닐, 설포닐아미노, 설포닐아미노알킬, 설포닐아미노아릴, 아미노설포닐, 아미노알킬설포닐 또는 아미노아릴설포닐 기이고, A1및 A'1은 동일하거나 상이하고, 각각은 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 기이고, '*'는 퀴나졸린 고리의 질소 원자 N3와의 부착 지점이다),
B는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴아미노아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬아릴 기이고,
D는 탄화수소 쇄의 탄소 원자가 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬 기이고,
X는 산소 또는 황 원자이고,
R1은 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 메르캅토, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 퍼할로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 카르바모일, 또는 알콕시카르보닐아미노 기이고,
R2는 할로겐 원자, 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬 기이며, 이들 기 각각은 할로겐 원자, 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 메르캅토, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 퍼할로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 카르바모일, 알콕시카르보닐아미노 기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴아미노 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬로부터 선택된 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않고,
m은 0 ≤m ≤4의 정수이고,
n은 0 ≤n ≤3의 정수이고;
상기에서,
m이 1을 초과하는 경우에, R1기는 서로 동일하거나 상이하고,
n이 1을 초과하는 경우에, R2기는 서로 동일하거나 상이하고,
이미다졸릴기의 두개의 질소 원자가 치환된 경우에, 이미다졸릴기는 양이온성 이미다졸리늄기이고,
"알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고,
"알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬-옥시기이고,
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고,
"알케닐렌"은 1개 내지 3개의 이중결합 및 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고,
"알키닐렌"은 1개 내지 3개의 삼중결합 및 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고,
"시클로알킬"은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는, 포화되거나 부분적으로 포화된 단일환 또는 다환 기이고,
"헤테로시클로알킬"은 질소, 산소 및 황에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5개 내지 7개 고리원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 단일환 또는 다환 기이고,
"아릴"은 페닐, 나프틸, 또는 비페닐 기이고,
"헤테로아릴"은 5개 내지 11개의 고리원을 가지고 질소, 산소 및 황에서 선택된 1개 내지 3개 헤테로 원자를 함유하며, 방향족이거나 하나 이상의 방향족 고리를 함유하는 단일환 또는 이환 기이고,
알킬에 관한 "치환되거나 치환되지 않은"이라는 표현은 탄화수소 쇄의 1개 내지 3개 탄소 원자가 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 메르캅토, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 퍼할로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 카르바모일 또는 알콕시카르보닐아미노 기에서 선택된 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 치환될 수 있음을 의미하고,
아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬아릴 및 아릴아미노아릴에 관한 "치환되거나 치환되지 않은"이라는 표현은, 다르게 기술되지 않는 한, 상기 기의 고리 부분(들)이 할로겐 원자, 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 메르캅토, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 퍼할로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 카르바모일 또는 알콕시카르보닐아미노 기로부터 선택된 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있음을 의미하고,
"퍼할로알킬"은 1개 내지 9개의 할로겐 원자에 의해 치환된 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 기이다.
시클로알킬기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2,2,1]헵틸, 아다만틸 기가 있다.
헤테로아릴기에는 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이돌릴 기가 있다.
헤테로시클로알킬기에는 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노 기가 있다.
약학적으로 허용되는 산에는 염산, 하이드로브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 젖산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸말산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄설폰산, 캠포르산 등이 있다.
약학적으로 허용되는 염기에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 있다.
본 발명은 특히 A가 결합, 설포닐기 또는 알킬렌기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
유리하게는, 본 발명은 B가 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
화학식(I)의 화합물에서 m은 바람직하게는 0이다.
바람직한 본 발명의 화합물은 X가 산소 원자인 것이다.
바람직한 본 발명의 화합물은 D가 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬 기에 의해 치환된 알킬렌기임을 특징으로 하는 것이다.
다른 바람직한 화학식(I)의 화합물은 R2가 수소 원자, 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬 기임을 특징으로 하는 것이다.
바람직한 화학식(I)의 화합물에서 n은 0, 1, 또는 2이다.
본 발명은 보다 특별하게는 m이 0이고, X가 산소 원자이고, A가 결합, 설포닐기 또는 알킬렌기이고, B가 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 벤질페닐기, 피리딜기, 아닐리노페닐기 또는 티에닐기이고, D가 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐메틸기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌기이고, n이 0, 1, 또는 2이고, R2가 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬 기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 보다 특별하게는 m이 0이고, X가 산소 원자이고, A가 결합, 설포닐기 또는 알킬렌기이고, B가 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 벤질페닐기, 피리딜기, 아닐리로페닐기, 또는 티에닐기이고, D가 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐메틸기에 의해 치환되거나 치환되지 않고 이미다졸릴기의 질소 원자 중 하나에 부착된 알킬렌기이고, n이 0, 1, 또는 2이고, R2가 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬 기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 가장 특별하게는 3차-부틸 4-(1-[2-벤질-3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페닐-카르바메이트, 1-[2-벤질-3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-3-(3-브로모페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온, 1-[2-벤질-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로필]-3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 비스트리플루오로아세테이트, 3-(3-브로모페닐)-1-{3-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]프로필}-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 제조 방법에 있어서, 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로 사용하여, 이를 하기 화학식(III)의 알코올 화합물과 축합시켜 디알킬 아조디카르복실레이트 및 트리아릴포스핀의 존재 하에서 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 이에 케톤-작용성 티온화제를 작용시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하고, 화학식(IV) 및 화학식(V)의 화합물은 하기 화학식(VI)로 표현되고, D가 질소 원자 N1'에 의해 이미다졸기에 부착된 경우(p는 0)의 화학식(VI)의 화합물은 화학식(I)의 화합물의 특정예인 하기 화학식(I/a)의 화합물에 해당하고, 이에 Hal-R3시약을 작용시켜 화학식(I)의 화합물의 특정예인 하기 양이온성 화합물(I/b)을 수득하고, D가 탄소 원자 C2', C4', 및 C5'에 의해 이미다졸릴 기에 부착된 경우(p는 1)의 화학식(VI)의 화합물은 하기 화학식(VII)의 화합물에 해당하고, 화학식(VII)의 화합물에 염산을 포함하는 산을 작용시켜 화학식(I)의 화합물의 특정예인 탈보호된 화합물(I/c)를 수득하고, 화학식(I/c)의 화합물의 이미다졸릴 기의 질소 원자 N1'를 Hal-R4시약에 의해 적절한 촉매의 존재 또는 부재 하에 치환시켜 알카리성 매질 중에서 화학식(I)의 화합물의 특정예인 하기 화학식(I/d)의 화합물을 수득하거나, 화학식(VII)의 화합물을 알킬화제, Hal-R5와 반응시켜 하기 화학식(VIII)의 양이온성 화합물을 수득하고, 이를 메탄올 중에서 가열시킴에 의해 탈보호시켜, 화학식(I)의 화합물의 특정예인 하기 화학식(I/e)의 화합물을 수득하고,
상기 화학식 (I/a) 내지 (I/e)의 화합물 모두는 화학식(I)의 화합물을 구성하고, 요망되는 경우에 이를 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 선택적으로 통상적인 분리 기술에 의해 이들의 이성질체(부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 기하학적 이성질체)로 분리하고, 요망되는 경우 요망되는 생성물을 용이하게 수득하도록 이들의 중간생성물을 합성 과정에서 보호하거나 탈보호하고, 요망되는 경우, 이들의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 제조 방법에 관한 것이다:
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
; 및
:
상기 식에서,
R1, R2, A, B, D, m, X는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
R3는 아릴 또는 헤테로아릴 기를 제외하고 R2와 같은 의미를 가지고,
R4및 R5는 수소 원자 및 아릴 및 헤테로아릴 기를 제외하고 R2와 같은 의미를 가지고,
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이고,
q는 0 ≤q ≤2의 정수이고,
p는 0 ≤p ≤1의 정수이고,
Hal은 할로겐 원자이고,
Hal(-)는 할로겐 원자 Hal에 해당하는 음이온이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 불활성, 비독성 부형제 또는 담체와 조합하여 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에는 경구, 비경구, 비강 또는 경피적 투여, 정제 또는 당의정, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 로렌지, 좌약, 크림, 연고, 피부 겔 등에 적합한 것들이 있다.
