KR20070044440A - 이종고리-치환된 환식 우레아 유도체, 그의 제조 방법 및그의 키나아제 억제제로서의 제약학적 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 단백질 키나아제 억제제로서의 하기 화학식 I의 신규 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007008301508-PCT00056
식 중, V는 헤테로시클릭 라디칼을 나타낸다.
키나아제 억제제, 단백질 키나아제, 암 화학 요법, 단백질 티로신 키나아제

Description

이종고리-치환된 환식 우레아 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 키나아제 억제제로서의 제약학적 용도 {HETEROCYCLE-SUBSTITUTED CYCLIC UREA DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 신규한 시클릭 우레아 유도체, 그의 제조 방법, 그의 의약으로서의 용도, 이를 함유하는 제약 조성물, 및 이러한 유도체의 단백질 키나아제 활성을 억제함으로써 조절될 수 있는 증상의 예방 및 치료를 위한 의약 용도에 관한 것이다.
본 발명은 단백질 키나아제에 억제적 효과를 가지는 신규한 시클릭 우레아 유도체에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 특히 단백질 키나아제 활성을 억제함으로써 조절될 수 있는 증상의 예방 또는 치료를 위하여 사용될 수 있다.
단백질 키나아제의 억제 및 조절은 특히 다수의 고체 종양을 치료하기 위한 새로운 강력한 작용 기작을 구성한다.
따라서 본 발명의 화합물이 치료할 수 있는 이러한 증상은 특히 고체 종양이다.
이러한 단백질 키나아제는 특히 IGF1, Raf, EGF, PDGF, VEGF, Tie2, KDR, Flt1-3, FAK, Src, Abl, cKit, cdk1-9, Aurora1-2, cdc7, Akt, Pdk, S6K, Jnk, IR, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, PLK, Pyk2, CDK7, CDK2 및 EGFR의 군에 속한다. 이러한 단백질 키나아제는 더욱 특히 IGF1, cdc7, Aurora1-2, Src, Jnk, FAK, KDR, IR, Tie2, CDK7, CDK2 및 EGFR의 군에 속한다.
특히 단백질 키나아제 IGF1-R (인슐린 성장 인자-1 수용체)에 적용할 수 있다.
단백질 키나아제 FAK에도 적용할 수 있다.
단백질 키나아제 AKT에도 적용할 수 있다.
따라서 본 발명은 특히 암 치료에 사용될 수 있는 신규한 IGF-IR 수용체의 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 특히 암 치료에 사용될 수 있는 신규한 FAK 수용체 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 특히 암 치료에 사용될 수 있는 신규한 AKT 수용체 억제제에 관한 것이다.
암은 현존하는 치료 방법이 불충분한 것이 여전히 명백한 질병이다. 특히 IGF-IR (인슐린 성장 인자 1 수용체)를 포함하는 특정 단백질 키나아제가 다수의 암에서 중요한 역할을 한다. 이러한 단백질 키나아제를 억제하는 것이 특히 종양의 성장 또는 생존을 억제하기 위한, 암의 화학요법에 잠재적으로 중요하다. 따라서 본 발명은 이러한 단백질 키나아제를 억제하는 신규한 화합물의 동정에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 세포외부 매개자 또는 환경 변화에 대한 세포의 활성화, 성장 및 분화를 조절하는 신호 전달 사건에 참여한다. 일반적으로, 이러한 키나아제는 2개의 군에 속하는데, 세린 및(또는) 트레오닌 잔기를 우선적으로 인산화하는 키나아제와 티로신 잔기를 우선적으로 인산화하는 키나아제이다 [S.K. Hanks and T. Hunter, FASEB. J., 1995, 9, pages 576- 596].
세린/트레오닌 키나아제는, 예를 들어, 단백질 키나아제 C의 이소형 [A.C. Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270, pages 28495-28498] 및 사이클린-의존 키나아제 군, 예를 들어, cdc2 [J. Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, pages 195-197]이다. 티로신 키나아제는 성장 인자 수용체, 예를 들어, 표피 성장 인자 (EGF) 수용체 [S. Iwashita and M. Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, pages 123-132], 세포질 키나아제, 예를 들어 p56tck, p59fYn 및 ZAP-70, 및 csk 키나아제 [C. Chan et. al, Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, pages 555-592]이다.
비정상적으로 높은 키나아제 단백질 활성 수준은 비정상적 세포 작용으로부터 기인하는 많은 질병과 관련된다. 이는 예를 들어, 효소의 돌연변이, 과발현 또는 부적절한 활성화, 또는 사이토카인 또는 성장 인자의 과생산 또는 과소생산에 연관되고, 키나아제 상류 또는 하류의 신호 전달에 관여하는, 키나아제 활성을 조절하는 기작에 있어서의 기능장애로부터 직접 또는 간접적으로 일어날 수 있다. 이러한 모든 경우에, 키나아제 작용의 선택적 억제는 긍정적인 효과에 대한 기대를 준다. 인슐린-유사 성장 인자 (IGF-I-R)의 제1형 수용체는 우선 IGFI에 결합하지 만 낮은 친화도로 IGFII 및 인슐린에도 결합하는, 티로신 키나아제 활성을 가지는 막통과성 수용체이다. IGF1이 그의 수용체에 결합하면 수용체의 올리고머화, 티로신 키나아제의 활성화, 분자내 자가인산화 및 세포 기질(주요 기질: IRS1 및 Shc)의 인산화가 일어난다. 그의 리간드에 의하여 활성화된 수용체는 정상 세포에서 유사분열을 유도한다. 그러나, IGF-I-R은 "비정상적" 성장에 중요한 역할을 한다.
몇몇 임상 보고는 인간 암 발생에 있어서 IGF-I 경로가 중요한 역할을 한다는 것을 강조한다.
IGF-I-R은 종종 많은 종류의 종양 (유방, 결장, 폐, 육종 등)에서 과발현되는 것이 발견되고, 그의 존재는 종종 보다 공격적인 표현형과 연관된다.
순환하는 IGF1의 높은 농도는 높은 위험성의 전립선암, 폐암 및 유방암과 강하게 연관된다.
또한, IGF-I-R이 생체내에서와 같이 시험관내에서 전환된 표현형을 구축하고 유지하는데 필수적이라는 것이 널리 알려져 있다 [Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, pages 1-6]. IGF-I-R의 키나아제 활성은 EGFR, PDGFR, SV40 바이러스의 거대 T 항원, 활성화된 Ras, Raf 및 v-Src와 같은 몇몇 발암유전자의 전환 활성에 중요하다. 정상 섬유모세포 중 IGF-I-R의 발현은 종양성 표현형을 유도하는데, 이는 생체내의 종양 형성을 일으킬 수 있다. IGF-I-R의 발현은 기질-비의존성 성장에 중요한 역할을 한다. IGF-I-R은 또한 화학요법 및 방사선에 의해 유도된 아폽토시스, 및 사이토카인에 의해 유도된 아폽토시스 방지제인 것으로 알려졌다. 또한, 내생 IGF-I-R의 음성 우성 억제, 삼중 나선 형성 또는 안티센스 서열의 발현 은 시험관내 전환 활성의 억제 및 동물 모델에서 종양 성장의 억제를 일으킨다.
활성 조절이 필요한 키나아제 중에서, FAK (국소 부착 키나아제)도 바람직한 키나아제이다.
FAK는 세포 부착의 이종 이량체 수용체 족인 인테그린에 의해 전달되는 신호 전달에 중요한 역할을 하는 세포질 티로신 키나아제이다. FAK과 인테그린은 부착판으로 알려진 막주변 구조체에 함께 편재한다. 많은 종류의 세포에서 FAK의 활성화 및 그의 티로신 잔기의 인산화, 특히 티로신 397번의 자가인산화는 인테그린이 그의 세포외부 리간드에 결합하는 것에 의존하고, 따라서 세포 부착하는 동안에 유도된다 [Kornberg L, et al. J.. Biol. Chem. 267(33) : 23439-442 (1992)]. FAK의 티로신 397 상의 자가인산화는 다른 티로신 키나아제인 Src가 그의 SH2 도메인을 통하여 결합하기 위한 결합 부위이다 [Schaller et al. MoI. Cell. Biol. 14: '1680-1688 1994; Xing et al. MoI. Cell. Biol. 5: 413-421 1994]. 그후 Src는 FAK를 티로신 925 상에 인산화하여, 어답터 단백질인 Grb2를 유인하고, 세포 증식을 조절하는데 관여하는 ras 및 MAP 키나아제 경로의 활성화를 특정 세포에서 유도한다 [Schlaepfer et al. Nature; 372: 786-791 1994; Schlaepfer et al. Prog. Biophy. MoI. Biol. 71: 435- 478 1999; Schlaepfer and Hunter, J. Biol. Chem. 272: 13189-13195 1997].
따라서 FAK의 활성화는 jun NH2-말단 키나아제 (JNK) 신호 전달 경로를 유도하고, 세포가 세포 주기의 G1기로 진행한다 [Oktay et al., J. Cell. Biol. 145: 1461-1469, 1999]. 포스파티딜이노시톨-3-OH 키나아제 (PI3-키나아제)도 FAK의 티 로신 397 상에 결합하고, 이러한 상호작용은 PI3-키나아제 활성화에 필수적일지도 모른다 [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91: 10148-10152 1994; Ling et al. J. Cell. Biochem. 73: 533-544 1999]. FAK/Src 복합체는 다양한 기질, 예를 들어, 팍실린 및 p130CAS을 섬유모세포에서 인산화한다 [Vuori et al. MoI. Cell. Biol. 16: 2606-2613, 1996].
수많은 연구 결과가 FAK 억제제가 암 치료에 유용할 수 있다는 가정을 뒷받침한다. 연구 결과는 FAK가 시험관내 세포 증식 및(또는) 생존에 중요한 역할을 할 수 있다고 제안한다. 예를 들어, CHO 세포에서, 몇몇 연구자들은 p125FAK의 과발현이 G1에서 S기로의 전환의 가속화를 유도하였음을 입증하였는데, 이는 p125FAK가 세포 증식을 유도한다는 것을 암시하는 것이다 [Zhao J.-H et al. J. Cell Biol. 143: 1997- 2008 1998]. 다른 연구자들은 FAK 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리한 종양 세포에서 부착이 일어나지 않고 아폽토시스로 진행하는 것을 입증하였다 (Xu et al, Cell Growth Differ. 4: 413-418 1996). 또한, FAK가 시험관 내에서 세포 이동을 촉진한다는 것도 입증되었다. 따라서, FAK 발현이 결핍된 섬유모세포 (FAK에 대한 "넉아웃" 마우스)는 원형화된 외관을 나타내었으며, 화학주성 신호에 대한 세포 이동이 결핍되었고, 이러한 결함들은 FAK의 재발현에 의하여 억제되었다 [DJ. Sieg et al., J. Cell Science. 112: 2677-91 1999]. FAK의 C-말단 도메인 (FRNK)의 과발현은 부착된 세포의 신장을 막으며, 시험관내에서 세포 이동을 감소시킨다 [Richardson A. and Parsons J.T. Nature. 380 : 538-540 1996]. CHO 또는 COS 세포, 또는 인간 별아교세포종 세포에서 FAK의 발현은 세포 이동을 촉진한다. FAK가 시험관 내, 많은 종류의 세포에서 세포 증식 및 이동 촉진에 관여한다는 사실은 FAK의 종양화 과정에의 잠재적인 역할을 암시한다. 최근의 연구는 인간 별아교세포종 세포에서 FAK의 발현이 유도된 후 생체내 종양 세포 증식이 증가된다는 것을 효과적으로 예증하였다 [Gary L.A. et al. J. Cell Sci. 109: 1787-94 1996 ; Wang D et al. J. Cell Sci. 113: 4221-4230 2000]. 또한, 인간 생검 상의 면역조직화학적 연구에 의하여 FAK가 전립선암, 유방암, 갑상선암, 결장암, 흑색종, 뇌암 및 폐암에서 과발현되고, FAK의 발현 수준은 가장 공격적인 표현형을 나타내는 종양에 직접적으로 연관된다는 것을 예증하였다 [Weiner TM, et al. Lancet. 342 (8878) : 1024-1025 1993; Owens et al. Cancer Research. 55: 2752-2755 1995; Maung K. et al. Oncogene 18: 6824-6828 1999; Wang D et al. J. Cell Sci. 113 : 4221-4230 2000].
단백질 키나아제 AKT (PKB로도 알려짐) 및 포스포이노시티드 3-키나아제 (PI3K)는 막 수용체를 활성화시키는 성장 인자로부터의 신호를 전달하는 세포 신호 전달 경로에 관여한다.
이러한 신호 전달 경로는 아폽토시스의 조절, 전사 및 번역의 조절, 글루코스 대사, 혈관신생 및 미토콘드리아 통합과 같은 수많은 세포 작용에 관여한다. 세린/트레오닌 키나아제-AKT는 먼저 대사 반응을 조절하는 인슐린-의존 신호전달 경로의 중요한 구성 요소로서 확인되었고, 그런 다음 성장 인자에 의하여 유도되는 생존에 중요한 역할을 하는 매개자로 확인되었다. AKT가 특정한 다수의 세포 종류 및 종양 세포에서, 다양한 자극에 의해 유도되는 아폽토시스에 의한 사멸을 억제할 수 있다는 것이 입증되었다. 이러한 발견에 따라, AKT는 특정 세린 잔기를 인산화함으로써, BAD, GSK3β, 캐스파제-9 및 포크헤드(Forkhead) 전사 인자를 불활성화하고, IKKα 및 e-NOS를 활성화할 수 있다는 것이 입증되었다. 연구한 41종의 인간 종양 세포주 중 11개에서 단백질 BAD이 과인산화된 것으로 발견되었다는 사실을 주목하여야 한다. 또한, 저산소증은 PI3K/AKT 경로를 활성화하고, HRE (저산소증-반응성 인자)로 알려진 HIF-1 (저산소증 유도 인자-1) 전사 인자의 결합 서열에 관여함으로써, Ha-ras로 전환된 세포에서 VEGF 유도를 조절한다는 것이 입증되었다.
AKT는 암 병증에 매우 중요한 역할을 한다. AKT의 증폭 및(또는) 과발현은 많은 인간 종양, 예를 들어, 위암종 (AKT1의 증폭), 난소암종, 유방암종 또는 이자암종 (AKT2의 증폭 및 과발현), 에스트로겐 수용체가 결핍된 유방암종, 및 안드로겐-비의존성 전립선암종 (AKT3의 과발현)에서 보고되었다. 또한, AKT는 수종의 종양, 예를 들어, 난소, 전립선 및 자궁내막 암종, 아교모세포종 및 흑색종에서 돌연변이에 의하여 PTEN 포스파타제가 결실되거나 불활성화된 모든 PTEN 종양에서 항상 활성화된다. AKT는 또한 bcr-abl의 암성 활성화에 관여한다 (참고문헌: Khawaja A., Nature 1999, 401, 33-34; Cardone et al. Nature 1998, 282, 1318-1321; Kitada S. et al., Am J Pathol 1998 Jan; 152(1) : 51-61; Mazure NM et al. Blood 1997, 90, 3322-3331; Zhong H. et al. Cancer Res. 2000, 60, 1541-1545).
본 발명의 하나의 대상은 따라서 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 하기 화학식 I의 화합물, 및 또한 그의 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염이다.
Figure 112007008301508-PCT00001
식 중,
V는 O, N, NR4 및 S로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 이종원자를 함유하는 불포화 또는 부분적으로 또는 전체적으로 포화된 단환식 또는 이환식 헤테로시클릭 5- 내지 11-원 라디칼을 나타내며; 하기 Y 및 Y1의 기들로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며; V가 함유할 수 있는 원자 S는 1개 또는 2개의 산소에 의해 임의로 산화되며,
Yo, Y 및 Y1는 동일하거나 상이할 수 있으며,
Yo는 수소 또는 알킬을 나타내고,
Y 및 Y1 중 하나는 OCF3; -O-CF2-CHF2; -O-CHF2; -O-CH2-CF3; -SO2NR5R6; SF5; -S(O)n-알킬; 1개 이상의 플루오르 원자 또는 시클로알킬 라디칼로 임의로 치환된 1개 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 알킬; 플루오르 원자 및 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 3- 내지 7-원 시클로알킬; 1개 이상의 플루오르 원자로 임의로 치환된 알킬아미노; 할로겐 원자 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며 2개의 알킬 잔기가 그들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 이종고리를 임의로 형성할 수 있는 디알킬아미노(상기 이종고리는 O, N, NR4 및 S로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 다른 이종원자를 임의로 함유하며 할로겐 원자 및 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된다); 페닐; 페녹시; 플루오르 원자 및 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 아릴머캅토 또는 헤테로아릴머캅토로부터 선택되며;
Y 및 Y1 중 다른 하나는 상기 기들 및 다음의 기들: 수소; 할로겐; 히드록실; 옥소; 아실; 알콕시; 니트로; CN; NR5R6; 임의로 치환된 알킬; 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴; CF3; O-알케닐; O-알키닐; O-시클로알킬; S(O)n-알케닐; S(O)n-알키닐; S(O)n-시클로알킬; 자유, 염화 또는 에스테르화 카르복실 및 CONR5R6로부터 선택되며;
p는 0, 1 및 2의 정수를 나타내며;
R1은 O 또는 NH를 나타내며;
R2, R2', R3 및 R3'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로겐; 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 및 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 다르게는 잔기 R2, R2', R3 및 R3' 중 2개가 그들이 결합된 탄소 원자(들)과 함께 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 라디칼을 형성하며, 이들 라디칼 들은 3- 내지 10-원 라디칼이며 헤테로시클릭 라디칼은 O, S, N 및 NR4로부터 선택된 1개 이상의 이종원자를 함유하며, 이들 라디칼들은 모두 임의로 치환되며;
A는 단일 결합; 알킬렌 라디칼; 알케닐 라디칼; 알키닐; CO; SO2; O; NH; NH-알킬을 나타내며;
B는 O, S, N 및 NR4로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 이종 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 단환식 또는 이환식 헤테로시클릭 라디칼을 나타내며, 하기 Y2의 기들로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
Y2는 수소; 할로겐; 히드록실; 시아노; 알킬; 알콕시; 시클로알킬; 헤테로시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; -O-알케닐; -O-알키닐; -O-시클로알킬; -S(O)n-알킬; -S(O)n-알케닐; -S(O)n-알키닐; S(O)n-시클로알킬; COOR13; -OCOR13; NR5R6; CONR5R6; S(O)n-NR5R6; -NR10-CO-R13; -NR10-SO2-R13; NH-SO2-NR5R6; -NR10-CO-NR5R6; -NR10-CS-NR5R6 및 -NR10-COOR13을 나타내며; 이들 라디칼들은 모두 임의로 치환되며;
R4는 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬CO, 알킬SO2, 또는 아릴 라디칼을 나타내며, 이들 라디칼들은 모두 할로겐 원자; 히드록실; 알콕시; 디알킬아미노; 할로겐 원자 및 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소; 임의로 치환되는 알킬, 알 케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 다르게는 R5 및 R6은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 O, S, N 및 임의로 치환된 NR4로부터 선택된 1개 이상의 이종 원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릭 라디칼을 형성하며;
상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 라디칼은 모두 직쇄 또는 분지쇄이며 6개 이하의 탄소 원자를 함유하며;
상기 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼은 모두 7개 이하의 탄소 원자를 함유하며;
상기 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 모두 10개 이하의 탄소 원자를 함유하며;
상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 라디칼, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 라디칼, 및 R5 및 R6 및 그들이 결합된 원자에 의해 형성된 고리는 모두 할로겐 원자; 시아노; 히드록실; 알콕시; CF3; 니트로; 그 자체가 할로겐, 알킬, OH 또는 알콕시로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된다 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬; -C(=O)-OR9; -C(=O)-R8; -NR11R12; -C(=O)-NR11R12; -N(R10)-C(=O)-R8; -N(R10)-C(=O)-OR9; N(R10)-C(=O)-NR11R12; -N(R10)-S(O)n-R8; -S(O)n-R8; -N(R10)-S-(O)n-NR11R12 및 -S(O)n-NR11R12 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
상기 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 모두 또한 알킬, 페닐알킬 및 알킬렌디옥시 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
상기 환식 라디칼 및 R5 및 R6 및 그들이 결합된 원자에 의해 형성된 고리는 모두 또한 옥소 및 티옥소로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
n은 0 내지 2의 정수를 나타내며;
R8은 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬을 나타내며; 이들 라디칼들은 모두 할로겐 원자 및 시아노, 히드록실, 알콕시, 알킬, CF3, 니트로, 페닐 및 자유, 염화, 에스테르화 또는 아미드화 카르복실 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
R9는 상기 R8의 기들 및 수소를 나타내며;
R10은 수소 또는 알킬을 나타내며;
R11 및 R12는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소; 할로겐 원자 및 시아노, 히드록실, 알콕시, 알킬, CF3, 니트로, 페닐 및 자유, 염화, 에스테르화 또는 아미드화 카르복실 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬 및 페닐을 나타내거나; 또는
다르게는 R11 및 R12는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NR4로부터 선택된 1개 이상의 이종원자를 함유하는 5- 내지 7-원 환식 라디칼 및 바람직하게는 환식 아민을 형성하며; 상기 환식 라디칼은 할로겐 원자 및 시아노, 히드록실, 알콕시, 알킬, CF3, 니트로, 페닐, 페닐알킬 및 자유, 염화, 에스테르화 또는 아미드화 카르복실 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라 디칼로 임의로 치환되며;
R13은 R5 또는 R6과 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, R5 또는 R6의 기들로부터 선택된다.
다음으로, 상기 정의한 화학식 I에 있어서, Yo는 수소를 나타낼 수 있다.
따라서, 본 발명의 하나의 대상은 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 하기 화학식 II의 화합물, 및 또한 그의 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염이다.
