JP2009542586A - 硫黄含有環状尿素誘導体、これらの調製およびキナーゼ阻害剤としてのこれらの医薬的使用 - Google Patents

硫黄含有環状尿素誘導体、これらの調製およびキナーゼ阻害剤としてのこれらの医薬的使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の新規生成物、ならびにこれらの塩に関し、式中、ｎは０もしくは２であり、Ｒは、ＮＲ１Ｒ２基で置換される、ピリジルもしくはピリミジニルであり、ＮＲ１Ｒ２基は、Ｒ１およびＲ２の一方が水素もしくはアルキルであり、Ｒ１およびＲ２の他方が水素もしくは場合により置換されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリミジニル、ピリジル、ならびにＲ３が特にアミノ、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロアリール基から選択されるＣＯ−Ｒ３であり、これらすべての基は場合により置換されている。

Description

本発明は、新規硫酸化環状尿素誘導体、これらの調製方法、これらの医薬としての使用、これらを含有する医薬組成物およびプロテインキナーゼの活性を阻害することによって調節することができる病態の予防および治療へのこのような誘導体の医薬的使用に関する。
本発明は、プロテインキナーゼに対する阻害効果を有する新規環状尿素誘導体に関する。
したがって、本発明の生成物は、特には、プロテインキナーゼの活性を阻害することによって調節することが可能な病態の予防もしくは治療に用いることができる。
プロテインキナーゼの阻害および調節は、特には、多数の固形もしくは液体腫瘍を治療するための強力な新規作用機構を構成する。
したがって、本特許出願の生成物が治療することができるこのような病態は、とりわけ、固形もしくは液体腫瘍である。
このようなプロテインキナーゼは、特には、以下のグループに属する。ＥＧＦＲ、Ｆａｋ、ＦＬＫ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ｆｌｔ−１、ＩＧＦ−１Ｒ、ＫＤＲ、ＰＬＫ、ＰＤＧＦＲ、ｔｉｅ２、ＶＥＧＦＲ、ＡＫＴ、Ｒａｆ。
プロテインキナーゼＩＧＦ１−Ｒ（インシュリン成長因子−１受容体）が特に指摘される。
したがって、本発明は、特には、腫瘍治療に用いることができるＩＧＦ−１Ｒ受容体の新規阻害剤に関する。
癌は既存の治療が明らかに不十分である疾患のままである。特にはＩＧＦ−１Ｒ（インシュリン成長因子１受容体）を含む、特定のプロテインキナーゼが多くの癌において重要な役割を果たす。このようなプロテインキナーゼの阻害は、癌の化学療法において、特には、腫瘍の成長もしくは生存の抑制に潜在的に重要である。したがって、本発明は、このようなプロテインキナーゼを阻害する新規生成物の同定に関する。
プロテインキナーゼは、細胞外伝達物質もしくは環境の変化のいずれかに応答して細胞の活性化、成長および分化を制御する信号伝達現象に関与する。一般には、これらのキナーゼは２つのグループに属する。セリンおよび／もしくはトレオニン残基を優先的にリン酸化するものならびにチロシン残基を優先的にリン酸化するもの［Ｓ．Ｋ．Ｈａｎｋｓ ａｎｄ Ｔ．Ｈｕｎｔｅｒ，ＦＡＳＥＢ．Ｊ．，１９９５，９，ｐａｇｅｓ ５７６−５９６］。例えば、セリン／トレオニンキナーゼはプロテインキナーゼＣのイソ型であり［Ａ．Ｃ．Ｎｅｗｔｏｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，ｐａｇｅｓ ２８４９５−２８４９８］、サイクリン依存性キナーゼ、例えば、ｃｄｃ２のグループである［Ｊ．Ｐｉｎｅｓ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９５，１８，ｐａｇｅｓ １９５−１９７］。チロシンキナーゼには、成長因子受容体、例えば、上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体［Ｓ．Ｉｗａｓｈｉｔａ ａｎｄ Ｍ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９２，４，ｐａｇｅｓ １２３−１３２］ならびにサイトソルキナーゼ、例えば、ｐ５６ｔｃｋ、ｐ５９ｆＹｎおよびＺＡＰ−７０ならびにキナーゼｃｓｋ［Ｃ．Ｃｈａｎ ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９４，１２，ｐａｇｅｓ ５５５−５９２］が含まれる。
異常な細胞機能から生じる、キナーゼタンパク活性の異常に高いレベルが多くの疾患に関与している。これは、例えば、酵素の突然変異、過剰発現もしくは不適切な活性化または、キナーゼの上流もしくは下流の信号の伝達にも関与する、サイトカインもしくは成長因子の過剰もしくは過小生成に関連する、キナーゼ活性を制御するための機構の機能不全から直接もしくは間接的に生じるものであり得る。これらの場合のすべてにおいて、キナーゼの作用の選択的阻害が有益な効果の希望をもたらす。
インシュリン様成長因子の１型受容体（ＩＧＦ−Ｉ−Ｒ）はチロシンキナーゼ活性を有する膜貫通受容体であり、これは最初にＩＧＦＩに結合するが、より低い親和性でＩＧＦＩＩおよびインシュリンにも結合する。ＩＧＦ１の受容体への結合は、受容体のオリゴマー化、チロシンキナーゼの活性化、分子間自己リン酸化および細胞基質（主要基質：ＩＲＳ１およびＳｈｃ）のリン酸化を生じる。リガンドによって活性化された受容体は正常細胞において分裂促進活性を誘発する。しかしながら、ＩＧＦ−Ｉ−Ｒは「異常」成長において重要な役割を果たす。
幾つかの臨床報告はヒト癌の発症におけるＩＧＦ−Ｉ経路の重要な役割を強調する。
ＩＧＦ−Ｉ−Ｒは、しばしば、腫瘍の多くのタイプ（乳、大腸、肺、肉腫、前立腺、多発性骨髄腫）において過剰発現することが見出され、この存在は、しばしば、より活動的な表現型を伴う。
循環性ＩＧＦ１の高濃度は前立腺癌、肺癌および乳癌の危険性と強く相関する。
さらに、ＩＧＦ−Ｉ−Ｒが、インビボと同様に、インビトロでの形質転換表現型の確立および維持に必要であることが広く文書化されている［Ｂａｓｅｒｇａ Ｒ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，１９９９，２５３，ｐａｇｅｓ １−６］。ＩＧＦ−Ｉ−Ｒのキナーゼ活性は幾つかの癌遺伝子の形質転換活性に必須である。ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＳＶ４０ウイルスの巨大Ｔ抗原、活性化Ｒａｓ、Ｒａｆ、およびｖ−Ｓｒｃ。正常芽細胞におけるＩＧＦ−Ｉ−Ｒの発現は新生物表現型を誘導し、これは次に、インビボで腫瘍の形成を生じ得る。ＩＧＦ−Ｉ−Ｒの発現は基質依存性成長において重要な役割を果たす。ＩＧＦ−Ｉ−Ｒは化学療法誘導および放射線誘導アポトーシスならびにサイトカイン誘導アポトーシスにおける保護物質（ｐｒｏｔｅｃｔｏｒ）であることも示されている。さらに、優位阻害（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｄｏｍｉｎａｎｔ）の内在性ＩＧＦ−Ｉ−Ｒの阻害、三重らせんの形成もしくはアンチセンス配列の発現はインビトロにおける形質転換活性の抑制および動物モデルにおける腫瘍成長の減少を誘発する。
活性の調節が望ましいキナーゼのうち、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ（Ｆｏｃａｌ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｋｉｎａｓｅ））も好ましいキナーゼである。
ＦＡＫは、細胞接着のヘテロダイマー受容体のファミリーである、インテグリンが発信する信号の伝達において重要な役割を果たす細胞質チロシンキナーゼである。ＦＡＫおよびインテグリンは接着プラークとして公知の膜周囲構造内に共局在化する。ＦＡＫの活性化およびチロシン残基でのリン酸化、特には、チロシン３９７での自己リン酸化がインテグリンのこれらの細胞外リガンドへの結合に依存し、したがって、細胞接着の最中に誘導されたことが多くの細胞型において示されている［Ｋｏｒｎｂｅｒｇ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７（３３）：２３４３９−４４２（１９９２）］。ＦＡＫのチロシン３９７での自己リン酸化は、別のチロシンキナーゼ、Ｓｒｃの、ＳＨ２ドメインを介する結合部位を表す［Ｓｃｈａｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４：１６８０−１６８８ １９９４；Ｘｉｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５：４１３−４２１ １９９４］。Ｓｒｃは、次に、ＦＡＫをチロシン９２５でリン酸化することができ、したがって、アダプタタンパク質Ｇｒｂ２が集められ、特定の細胞において細胞増殖の制御に関わるｒａｓおよびＭＡＰキナーゼ経路の活性化が誘導される［Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ；３７２：７８６−７９１ １９９４；Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．７１：４３５−４７８ １９９９；Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ ａｎｄ Ｈｕｎｔｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１３１８９−１３１９５ １９９７］。
このようにして、ＦＡＫの活性化はｊｕｎ ＮＨ２−末端キナーゼ（ＪＮＫ）信号伝達経路を誘発し、細胞サイクルのＧ１相への細胞の進行を生じ得る［Ｏｋｔａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４５：１４６１−１４６９ １９９９］。ホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）もチロシン３９７でＦＡＫに結合し、この相互作用がＰＩ３−キナーゼの活性化に必要なものであり得る［Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｇｕａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９１：１０１４８−１０１５２ １９９４；Ｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７３：５３３−５４４ １９９９］。ＦＡＫ／Ｓｒｃ複合体は様々な基質、例えば、線維芽細胞におけるパキシリンおよびｐ１３０ＣＡＳをリン酸化する［Ｖｕｏｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１６：２６０６−２６１３ １９９６］。
多くの研究の結果が、ＦＡＫ阻害剤が癌の治療において有用である得るという仮説を支持する。複数の研究が、ＦＡＫがインビトロ細胞増殖および／もしくは生存において重要な役割を果たし得ることを示唆している。例えば、ＣＨＯ細胞において、ある著者は、ｐ１２５ＦＡＫの過剰発現がＧ１からＳへの移行の加速を誘発し、ｐ１２５ＦＡＫが細胞増殖を促進することが示唆されることを実証している［Ｚｈａｏ Ｊ．−Ｈ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１４３：１９９７−２００８ １９９８］。別の著者は、ＦＡＫアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した腫瘍細胞が接着を失い、アポトーシスの状態になることを示している（Ｘｕ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．４：４１３−４１８ １９９６）。ＦＡＫがインビトロで細胞の移動を促進することも実証されている。したがって、ＦＡＫの発現を欠く線維芽細胞（ＦＡＫの「ノックアウト」マウス）は丸みを帯びた形態および走化性シグナルに応答した細胞移動の欠如を示し、これらの欠陥はＦＡＫの再発現によって抑制される［ＤＪ．Ｓｉｅｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ．１１２：２６７７−９１ １９９９］。ＦＡＫのＣ−末端ドメイン（ＦＲＮＫ）の過剰発現は接着細胞の伸長を阻止し、インビトロでの細胞移動を減少させる［Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ Ａ．ａｎｄ Ｐａｒｓｏｎｓ Ｊ．Ｔ．Ｎａｔｕｒｅ．３８０：５３８−５４０ １９９６］。ＣＨＯもしくはＣＯＳ細胞またはヒト星状細胞腫細胞におけるＦＡＫの過剰発現はこれらの細胞の移動を促進する。インビトロでの多くの細胞型における細胞の増殖および移動の促進へのＦＡＫの関与は新生物プロセスにおけるＦＡＫの潜在的な役割を示唆する。近年の研究は、ヒト星状細胞腫細胞におけるＦＡＫ発現の誘導後の、インビボでの腫瘍細胞の増殖の増加を有効に実証している［Ｃａｒｙ Ｌ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１０９：１７８７−９４ １９９６；Ｗａｎｇ Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１１３：４２２１−４２３０ ２０００］。さらに、ヒト生検に対する免疫組織化学的研究は、ＦＡＫが前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、大腸の癌、メラノーマ、脳腫瘍および肺癌において過剰発現し、ＦＡＫの発現のレベルが最も活動的な表現型を有する腫瘍に直接相関することを実証している［Ｗｅｉｎｅｒ ＴＭ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．３４２（８８７８）：１０２４−１０２５ １９９３；Ｏｗｅｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．５５：２７５２−２７５５ １９９５；Ｍａｕｎｇ Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８：６８２４−６８２８ １９９９；Ｗａｎｇ Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１１３：４２２１−４２３０ ２０００］。
プロテインキナーゼＡＫＴ（別名、ＰＫＢ）およびホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、成長因子活性化膜受容体からの信号を伝達する信号伝達経路に関与する。
この伝達経路は多くの細胞機能に関与する。アポトーシスの調節、転写および翻訳の制御、グルコース代謝、血管形成ならびにミトコンドリア一体性。代謝応答の調節がインシュリン依存性信号伝達経路の重要な構成要素として最初に同定され、次いで、セリン／トレオニンキナーゼＡＫＴが、成長因子で誘導される、生存における重要な役割を果たす伝達物質として同定された。ＡＫＴは、細胞型の特定の数および腫瘍細胞において、様々な刺激によって誘導されるアポトーシスによる死を阻害できることが示されている。これらの発見によると、ＡＫＴは、所定のセリン残基のリン酸化により、ＢＡＤ、ＧＳＫ３β、カスパーゼ−９およびフォークヘッド転写因子を不活性化することができ、ＩＫＫαおよびｅ−ＮＯＳを活性化できることが示されている。タンパク質ＢＡＤが、研究された４１のうちの１１のヒト腫瘍細胞株において過剰リン酸化されて見出されることに注目することは興味深い。さらに、低酸素症が、Ｈａ−ｒａｓで形質転換された細胞におけるＶＥＧＦの誘導を、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を活性化することによって、および「低酸素応答性要素（ｈｙｐｏｘｙ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｅｌｅｍｅｎｔ）」すなわちＨＲＥとして知られるＨＩＦ−１（低酸素誘導性因子−１）転写因子の結合配列を含めることによって調節することが示されている。
ＡＫＴは癌病理において非常に重要な役割を果たす。ＡＫＴの増幅および／もしくは過剰発現が多くのヒト腫瘍、例えば、胃カルチノーマ（ＡＫＴ１の増幅）、卵巣カルチノーマ、乳カルチノーマもしくは膵臓カルチノーマ（ＡＫＴ２の増幅および過剰発現）およびエストロゲン受容体を欠く乳カルチノーマにおいて、ならびにアンドロゲン非依存性前立腺カルチノーマ（ＡＫＴ３の過剰発現）においても報告されている。さらに、ＡＫＴはすべてのＰＴＥＮ（−／−）腫瘍において恒常的に活性化され、ＰＴＥＮホスファターゼは腫瘍の多くのタイプ、例えば、卵巣、前立腺、子宮内膜のカルチノーマ、グリア芽細胞腫およびメラノーマにおいて突然変異により欠失もしくは不活性化されている。ＡＫＴはｂｃｒ−ａｂｌの癌遺伝子活性化にも関与する（参考文献：Ｋｈａｗａｊａ Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ １９９９，４０１，３３−３４；Ｃａｒｄｏｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９９８，２８２，１３１８−１３２１；Ｋｉｔａｄａ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １９９８ Ｊａｎ；１５２（１）：５１−６１；Ｍａｚｕｒｅ ＮＭ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １９９７，９０，３３２２−３３３１；Ｚｈｏｎｇ Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０００，６０，１５４１−１５４５）。
したがって、本発明の主題の１つは下記一般式（Ｉ）の生成物：
Figure 2009542586
 （式中：
ｎは０もしくは２の整数を表し、
ＲａおよびＲｂはＣＨ３を表し、もしくはこれらが結合する炭素原子と共にシクロアルキル基を形成し、
Ｒは、基ＮＲ１Ｒ２で置換される、ピリジルもしくはピリミジニル基を表し、
ＮＲ１Ｒ２は、
Ｒ１およびＲ２のうちからの一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のうちからの他方が水素原子ならびに、ヒドロキシル、アルコキシ、アジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルおよび、それ自体が第２窒素原子上でアルキル基で場合により置換される、ピペラジニルから選択される基で場合により置換される、アルキル基；場合により置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基；ならびに、Ｒ３がＮＲ４Ｒ５ならびに場合により置換されるアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロアリール基から選択される基ＣＯ−Ｒ３から選択される、
ようなものであり、
Ｒ４およびＲ５は、Ｒ１およびＲ２と同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ４およびＲ５のうちからのいずれか一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ４およびＲ５のうちからの他方が水素原子ならびに、ヒドロキシル、アルコキシ、アジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルおよび、それ自体が第２窒素原子上でアルキル基で場合により置換される、ピペラジニルから選択される基で場合により置換される、アルキル基；場合により置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基から選択される、
ようなものであり；
またはＲ４およびＲ５はこれらが結合する窒素原子と共に、ＮおよびＯから選択される別のヘテロ原子を場合により含み、場合により置換される、環状アミンを形成し、
上記アリール、フェニル、アリールオキシおよびヘテロアリール基のすべてならびに、環状アミンＮＲ４Ｒ５は、ハロゲン原子ならびにアルキル、フェニル、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋ、Ｎ（Ａｌｋ）２、ＣＯ−ＮＨＡｌｋおよびＣＯ−Ｎ（Ａｌｋ）２基から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１個から３個の基で場合により置換される。）
であり、該式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能性のあるラセミ、鏡像異性もしくはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、無機および有機酸との、もしくは無機および有機塩基との該式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある。
ＲａおよびＲｂが、これらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基を形成するとき、この基が特にはシクロプロピルであることを注記することができる。
したがって、本発明の主題の１つは、上で定義される式（Ｉ）の生成物：
Figure 2009542586
 （式中：
ｎは０もしくは２の整数を表し、
ＲａおよびＲｂはＣＨ３を表し、
Ｒは、基ＮＲ１Ｒ２で置換される、ピリジルもしくはピリミジニル基を表し、
ＮＲ１Ｒ２は、
Ｒ１およびＲ２のうちからの一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のうちからの他方が水素原子ならびに、ヒドロキシル、アルコキシ、アジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルもしくは、それ自体が第２窒素原子上でアルキル基で場合により置換される、ピペラジニルから選択される基で場合により置換される、アルキル基；場合により置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリミジニルおよびピリジル；ならびに、Ｒ３がＮＲ４Ｒ５ならびに場合により置換されるアルコキシ、ピペリジル、フェニルおよびフェノキシ基から選択される、基ＣＯ−Ｒ３から選択される、
ようなものであり、