유용한 용량은 환자의 연령, 체중, 질병의 경중 및 특성, 및 경구, 비강, 직장 또는 비경구적일 수 있는 투여 경로에 따라 다양하다. 일반적으로 24 시간 당 1 내지 3회 투여에 의한 치료에 대해 0.05 내지 500mg이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하나 어떤 식으로든 본 발명을 제한하지 않는다. 기술된 화합물의 구조는 일반적인 분광 분석 기술에 의해 확인된다.
사용된 출발 물질은 공지된 제품이거나 공지된 방법에 의해 제조된 생성물이다.
제법 1 : 3-(3-브로모페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
이사토익 무수물 10g, 3-브로모아닐린 6g, 및 카르보닐디이미다졸 20g의 혼합물을 120℃에서 1시간 30분 동안 교반시켰다. 주변 온도가 되도록 한 후, 물 100㎖을 고형 잔류물에 첨가하고 불용성 물질을 여과에 의해 회수하여 최소량의 에탄올로 세척하였다. 수득된 원액 고형물 15g을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄올/에틸 아세테이트: 95/5)에 의해 정제하였다. 생성물 10g을 수득하였다.
녹는점: (cap.)>250℃
원소 미량분석:
C H N Br
%계산치 53.02 2.86 8.83 5.19
%실측치 52.73 2.84 8.60 4.90
제법 2 : 3차-부틸 4-(2,4-디옥소-1,4-디하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페닐-카르바메이트
3-브로모아닐린을 3차-부틸-4-아닐리노카르바메이트로 대체하여 제법 1에 따라 상기 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
C H N
%계산치 64.58 5.42 11.89
%실측치 64.22 5.37 11.62
제법 3 : 3-(페닐설포닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
특허 출원 WO 00/10982에 기술된 방법에 따라 상기 생성물을 수득하였다.
제법 4 : 3-(3-티에닐설포닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-티오펜설폰아미드로부터 출발하여 제법 3에 기술된 방법에 따라 상기 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
C H N S
%계산치 46.74 2.62 9.09 20.80
%실측치 47.35 2.89 9.53 21.22
제법 5 : 3-메틸-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
디클로로메탄 10㎖ 중의 트리포스겐 6.6g의 용액을, 디클로로메탄 500㎖ 중의 2-아미노-N-메틸벤즈아미드 10g의 용액에 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반시키고, 용매를 증발시켰다. 수득된 원액 생성물 10.5g을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(톨루엔/메탄올/NH3: 95/5/0.1)에 의해 정제하였다. 생성물 2.2g을 수득하였다.
녹는점: (cap.) 205 내지 209℃
원소 미량분석:
C H N
%계산치 61.36 4.58 15.90
%실측치 61.66 4.38 15.00
제법 6 : 3-(1H-이미다졸-1-일)-1-프로판올
브로모프로판올 100㎖을 부탄올 100㎖ 중의 이미다졸 68g 및 수산화나트륨 43g의 현탁액에 1시간에 걸쳐서 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 1/2시간 동안 140℃에서 교반시켰다. 주변 온도로 회복시킨 후에, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 에탄올로 세척하였다. 증발에 의해 용매를 제거한 후에, 수득된 오일은실리카겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/NH3: 95/5/0.1)에 의해 정제하였다. 생성물 95g을 오일 형태로 수득하였다.
원소 미량분석:
C H N
%계산치 57.12 7.94 22.20
%실측치 57.35 7.42 21.80
제법 7 : 3-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐-1-프로판올
단계 a: 에틸 3-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐프로파노에이트
이미다졸 10g를 100㎖ 에탄올 중의 에틸 아트로페이트(Helvetica Chimica Acta, 69, 2048, 1986) 10g의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 주변 온도에서 교반시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 오일 20g을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/NH3: 95/5/0.1)에 의해 정제하였다. 생성물 11g를 오일의 형태로 수득하였다.
원소 미량분석:
C H N
%계산치 68.83 6.60 11.47
%실측치 68.38 6.76 11.18
단계 b: 3-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐-1-프로판올
수소화알루미늄리튬(LiAlH4) 2.2g을 불활성 대기 하에서 30분에 걸쳐서 0℃의 300㎖ THF 중의 에틸 3-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐-프로파노에이트 11g의 용액에 첨가하였다. 다음에 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 습윤 황산나트륨(Na2SO4)로 가수분해한 후에, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 취하고 물로 세척하고 유기용액 상을 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 생성물 6g을 수득하였다.
원소 미량분석:
C H N
%계산치 71.76 6.48 13.85
%실측치 72.67 7.00 12.49
제법 8 : 4-[2-하이드록시-1-(1H-이미다졸-1-일메틸)에틸]벤조니트릴
제법 7과 동일한 조건에 따라 2-(4-브로모페닐)-3-이미다졸-1-일-1-프로판올을 제조하였다. 시안화 아연(ZnCN2) 5g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4) 1.5g를 가스가 제거된 DMF 30㎖ 중의 2-(4-브로모페닐)-3-이미다졸-1-일-1-프로판올 5.5g의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 300W의 동력의 마이크로파로 15분간 교반시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 증발에 의해 용매를 제거한 후에 회수된 원액 생성물 7.5g을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/NH3: 95/5/0.1)에 의해 정제하였다. 생성물 4.2g를 수득하였다.
녹는점: (cap.) 140 내지 143℃
원소 미량분석:
C H N
%계산치 68.71 5.77 18.49
%측정치 67.95 5.58 18.10
제법 9 : 2-벤질-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-프로판올
에틸 아트로페이트 대신에 에틸 2-벤질아크릴레이트로부터출발하여(Synthetic Communication, 18, 11, 1213, 1988), 제법 7에 따라 생성물을 수득하였다. 생성물 6.5g를 오일의 형태로 수득하였다.
원소 미량분석:
C H N
%계산치 72.19 7.16 12.95
%실측치 71.85 7.01 12.65
제법 10 : 3-(1H-이미다졸-1-일)-1-페닐-1-프로판올
단계 a: 3-(1H-이미다졸-1-일)-1-페닐-1-프로파논
3-클로로프로피오페논 1.7g, 요오드화 칼륨(KI) 0.1g, 및 이미다졸 2g의 현탁액을 16시간 동안 150℃에서 가열하였다. 주변 온도로 회복시킨 후에, 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/에탄올: 98/2)에 의해 정제하였다. 생성물 0.9g을 수득하였다.
원소 미량분석:
C H N
%계산치 71.98 6.04 13.99
%실측치 71.97 6.06 13.86
단계 b: 3-(1H-이미다졸-1-일)-1-페닐-1-프로판올
소듐 보로하이드라이드 2g을 60㎖ 메탄올 중에 용해된, 상기 단계에서 제조된 화합물 4g에 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 증발에 의해 용매를 제거한 후에, 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올: 95/5)에 의해 정제하였다. 생성물 1.6g을 수득하였다.
녹는점: (cap.) 108 내지 110℃
원소 미량분석:
C H N
%계산치 71.26 6.98 13.85
%측정치 70.55 6.86 13.48
제법 11 : 4-[1-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]벤조니트릴
1-(4-프로모페닐)-3-이미다졸-1-일-1-프로판올을 1-[(4-브로모페닐)-3-이미다졸-1-일]페닐-1-프로파논으로부터 출발하여 제법 10에 따라 합성하였다. 제법 8과 동일한 조건에서 시아노기에 의해 브롬을 대체하였다. 생성물 4.5g을 수득하였다.