Figure 112007008301508-PCT00002
식 중,
V는 O, N, NR4 및 S로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 이종원자를 함유하는 불포화 또는 부분적으로 또는 전체적으로 포화된 단환식 또는 이환식 헤테로시클릭 5- 내지 11-원 라디칼을 나타내며; 하기 Y 및 Y1의 기들로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며,
Y 및 Y1은 동일하거나 상이할 수 있으며,
Y 및 Y1 중 하나는 OCF3; -O-CF2-CHF2; -O-CHF2; -O-CH2-CF3; -SO2NR5R6; SF5; -S(O)n-알킬; 1개 이상의 플루오르 원자 또는 시클로알킬 라디칼로 임의로 치환된 1개 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 알킬; 플루오르 원자 및 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 3- 내지 7-원 시클로알킬; 1개 이상의 플루오르 원자로 임의로 치환된 알킬아미노; 할로겐 원자 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며 2개의 알킬 잔기가 그들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 이종고리를 임의로 형성할 수 있는 디알킬아미노(상기 이종고리는 O, N, NR4 및 S로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 다른 이종원자를 임의로 함유하며 할로겐 원자 및 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된다); 페닐; 페녹시; 플루오르 원자 및 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 아릴머캅토 또는 헤테로아릴머캅토로부터 선택되며;
Y 및 Y1 중 다른 하나는 상기 기들 및 다음의 기들: 수소; 할로겐; 히드록실; 옥소; 알콕시; 니트로; CN; NR5R6; 임의로 치환된 알킬; 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴; CF3; O-알케닐; O-알키닐; O-시클로알킬; S(O)n-알케닐; S(O)n-알키닐; S(O)n-시클로알킬; 자유, 염화 또는 에스테르화 카르복실 및 CONR5R6로부터 선택되며;
p는 0, 1 및 2의 정수를 나타내며;
R1은 O 또는 NH를 나타내며;
R2, R2', R3 및 R3'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로겐; 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 및 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 다르게는 잔기 R2, R2', R3 및 R3' 중 2개가 그들이 결합된 탄소 원자(들)과 함께 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 라디칼을 형성하며, 이들 라디칼들은 3- 내지 10-원 라디칼이며 헤테로시클릭 라디칼은 O, S, N 및 NR4로부터 선택된 1개 이상의 이종원자를 함유하며, 이들 라디칼들은 모두 임의로 치환되며;
A는 단일 결합; 알킬렌 라디칼; 알케닐 라디칼; 알키닐; CO; SO2; O; NH; NH-알킬을 나타내며;
B는 O, S, N 및 NR4로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 이종 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 단환식 또는 이환식 헤테로시클릭 라디칼을 나타내며, 하기 Y2의 기들로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
Y2는 수소; 할로겐; 히드록실; 시아노; 알킬; 알콕시; 시클로알킬; 헤테로시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; -O-알케닐; -O-알키닐; -O-시클로알킬; -S(O)n-알킬; -S(O)n-알케닐; -S(O)n-알키닐; S(O)n-시클로알킬; COOR13; -OCOR13; NR5R6; CONR5R6; S(O)n-NR5R6; -NR10-CO-R13; -NR10-SO2-R13; NH-SO2-NR5R6; -NR10-CO-NR5R6; -NR10-CS-NR5R6 및 -NR10-COOR13을 나타내며; 이들 라디칼들은 모두 임의로 치환되며;
R4는 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬CO, 알킬SO2, 또는 아릴 라디칼을 나타내며, 이들 라디칼들은 모두 할로겐 원자; 히드록실; 알콕 시; 디알킬아미노; 할로겐 원자 및 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 다르게는 R5 및 R6은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 O, S, N 및 임의로 치환된 NR4로부터 선택된 1개 이상의 이종 원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릭 라디칼을 형성하며;
상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 라디칼은 모두 직쇄 또는 분지쇄이며 6개 이하의 탄소 원자를 함유하며;
상기 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼은 모두 7개 이하의 탄소 원자를 함유하며;
상기 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 모두 10개 이하의 탄소 원자를 함유하며;
상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 라디칼, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 라디칼, 및 R5 및 R6 및 그들이 결합된 원자에 의해 형성된 고리는 모두 할로겐 원자; 시아노; 히드록실; 알콕시; CF3; 니트로; 아릴; 헤테로아릴; -C(=O)-OR9; -C(=O)-R8; -NR11R12; -C(=O)-NR11R12; -N(R10)-C(=O)-R8; -N(R10)-C(=O)-OR9; N(R10)-C(=O)-NR11R12; -N(R10)-S(O)n-R8; -S(O)n-R8; -N(R10)-S-(O)n-NR11R12 및 -S(O)n-NR11R12 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
상기 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 모두 또한 알킬, 페닐알킬, 알콕시 및 알킬렌디옥시 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
상기 환식 라디칼 및 R5 및 R6 및 그들이 결합된 원자에 의해 형성된 고리는 모두 또한 옥소 및 티옥소로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
n은 0 내지 2의 정수를 나타내며;
R8은 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬을 나타내며; 이들 라디칼들은 모두 할로겐 원자 및 시아노, 히드록실, 알콕시, 알킬, CF3, 니트로, 페닐 및 자유, 염화, 에스테르화 또는 아미드화 카르복실 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
R9는 상기 R8의 기들 및 수소를 나타내며;
R10은 수소 또는 알킬을 나타내며;
R11 및 R12는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소; 할로겐 원자 및 시아노, 히드록실, 알콕시, 알킬, CF3, 니트로, 페닐 및 자유, 염화, 에스테르화 또는 아미드화 카르복실 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬 및 페닐을 나타내거나; 또는
다르게는 R11 및 R12는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NR4로부터 선택된 1개 이상의 이종원자를 함유하는 5- 내지 7-원 환식 라디칼 및 바람직하게는 환식 아민을 형성하며; 상기 환식 라디칼은 할로겐 원자 및 시아노, 히드록 실, 알콕시, 알킬, CF3, 니트로, 페닐, 페닐알킬 및 자유, 염화, 에스테르화 또는 아미드화 카르복실 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
R13은 R5 또는 R6과 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, R5 또는 R6의 기들로부터 선택된다.
보다 구체적으로, 본 발명의 대상은 하기 화학식 Ia에 상응하는 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 상기 정의한 화학식 I의 화합물, 및 또한 그의 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염이다.
Figure 112007008301508-PCT00003
식 중,
p는 0 내지 2의 정수를 나타내며;
Va는 O, N, NR4 및 S로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 이종원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼 또는 9- 내지 11-원 융합 헤테로시클릭 라디칼을 나타내며; 하기 Ya 및 Y1a의 기들로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며,
Ya 및 Y1a은 동일하거나 상이할 수 있으며, Ya 및 Y1a 중 하나는 OCF3; -O-CF2-CHF2; -O-CHF2; -O-CH2-CF3; -SO2NR5aR6a; SF5; -S(O)n-알킬; 1개 이상의 플루오르 원자로 임의로 치환된 1개 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 알킬; 플루오르 원자, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 시클로프로필로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 3- 내지 7-원 시클로알킬; 1개 이상의 플루오르 원자로 임의로 치환된 알킬아미노; 플루오르 원자 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며 2개의 알킬 잔기가 그들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 이종고리를 임의로 형성할 수 있는 디알킬아미노(상기 이종고리는 O, N, N알킬 및 S로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 다른 이종원자를 임의로 함유하며 플루오르 원자 및 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된다); 페닐; 페녹시; 할로겐 원자 및 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 페닐머캅토 또는 헤테로아릴머캅토로부터 선택되며;
Ya 및 Y1a 중 다른 하나는 상기 기들 및 다음의 기들: 수소; 할로겐; 히드록실; 옥소; 니트로; CN; 알케닐; 알콕시; O-알릴; O-프로피닐; O-시클로알킬; CF3; 임의로 치환된 페닐 및 헤테로아릴; -S(O)nCF3; SO2CHF2; SO2CF2CF3; S(O)n-알릴; S(O)n-프로피닐; S(O)n-시클로알킬; 자유, 염화 또는 에스테르화 카르복실; CONR5aR6a로부터 선택되며;
R1a는 O를 나타내며;
R2a, R2a', R3a, R3a'는 수소 및 알킬을 나타내며, 치환기 R2a, R2a', R3a, R3a' 중 2개는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼을 형성할 수 있다고 이해되며;
Aa는 단일 결합; 알킬렌 라디칼; CO; SO2; O; NH; NH-알킬을 나타내며;
Ba는 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴, 아자인돌릴, 퀴나졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 푸릴, 피페리딜, 티에닐, 크로메닐, 옥소크로메닐, 인돌릴, 피롤릴, 푸리닐, 벤즈옥사지닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴 및 벤조푸릴 라디칼을 나타내며, 이들 라디칼들은 하기 Y2a의 기들로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
Y2a는 수소; 할로겐; 히드록실; 알킬; 알콕시; 시클로알킬; 헤테로시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; O-알릴; O-프로피닐; O-시클로알킬; S(O)n-알킬; S(O)n-알릴; S(O)n-프로피닐; S(O)n-시클로알킬; CO0R9a; OCOR8a; NR5aR6a; CONR5aR6a; S(O)n-R5aR6a; NHCOR8a; -NR10a-CO-NR5aR6a; NH-S(O)nR8a; NH-S(O)nCF3; NH-SO2-NR5aR6a를 나타내며, 이들 라디칼들은 모두 임의로 치환되며;
R4a는 수소 원자; 알킬; 시클로알킬; 또는 페닐을 나타내며, 모두 임의로 치환되며;
R5a 및 R6a는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선 택되거나; 또는 다르게는 R5a 및 R6a는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 O, S, N 및 임의로 치환된 NR4a로부터 선택된 1개 이상의 이종원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릭 라디칼을 형성하며;
상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 라디칼은 모두 직쇄 또는 분지쇄이며 6개 이하의 탄소 원자를 함유하며;
상기 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼은 모두 7개 이하의 탄소 원자를 함유하며;
상기 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 모두 10개 이하의 탄소 원자를 함유하며;
상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 라디칼은 모두 할로겐 원자; 시아노; 히드록실; 알콕시; CF3; 니트로; 아릴; 헤테로아릴; -C(=O)-OR9a; -C(=O)-R8a; -NR11aR12a; -C(=O)-NR11aR12a; -N(R10a)-C(=O)-R8a; -N(R10a)-C(=O)-OR9a; N(R10a)-C(=O)-NR11aR12a; -N(R10a)-S(O)n-R8a; -S(O)n-R8a; -N(R10a)-S-(O)n-NR11aR12a 및 -S(O)n-NR11aR12a 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
상기 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 모두 또한 알킬, 페닐알킬 및 알킬렌디옥시 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
n은 0 내지 2의 정수를 나타내며;
R8a는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬을 나타내며; 이 들 라디칼들은 모두 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, 알킬, CF3, 니트로, 페닐 및 자유, 염화, 에스테르화 또는 아미드화 카르복실 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
R9a는 R8a의 기들 및 수소를 나타내며;
R10a는 수소 또는 알킬을 나타내며;
R11a 및 R12a는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소; 할로겐 원자 및 시아노, 히드록실, 알콕시, 알킬, CF3, 니트로, 페닐 및 자유, 염화, 에스테르화 또는 아미드화 카르복실 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 및 페닐알킬을 나타내거나; 또는
다르게는 R11a 및 R12a는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 인돌리닐, 피린돌리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 티아졸리디닐 및 나프티리딜로부터 선택된 환식 라디칼을 형성하며; 상기 라디칼은 할로겐 원자 및 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물과 제시된 용어들은 다음의 의미를 갖는다.
- "Hal", "할로" 또는 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
- "알킬 라디칼", "alk", "Alk" 또는 "ALK"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, tert-헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실 라디칼로부터 선택되는, 탄소 원자수 12 이하의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼 및 그의 직쇄 또는 분지쇄 위치 이성질체를 의미한다.
특히 언급할 수 있는 것은 탄소 원자수 6 이하의 알킬 라디칼, 특히 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 직쇄 또는 분지쇄 펜틸 및 직쇄 또는 분지쇄 헥실 라디칼이다.
- "알케닐 라디칼"은 에테닐, 비닐, 프로페닐, 알릴, 1-프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, n-펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 시클로헥실부테닐 및 데세닐로부터 선택되는, 탄소 원자수 12 이하, 바람직하게는 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼 및 그의 직쇄 또는 분지쇄 위치 이성질체를 의미한다.
알케닐 중에서, 특히 언급할 수 있는 것은 알릴 또는 부테닐이다.
- "알키닐 라디칼"은 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 부티닐, n-부티닐, i-부티닐, 3-메틸-2-부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐로부터 선택되는, 탄소 원자수 12 이하, 바람직하게는 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼 및 그의 직쇄 또는 분지쇄 위치 이성질체를 의미한다.
알키닐 중에서, 특히 언급할 수 있는 것은 프로파르길이다.
- "알콕시 라디칼"은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 직쇄, 2차 또는 3차 부톡시, 펜톡시, 헥속시 및 헵톡시 라디칼로부터 선택되는, 탄소 원자수 12 이하, 바람직하게는 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼 및 그의 직 쇄 또는 분지쇄 위치 이성질체를 의미한다.
- "알콕시카르보닐 라디칼" 또는 알킬-O-CO-은 알킬 라디칼이 상기 정의된 의미를 가지는 탄소 원자수 12 이하의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼이고, 예로 언급할 수 있는 것은 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐 라디칼을 포함한다.
- "알킬렌디옥시 라디칼" 또는 -O-알킬렌-0-은 알킬렌 라디칼이 상기 정의된 의미를 가지는 탄소 원자수 12 이하의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼이고, 예로 언급할 수 있는 것은 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시 라디칼을 포함한다.
- "알킬술피닐" 또는 알킬-SO-은 알킬 라디칼이 상기 정의된 의미를 가지는 탄소 원자수 12 이하, 바람직하게는 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미한다.
- "알킬술포닐" 또는 알킬-SO2-은 알킬 라디칼이 상기 정의된 의미를 가지는 탄소 원자수 12 이하, 바람직하게는 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미한다.
- "알킬술포닐카르바모일" 또는 알킬-SO2-NH-C(=0)-은 알킬 라디칼이 상기 정의된 의미를 가지는 탄소 원자수 12 이하, 바람직하게는 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미한다.
- "알킬티오" 또는 알킬-S-은 알킬 라디칼이 상기 정의된 의미를 가지는 탄소 원자수 12 이하의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼이고, 특히, 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오 및 헵틸티오 라디칼을 나타낸다.
- "시클로알킬 라디칼"은 3 내지 10원 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 라디칼이고, 특히, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼을 의미한다.
- "-O-시클로알킬 라디칼"은 시클로알킬 라디칼이 상기 정의된 의미를 가지는 라디칼을 의미한다.
- "시클로알케닐 라디칼"은 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 3 내지 10원 모노시클릭 또는 비시클릭 비방향족 카르보시클릭 라디칼이고, 특히, 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐 라디칼을 의미한다.
- "시클로알킬알킬 라디칼"은 시클로알킬 및 알킬이 상기 제시된 군으로부터 선택되는 라디칼이고, 따라서, 이 라디칼은 예를 들어, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 및 시클로헵틸메틸 라디칼을 의미한다.
- "아실 라디칼" 또는 r-CO-은 라디칼 r이 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 아릴 라디칼 (여기서, 상기 라디칼들은 상기 정의된 군으로부터 선택되고, 임의로는 정의된 바와 같이 치환됨)인, 탄소 원자수 12 이하의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼이며, 언급할 수 있는 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 벤조일 라디칼, 또는 발레릴, 헥사노일, 아크릴로일, 크로토노일 또는 카르바모일을 포함한다.
- "아실옥시 라디칼"은 아실이 상기 정의된 의미를 가지는 아실-O- 라디칼을 의미하고, 언급할 수 있는 예로는 아세톡시 또는 프로피오닐옥시 라디칼을 포함한다.
- "아실아미노 라디칼"은 아실이 상기 정의된 의미를 가지는 아실-NH- 라디칼을 의미한다.
- "아릴 라디칼"은 불포화 모노시클릭 라디칼 또는 융합된 카르보시클릭 고리로 이루어진 불포화 라디칼을 의미한다. 이러한 아릴 라디칼의 예로 언급할 수 있는 것은 페닐 또는 나프틸 라디칼이다.
특히 언급할 수 있는 것은 페닐 라디칼이다.
- "아릴알킬"은 임의로 치환된 상기 언급된 알킬 라디칼 및 임의로 치환된 상기 언급된 아릴 라디칼의 조합으로부터 생성되는 라디칼을 의미하며, 언급할 수 있는 예로는 벤질, 페닐에틸, 2-펜에틸, 트리페닐메틸 또는 나프탈렌메틸 라디칼을 포함한다.
- 용어 "헤테로시클릭 라디칼"은 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 이종원자를 함유하는 6-원 이하의 포화 카르보시클릭 라디칼(헤테로시클로알킬) 또는 불포화 카르보시클릭 라디칼(헤테로아릴)을 의미한다.
특히 언급할 수 있는 헤테로시클로알킬 라디칼로는, 임의로는 치환된 디옥솔란, 디옥산, 디티올란, 티오옥솔란, 티옥산, 옥시라닐, 옥솔라닐, 디옥솔라닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피롤리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐 또는 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 크로마닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 피페리딜, 퍼히드로피라닐, 피린돌리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴 및 티오아졸리디닐 라디칼이 있다.
특히 언급할 수 있는 헤테로시클로알킬 라디칼 중, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리딜, 임의로 치환된 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐 및 티오아졸리디닐 라디칼이 있고, 더욱 특히 언급할 수 있는 것은 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리딜 및 피페라지닐 라디칼이 있다.
- "헤테로시클로알킬알킬 라디칼"은 헤테로시클로알킬 및 알킬 잔기가 상기 정의된 의미를 가지는 라디칼이다.
- 언급할 수 있는 5원 헤테로아릴 라디칼로는 2-푸릴과 같은 푸릴 라디칼, 2-티에닐 및 3-티에닐과 같은 티에닐 라디칼, 피롤릴, 디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 3- 또는 4-이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 이속사졸릴 라디칼이 있다.
특히 언급할 수 있는 6원 헤테로아릴 라디칼 중에 피리딜 라디칼, 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜, 피리미딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 테트라졸릴 라디칼이 있다.
- 황, 질소 및 산소로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 융합된 헤테로아릴 라디칼로서 언급할 수 있는 예로는 3-벤조티에닐과 같은 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조푸라닐, 벤조피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 아자인돌릴, 티오나프탈릴, 인돌릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 나프티리디닐이 있다.
융합된 헤테로아릴 라디칼 중 특히 언급할 수 있는 것은 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지 닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 라디칼 및 트리아졸릴기이고, 이들 라디칼은 임의로는 상기 헤테로아릴 라디칼에 제시한 바와 같이 치환된다.
- 용어 "환식 아민"은 탄소 원자가 질소 원자로 대체된 3- 내지 8-원 시클로알킬 라디칼을 의미하며, 시클로알킬 라디칼은 상기 정의한 의미를 가지며 또한 가능가게는 O, S, SO2, N 및 NR4(R4는 상기 정의한 바와 같다)로부터 선택된 1개 이상의 다른 이종원자를 함유하며, 상기 환식 아민의 언급될 수 있는 예들은 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피린돌리닐 및 테트라히드로퀴놀릴 라디칼을 포함한다.
"환자"란 인간을 의미하나, 다른 포유류도 포함한다.
"프로드러그"란 대사 기작 (예컨대, 가수 분해)을 통하여 생체 내에서 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 히드록실기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 에스테르는 가수분해에 의하여 생체 내에서 그의 모(母) 화합물로 전환될 수 있다. 다른 방식으로, 카르복실기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 에스테르는 가수분해에 의하여 생체 내에서 그의 모(母) 화합물로 전환될 수 있다.
히드록실기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 에스테르의 예로 언급할 수 있는 것은 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌비스-β-히드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이소티오네이트, 디-p-톨릴타르트레이 트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴네이트이다.
특히 유용한, 히드록실기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 에스테르는 예컨대 문헌[Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507]에 기재된 산 잔기로부터 제조될 수 있고, 이러한 에스테르로는 특히, 치환된 (아미노메틸)벤조에이트, 디알킬아미노메틸벤조에이트 (여기서, 2개의 알킬기는 서로 연결되어 있거나, 산소 원자 또는 임의로 치환된 질소 원자, 즉 알킬화된 질소 원자로 간섭될 수 있음), 또는 (모르폴리노메틸)벤조에이트, 예를 들어, 3- 또는 4-(모르폴리노메틸)벤조에이트, 및 (4-알킬-피페라진-1-일)벤조에이트, 예를 들어 3- 또는 4-(4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 카르복실 라디칼은 당업계에 공지된 다양한 기로 염화 또는 에스테르화될 수 있으며, 이러한 기의 예로서는
- 염화 화합물 중 무기 염기, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄 1 당량, 또는 유기 염기, 예컨대, 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인, 리신, 아르기닌, 히스티딘 또는 N-메틸글루카민;
- 에스테르화 화합물 중, 알콕시카르보닐기, 예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐기를 형성하기 위한 알킬 라디칼 (여기서, 상기 알킬 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, 아실, 아실 옥시, 알킬티오, 아미노 또는 아릴 라디칼로 치환될 수 있음), 예컨대, 클로로메틸, 히드록시프로필, 메톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 메틸티오메틸, 디메틸아미노에틸, 벤질 또는 펜에틸기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"에스테르화 카르복실"은 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부틸 또는 tert-부틸옥시카르보닐, 시클로부틸옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐과 같은 알킬옥시카르보닐 라디칼과 같은 라디칼을 의미한다.
언급할 수 있는 것은 쉽게 절단가능한 에스테르 잔기로 형성된 라디칼, 예컨대, 메톡시메틸 또는 에톡시메틸 라디칼; 아실옥시알킬 라디칼, 예컨대, 피발로일옥시메틸, 피발로일옥시에틸, 아세톡시메틸 또는 아세톡시에틸; 알킬옥시카르보닐옥시알킬 라디칼, 예컨대, 메톡시카르보닐옥시 메틸 또는 에틸 라디칼, 및 이소프로필옥시카르보닐옥시 메틸 또는 에틸 라디칼이다.
이러한 에스테르 라디칼의 목록은 예를 들어, 유럽 특허 EP 0 034 536에 기재되어 있다.
용어 "아미드화 카르복실"은 상기 정의한 바와 같은 -CONR5R6 유형의 라디칼을 의미한다.
용어 "알킬아미노 라디칼"은 직쇄 또는 분지쇄 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 또는 부틸아미노 라디칼을 의미한다. 상기 언급된 알킬 라디칼로부터 선택될 수 있는 탄소 원자수 4 이하의 알킬 라디칼이 바람직하다.
용어 "디알킬아미노 라디칼"은 예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 메틸에틸아미노 라디칼을 의미한다. 마찬가지로, 상기 제시한 목록으로부터 선택될 수 있는 탄소 원자수 4 이하의 알킬 라디칼이 바람직하다.
라디칼 NR5R6 또는 NR11R12는 또한 추가의 이종원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 이종고리를 나타낼 수 있다. 예로서 피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐 라디칼을 들 수 있다. 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐 라디칼이 바람직하다.
용어 "염화 카르복실"은 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄 1 당량과 형성된 염을 의미한다. 언급할 수 있는 것은 유기 염기, 예컨대, 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민 및 트리에틸아민과 형성된 염이다. 나트륨염이 바람직하다.
화학식 I의 화합물이 산과 염화될 수 있는 아미노 라디칼을 포함하는 경우, 이들 산과의 염은 본 발명의 일부라는 것이 명백하게 이해될 것이다. 언급할 수 있는 것은, 예를 들어, 염산 또는 메판술폰산과 함께 형성된 염이다.
화학식 I의 화합물의 무기 또는 유기산 부가염은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산, 아스코르브산; 알킬모노술폰산, 예컨대, 메탄술폰산, 에탄술폰산 또는 프로판술폰산; 알킬 디술폰산, 예컨대, 메탄디술폰산 또는 α,β-에탄디술폰산; 아릴모노술폰산, 예컨대, 벤젠술폰산; 및 아릴디술폰산과 형성된 염일 수 있다.