Ｒ４およびＲ５は、Ｒ１およびＲ２と同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ４およびＲ５のうちからのいずれか一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ４およびＲ５のうちからの他方が水素原子ならびに、ヒドロキシル、アルコキシ、アジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルもしくは、それ自体が第２窒素原子上でアルキル基で場合により置換される、ピペラジニルから選択される基で場合により置換される、アルキル基；場合により置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリミジニルおよびピリジル基から選択されるようなものであり；またはＲ４およびＲ５はこれらが結合する窒素原子と共に、ＮおよびＯから選択される別のヘテロ原子を場合により含み、場合により置換される、環状アミンを形成し、
上記フェニル、ピリミジニルおよびピリジル基のすべては、ハロゲン原子ならびにアルキル、フェニル、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋ、Ｎ（Ａｌｋ）２、ＣＯ−ＮＨＡｌｋおよびＣＯ−Ｎ（Ａｌｋ）２基から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１個から３個の基で場合により置換される。）
であり、該式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能性のあるラセミ、鏡像異性もしくはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、無機および有機酸との、もしくは無機および有機塩基との該式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある。
式（Ｉ）の生成物において、および以下では、指示される用語は以下の意味を有する。
「Ｈａｌ」、「ハロ」もしくはハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、好ましくは、フッ素および塩素を示す。
「アルキル」もしくは「ａｌｋ」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシル基ならびに、これらの直鎖もしくは分岐鎖位置異性体から選択される、１２個以下の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖基を示す。
とりわけ、６個以下の炭素原子を含むアルキル基、特には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖もしくは分岐鎖ペンチルおよび直鎖もしくは分岐鎖ヘキシル基に言及することができる。
「アルコキシ基」という用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖、二級もしくは三級ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシおよびヘプトキシ基ならびに、これらの直鎖もしくは分岐鎖位置異性体から選択される、１２個以下の炭素原子、好ましくは、６個以下の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖基を示す。
「シクロアルキル基」という用語は、３から１０員単環式もしくは二環式炭素環式基を示し、特には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を示す。
「アシル基」という用語もしくは−ＣＯ−ｒは１２個以下の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖基を示し、式中、基ｒは水素原子またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはアリール基を表し、これらの基は上で指示される値を有し、指示される通りに場合により置換され：言及される例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルもしくはベンゾイル基、または、バレリル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイルもしくはカルバモイルが含まれる。基ＣＯ−Ｒ３が、特には、−ＣＯ−ｒについて上で定義される値を取ることができることが注記される。
「アリール基」という用語は不飽和単環式基もしくは融合炭素環式環からなる不飽和基を示す。言及することができるこのようなアリール基の例にはフェニルもしくはナフチル基が含まれる。
とりわけ、フェニル基が言及される。
アリールオキシ基は、アリール基が上で指示される意味を有する、基−Ｏ−アリールを示す。
「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、酸素、窒素および硫黄原子から選択される、同一であっても異なっていてもよい１個以上のヘテロ原子で中断された、７員以下である飽和炭素環式基を示す：特に言及することができるヘテロシクロアルキル基には、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、チオオキソラン、チオオキサン、オキシラニル、オキソラニル、ジオキソラニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニルもしくはテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル、ジヒドロベンゾフリル、インドリニル、ピペリジル、ペルヒドロピラニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリルおよびチオアゾリジニル基が含まれ、これらすべての基は場合により置換される。
特に言及することができるヘテロシクロアルキル基のうちにあるものは、場合により置換されるピペラジニル、場合により置換されるピペリジル、場合により置換されるピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニルおよびチオアゾリジニル基である。
「ヘテロアリール基」という用語は、酸素、窒素および硫黄原子から選択される、同一であっても異なっていてもよい１個以上のヘテロ原子で中断された、７員以下である部分的もしくは完全に不飽和の炭素環式基を示し；言及することができる５員ヘテロアリール基のうちにあるものは、フリル基、例えば、２−フリル、チエニル基、例えば、２−チエニルおよび３−チエニル、ならびにピロリル、ジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、３−もしくは４−イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソオキサゾリル基である。特に言及することができる６員ヘテロアリール基のうちにあるものは、ピリジル基、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルならびにピリミジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびテトラゾリル基である。
硫黄、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む融合ヘテロアリール基として、言及することができる例には、ベンゾチエニル、例えば、３−ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフリル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリルおよびナフチリジニルが含まれる。
とりわけ言及することができる融合ヘテロアリール基のうちにあるものは、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリルおよびチエニル基ならびにトリアゾリル基であり、これらの基は、ヘテロアリール基について指示されるように、場合により置換される。
「患者」という用語はヒトを示すが、他の哺乳動物をも示す。
「プロドラッグ」という用語は、インビボで代謝機構（例えば、加水分解）により式（Ｉ）の生成物に変換することができる生成物を示す。例えば、ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の生成物のエステルは、加水分解により、インビボで親分子に変換することができる。または、カルボキシル基を含む式（Ｉ）の生成物のエステルも、インビボ加水分解により、親分子に変換することができる。
言及することができるヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の生成物のエステルの例には、アセテート、シトレート、ラクテート、タートレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレエート、メチレンビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イセチオネート、ジ−ｐ−トリルタートレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメートおよびキネートが含まれる。
ヒドロキシル基を含む、特に有用である式（Ｉ）の生成物のエステルは、酸残基、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，ｐｐ．２５０３−２５０７によって記載されるものから調製することができる。これらのエステルには、特には、置換（アミノ−メチル）ベンゾエート、２つのアルキル基が一緒に連結していてもよく、または酸素原子もしくは場合により置換される窒素原子、すなわち、アルキル化窒素原子で中断されていてもよい、ジアルキルアミノメチルベンゾエート、または、（モルホリノメチル）ベンゾエート、例えば、３−もしくは４−（モルホリノメチル）ベンゾエート、および（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエート、例えば、３−もしくは４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエートが含まれる。
式（Ｉ）の生成物のカルボキシル基は当業者に公知の様々な基で塩化もしくはエステル化することができ、これらのうちで言及することができる非限定的な例には以下の化合物が含まれる。
塩化化合物のうち、無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウムまたは有機塩基、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジンもしくはＮ−メチルグルカミン １当量、
エステル化化合物のうち、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルを形成するアルキル基（これらのアルキル基は、おそらくは、例えば、クロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジルもしくはフェネチル基において、例えば、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノもしくはアリール基から選択される基で置換される。）。
「エステル化カルボキシル」という用語は、例えば、基、例えば、アルキルオキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニルまたはシクロヘキシルオキシカルボニルを意味する。
容易に開裂可能なエステル残基で形成される基、例えば、メトキシメチルもしくはエトキシメチル基；アシルオキシアルキル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチルもしくはアセトキシエチル；アルキルオキシカルボニルオキシアルキル基、例えば、メトキシカルボニルオキシメチルもしくはエチル基、およびイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルもしくはエチル基に言及することもできる。
このようなエステル基のリストは、例えば、欧州特許ＥＰ ０ ０３４ ５３６に見出すことができる。
「アミド化カルボキシル」という用語は、基Ｒ４およびＲ５が上で指示される意味を有する、−ＣＯＮＲ４Ｒ５型の基を意味する。
「アルキルアミノ基」ＮＨａｌｋという用語は、直鎖もしくは分岐鎖メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノもしくはブチルアミノ基を意味する。４個以下の炭素原子を含むアルキル基が好ましく、これらのアルキル基は、おそらくは、上述のアルキル基から選択される。
「ジアルキルアミノ基」Ｎ（ａｌｋ）２という用語は、ａｌｋが上で定義される値を取る基を意味する。前と同様に、上に示されるリストから選択される、４個以下の炭素原子を含むアルキル基が好ましい。言及することができる例には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびメチルエチルアミノ基が含まれる。
「環状アミン」という用語は、１個の炭素原子が１個の窒素原子で置換されている３から８員シクロアルキル基を示し、シクロアルキル基は上に示される意味を有するものであって、おそらくは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮおよびＮＲ３から選択される１個以上の他のヘテロ原子をも含み、Ｒ３は上で定義される通りである。言及することができるこのような環状アミンの例には、場合により置換されるアジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピリンドリニルおよびテトラヒドロキノリル基が含まれる。とりわけ、ピロリジニル、ピペリジルおよびモルホリニル基に言及することができる。
「塩化カルボキシル」という用語は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウム １当量で形成される塩を意味する。有機塩基、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミンおよびトリエチルアミンで形成される塩に言及することもできる。ナトリウム塩が好ましい。
式（Ｉ）の生成物が酸で塩化することができるアミノ基を含むとき、これらの酸塩も本発明の一部を形成することは明瞭に理解される。例えば、塩酸もしくはメタンスルホン酸で得られる塩に言及することができる。
式（Ｉ）の生成物の無機もしくは有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸もしくはプロパンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えば、メタンジスルホン酸もしくはα，β−エタンジスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸、およびアリールジスルホン酸で形成される塩であり得る。
立体異性を、広範な意味では、同じ構造式を有するが様々な基が空間内に異なるように配置される化合物の異性、特には、例えば、置換基がアキシャルもしくはエクアトリアル位にあり得る一置換シクロヘキサンおよびエタン誘導体の様々な可能性のある回転立体配座におけるものと定義できることを思い起こすことができる。
しかしながら、二重結合もしくは環のいずれかに対する、固定された置換基の異なる空間配置による立体異性の別のタイプが存在し、これは、しばしば、幾何異性もしくはシス−トランス異性と呼ばれる。「立体異性体」という用語は、本特許出願においては、最も広い意味で用いられ、したがって、上に示されるすべての化合物に関連する。
本発明の主題の１つは、特には、上で定義される式（Ｉ）の生成物であって、
式中、
ｎが０もしくは２の整数を表し、
Ｒが、基ＮＲ１Ｒ２で置換される、ピリジルもしくはピリミジニル基を表し、
ＮＲ１Ｒ２は、Ｒ１が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ２が水素原子ならびに、ヒドロキシル、アジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルもしくは、それ自体が第２窒素原子上でアルキル基で場合により置換される、ピペラジニルで場合により置換される、アルキル基；３から６員のシクロアルキル基；場合により置換されるフェニル基；ピリミジニル基；場合によりハロゲン原子で置換されるピリジル基；ならびに、Ｒ３がＮＲ４Ｒ５、場合により置換されるアルコキシ、ピペリジルおよびフェニル基から選択される基ＣＯ−Ｒ３から選択される、
ようなものであり、
Ｒ４およびＲ５は、Ｒ１およびＲ２と同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ４およびＲ５のうちからのいずれか一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ４およびＲ５のうちからの他方が水素原子ならびに、ヒドロキシル、アジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルもしくは、それ自体が第２窒素原子上でアルキル基で場合により置換される、ピペラジニルで場合により置換されるアルキル基；３から６員のシクロアルキル基；場合により置換されるフェニル基；ピリミジニル基；場合によりハロゲン原子で置換されるピリジル基から選択される、
ようなものであり；
またはＲ４およびＲ５は、これらが結合する窒素原子と共に、アジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルもしくは、それ自体が第２窒素原子上でアルキル基で場合により置換される、ピペラジニルを形成し、
すべてのフェニル基は、ハロゲン原子、アルキル基ならびに基ＣＯ−ＮＨＡｌｋおよびＣＯ−Ｎ（Ａｌｋ）２から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１個から３個の基で場合により置換される、
ものであり、該式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能性のあるラセミ、鏡像異性もしくはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、無機および有機酸との、もしくは無機および有機塩基との該式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある。
本発明の主題の１つは、特には、上で定義される式（Ｉ）の生成物であって、
式中、
ｎが０もしくは２の整数を表し、
Ｒが基ＮＲ１Ｒ２で置換される、ピリジルもしくはピリミジニル基を表し、
ＮＲ１Ｒ２は、Ｒ１が水素原子または１もしくは２個の炭素原子を含むアルキル基を表し、Ｒ２が、ヒドロキシル基で場合により置換される、１から４個の炭素原子を含むアルキル基；場合により置換されるフェニル基；ピリミジニル基；ハロゲン原子で場合により置換されるピリジル基；ならびに、Ｒ３がピペリジル、場合により置換されるフェニル、ＮＨ（ａｌｋ）およびＮ（ａｌｋ）２から選択される基ＣＯ−Ｒ３より選択されるようなものであり；すべてのフェニル基は、ハロゲン原子、アルキル基ならびに基ＣＯ−ＮＨＡｌｋおよびＣＯ−Ｎ（Ａｌｋ）２から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１個から３個の基で場合により置換される、
ものであり、該式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能性のあるラセミ、鏡像異性もしくはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、無機および有機酸との、もしくは無機および有機塩基との該式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある。
本発明の主題の１つは、特には、上で定義される式（Ｉ）の生成物であって、
式中、
ｎが０もしくは２の整数を表し、
Ｒが基ＮＲ１Ｒ２で置換される、ピリジルもしくはピリミジニル基を表し、
ここで、Ｒ１は水素原子を表し、Ｒ２は、ヒドロキシル基で置換されるイソプロピル基；場合により置換されるフェニル基；ピリミジニル基；フッ素原子で場合により置換されるピリジル基；または、Ｒ３がピペリジル、場合により置換されるフェニル、ＮＨＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２から選択される、基ＣＯ−Ｒ３を表し；すべてのフェニル基は、塩素およびフッ素原子、メチル基ならびに基ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１個から３個の基で場合により置換される；
ものであり、該式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能性のあるラセミ、鏡像異性もしくはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、無機および有機酸との、もしくは無機および有機塩基との該式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある。
本発明の主題の１つは、特には、上で定義される式（Ｉ）の生成物であって、式中、ｎ、Ｒａ、ＲｂおよびＲが先行する請求項のいずれか一項に示される意味を有し、基ＮＲ１Ｒ２もしくはＮＲ４Ｒ５または、ＮＲ１Ｒ２およびＮＲ４Ｒ５がｅｘ１８からｅｘ４０と命名される以下の基から選択されるものであり、
Figure 2009542586
 該式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能性のあるラセミ、鏡像異性もしくはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、無機および有機酸との、もしくは無機および有機塩基との該式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある。
本発明の主題の１つは、特には、上で定義される式（Ｉ）に属する式（Ｉ）の生成物であって、基ＮＲ１Ｒ２が値ｅｘ１８からｅｘ４０から選択されるものである。