녹는점: (cap.) 94 내지 97℃
원소 미량분석:
C H N
%계산치 68.71 5.77 18.49
%실측치 67.83 5.45 18.02
제법 12: 3-(1H-이미다졸-1-일)-3-페닐-1-프로판올
10㎖ 에탄올 중의 에틸 3-(1H-이미다졸-1-일)-3-페닐아크릴레이트(Tetrahedron Letters, 37, 40, 7249, 1996) 및 5% 흑연 상 팔라듐(Pd/C)의 현탁액을 수소 60psi 하에서 교반시키고, 주변 온도로 24시간 동안 유지하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 증발에 의해 용매를 제거한 후에, 에틸 3-(1H-이미다졸-1-일)-3-페닐프로파노에이트 1.1g을 수득하였다. 후자를 제법 7과 동일한 조건 하에서 환원시켰다. 생성물 0.4g을 수득하였다.
녹는점: (cap.) 63 내지 66℃
원소 미량분석:
C H N
%계산치 71.26 6.98 13.85
%실측치 70.82 6.51 13.63
제법 13 : 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판올
단계 a: 에틸 3-(1H-이미다졸-2-일)아크릴레이트
에탄올 550㎖ 중의 1H-이미다졸-2-카르브알데하이드 10.9g, K2CO347g 및 에틸 트리에톡시포스포노아세테이트 28㎖의 현탁액을 1시간동안 70℃에서 교반시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올: 95/5)에 의해 정제하였다. 생성물 12.7g을 수득하였다.
원소 미량분석:
C H N
%계산치 57.82 6.07 16.86
%실측치 57.61 6.06 16.87
단계 b: 에틸 3-(1H-이미다졸-2-일)프로파노에이트
에탄올 500㎖ 중의 상기 단계에서 제조된 화합물 12.5g 및 Pd/C(10%) 1.5g의 현탁액을 16시간 동안 주변 온도에서 수소 60psi 하에서 교반시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성물 12.5g을 수득하였다.
녹는점: (cap.) 107 내지 109℃
원소 미량분석:
C H N
%계산치 57.13 7.19 16.66
%실측치 57.06 7.18 16.55
단계 c: 에틸 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-2-일)프로파노에이트
디메틸포름아미드(DMF) 50㎖ 중의 상기 단계에서 제조된 화합물 8.4g, 및 트리에틸아민 15㎖ 및 트리틸 클로라이드 15g의 용액을 16시간 동안 주변 온도에서 교반시켰다. 물 150㎖을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성물 21g을 여과 후에 회수하였다.
녹는점: (cap.) 222 내지 225℃
원소 미량분석:
C H N
%계산치 79.00 6.38 6.82
%실측치 79.06 6.42 6.44
단계 d: 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판올
상기 단계에서 제조된 에스테르를 수소화 리튬 알루미늄(LiAlH4)으로 제법 7과 동일한 조건 하에서 환원시켰다.
녹는점: (cap.) 138 내지 140℃
원소 미량분석:
C H N
%계산치 81.49 6.56 7.60
%실측치 80.85 6.23 7.41
제법 14 : 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-1-프로판올
화합물을 메틸 3-(1H-이미다졸-4-일)아크릴레이트로부터 출발하여 제법 13에 기술된 단계 a 내지 d에 따라 합성하였다.
원소 미량분석:
C H N
%계산치 81.49 6.56 7.60
%실측치 81.26 6.59 6.55
제법 15 : 3-(4-클로로페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 4-클로로아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 16 : 3-(2-메톡시페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 2-메톡시아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 17 : 3-(2-플루오로페닐)-2.4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 2-플루오로아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 18 : 3-(2-클로로페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 2-클로로아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 19 : 3-(2-브로모페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 2-브로모아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 20 : 3-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 2-트리플루오로메틸아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 21 : 3-(2-니트로페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 2-니트로아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 22 : 3-(2-아닐리노페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 2-아닐리노아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 23 : 3-(2-벤질페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 2-벤질아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 24 : 3-(3-플루오로페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 3-플루오로아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 25 : 3-(3-클로로페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 3-클로로아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 26 : 3-(3-트리플루오로메틸페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 3-트리플루오로메틸아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 27 : 3-(3-니트로페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 3-니트로아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 28 : 3-(3-시아노페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 3-시아노아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 29 : 3-(3-메톡시페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 3-메톡시아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 30 : 3-(3-디메틸아미노페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 3-디메틸아미노아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 31 : 3-(3,5-디클로로페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 3,5-디클로로아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 32: 3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 3,5-디(트리플루오로메틸)아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 33 : 3-(2,3-디메틸페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 2,3-디메틸아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 34 : 3-(4-플루오로페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 4-플루오로아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 35 : 3-(4-브로모페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 4-브로모아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 36 : 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 4-트리플루오로메틸아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 37 : 3-(4-니트로페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 4-니트로아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 38 : 3-(4-시아노페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 4-시아노아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 39 : 3-(4-메틸페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 4-메틸아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 40 : 3-(4-메톡시페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 4-메톡시아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 41 : 3-(4-디메틸아미노페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 4-디메틸아미노아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 42 : 3-(4-아닐리노페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아닐린을 4-아닐리노페닐아민으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 43 : 3-(2-피리딜)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 2-아미노피리딘으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 44 : 3-(3-피리딜)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 3-아미노피리딘으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 45 : 3-(4-피리딜)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 4-아미노피리딘으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 46 : 3-시클로헥실-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 시클로헥산아민으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 47 : 3-비시클로[2.2.1]헵트-3-일-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 비시클로[2.2.1]헵트-일아민으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 48 : 3-(1,3-벤조디옥솔-3-일)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 1,3-벤조디옥솔-5-일아민으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 49 : 3-(1-나프틸)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 1-나프틸아민으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 50 : 3-벤질-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 벤질아민으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 51 : 3-(2-펜에틸)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 2-펜에틸아민을 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 52 : 3-(2-페닐프로필)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 2-페닐프로필아민으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 53 : 3-(2-페닐부틸)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 2-페닐부틸아민으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 54 : 3-(2-피리딜메틸)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 2-피리딜메틸아민으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 55 : 3-(3-피리딜메틸)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 3-피리딜메틸아민으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 56 : 3-(시클로프로필메틸)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 시클로프로필메틸아민으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 57 : 3-(1-아다만틸메틸)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 1-아다만틸메틸아민으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 58 : 3-(2-옥소-2-펜에틸)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 2-옥소펜에틸아민으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 59 : 3-(3,4-디클로로페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 3,4-디클로로아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 60 : 3-(2-시아노페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-브로모아날린을 2-시아노아닐린으로 대체하여 제법 1에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 61 : 2-(4-브로모벤질)-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-프로판올
단계 a: 에틸 2-(4-브로모벤질)-3-(1H-이미다졸-1-일)프로파노에이트
200㎖의 THF 중의 에틸 벤조일아세테이트 60㎖, 4-브로모벤질 브로마이드100g, 탄산칼륨 84g 및 요오드화 나트륨 16g의 현탁액을 60℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 탄산칼륨 56g, 파라포름알데하이드 20g 및 THF 400㎖을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 에테르로 추출하였다. 오일 125g을 1ℓ에탄올 중에 취하고 이미다졸 125g를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올-NH3: 95/5)에 의해 정제하였다. 생성물 208g을 수득하였다.
단계 b: 2-(4-브로모벤질)-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-프로판올
수소화 알루미늄 리튬(LiAlH4) 6.5g을 30분에 걸쳐서 800㎖ 에테르 중의 상기 단계의 화합물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성물 23g을 에테르 중에서 결정화하여 수득하였다.
제법 62 : 2-(4-시아노벤질)-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-프로판올
디메틸포름아미드 25㎖ 중의 제법 61의 화합물 5g, Zn(CN)24.5g 및 Pd(PPh3)4의 현탁액을 마이크로파 하에서 15분간 교반시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하엿다. 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올: 95/5)에 의해 정제하였다. 생성물 4.5g을 수득하였다.