입체 이성질체는 예컨대 축방향 또는 수평 위치에 치환기가 있을 수 있는 일치환된 시클로헥산 및 다양한 가능한 회전 구조의 에탄 유도체에서와 같이, 광의로서 동일한 화학 구조식을 가지지만, 다양한 기가 공간적으로 상이하게 배열된 화합물의 이성질체로 정의될 수 있음을 상기할 수 있을 것이다. 그러나, 이중 결합 또는 고리 상의 고정된 치환기의 상이한 공간 배열 때문에, 기하이성질체 또는 시스-트랜스 이성질체로 종종 불리우는 다른 종류의 입체 이성질체도 존재한다. 본 명세서에서 용어 "입체 이성질체"는 그 최광의로 사용되므로, 상기 제시한 모든 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 대상은 특히 p는 정수 0을 나타내고, 다른 치환기들은 상기 정의한 기들 중 어느 하나를 가지는 상기 정의한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 대상은 특히 p는 정수 1을 나타내고, 다른 치환기들은 상기 정의한 기들 중 어느 하나를 가지는 상기 정의한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 대상은 특히 p는 정수 2를 나타내고, 다른 치환기들은 상기 정의한 기들 중 어느 하나를 가지는 상기 정의한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 대상은 특히 하기 화학식 Ib에 상응하는 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 상기 정의한 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 및 또한 그의 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염이다.
Figure 112007008301508-PCT00004
식 중,
Vb는 피리딘; 피리미딘; 피롤; 티오펜; 티아졸; 이미다졸; 옥사졸; 피라졸; 이속사졸; 인돌; 인다졸; 벤즈이미다졸; 벤조티아졸; 벤즈옥사졸; 2,3-디히드로-1H-인돌; 2,3-디히드로-1H-이소인돌; 2,3-디히드로벤조티아졸; 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린; 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린; 트리아졸; 옥사디아졸; 디히드로벤조티아진; 벤조디옥시닐; 벤조피라닐; 퀴놀릴을 나타내며; 하기 Yb 및 Y1b의 기들로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
Yb 및 Y1b는 동일하거나 상이할 수 있으며,
Yb 및 Y1b 중 하나는 OCF3; S(O)nCF3; S(O)nAlk; SO2CHF2; SO2CF2CF3; SO2NR5bR6b; 1개 이상의 플루오르 원자로 임의로 치환된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬; 1개 이상의 메틸 라디칼 또는 1개 이상의 플루오르 원자로 임의로 치환된 3- 내지 6-원 시클로알킬; 알킬아미노; 2개의 알킬 잔기가 그들이 결합된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 이종고리를 임의로 형성할 수 있는 디알킬아미노(상기 이종고리는 O, N, N알킬 및 S로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 개 이상의 다른 이종원자를 함유하며 플루오르 원자 및 알킬 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된다); 페닐; 페녹시; 할로겐 원자 및 알킬 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 페닐머캅토 또는 헤테로아릴머캅토로부터 선택되며;
Yb 및 Y1b 중 다른 하나는 상기 기들 및 다음의 기들: 수소; 할로겐; 히드록실; 옥소; 니트로; 자유 또는 에스테르화 카르복실; NR5bR6b; 임의로 치환된 알킬, 알콕시 및 페닐; -O-CF2-CHF2; -O-CHF2; -O-CH2-CF3; -S-CF2-CF2-CF3; -S-Alk-O-Alk; -S-Alk-OH; -S-Alk-CN; -S-Alk-헤테로시클로알킬; 알킬, 페닐 또는 페닐알킬 라디칼로 임의로 치환된 피라졸릴, 피리딜, 모르폴리노, 피롤리디닐 및 피페라지닐로부터 선택되며;
R2b 및 R2b'는 수소 및 알킬을 나타내거나, 또는 2개의 치환기 R2b 및 R2b'는 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼을 형성할 수 있거나, 또는 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리딜 라디칼을 형성할 수 있으며,
Ab는 단일 결합, 알킬렌 라디칼; O; NH; NH-알킬을 나타내며;
Bb는 3- 또는 4-피리딜; 피리미디닐; 3- 또는 4-퀴놀릴; 아자인돌릴; 퀴나졸릴; 인다졸릴; 티아졸릴; 이미다졸릴; 피라졸릴; 푸라자닐 및 이속사졸릴 라디칼로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 나타내며, 이들 라디칼들은 Y2b의 기들로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
Y2b는 수소; 할로겐; 히드록실; 알킬; 알콕시; 시클로알킬; 헤테로시클로알킬; 페닐; 헤테로아릴; O-시클로알킬; S(O)n-alk; S(O)n-시클로알킬; CO0R9; OCOR8; NR5R6; CONR5R6; S(O)n-R5R6; NHCOR8; -NR10b-CO-NR5bR6b 및 NH-S(O)nR8을 나타내며; 이들 라디칼들은 모두 임의로 치환되며;
R4b는 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며;
R5b 및 R6b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 다르게는 R5b 및 R6b는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 O, S, N 및 임의로 치환된 NR4b로부터 선택된 1개 이상의 이종원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릭 라디칼을 형성하며;
상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 라디칼은 모두 직쇄 또는 분지쇄이며 6개 이하의 탄소 원자를 함유하며;
상기 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼은 모두 7개 이하의 탄소 원자를 함유하며;
상기 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 모두 10개 이하의 탄소 원자를 함유하며;
상기 라디칼들은 모두 할로겐; 시아노; 히드록실; 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시; CF3; 니트로; 페닐; 자유, 염화, 알킬 라디칼에 의한 에스테르화 또는 라디칼 NR11bR12b에 의한 아미드화 카르복실; -C(=O)-R9b; -NR11bR12b 또는 -C(=O)-NR11bR12b로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
R8b는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 페닐을 나타내며;
R9b는 R8b와 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 R8b의 기들을 나타내며;
R11b 및 R12b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 시클로알킬 및 페닐을 나타내거나, 또는 다르게는 R11b 및 R12b는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 알킬, 페닐 또는 페닐알킬 라디칼로 임의로 치환된 피롤리딘, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐 라디칼을 형성한다.
본 발명의 대상은 특히 하기 화학식 Ic에 상응하는 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 상기 정의한 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물, 및 또한 그의 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염이다.
Figure 112007008301508-PCT00005
식 중,
Vc는 피롤, 티오펜, 티아졸, 피라졸, 인다졸, 2,3-디히드로-1H-인돌, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐을 나타내며, 하기 Yc 및 Y1c의 기들로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
Yc 및 Y1c는 동일하거나 상이할 수 있으며,
Yc 및 Y1c 중 하나는 OCF3; -S(O)nCF3; S(O)n-Alk; SO2CHF2; SO2CF2CF3; SO2NR5cR6c; 알킬, 특히 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필; 시클로프로필 또는 시클로부틸, 특히 예컨대 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로프로필, 2,2-디메틸시클로프로필, 시클로부틸, 2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸; 디(C2-C4-알킬)아미노; 플루오르 원자 및 알킬 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 피페리드-1-일, 티오모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일; 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐, 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페녹시; 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐머캅토로부터 선택되며;
Yc 및 Y1c 중 다른 하나는 상기 기들 및 수소; 할로겐; 히드록실; 옥소; NR5cR6c; 임의로 치환된 알킬, 알콕시 및 페닐; 임의로 치환된 피라졸릴 및 피리딜로부터 선택되며;
R2 및 R2c'는 수소 원자, 알킬을 나타내거나 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하며;
Ac는 단일 결합, -O- 또는 -CH2를 나타내며;
Bc는 3- 또는 4-피리딜, 피리미디닐, 3- 또는 4-퀴놀릴, 아자인돌릴 및 퀴나졸릴, 인다졸릴로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 나타내며, 이들 라디칼들은 하기 Y2c의 기들로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
Y2c는 수소; 할로겐; 알킬; 시클로알킬; 히드록실; 알콕시; NH2; NHalk; N(alk)2; NH-페닐-; NH-헤테로아릴; NH-CO-R5c; NH-CO-헤테로아릴; NH-CO-NR5cR6c; 및 페닐을 나타내며; 알킬, 알콕시, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼은 모두 임의로 치환되며;
R5c 및 R6c는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소; 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬 및 페닐을 나타내거나, 또는 다르게는 R5c 및 R6c는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 인돌리닐, 피린돌리닐, 테트라히드로퀴놀린 및 아제티딘 라디칼로부터 선택된 환식 라디칼을 형성하며, 이들 라디칼들은 모두 알킬, 알콕시 및 페닐로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
상기 알킬, 알콕시 및 페닐 라디칼은 모두 할로겐, OH, alk, Oalk, OCF3, S(O)n-CF3, CF3, NH2, NHAlk 및 N(alk)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며; 모든 디알킬아미노 라디칼은 1개 이상의 알킬로 임의로 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 피페라진 고리를 임의로 형성할 수 있다고 이해된다.
특히, R5c 및 R6c는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 시클로알킬 및 페닐(알킬 및 페닐 라디칼은 임의로 치환된다)을 나타내거나, 또는 다르게는 R5c 및 R6c는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 아제티딘 라디칼로부터 선택된 환식 라디칼을 형성한다.
특히, Bc는 3- 또는 4-피리딜, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 피리미디닐 및 3- 또는 4-퀴놀릴로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 나타낸다.
가장 특별하게는, Bc는 상기 Y2c의 기들로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 4-피리딜 및 4-퀴놀릴 라디칼을 나타낸다.
본 발명의 대상은 특히 하기 화학식 Id에 상응하는 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 상기 정의한 화학식 I의 화합물, 및 또한 그의 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염이다.
Figure 112007008301508-PCT00006
식 중,
Vd는 피리딘; 피리미딘; 피롤; 티오펜; 티아졸; 이미다졸; 옥사졸; 피라졸; 이속사졸; 인다졸; 벤즈이미다졸; 벤조티아졸; 벤즈옥사졸; 2,3-디히드로-1H-인돌; 2,3-디히드로-1H-이소인돌; 2,3-디히드로벤조티아졸; 트리아졸; 옥사디아졸; 디히드로벤조티아진; 벤조디옥시닐; 벤조피라닐; 퀴놀릴을 나타내며;
Yd 및 Y1d는 동일하거나 상이할 수 있으며,
Yd 및 Y1d 중 하나는 1개 이상의 플루오르 원자로 임의로 치환된 알킬, 페닐, O-페닐, S(O)n-알킬, S(O)n-알킬페닐 및 모르폴리노로부터 선택되며;
Yd 및 Y1d 중 다른 하나는 상기 기들 및 다음의 기들: F, Cl 및 Br 원자; 히드록실; 옥소; 시아노; 자유 또는 에스테르화 카르복실; COCH3; 페닐; O-페닐; S(O)n-알킬; S(O)n-알킬페닐 및 모르폴리노 라디칼로부터 선택되며;
알킬 및 페닐 라디칼은 모두 그 자체가 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, OCF3, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노 라디칼 및 그 자체가 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
R2d 및 R2d'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸, 에틸을 나타내거나, 또는 그들이 결합된 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하며;
Ad는 단일 결합 또는 CH2를 나타내며;
Bd는 할로겐, -OH, alk, -Oalk, -CO2H, -CO2alk, -NH2, NHalk, N(alk)2, -CF3, -OCF3 및 페닐, NH-페닐; NH-헤테로아릴, NH-CO-페닐, NH-CO-헤테로아릴; NH-CO-NH-알킬; NH-CO-NH-디알킬; NH-CO-NH-페닐로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 퀴놀릴 또는 피리딜 라디칼을 나타내며; 알킬 및 페닐 라디칼은 그 자체가 할로겐 원자 및 알킬 및 알콕시 및 디알킬아미노 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며; 모든 디알킬아미노 라디칼은 1개 이상의 알킬로 임의로 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 피페라진을 임의로 형성할 수 있다고 이해된다.
본 발명의 대상은 특히
V는 피리딘; 피리미딘; 피롤; 티오펜; 티아졸; 디티아졸; 이미다졸; 옥사졸; 이속사졸; 피라졸; 인다졸; 벤즈이미다졸; 벤조티아졸; 벤즈옥사졸; 2,3-디히드로- 1H-인돌; 2,3-디히드로-1H-이소인돌; 2,3-디히드로벤조티아졸; 트리아졸; 옥사디아졸; 디히드로벤조티아진; 벤조디옥시닐; 벤조피라닐; 퀴놀릴; 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴을 나타내며; V가 함유할 수 있는 S는 1개 또는 2개의 산소에 의해 임의로 산화되며;
Yo, Y 및 Y1은 동일하거나 상이할 수 있으며,
Yo는 수소 또는 알킬을 나타내며;
Y 및 Y1 중 하나는 1개 이상의 플루오르 원자로 임의로 치환된 알킬, 페닐, O-페닐, S(O)n-알킬, S(O)n-알킬페닐 및 모르폴리노로부터 선택되며,
Y 및 Y1 중 다른 하나는 상기 기들 및 다음의 기들: F, Cl 및 Br 원자; 히드록실; 옥소; 시아노; 자유 또는 에스테르화 카르복실; COCH3; 그 자체가 알킬로 임의로 치환된 -알킬-CO-피페라지닐; 페닐; O-페닐; S(O)n-알킬; S(O)n-알킬페닐 및 모르폴리노 라디칼로부터 선택되며;
알킬 및 페닐 라디칼은 모두 그 자체가 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, OCF3, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노 라디칼, 및 그 자체가 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
R2 및 R2'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 및 그 자체가 할로겐, 알킬, OH 또는 알콕시로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 알킬로부터 선택되며;
A는 CH2를 나타내며;
B는 할로겐; -NH2; -NH-알킬 및 N(alk)2(이때 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다); -NH-CO-N(alk)2; 그 자체가 할로겐, 알킬, 알콕시, N(alk)2, CO2H, CO2에틸 및 CO-N(alk)2로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 페닐, -NH-페닐, -NH-헤테로아릴, NH-헤테로시클로알킬, -NH-CO-페닐 및 -NH-CO-헤테로아릴로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 퀴놀릴, 피리미디닐 또는 피리딜 라디칼을 나타내는
모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태, 및 또한 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염인 화학식 I의 화합물이다.
보다 특별하게는, 화학식 I의 화합물에 있어서, R2 및 R2'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 및 벤조티에닐로 임의로 치환된 알킬로부터 선택될 수 있다.
보다 특별하게는, 화학식 I의 화합물에 있어서, B는 퀴놀릴, 피리미디닐(NH2로 임의로 치환된다) 또는 피리딜(할로겐으로 임의로 치환된다) 라디칼; -NH-CH2-CF3; -NH-CO-N(alk)2; -NH-피리딜; -NH-티아졸릴; 할로겐, 알킬 및 알콕시로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 -NH-피리미디닐 및 -NH-피라졸릴; 알킬, 알콕시, CO2H, CO2에틸, N(alk)2(ex42) 및 CO-N(alk)2로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 페닐 및 -NH-페닐; 알콕시로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 -NH-CO-페닐 및 -NH-CO-피리딜을 나타낼 수 있다.
또다른 실시태양에 있어서, B는 F, Cl, OH, CH3, CH2CH3, OCH3, NH2, NHAlk 및 N(alk)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 4-퀴놀릴 또는 4-피리딜 라디칼, 및 페닐, NH-페닐; NH-헤테로아릴 NH-CO-페닐, NH-CO-헤테로아릴; NH-CO-NH-알킬; NH-CO-NH-디알킬(알킬 및 페닐 라디칼은 그 자체가 할로겐 원자 및 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된다)을 나타낸다.
가장 특별하게는, B는 F, Cl, OH; NH2 및 OCH3로부터 선택된 1개 또는 2개의 라디칼로 임의로 치환된 4-피리딜 및 4-퀴놀릴 라디칼을 나타낸다.
본 발명의 대상은 특히
V는 상기 정의한 모든 기들로부터 선택되며;
R2 및 R2'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 알킬로부터 선택되며;
A는 CH2를 나타내며;
B는 퀴놀릴 또는 피리딜 라디칼을 나타내는
상기 정의한 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태, 및 또한 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염이다.
가장 특별하게는, 본 발명의 대상은
V는 피리딘; 피리미딘; 피롤; 티오펜; 티아졸; 이미다졸; 옥사졸; 피라졸; 이속사졸; 인다졸; 벤즈이미다졸; 벤조티아졸; 벤즈옥사졸; 2,3-디히드로-1H-인돌; 2,3-디히드로-1H-이소인돌; 2,3-디히드로벤조티아졸; 트리아졸; 옥사디아졸; 디히 드로벤조티아진; 벤조디옥시닐; 벤조피라닐; 퀴놀릴을 나타내고;
Y 및 Y1은 동일하거나 상이할 수 있으며,
Y 및 Y1 중 하나는 1개 이상의 플루오르 원자로 임의로 치환된 알킬, 페닐, O-페닐, S(O)n-알킬, S(O)n-알킬페닐 및 모르폴리노로부터 선택되며;
Y 및 Y1 중 다른 하나는 상기 기들 및 다음의 기들: F, Cl 및 Br 원자; 히드록실; 옥소; 시아노; 자유 또는 에스테르화 카르복실; COCH3; 페닐; O-페닐; S(O)n-알킬; S(O)n-알킬페닐 및 모르폴리노 라디칼로부터 선택되며;
알킬 및 페닐 라디칼은 모두 그 자체가 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, OCF3, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노 라디칼, 및 그 자체가 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
R2 및 R2'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 알킬로부터 선택되며;
A는 CH2를 나타내며;
B는 퀴놀릴 또는 피리딜 라디칼을 나타내는
모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태, 및 또한 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염인 상기 정의한 화학식 I의 화합물이다.
특히, V는 피리딘; 피리미딘; 피롤; 티오펜; 티아졸; 이미다졸; 옥사졸; 피라졸; 이속사졸; 인다졸; 벤즈이미다졸; 벤조티아졸; 벤즈옥사졸; 2,3-디히드로-1H-인돌; 2,3-디히드로-1H-이소인돌; 2,3-디히드로벤조티아졸을 나타내며; 이들 라 디칼들은 모두 상기 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다.
가장 특별한 V는 2,3-디히드로-1H-인돌 및 피라졸을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물들 중에서, 화학식 I의 화합물로 보다 구체적으로 언급될 수 있는 것들은 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 하기 명칭을 가지는 화학식 I의 화합물, 및 또한 그의 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염이다.
- 3-(5-이소프로필-티아졸-2-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
- 3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
- 3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
- 3-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
- 5,5-디메틸-3-(2-옥소-4-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-7-일)-1-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 트리플루오로아세테이트,
- 3-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-7-일)-5,5-디메틸-1-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 트리플루오로아세테이트,
- 3-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온.
본 발명의 바람직한 화합물들 중에서, 화학식 I의 화합물로 보다 구체적으로 언급될 수 있는 것들은 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 하기 명칭을 가지는 화학식 I의 화합물, 및 또한 그의 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염이다.
- 3-(5-이소프로필-티아졸-2-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
- 3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
- 3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
- 3-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온.
화학식 I의 화합물은 처음에 하기 화학식 1의 헤테로시클릭 아미노 화합물을 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐과 반응시키거나, 또는 카르보닐디이미다졸 또는 유사한 유형의 시약으로 활성화시켜 반응성 중간체, 예컨대 이소시아네이트 2(하기 화학식 2) 또는 카르보닐이미다졸 유도체 3(하기 화학식 3)로 전환시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007008301508-PCT00007
Figure 112007008301508-PCT00008
Figure 112007008301508-PCT00009
상기 식들 중, Y' 및 Y1'는 Y 및 Y1에 대해 언급된 의미를 가진다.
이들 반응성 유도체들은 불활성 유기 용매, 예를 들면, 톨루엔, 1,2-디클로로에탄 또는 THF 중에서 -20℃ 내지 특정 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 제조된다. 바람직한 용매는 톨루엔 및 1,2-디클로로에탄이고, 바람직한 반응 온도는 첨가 동안에는 -20℃ 내지 5℃이고 반응 완료를 위해서는 환류 온도이다. 반응은 염기의 첨가에 의해 보조될 수 있지만, 바람직하게는 염기의 첨가 없이 수행된다.
상기 화학식 2의 반응성 유도체는 단리될 수 있지만, 중간체는 바람직하게는 추가의 정제 없이, 적절한 경우 용매의 대체 후에 추가의 반응에 직접 사용된다.
중간체와 하기 화학식 4(식 중, Z는 COOR 또는 CN이다)의 구조 단위와의 반응은 불활성 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 클로로벤젠, THF, 디옥산 또는 에틸 아세테이트 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 수행된다. 반응은 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 포타슘 tert-부톡사이드의 첨가에 의해 보조될 수 있지만, 바람직하게는 염기의 첨가 없이 수행된다. 반응성 중간체 2 또는 3과 하기 화학식 4의 아미노 유도체와의 초기 결합 및 중심 이종고리를 형성하기 위한 후속하는 고리 닫힘은 바람직하게는 한 단계로 수행된다.
Figure 112007008301508-PCT00010
그러나, 별법으로 하기 화학식 5의 열린-사슬 중합체를 보다 높은 끓는점을 가지는 용매 또는 수성 무기산 중에서 가열하여 제2 단계에서 중심 이종고리를 형성하는 것도 가능하다.
Figure 112007008301508-PCT00011
Z가 CN인 경우, 화학식 Iaa의 화합물(R1은 N이다)이 수득되며 수성 무기산과의 작용을 통해 화학식 Ibb의 화합물로 전환된다.
Figure 112007008301508-PCT00012
Figure 112007008301508-PCT00013
이 방법에 의해 제조된 화학식 Iaa 및 Ibb의 화합물(기들은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 언급한 의미를 가진다)은 당업자에게 공지된 유도체화 반응에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 상기 화학식 4의 구조 단위와 카르보닐디이미다졸, 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐을 반응시켜 반응성 중간체를 수득하는 것에 의해 제공된다. 반응은 바람직하게는 카르보닐디이미다졸을 사용하여 불활성 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 1,2-디클로로에탄 또는 THF 중에서 -200℃ 내지 실온 사이의 온도에서 수행된다. THF가 특히 바람직한 용매이다. 그 후, 중간체, 예컨대 (상기 화학식 4의 구조 단위와 카르보닐디이미다졸의 반응으로부터의) 하기 화학식 6의 유도체는 용매, 예컨대 DMF, 톨루엔, 1,2-디클로로에탄 또는 THF 중에서 상기 화학식 1의 헤테로시클릭 아미노 화합물과 반응된다. 반응은 바람직하게는 실온 내지 용매의 끓는점 사이의 온도에서 수행된다. 열린-사슬 중간체는 바람직하게는 화학식 Iaa 및 Ibb의 화합물로 직접 고리화되며, 그 후 당업자에게 공지된 추가의 유도체화 반응에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure 112007008301508-PCT00014
화학식 Iaa의 화합물이 상기 화학식 2 및 3의 화합물과 하기 화학식 7의 구조 단위를 반응시켜 추가로 수득될 수 있다.