本発明の主題の１つは、特には、式（Ｉａ）：
Figure 2009542586
 （式中、ｎおよびＮＲ４Ｒ５は上に示される定義を有し、特には、ＮＲ４Ｒ５は上に定義される値ｅｘ１８からｅｘ４０から選択される。）
に属する、上で定義される式（Ｉ）の生成物であり、該式（Ｉａ）の生成物はあらゆる可能性のあるラセミ、鏡像異性もしくはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、無機および有機酸との、もしくは無機および有機塩基との該式（Ｉａ）の生成物の付加塩でもある。
本発明の好ましい生成物のうち、より具体的には、名称が以下の通りである、上に定義される式（Ｉ）の生成物に言及することができ、
１−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）−チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボキサミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド
１−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）−スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−メチル尿素
１−（｛２−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−６−フルオロ−３−メチルベンズアミド
３−（｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）−チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
１−［（２−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）−チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝−１，１−ジメチル尿素
５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）−スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝−１，１−ジメチル尿素
５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
１−（｛２−［（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン
該式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能性のあるラセミ、鏡像異性もしくはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、無機および有機酸との、もしくは無機および有機塩基との該式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある。
本発明による式（Ｉ）の生成物は当業者に公知の通常の方法に従って調製することができる。
本発明による式（Ｉ）の生成物は、公知の方法、特には、文献に記載される方法、例えば、Ｒ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋによってＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９に記載されるものの応用もしくは適用によって調製することができる。
本発明による生成物は、特には、以下の、一般スキーム１Ａおよび一般スキーム１Ｂからなる一般スキーム１、一般スキーム２および一般スキーム３に示されるように調製することができる。
一般スキーム１Ａ：
Figure 2009542586
一般スキーム１Ａにおいて、
アルコールＢは、溶媒、例えば、メタノール中、０℃から６０℃の温度で、例えば、Ｗａｎｇ，Ｅ．ら（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２００２，５７（１１），２０２１−２０３３）によって記述される条件下において、アルデヒドＡを還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムで処理することによって得ることができる。
塩素化生成物Ｃは、アルコールＢから、例えば、Ｆｕｃａｓｅ Ｋ．ら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９１，３２（３２），４０１９−４０２２）によって記述される条件下において、ＤＭＦの存在下、溶媒、例えば、ジクロロメタン中、０℃から２０℃の温度で、塩化チオニルで処理することによって得ることができる。
イソシアネートＥは、アニリンＤから、溶媒、例えば、ジオキサンもしくはトルエン中、例えば、Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｊ．Ｂ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９１），３４（１），２８１−９０）によって記述される条件下において、ジホスゲンで処理することによって得ることができる。
ヒダントインＦは、イソシアネートＥから、例えばＢｒａｎａ Ｍ．Ｆ．（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（２００２），３９（２），４１７−４２０）によって記載されるように、溶媒、例えば、トルエンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２０℃から溶媒の還流温度の温度でのメチル ２，２−ジメチルグリシネートとの反応によって得ることができる。
生成物Ｇは、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｔ．Ａ．ら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯＣ．（２００２），１２４，１１６８９−１１６９８）によって記述されるように、テトラヒドロフランもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃から６０℃の温度で、生成物ＦおよびＣを水素化ナトリウムと反応させることによって調製することができる。
一般式Ｈの生成物は、Ｊｅｏｎｇ，Ｉ．Ｈ．ら（Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００２），２３（１２），１８２３−１８２６）によって記述されるように、溶媒、例えば、ジクロロメタン／メタノール混合液（９０：１０；ｖ／ｖ）もしくは１，２−ジクロロメタン中、０℃から６０℃の温度で、Ｇをメタ−クロロ過安息香酸と反応させることによって、または、化合物Ｇの調製について記述されるように、水素化ナトリウムの存在下、テトラヒドロフランもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃から６０℃の温度で、ＦをＰ（一般スキーム１Ｂ）と反応させることによって調製することができる。
一般式ＩおよびＬの生成物は、Ｆｏｎｔ，Ｄ．ら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００２），（１３），１８３３−１８４２）によって記述されるように、Ｈを水および／もしくはジオキサンに溶解したアンモニアと、またはジオキサンに溶解したアミン（ＲＮＨ２）と、密封マイクロ波管内で反応させることによって、または４０℃から１５０℃の温度に加熱することによって調製することができる。
式Ｊの生成物は、Ｉから出発して、パラジウム系触媒、例えば、酢酸パラジウムおよびリガンド、例えば、キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン）の存在下、溶媒、例えば、トルエン、ジオキサンもしくはｔｅｒｔ−ブタノール中、例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６（８），２５６０−２５６５）によって記述される条件下において、臭化アリールもしくはヘテロアリール（Ｒ２−Ｂｒ）と反応させることによって調製することができる。
一般式Ｋの生成物は、当業者に公知の通常の方法を用いて、Ｉとイソシアネート（Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）との反応によって得ることができる。
一般スキーム１Ｂ：
Figure 2009542586
一般スキーム１Ｂにおいて、
ｎ＝２である中間体Ｈは一般スキーム１Ａに記載される通りに調製することができ、ｎ＝０である中間体Ｈは一般スキーム１Ｂに記載される通りに調製することができる。
生成物Ｍは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９１，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）によって記述されるように、ジクロロメタン中、パラ−トルエンスルホン酸の存在下、２０℃の温度で、アルコールＢを３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランで処理することによって得ることができる。
生成物Ｎは、生成物Ｈについて記述される条件に従い、硫黄を酸化することによって調製することができる。
生成物Ｏは、生成物Ｎを、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９１，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）によって記述されるように脱保護することによって調製することができる。
生成物Ｐは、生成物Ｃの調製において記述されるように、アルコールＯをハロゲン化することによって調製することができる。
一般スキーム２：
Figure 2009542586
一般スキーム２において、
Ｒ’は、Ｒ３において定義されるように、アルキルもしくはアリールを表す。
生成物Ｒは、Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｊ．ら（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９７４），２２５１）によって記述されるように、Ｎ−ブロモスクシンイミドの存在下、溶媒、例えば、四塩化炭素中で、生成物Ｑを臭素化することによって調製することができる。
生成物Ｓは、生成物ＲおよびＦから、生成物Ｇの調製において記述されるように調製することができる。
生成物Ｔは、化合物Ｊの調製において記載されるように、パラジウム系触媒の存在下、カルバメート（ＮＨ２ＣＯＯＲ’）との反応によってＳから調製することができる。
生成物Ｕは、Ｍａｎｏｖ−Ｙｕｖｅｎｓｋｉｉ Ｖ．Ｉら（Ｚｈ．Ｐｒｉｋｌ．Ｋｈｉｍ．（１９９３），６６（６），１３１９−１３２７）によって記述されるように、溶媒、例えば、Ｎ−メチルピロリジノンもしくはトルエン中、５０℃から溶媒の還流温度の温度で、もしくはマイクロ波により、カルバメートＴをアミンと反応させることによって、
または、Ｓから出発して、Ｊの調製において記述されるように、パラジウム系触媒の存在下において尿素（ＮＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５）と反応させることによって、
調製することができる。
生成物Ｊは、Ｓから、パラジウム系触媒、例えば、酢酸パラジウムおよびリガンド、例えば、キサントホスの存在下、溶媒、例えば、トルエン、ジオキサンもしくはｔｅｒｔ−ブタノール中、例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６（８），２５６０−２５６５）によって記述される条件下において、アミン（Ｒ２−ＮＨ２）と反応させることによって調製することができる。
一般スキーム３：
Figure 2009542586
一般スキーム３において、
Ｒ’はＲ３において定義されるように、アルキルもしくはアリールを表す。
アルコールＷは、Ｚａｎｋａ，Ａら（Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９９），（１０），１６３６−１６３８）によって記述されるように、溶媒、例えば、エタノール中、２０℃から溶媒の還流温度の温度で、エステルＶを還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって調製することができる。
生成物Ｘは、Ｃの調製において記述されるように、アルコールＷを塩素化することによって調製される。
生成物Ｙは、生成物ＦおよびＸから、Ｇの調製について記述される条件を用いて調製することができる。
生成物Ｚは、生成物Ｙおよびカルバメート（ＮＨ２ＣＯＯＲ’）から、Ｊの調製について記述される条件を用いて調製することができる。
生成物ＡＡは、生成物Ｕについて記述される条件に従って生成物Ｚをアミン（ＮＨＲ４Ｒ５）と反応させることにより、
または生成物Ｊについて記述される条件に従って生成物Ｙを尿素（ＮＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５）と反応させることにより、
調製することができる。
生成物ＡＢは、生成物Ｙおよびアミン（ＮＨ２Ｒ２）から、生成物Ｊの調製について記述される条件に従って調製することができる。
生成物ＡＣは、Ｂｕｃｈｗａｌｄ Ｓ．Ｌ．ら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００１），１２３，７７２７−７７２９）によって記述されるように、生成物Ｙおよびアミド（ＮＨ２ＣＯＲ３）から、銅触媒の存在下で調製することができる。
本発明による式（Ｉ）の生成物のこのような調製において、出発物質、中間体および式（Ｉ）の生成物（これらは保護形態であってもよい）は、必要な場合もしくは所望である場合、以下の変形の１つ以上にいかなる順序であっても処することができ、
ａ）酸官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）のエステル化のための反応、
ｂ）エステル官能基の酸官能基へのけん化のための反応、
ｃ）アルキルチオ基の対応するスルホキシドもしくはスルホン基への酸化のための反応、
ｄ）ケトン官能基のオキシム官能基への変換のための反応、
ｅ）フリーもしくはエステル化カルボキシル官能基のアルコール官能基への還元のための反応、
ｆ）アルコキシ官能基のヒドロキシル官能基への、もしくは、ヒドロキシル官能基のアルコキシ官能基への変換のための反応、
ｇ）アルコール官能基のアルデヒド、酸もしくはケトン官能基への酸化のための反応、
ｈ）ニトリル基のテトラゾリルへの変換のための反応、
ｉ）ニトロ化合物のアミノ化合物への還元のための反応、
ｊ）保護された反応性官能基によって付加されたものであり得る保護基を除去するための反応、
ｋ）無機もしくは有機酸または塩基で塩化して対応する塩を得るための反応、
ｌ）ラセミ形態を分離して生成物を分離するための反応、
このようにして得られる該式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能性のあるラセミ、鏡像異性もしくはジアステレオ異性異性体形態にある。
置換基を他の置換基に変換するためのこのような反応を、出発物質に対して、および、上で定義される中間体に対しても、上述のプロセスにおいて指示される反応に従って合成を継続する前に行うことができることに注目することができる。
以下に記載される反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシル、アシル、フリーのカルボキシルもしくはアミノおよびモノアルキルアミノ基、イミノ、チオ等を保護することが必要となることがあり、したがって、これらを適切な保護基で保護することができる。
通常の保護基を通常の標準的技法、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによって「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されるものに従って用いることができる。
以下の、反応官能基の保護の例の限定的なリストを挙げることができる。
ヒドロキシル基は、例えば、アルキル基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルもしくはアセチルで保護することができ、
アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フタルイミド基もしくはペプチド化学において公知の他の基で保護することができ、
アシル基、例えば、ホルミル基は、例えば、環状もしくは非環状ケタールもしくはチオケタール、例えば、ジメチルもしくはジエチルケタールまたはエチレンジオキシケタール、またはジエチルチオケタールもしくはエチレンジチオケタールの形態で保護することができ、
上述の生成物の酸官能基は、所望であれば、例えば、塩化メチレン中、例えば、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在下、室温で、一級もしくは二級アミンでアミド化することができ；
酸官能基は、例えば、容易に開裂し得るエステル、例えば、ベンジルエステルもしくはｔｅｒｔ−ブチルエステルまたはペプチド化学において公知のエステルで形成されるエステルの形態で保護することができる。
上に示されるこれらの反応ａ）からｋ）は、例えば、以下に示されるように行うことができる。
ａ）上述の生成物は、所望であれば、可能なカルボキシル官能基上で、当業者に公知の通常の方法に従って行うことができるエステル化反応に処することができる。
ｂ）上述の生成物のエステル官能基の酸官能基への可能性のある変換は、所望であれば、当業者に公知の通常の条件下で、特には、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムを用いてアルコール性媒体、例えば、メタノール中での、または、塩酸もしくは硫酸を用いる、酸もしくはアルカリ性加水分解によって行うことができる。
ｃ）アルキル基が１個以上のハロゲン原子、特には、フッ素で場合により置換される、上述の生成物における可能性のあるアルキルチオ基は、所望であれば、当業者に公知の通常の条件下で、例えば、過酸、例えば、過酢酸もしくはメタ−クロロ過安息香酸を用いて、または、オゾン、オキソンもしくは過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、溶媒、例えば、塩化メチレンもしくはジオキサン中、室温で、対応するスルホキシドもしくはスルホン官能基に変換することができる。
スルホキシド官能基の生成は、アルキルチオ基を含む生成物および試薬、例えば、特には、過酸の等モル混合物で促進することができる。
スルホン官能基の生成は、試薬、例えば、過酸を過剰に伴う、アルキルチオ基を含む生成物の混合物で促進することができる。
ｄ）ケトン官能基をオキシムに変換するための反応は、当業者に公知の通常の条件下で、例えば、特には、場合によりＯ−置換されるヒドロキシルアミンの存在下、アルコール、例えば、エタノール中、室温での、もしくは加熱を伴う、反応で行うことができる。
ｅ）上述の生成物の可能性あるフリーもしくはエステル化カルボキシル官能基は、所望であれば、当業者に公知の方法によってアルコールに還元することができる。可能性のあるエステル化カルボキシル官能基は、所望であれば、当業者に公知の方法により、特には、水素化アルミニウムリチウムを用いて溶媒、例えば、テトラヒドロフランもしくはジオキサンもしくはエチルエーテル中で、アルコール官能基に還元することができる。
上述の生成物の可能性のあるフリーのカルボキシル官能基は、所望であれば、特には水素化ホウ素で、アルコール官能基に還元することができる。
ｆ）上述の生成物における可能性のあるアルコキシ官能基、例えば、特には、メトキシは、所望であれば、当業者に公知の通常の条件下で、例えば、三臭化ホウ素を用いて溶媒、例えば、塩化メチレン中で、臭化水素もしくは塩酸ピリジンまたは臭化水素酸もしくは塩酸を用いて水もしくはトリフルオロ酢酸中、還流温度で、ヒドロキシル官能基に変換することができる。
ｇ）上述の生成物の可能性のあるアルコール官能基は、所望であれば、当業者に公知の通常の条件下での酸化によってアルデヒドもしくは酸官能基に変換することができ、例えば、酸化マンガンの作用によってアルデヒドを得ることができ、またはジョーンズ試薬（Ｊｏｎｅｓ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）の作用によって酸を入手することができる。
ｈ）上述の生成物の可能性のあるニトリル官能基は、所望であれば、当業者に公知の通常の条件下で、例えば、以下のように参照される論文に記載される方法において示されるように、ニトリル官能基上での金属アジド、例えば、ナトリウムアジドもしくはトリアルキルスズアジドの環付加により、テトラゾリルに変換することができる：
Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，３３，３３７（１９７１）ＫＯＺＩＭＡ Ｓ．ｅｔ ａｌ。
カルバメートを尿素に、特には、スルホニルカルバメートをスルホニル尿素に変換するための反応を、例えば、溶媒、例えば、トルエンの還流点で、適切なアミンの存在下において行うことができることに注目することができる。
上述の反応は、指示される通りに行っても、または、適切であるならば、当業者に公知の他の一般法に従って行ってもよいことは理解される。
ｉ）保護基、例えば、上に示されるものの除去は、当業者に公知の通常の条件下で、特には、酸、例えば、塩酸、ベンゼンスルホン酸もしくはパラトルエンスルホン酸、ギ酸またはトリフルオロ酢酸で行われる酸加水分解によって、または、触媒水素化によって行うことができる。
フタルイミド基はヒドラジンで除去することができる。
用いることができる様々な保護基のリストは、例えば、特許ＢＦ ２ ４９９ ９９５に見出される。
ｊ）上記生成物は、所望であれば、例えば無機もしくは有機酸または無機もしくは有機塩基を用いる、塩化反応に、当業者に公知の通常の方法に従って処することができる。
ｋ）上記生成物の可能性のある光学活性形態は、ラセミ混合物を当業者に公知の通常の方法に従って分離することによって調製することができる。