실시예 1 : 1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 푸마레이트
10㎖ THF 중의 디에틸 아조디카르복실레이트 1.5㎖의 용액을 테트라하이드로푸란(THF) 100㎖ 중의 상품 3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 2g, 제법 6의 생성물 1.2g 및 수지 상 트리페닐포스핀 5g의 현탁액에 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시키고 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 증발에 의해 용매를 제거한 후에 회수된 생성물 5g을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(톨루엔/메탄올: 95/5)에 의해 정제하고, 수득된 생성물에 에탄올 중의 푸말산을 첨가하여 푸마레이트 염으로 전환시켰다.
녹는점: (cap.) 174 내지 176℃
원소 미량분석:
C H N
%계산치 62.33 4.79 12.11
%실측치 61.60 4.81 11.63
실시예 2 : 3차-부틸 4-(1-[2-벤질-3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페닐카르바메이트
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 2의 생성물을, 제법 6의 생성물 대신에 제법 9의 생성물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
원소 미량분석:
C H N
%계산치 69.67 6.03 12.70
%실측치 68.49 6.22 11.98
실시예 2의 거울상이성질체를, 두개의 거울상이성질체 (R) 및 (S)가 99% 광학적 순도로 수득될 수 있도록 하는 키랄 칼럼 상에서 분리하였다.
거울상이성질체 1:
녹는점: (cap.) 분해>150℃
원소 미량분석:
C H N
%계산치 69.67 6.03 12.70
%실측치 68.56 5.89 12.19
거울상이성질체 2:
녹는점: (cap.) 분해>150℃
원소 미량분석:
C H N
%계산치 69.67 6.03 12.70
%실측치 68.38 6.09 12.33
실시예 3 : 1-[2-벤질-3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-3-(3-브로모페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2.4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 1의 화합물을, 제법 6의 생성물 대신에 제법 9의 생성물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
원소 미량분석:
C H N Br
%계산치 62.92 4.50 10.87 15.50
%실측치 62.31 4.72 10.34 15.21
실시예 4 : 1-[3-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐프로필]-3-(페닐설포닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 3의 화합물을, 제법 6의 생성물 대신에 제법 7의 생성물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
원소 미량분석:
C H N S
%계산치 64.18 4.56 11.52 6.59
%실측치 64.04 4.68 11.12 6.38
실시예 5: 1-[3-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐프로필]-3-(3-티에닐설포닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 4의 화합물을, 제법 6의 화합물 대신에 제법 7의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
원소 미량분석:
C H N S
%계산치 58.52 4.09 11.37 13.02
%실측치 58.44 4.47 10.96 13.18
실시예 6 : 3차-부틸 4-(1-[2-(4-시아노페닐)-3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페닐카르바메이트
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 2의 화합물을, 제법 6의 화합물 대신에 제법 8의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
녹는점: (cap.) 분해>220℃
원소 미량분석:
C H N
%계산치 68.31 5.37 14.94
%실측치 67.92 5.46 14.64
실시예 7 : 3차-부틸 4-(1-[1-(4-시아노페닐)-3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페닐카르바메이트
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 2의 화합물을, 제법 2의 생성물 대신에 제법 11의 생성물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
원소 미량분석:
C H N
%계산치 68.31 5.37 14.94
%실측치 67.94 5.46 14.51
실시예 8 : 1-[2-벤질-3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
제법 6의 생성물 대신에 제법 9의 생성물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
원소 미량분석:
C H N
%계산치 74.29 5.54 12.84
%실측치 73.49 6.30 10.89
실시예 8의 거울상이성질체를, 두개의 거울상이성질체 (R) 및 (S)를 99% 이상의 광학적 순도로 수득될 수 있도록 하는 키랄 칼럼 상에서 수행하였다.
거울상이성질체 1:
C H N
%계산치 74.29 5.54 12.84
%실측치 73.20 5.85 12.25
거울상이성질체 2:
C H N
%계산치 74.29 5.54 12.84
%실측치 73.10 5.41 12.25
실시예 9 : 3차-부틸 4-(1-[3-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐프로필]-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페닐카르바메이트
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 2의 화합물을, 제법 6의 생성물 대신에 제법 7의 생성물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
녹는점: (cap.) 178 내지 191℃
원소 미량분석:
C H N
%계산치 69.26 5.81 13.03
%실측치 67.46 5.88 12.11
실시예 10 : 3-(3-브로모페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 1의 화합물을, 제법 6의 생성물 대신에 제법 7의 생성물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
원소 미량분석:
C H N Br
%계산치 62.29 4.22 11.17 15.94
%실측치 63.00 4.22 10.80 15.54
실시예 11: 4-[1-(3-(3-브로모페닐)-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-1(2H)-퀴나졸리닐)-3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]벤조니트릴
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 1의 화합물을, 제법 6의 생성물 대신에 제법 11의 생성물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
원소 미량분석:
C H N Br
%계산치 61.61 3.83 13.30 15.18
%실측치 61.13 4.20 12.65 14.65
실시예 12 : 1-[3-(1H-이미다졸-1-일)-1-페닐프로필]-3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
제법 6의 생성물 대신에 제법 10의 생성물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
녹는점: >230℃
원소 미량분석:
C H N
%계산치 73.92 5.25 13.26
%실측치 73.47 5.43 13.02
실시예 13 : 1-[3-(1H-이미다졸-1-일)-3-페닐프로필]-3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
제법 6의 생성물 대신에 제법 12의 생성물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
녹는점: (cap.) 202 내지 205℃
원소 미량분석:
C H N
%계산치 73.92 5.25 13.26
%실측치 73.69 5.36 13.29
실시예 14 : 3-(3,4-디클로로페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 59의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
녹는점: (cap.) 188 내지 192℃
원소 미량분석:
C H N Cl
%계산치 57.85 3.88 13.49 17.07
%실측치 57.56 4.10 13.07 16.76
실시예 15 : 1-[3-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐프로필]-3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
제법 6의 생성물 대신에 제법 7의 생성물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
녹는점: (cap.) 111 내지 115℃
원소 미량분석:
C H N
%계산치 73.92 5.25 13.26
%실측치 73.52 5.49 12.39
실시예 15의 거울상이성질체를, 두개의 거울상이성질체 (R) 및 (S)를 98% 이상의 광학적 순도로 수득될 수 있도록 하는 키랄 칼럼 상에서 수행하였다.
거울상이성질체 1:
녹는점: (cap.) 132 내지 135℃
원소 미량분석:
C H N
%계산치 73.92 5.25 13.26
%실측치 73.31 5.16 13.00
거울상이성질체 2:
녹는점: (cap.) 133 내지 136℃
원소 미량분석:
C H N
%계산치 73.92 5.25 13.26
%실측치 72.72 5.12 12.88
실시예 16 : 1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-3-(2-메톡시페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 16의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
원소 미량분석:
C H N
%계산치 67.01 5.36 14.88
%실측치 65.55 5.42 14.53
실시예 17 : 3차-부틸 4-(1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페닐카르바메이트
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 2의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
녹는점: (cap.) 분해>228℃
원소 미량분석:
C H N
%계산치 65.06 5.90 15.17
%실측치 63.04 5.89 14.51
실시예 18 : 3-(3-브로모페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 1의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
원소 미량분석:
C H N Br
%계산치 56.48 4.03 13.17 18.79
%실측치 55.64 4.13 12.57 18.26
실시예 19 : 1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-3-메틸-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 푸마레이트
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 5의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
녹는점: (cap.) 212 내지 213℃
원소 미량분석:
C H N
%계산치 54.54 5.30 13.39
%실측치 53.92 5.17 13.02
실시예 20 : 3-(2,3-디메틸페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 33의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
질량 분광분석: m/z=375.1
실시예 21 : 1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 하이드로클로라이드
단계 a: 3-페닐-1-[-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
상품 3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 및 제법 14의 생성물에서 출발하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 화합물을 합성하였다.