Figure 112007008301508-PCT00015
Figure 112007008301508-PCT00016
그 후, 생성된 상기 화학식 8의 유도체는 할라이드 Hal-A'-B'-Y2' 또는 유사한 반응성의 관련 시약(A', B' 및 Y2'는 A, B 및 Y2에 대해 언급된 의미를 가지며, 당업자에게 공지된 통상적인 공정에 의해 수득될 수 있다)의 작용에 의해 화학식 Iaa의 화합물로 전환된다.
반응은 바람직하게는 유기 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 에틸 아세테이트 또는 아세톤 중에서 염기, 예컨대 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 tert-부톡사이드의 존재하에 수행된다. 디메틸포름아미드 및 세슘 카르보네이트가 바람직하게 사용된다.
화학식 I의 화합물의 합성을 위한 모든 반응은 그 자체가 당업자에게 공지되어 있으며 문헌, 예를 들면, 문헌[Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart], 또는 문헌[Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York]에 기재된 방법에 따라 또는 그 방법에 유사하게 표준 조건하에서 수행될 수 있다.
반응 동안 또는 반응 후, 일부 중간체 화합물 또는 일부 화학식 I의 화합물이 일부 (또는 다른) 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해 변형될 수 있고, 화학식 I의 화합물 또는 다른 화합물을 수득하기 위해 이들 화합물들은, 원하고 필요한 경우, 1 이상의 하기 전환 반응들에 임의의 순서로 가해질 수 있음이 언급될 수 있다:
a) 산 관능기의 에스테르화 반응,
b) 에스테르 관능기의 산 관능기로의 비누화 반응,
c) 알킬티오 기의 상응하는 술폭사이드 또는 술폰 기로의 산화 반응,
d) 케톤 관능기의 옥심 관능기로의 전환 반응,
e) 자유 또는 에스테르화 카르복실 관능기의 알코올 관능기로의 환원 반응,
f) 알콕시 관능기의 히드록실 관능기로의 전환 반응, 또는 다르게는 히드록실 관능기의 알콕시 관능기로의 전환 반응,
g) 알코올 관능기의 알데히드, 산 또는 케톤 관능기로의 산화 반응,
h) 니트릴 라디칼의 테트라졸릴로의 전환 반응,
i) 니트로 화합물의 아미노 화합물로의 환원 반응,
j) 보호된 반응성 관능기에 함유되는 보호 기의 제거 반응,
k) 상응하는 염을 수득하기 위한 무기 또는 유기 산 또는 염기에 의한 염화 반응,
l) 라세미체 형태의 분리된 화합물로의 분리 반응(상기 화학식 I의 화합물은 이로써 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 수득된다).
치환기들을 다른 치환기들로 전환시키기 위한 상기 반응들은 또한 상기 기술된 방법에 지시된 반응들에 따른 합성을 계속하기 전에 출발 물질, 및 또한 상기한 바와 같은 중간체 상에서 수행될 수 있음이 언급될 수 있다.
상기 정의한 반응들의 특정 화합물에 함유될 수 있는 다양한 반응성 관능기는, 필요한 경우, 보호될 수 있다: 이들은, 예를 들면, 적절한 보호 기로 보호될 수 있는 히드록실, 아실, 자유 카르복실 또는 아미노 및 모노알킬아미노 라디칼이다.
반응성 관능기의 보호의 예를 총망라하는 것은 아닌 하기 목록이 언급될 수 있다:
- 히드록실 기는, 예를 들면 알킬 라디칼, 예컨대 tert-부틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 벤질 또는 아세틸로 보호될 수 있고,
- 아미노 기는, 예를 들면, 아세틸, 트리틸, 벤질, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 프탈이미도 라디칼 또는 펩티드 화학에서 알려진 다른 라디칼로 보호될 수 있고,
- 아실 기, 예컨대 포르밀 기는, 예를 들면, 환식 또는 비환식 케탈 또는 티오케탈, 예컨대 디메틸 또는 디에틸케탈 또는 에틸렌 디옥시케탈, 또는 디에틸티오 케탈 또는 에틸렌디티오케탈의 형태로 보호될 수 있고,
- 상기 기재된 화합물의 산 관능기는, 원하는 경우, 1차 또는 2차 아민을 사용하여, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 중에서, 예를 들면 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드의 존재하에 실온에서 아미드화될 수 있고,
- 산 관는기는, 예를 들면 쉽게 분열될 수 있는 에스테르, 예컨대 벤질 에스테르 또는 tert-부틸 에스테르, 또는 펩티드 화학에서 알려진 에스테르에 의해 형성된 에스테르의 형태로 보호될 수 있다.
상기 나타낸 이들 반응 a) 내지 k)는, 예를 들면, 하기 나타낸 바와 같이 수행될 수 있다.
a) 상기 기재된 화합물에 대해, 원하는 경우, 가능한 카르복실 관능기 상에서 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 수행될 수 있는 에스테르화 반응을 수행할 수 있다.
b) 에스테르 관능기의 상기 기재된 화합물의 산 관능기로의 가능한 전환은, 원하는 경우, 당업계에 공지된 통상적인 조건하에, 특히 산 또는 알칼리 가수분해에 의해, 예를 들면 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여 알코올성 매질, 예컨대 메탄올 중에서, 또는 다르게는 염산 또는 황산을 사용하여 수행될 수 있다.
c) 상기 기재된 화합물 내의 가능한 알킬티오 기(알킬 라디칼은 1개 이상의 할로겐 원자, 특히 플루오르 원자로 임의로 치환된다)는, 원하는 경우, 당업계에 공지된 통상적인 조건하에, 예컨대 과산, 예컨대 과아세트산 또는 메타-클로로과벤 조산을 사용하여, 또는 다르게는 오존, 옥손 또는 소듐 과요오드산을 사용하여 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 디옥산 중에서 실온에서 상응하는 술폭사이드 또는 술폰 관능기로 전환될 수 있다.
술폭사이드 관능기의 보호는 알킬티오 기 및 시약, 예컨대, 특히 과산을 함유하는 화합물의 혼합물 몰 당량을 사용하여 촉진될 수 있다.
술폰 관능기의 보호는 알킬티오 기와 과량의 시약, 예컨대 특히 과산을 함유하는 화합물의 혼합물을 사용하여 촉진될 수 있다.
d) 케톤 관능기의 옥심으로의 전환 반응은 당업계에 공지된 통상적인 조건하에, 예컨대 임의로 O-치환된 히드록실아민의 존재하에 알코올, 예컨대 에탄올 중에서 실온에서 또는 가열에 의해 수행될 수 있다.
e) 상기 기재된 화합물의 가능한 자유 또는 에스테르화 카르복실 관능기는, 원하는 경우, 당업계에 공지된 방법에 의해 알코올 관능기로 환원될 수 있다: 가능한 에스테르화 카르복실 관능기는, 원하는 경우, 당업계에 공지된 방법에 의해 그리고 특히 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산 또는 에틸 에테르 중에서 알코올 관능기로 환원될 수 있다.
상기 기재된 화합물의 가능한 자유 카르복실 관능기는, 원하는 경우, 특히 보론 하이드라이드를 사용하여 알코올 관능기로 환원될 수 있다.
f) 상기 기재한 화합물 내의 가능한 알콕시 관능기, 예컨대 특히 메톡시는, 원하는 경우, 당업계에 공지된 통상적인 조건하에, 예를 들면 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 중에서 보론 트리브로마이드를 사용하거나, 피리딘 히드로브로마이드 또는 히드로클로라이드를 사용하거나 또는 물 또는 트리플루오로아세트산 중에서 브롬산 또는 염산을 사용하여 환류에서 히드록실 관능기로 전환될 수 있다.
g) 상기 기재된 화합물의 가능한 알코올 관능기는, 원하는 경우, 당업계에 공지된 통상적인 조건하에 산화에 의해, 예컨대 알데히드를 수득하기 위한 산화망간의 작용, 또는 산을 수득하기 위한 존스 시약의 작용에 의해 알데히드 또는 산 관능기로 전환될 수 있다.
h) 상기 기재된 화합물의 가능한 니트릴 관능기는, 원하는 경우, 당업계에 공지된 통상적인 조건하에, 예컨대 니트릴 상의 금속 아지드, 예컨대 소듐 아지드 또는 트리알킬주석 아지드의 고리화 부가 반응에 의해 테트라졸릴로 전환될 수 있으며, 이는 하기 인용된 논문에 기재된 방법에 지시된 바와 같다: 문헌[J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S. et al].
카르바메이트의 우레아로의 전환 반응 및 특히 술포닐카르바메이트의 술포닐우레아로의 전환 반응은, 예를 들면, 용매, 예컨대 톨루엔의 환류점에서 적절한 아민의 존재하에 수행될 수 있음이 언급될 수 있다.
상기 기재한 반응들은 지시된 대로 또는 다르게는 적절한 경우 당업계에 공지된 다른 통상적인 방법들에 따라 수행될 수 있다고 이해된다.
i) 보호기들, 예컨대 상기 지시한 것들의 제거는 당업계에 공지된 통상적인 조건하에, 특히 산, 예컨대 염산, 벤젠술폰산 또는 파라-톨루엔술폰산, 포름산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 수행되는 산 가수분해에 의해, 또는 다르게는 촉매 수소화 반응에 의해 수행될 수 있다.
프탈이미도 기는 히드라진을 사용하여 제거될 수 있다.
사용될 수 있는 다양한 보호 기들의 목록은, 예를 들면, 특허 BF 2 499 995에서 발견될 것이다.
j) 상기 기재된 화합물에 대해, 원하는 경우, 예를 들면 무기 또는 유기 산 또는 무기 또는 유기 염기를 사용하여 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 염화 반응을 수행할 수 있다.
k) 상기 기재된 화합물의 가능한 광학적으로 활성인 형태는 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 라세미 혼합물을 분리하여 제조될 수 있다.
가능한 반응성 관응기는 히드록실 또는 아미노 관능기이다. 통상적인 보호 기는 이들 관능기들을 보호하는데 사용된다. 언급될 수 있는 예들은 아미노 라디칼에 대한 다음의 보호 기들을 포함한다: tert-부틸, tert-아밀, 트리클로로아세틸, 클로로아세틸, 벤즈히드릴, 트리틸, 포르밀, 벤질옥시카르보닐. 히드록실 라디칼에 대한 보호 기들로서 언급될 수 있는 것들은 포르밀, 클로로아세틸, 테트라히드로피라닐, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴과 같은 라디칼들을 포함한다.
상기 목록은 한정하기 위한 것이 아니며, 다른 보호 기들, 예를 들면, 펩티드 화학에서 알려진 것들이 사용될 수 있다고 명백히 이해된다. 상기 보호 기들의 목록은, 예를 들면, 본원에 참조로 인용된 프랑스 특허 2 499 995에서 발견된다.
보호 기의 제거를 위한 가능한 반응들은 상기 특허 2 499 995에 지시된 바와 같이 수행된다. 바람직한 제거 방법은 염산, 벤젠술폰산 또는 파라-톨루엔술폰산, 포름산 또는 트리플루오로아세트산으로부터 선택된 산을 사용하는 산 가수분해이 다. 염산이 바람직하다.
>C=NH 기의 케톤 기로의 가수분해를 위한 가능한 반응은 또한 바람직하게는 산, 예컨대 수성 염산을 사용하여, 예를 들면 환류에서 수행된다.
염산을 사용한 tert-부틸디메틸실릴 기의 제거의 예는 하기 실시예에서 제공된다.
- 자유 OH 라디칼의 가능한 에스테르화 반응은 표준 조건하에서 수행된다. 예를 들면, 산 또는 관능성 유도체, 예를 들면 무수물, 예컨대 피리딘 같은 염기의 존재하의 아세트산 무수물이 사용될 수 있다.
COOH 기의 가능한 에스테르화 반응 또는 염화 반응은 당업계에 공지된 표준 조건하에서 수행된다.
- COOH 라디칼의 가능한 아미드화 반응은 표준 조건하에서 수행된다. 1차 또는 2차 아민이 산의 관능성 유도체, 예를 들면 대칭 또는 혼합 무수물 상에서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 공지된 방법 및 특히 문헌에 기재된 방법들, 예컨대 알.씨. 라록(R.C. Larock)에 의해 문헌[Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989]에 기재된 것들의 적용 또는 채용에 의해 제조될 수 있다.
이하 기재되는 반응들에 있어서, 반응성 관능성 기들, 예컨대 히드록실, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복실 기들은, 이들 기들이 최종 화합물에 있어서는 바람직하지만 화학식 I의 화합물의 합성 반응에 있어서는 그들의 참가가 바람직하 지 않은 경우, 보호할 필요가 있을 수 있다. 통상적인 보호 기들은 통ㅎ상적인 표준 실무, 예를 들면, 티.더블유. 그린(T.W. Greene) 및 피.쥐.엠. 우츠(P.G.M. Wuts)에 의해 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991]에 기재된 것에 따라 사용될 수 있다.
화학식 1의 헤테로시클릭 아미노 화합물은 어떤 경우에는 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 기재되어 있거나 또는 당업계에 공지된 전환 반응에 의해 문헌에 개시된 유도체들로부터 수득될 수 있다. 전구체 4는 예를 들면 화학식 OHC-A"-B'-Y2'의 알데히드(상업적으로 입수가능하거나 또는 통상적인 방법에 의해 제조된다)의 아미노산 유도체 또는 화학식 7의 아미노 니트릴을 이용한 환원성 아민화에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물에는 이로운 약리학적 성질들이 부여된다: 그것은 특히 단백질 키나아제들에 대한 억제 성질을 가지는 것으로 밝혀졌다.
이들 단백질 키나아제들 중에서, 특히 언급되는 것은 IGF1R이다.
또한 언급되는 것은 FAK이다. 또한 언급되는 것은 AKT이다.
따라서, 이들 성질들은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 악성 종양 치료용 의약으로서 유용하도록 만든다.
화학식 I의 화합물은 또한 수의학 분야에서도 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 대상은 화학식 I의 제약학적으로 허용가능한 화합물의 의약으로서의 용도이다.
본 발명의 대상은 특히 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체 이성질체 형태의 하기 명칭을 가지는 화합물, 및 또한 그의 제약학적으로 허용가능한 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염의 의약으로서의 용도이다.
- 3-(5-이소프로필-티아졸-2-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
- 3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
- 3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
- 3-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
- 5,5-디메틸-3-(2-옥소-4-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-7-일)-1-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 트리플루오로아세테이트,
- 3-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-7-일)-5,5-디메틸-1-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 트리플루오로아세테이트,
- 3-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온.
본 발명의 대상은 특히 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 하기 명칭을 가지는 화합물, 및 또한 그의 제약학적으로 허용가능한 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염의 의약으로서의 용도이 다.
- 3-(5-이소프로필-티아졸-2-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
- 3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
- 3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
- 3-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온.
상기 화합물은 비경구적, 볼, 설하, 직장 또는 국소 경로를 통해 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일면은 활성 성분으로서 상기 정의된 화학식 I의 의약 화합물 중 1종 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물이다.
상기 조성물은 주사용 용액 또는 현탁액, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 시럽, 좌약, 크림, 연고 및 로션의 형태일 수 있다. 이러한 약제형은 통상의 방법으로 제조된다. 활성 성분은 이들 조성물에서 통상적으로 사용되는 부형제, 예컨대, 수성 또는 비-수성 비히클, 탈크, 아라비아 검, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 코코아 버터, 동물성 또는 식물성 지방 성분, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 습윤제, 분산제 또는 유화제, 및 방부제로 혼입될 수 있다. 치료할 대상과 고려하고 있는 증상에 따라 달라지는 통상적 투여량은, 예를 들어, 인간에 대하여 경구적으로 하루에 10 mg 내지 500 mg일 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의, 단백질 키나아제, 특히 단일 단백질 키나아제의 활성 억제용 의약품을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의, 단백질 티로신 키나아제인 단백질 키나아제 활성 억제용 의약품을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의, IGF1, Raf, EGF, PDGF, VEGF, Tie2, KDR, Flt1-3, FAK, Src, Abl, cKit, cdk1-9, Aurora1-2, cdc7, Akt, Pdk, S6K, Jnk, IR, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, PLK, Pyk2, CDK7, CDK2 및 EGFR의 군으로부터 선택되는 단백질 키나아제 활성 억제용 의약품을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
더욱 특히, 상기 단백질 키나아제는 IGF1, cdc7, Aurora1-2, Src, Jnk, FAK, KDR, IR, Tie2, CDK7, CDK2 및 EGFR의 군으로부터 선택된다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의, IGF1R 단백질 키나아제 활성 억제용 의약품을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의, FAK 단백질 키나아제 활성 억제용 의약품을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용 가능한 염의, AKT 단백질 키나아제 활성 억제용 의약품을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의, 세포 배양물에 존재하는 단백질 키나아제의 활성 억제용 의약품을 제조하기 위한 용도, 및 포유류의 단백질 키나아제의 활성 억제용 의약품을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의, 단백질 키나아제 활성의 탈조절을 특징으로 하는 질병의 예방 또는 치료용 의약품을 제조하기 위한 용도에 관한 것이며, 특히 상기 질병이 포유류의 질병인 용도에 관한 것이다.
본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의, 혈관 증식 장애, 섬유화 장애, 혈관간세포 증식 장애, 말단거대증, 대사 장애, 알레르기, 천식, 크론병, 혈전증, 신경계 질환, 망막병증, 건선, 류마티스성 관절염, 당뇨, 근육 퇴화, 노화, 노화 연관 황반 변성, 종양 질환 및 암의 군에 속하는 질병의 예방 또는 치료용 의약품을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의, 종양 질환의 예방 또는 치료용 의약품을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의, 암 치료용 의약품을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
상기 암 중에서, 본 발명은 특히 고체 종양의 치료 및 세포독성제에 내성인 암 치료를 대상으로 한다.
상기 암 중에서, 본 발명은 더욱 특히 유방암, 위암, 결장암, 폐암, 난소암, 자궁암, 뇌암, 신장암, 후두암, 림프계 암, 갑상선 암, 비뇨생식관 암, 정낭 및 전립선을 포함하는 관(tract) 암, 골암, 이자암 및 흑색종의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 더더욱 특히 유방암, 결장암 및 폐암을 대상으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의, 암 화학요법용 의약품 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 암 화학요법용 의약으로서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 단독으로 사용되거나, 화학요법 또는 방사선치료와 조합하여 사용하거나, 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
또한 본 발명은 활성 성분 외에, 암을 치료하기 위한 다른 화학요법 의약을 함유하는, 상기 정의된 제약 조성물에 관한 것이다.
이러한 치료제는 통상적으로 사용되는 항암제일 수 있다. 단백질 키나아제의 공지된 억제제의 예로서 언급할 수 있는 것은 특히, 부티로락톤, 플라보피리돌, 2-(2-히드록시에틸아미노)-6-벤질아미노-9-메틸퓨린, 올로뮤신, 글리벡 및 이레사가 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 항증식제와 조합하여 사용되는 것이 유리할 수 있으며, 이러한 항증식제의 예로서 언급할 수 있는 것은 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미세관-활성화제, 알킬화제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, COX-2 억제제, MMP 억제제, mTOR 억제제, 항종양성 항-대사물질, 백금 화합물, 단백질 키나아제 활성을 감소시키는 화합물, 항-혈관신생 화합물, 고나도렐린 효능제, 항안드로겐, 벤가미드, 비포스포네이트 및 트라스투주마브를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
또한 언급될 수 있는 예로는 항-미세관제, 예를 들어, 탁소이드; 빈카 알칼로이드; 알킬화제, 예컨대, 시클로포르파미드; DNA-삽입제, 예를 들어, 시스-플래티늄; 토포이소머라제에 상호작용하는 제제, 예를 들어, 캄프토테신 및 그의 유도체; 안트라시클린, 예를 들어, 아드리아마이신; 항-대사물질, 예를 들어, 6-플루오로우라실 및 그의 유도체 등을 포함한다.
따라서, 본 발명은 단백질 키나아제 억제제로서의 임의의 가능한 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 형태의 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약적으로 허용가능한 무기 또는 유기산 부가염, 또흔 제약적으로 허용가능한 무기 또는 유기염기 부가염, 또는 프로드러그에 관한 것이다.
본 발명은 특히, IGF1R 억제제로서의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, FAK 억제제로서의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, AKT 억제제로서의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 IGF1R 억제제로서의 화학식 Ia, Ib, Ic 및 특히 Id의 화합물에 관한 것이다.
그 제조가 이하 기재되는 실시예들은 따라서 상기 기재된 화학식 I의 화합물들이며 본 발명을 제한하지 않으면서 설명하였다.