場合により保護される、可能性のある反応性官能基は、特には、ヒドロキシルもしくはアミノ官能基である。通常の保護基がこれらの官能基の保護に用いられる。言及することができる例には、以下のアミノ基の保護基が含まれる。ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ベンゾヒドリル、トリチル、ホルミル、ベンジルオキシカルボニル。
言及することができるヒドロキシル基の保護基には、ホルミル、クロロアセチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのような基が含まれる。
上記リストが限定するものではなく、例えばペプチド化学において公知である、他の保護基を用いることができることは明瞭に理解される。このような保護基のリストは、例えば、フランス特許ＢＦ ２ ４９９ ９９５に見出され、この内容は参照によりここに組み込まれる。
保護基を除去するための可能性のある反応は該特許ＢＦ ２ ４９９ ９９５に示される通りに行われる。好ましい除去の方法は、塩酸、ベンゼンスルホン酸もしくはパラ−トルエンスルホン酸、ギ酸またはトリフルオロ酢酸から選択される酸を用いる酸加水分解である。塩酸が好ましい。
＞Ｃ＝ＮＨ基をケトン基に加水分解するための可能性のある反応も、好ましくは、酸、例えば、塩酸水溶液を用いて、例えば、還流温度で行われる。
塩酸を用いるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の除去の一例が以下で例において示される。
フリーのＯＨ基の可能性のあるエステル化は標準条件下で行われる。例えば、塩基、例えば、ピリジンの存在下にある、酸もしくは官能性誘導体、例えば、無水物、例えば、無水酢酸を用いることができる。
ＣＯＯＨ基の可能性のあるエステル化もしくは塩化は当業者に公知の標準条件下で行われる。
ＣＯＯＨ基の可能性のあるアミド化は標準条件下で行われる。一級もしくは二級アミンを酸の官能性誘導体、例えば、対称性もしくは混合無水物に対して用いることができる。
本発明による式（Ｉ）の生成物の調製に用いられる出発物質は、公知であるか、もしくは商業的に入手可能であり得、または当業者に公知の方法に従って調製することができる。
本発明の主題である生成物は有利な薬理学的特性を有する。これらは、特には、プロテインキナーゼに対する阻害特性を有することが見出されている。
これらのプロテインキナーゼのうち、特には、ＩＧＦ１Ｒに言及することができる。
以下の実験の項に示される試験は、このようなプロテインキナーゼに関する本発明の生成物の阻害活性を説明する。
したがって、これらの特性は本発明の一般式（Ｉ）の生成物を、悪性腫瘍を治療するための医薬として使用可能なものとする。
式（Ｉ）の生成物は獣医学分野において用いることもできる。
したがって、本発明の主題の１つは、一般式（Ｉ）の医薬的に許容される生成物の医薬としての使用である。
本発明の主題の１つは、特には、名称が以下の通りである生成物の医薬としての使用であり、
１−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）−チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド
１−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）−スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−メチル尿素
１−（｛２−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−６−フルオロ−３−メチルベンズアミド
３−（｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）−チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
１−［（２−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）−チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝−１，１−ジメチル尿素
５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）−スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝−１，１−ジメチル尿素
５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
１−（｛２−［（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン
該式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能性のあるラセミ、鏡像異性もしくはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、無機および有機酸との、または無機および有機塩基との該式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される付加塩でもある。
これらの生成物は非経口的、経口的、経舌的（ｐｅｒｌｉｎｇｕａｌｌｙ）、直腸的もしくは局所的に投与することができる。
本発明の主題の１つは、一般式（Ｉ）の医薬の少なくとも１種類を活性成分として含むことを特徴とする医薬組成物でもある。
これらの組成物は、注射用溶液もしくは懸濁液、錠剤、コート錠、カプセル、シロップ、座剤、クリーム、軟膏およびローションの形態であり得る。これらの医薬形態は通常の方法に従って調製される。活性成分は、これらの組成物において通常用いられる賦形剤、例えば、水性もしくは非水性ビヒクル、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、動物もしくは植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、様々な湿潤剤、分散剤もしくは乳化剤、および保存剤に組み込むことができる。
通常の用量は、処置を受ける個体および考慮中の病態に従って変化するが、例えば、ヒトにおいて経口的に、１日当たり１０ｍｇから５００ｍｇであり得る。
したがって、本発明は、上で定義される式（Ｉ）の生成物もしくは該式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、プロテインキナーゼ、特には、特定のプロテインキナーゼの活性を阻害するための医薬の調製への使用に関する。
したがって、本発明は、上で定義される式（Ｉ）の生成物もしくは該式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用であって、プロテインキナーゼがプロテインチロシンキナーゼである使用に関する。
したがって、本発明は、上で定義される式（Ｉ）の生成物もしくは該式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用であって、プロテインキナーゼが以下の群から選択される使用に関する。ＥＧＦＲ、Ｆａｋ、ＦＬＫ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ｆｌｔ−１、ＩＧＦ−１Ｒ、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲ、ｔｉｅ２、ＶＥＧＦＲ、ＡＫＴ、Ｒａｆ。
したがって、本発明は、特には、上で定義される式（Ｉ）の生成物もしくは該式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用であって、プロテインキナーゼがＩＧＦ１Ｒである使用に関する。
本発明は、上で定義される式（Ｉ）の生成物もしくは該式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用であって、プロテインキナーゼが細胞培養物中にある使用にも関し、および、哺乳動物におけるこの使用にも関する。
したがって、本発明は、上で定義される式（Ｉ）の生成物もしくは該式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、プロテインキナーゼの活性の調節解除を特徴とする疾患、特には、哺乳動物におけるこのような疾患を予防もしくは治療するための医薬の調製への使用に関する。
本発明は、上で定義される式（Ｉ）の生成物もしくは該式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、以下の群に属する疾患を予防もしくは治療するための医薬の調製への使用に関する。血管増殖の障害、線維性障害、メサンギウム細胞増殖の障害、代謝性障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系の疾患、網膜症、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、筋肉変性、腫瘍疾患および癌。
したがって、本発明は、上で定義される式（Ｉ）の生成物もしくは該式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、腫瘍疾患を治療するための医薬の調製への使用に関する。
本発明は、特には、上で定義される式（Ｉ）の生成物もしくは該式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、癌を治療するための医薬の調製への使用に関する。
これらの癌のうち、本発明は、とりわけ、固形腫瘍の治療および細胞毒性剤に対して耐性である癌の治療において興味深いものである。
これらの癌のうち、本発明は、とりわけ、乳癌、胃癌、大腸の癌、肺癌、卵巣の癌、子宮の癌、脳腫瘍、腎臓の癌、喉頭の癌、リンパ系の癌、甲状腺の癌、尿生殖管の癌、精嚢および前立腺を含む管の癌、骨癌、膵臓の癌ならびにメラノーマの治療に関する。
本発明は、さらにとりわけ、乳癌、大腸の癌および肺癌の治療において興味深いものである。
本発明は、上で定義される式（Ｉ）の生成物もしくは該式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、癌化学療法のための医薬の調製への使用にも関する。
癌化学治療のための本発明による医薬として、本発明による式（Ｉ）の生成物を単独で、または化学療法もしくは放射線療法との組み合わせで、または、他の治療薬との組み合わせで用いることができる。
したがって、本発明は、特には、癌に対抗するための他の化学療法医薬の活性成分をも含む、上で定義される医薬組成物に関する。
このような治療薬は通常用いられる抗腫瘍剤であり得る。
プロテインキナーゼの公知阻害剤の例として、特には、ブチロラクトン、フラボピリドール、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリン、オロムチン、グリベック（Ｇｌｉｖｅｃ）およびイレッサ（ｉｒｅｓｓａ）に言及することができる。
したがって、本発明による式（Ｉ）の生成物は抗増殖剤との組み合わせでも有利に用いることができる。このような抗増殖剤の例として、しかしながらこのリストに限定されることなしに、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗新生物代謝拮抗剤、白金化合物、プロテインキナーゼの活性を、および、抗血管形成性化合物の活性をも低下させる化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガミド、ビホスホネートならびにトラスツズマブに言及することができる。
したがって、言及することができる例には、抗微小管剤、例えば、タキソイド、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、ＤＮＡ挿入剤、例えば、シス−白金、トポイソメラーゼに対して相互作用する作用物質、例えば、カンプトテシンおよび誘導体、アントラサイクリン、例えば、アドリアマイシン、代謝拮抗剤、例えば、５−フルオロウラシルおよび誘導体等が含まれる。
したがって、本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤としての式（Ｉ）の生成物に関し、該式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能性のあるラセミ、鏡像異性もしくはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、医薬的に許容される無機および有機酸または医薬的に許容される無機および有機塩基との該式（Ｉ）の生成物の付加塩でもあり、ならびにこれらのプロドラッグにも関する。
本発明は、特には、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤としての、上に定義される式（Ｉ）の生成物に関する。
本発明は、とりわけ、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤としての、上に定義される式（Ｉ）の生成物に関する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｅｋｅｒ分光計で、４００ＭＨｚ（ＡＶＡＮＣＥ ＤＲＸ−４００）もしくは３００ＭＨｚ（ＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ ＤＰＸ−３００）で記録する。化学シフトはｐｐｍで示す（ｐｐｍでのδ）−溶媒ジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）中、温度３０３Ｋ、２．５０ｐｐｍ標準。
質量スペクトルは、Ｑ−Ｔｏｆ−２（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）、ＺＱ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）もしくはＱｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）機でのエレクトロスプレ−（ＥＳ）、または電子衝撃（ＥＩ）；７０ｅＶ；Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＧＣＴｏｆ Ｐｒｅｍｉｅｒ機、または化学的イオン化（ＣＩ）；反応器および気体：アンモニア；Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＧＣＴｏｆ機のいずれかによって得た。
ＬＣＭＳは直径３×５０ｍｍ；粒子：３μｍ；のＨｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８カラムで行う。
初期条件：
溶媒Ａ：０．０５％ ＴＦＡを含む水 ９５％
溶媒Ｂ：０．０５％ ＴＦＡを含むアセトニトリル ５％
流速 ０．９ｍＬ；ｔ０の圧力：１４５ｂ；注入体積：５μｌ
７分にわたる勾配
Figure 2009542586
ＤＡＤ ＵＶ検出器：２００＜λ＜４００ｎｍ、質量はＱ−Ｔｏｆ−２機（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）でのエレクトロスプレー（ＥＳ＋）によって測定する。
調製を示す以下の実施例は本発明を限定することなしに説明する。
（実施例１）
１−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］−フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
段階ｅ）：１−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン
下記段階ｄ）において得られる１−［（２−クロロピリジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．８ｇ、トルエン ８０ｃｍ３および２，５−ジクロロアニリン ０．４５ｇの溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、２０℃の領域内の温度で、酢酸パラジウム ０．１７ｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン ０．４８ｇおよび炭酸セシウム ２．４ｇを添加する。反応媒体を１８時間還流する。冷却後、反応媒体を減圧下で濃縮する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液としてのジクロロメタン）によって精製する。生成物を含む画分を減圧下で濃縮する。このようにして１−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．４６ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４５（ｓ，６Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；６．９２（ブロード ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ブロード ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４６（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］＋基準ピーク
段階ｄ）：１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
無水ＴＨＦ ２２０ｍＬ中の下記段階ｃ）において得られる５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ５ｇの溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、２０℃の領域内の温度で、水素化ナトリウム ０．９ｇを添加し、攪拌をこの温度で３０分間継続し、無水ＴＨＦ １０ｍＬ中の下記段階ｂ）において得られる２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジン ３ｇの溶液を添加する。反応媒体を６０℃で４８時間加熱する。反応媒体を氷に注いだ後、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した後、４０から６０μｍシリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル 体積基準で９７／０３）によって精製する。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮する。このようにして１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］−フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン １．１７ｇが白色粉末の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
ｍ．ｐ．１１１℃
質量スペクトル（ＩＣ）：ｍ／ｚ＝４４７ ＭＮＨ４ ＋、ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］＋基準ピーク
段階ｃ）：５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］−フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
トルエン ４０ｍＬ中の４−（トリフルオロメチル）チオフェニルイソシアネート ４ｇの溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、２０℃の領域内の温度で、トリエチルアミン ５．１２ｍＬおよびメチルα−アミノイソブチレート塩酸塩２．８ｇを添加する。このようにして得られる混合物を２４時間還流した後、室温に冷却する。反応混合物を減圧下で濃縮乾燥させ、得られる残留物をエチルエーテルに取って濾過する。このようにして得られる固体をジクロロメタンに取った後、水で洗浄することで５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ２．７６ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
３００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４４（ｓ，６Ｈ）；７．６２（ブロード ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．８５（ブロード ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．７２（複合：１Ｈ）。
質量スペクトル（ＩＣ）：ｍ／ｚ＝３２２ ＭＮＨ４ ＋
段階ｂ）：２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジン
Figure 2009542586
ジクロロメタン ２００ｍＬ中、下記段階ａ）において得られる（２−クロロピリジン−４−イル）メタノール １１．３ｇの溶液に、塩化チオニル ６．８９６ｍＬ、次いでジメチルホルムアミド ２．１ｍＬを添加し、反応混合物を３時間攪拌した後、水 ５０ｍＬを滴下により添加する。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、真空下で濃縮することで生成物 １２．８ｇ（１００％）が琥珀色の液体の形態で得られ、これをさらに精製することなく用いる。
Ｒｆ ＴＬＣシリカ＝０．４４（溶離液：ジクロロメタン）。
段階ａ）：（２−クロロピリジン−４−イル）メタノール
Figure 2009542586
エタノール ３００ｍＬ中のエチル ２−クロロイソニコチネート １４．８５ｇの溶液に、アルゴン下、水素化ホウ素ナトリウム ９．０８ｇを少しずつ４０℃で４５分間添加する。添加の後、反応混合物を１５分間攪拌し、次いで温度を還流温度まで徐々に上昇させ、４時間維持する。室温に冷却した後、飽和塩化アンモニウム溶液５０ｍＬを添加し、溶媒を減圧下で留去する。残留物を水 ２００ｍＬに取り、酢酸エチル ３×１００ｍＬで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液 ２×１００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過する。減圧下で蒸発させた後、生成物が白色固体の形態で得られる。１１．４ｇ。