단계 b: 1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
메탄올 3㎖ 중의 상기 단계에서 제조된 화합물 300㎎의 용액에 4N 염산 2㎖을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 수득된 생성물을 에탄올/에테르 혼합물 중에서 결정화하여 생성물 180㎎를 분리하였다.
녹는점: (cap.) 235 내지 238℃
원소 미량분석:
C H N Cl
%계산치 62.74 5.01 14.64 9.26
%실측치 62.12 4.97 14.62 9.95
실시예 22 : 1-[3-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)프로필]-3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
60㎕의 벤질 브로마이드를 2㎖ 아세토니트릴 중의 탄산칼륨(K2CO3) 100㎎ 및 실시예 21에서 제조된 화합물 150㎎의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 주변 온도에서 교반시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발시킨 후에 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(톨루엔/메탄올: 97/3)에 의해 정제하여, 생성물 50㎎를 분리하였다.
원소 미량분석:
C H N
%계산치 74.29 5.54 12.84
%측정치 74.13 6.04 11.68
실시예 22' : 1-[3-(1-벤질-1H-이미다졸-5-일)프로필]-3-페닐-2,4-(1H,3H)-퀴나졸린디온
단계 a: 3-페닐-1-[3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
상품 3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 및 제법 14의 생성물에서 출발하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물을 합성하였다.
단계 b: 1-[3-(1-벤질-1H-이미다졸-5-일)프로필]-3-페닐-2,4-(1H,3H)-퀴나졸린디온
벤질 브로마이드 80㎕를 메틸 에틸 케톤 3㎖ 중의 상기 단계에서 합성된 화합물(300㎎)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반시키면서 55℃에서 2시간동안 둔 후에, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 고형 잔류물을 3㎖의 메탄올 중에 취하여 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다.
다음에, 용매를 증발시키고 원액 고형물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올: 95/5)에 의해 정제하였다.
원소 미량분석:
C H N
%계산치 74.29 5.54 12.84
%실측치 74.42 5.94 11.85
실시예 23 : 1-[3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
벤질 브로마이드 대신에 요오드화 메틸을 사용하여 실시예 22와 동일한 방법으로 화합물을 제조하였다.
원소 미량분석:
C H N
%계산치 69.98 5.59 15.55
%실측치 69.25 5.87 15.58
실시예 24: 1-[3-(1H-이미다졸-2-일)프로필]-3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
단계 a: 3-페닐-1-[3-(1-트리틸-1H-이미다졸-2-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
상품 3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 및 제법 13의 생성물에서 출발하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물을 합성하였다.
단계 b: 1-[3-(1H-이미다졸-2-일)프로필]-3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
상기 단계에서 제조된 화합물을 출발 시약으로 사용하여 실시예 21, 단계 b와 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
녹는점: (cap.) 230 내지 232℃
원소 미량분석:
C H N
%계산치 69.35 5.24 16.17
%실측치 68.89 5.24 15.94
실시예 25 : 1-[3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로필]-3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
실시예 24의 화합물을 출발 물질로 사용하여 실시예 23과 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
녹는점: (cap.) 232 내지 235℃
원소 미량분석:
C H N
%계산치 69.98 5.59 15.55
%실측치 70.09 5.60 15.34
실시예 26 : 1-[3-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)프로필]-3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
실시예 24의 화합물을 출발 물질로 사용하여 실시예 22와 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
녹는점: (cap.) 182 내지 185℃
원소 미량분석:
C H N
%계산치 74.29 5.54 12.84
%실측치 72.72 5.50 12.50
실시예 27 : 2-[3-(2,4-디옥소-3-페닐-3,4-디하이드로-1(2H)-퀴나졸리닐)프로필]-1,3-디메틸-1H-이미다졸-3-윰 요오드
과량의 요오드화 메틸을 사용하여 실시예 25와 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
녹는점: (cap.)>240℃
원소 미량분석:
C H N I
%계산치 52.60 4.61 11.15 25.26
%실측치 50.53 4.55 10.53 22.98
실시예 28 : 3차-부틸 4-(1-[3-(1H-이미다졸-5-일)프로필]-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페닐카르바메이트
제법 2의 화합물로부터 출발하여 제법 14의 화합물을 염산으로 상술된 바와 같이 '디트리틸화'시켜 실시예 1과 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=462
실시예 29 : 3차-부틸 4-(1-[3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로필]-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페닐카르바메이트
단계 a에서 출발 물질로서 제법 2의 화합물 및 제법 14의 화합물을 사용하여 단계 b에서 벤질브로마이드 대신에 요오드화 메틸을 첨가하여 실시예 22'와 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=476
실시예 30 : 3차-부틸 4-(1-[3-(1-벤질-1H-이미다졸-5-일)프로필]-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페닐카르바메이트
제법 2 및 14의 화합물을 단계 a의 출발 물질로서 사용하여 실시예 22'와 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석:[M+H]+=552
실시예 31 : 3차-부틸 4-(1-{3-[1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일]프로필}-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페닐카르바메이트
벤질 브로마이드 대신에 1-브로모메틸-4-클로로벤젠을 출발 시약으로 사용하여 실시예 30과 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=586
실시예 32 : 3차-부틸 4-(1-{3-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]프로필}-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페닐카르바메이트
벤질 브로마이드 대신에 1-브로모메틸-4-시아노벤젠을 출발 시약으로 사용하여 실시예 30과 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
실시예 33 : 3차-부틸 4-(1-{3-[1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-일]프로필}-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페닐카르바메이트
벤질 브로마이드 대신에 1-클로로메틸-4-메톡시벤젠을 출발 물질로 사용하여 실시예 30과 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석:[M+H]+=582
실시예 34 : 3차-부틸 4-(1-{3-[1-(4-메틸벤질)-1H-이미다졸-5-일]프로필}-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페닐카르바메이트
벤질 브로마이드 대신에 1-브로모메틸-4-톨루엔을 출발 물질로 사용하여 실시예 30과 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=566
실시예 35 : 3-(4-아미노페닐)-1-{3-[1-(4-메틸벤질)-1H-이미다졸-5-일]-프로필}-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
실시예 34의 생성물에서 출발하여 Boc 기(에틸 아세테이트 중의 염산)의 통상적인 탈보호에 의해 화합물을 제조하였다.
실시예 36 : 3-(4-아미노페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 디하이드로클로라이드
실시예 17의 생성물에서 출발하여 Boc 기(에틸 아세테이트 중의 염산)의 통상적인 탈보호에 의해 화합물을 제조하였다.