실시예 1
5-이소프로필-3-(4- 페닐 -티아졸-2-일)-1-피리딘-4- 일메틸 - 이미다졸리딘 -2,4-디온
20 ㎖의 1,2-디클로로에탄 중 디포스겐 550 ㎎(2.8 mmol)을 -20℃에서 20 ㎖의 1,2-디클로로에탄 중 2-아미노-4-페닐티아졸 용액 198 ㎎(1.1 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온이 되게 한 후 5시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류 오일을 40 ㎖의 THF에 녹였다. 20 ㎖의 THF 중 3-메틸-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-부티르산 메틸 에스테르 250 ㎎(2.25 mmol)을 첨가하고 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 칼럼, 0.1% 트리플루오로아세트산을 사용하여 물/아세토니트릴 농도 기울기를 사용하여 용출)에 의해 정제하였다. 선택한 분획물을 동결 건조시켜 48 ㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
MS(ES+): m/e = 393
HPLC 체류 시간 [분] = 1.54
실시예 2
5-이소프로필-3-(5- 페닐 -피리딘-2-일)-1-피리딘-4- 일메틸 - 이미다졸리딘 -2,4-디온
본 화합물을 1.1 g(5.6 mmol)의 디포스겐, 383 ㎎(2.25 mmol)의 5-페닐-피리 딘-2-일아민 및 500 ㎎(2.25 mmol)의 3-메틸-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-부티르산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1에 기재한 방법에 따라 제조하였다. 수율: 46 ㎎
MS(ES+): m/e = 387
HPLC 체류 시간 [분] = 1.43
실시예 3
5-이소프로필-3-(2- 메틸 -3-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6-일)-1-피리딘-4- 일메틸 - 이미다졸리딘 -2,4- 디온 트리플루오로아세테이트
본 화합물을 757 ㎎(4.5 mmol)의 2-아미노-6-플루오로벤조티아졸, 1.3 g(6.6 mmol)의 디포스겐, 500 ㎎(2.57 mmol)의 6-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤조티아진-3-(4H)-온, 571 ㎎(2.57 mmol)의 3-메틸-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-부티르산 메틸 에스테르를 사용하고 THF 대신 디옥산을 사용하여 실시예 1에 기재한 방법에 따라 제조하였다. 수율: 675 ㎎
MS(ES+): m/e = 411
HPLC 체류 시간 [분] = 1.49
실시예 4
5-이소프로필-3-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-1-피리딘-4- 일메틸 - 이미다졸리딘 -2,4-디온; 트리플루오로아세트산과 혼합
8 ㎖의 THF 중 카르보닐디이미다졸 616 ㎎(3.8 mmol) 및 이미다졸 31 ㎎(0.45 mmol)을 0℃에서 10 ㎖의 THF 중 1-메틸-1H-인다졸-6-일아민 462.1 ㎎(3.14 mmol)로 처리하고 1시간 동안 교반하였다. 500 ㎎(2.25 mmol)의 3-메틸-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-부티르산 메틸 에스테르를 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 환류하에서 교반하였다. 밤새 방치한 후, 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 칼럼, 0.1% 트리플루오로아세트산을 사용하여 물/아세토니트릴 농도 기울기를 사용하여 용출)에 의해 정제하였다. 선택한 분획물을 동결 건조시켜 135 ㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
MS(ES+): m/e = 364
HPLC 체류 시간 [분] = 1.10
실시예 5
5-이소프로필-1-피리딘-4- 일메틸 -3-퀴놀린-2-일- 이미다졸리딘 -2,4- 디온 ; 트리플루오로아세트산과 혼합
본 화합물을 31 ㎎(0.45 mmol)의 이미다졸, 988 ㎎(3.82 mmole)의 카르보닐디이미다졸, 454 ㎎(3.15 mmole)의 2-아미노퀴놀린 및 500 ㎎(2.249 mmol)의 3-메틸-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-부티르산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 4에 기재한 방법에 따라 제조하였다. 수율: 660 ㎎
MS(ES+): m/e = 361
HPLC 체류 시간 [분] = 1.21
실시예 6
5-이소프로필-1-피리딘-4- 일메틸 -3-(2- 트리플루오로메틸 -3H- 벤조이미다졸 -5-일)- 이미다졸리딘 -2,4- 디온 트리플루오로아세테이트
본 화합물을 616 ㎎(3.8 mmol)의 카르보닐디이미다졸, 31 ㎎(0.45 mmol)의 이미다졸, 632 ㎎(3.14 mmol)의 5-아미노-2-(트리플루오로메틸)-벤즈이미다졸, 500 ㎎(2.25 mmol)의 3-메틸-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-부티르산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 4에 기재한 방법에 따라 제조하였다. 수율:380 ㎎
MS(ES+): m/e = 418
HPLC 체류 시간 [분] = 1.14
실시예 7
3-(5- 브로모 -피리딘-2-일)-5,5-디메틸-1-피리딘-4- 일메틸 - 이미다졸리딘 -2,4-디온; 트리플루오로아세트산과 혼합
본 화합물을 4.O g(24.5 mmol)의 카르보닐디이미다졸, 0.44 g(6.5 mmol)의 이미다졸, 3.5 g(20.2 mmol)의 2-아미노-5-브로모피리딘 및 3.O g(14.4 mmol)의 2-메틸-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 4에 기재한 방법에 따라 제조하였다. 수율: 9OO ㎎
MS(ES+): m/e = 375
HPLC 체류 시간 [분] = 0.96
실시예 8
5,5-디메틸-3-(4- 페닐 -티아졸-2-일)-1-피리딘-4- 일메틸 - 이미다졸리딘 -2,4- 디온 ; 트리플루오로아세트산과 혼합
본 화합물을 778 ㎎(4.8 mmol)의 카르보닐디이미다졸, 73 ㎎(1.O8 mmol)의 이미다졸, 592 ㎎(3.36 mmol)의 2-아미노-4-페닐티아졸 및 489 ㎎(2.35 mmol)의 2- 메틸-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 4에 기재한 방법에 따라 제조하였다. 수율: 1000 ㎎
MS(ES+): m/e = 379
HPLC 체류 시간 [분] = 1.37
실시예 9
5,5-디메틸-3-(2-옥소-4- 트리플루오로메틸 -2H-1- 벤조피란 -7-일)-1-피리딘-4-일메틸- 이미다졸리딘 -2,4- 디온 트리플루오로아세테이트
2-메틸-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르 5.1 g(25 mmol)을 102 ㎖의 테트라히드로푸란에 용해시키고 0℃에서 4.46 g(27.5 mmol)의 카르보닐디이미다졸로 처리하였다. 혼합물을 15분 동안 0℃에서 그리고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 2 ㎖ 분취량의 이 용액을 115 ㎎(0.5 mmol)의 7-아미노-4-트리플루오로메틸쿠마린에 첨가하고, 1 ㎖의 DMF에 용해시키고, 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 20 ㎖의 에틸아세테이트에 녹이고 20 ㎖의 5% NaHCO3 용액 및 20 ㎖의 5% NaCl 용액으로 세척하였다. 상을 분리하였고, 크로마본드(Chromabond) XTR의 유기상을 건조시키고 용매를 증발시켰다. 원료 화합물을 분취용 HPLC(C18 역상 칼럼, 0.1% 트리플루오로아세트산을 사용하여 물/아세토니트릴 농도 기울기를 사용하여 용출)에 의해 정제하였다. 수율: 7.7 ㎎
MS(ES+): m/e = 432
HPLC 체류 시간 [분] = 1.45
실시예 10
5,5-디메틸-3-[5-(프로판-1- 술포닐 )-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]-1-피리딘-4- 일메틸 - 이미다졸리딘 -2,4- 디온 트리플루오로아세테이트
본 화합물을 120 ㎎의 2-아미노-5-N-프로필술포닐벤즈이미다졸을 사용하여 실시예 9에 기재한 방법에 따라 제조하였다. 수율: 43.5 ㎎
MS(ES+): m/e = 441.15
HPLC 체류 시간 [분] = 0.96
실시예 11
5,5-디메틸-3-(5- 페녹시 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-1-피리딘-4- 일메틸 - 이미다졸리딘 -2,4- 디온 트리플루오로아세테이트
본 화합물을 113 ㎎의 5-페녹시-1H-벤조이미다졸-2-일아민을 사용하여 실시예 9에 기재한 방법에 따라 제조하였다. 수율: 30.1 ㎎
MS(ES+): m/e = 427.16
HPLC 체류 시간 [분] = 1.31
실시예 12
5,5-디메틸-1-피리딘-4- 일메틸 -3-퀴놀린-3-일- 이미다졸리딘 -2,4- 디온 트리플루오로아세테이트
본 화합물을 72 ㎎의 3-아미노퀴놀린을 사용하여 실시예 9에 기재한 방법에 따라 제조하였다. 수율: 32.2 ㎎
MS(ES+): m/e = 346.14
HPLC 체류 시간 [분] = 0.96
실시예 13
3-[5-(2- 클로로 -6- 플루오로 - 벤질술파닐 )-2H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]-5,5-디메틸-1-피리딘-4- 일메틸 - 이미다졸리딘 -2,4- 디온 트리플루오로아세테이트
본 화합물을 129 ㎎의 3-[(2-클로로-6-플루오로벤질) 술파닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민을 사용하여 실시예 9에 기재한 방법에 따라 제조하였다. 수율: 37.4 ㎎
MS(ES+): m/e = 460.09
HPLC 체류 시간 [분] = 1.24
실시예 14
5,5-디메틸-3-(5- 모르폴린4 -일-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)-1-피리딘-4- 일메틸 -이미다졸리딘-2,4- 디온 트리플루오로아세테이트
본 화합물을 84.6 ㎎의 3-아미노-5-모르폴리노-1,2,4-트리아졸을 사용하여 실시예 9에 기재한 방법에 따라 제조하였다. 수율: 50.8 ㎎
MS(ES+): m/e = 371.17
Figure 112007008301508-PCT00017
실시예 15
5,5-디메틸-3-(5- 모르폴린4 -일-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-1-피리딘-4- 일메틸 -이미다졸리딘-2,4- 디온 트리플루오로아세테이트
본 화합물을 84.1 ㎎의 5-모르폴린4-일-1,3,4-옥사디아졸-2-일아민을 사용하여 실시예 9에 기재한 방법에 따라 제조하였다. 수율: 13.3 ㎎
MS(ES+): m/e = 372.16
HPLC 체류 시간 [분] = 0.75
실시예 16
3-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3- 벤조디옥신 -7-일)-5,5-디메틸-1-피리딘-4- 일메틸 - 이미다졸리딘 -2,4- 디온 트리플루오로아세테이트
본 화합물을 96.6 ㎎의 7-아미노-2,2-디메틸-벤조[1,3]디옥신-4-온을 사용하여 실시예 9에 기재한 방법에 따라 제조하였다. 수율: 33 ㎎
MS(ES+): m/e = 395
HPLC 체류 시간 [분] = 1.15
실시예 17
5,5-디메틸-3-(4- 메틸 -티아졸-2-일)-1-퀴놀린-4- 일메틸 - 이미다졸리딘 -2,4- 디온
6 ㎖의 테트라히드로푸란 중 디-이미다졸-1-일-메탄온 344 ㎎ 및 이미다졸 18 ㎎의 용액에 1 ㎖의 테트라히드로푸란 중 2-아미노-4-메틸-티아졸 3OO ㎎의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 320 ㎎의 2-메틸-2-[(퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르를 첨가하고 반응 혼합물을 실온까지 승온시켰다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 용액을 1시간 동안 70℃에서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물 용액을 감압하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 칼럼, 0.1% 트리플루오로아세트산을 사용하여 물/아세토니트릴 농도 기울기를 사용하여 용출)에 의해 정제하였다. 용액을 동결 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 수율: 575 ㎎
Figure 112007008301508-PCT00018
실시예 18
5,5-디메틸-1-퀴놀린-4- 일메틸 -3-(4- 트리플루오로메틸 -티아졸-2-일)- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
본 화합물을 2-아미노-4-메틸-티아졸 대신 3OO ㎎의 상응하는 헤테로아릴아민을 사용하여 실시예 17과 유사하게 제조하였다. 수율: 45 ㎎
Figure 112007008301508-PCT00019
실시예 19
3-(4- tert -부틸-티아졸-2-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4- 일메틸 - 이미다졸리딘 -2,4-디온
본 화합물을 2-아미노-4-메틸-티아졸 대신 3OO ㎎의 상응하는 헤테로아릴아민을 사용하여 실시예 17과 유사하게 제조하였다. 수율: 246 ㎎
Figure 112007008301508-PCT00020
실시예 20
5,5-디메틸-3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-1-퀴놀린-4- 일메틸 - 이미다졸리딘 -2,4- 디온
본 화합물을 2-아미노-4-메틸-티아졸 대신 3OO ㎎의 상응하는 헤테로아릴아민을 사용하여 실시예 17과 유사하게 제조하였다. 수율: 195 ㎎
Figure 112007008301508-PCT00021
실시예 21
3-(5-이소프로필-티아졸-2-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4- 일메틸 - 이미다졸리딘 -2,4-디온
본 화합물을 2-아미노-4-메틸-티아졸 대신 3OO ㎎의 상응하는 헤테로아릴아민을 사용하여 실시예 17과 유사하게 제조하였다. 2-아미노-이소프로필-1,3-티아졸을 파올로 페바렐로(Paolo Pevarello) 등의 미국 특허 출원 2OO3134836에 공개된 방법에 따라 제조하였다. 수율: 204 ㎎
Figure 112007008301508-PCT00022
실시예 22
3-(5- 시클로프로필 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4- 일메틸 -이미다졸리딘-2,4- 디온
다음의 화합물을 2-아미노-4-메틸-티아졸 대신에 300 ㎎의 5-시클로프로필-2-메틸-2H-피라졸-3-일아민을 사용하여 실시예 17과 유사하게 제조하였다. 생성된 조질 화합물을 디클로로메탄/메탄올 농도 기울기를 사용하여 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 수율: 65 ㎎
Figure 112007008301508-PCT00023
실시예 23
3-(5- tert -부틸-2H- 피라졸 -3-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4- 일메틸 - 이미다졸리딘 -2,4- 디온
2 ㎖ 톨루엔 중 트리포스겐 426 ㎎의 용액에 20℃에서 1 ㎖의 톨루엔 중 5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일아민 200 ㎎을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 잔류물을 2 ㎖의 테트라히드로푸란에 용해시키고 1 ㎖의 톨루엔 중 2-메틸-2-[(퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르 371 ㎎을 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 분리한 고체를 여과시키고 여과물을 분취용 HPLC(C18 역상 칼럼, 0.1% 트리플루오로아세트산을 사용하여 물/아세토니트릴 농도 기울기를 사용하여 용출)에 의해 정제하였다. 용액을 동결 건조시켜 고체를 수득하였으며, 이를 n-헵탄/에틸아세테이트 농도 기울기를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 화합물을 함유하는 분획물을 증발시켜 백색 고체를 수득하였다.
수율: 8 ㎎
MS(ES+): m/e = 392
Figure 112007008301508-PCT00024
실시예 24
3-(1-아세틸-1H-인돌-5-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4- 일메틸 - 이미다졸리딘 -2,4-디온
a) N-아세틸-5-니트로인돌을 공개된 문헌[Allan E. Hydorn; J. Org. Chem.; 1967; 32(12); 4100-4101]의 방법에 따라 1 g의 5-니트로인돌을 사용하여 제조하였다.
b) N-아세틸-5-아미노인돌: 840 ㎎의 N-아세틸-5-니트로인돌, 100 ㎎의 10% 황산바륨상 팔라듐 및 10 ㎖의 에탄올의 혼합물을 2시간 동안 수소 대기하에서 교반하였다. 혼합물을 켐 엘루트(chem elut) 카트리지에 의해 여과시키고 화합물을 에탄올로 용출시켰다. 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 칼 럼, 0.1% 트리플루오로아세트산을 사용하여 물/아세토니트릴 농도 기울기를 사용하여 용출)에 의해 정제하였다. 용액을 동결 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 수율: 590 ㎎. MS(ES+): m/e=175. 상기 수소화 반응의 부산물로서, 160 ㎎의 1-(5-아미노-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 수득하였다. 수율: 160 ㎎. MS(ES+): m/e=177.
c) 표제 화합물을 2-아미노-4-메틸-티아졸 대신에 300 ㎎의 N-아세틸-5-아미노인돌을 사용하여 실시예 17과 유사하게 제조하였다. 생성된 조질 화합물을 디클로로메탄/메탄올 농도 기울기를 사용하여 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다.
수율: 130 ㎎
Figure 112007008301508-PCT00025
실시예 25
3-(1-아세틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4- 일메틸 - 이미다졸리딘 -2,4- 디온
a) 1-(5-아미노-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 실시예 24에 기재한 바와 같이 N-아세틸-5-니트로인돌의 촉매성 환원에 의해 제조하였다.
b) 표제 화합물을 160 ㎎의 1-(5-아미노-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 출발 물질로서 사용하여 실시예 17과 유사하게 제조하였다. 이 경우, 화합물을 에 틸아세테이트/에탄올 농도 기울기를 사용하여 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다.
수율: 9 ㎎
Figure 112007008301508-PCT00026
실시예 26
3-(1H-인돌-5-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4- 일메틸 - 이미다졸리딘 -2,4- 디온
1 ㎖의 에탄올 중 3-(1-아세틸-1H-인돌-5-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 20 ㎎의 용액에 2.6 ㎎의 수산화칼륨을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 화합물을 여과에 의해 단리시키고 2 ㎖의 아세토니트릴 및 5 ㎖의 물에 용해시키고 동결 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 수율: 9 ㎎
Figure 112007008301508-PCT00027
실시예 27
3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일 메 틸- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 다니엘 엘바 움(Daniel Elbaum) 등의 미국 특허 출원 6114365에 공개된 방법에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 2-아미노-4-메틸-티아졸 대신에 100 ㎎의 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 사용하여 실시예 17과 유사하게 제조하였다. 수율: 28 ㎎
Figure 112007008301508-PCT00028
실시예 28
3-(3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4- 일메틸 -이미다졸리딘-2,4- 디온
230 ㎎의 3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온을 프로세스 바이알(process vial) 내의 5 ㎖의 물 및 5 ㎖의 2N 염산 수용액에 용해시켰다. 테프론 셉텀(septum)으로 밀봉한 후, 바이알을 극초단파 공동에 위치시키고 반응 혼합물을 15분 동안 120℃에서 극초단파를 이용한 가열에 의해 교반하였다(엠리즈 옵티마이저(Emrys Optimizer), 퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry)). 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 칼럼, 0.1% 트리플루오로아세트산을 사용하여 물/아세토니트릴 농도 기울기를 사용하여 용출)에 의해 정제하였다. 용액을 동결 건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112007008301508-PCT00029
LC/UV/MS 실험을 워터스(Waters) 1525 펌프, 워터스 2488 UV 검출기, 및 YMC J' 스피어(sphere) H80(30*2.1 ㎜, 4u, 80A) 컬럼을 사용한 다중 ESI-TOF 질량 분광계(마이크로메스(Micromass) MUX-LCI)를 사용하여 수행하였다. UV 데이터를 220 ㎚ 및 254 ㎚에서 기록하였다. 농도 기울기 분리를 위해, H2O+0.05% TFA 및 ACN+ 0.05% TFA를 95:5(0분) 내지 5:95 (3.4분) 내지 5:95 (4.4분) 비율로 1 ㎖/분의 유량으로 혼합하였다.
그 제조가 이하 기재되는 실시예 29 내지 70은 따라서 상기 기재된 화학식 I의 화합물들이며 본 발명을 제한하지 않으면서 설명하였다.
이하, 실시예 29 내지 70의 합성의 일반적인 절차를 기재하였다.
단계 A 및 B:
5.17 mmol의 1,1-카르보닐디이미다졸 및 0.86 mmol의 이미다졸을 10 ㎖의 THF에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 적합한 양의 THF(5 내지 10 ㎖) 중 방향족 아민(4.31 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 한 후 추가의 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 4.3 mmol의 Net3 및 4.3 mmol의 2-아미노-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 산 히드로클로라이드를 첨가하고 생성된 혼합물을 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 조질 화합물은 다음 단계를 위해 충분히 순수하였다.
단계 C:
3 mmol의 단계 B의 화합물을 5 ㎖의 디옥산 및 5 ㎖의 2N HCl의 혼합물에 용해시키고 3시간 동안 환류까지 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 물질은 다음 단계를 위해 충분히 순수하였다.
단계 D:
0.317 mmol의 단계 C로부터의 히단토인 및 0.634 mmol의 2-클로로-4-클로로메틸-피리딘을 5 ㎖의 DMF에 용해시킨고, 1.427 mmol의 Cs2CO3를 첨가한 후 반응 혼합물을 3시간 동안 환류까지 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 헵탄-에틸아세테이트 농도 기울기를 사용하여 실리카겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 E:
0.1 mmol의 단계 D의 화합물 및 0.15 mmol의 임의의 아민, 아미드 또는 우레아를 5 ㎖의 디옥산에 용해시켰다. 0.38 mmol의 Cs2CO3 및 0.012 mmol의 크산트포스 및 0.01 mmol Pd(Oac)2를 첨가한 후, 생성된 혼합물을 4 내지 12시간 동안 120℃까지 가열하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 완결 후, 혼합물을 여과시키고, 용매를 증발시키고 잔류물을 HPLC 시스템 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율은 9% 내지 65%였다.
단계 F:
0.39 mmol의 단계 D의 화합물 및 0.43 mmol의 상응하는 산을 5 ㎖의 DMF에 용해시키고, 0.09 mmol의 Pd(PPh3)4 및 0.9 ㎖의 1N Na2CO3를 첨가하고, 생성된 혼 합물을 반응이 완결될 때까지 100℃까지 가열하였다(TLC에 의해 모니터링하였다). 용매를 증발시키고 잔류물을 HPLC 시스템 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율은 20% 내지 70%였다.
실시예 29
3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-[2-(피라진-2- 일아미노 )-피리딘-4- 일메틸 ]- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
단계 A에서 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 출발 물질로 하고 2-아미노피라진을 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다.
측정 M+H+ = 500.24
LC/MS 체류 시간 [분] =1.33
실시예 30
3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-[2-(피리딘-3- 일아미노 )-피리딘-4- 일메틸 ]- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
단계 A에서 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 출발 물질로 하고 3-아미노피리딘을 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다.
측정 M+H+ = 499.25
LC/MS 체류 시간 [분] =1.36
실시예 31
3-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-5,5-디메틸-1-[2-(피라진-2- 일아미노 )-피리딘-4- 일메틸 ]- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
단계 A에서 5-tert-부틸-이속사졸-3-일아민을 출발 물질로 하고 2-아미노피라진을 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다.
측정 M+H+ = 436.22
LC/MS 체류 시간 [분] = 1.28
실시예 32
3-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-5,5-디메틸-1-[2-(피리딘-4- 일아미노 )-피리딘-4- 일메틸 ]- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
단계 A에서 5-tert-부틸-이속사졸-3-일아민을 출발 물질로 하고 4-아미노피리딘을 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다.
측정 M+H+ = 435.22
LC/MS 체류 시간 [분] =1.34
실시예 33
3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-[2-(피리딘-4- 일아미노 )-피리딘-4- 일메틸 ]- 이미다졸리딘 -2,4- 디온 ; 트리플루오로아세트산과 혼합
단계 A에서 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 출발 물질로 하고 4-아미노피리딘을 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다.
측정 M+H+ = 499.25
LC/MS 체류 시간 [분] =1.23
실시예 34
3-{4-[3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-2,4-디옥소- 이미다졸리딘 -1- 일메틸 ]-피리딘-2-일}-1,1-디메틸- 우레아
단계 A에서 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 출발 물질로 하고 N,N-디메틸우레아를 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다.
측정 M+H+- = 493.26
LC/MS 체류 시간 [분] =1.26
실시예 35
3-{4-[3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-2,4-디옥소- 이미다졸리딘 -1- 일메틸 ]-피리딘-2-일}-1,1-디메틸- 우레아
단계 A에서 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 출발 물질로 하고 N,N-디메틸우레아를 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다.
측정 M+H+- = 493.26
LC/MS 체류 시간 [분] =1.26
실시예 36
3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-1-(2- 클로로 -피리딘-4-일메틸)-5,5-디메틸- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
단계 A에서 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 출발 물질로 하고 3-아미노피리딘을 사용하여 단계 B, C 및 D를 사용하였다.
측정 M+H+ = 441.17
LC/MS 체류 시간 [분] =1.95
실시예 37
3-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-.)-5,5-디메틸-1-[2-(피리딘-3- 일아미노 )-피리딘-4-일메틸]- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
단계 A에서 5-tert-부틸-이속사졸-3-일아민을 출발 물질로 하고 3-아미노피리딘을 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다.
측정 M+H+ = 435.22
LC/MS 체류 시간 [분] =1.34
실시예 38
3-(2-아세틸-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린-7-일)-5,5-디메틸-1-[2-(피리딘-4- 일아미노 )-피리딘-4- 일메틸 ]- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
단계 A에서 1-(7-아미노-4,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에탄온을 사용하고 4-아미노피리딘을 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다.
측정 M+H+ = 513.26
LC/MS 체류 시간 [분] =1.22
실시예 39
N-{4-[3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-2,4-디옥소- 이미다졸리딘 -1- 일메틸 ]-피리딘-2-일}-3- 메톡시 - 벤즈아미드
단계 A에서 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 출발 물질로 하고 3-메톡시벤즈아미드를 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다.