Ｒｆ ＴＬＣシリカ＝０．３８（溶離液：ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）。
（実施例２）
Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド
Figure 2009542586
生成物は、実施例１に記載される手順に従い、実施例１の段階ｄ）において得られる１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．４ｇおよび、実施例１において用いられる２，５−ジクロロアニリンの代わりに、１−ピペリジンカルボキサミド ０．１８ｇから出発して調製する。フラッシュ−パッククロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液としての重量基準でのジクロロメタン／メタノール ９８／０２）による精製の後、Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド ０．２１ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３９から１．６０（ｍ，６Ｈ）；１．４１（ｓ，６Ｈ）；３．４２（ｍ，４Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ｄｄ、Ｊ＝１．０および５．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８２（ブロード ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．０５（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２２［Ｍ＋Ｈ］＋基準ピーク
（実施例３）
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）−メチル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド
Figure 2009542586
実施例１の段階ｄ）において得られる１−［（２−クロロピリジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．７ｇ、ジオキサン ７０ｃｍ３および３，４−ジクロロベンズアミド ０．６３ｇの溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、２０℃の領域内の温度で、ヨウ化銅 ０．１６ｇ、ビス−メチルシクロヘキサンジアミン ０．１１ｇおよび炭酸カリウム０．６６５ｇを添加する。反応媒体を１８時間還流する。冷却後、反応媒体を減圧下で濃縮する。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液として重量基準でジクロロメタン／酢酸エチル ９５／０５）によって精製する。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮する。このようにして３，４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド ０．４９ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４５（ｓ，６Ｈ）；４．６９（ｓ，２Ｈ）；７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ブロード ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；１１．０５（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］＋基準ピーク
（実施例４）
１−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］−ピリジン−２−イル｝−３−メチル尿素
Figure 2009542586
段階ｃ）：１−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−メチル尿素
ジオキサン ２０ｍＬ中、上記段階ｂ）において得られる１−［（２−クロロピリジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．６９ｇの溶液に、アルゴン下で、メチル尿素 ０．１６６ｇ、炭酸セシウム １．８５ｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）キサンテン ０．１０４ｇおよび酢酸パラジウム ０．３３ｇを連続的に添加する。反応混合物を２．５時間還流した後、減圧下で濃縮し、残留物をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（重量基準で２０／８０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで１−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−メチル尿素 ０．１１ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４４（ｓ，６Ｈ）；２．７３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）；４．６０（ｓ，２Ｈ）；６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．０および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ブロード ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１７（ブロード ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；９．１８（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］＋基準ピーク
段階ｂ：１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
テトラヒドロフラン １８０ｍＬ中、下記段階ａ）において得られる３−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ５ｇの溶液に、アルゴン下で、６０％水素化ナトリウム ０．８８ｇおよび２−クロロ−４−クロロメチルピリジン３．６１ｇを連続的に添加する。溶液を２４時間再還流する。冷却した反応混合物を蒸留水に注ぎ入れた後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空下で濃縮する。残留物をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（重量基準で７０／３０）で溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ２．２９ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４４（ｓ，６Ｈ）；４．６８（ｓ，２Ｈ）；７．４９（ブロード ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ブロード ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋基準ピーク
段階ａ）：５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
トルエン中のジホスゲン ９．５６ｍＬの溶液に、アルゴン下、−２０℃で、骨炭（３Ｓチャコール）２．４ｇ、次いでトルエン １５０ｍＬ中の４−トリフルオロスルホニルアニリン １６．２ｇ、次いでトルエン ２００ｍＬを連続的に添加する。反応混合物を２時間還流した後、室温に冷却する。次に、トルエン １５０ｍＬ中の２，２−メチルグリシンメチルエステル １３．２６ｇ、次いでトリエチルアミン ５０．５５ｍＬを添加する。反応混合物を１５時間還流し、室温に冷却した後、濾過する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をジエチルエーテルに取り、形成される固体を濾別して乾燥させることで５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン １４．５ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４４（ｓ，６Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．８１（ブロード ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］＋基準ピーク
（実施例５）
１−（｛２−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］−フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
ジオキサン ５ｍＬ中、実施例１の段階ｄ）において得られる１−［（２−クロロピリジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン ４２．９ｍｇおよび２，５−ジフルオロアニリン １９．２ｍｇの溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下で、酢酸パラジウム ２．２ｍｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン ６．９ｍｇおよび炭酸セシウム １２３ｍｇを添加する。反応混合物を１２０℃で１２時間加熱し、室温に冷却して減圧下で濃縮する。得られる残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（逆相Ｃ１８カラム、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水／アセトニトリル勾配で溶出）によって精製する。減圧下で溶媒を留去した後、１−（｛２−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ２６．４ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
ＬＣＭＳ：ｍ／Ｚ＝５２３．２７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ：１．９５分
（実施例６）
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）−メチル］ピリジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2009542586
ジオキサン ５ｍＬ中、実施例１の段階ｄ）において得られる１−［（２−クロロピリジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン ４２．９ｍｇおよび３，５−ジクロロベンズアミド ２８．２ｍｇの溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下で、酢酸パラジウム ２．２ｍｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン ６．９ｍｇおよび炭酸セシウム １２３ｍｇを添加する。反応混合物を１２０℃で１２時間加熱し、室温に冷却して減圧下で濃縮する。得られる残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（逆相Ｃ１８カラム、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水／アセトニトリル勾配で溶出）によって精製する。減圧下で溶媒を留去させた後、３，５−ジクロロ−Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）−チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−ベンズアミド ２２．６ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
ＬＣＭＳ：ＴＲ＝２．４０分 ｍ／Ｚ＝５８３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例７）
２−クロロ−Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］−ピリジン−２−イル｝−６−フルオロ−３−メチルベンズアミド
Figure 2009542586
ジオキサン ５ｍＬ中、実施例１の段階ｄ）において得られる１−［（２−クロロピリジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン ４２．９ｍｇおよび２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルベンズアミド ２７．９ｍｇの溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下で、酢酸パラジウム ２．２ｍｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン ６．９ｍｇおよび炭酸セシウム １２３ｍｇを添加する。反応媒体を１２０℃で１２時間加熱し、室温に冷却して減圧下で濃縮する。得られる残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（逆相Ｃ１８カラム、０／１％トリフルオロ酢酸を含有する水／アセトニトリル勾配で溶出）によって精製する。減圧下で溶媒を留去した後、２−クロロ−Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−６−フルオロ−３−メチルベンズアミド １８．２ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
ＬＣＭＳ：ｍ／Ｚ＝５８１．３１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ：２．２８分
（実施例８）
３−（｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンズアミド
Figure 2009542586
ジオキサン ５ｍＬ中、実施例１の段階ｄ）において得られる１−［（２−クロロピリジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン ４２．９ｍｇおよび３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド ２４．４ｍｇの溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下で、酢酸パラジウム ２．２ｍｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン ６．９ｍｇおよび炭酸セシウム １２３ｍｇを添加する。反応媒体を１２０℃で１２時間加熱し、室温に冷却して減圧下で濃縮する。得られる残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（逆相Ｃ１８カラム、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水／アセトニトリル勾配で溶出）によって精製する。減圧下で溶媒を留去した後、３−（｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド ３３．２ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
ＬＣＭＳ：ｍ／Ｚ＝５５８．２３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ：１．４６分
（実施例９）
１−［（２−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−ピリミジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
段階ｄ）：１−［（２−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−ピリミジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
ジオキサン ２ｍＬ中、下記段階ｃ）において得られる５，５−ジメチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン １００ｍｇおよび（Ｒ）２−アミノ−１−プロパノール ４４．５ｍｇの溶液を管に注ぎ入れ、Ｔｅｆｌｏｎセプタムで密封する。この管をマイクロ波オーブン（Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）に入れ、溶液を１２０℃で１時間攪拌する。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（逆相Ｃ１８カラム、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水／アセトニトリル勾配で溶出）によって精製する。溶液を凍結乾燥した後、白色固体が得られ、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理して酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させることで１−［（２−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−メチル］−５．５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ４９．７ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：ｄ＝８．３２（ｄ，２Ｈ）；８．２２（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；６．６７（ｄ，１Ｈ）；４．６５（ｔ，１Ｈ）；４．４６（ｓ，２Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ）；３．４４（ｍ，１Ｈ）；１．４８（ｓ，６Ｈ）；１．０９（ｓ，３Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
段階ｃ）：５，５−ジメチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
ジクロロエタン ８０ｍＬ中、下記段階ｂ）において得られる５，５−ジメチル−１−｛［２−（メチル−チオ）ピリミジン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］−フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ４．９０ｇの溶液に３−クロロ過安息香酸（７０％）１６．３７ｇを添加する。反応混合物を室温で１６時間攪拌してさらに３−クロロ過安息香酸（７０％）２．７３ｇを添加し、反応混合物を４０℃で２時間加熱する。次に、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で留去する。残留物をヘプタンおよび酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで５，５−ジメチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ４．３０ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：ｄ＝９．０６（ｄ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，２Ｈ）；８．０３（ｍ，３Ｈ）；４．８９（ｓ，２Ｈ）；３．４３（ｓ，３Ｈ）；１．５１（ｓ，６Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
段階ｂ）：５，５−ジメチル−１−｛［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−メチル−｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド １０ｍＬ中、実施例１の段階ｃ）において得られる５，５−ジメチル−３−（４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン １．００ｇの溶液に、０℃で、水素化ナトリウム ０．０８７ｇを添加する。１０分間攪拌した後、ヘキサン中の４−ブロモメチル−２−メチルチオピリミジンの４０％溶液 ２．８８ｇを添加し、混合物を室温で４時間攪拌する。次に、溶媒を減圧下で留去させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８カラム、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水／アセトニトリル勾配で溶出）によって精製する。画分を凍結乾燥した後、５，５−ジメチル−１−｛［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン １．１２ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：８．５９（ｄ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，２Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）；２．５５−２．４５（ｓ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，６Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
名称および構造が以下に記載される実施例１０から１７は一般スキームにおいて上述されるように調製する。
Figure 2009542586
Figure 2009542586