녹는점: (cap.) 분해>230℃
원소 미량분석:
C H N Cl
%계산치 55.30 4.88 16.13 16.32
%실측치 55.68 4.53 15.90 16.98
실시예 37 : 3-(4-클로로페닐)-1-[3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
제법 2의 화합물을 제법 15의 화합물로 대체하여 실시예 29와 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=395
실시예 38 : 1-[3-(1-벤질-1H-이미다졸-5-일)프로필]-3-(4-클로로페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
제법 2의 화합물을 제법 15의 화합물로 대체하여 실시예 30과 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=471
실시예 39 : 3-(4-클로로페닐)-1-{3-[1-(4-메틸벤질)-1H-이미다졸-5-일]-프로필}-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
제법 2의 화합물을 제법 15의 화합물로 대체하여 실시예 34와 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=485
실시예 40 : 3-(4-클로로페닐)-1-{3-[1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-일]-프로필}-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
제법 2의 화합물을 제법 15의 화합물로 대체하여 실시예 33과 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=501.1
실시예 41 : 3-(4-클로로페닐)-1-{3-[1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일]-프로필}-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
제법 2의 화합물을 제법 15의 화합물로 대체하여 실시예 31과 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=505
실시예 42 : 3-(4-클로로페닐)-1-{3-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]-프로필}-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
제법 2의 화합물을 제법 15의 화합물로 대체하여 실시예 32와 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=496
실시예 43 : 3-(3-브로모페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-5-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
제법 1의 화합물로부터 단계 a에서 출발하여 실시예 21과 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=425
실시예 44 : 3-(3-브로모페닐)-1-[3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로필]-1-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
제법 1 및 14의 화합물을 단계 a에서 출발 물질로 사용하고, 단계 b에서 벤질 브로마이드 대신에 요오드화 메틸을 첨가하여 실시예 22'와 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=439
실시예 45 : 3-(3-브로모페닐)-1-{3-[1-(4-메틸벤질)-1H-이미다졸-5-일]-프로필}-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
요오드화 메틸 대신에 1-브로모메틸-4-톨루엔을 출발 시약으로 사용하여 실시예 44와 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=529
실시예 46 : 3-(3-브로모페닐)-1-{3-[1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일]-프로필}-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
요오드화 메틸 대신에 1-브로모메틸-4-클로로벤젠을 사용하여 실시예 44와 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=548.9
실시예 47 : 3-(3-브로모페닐)-1-{3-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]-프로필}-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
요오드화 메틸 대신에 1-브로모메틸-4-시아노벤젠을 사용하여 실시예 44와 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=540
실시예 48 : 1-[3-(1-벤질-1H-이미다졸-5-일)프로필]-3-(3-브로모페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
요오드화 메틸 대신에 벤질 브로마이드를 출발 시약으로 사용하여 실시예 44와 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=515
실시예 49 : 3-(3-브로모페닐)-1-{3-[1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-일]-프로필}-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
요오드화 메틸 대신에 1-클로로메틸-4-메톡시벤젠을 출발 물질로 사용하여 실시예 44와 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
[M+H]+=545.1
실시예 50 : 3-(2-메톡시페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-5-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
단계 a에서 제법 14 및 16의 화합물을 출발 물질로 사용하고 실시예 21, 단계 b와 같이 단계 b를 수행하여 실시예 33'와 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=377.1
실시예 51 : 3-(2-메톡시페닐)-1-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
제법 14 및 16의 화합물을 단계 a에서 출발 물질로 사용하고 단계 b에서 벤질 브로마이드 대신에 요오드화 메틸을 사용하여 실시예 22'와 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=391.1
실시예 52 : 1-[3-(1-벤질-1H-이미다졸-5-일)프로필]-3-(2-메톡시페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
요오드화 벤질 대신에 요오드화 메틸을 사용하여 실시예 51과 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=466.7
실시예 53 : 3-(2-메톡시페닐)-1-{3-[1-(4-메틸벤질)-1H-이미다졸-5-일]-프로필}-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
요오드화 메틸 대신에 1-브로모메틸-4-톨루엔을 사용하여 실시예 51과 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=481.1
실시예 54 : 3-(2-메톡시페닐)-1-{3-[1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-일]프로필}-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
요오드화 메틸 대신에 1-클로로메틸-4-메톡시벤젠을 사용하여 실시예 51과 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=497.1
실시예 55 : 3-(2-메톡시페닐)-1-{3-[1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일]-프로필}-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
요오드화 메틸 대신에 1-브로모메틸-4-클로로벤젠을 사용하여 실시예 51과 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=501.1
실시예 56 : 3-(2-메톡시페닐)-1-{3-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]-1-프로필}-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
요오드화 메틸 대신에 1-브로모메틸-4-시아노벤젠을 사용하여 실시예 51과 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=492.1
실시예 57 : 3-(4-클로로페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-5-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
단계 a에서 제법 14 및 15의 화합물을 사용하고, 실시예 21, 단계 b에서와 같이 단계 b를 수행하여 실시예 22'와 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=381
실시예 58 : 1-{3-[1-(4-메틸벤질)-1H-이미다졸-5-일]프로필}-3-페닐-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온
단계 b의 벤질 브로마이드 대신에 1-브로모메틸-4-톨루엔을 사용하여 실시예 22'와 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=451.1
실시예 59 : 1-{3-[1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-일]프로필}-3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
1-브로모메틸-4-톨루엔 대신에 1-클로로메틸-4-메톡시벤젠을 사용하여 실시예 58과 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=467.1
실시예 60 : 1-{3-[1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일]프로필}-3-페닐-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온
1-브로모메틸-4-톨루엔 대신에 1-브로모메틸-4-클로로벤젠을 사용하여 실시예 58과 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=471
실시예 61 : 1-{3-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]프로필}-3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
1-브로모메틸-4-톨루엔 대신에 1-브로모메틸-4-시아노벤젠을 사용하여 실시예 58과 동일한 조건 하에서 화합물을 제조하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=462.1
실시예 62 : 3-(2-플로오로페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 17의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
실시예 63 : 3-(2-클로로페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 18의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=381.1
실시예 64 : 3-(2-브로모페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 19의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=425
실시예 65 : 3-(2-트리플루오로메틸페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 20의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=415
실시예 66 : 3-(2-니트로페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 21의 화합물을 사용하여 실시예 21과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=392
실시예 67 : 3-(2-아닐리노페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 22의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=438
실시예 68 : 3-(2-벤질페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 23의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=437.1
실시예 69 : 3-(2-시아노페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 60의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=372.1
실시예 70 : 3-(3-플로오로페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 24의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=365.1
실시예 71 : 3-(3-클로로페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 25의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=381
실시예 72 : 3-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 26의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=415
실시예 73 : 3-(3-니트로페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 27의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=392.1
실시예 74 : 3-(3-시아노페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 28의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=372.1
실시예 75 : 3-(3-메톡시페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 29의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=377.1
실시예 76 : 3-(3-디메틸아미노페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 30의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=390.1
실시예 77 : 3-(3,5-디클로로페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 31의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=415
실시예 78 : 3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 32의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=483
실시예 79 : 3-(4-플루오로페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 34의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=365.1
실시예 80 : 3-(4-클로로페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 15의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=381
실시예 81 : 3-(4-브로모페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 35의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=425
실시예 82 : 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 36의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=415.1
실시예 83 : 3-(4-니트로페닐)-1-[3-1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 37의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=392.1
실시예 84 : 3-(4-시아노페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 38의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=372.1
실시예 85 : 3-(4-메틸페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 39의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=361
실시예 86 : 3-(4-메톡시페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 40의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=377
실시예 87 : 3-(4-디메틸아미노페닐)-1-[3-1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 41의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=390.1
실시예 88 : 3-(4-아닐리노페닐)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 42의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=438.1
실시예 89 : 3-(2-피리딜)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 43의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=348.1
실시예 90 : 3-(3-피리딜)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 44의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=348.1
실시예 91 : 3-(4-피리딜)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 45의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=348.1
실시예 92 : 3-시클로헥실-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 46의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=353
실시예 93 : 3-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 47의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=365
실시예 94 : 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 48의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=391.1
실시예 95 : 3-(1-나프틸)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 49의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=397.1
실시예 96 : 3-벤질-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 50의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=361.1
실시예 97 : 3-(2-펜에틸)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 51의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=375.2
실시예 98 : 3-(3-페닐프로필)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 52의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=389.2
실시예 99 : 3-(4-페닐부틸)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 53의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=403.3
실시예 100 : 3-(2-피리딜메틸)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 54의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=362.1
실시예 101 : 3-(3-피리딜메틸)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 55의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=362.1
실시예 102 : 3-(시클로프로필메틸)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 56의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=325.2
실시예 103 : 3-(아다만틸메틸)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 57의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=419
실시예 104 : 3-(2-옥소-2-펜에틸)-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 58의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석: [M+H]+=389.1
실시예 105 : 1-[2-벤질-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로필]-3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 비스트리플루오로아세테이트
제법 14의 생성물 대신에 단계 a에서 2-벤질-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-5-일)-1-프로판올을 사용하여 실시예 21과 동일한 실험 방법을 수행하였다. 실시예 23과 동일한 조건 하에서 이미다졸의 메틸화 후에 단계 b에서 염산 대신에 트리플루오로아세트산으로 산성화를 수행하였다.