측정 M+H+ = 556.26
LC/MS 체류 시간 [분] =1.52
실시예 40
N-{4-[3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-2,4-디옥소- 이미다졸리딘 -1- 일메틸 ]-피리딘-2-일}-4- 메톡시 - 벤즈아미드
단계 A에서 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 출발 물질로 하고 4-메톡시벤즈아미드를 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다.
측정 M+H+ = 556.26
LC/MS 체류 시간 [분] =1.47
실시예 41
3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-1-[2-(2,6- 디메톡시 -피리미딘-4- 일아미노 )-피리딘-4- 일메틸 ]-5,5-디메틸- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
단계 A에서 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 출발 물질로 하고 2,6-디메톡시-피리미딘-4-일아민을 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다.
측정 M+H+ = 560.26
LC/MS 체류 시간 [분] =1.21 .
실시예 42
N-{4-[3-(3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-2,4- 디옥소 - 이미다졸리딘 -1- 일메틸 ]-피리딘-2-일}-4- 메톡시 - 벤즈아미드
50 ㎎의 실시예 40의 화합물을 5 ㎖의 에탄올에 용해시키고 5 ㎖의 진한 HCl 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃까지 가열시키고 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 화합물을 수집하였다.
측정 M+H+ = 514.25
LC/MS 체류 시간 [분] =1.21
실시예 43
3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 - lH -인돌-6-일)-1-[2-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3- 일아미노 )-피리딘-4- 일메틸 ]-5,5-디메틸- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
단계 A에서 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 출발 물질로 하고 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일아민을 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다.
측정 M+H+ = 516.26
LC/MS 체류 시간 [분] =1.39
실시예 44
N-{4-[3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-2,4-디옥소- 이미다졸리딘 -1- 일메틸 ]-피리딘-2-일}-2- 메톡시 - 이소니코틴아미드
단계 A에서 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 출발 물질로 하고 3-메톡시벤즈아미드를 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다.
측정 M+H+ = 557.24
LC/MS 체류 시간 [분] =1.76
실시예 45
3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-1-[2-(4- 메톡시 - 페닐아 미노)-피리딘-4- 일메틸 ]-5,5-디메틸- 이미다졸리딘 -2,4- 디온 ; 트리플루오로아세트산 과 혼합
단계 A에서 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 출발 물질로 하고 4-메톡시아닐린을 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다.
측정 M+H+ = 528.25
LC/MS 체류 시간 [분] =1.57
실시예 46
3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-1-[2-(2,6-디메틸-피리미딘-4- 일아미노 )-피리딘-4- 일메틸 ]-5,5-디메틸- 이미다졸리딘 -2,4- 디온 ; 트리플루 오로아세트산과 혼합
단계 A에서 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 출발 물질로 하고 2,6-디메틸-피리미딘-4-일아민을 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다.
측정 M+H+ = 528.26
LC/MS 체류 시간 [분] =1.39
실시예 47
3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-[2-(티아졸-2- 일아미노 )-피리딘-4- 일메틸 ]- 이미다졸리딘 -2,4- 디온 ; 트리플루오로아세트산과 혼합
단계 A에서 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 출발 물질로 하고 2-아미노티아졸을 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다.
측정 M+H+ = 505.2
LC/MS 체류 시간 [분] =1.37
실시예 48
3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-[2-(3,4,5-트리메톡시- 페닐아미노 )-피리딘-4- 일메틸 ]- 이미다졸리딘 -2,4- 디온 ; 트리플 루오로아세트산과 혼합
단계 A에서 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 출발 물질로 하고 3,4,5-트리메톡시아닐린을 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다.
측정 M+H+ = 588.27
LC/MS 체류 시간 [분] =1.52
실시예 49
4-{4-[3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-2,4-디옥소- 이미다졸리딘 -1- 일메틸 ]-피리딘-2-일}-N,N-디메틸- 벤즈아미드 ; 트리플루오 로아세트산과 혼합
단계 A에서 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 출발 물질로 하고 4-(N,N-디메틸아미노카르보닐) 페닐보론산을 사용하여 단계 B, C, D 및 F를 사용하였다.
측정 M+H+ = 554.27
LC/MS 체류 시간 [분] =1.3
실시예 5O
3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-[2-(피리미딘-4- 일아미노 )-피리딘-4- 일메틸 ]- 이미다졸리딘 -2,4- 디온 ; 트리플루오로아세트산과 혼합
단계 A에서 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 출발 물질로 하고 4-아미노피리딘을 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다.
측정 M+H+ = 500.24
LC/MS 체류 시간 [분] =1.34
실시예 51
N-{4-[3-(3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-2,4- 디옥소 - 이미다졸리딘 -1- 일메틸 ]-피리딘-2-일}-3- 메톡시 - 벤즈아미드
실시예 44의 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 42에 기재한 것과 동일한 방법을 사용하였다.
측정 M+H+ = 514.24
LC/MS 체류 시간 [분] =1.26
실시예 52
3-(5- tert -부틸-[1,3,4] 티아디아졸 -2-일)-5,5-디메틸-1-[2-(피리딘-3- 일아미노 )-피리딘-4- 일메틸 ]- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
단계 A에서 2-아미노-5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸을 사용하고 3-아미노피 리딘을 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다.
측정 M+H+ = 452.19
LC/MS 체류 시간 [분] =1.22
실시예 53
3-(5- tert -부틸-[1,3,4] 티아디아졸 -2-일)-1-(2- 클로로 -피리딘-4- 일메틸 )-5,5-디메틸- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
단계 A에서 2-아미노-5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸을 사용하고 단계 B, C 및 D를 사용하였다.
측정 M+H+ = 393.11
LC/MS 체류 시간 [분] =1,59
실시예 54
3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-[2-(2,2,2-트 리플 루오로- 에틸아미노 )-피리딘-4- 일메틸 ]- 이미다졸리딘 -2,4- 디온 ; 트리플루오로아세트산과 혼합
단계 A에서 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 출발 물질로 하고 2,2,2-트리플루오로에틸아민을 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다.
측정 M+H+ = 504.22
LC/MS 체류 시간 [분] =1.49
실시예 55
3-(3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-[2-(피리딘-4- 일아 미노)-피리딘-4- 일메틸 ]- 이미다졸리딘 -2,4- 디온 ;
실시예 33의 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 42에 기재한 것과 동일한 방법을 사용하였다.
측정 M+H+ = 457.23
LC/MS 체류 시간 [분] =1.04
실시예 56
3-{4-[3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-2,4-디옥소- 이미다졸리딘 -1- 일메틸 ]-피리딘-2- 일아미노 }-벤조산-에틸 에스테르; 트리플 루오로아세트산과 혼합
단계 A에서 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 출발 물질로 하고 에틸-3-아미노벤조에이트를 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다.
측정 M+H+ = 570.27
LC/MS 체류 시간 [분] =1.42
실시예 57
3-(3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-1-[2-(4- 메톡시 - 페닐아미노 )-피리딘-4- 일메틸 ]-5,5-디메틸- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
50 ㎎의 실시예 40의 화합물을 5 ㎖의 에탄올에 용해시키고 5 ㎖의 진한 HCl를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃까지 가열시키고 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 화합물을 수집하였다.
측정 M+H+ = 486.25
LC/MS 체류 시간 [분] =1.24
실시예 58
3-(3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-1-[2-(2,6-디메틸-피리미딘-4- 일아미노 )-피리딘-4- 일메틸 ]-5,5-디메틸- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
실시예 46의 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 42에 기재한 것과 동일한 방법을 사용하였다.
측정 M+H+ = 486.26
LC/MS 체류 시간 [분] =1.02
실시예 59
3-(3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-1-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-4-일메틸]-5,5-디메틸- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
단계 A에서 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 출발 물질로 하고 4-메톡시페닐 보론산을 사용하여 단계 B, C, D 및 F를 사용하였다. 생성된 3-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-1-[2-(4-메톡시-페닐)-피리딘-4-일메틸]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온에 실시예 42에 기재된 것과 동일한 반응 조건을 가하였다.
측정 M+H+ = 471.24
LC/MS 체류 시간 [분] =1.29
실시예 60
4-{4-[3-(3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-2,4- 디옥소 - 이 미다졸리딘-1- 일메틸 ]-피리딘-2-일}-N,N-디메틸- 벤즈아미드
단계 A에서 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 출발 물질로 하고 4-메톡시페닐 보론산을 사용하여 단계 B, C, D 및 F를 사용하였다. 생성된 3-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-1-[2-(4-메톡시-페닐)-피리딘-4-일메틸]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온에 실시예 42에 기재된 것과 동일한 반응 조건을 가하였다.
측정 M+H+ = 512.27
LC/MS 체류 시간 [분] =1.09
실시예 61
3-(3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-[2-(티아졸-2- 일아 미노)-피리딘-4- 일메틸 ]- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
실시예 47의 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 42에 기재한 것과 동일한 방법을 사용하였다.
측정 M+H+ = 462.18
LC/MS 체류 시간 [분] =1.12
실시예 62
3-{4-[3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-2,4-디옥소- 이미다졸리딘 -1- 일메틸 ]-피리딘-2- 일아미노 }-N,N-디메틸- 벤즈아미드
단계 A에서 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 출발 물질로 하고 3-아미노-N,N-디메틸-벤즈아미드를 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다.
측정 M+H+ = 569.29
LC/MS 체류 시간 [분] =1.26
실시예 63
3-(3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-[2-(피라진-2- 일아미노 )-피리딘-4- 일메틸 ]- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
실시예 29의 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 42에 기재한 것과 동일한 방법을 사용하였다.
측정 M+H+ = 458.23
LC/MS 체류 시간 [분] =0.95
실시예 64
3-(3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-[2-(피리딘-3- 일아미노 )-피리딘-4- 일메틸 ]- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
실시예 30의 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 42에 기재한 것과 동일한 방법을 사용하였다.
측정 M+H+ = 457.24
LC/MS 체류 시간 [분] =1
실시예 65
3-{4-[3-(3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-2,4- 디옥소 - 이 미다졸리딘-1- 일메틸 ]-피리딘-2- 일아미노 }-N,N-디메틸- 벤즈아미드
실시예 62의 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 42에 기재한 것과 동일한 방법을 사용하였다.
측정 M+H+ = 527.28
LC/MS 체류 시간 [분] =1.02
실시예 66
5,5-디메틸-1-[2-(피라진-2- 일아미노 )-피리딘-4- 일메틸 ]-3-(1,3,3- 트리메틸 -2,3-디 히 드로- lH -인돌-6-일)- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
단계 A에서 1,3,3-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아민을 사용하고 2-아미노피라진을 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다.
측정 M+H+ = 472.25
LC/MS 체류 시간 [분] =1.26
실시예 67
3-{4-[5,5-디메틸-2,4- 디옥소 -3-(1,3,3- 트리메틸 -2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)- 이미다졸리딘 -1- 일메틸 ]-피리딘-2-일}-1,1-디메틸- 우레아
단계 A에서 1,3,3-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아민을 사용하고 N,N-디메틸우레아를 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다.
측정 M+H+ = 465.26
LC/MS 체류 시간 [분] =1.29
실시예 68
3-{4-[3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-2,4-디옥소- 이미다졸리딘 -1- 일메틸 ]-피리딘-2- 일아미노 }-벤조산
50 ㎎의 실시예 56의 화합물을 5 ㎖의 에탄올에 용해시키고 1 ㎖의 1N NaOH로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 50℃까지 가열시키고, 용매를 진공에서 제거하고 화합물을 수집하였다.
측정 M+H+ = 542.24
LC/MS 체류 시간 [분] =1.3
실시예 69
3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-1-[2-(4-디메틸아미노-페닐)-피리딘-4- 일메틸 ]-5,5-디메틸- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
단계 A에서 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온을 출발 물질로 하고 4-N,N-디메틸아미노페닐보론산을 사용하여 단계 B, C, D 및 F를 사용하였다.
측정 M+H+ = 526.28
LC/MS 체류 시간 [분] =1.4
실시예 70
3-{4-[5,5-디메틸-2,4- 디옥소 -3-(1,3,3- 트리메틸 -2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)- 이미다졸리딘 -1- 일메틸 ]-피리딘-2- 일아미노 }-벤조산
단계 A에서 1,3,3-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아민을 사용하고 에틸 -3-아미노벤조에이트를 사용하여 단계 B, C, D 및 E를 사용하였다. 생성된 3-{4-[5,5-디메틸-2,4-디옥소-3-(1,3,3-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-이미다졸리딘-1-일메틸]-피리딘-2-일아미노}-벤조산 에틸 에스테르를 실시예 68에 기재한 바와 같이 처리하여 실시예 70의 화합물을 수득하였다.
측정 M+H+ = 514.25
LC/MS 체류 시간 [분] =1.39
실시예 71a
3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
10 ㎖의 테트라히드로푸란 중 디-이미다졸-1-일-메탄온 838 ㎎ 및 이미다졸 58 ㎎의 용액에 5 ㎖의 테트라히드로푸란 중 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온 880 ㎎의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 0℃에서 90분 동안 교반한 후, 0.60 ㎖의 트리에틸아민 및 661 ㎎의 2-아미노-2-메틸-프로피온산 메틸-에스테르 히드로클로라이드를 첨가하고 반응 혼합물을 실온까지 승온시켰다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 용액을 6시간 동안 70℃에서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물의 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 n-헵탄/에틸아세테이트 농도 기울기를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 함유하는 분획물을 합하고 증발시켜 백색 고체를 수득하였다.
수율: 920 ㎎
측정 M+H+ = 316
Figure 112007008301508-PCT00030
실시예 71
3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-1-(2-아미노-피리딘-4-일메틸)-5,-5-디메틸- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
5 ㎖의 테트라히드로푸란 중 디페닐포스피노-폴리스티렌(수지 결합된 트리페닐포스핀, 2.2 mmol/g 로딩) 630 ㎎ 및 (2-아미노-피리딘-4-일)-메탄올 157 ㎎의 현탁액에 301 ㎎의 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 주사기에 의해 천천히 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 0.5 ㎖의 테트라히드로푸란 중 3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 100 ㎎의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 농도 기울기를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 칼럼, 0.1% 트리플루오로아세트산을 사용하여 물/아세토니트릴 농도 기울기를 사용하여 용출)에 의해 정제하였다. 용액을 동결 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 화합물을 그의 트리플루오로아세트산염으로서 수득하였다.
수율: 3 ㎎
측정 M+H+ = 422
Figure 112007008301508-PCT00031
실시예 72a
3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-(2- 메틸술파닐 -피리미딘-4- 일메틸 )- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
1 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중 3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 50 ㎎의 용액에 4 ㎎의 수산화나트륨을 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 4-(브로모메틸)-2-(메틸티오)피리미딘의 30% 용액 138 ㎎을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 농도 기울기를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 함유하는 분획물을 합하고 증발시켜 백색 고체를 수득하였다.
수율: 43 ㎎
측정 M+H+ = 554
Figure 112007008301508-PCT00032
실시예 72
3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-1-(2-아미노-피리미딘- 4-일 메 틸)-5,5-디메틸- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
40 ㎎의 3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일메틸)-이미다졸리딘-2,4-디온을 2 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고 30 ㎎의 3-클로로-과벤조산을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 처리하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 감압하 여과 및 농축 후, 잔류물을 프로세스 바이알 내의 1 ㎖의 디옥산 및 1 ㎖의 암모니아 30% 수용액의 혼합물에 용해시켰다. 테프론 셉텀으로 밀봉한 후, 바이알을 극초단파 공동에 위치시키고 반응 혼합물을 30분 동안 120℃에서 극초단파를 이용한 가열에 의해 교반하였다(엠리즈 옵티마이저, 퍼스널 케미스트리). 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 농도 기울기를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 합한 분획물을 증발시킨 후, 잔류물을 2 ㎖의 아세토니트릴 및 5 ㎖의 물의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 동결 건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
수율: 11.2 ㎎
측정 M+H+ = 423
Figure 112007008301508-PCT00033
실시예 73
3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-피리딘- 4-일 메 틸- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
2 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중 3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 100 ㎎, 세슘 카르보네이트 516 ㎎ 및 4-브로모메틸-피리딘 히드로브로마이드 80 ㎎의 현탁액을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 250 ㎎의 세슘 카르보네이트 및 40 ㎎의 4-브로모메틸-피리딘 히드로브로마이드를 첨가하고 반응 혼합물을 추가의 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 150 ㎎의 세슘 카르보네이트 및 15 ㎎의 4-브로모메틸-피리딘 히드로브로마이드를 첨가한 후, 혼합물을 한번 더 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 분리된 것을 여과시키고 여과물을 분취용 HPLC(C18 역상 칼럼, 0.1% 트리플루오로아세트산을 사용하여 물/아세토니트릴 농도 기울기를 사용하여 용출)에 의해 정제하였다. 용액을 동결 건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
수율: 108.5 ㎎
측정 M+H+ = 407
Figure 112007008301508-PCT00034
실시예 74
3-(3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-피리딘-4- 일메틸 -이미다졸리딘-2,4- 디온
45 ㎎의 3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1- 피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온을 프로세스 바이알 내의 0.5 ㎖의 디옥산 및 0.5 ㎖의 1N 염산 용액에 용해시켰다. 바이알을 테프론 셉텀으로 밀봉한 후, 극초단파 공동에 위치시켰다. 반응 혼합물을 15분 동안 120℃에서 극초단파를 이용한 가열에 의해 교반하였다(엠리즈 옵티마이저, 퍼스널 케미스트리). 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 칼럼, 0.1% 트리플루오로아세트산을 사용하여 물/아세토니트릴 농도 기울기를 사용하여 용출)에 의해 정제하였다. 화합물을 함유하는 합한 분획물을 동결 건조시켜 백색 고체를 수득하였고 이를 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 처리하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매의 감압하 여과 및 농축에 의해 백색 고체를 수득하였다.
수율: 58 ㎎
측정 M+H+ =365
Figure 112007008301508-PCT00035
실시예 75
1-(2-아미노-피리미딘-4- 일메틸 )-3-(3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
다음의 화합물을 45 ㎎의 3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-1-(2-아미노-피리미딘-4-일메틸)-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로 사용하여 예 A003403576과 유사하게 제조하였다.
수율: 30 ㎎
측정 M+H+ = 381
Figure 112007008301508-PCT00036
실시예 76a
1,3,3- 트리메틸 -6-니트로-2,3- 디히드로 -1H-인돌
4 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중 3,3-디메틸-6-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌 400 ㎎의 용액에 350 ㎎의 포타슘 tert-부톡사이드 및 443 ㎎의 요오도메탄을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 물의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 농도 기울기를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 함유하는 분획물을 증발시켜 백색 고체를 수득하였다.
수율: 110 ㎎
측정 M+H+ =
Figure 112007008301508-PCT00037
실시예 76b
1,3,3- 트리메틸 -2,3- 디히드로 -1H-인돌-6- 일아민
100 ㎎의 1,3,3-트리메틸-6-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌, 15 ㎎의 10% 탄소 상 팔라듐 및 2 ㎖의 메탄올의 혼합물을 1시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 켐 엘루트 카트리지에 의해 여과시키고 화합물을 에탄올로 용출시켰다. 감압하에 농축시킨 후, 추가의 정제 없이 잔류물에 후속 반응을 가하였다.
수율: 90 ㎎
측정 M+H+ =
Figure 112007008301508-PCT00038
실시예 76c
3,3-디메틸-2,6- 디니트로 -2,3- 디히드로 -1,2- 벤조이소티아졸 1,1- 디옥사이드
20 ㎖의 황산 및 2 ㎖의 질산의 혼합물 중 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1,2-벤조이소티아졸 1,1-디옥사이드 5 g의 용액을 실온에서 교반하였다. 48시간 동안 교반한 후, 2 ㎖의 질산을 첨가하고 용액을 추가의 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 빙수에 첨가하고 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하고 추가의 물로 세척하였다. 잔류물을 50 ㎖의 톨루엔으로 두 번 공동증발시켰다.
수율: 6.54 g
측정 M+H+ = 288
Figure 112007008301508-PCT00039
실시예 76d
3,3-디메틸-1,1- 디옥소 -2,3- 디히드로 -1H-1,2- 벤조이소티아졸 -6- 일아민
7.8 g의 3,3-디메틸-2,6-디니트로-2,3-디히드로-1,2-벤조이소티아졸 1,1-디 옥사이드, 1.18 g의 10% 탄소 상 팔라듐, 메탄올 중 8N 염산 용액 60 ㎖ 및 240 ㎖의 메탄올의 혼합물을 2시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 그 후, 0.5 g의 10% 탄소 상 팔라듐을 첨가하고 현탁액을 16시간 동안 1.5 bar의 수소 압력하에서 교반하였다. 혼합물을 켐 엘루트 카트리지에 의해 여과시키고 화합물을 추가의 메탄올로 용출시켰다. 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 후에 투명한 용액을 증발시켜 백색 고체를 수득하였다.
수율: 2.94 g
측정 M+H+ = 212
Figure 112007008301508-PCT00040
실시예 76e
3-(3,3-디메틸-1,1- 디옥소 -2,3- 디히드로 -1H-1,2- 벤조이소티아졸 -6-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4- 일메틸 - 이미다졸리딘 -2,4- 디온
5 ㎖의 디클로로에탄 중 디포스겐 466 ㎎의 용액에 -20℃에서 2 ㎖의 디클로로에탄 중 3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1,2-벤조이소티아졸-6-일아민 200 ㎎을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 10 ㎖의 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 잔류물을 5 ㎖의 테트라히드로푸란에 용해시키고 3 ㎖의 테트라히드로푸란 중 2-메틸-2-[(퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르 243 ㎎을 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 고체를 10 ㎖의 디클로로메탄에 현탁시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 디클로로메탄/메탄올 농도 기울기를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 함유하는 분획물을 합하고 증발시켜 백색 고체를 수득하였다.
수율: 10 ㎎
측정 M+H+ =
Figure 112007008301508-PCT00041
실시예 77
5,5-디메틸-1-퀴놀린-4- 일메틸 -3-(1,3,3- 트리메틸 -2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
다음의 화합물을 90 ㎎의 1,3,3-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아민을 출발 물질로 사용하여 예 A003410455와 유사하게 제조하였다. n-헵탄/에틸아세테이트 농도 기울기를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제를 수행하였다. 화합물을 함유하는 분획물을 합하고 증발시켜 백색 고체를 수득하였다.
수율: 18 ㎎
측정 M+H+ = 429
Figure 112007008301508-PCT00042
실시예 78a
2-(2,4- 디니트로 - 페닐 )-2- 메틸 -프로피온산 에틸 에스테르
14 ㎖의 황산 및 1 ㎖의 질산의 혼합물 중 2-메틸-2-페닐-프로피온산 에틸 에스테르 1 g의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무소 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 감압하 여과 및 농축에 의해 황색 고체를 수득하였다. 잔류물을 n-헵탄/디클로로메탄 농도 기울기를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 함유하는 분획물을 합하고 증발시켜 황색 고체를 수득하였다.