（実施例１０）
３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−｛（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝−１，１−ジメチル尿素
Figure 2009542586
段階ｉ）：３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝−１，１−ジメチル尿素
テトラヒドロフラン ４ｍＬ中、下記段階ｈ）において得られるフェニル｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝カルバメート ９０ｍｇの溶液にテトラヒドロフラン中のジメチルアミンの２Ｍ溶液 ０．８５ｍＬをアルゴン下で添加する。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９８／２）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝−１，１−ジメチル尿素 ３０ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４５（ｓ，６Ｈ）；２．９０（ｓ，６Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．４８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．２５（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋
段階ｈ）：フェニル｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝カルバメート
Figure 2009542586
テトラヒドロフラン ４０ｍＬ中、下記段階ｇ）において得られる１−［（２−アミノピリミジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．８ｇの溶液に、０℃、アルゴン下で、ピリジン ０．２５７ｍＬおよびフェニルクロロホルメート ０．３４ｍＬを連続的に添加した後、溶液を室温で１５時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルに取り、濃塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過の後、溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液（重量基準で６５／３５）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することでフェニル−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝カルバメート ０．６８ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４６（ｓ，６Ｈ）；４．６７（ｓ，２Ｈ）；６．７５（ｍ，３Ｈ）；７．０２から７．５０（ｍ，３Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．６１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．３０（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］＋
段階ｇ）：１−［（２−アミノピリミジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
ジオキサン ２．２ｍＬ中、下記段階ｆ）において得られる５，５−ジメチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．４９ｇの溶液に濃アンモニア水 ２．２ｍＬを添加する。反応混合物をマイクロ波によって１２０℃で１時間加熱し、室温に１５時間放置した後、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液（体積基準で７５／２５）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで１−［（２−アミノピリミジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．３１ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４３（ｓ，６Ｈ）；４．４１（ｓ，２Ｈ）；６．５９（ｓ，２Ｈ）；６．６６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝４１１：［Ｍ］＋（基準ピーク）
ｍ／ｚ＝３９６：［Ｍ］＋−ＣＨ３
ｍ／ｚ＝３０３：［Ｍ］＋−Ｃ６Ｈ６Ｎ３
ｍ／ｚ＝１０９：［Ｃ５Ｈ６Ｎ３］＋
段階ｆ）：５，５−ジメチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
実施例１の段階ｃ）において得られる５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］−フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン １．３２ｇを、アルゴン下で、ジメチルホルムアミド ３０ｍＬ中の水素化ナトリウム ０．２６ｇの懸濁液に添加する。室温で１．５時間攪拌した後、ジメチルホルムアミド ５ｍＬ中、下記段階ｅ）において得られる４−（クロロメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン１．３５ｇの溶液を添加する。反応混合物を室温で１５時間攪拌した後、蒸留水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。水相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液（体積基準で６５／３５）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで５，５−ジメチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．３５ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４９（ｓ，６Ｈ）；３．４１（ｓ，３Ｈ）；４．８８（ｓ，２Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．０４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ−Ｈ］−
段階ｅ）：４−（クロロメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン
Figure 2009542586
ジクロロメタン ２８ｍＬ中、下記段階ｄ）において得られる［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］メタノール １．２ｇの溶液にジメチルホルムアミド ２．２８ｍＬおよび塩化チオニル ０．５６ｍＬを連続的に添加する。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、減圧下で濃縮することで４−（クロロメチル）−２−（メチルスルホニル）−ピリミジン １．３ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：３．４２（ｓ，３Ｈ）；４．９５（ｓ，２Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝２０６：［Ｍ］＋
ｍ／ｚ＝１９１：［Ｍ］＋ − ＣＨ３
ｍ／ｚ＝１４２：［Ｍ］＋ − ＳＯ２
ｍ／ｚ＝１２７：［Ｍ］＋ − ＳＯ２ＣＨ３（基準ピーク）
段階ｄ）：［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
Figure 2009542586
エタノール ２４４ｍＬ中、下記段階ｃ）において得られる２−（メチルスルホニル）−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリミジン ２．６６ｇの溶液に濃塩酸 ０．８ｍＬを添加する。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、減圧下で濃縮することで［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］メタノール １．２ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
３００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：３．４０（ｓ，３Ｈ）；４．６８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．８７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．０２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝１８８：［Ｍ］＋
ｍ／ｚ＝１５８：［Ｍ］＋ − ＣＨ２Ｏ
ｍ／ｚ＝１２４：［Ｍ］＋ − ＳＯ２
ｍ／ｚ＝１０９：［Ｍ］＋ − ＳＯ２ＣＨ３（基準ピーク）
段階ｃ）：２−（メチルスルホニル）−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリミジン
Figure 2009542586
ジクロロメタン ７９ｍＬおよびメタノール ８．８ｍＬ中、下記段階ｂ）において得られる２−（メチルチオ）−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリミジン ２．６３ｇの溶液にメタ−クロロ過安息香酸 ８．３ｇを添加する。反応混合物を室温で５時間攪拌する。次いで、有機相を飽和重亜硫酸ナトリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過する。次に、溶媒を減圧下で留去することで２−（メチルスルホニル）−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリミジン ３．０２ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４０から１．８７（ｍ，６Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）；３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．７９（ｍ，１Ｈ）；４．７４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．８０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．８３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．０５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）
ｍ／ｚ＝１８９［Ｍ＋Ｈ］＋ −Ｃ５Ｈ９Ｏ（基準ピーク）
段階ｂ）：２−（メチルチオ）−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリミジン
Figure 2009542586
ジクロロメタン ６０ｍＬ中、下記段階ａ）において得られる［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−メタノール ３．４ｇの溶液に３，４−ジヒドロピラン ２．１９７ｇおよびパラ−トルエンスルホン酸 ０．４１４ｇを添加する。反応混合物を室温で１５時間攪拌した後、１時間還流して氷浴において冷却する。次に、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液（体積基準で１０／９０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで２−（メチルチオ）−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−ピリミジン ４．７５ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
３００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４０から１．８７（ｍ，６Ｈ）；２．５０（マスクされたｓ，３Ｈ）；３．４８（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｍ，１Ｈ）；４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．６５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．７４（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，ｌＨ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝２４０；［Ｍ］＋
ｍ／ｚ＝１４０：［Ｍ］＋ − Ｃ５Ｈ９Ｏ２
質量スペクトル（ＩＣ）：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋
段階ａ）：［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］メタノール
Figure 2009542586
メタノール ２００ｍＬ中、４−ホルミル−２−（メチルチオ）−ピリミジン １０ｇの溶液に、アルゴン下、水素化ホウ素ナトリウム ４．９ｇを少しずつ添加する。反応混合物を室温で１５時間攪拌した後、減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタンに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルから摩砕することで［２−（メチルチオ）−ピリミジン−４−イル］メタノール ５．４ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
３００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：２．４９（ｓ，３Ｈ）；４．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．６０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝１５６：［Ｍ］＋
ｍ／ｚ＝１３８：［Ｍ］＋ − Ｈ２Ｏ
（実施例１１）
５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］−フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
ジオキサン １０ｍＬ中、実施例１０の段階ｇ）において得られる１−［（２−アミノピリミジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．１３ｇの溶液に、アルゴン下で、３−ブロモピリジン ０．１ｇ、炭酸セシウム ０．３９ｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）キサンテン（キサントホス）０．０４４ｇおよび酢酸パラジウム ０．０１５ｇを連続的に添加する。反応混合物を１００℃で１５時間加熱した後、減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタン、アセトニトリルおよびメタノールの混合液（体積基準で９８／１／１）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］−フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．０２６４ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４５（ｓ，６Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１４（ブロード ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ブロード ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．４８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．９２（ブロード ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．８０（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ−Ｈ］−
（実施例１２）
３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］−ピリミジン−２−イル｝−１，１−ジメチル尿素
Figure 2009542586
段階ｃ）：３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝−１，１−ジメチル尿素
テトラヒドロフラン ４ｍＬ中、下記段階ｂ）において得られるフェニル｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝カルバメート ０．１２ｇの溶液にテトラヒドロフラン中のジメチルアミンの２Ｍ溶液１．０６ｍＬを添加する。反応混合物を室温、アルゴン下で３時間攪拌した後、減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９８／２）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝−１，１−ジメチル尿素 ０．０６ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４８（ｓ，６Ｈ）；２．８９（ｓ，６Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．４８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．２７（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ−Ｈ］−
段階ｂ）：フェニル｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］−ピリミジン−２−イル｝カルバメート
Figure 2009542586
テトラヒドロフラン ４０ｍＬ中、下記段階ａ）において得られる１−［（２−アミノピリミジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．８ｇの溶液に、０℃、アルゴン下で、ピリジン ０．１８４ｍＬおよびフェニルクロロホルメート ０．２３ｍＬを連続的に添加し、溶液を室温で１５時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルに取り、濃塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過の後、溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液（体積基準で６５／３５）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することでフェニル｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝カルバメート ０．６８ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４３（ｓ，６Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２８（部分的にマスクされたｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．５０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
段階ａ）：１−［（２−アミノピリミジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
ジオキサン ５ｍＬ中、実施例９の段階ｃ）において得られる１−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イルメチル）−５，５−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルスルホニル−フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．９１ｇの溶液に濃アンモニア水 ５ｍＬを添加する。反応混合物をマイクロ波により１２０℃で１時間加熱し、室温に１５時間放置した後、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液（体積基準で７０／３０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで１−［（２−アミノピリミジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．５４ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４６（ｓ，６Ｈ）；４．４３（ｓ，２Ｈ）；６．５９（ブロード ｓ，２Ｈ）；６．６９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１３）
５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
段階ｃ）：５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン
ジオキサン ２０ｍＬ中、下記段階ｂ）において得られる１−［（２−アミノピリジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．３６ｇの溶液に、アルゴン下で、５−ブロモピリミジン ０．１９ｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）０．０５６ｇ、酢酸パラジウム ０．０２７ｇおよび炭酸セシウム １ｇを連続的に添加する。反応混合物を９０℃で３時間加熱した後、濾過して減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９８／２）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．１５ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４８（ｓ，６Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；６．９０（ブロード ｓ，１Ｈ）；６．９４（ブロード ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．７０（ｓ，１Ｈ）；９．１２（ｓ，２Ｈ）；９．３８（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ−Ｈ］−
段階ｂ）：１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
メタノール ２５ｍＬ中、下記段階ａ）において得られるＮ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド １．５ｇの溶液に水酸化ナトリウムの３０％水溶液 ０．６２ｍＬを添加する。反応混合物を５０℃で２４時間加熱した後、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液（体積基準で８５／１５）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．４ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．５０（ｓ，６Ｈ）；３．４１（ｓ，３Ｈ）；４．８９（ｓ，２Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；９．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
段階ａ）：Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
Figure 2009542586
ジオキサン ６０ｍＬ中、実施例４の段階ｂ）において得られる１−（２−クロロピリジン−４−イルメチル）−５，５−ジメチル−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン ３ｇの溶液に、アルゴン下で、アセトアミド ０．９６ｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）０．４５ｇ、酢酸パラジウム ０．１４６ｇおよび炭酸セシウム ７．４ｇを連続的に添加する。反応混合物を５時間還流した後、濾過して減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液（体積基準で６０／４０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することでＮ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド １．５ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４３（ｓ，６Ｈ）；２．０７（ｓ，３Ｈ）；４．６３（ｓ，２Ｈ）；７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１１（ブロード ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；１０．５（ブロード ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ−Ｈ］−
（実施例１４）
５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
段階ｃ）：５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
ジオキサン ５ｍＬ中、下記段階ｂ）において得られる１−［（２−アミノピリジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．２ｇの溶液に、アルゴン下で、５−ブロモピリジン ０．１ｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）０．０２５ｇ、酢酸パラジウム ０．０１ｇおよび炭酸セシウム ０．５５ｇを連続的に添加する。反応混合物を１５時間還流した後、濾過して減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水の混合液（体積基準で９３／６／１）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．０２ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
３００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４５（ｓ，６Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；６．９０（ブロード ｓ，１Ｈ）；６．９２（ブロード ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７０（ｓ，１Ｈ）；９．１３（ｓ，２Ｈ）；９．４０（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ−Ｈ］−
段階ｂ）：１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
メタノール ２５ｍＬ中、下記段階ａ）において得られるＮ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）−メチル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド １．５４ｇの溶液に水酸化ナトリウムの３０％水溶液 ０．６８ｍＬを添加する。反応混合物を５０℃で８時間加熱した後、減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９８／２）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．７７ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４０（ｓ，６Ｈ）；４．４４（ｓ，２Ｈ）；５．８８（ブロード ｓ，２Ｈ）；６．４２（ブロード ｓ，１Ｈ）；６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
段階ａ）：Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
Figure 2009542586
ジオキサン ６０ｍＬ中、実施例１の段階ｄ）において得られる１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ３ｇの溶液に、アルゴン下で、アセトアミド １．０３ｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）０．４８４ｇ、酢酸パラジウム ０．１５６ｇおよび炭酸セシウム ７．９６ｇを連続的に添加する。反応混合物を９０℃で５時間加熱した後、濾過して減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液（体積基準で５０／５０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することでＮ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］−フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド ２．８５ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４１（ｓ，６Ｈ）；２．０９（ｓ，３Ｈ）；４．６３（ｓ，２Ｈ）；７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１１（ブロード ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；１０．５（ブロード ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ−Ｈ］−
（実施例１５）
５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］−フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
ジオキサン １０ｍＬ中、実施例１０の段階ｇ）において得られる１−［（２−アミノピリミジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．１３ｇの溶液に、アルゴン下で、５−ブロモピリジン ０．０７５ｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）０．０２ｇ、酢酸パラジウム ０．００７ｇおよび炭酸セシウム ０．３９ｇを連続的に添加する。反応混合物を１５時間還流した後、濾過して減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９８／２）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．０４３ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４５（ｓ，６Ｈ）；４．６４（ｓ，２Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．５２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７６（ｓ，１Ｈ）；９．１８（ｓ，２Ｈ）；１０．０（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ−Ｈ］−
（実施例１６）
５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
ジオキサン ２０ｍＬ中、実施例１０の段階ｇ）において得られる１−［（２−アミノピリミジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．３６ｇの溶液に、アルゴン下で、５−ブロモピリジン ０．１９ｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）０．０５５ｇ、酢酸パラジウム ０．０１８ｇおよび炭酸セシウム １ｇを連続的に添加する。反応混合物を１５時間還流した後、濾過して減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９８／２）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．１６ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４８（ｓ，６Ｈ）；４．６７（ｓ，２Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．５２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７６（ｓ，１Ｈ）；９．１９（ｓ，２Ｈ）；１０．０（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ−Ｈ］−
（実施例１７）
１−（｛２−［（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］−フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
ジオキサン ５ｍＬ中、実施例１４の段階ｂ）において得られる１−［（２−アミノピリジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．２ｇの溶液に、アルゴン下で、５−ブロモ−３−フルオロピリジン ０．０８７ｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）０．０２５ｇ、酢酸パラジウム ０．０１０ｇおよび炭酸セシウム ０．７ｇを連続的に添加する。反応混合物を３．５時間還流した後、濾過して減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタン中のアセトンの勾配で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで１−（｛２−［（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．１７ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４５（ｓ，６Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；６．９０（ブロード ｓ，１Ｈ）；６．９２（ブロード ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．０５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３８（ｔｄ，Ｊ＝２．５および１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５０（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．５５（ブロード ｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
本発明は、特には、下記式（Ｉａ）に属する式（Ｉ）の生成物を含む：
Figure 2009542586
 （式中、ｎおよびＮＲ４Ｒ５は上記に示される意味を有する。）
式（Ｉａ）の生成物は、特には、一般スキーム３に示されるように２段階（化合物ＺおよびＡＡ）で調製することができる。
基ＮＲ４Ｒ５がｅｘ１８からｅｘ４０とナンバリングされる上述の値を有する、上記に定義される式（Ｉａ）の生成物は、それぞれ、本発明に属する実施例１８から４０に対応する。実施例１８の生成物の調製が以下に記載され、実施例１９から４３の生成物は、段階Ｂ）において３−ピロリジン−１−イルプロピルアミンを式ＨＮＲ４Ｒ５の適切な対応中間体で置き換えて、実施例１８の生成物について示されるように調製される。
本発明による異なる基ＮＲ４Ｒ５を坦持する生成物の例を以下に示す：
Figure 2009542586
（実施例１８）
１−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）尿素
段階ｂ）：１−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）尿素
Figure 2009542586
Ｎ−メチルピロリジノン ２ｍＬ中、下記段階ａ）において得られるエチル｛｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバメート ０．１５ｇの溶液に３−ピロリジン−１−イルプロピルアミン ０．３１６ｍＬを添加する。溶液をマイクロ波により１３０℃で１時間加熱する。次に、反応混合物を蒸留水 １０ｍＬで希釈し、酢酸エチル ３０ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカのカラムでのクロマトグラフィー（重量基準で８５／１５のジクロロメタンならびにメタノールおよびアンモニア水の混合液の勾配で溶出）によって精製することで１−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）−メチル］ピリジン−２−イル｝−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）尿素 ０．０７２ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４２（ｓ，６Ｈ）；１．６１（ｍ、２Ｈ）；１．６７（ｍ，４Ｈ）；２．４１（ｍ，６Ｈ）；３．２０（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．９４（ブロード ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ブロード ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７（ｍ，１Ｈ）；９．１１（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５６５［Ｍ＋Ｈ］＋基準ピーク
段階ａ）：エチル｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバメート
Figure 2009542586
ジオキサン １０５ｍＬ中、実施例１の段階ｄ）において得られる１−［（２−クロロピリジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン ４．３ｇの溶液に、アルゴン下で、エチルカルバメート １．３６ｇ、炭酸セシウム １２．３８ｇ、酢酸パラジウム ０．２２ｇおよび９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン ０．５８ｇを連続的に添加する。反応混合物を２時間還流し、濾過して減圧下で濃縮する。残留物をジエチルエーテルから摩砕することでエチル｛｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバメート ３．５６ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．４２（ｓ，６Ｈ）；４．１４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．６２（ｓ，２Ｈ）；７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８６（ｍ，３Ｈ）；８．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；１０．１（ブロード ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝４８２ Ｍ＋基準ピーク
ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ−ＣＨ３）＋
ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５）＋
（実施例１９）
１−シクロペンチル−３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）−メチル］ピリジン−２−イル｝尿素
この生成物は、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミンをシクロペンチルアミンで、Ｎ−メチルピロリジノンをテトラヒドロフランで置き換え、１４０℃で２時間加熱して、実施例１８の段階ｂ）におけるように調製して１−シクロペンチル−３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）−メチル］ピリジン−２−イル｝尿素 ９７ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３９（部分的にマスクされたｍ，２Ｈ）；１．４２（ｓ，６Ｈ）；１．５０から１．７２（ｍ，４Ｈ）；１．８６（ｍ，２Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；６．９４（ブロード ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ブロード ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２０（ブロード ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．０２（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／Ｚ＝５２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／Ｚ＝５２０；［Ｍ−Ｈ］−
（実施例２０）
１−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）尿素
この生成物は、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミンをＮ−（２−アミノエチル）ピロリジンで置き換えて実施例１８の段階ｂ）におけるように調製し、１−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）尿素 ９３ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４２（ｓ，６Ｈ）；１．６９（ｍ，４Ｈ）；２．４７（ｍ，４Ｈ）；２．５２（部分的にマスクされたｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．２７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；６．９４（ブロード ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ブロード ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２５（ブロード ｍ，１Ｈ）；９．１７（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４１１；［ＭＨ−Ｃ７Ｈ１２Ｎ２Ｏ］＋