원소 미량분석:
C H N
%계산치 56.64 4.16 8.26
%실측치 55.11 4.15 7.94
실시예 106 : 1-[2-페닐-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로필]-3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
실시예 23과 동일한 조건 하에서 이미다졸의 메틸화 후에 단계 b를 거쳐 제법 14의 생성물 대신에 단계 a에서 2-페닐-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-5-일)-1-프로판올을 사용하여 실시예 21과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
원소 미량분석:
C H N
%계산치 74.29 5.54 12.84
%실측치 73.94 5.34 12.70
실시예 107 : 3차-부틸 4-(1-[2-(4-브로모벤질)-3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페닐카르바메이트
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 2의 화합물을 사용하고 제법 6의 생성물 대신에 제법 61의 생성물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석:[M+H]+=630
실시예 108 : 4-[3-(3-브로모페닐)-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-1(2H)-퀴나졸리닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)프로필]시아노페닐
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 1의 화합물을, 제법 6의 생성물 대신에 제법 62의 생성물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석:[M+H]+=540
실시예 109 : 3차-부틸 4-(1-[2-(4-시아노벤질)-3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)페닐카르바메이트
3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 대신에 제법 2의 화합물을, 제법 6의 생성물 대신에 제법 62의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 실험 방법을 수행하였다.
질량 분광분석:[M+H]+=577
약리학적 연구
실시예 A : 효소 시험
두개의 효소 FTase 및 GGTase-I을 래트의 뇌로부터 정제하였다. 분쇄 및 원심분리를 수행한 후에, 상청액을 30% 황산 암모늄으로 침전시키고, 생성된 상청액을 50% 황산 암모늄으로 재차 침전시켰다. 다음에, 펠릿을 페닐 아가로스 칼럼을 통과시키고 염화나트륨으로 용출시킨 후에 수집된 분획을 하기 기술된 "신틸레이션 근접 검정(scintillation proximity assay)"에 따라 효소량을 산출하였다. 다음에, 두개의 효소 중 하나에 해당하는 분획을 합쳐서 사용 시까지 -80℃에서 냉동시켰다.
FTase의 효소 활성을 방사성 신틸레이션 근접 검정 방법에 의해 96웰 플레이트 중에서 측정하였다. 바이오틴에 커플링된 라민 B의 카르복시 말단 서열(YRASNRSCAIM)로 구성된 수용체 기질을 방사성표지된 공여체 기질([3H]화르네실 피로포스페이트)의 존재 하에 디메틸 설폭시드(DNSO) 중의 시험 화합물을 여러 농도로 하여 인큐베이션시켰다. 1시간 동안 FTase 효소를 첨가하여 37℃에서 반응을개시한 후에, 신틸런트(scintillant)가 혼입된 비드의 현탁액을 함유하는 적절한 완충액으로 반응을 중단시켰다. 또한, 상기 비드를 스트렙타비딘과 커플링시켜 화르네실화되기 쉬운 펩티드인 바이오틴과 커플링시킴에 의해 캡쳐링(capturing)하고 방사성표지된 화르네실을 신틸런트와 접촉시켰다. 플레이트를 방사성 카운터로 읽어 데이터를 대조군에 대한 백분율로 전환하여 화르네실화의 50% 억제를 유발하는 시험 생성물의 농도로 나타내었다. GGTase-I에 대해서도 수용체 기질을 바이오티닐화된 서열 TKCVIL로, 공여체 기질을 [3H]게라닐게라닐 피로포스페이트로 대체하여 동일한 시험을 수행하였다.
결과:
본 발명의 화합물을 FTase와 관련하여 마이크로몰 미만의 IC50을 보였는데, 이는 본 발명의 화합물이 상기 효소의 강력한 억제제임을 의미하고, IC50이 마이크로몰을 초과하는 경우에 GGTase-I에 대한 상당한 선택성을 증명한다. 예를 들어, 실시예 2의 화합물은 FTase와 관련하여 19nM의 IC50을 가졌다.
실시예 B : 세포 증식 검정
a) 래트 섬유아세포의 RAT2 세포주 및 유전자 v-H-ras의 삽입을 위한 적절한 형질전환체를 사용하여 세포 상에서 청구된 생성물의 유효성을 시험하였다. RAT2 세포에서 시험 생성물의 내부 독성의 특성을 규명하였는데, 형태의 변화 및 증식 속도의 증가를 보이는 형질전환된 세포에서 세포내 FTase에 대한 요망되는 특이적 효과를 측정하였다.
모세포 및 형질전환된 세포를 10% 혈청을 함유하는 배지로 96웰 플레이트에서 배양하였다. 14시간 후에, 시험 생성물을 4일 동안 동일한 배지에 첨가하여 세포의 최종 양을 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)를 사용하는 세포 생육성 측정 방법에 의해 간접적으로 산출하였다.
결과:
본 발명의 화합물의 경우에, v-H-ras로 형질전환된 세포의 증식 감소가 수십 나노몰의 범위에서 관찰되었다. 형질전환된 세포의 모세포주의 증식 특성으로의 회복을 반영하는 상기 효과에는 모세포의 표현형(퍼짐 및 굴절율의 감소)로의 형질전환체의 형태의 복귀가 또한 수반되었다. RAT2 세포에서 관찰된 세포 독성 효과로부터의 특정 효과는 마이크로몰랄 범위로 수 유닛(대수치)만큼 차이가 났고, 가장 바람직한 차이는 가장 활성을 보이는 생성물에 대해 4 유닛 이상이었다. 예를 들어, 실시예 2의 화합물은 암유전자 v-H-ras로 형질전환된 세포의 증식 억제 IC50가 9nM이었다.
b) 임상 생검으로부터 얻은 인간 암종 세포주에 대한 추가 시험을 수행하였다. 사용된 모든 세포주는 ATCC(American Type Culture Collection)로부터 얻었고, 4회의 배증 기간에 해당하는 생성물 접촉 기간 동안 96웰 플레이트 중에서 시험을 수행하였다.
결과:
MTT 방법에 의한 간접적인 카운팅(counting)으로부터 본 발명의 화합물의 경우에 마이크로몰 단위의 IC50으로 항증식 활성을 보임이 증명되었다.
실시예 C : 약제학적 조성물
10㎎의 용량을 함유하는 정제 1000개의 제조를 위한 제형
실시예 2의 화합물10g
하이드록시프로필 셀룰로오스2g
밀 전분10g
락토오스100g
마그네슘 스테아르테이트3g
탤크3g
상기 실시예에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 세포내 시그날링과 관련된 화르네실화를 촉매하는 FTase의 강력한 억제제이며 GGTase-I와 관련하여 FTase에 대해 선별성을 보였다. 또한, 본 발명의 화합물은 암 질환의 형질을 보이는 세포주에서 항증식 활성을 보였고, 암 형질을 보이지 않는 모세포로의 표현형의 복귀 현상을 유발하였다.