수율: 560 ㎎
측정 M+H+ =
Figure 112007008301508-PCT00043
실시예 78b
6-아미노-3,3-디메틸-1,3- 디히드로 -인돌-2-온
560 ㎎의 2-(2,4-디니트로-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르, 31 ㎎의 10% 탄소 상 팔라듐 및 10 ㎖의 메탄올의 혼합물을 2시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 켐 엘루트 카트리지에 의해 여과시키고 화합물을 추가의 메탄올로 용출시켰다. 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 농도 기울기를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 함유하는 분획물을 합하고 증발시켜 백색 고체를 수득하였다.
수율: 250 ㎎
측정 M+H+ =
Figure 112007008301508-PCT00044
실시예 78c
3-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
2 ㎖의 테트라히드로푸란 중 디-이미다졸-1-일-메탄온 110 ㎎ 및 이미다졸 6 ㎎의 요액에 1 ㎖ 테트라히드로푸란 중 6-아미노-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 100 ㎎의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 그리고 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 103 ㎎의 2-메틸-2-[(퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르를 첨가하고 반응 혼합물을 실온까지 승온시켰다. 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 용액을 1시간 동안 70℃에서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물의 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 칼럼, 0.1% 트리플루오로아세트산을 사용하여 물/아세토니트릴 농도 기울기를 사용하 여 용출)에 의해 정제하였다. 용액을 동결 건조시켜 백색 고체를 수득하였고, 이를 디클로로메탄/메탄올 농도 기울기를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 화합물을 함유하는 분획물을 합하고 증발시켜 백색 고체를 수득하였다.
수율: 7.5 ㎎
측정 M+H+ = 429
Figure 112007008301508-PCT00045
실시예 79a
3,3-디메틸-6-니트로-2,3- 디히드로 -1,2- 벤조이소티아졸 1,1- 디옥사이드
10 ㎖의 황산 중 3,3-디메틸-2,6-디니트로-2,3-디히드로-1,2-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 1 g의 용액에 0℃에서 0.41 g의 아니솔을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 감압하 여과 및 농축 후에 잔류물을 n-헵탄/에틸아세테이트 농도 기울기를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 함유하는 분획물을 합하고 증발시켜 황색 고체를 수득하였다.
수율: 0.74 g
측정 M+H+ = 243
Figure 112007008301508-PCT00046
실시예 79b
2,3,3- 트리메틸 -6-니트로-2,3- 디히드로 -1,2- 벤조이소티아졸 1,1- 디옥사이드
2 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중 3,3-디메틸-6-니트로-2,3-디히드로-1,2-벤조이소티아졸 1,1-디옥사이드 200 ㎎의 용액에 19.8 ㎎의 소듐 하이드라이드를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 176 ㎎의 요오도메탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시킨 후 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 잔류물을 n-헵탄/에틸아세테이트 농도 기울기를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 함유하는 분획물을 합하고 증발시켜 백색 고체를 수득하였다.
수율: 195 ㎎
측정 M+H+ = 257
Figure 112007008301508-PCT00047
실시예 79c
2,3,3- 트리메틸 -1,1- 디옥소 -2,3- 디히드로 -1H-1,2- 벤조이소티아졸 -6- 일아민
190 ㎎의 2,3,3-트리메틸-6-니트로-2,3-디히드로-1,2-벤조이소티아졸 1,1-디옥사이드, 24 ㎎의 10% 탄소 상 팔라듐 및 10 ㎖의 메탄올의 혼합물을 1시간 동안 수소 대기하에서 교반하였다. 혼합물을 켐 엘루트 카트리지에 의해 여과시키고 화 합물을 추가의 메탄올로 용출시켰다. 여과물을 감압하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다.
수율: 160 ㎎
측정 M+H+ = 227
Figure 112007008301508-PCT00048
실시예 79d
5,5-디메틸-1-퀴놀린-4- 일메틸 -3-(2,3,3- 트리메틸 -1,1- 디옥소 -2,3- 디히드로 -1H-1,2-벤 조이소 티아졸-6-일)- 이미다졸리딘 -2,4- 디온
6 ㎖의 테트라히드로푸란 중 디-이미다졸-1-일-메탄온 142 ㎎ 및 이미다졸 8 ㎎의 용액에 1 ㎖의 테트라히드로푸란 중 2,3,3-트리메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1,2-벤조이소티아졸-6-일아민 165 ㎎을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 그리고 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 132 ㎎의 2-메틸-2-[(퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르를 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 용액을 3시간 동안 70℃에서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물의 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 칼럼, 0.1% 트리플루오로아세트산을 사용하여 물/아세토니트릴 농도 기울기를 사용하여 용출)에 의해 정제하였다. 용액을 동결 건조시켜 에틸아세테이트와 탄산수소나트륨 포화 수용액 사이에 분배된 백색 고체를 수득하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 후에 투명 용액을 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 10 ㎖의 아세토니트릴 및 5 ㎖의 물의 혼합물에 용해시켰다. 동결 건조시켜 백색 포옴(foam)을 수득하였다.
수율: 27 ㎎
측정 M+H+ = 479
Figure 112007008301508-PCT00049
출발 물질
2-클로로-4-클로로메틸피리딘의 합성:
10 g의 2-클로로-4-메틸피리딘을 50 ㎖의 CH3CN에 용해시키고 85℃까지 가열하였다. 그 후, 32 g의 N-클로로숙신이미드 및 1.6 g의 AIBN의 혼합물을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 용매를 진공에서 제거하였고, 잔류물을 100 ㎖의 CH2Cl2로 처리하고 물로 두 번 세척하였다. 유기상을 수집하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 용매의 증발 후 수득한 잔류물을 증류시켰다(80℃, 100 mTorr). 수율 79%.
1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온의 합성은 WO 2OO2066470 및 WO 2OO4014871에 기재되어 있다.
1-(7-아미노-4,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에탄온의 합성은 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온의 합성과 유사하게 수행하였다.
실시예 80
5- 벤조[b]티오펜 -3- 일메틸 -3(1H- 인다졸 -5-일)-1-피리딘-4- 일메틸 - 이미다졸리딘 -2,4- 디온
1 g(0.73 mmol)의 랩 폴리머 폴리스티렌(Rapp Polymer Polystyrene) AM RAM 수지를 DMF 중 10% 피페리딘 20 ㎖로 30분 동안 처리하여 Fmoc 보호 기를 제거하고 수지가 결합된 자유 아민을 제공하였다. 그 후, 수지를 0.388 g(0.88 mmol)의 Fmoc-D-3-벤조티에닐알라닌, 0.458 g(0.88 mmol)의 pyBOP 및 0.305 ㎖(1.75 mmol)의 DIEA의 커플링 혼합물로 처리하기 전에 8 ㎖의 DMF로 여섯 번 세척하고 실온에서 15시간 동안 진탕하였다. 그 후, 수지를 8 ㎖의 DMF로 네 번 세척하고 DMF 중 10% 피페리딘 10 ㎖로 30분 동안 처리하였다. 수지를 8 ㎖의 DMF로 네 번, 10 ㎖의 DCM으로 두 번, 10 ㎖의 메탄올로 두 번 세척하고 공기 중에서 건조시켰다. 건조 수지를 테트라메틸오르토포르메이트(TMOF)와 THF의 1:1 혼합물 10 ㎖로 세 번 세척한 후 1:1 THF 중 TMOF 5 ㎖ 중 4-피리딘-카르복스알데히드 0.413 ㎖(4.38 mmol)로 처리하고 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 수지를 1:1 THF 중 TMOF 8 ㎖로 세 번 세척하고 THF 중 1.0M NaCNBH3 100 ㎖, 10 ㎖의 메탄올 및 1 ㎖의 아세트산으로 이루어진 미리 제조한 용액 20 ㎖로 처리하였다. 수지 현탁액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그 후, 수지를 공기 중에서 건조시키기 전에 수지를 10 ㎖의 메탄올로 한 번, DMF 중 30% 아세트산 10 ㎖로 세 번, 10 ㎖의 메탄올로 한 번, 10 ㎖의 DCM으로 세 번, 10 ㎖의 메탄올로 한 번, 10 ㎖의 DCM으로 세 번 그리고 마지막으로 10 ㎖의 메탄올로 한 번 세척하였다. 동시에, 0.591 g(4.44 mmol)의 1H-인다졸-5-일아민을 10 ㎖의 DCM에 용해시키고 0.775 ㎖의 DIEA로 처리하고, 톨루엔 중 20% 포스겐 4 ㎖로 처리하기 전에 빙수 바스 상에서 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압하에 증발시켜 휘발성 성분을 제거하였다. 그 후, 잔류물을 15 ㎖의 DCM, 0.636 ㎖의 DIEA에 용해시키고, 관능화된 수지에 첨가한 후, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 최종 수지를 10 ㎖의 DCM으로 한 번, 10 ㎖의 DMF로 세 번, 10 ㎖의 DCM으로 두 번, 10 ㎖의 메탄올로 두 번, 10 ㎖의 DCM으로 두 번 그리고 10 ㎖의 메탄올로 두 번 세척하였다. 수지를 95:5의 TFA:H20 6 ㎖로 처리하기 전에 진공하에 건조시키고 24시간 동안 교반하였다. 수지를 여과시키고 추가의 5 ㎖의 TFA:H2O 혼합물로 세척하였다. 합한 여과물을 진공하에 증발시켜 건조시켰다. 조질 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하고 최종 화합물의 특징을 LC/MS에 의해 기술하였다. 원하는 분획물을 동결 건조시켜 0.022 g의 의도한 화합물을 수득하였다.
MS(ES+): m/e = 453
실시예 81: 제약 조성물
다음 배합으로 정제를 제조하였다.
실시예 21의 화합물 0.2 g
최종 정제 중량을 1g으로 하는 양의 부형제
(사용된 부형제: 락토스, 탈크, 전분 및 스테아르산 마그네슘)
실시예 82: 제약 조성물
다음 배합으로 정제를 제조하였다.
실시예 27의 화합물 0.2 g
최종 정제 중량을 1 g으로 하는 양의 부형제
(사용된 부형제: 락토스, 탈크, 전분 및 스테아르산 마그네슘)
상기 실시예 81 및 82의 제약 조성물은 본 발명을 예시하지만, 본 발명의 화학식 I의 다른 바람직한 화합물로 동일한 제제를 제조할 수 있으며, 이 역시 본 발명의 일부라는 것을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (43)

  1. 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 하기 화학식 I의 화합물, 및 또한 그의 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염.
    <화학식 I>
    Figure 112007008301508-PCT00050
    식 중,
    V는 O, N, NR4 및 S로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 이종원자를 함유하는 불포화 또는 부분적으로 또는 전체적으로 포화된 단환식 또는 이환식 헤테로시클릭 5- 내지 11-원 라디칼을 나타내며; 하기 Y 및 Y1의 기들로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며; V가 함유할 수 있는 원자 S는 1개 또는 2개의 산소에 의해 임의로 산화되며,
    Yo, Y 및 Y1는 동일하거나 상이할 수 있으며,
    Yo는 수소 또는 알킬을 나타내고,
    Y 및 Y1 중 하나는 OCF3; -O-CF2-CHF2; -O-CHF2; -O-CH2-CF3; -SO2NR5R6; SF5; -S(O)n-알킬; 1개 이상의 플루오르 원자 또는 시클로알킬 라디칼로 임의로 치환된 1개 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 알킬; 플루오르 원자 및 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 3- 내지 7-원 시클로알킬; 1개 이상의 플루오르 원자로 임의로 치환된 알킬아미노; 할로겐 원자 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며 2개의 알킬 잔기가 그들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 이종고리를 임의로 형성할 수 있는 디알킬아미노(상기 이종고리는 O, N, NR4 및 S로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 다른 이종원자를 임의로 함유하며 할로겐 원자 및 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된다); 페닐; 페녹시; 플루오르 원자 및 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 아릴머캅토 또는 헤테로아릴머캅토로부터 선택되며;
    Y 및 Y1 중 다른 하나는 상기 기들 및 다음의 기들: 수소; 할로겐; 히드록실; 옥소; 아실; 알콕시; 니트로; CN; NR5R6; 임의로 치환된 알킬; 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴; CF3; O-알케닐; O-알키닐; O-시클로알킬; S(O)n-알케닐; S(O)n-알키닐; S(O)n-시클로알킬; 자유, 염화 또는 에스테르화 카르복실 및 CONR5R6로부터 선택되며;
    p는 0, 1 및 2의 정수를 나타내며;
    R1은 O 또는 NH를 나타내며;
    R2, R2', R3 및 R3'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로겐; 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 및 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 다르게는 잔기 R2, R2', R3 및 R3' 중 2개가 그들이 결합된 탄소 원자(들)과 함께 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 라디칼을 형성하며, 이들 라디칼들은 3- 내지 10-원 라디칼이며 헤테로시클릭 라디칼은 O, S, N 및 NR4로부터 선택된 1개 이상의 이종원자를 함유하며, 이들 라디칼들은 모두 임의로 치환되며;
    A는 단일 결합; 알킬렌 라디칼; 알케닐 라디칼; 알키닐; CO; SO2; O; NH; NH-알킬을 나타내며;
    B는 O, S, N 및 NR4로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 이종 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 단환식 또는 이환식 헤테로시클릭 라디칼을 나타내며, 하기 Y2의 기들로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    Y2는 수소; 할로겐; 히드록실; 시아노; 알킬; 알콕시; 시클로알킬; 헤테로시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; -O-알케닐; -O-알키닐; -O-시클로알킬; -S(O)n-알킬; -S(O)n-알케닐; -S(O)n-알키닐; S(O)n-시클로알킬; COOR13; -OCOR13; NR5R6; CONR5R6; S(O)n-NR5R6; -NR10-CO-R13; -NR10-SO2-R13; NH-SO2-NR5R6; -NR10-CO-NR5R6; -NR10-CS-NR5R6 및 -NR10-COOR13을 나타내며; 이들 라디칼들은 모두 임의로 치환되며;
    R4는 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬CO, 알킬SO2, 또는 아릴 라디칼을 나타내며, 이들 라디칼들은 모두 할로겐 원자; 히드록실; 알콕 시; 디알킬아미노; 할로겐 원자 및 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 임의로 치환되는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 다르게는 R5 및 R6은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 O, S, N 및 임의로 치환된 NR4로부터 선택된 1개 이상의 이종 원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릭 라디칼을 형성하며;
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 라디칼은 모두 직쇄 또는 분지쇄이며 6개 이하의 탄소 원자를 함유하며;
    상기 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼은 모두 7개 이하의 탄소 원자를 함유하며;
    상기 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 모두 10개 이하의 탄소 원자를 함유하며;
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 라디칼, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 라디칼, 및 R5 및 R6 및 그들이 결합된 원자에 의해 형성된 고리는 모두 할로겐 원자; 시아노; 히드록실; 알콕시; CF3; 니트로; 그 자체가 할로겐, 알킬, OH 또는 알콕시로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬; -C(=O)-OR9; -C(=O)-R8; -NR11R12; -C(=O)-NR11R12; -N(R10)-C(=O)-R8; -N(R10)-C(=O)-OR9; N(R10)-C(=O)-NR11R12; -N(R10)-S(O)n-R8; -S(O)n-R8; -N(R10)-S-(O)n- NR11R12 및 -S(O)n-NR11R12 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    상기 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 모두 또한 알킬, 페닐알킬 및 알킬렌디옥시 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    상기 환식 라디칼 및 R5 및 R6 및 그들이 결합된 원자에 의해 형성된 고리는 모두 또한 옥소 및 티옥소로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    n은 0 내지 2의 정수를 나타내며;
    R8은 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬을 나타내며; 이들 라디칼들은 모두 할로겐 원자 및 시아노, 히드록실, 알콕시, 알킬, CF3, 니트로, 페닐 및 자유, 염화, 에스테르화 또는 아미드화 카르복실 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    R9는 상기 R8의 기들 및 수소를 나타내며;
    R10은 수소 또는 알킬을 나타내며;
    R11 및 R12는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소; 할로겐 원자 및 시아노, 히드록실, 알콕시, 알킬, CF3, 니트로, 페닐 및 자유, 염화, 에스테르화 또는 아미드화 카르복실 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬 및 페닐을 나타내거나; 또는
    다르게는 R11 및 R12는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NR4로부 터 선택된 1개 이상의 이종원자를 함유하는 5- 내지 7-원 환식 라디칼 및 바람직하게는 환식 아민을 형성하며; 상기 환식 라디칼은 할로겐 원자 및 시아노, 히드록실, 알콕시, 알킬, CF3, 니트로, 페닐, 페닐알킬 및 자유, 염화, 에스테르화 또는 아미드화 카르복실 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    R13은 R5 또는 R6과 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, R5 또는 R6의 기들로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    V는 O, N, NR4 및 S로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 이종원자를 함유하는 불포화 또는 부분적으로 또는 전체적으로 포화된 단환식 또는 이환식 헤테로시클릭 5- 내지 11-원 라디칼을 나타내며; 하기 Y 및 Y1의 기들로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며,
    Y 및 Y1은 동일하거나 상이할 수 있으며,
    Y 및 Y1 중 하나는 OCF3; -O-CF2-CHF2; -O-CHF2; -O-CH2-CF3; -SO2NR5R6; SF5; -S(O)n-알킬; 1개 이상의 플루오르 원자 또는 시클로알킬 라디칼로 임의로 치환된 1개 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 알킬; 플루오르 원자 및 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 3- 내지 7-원 시클로알킬; 1개 이상의 플루오르 원자로 임의로 치환된 알킬아미노; 할로겐 원자 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동 일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며 2개의 알킬 잔기가 그들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 이종고리를 임의로 형성할 수 있는 디알킬아미노(상기 이종고리는 O, N, NR4 및 S로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 다른 이종원자를 임의로 함유하며 할로겐 원자 및 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된다); 페닐; 페녹시; 플루오르 원자 및 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 아릴머캅토 또는 헤테로아릴머캅토로부터 선택되며;
    Y 및 Y1 중 다른 하나는 상기 기들 및 다음의 기들: 수소; 할로겐; 히드록실; 옥소; 알콕시; 니트로; CN; NR5R6; 임의로 치환된 알킬; 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴; CF3; O-알케닐; O-알키닐; O-시클로알킬; S(O)n-알케닐; S(O)n-알키닐; S(O)n-시클로알킬; 자유, 염화 또는 에스테르화 카르복실 및 CONR5R6로부터 선택되며;
    p는 0, 1 및 2의 정수를 나타내며;
    R1은 O 또는 NH를 나타내며;
    R2, R2', R3 및 R3'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로겐; 임의로 치환되는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 및 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 다르게는 잔기 R2, R2', R3 및 R3' 중 2개가 그들이 결합된 탄소 원자(들)과 함께 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 라디칼을 형성하며, 이들 라디칼들은 3- 내지 10-원 라디칼이며 헤테로시클릭 라디칼은 O, S, N 및 NR4로부 터 선택된 1개 이상의 이종원자를 함유하며, 이들 라디칼들은 모두 임의로 치환되며;
    A는 단일 결합; 알킬렌 라디칼; 알케닐 라디칼; 알키닐; CO; SO2; O; NH; NH-알킬을 나타내며;
    B는 O, S, N 및 NR4로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 이종 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 단환식 또는 이환식 헤테로시클릭 라디칼을 나타내며, 하기 Y2의 기들로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    Y2는 수소; 할로겐; 히드록실; 시아노; 알킬; 알콕시; 시클로알킬; 헤테로시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; -O-알케닐; -O-알키닐; -O-시클로알킬; -S(O)n-알킬; -S(O)n-알케닐; -S(O)n-알키닐; S(O)n-시클로알킬; COOR13; -OCOR13; NR5R6; CONR5R6; S(O)n-NR5R6; -NR10-CO-R13; -NR10-SO2-R13; NH-SO2-NR5R6; -NR10-CO-NR5R6; -NR10-CS-NR5R6 및 -NR10-COOR13을 나타내며; 이들 라디칼들은 모두 임의로 치환되며;
    R4는 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬CO, 알킬SO2, 또는 아릴 라디칼을 나타내며, 이들 라디칼들은 모두 할로겐 원자; 히드록실; 알콕시; 디알킬아미노; 할로겐 원자 및 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시 클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 다르게는 R5 및 R6은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 O, S, N 및 임의로 치환된 NR4로부터 선택된 1개 이상의 이종 원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릭 라디칼을 형성하며;
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 라디칼은 모두 직쇄 또는 분지쇄이며 6개 이하의 탄소 원자를 함유하며;
    상기 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼은 모두 7개 이하의 탄소 원자를 함유하며;
    상기 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 모두 10개 이하의 탄소 원자를 함유하며;
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 라디칼, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 라디칼, 및 R5 및 R6 및 그들이 결합된 원자에 의해 형성된 고리는 모두 할로겐 원자; 시아노; 히드록실; 알콕시; CF3; 니트로; 아릴; 헤테로아릴; -C(=O)-OR9; -C(=O)-R8; -NR11R12; -C(=O)-NR11R12; -N(R10)-C(=O)-R8; -N(R10)-C(=O)-OR9; N(R10)-C(=O)-NR11R12; -N(R10)-S(O)n-R8; -S(O)n-R8; -N(R10)-S-(O)n-NR11R12 및 -S(O)n-NR11R12 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    상기 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 모두 또한 알킬, 페닐알킬, 알콕시 및 알킬렌디옥시 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    상기 환식 라디칼 및 R5 및 R6 및 그들이 결합된 원자에 의해 형성된 고리는 모두 또한 옥소 및 티옥소로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    n은 0 내지 2의 정수를 나타내며;
    R8은 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬을 나타내며; 이들 라디칼들은 모두 할로겐 원자 및 시아노, 히드록실, 알콕시, 알킬, CF3, 니트로, 페닐 및 자유, 염화, 에스테르화 또는 아미드화 카르복실 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    R9는 상기 R8의 기들 및 수소를 나타내며;
    R10은 수소 또는 알킬을 나타내며;
    R11 및 R12는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소; 할로겐 원자 및 시아노, 히드록실, 알콕시, 알킬, CF3, 니트로, 페닐 및 자유, 염화, 에스테르화 또는 아미드화 카르복실 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬 및 페닐을 나타내거나; 또는
    다르게는 R11 및 R12는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NR4로부터 선택된 1개 이상의 이종원자를 함유하는 5- 내지 7-원 환식 라디칼 및 바람직하게는 환식 아민을 형성하며; 상기 환식 라디칼은 할로겐 원자 및 시아노, 히드록실, 알콕시, 알킬, CF3, 니트로, 페닐, 페닐알킬 및 자유, 염화, 에스테르화 또는 아미드화 카르복실 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    R13은 R5 또는 R6과 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, R5 또는 R6의 기들 로부터 선택되는;
    모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태, 및 또한 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 Ia에 상응하는 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 화합물, 및 또한 그의 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염.
    <화학식 Ia>
    Figure 112007008301508-PCT00051
    식 중,
    p는 0 내지 2의 정수를 나타내며;
    Va는 O, N, NR4 및 S로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 이종원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼 또는 9- 내지 11-원 융합 헤테로시클릭 라디칼을 나타내며; 하기 Ya 및 Y1a의 기들로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며,
    Ya 및 Y1a은 동일하거나 상이할 수 있으며,
    Ya 및 Y1a 중 하나는 OCF3; -O-CF2-CHF2; -O-CHF2; -O-CH2-CF3; -SO2NR5aR6a; SF5; -S(O)n-알킬; 1개 이상의 플루오르 원자로 임의로 치환된 1개 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 알킬; 플루오르 원자, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 시클로프로필로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 3- 내지 7-원 시클로알킬; 1개 이상의 플루오르 원자로 임의로 치환된 알킬아미노; 플루오르 원자 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며 2개의 알킬 잔기가 그들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 이종고리를 임의로 형성할 수 있는 디알킬아미노(상기 이종고리는 O, N, N알킬 및 S로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 다른 이종원자를 임의로 함유하며 플루오르 원자 및 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된다); 페닐; 페녹시; 할로겐 원자 및 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 페닐머캅토 또는 헤테로아릴머캅토로부터 선택되며;
    Ya 및 Y1a 중 다른 하나는 상기 기들 및 다음의 기들: 수소; 할로겐; 히드록실; 옥소; 니트로; CN; 알케닐; 알콕시; O-알릴; O-프로피닐; O-시클로알킬; CF3; 임의로 치환된 페닐 및 헤테로아릴; -S(O)nCF3; SO2CHF2; SO2CF2CF3; S(O)n-알릴; S(O)n-프로피닐; S(O)n-시클로알킬; 자유, 염화 또는 에스테르화 카르복실; CONR5aR6a로부터 선택되며;
    R1a는 O를 나타내며;
    R2a, R2a', R3a, R3a'는 수소 및 알킬을 나타내며, 치환기 R2a, R2a', R3a, R3a' 중 2개는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼을 형성할 수 있다고 이해되며;
    Aa는 단일 결합; 알킬렌 라디칼; CO; SO2; O; NH; NH-알킬을 나타내며;
    Ba는 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴, 아자인돌릴, 퀴나졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 푸릴, 피페리딜, 티에닐, 크로메닐, 옥소크로메닐, 인돌릴, 피롤릴, 푸리닐, 벤즈옥사지닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴 및 벤조푸릴 라디칼을 나타내며, 이들 라디칼들은 하기 Y2a의 기들로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    Y2a는 수소; 할로겐; 히드록실; 알킬; 알콕시; 시클로알킬; 헤테로시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; O-알릴; O-프로피닐; O-시클로알킬; S(O)n-알킬; S(O)n-알릴; S(O)n-프로피닐; S(O)n-시클로알킬; CO0R9a; OCOR8a; NR5aR6a; CONR5aR6a; S(O)n-R5aR6a; NHCOR8a; -NR10a-CO-NR5aR6a; NH-S(O)nR8a; NH-S(O)nCF3; NH-SO2-NR5aR6a를 나타내며, 이들 라디칼들은 모두 임의로 치환되며;
    R4a는 수소 원자; 알킬; 시클로알킬; 또는 페닐을 나타내며, 모두 임의로 치환되며;
    R5a 및 R6a는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 다르게는 R5a 및 R6a는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 O, S, N 및 임의로 치환된 NR4a로부터 선택된 1개 이상의 이종원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릭 라디칼을 형성하며;
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 라디칼은 모두 직쇄 또는 분지쇄이며 6개 이하의 탄소 원자를 함유하며;
    상기 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼은 모두 7개 이하의 탄소 원자를 함유하며;
    상기 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 모두 10개 이하의 탄소 원자를 함유하며;
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 라디칼은 모두 할로겐 원자; 시아노; 히드록실; 알콕시; CF3; 니트로; 아릴; 헤테로아릴; -C(=O)-OR9a; -C(=O)-R8a; -NR11aR12a; -C(=O)-NR11aR12a; -N(R10a)-C(=O)-R8a; -N(R10a)-C(=O)-OR9a; N(R10a)-C(=O)-NR11aR12a; -N(R10a)-S(O)n-R8a; -S(O)n-R8a; -N(R10a)-S-(O)n-NR11aR12a 및 -S(O)n-NR11aR12a 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    상기 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 모두 또한 알킬, 페닐알킬 및 알킬렌디옥시 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    n은 0 내지 2의 정수를 나타내며;
    R8a는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬을 나타내며; 이들 라디칼들은 모두 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, 알킬, CF3, 니트로, 페닐 및 자유, 염화, 에스테르화 또는 아미드화 카르복실 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    R9a는 R8a의 기들 및 수소를 나타내며;
    R10a는 수소 또는 알킬을 나타내며;
    R11a 및 R12a는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소; 할로겐 원자 및 시아노, 히드록실, 알콕시, 알킬, CF3, 니트로, 페닐 및 자유, 염화, 에스테르화 또는 아미드화 카르복실 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 및 페닐알킬을 나타내거나; 또는
    다르게는 R11a 및 R12a는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 인돌리닐, 피린돌리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 티아졸리디닐 및 나프티리딜로부터 선택된 환식 라디칼을 형성하며; 상기 라디칼은 할로겐 원자 및 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, p는 정수 0을 나타내고, 다른 치환기들은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 기들인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, p는 정수 1을 나타내고, 다른 치환기들은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 기들인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, p는 정수 2를 나타내고, 다른 치환기들은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 기들인 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ib에 상응하는 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 및 또한 그의 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염.
    <화학식 Ib>
    Figure 112007008301508-PCT00052
    식 중,
    Vb는 피리딘; 피리미딘; 피롤; 티오펜; 티아졸; 이미다졸; 옥사졸; 피라졸; 이속사졸; 인돌; 인다졸; 벤즈이미다졸; 벤조티아졸; 벤즈옥사졸; 2,3-디히드로-1H-인돌; 2,3-디히드로-1H-이소인돌; 2,3-디히드로벤조티아졸; 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린; 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린; 트리아졸; 옥사디아졸; 디히드로벤조티아진; 벤조디옥시닐; 벤조피라닐; 퀴놀릴을 나타내며; 하기 Yb 및 Y1b의 기들로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    Yb 및 Y1b는 동일하거나 상이할 수 있으며,
    Yb 및 Y1b 중 하나는 OCF3; S(O)nCF3; S(O)nAlk; SO2CHF2; SO2CF2CF3; SO2NR5bR6b; 1개 이상의 플루오르 원자로 임의로 치환된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬; 1개 이상의 메틸 라디칼 또는 1개 이상의 플루오르 원자로 임의로 치환된 3- 내지 6-원 시클로알킬; 알킬아미노; 2개의 알킬 잔기가 그들이 결합된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 이종고리를 임의로 형성할 수 있는 디알킬아미노(상기 이종고리는 O, N, N알킬 및 S로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 다른 이종원자를 함유하며 플루오르 원자 및 알킬 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된다); 페닐; 페녹시; 할로겐 원자 및 알킬 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 페닐머캅토 또는 헤테로아릴머캅토로부터 선택되며;
    Yb 및 Y1b 중 다른 하나는 상기 기들 및 다음의 기들: 수소; 할로겐; 히드록실; 옥소; 니트로; 자유 또는 에스테르화 카르복실; NR5bR6b; 임의로 치환된 알킬, 알콕시 및 페닐; -O-CF2-CHF2; -O-CHF2; -O-CH2-CF3; -S-CF2-CF2-CF3; -S-Alk-O-Alk; -S-Alk-OH; -S-Alk-CN; -S-Alk-헤테로시클로알킬; 알킬, 페닐 또는 페닐알킬 라디칼로 임의로 치환된 피라졸릴, 피리딜, 모르폴리노, 피롤리디닐 및 피페라지닐로부터 선택되며;
    R2b 및 R2b'는 수소 및 알킬을 나타내거나, 또는 2개의 치환기 R2b 및 R2b'는 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 시클로 알킬 라디칼을 형성할 수 있거나, 또는 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리딜 라디칼을 형성할 수 있으며,
    Ab는 단일 결합, 알킬렌 라디칼; O; NH; NH-알킬을 나타내며;
    Bb는 3- 또는 4-피리딜; 피리미디닐; 3- 또는 4-퀴놀릴; 아자인돌릴; 퀴나졸릴; 인다졸릴; 티아졸릴; 이미다졸릴; 피라졸릴; 푸라자닐 및 이속사졸릴 라디칼로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 나타내며, 이들 라디칼들은 하기 Y2b의 기들로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    Y2b는 수소; 할로겐; 히드록실; 알킬; 알콕시; 시클로알킬; 헤테로시클로알킬; 페닐; 헤테로아릴; O-시클로알킬; S(O)n-alk; S(O)n-시클로알킬; CO0R9; OCOR8; NR5R6; CONR5R6; S(O)n-R5R6; NHCOR8; -NR10b-CO-NR5bR6b 및 NH-S(O)nR8을 나타내며; 이들 라디칼들은 모두 임의로 치환되며;
    R4b는 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며;
    R5b 및 R6b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 다르게는 R5b 및 R6b는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 O, S, N 및 임의로 치환된 NR4b로부터 선택된 1개 이상의 이종원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릭 라디칼을 형성하며;
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 라디칼은 모두 직쇄 또는 분지쇄이며 6개 이하의 탄소 원자를 함유하며;
    상기 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼은 모두 7개 이하의 탄소 원자 를 함유하며;
    상기 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 모두 10개 이하의 탄소 원자를 함유하며;
    상기 라디칼들은 모두 할로겐; 시아노; 히드록실; 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시; CF3; 니트로; 페닐; 자유, 염화, 알킬 라디칼에 의한 에스테르화 또는 라디칼 NR11bR12b에 의한 아미드화 카르복실; -C(=O)-R9b; -NR11bR12b 또는 -C(=O)-NR11bR12b로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    R8b는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 페닐을 나타내며;
    R9b는 R8b와 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 R8b의 기들을 나타내며;
    R11b 및 R12b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 시클로알킬 및 페닐을 나타내거나, 또는 다르게는 R11b 및 R12b는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 알킬, 페닐 또는 페닐알킬 라디칼로 임의로 치환된 피롤리딘, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐 라디칼을 형성한다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ic에 상응하는 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물, 및 또한 그의 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염.
    <화학식 Ic>
    Figure 112007008301508-PCT00053
    식 중,
    Vc는 피롤, 티오펜, 티아졸, 피라졸, 인다졸, 2,3-디히드로-1H-인돌, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐을 나타내며, 하기 Yc 및 Y1c의 기들로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    Yc 및 Y1c는 동일하거나 상이할 수 있으며,
    Yc 및 Y1c 중 하나는 OCF3; -S(O)nCF3; S(O)n-Alk; SO2CHF2; SO2CF2CF3; SO2NR5cR6c; 알킬, 특히 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필; 시클로프로필 또는 시클로부틸, 특히 예컨대 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로프로필, 2,2-디메틸시클로프로필, 시클로부틸, 2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸; 디(C2-C4-알킬)아미노; 플루오르 원자 및 알킬 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 피페리드-1-일, 티오모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일; 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐, 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페녹시; 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐머캅토로부터 선택되며;
    Yc 및 Y1c 중 다른 하나는 상기 기들 및 수소; 할로겐; 히드록실; 옥소; NR5cR6c; 임의로 치환된 알킬, 알콕시 및 페닐; 임의로 치환된 피라졸릴 및 피리딜로부터 선택되며;
    R2 및 R2c'는 수소 원자, 알킬을 나타내거나 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하며;
    Ac는 단일 결합, -O- 또는 -CH2를 나타내며;
    Bc는 3- 또는 4-피리딜, 피리미디닐, 3- 또는 4-퀴놀릴, 아자인돌릴 및 퀴나졸릴, 인다졸릴로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 나타내며, 이들 라디칼들은 하기 Y2c의 기들로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    Y2c는 수소; 할로겐; 알킬; 시클로알킬; 히드록실; 알콕시; NH2; NHalk; N(alk)2; NH-페닐-; NH-헤테로아릴; NH-CO-R5c; NH-CO-헤테로아릴; NH-CO-NR5cR6c; 및 페닐을 나타내며; 알킬, 알콕시, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼은 모두 임의로 치환되며;
    R5c 및 R6c는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소; 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬 및 페닐을 나타내거나, 또는 다르게는 R5c 및 R6c는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 인돌리닐, 피린돌리닐, 테트라히드로퀴놀린 및 아제티딘 라디칼로부터 선택된 환식 라디칼을 형성하며, 이들 라디칼들은 모두 알킬, 알콕시 및 페닐로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    상기 알킬, 알콕시 및 페닐 라디칼은 모두 할로겐, OH, alk, Oalk, OCF3, S(O)n-CF3, CF3, NH2, NHAlk 및 N(alk)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며; 모든 디알킬아미노 라디칼은 1개 이상의 알킬로 임의로 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 피페라진 고리를 임의로 형성할 수 있다고 이해된다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Id에 상응하는 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 화합물, 및 또한 그의 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염.
    <화학식 Id>
    Figure 112007008301508-PCT00054
    식 중,
    Vd는 피리딘; 피리미딘; 피롤; 티오펜; 티아졸; 이미다졸; 옥사졸; 피라졸; 이속사졸; 인다졸; 벤즈이미다졸; 벤조티아졸; 벤즈옥사졸; 2,3-디히드로-1H-인돌; 2,3-디히드로-1H-이소인돌; 2,3-디히드로벤조티아졸; 트리아졸; 옥사디아졸; 디히드로벤조티아진; 벤조디옥시닐; 벤조피라닐; 퀴놀릴을 나타내며;
    Yd 및 Y1d는 동일하거나 상이할 수 있으며,
    Yd 및 Y1d 중 하나는 1개 이상의 플루오르 원자로 임의로 치환된 알킬, 페 닐, O-페닐, S(O)n-알킬, S(O)n-알킬페닐 및 모르폴리노로부터 선택되며;
    Yd 및 Y1d 중 다른 하나는 상기 기들 및 다음의 기들: F, Cl 및 Br 원자; 히드록실; 옥소; 시아노; 자유 또는 에스테르화 카르복실; COCH3; 페닐; O-페닐; S(O)n-알킬; S(O)n-알킬페닐 및 모르폴리노 라디칼로부터 선택되며;
    알킬 및 페닐 라디칼은 모두 그 자체가 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, OCF3, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노 라디칼 및 그 자체가 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    R2d 및 R2d'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸, 에틸을 나타내거나, 또는 그들이 결합된 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하며;
    Ad는 단일 결합 또는 CH2를 나타내며;
    Bd는 할로겐, -OH, alk, -Oalk, -CO2H, -CO2alk, -NH2, NHalk, N(alk)2, -CF3, -OCF3 및 페닐, NH-페닐; NH-헤테로아릴, NH-CO-페닐, NH-CO-헤테로아릴; NH-CO-NH-알킬; NH-CO-NH-디알킬; NH-CO-NH-페닐로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 퀴놀릴 또는 피리딜 라디칼을 나타내며; 알킬 및 페닐 라디칼은 그 자체가 할로겐 원자 및 알킬 및 알콕시 및 디알킬아미노 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며; 모든 디알킬아미노 라디칼은 1개 이상의 알킬로 임의로 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 피페라진을 임의로 형성할 수 있다고 이해된다.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 하기 화학식 I의 화합물, 및 또한 그의 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염.
    <화학식 I>
    Figure 112007008301508-PCT00055
    식 중,
    V는 피리딘; 피리미딘; 피롤; 티오펜; 티아졸; 디티아졸; 이미다졸; 옥사졸; 이속사졸; 피라졸; 인다졸; 벤즈이미다졸; 벤조티아졸; 벤즈옥사졸; 2,3-디히드로-1H-인돌; 2,3-디히드로-1H-이소인돌; 2,3-디히드로벤조티아졸; 트리아졸; 옥사디아졸; 디히드로벤조티아진; 벤조디옥시닐; 벤조피라닐; 퀴놀릴; 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴을 나타내며; V가 함유할 수 있는 S는 1개 또는 2개의 산소에 의해 임의로 산화되며;
    Yo, Y 및 Y1은 동일하거나 상이할 수 있으며,
    Yo는 수소 또는 알킬을 나타내며;
    Y 및 Y1 중 하나는 1개 이상의 플루오르 원자로 임의로 치환된 알킬, 페닐, O-페닐, S(O)n-알킬, S(O)n-알킬페닐 및 모르폴리노로부터 선택되며,
    Y 및 Y1 중 다른 하나는 상기 기들 및 다음의 기들: F, Cl 및 Br 원자; 히드록실; 옥소; 시아노; 자유 또는 에스테르화 카르복실; COCH3; 그 자체가 알킬로 임의로 치환된 -알킬-CO-피페라지닐; 페닐; O-페닐; S(O)n-알킬; S(O)n-알킬페닐 및 모르폴리노 라디칼로부터 선택되며;
    알킬 및 페닐 라디칼은 모두 그 자체가 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, OCF3, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노 라디칼, 및 그 자체가 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    R2 및 R2'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 및 그 자체가 할로겐, 알킬, OH 또는 알콕시로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 알킬로부터 선택되며;
    A는 CH2를 나타내며;
    B는 할로겐; -NH2; -NH-알킬 및 N(alk)2(이때 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다); -NH-CO-N(alk)2; 그 자체가 할로겐, 알킬, 알콕시, N(alk)2, CO2H, CO2에틸 및 CO-N(alk)2로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 페닐, -NH-페닐, -NH-헤테로아릴, NH-헤테로시클로알킬, -NH-CO-페닐 및 -NH-CO-헤테로아릴로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 퀴놀릴, 피리미디닐 또는 피리딜 라디칼을 나타낸다.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    V는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의한 기들로부터 선택되며;
    R2 및 R2'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 알킬로부터 선택되며;
    A는 CH2를 나타내며;
    B는 퀴놀릴 또는 피리딜 라디칼을 나타내는
    모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태, 및 또한 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염인 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    V는 피리딘; 피리미딘; 피롤; 티오펜; 티아졸; 이미다졸; 옥사졸; 피라졸; 이속사졸; 인다졸; 벤즈이미다졸; 벤조티아졸; 벤즈옥사졸; 2,3-디히드로-1H-인돌; 2,3-디히드로-1H-이소인돌; 2,3-디히드로벤조티아졸; 트리아졸; 옥사디아졸; 디히드로벤조티아진; 벤조디옥시닐; 벤조피라닐; 퀴놀릴을 나타내고;
    Y 및 Y1은 동일하거나 상이할 수 있으며,
    Y 및 Y1 중 하나는 1개 이상의 플루오르 원자로 임의로 치환된 알킬, 페닐, O-페닐, S(O)n-알킬, S(O)n-알킬페닐 및 모르폴리노로부터 선택되며;
    Y 및 Y1 중 다른 하나는 상기 기들 및 다음의 기들: F, Cl 및 Br 원자; 히드록실; 옥소; 시아노; 자유 또는 에스테르화 카르복실; COCH3; 페닐; O-페닐; S(O)n-알킬; S(O)n-알킬페닐 및 모르폴리노 라디칼로부터 선택되며;
    알킬 및 페닐 라디칼은 모두 그 자체가 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, OCF3, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노 라디칼, 및 그 자체가 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    R2 및 R2'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 알킬로부터 선택되며;
    A는 CH2를 나타내며;
    B는 퀴놀릴 또는 피리딜 라디칼을 나타내는
    모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태, 및 또한 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염인 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 하기 명칭을 가지는 화합물인 화학식 I의 화합물, 및 또한 그의 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염.
    - 3-(5-이소프로필-티아졸-2-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    - 3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    - 3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    - 3-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸 -이미다졸리딘-2,4-디온,
    - 5,5-디메틸-3-(2-옥소-4-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-7-일)-1-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 트리플루오로아세테이트,
    - 3-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-7-일)-5,5-디메틸-1-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 트리플루오로아세테이트,
    - 3-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 하기 명칭을 가지는 화합물인 화학식 I의 화합물, 및 또한 그의 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염.
    - 3-(5-이소프로필-티아졸-2-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    - 3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    - 3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    - 3-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 화합물, 및 또한 그의 제약학적으로 허용가능한 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염, 및 그의 프로드러그.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물, 및 또한 그의 제약학적으로 허용가능한 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염, 및 그의 프로드러그.
  17. 제13항 또는 제14항에 있어서, 의약으로서의 화합물 및 그의 프로드러그 및 그의 제약학적으로 허용가능한 무기 및 유기산 부가염 또는 무기 및 유기 염기 부가염.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항의 의약 중 하나 이상을 유효 성분으로 함유하는 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 특히 암 화학 요법을 위한 의약으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 암 퇴치를 위한 다른 화학 요법 의약의 유효 성분을 또한 함유하는 제약 조성물.
  21. 단백질 키나아제 활성 억제용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  22. 제21항에 있어서, 단백질 키나아제가 단백질 티로신 키나아제인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 키나아제가 다음의 군: IGF1, Raf, EGF, PDGF, VEGF, Tie2, KDR, Flt1-3, FAK, Src, Abl, cKit, cdk1-9, Auroral-2, cdc7, Akt, Pdk, S6K, Jnk, IR, FLK-1,FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, PLK, Pyk2, CDK7, CDK2 및 EGFR로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 키나아제가 다음의 군: IGF1, cdc7, Auroral-2, Src, Jnk, FAK, KDR, IR, Tie2, CDK7, CDK2 및 EGFR로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 키나아제가 IGF1R인 화 학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 키나아제가 세포 배양물 내에 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 키나아제가 포유류의 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 키나아제 활성의 탈조절을 특징으로 하는 질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  29. 제28항에 있어서, 상기 예방 또는 치료되는 질환이 포유류의 질환인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 군에 속하는 질환: 혈관 증식 장애, 섬유성 장애, 혈관사이세포 증식 장애, 말단거대증, 대사 장애, 알레르기, 천식, 크론병, 혈전증, 신경계 질환, 망막병증, 건선, 류마티스 관절염, 당뇨병, 근육 퇴화, 노화, 노년기황반변성, 종양 질환 및 암의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 질환 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 암 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  33. 제32항에 있어서, 치료되는 질환이 고형 종양의 암인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  34. 제33항에 있어서, 치료되는 질환이 세포 독성제에 대해 내성을 가지는 암인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 특히 유방암, 위암, 결장암, 폐암, 난소암, 자궁암, 뇌암, 신장암, 후두암, 림프계암, 갑상샘암, 비뇨생식기암, 정낭 및 전립샘을 포함하는 관의 암, 골암, 췌장암 및 흑색종 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  36. 제35항에 있어서, 치료되는 질환이 유방암, 결장암 또는 폐암인 화학식 I의 화합물의 용도.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 암 화학 요법용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 단독으로 또는 병용하여 사용되는 암 화학 요법용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 단독으로 또는 화학 요법 또는 방사선 요법과 병용하여 또는 다르게는 다른 치료제와 병용하여 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  40. 제39항에 있어서, 상기 치료제가 통상적으로 사용되는 항종양제인 화학식 I의 화합물의 용도.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 키나아제 억제제로서의 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 무기 및 유기산 부가염 또는 제약학적으로 허용가능한 무기 및 유기 염기 부가염, 및 그의 프로드러그.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, IGF1R 억제제로서의 화학식 I의 화합물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, IGF1R 억제제로서의 화학식 Id의 화합물.
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