따라서, 본 발명의 화합물은 Ras 단백질 또는 다른 화르네실화된 단백질을 통한 세포내 시그날링과 관련된 많은 병변 및 혈관 형성 증폭과 관련된 병변의 치료에 유용할 것이고, 특히 이들은 암의 치료 뿐만 아니라 혈관형성술 또는 혈관 수술 후의 재협착의 치료 및 타입 I 신경섬유종증의 치료에 유용할 것이다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염:
    상기 식에서,
    A는 결합 또는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, T, *-A1-T-, *-T-A1-, *-A1-T-A'1- 또는 *-A1-T-A'1-T'- 기이고(여기서, T 및 T'는 동일하거나 상이하고, 각각은 카르보닐, 카르보닐옥시, 티오, 설피닐, 설포닐, 옥시, 아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 카르보닐아미노, 카르보닐아미노알킬, 카르보닐아미노아릴, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노알킬카르보닐, 아미노아릴카르보닐, 설포닐아미노, 설포닐아미노알킬, 설포닐아미노아릴, 아미노설포닐, 아미노알킬설포닐 또는 아미노아릴설포닐 기이고, A1및 A'1은 동일하거나 상이하고, 각각은 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 기이고, '*'는 퀴나졸린 고리의 질소 원자 N3와의 부착 지점이다),
    B는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴아미노아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬아릴 기이고,
    D는 탄화수소 쇄의 탄소 원자가 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬 기이고,
    X는 산소 또는 황 원자이고,
    R1은 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 메르캅토, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 퍼할로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 카르바모일, 또는 알콕시카르보닐아미노 기이고,
    R2는 할로겐 원자, 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬 기이며, 이들 기 각각은 할로겐 원자, 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 메르캅토, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 퍼할로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 카르바모일, 알콕시카르보닐아미노 기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴아미노 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬로부터 선택된 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않고,
    m은 0 ≤m ≤4의 정수이고,
    n은 0 ≤n ≤3의 정수이고;
    상기에서,
    m이 1을 초과하는 경우에, R1기는 서로 동일하거나 상이하고,
    n이 1을 초과하는 경우에, R2기는 서로 동일하거나 상이하고,
    이미다졸릴기의 두개의 질소 원자가 치환된 경우에, 이미다졸릴기는 양이온성 이미다졸리늄기이고,
    "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고,
    "알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬-옥시기이고,
    "알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고,
    "알케닐렌"은 1개 내지 3개의 이중결합 및 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고,
    "알키닐렌"은 1개 내지 3개의 삼중결합 및 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고,
    "시클로알킬"은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는, 포화되거나 부분적으로 포화된 단일환 또는 다환 기이고,
    "헤테로시클로알킬"은 질소, 산소 및 황에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5개 내지 7개 고리원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 단일환 또는 다환 기이고,
    "아릴"은 페닐, 나프틸, 또는 비페닐 기이고,
    "헤테로아릴"은 5개 내지 11개의 고리원을 가지고 질소, 산소 및 황에서 선택된 1개 내지 3개 헤테로 원자를 함유하며, 방향족이거나 하나 이상의 방향족 고리를 함유하는 단일환 또는 이환 기이고,
    알킬에 관한 "치환되거나 치환되지 않은"이라는 표현은 탄화수소 쇄의 1개 내지 3개 탄소 원자가 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 메르캅토, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 퍼할로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 카르바모일 또는 알콕시카르보닐아미노 기에서 선택된 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 치환될 수 있음을 의미하고,
    아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬아릴 및 아릴아미노아릴에 관한 "치환되거나 치환되지 않은"이라는 표현은, 다르게 기술되지 않는 한, 상기 기의 고리 부분(들)이 할로겐 원자, 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 메르캅토, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 퍼할로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐,카르바모일 또는 알콕시카르보닐아미노 기로부터 선택된 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있음을 의미하고,
    "퍼할로알킬"은 1개 내지 9개의 할로겐 원자에 의해 치환된 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 기이다.
  2. 제 1항에 있어서, A가 결합, 설포닐기 또는 알킬렌기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, B가 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 산소 원자임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의약학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, D가 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬기에 의해 치환된 알킬렌기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자, 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬 기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0, 1, 또는 2임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0이고, X가 산소 원자이고, A가 결합, 설포닐기 또는 알킬렌기이고, B가 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 벤질페닐기, 피리딜기, 아닐리노페닐기, 또는 티에닐기이고, D가 치환되거나치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐메틸기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌기이고, n이 0, 1 또는 2이고, R2가 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염.
  10. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0이고, X가 산소 원자이고, A가 결합, 설포닐기 또는 알킬렌기이고, B가 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 벤질페닐기, 피리딜기, 아닐리노페닐기 또는 티에닐기이고, D가 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐메틸기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 이미다졸릴의 질소 원자 중 하나에 부착된 알킬렌기이고, n이 0, 1, 또는 2이고, R2가 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬 기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 3차-부틸 4-(1-[2-벤질-3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐)-페닐카르바메이트임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 1-[2-벤질-3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-3-(3-브로모페닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  13. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 3-(3-브로모페닐)-1-{3-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]프로필}-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  14. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 1-[2-벤질-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로필]-3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 비스트리플루오로아세테이트임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  15. 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조 방법에 있어서, 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로 사용하여, 이를 하기 화학식(III)의 알코올 화합물과 축합시켜 디알킬 아조디카르복실레이트 및 트리아릴포스핀의 존재 하에서 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 이에 케톤-작용성 티온화제를 작용시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하고, 화학식(IV) 및 화학식(V)의 화합물은 하기 화학식(VI)으로 표현되고, D가 질소 원자 N1'에 의해 이미다졸기에 부착된 경우(p는 0)의 화학식(VI)의 화합물은 화학식(I)의 화합물의 특정예인 하기 화학식(I/a)의화합물에 해당하고, 이에 Hal-R3시약을 작용시켜 화학식(I)의 화합물의 특정예인 하기 양이온성 화합물(I/b)을 수득하고, D가 탄소 원자 C2', C4', 및 C5'에 의해 이미다졸릴 기에 부착된 경우(p는 1)의 화학식(VI)의 화합물은 하기 화학식(VII)의 화합물에 해당하고, 화학식(VII)의 화합물에 염산을 포함하는 산을 작용시켜 화학식(I)의 화합물의 특정예인 탈보호된 화합물(I/c)를 수득하고, 화학식(I/c)의 화합물의 이미다졸릴 기의 질소 원자 N1'를 Hal-R4시약에 의해 적절한 촉매의 존재 또는 부재 하에 치환시켜 알카리성 매질 중에서 화학식(I)의 화합물의 특정예인 하기 화학식(I/d)의 화합물을 수득하거나, 화학식(VII)의 화합물을 알킬화제, Hal-R5와 반응시켜 하기 화학식(VIII)의 양이온성 화합물을 수득하고, 이를 메탄올 중에서 가열시킴에 의해 탈보호시켜, 화학식(I)의 화합물의 특정예인 하기 화학식(I/e)의 화합물을 수득하고,
    상기 화학식 (I/a) 내지 (I/e)의 화합물 모두는 화학식(I)의 화합물을 구성하고, 요망되는 경우에 이를 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 선택적으로 통상적인 분리 기술에 의해 이들의 이성질체(부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 기하학적 이성질체)로 분리하고, 요망되는 경우 요망되는 생성물을 용이하게 수득하도록 이들의 중간생성물을 합성 과정에서 보호하거나 탈보호하고, 요망되는 경우, 이들의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 제조 방법:
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ; 및
    :
    상기 식에서,
    R1, R2, A, B, D, m, X는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
    R3는 아릴 또는 헤테로아릴 기를 제외하고 R2와 같은 의미를 가지고,
    R4및 R5는 수소 원자 및 아릴 및 헤테로아릴 기를 제외하고 R2와 같은 의미를 가지고,
    Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이고,
    q는 0 ≤q ≤2의 정수이고,
    p는 0 ≤p ≤1의 정수이고,
    Hal은 할로겐 원자이고,
    Hal(-)는 할로겐 원자 Hal에 해당하는 음이온이다.
  16. 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 불활성, 비독성 부형제 또는 담체와 조합하여 포함하는 약학적 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 암 질병 치료에 유용한 약제 제조용 약학적 조성물.
  18. 제 16항에 있어서, 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 혈관형성술 또는 혈관 수술후의 재협착 및 타입 I 신경섬유종증의 치료에 유용한 약제 제조용 약학적 조성물.
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