ｍ／ｚ＝１４１；Ｃ７Ｈ１３Ｎ２Ｏ＋基準ピーク
（実施例２１）
１−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−（４−ピロリジン−１−イルブチル）尿素
この生成物は、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミンを１−（４−アミノブチル）ピロリジンに置き換えて実施例１８の段階ｂ）におけるように調製し、１−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−（４−ピロリジン−１−イルブチル）尿素 １００ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４２（ｓ，６Ｈ）；１．４７（ｍ，４Ｈ）；１．６５（ｍ，４Ｈ）；２．３８（ｍ，６Ｈ）；３．１７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；６．９５（ブロード ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ブロード ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ブロード ｍ，１Ｈ）；９．１２（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝２９０；［Ｍ＋２Ｈ］２＋／２基準ピーク
Figure 2009542586
（実施例２２）
１−シクロプロピル−３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）−メチル］ピリジン−２−イル｝尿素
この生成物は、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミンをシクロプロピルアミンで、Ｎ−メチルピロリジノンをテトラヒドロフランで置き換え、１４０℃で２時間加熱して実施例１８の段階ｂ）におけるように調製し、１−シクロプロピル−３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）−メチル］ピリジン−２−イル｝尿素 １１０ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：０．４４（ｍ，２Ｈ）；０．６６（ｍ，２Ｈ）；１．４２（ｓ，６Ｈ）；２．６０（ｍ，１Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ブロード ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２３（ブロード ｍ，１Ｈ）；９．０６（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４９２；［Ｍ−Ｈ］−
ｍ／ｚ＝５３８；ＭＨ− ＋ ＨＣＯ２Ｈ
ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋ − Ｃ４Ｈ６ＮＯ
（実施例２３）
１−シクロブチル−３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）−メチル］ピリジン−２−イル｝尿素
この生成物は、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミンをシクロブチルアミンで、Ｎ−メチルピロリジノンをメタノールで置き換えて実施例１８の段階ｂ）におけるように調製し、１−シクロブチル−３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝尿素 ５０ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４２（ｓ，６Ｈ）；１．５５から１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．８１から１．９４（ｍ，２Ｈ）；２．１８から２．２７（ｍ，２Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ブロード ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３６（ブロード ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．０６（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝５０６；［Ｍ−Ｈ］−
（実施例２４）
１−シクロペンチル−３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）−メチル］ピリジン−２−イル｝−１−メチル尿素
この生成物は、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミンをＮ−メチルシクロペンチルアミンで、Ｎ−メチルピロリジノンをテトラヒドロフランで置き換えて実施例１８の段階ｂ）におけるように調製し、１−シクロペンチル−３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］−フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−尿素 ５６ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４１（ｓ，６Ｈ）；１．４５から１．８０（ｍ，８Ｈ）；２．８１（ｓ，３Ｈ）；４．６０（ｓ，２Ｈ）；４．６１（ｍ，１Ｈ）；７．０１（ブロード ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８６（ｍ，３Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７３（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ−Ｈ］−
（実施例２５）
１−シクロヘキシル−３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）−メチル］ピリジン−２−イル｝尿素
この生成物は、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミンをシクロヘキシルアミンで、Ｎ−メチルピロリジノンをテトラヒドロフランで置き換えて実施例１８の段階ｂ）におけるように調製し、１−シクロヘキシル−３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］−フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝尿素 ９０ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．１６から１．３９（ｍ，５Ｈ）；１．４２（ｓ，６Ｈ）；１．５３（ｍ，１Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．８２（ｍ，２Ｈ）；３．５６（ｍ，１Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；６．９４（ブロード ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ブロード ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２３（ブロード ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．０６（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝５３４；［Ｍ−Ｈ］−
ＭＨ− ＋ ＨＣＯ２Ｈ＝５８０−
Figure 2009542586
（実施例２６）
Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アジリジン−１−カルボキサミド
（実施例２７）
Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アゼチジン−１−カルボキサミド
この生成物は、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミンをアゼチジンで、Ｎ−メチルピロリジノンをテトラヒドロフランで置き換えて実施例１８の段階ｂ）におけるように調製し、Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アゼチジン−１−カルボキサミド ６５ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４２（ｓ，６Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；３．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ブロード ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９５（ブロード ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．９７（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋
［Ｍ−Ｈ］−＝４９２−ｍ／ｚ＝４９２；［Ｍ−Ｈ］−
（実施例２８）
Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピロリジン−１−カルボキサミド
この生成物は、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミンをピロリジンで置き換えて実施例１８の段階ｂ）におけるように調製し、Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］−ピリジン−２−イル｝ピロリジン−１−カルボキサミド ４０ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４２（ｓ，６Ｈ）；１．８３（ｍ，４Ｈ）；３．３９（ｍ，４Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．９６（ブロード ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２９）
Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝モルホリン−４−カルボキサミド
この生成物は、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミンをモルホリンで、Ｎ−メチルピロリジノンをテトラヒドロフランで置き換えて実施例１８の段階ｂ）におけるように調製し、Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］−ピリジン−２−イル｝モルホリン−４−カルボキサミド ８４ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４２（ｓ，６Ｈ）；３．４５（ｍ，４Ｈ）；３．５８（ｍ，４Ｈ）；４．６０（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ブロード ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８４（ブロード ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．１９（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝５２２；［Ｍ−Ｈ］−
（実施例３０）
Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
この生成物は、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミンをＮ−メチルピペラジンで、Ｎ−メチルピロリジノンをテトラヒドロフランで置き換えて実施例１８の段階ｂ）におけるように調製し、Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド ５０ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４１（ｓ，６Ｈ）；２．１８（ｓ，３Ｈ）；２．２９（ｍ，４Ｈ）；３．４５（ｍ，４Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ブロード ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８２（ブロード ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．１２（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝５３５；［Ｍ−Ｈ］−
ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋ − Ｃ５Ｈ１１Ｎ２
Figure 2009542586
（実施例３１）
１−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）尿素
この生成物は、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミンを１−（２−アミノエチル）ピペリジンで、Ｎ−メチルピロリジノンをテトラヒドロフランで置き換えて実施例１８の段階ｂ）におけるように調製し、１−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−尿素 ８８ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３５から１．５５（ｍ，６Ｈ）；１．４２（ｓ，６Ｈ）；２．３６（ｍ，６Ｈ）；３．２６（部分的にマスクされたｍ，２Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ブロード ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４２（ブロード ｍ，１Ｈ）；９．２０（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５６５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝５６３；［Ｍ−Ｈ］−
（実施例３２）
１−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］尿素
この生成物は、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミンを１−（２−アミノエチル）−４−メチルピペラジンで、Ｎ−メチルピロリジンをテトラヒドロフランで置き換えて実施例１８の段階ｂ）におけるように調製し、１−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］−フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］尿素 ６０ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４２（ｓ，６Ｈ）；２．３５から２．４２（ｍ，６Ｈ）；３．２７（部分的にマスクされたｍ，２Ｈ）；３．５９（ｍ，４Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ブロード ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４４（ブロード ｍ，１Ｈ）；９．２１（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３３）
１−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素
この生成物は、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミンを１−（２−アミノエチル）モルホリンで、Ｎ−メチルピロリジノンをテトラヒドロフランで置き換えて実施例１８の段階ｂ）におけるように調製し、１−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−尿素 １１０ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４２（ｓ，６Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；２．２５から２．４４（ｍ、１０Ｈ）；３．２６（部分的にマスクされたｍ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；６．９５（ブロード ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ブロード ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４４（ブロード ｍ，１Ｈ）；９．２０（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５８０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2009542586
（実施例３４）
３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−１−エチル−１−メチル尿素
この生成物は、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミンをＮ−エチルメチルアミンで、Ｎ−メチルピロリジノンをテトラヒドロフランで置き換えて実施例１８の段階ｂ）におけるように調製し、３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−１−エチル−１−メチル尿素 １０１ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．４２（ｓ，６Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；３．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（マスクされたｓ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７２（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４９４；［Ｍ−Ｈ］−
（実施例３５）
３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１−プロピル尿素
この生成物は、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミンをＮ−メチル−Ｎ−プロピルアミンで、Ｎ−メチルピロリジノンをテトラヒドロフランで置き換えて実施例１８の段階ｂ）におけるように調製し、３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１−プロピル尿素 １００ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．４１（ｓ，６Ｈ）；１．５１（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；３．２８（マスクされたｍ，２Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚおよび５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（マスクされたｓ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７２（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝５１０；［Ｍ−Ｈ］−
（実施例３６）
１−ブチル−３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］−ピリジン−２−イル｝−１−メチル尿素
この生成物は、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミンをＮ−メチル−Ｎ−ブチルアミンで置き換えて実施例１８の段階ｂ）におけるように調製し、１−ブチル−３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−１−メチル尿素 ４０ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．２７（ｍ，２Ｈ）；１．４２（ｓ，６Ｈ）；１．４７（ｍ，２Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；３．３０（マスクされたｍ，２Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ブロード ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７２（ブロード ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝５２２；［Ｍ−Ｈ］−
（実施例３７）
１−ブチル−３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］−ピリジン−２−イル｝尿素
この生成物は、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミンをＮ−ブチルアミンに置き換えて実施例１８の段階ｂ）におけるように調製し、１−ブチル−３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝尿素 ４０ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．３１（ｍ，２Ｈ）；１．４２（ｓ，６Ｈ）；１．４４（ｍ，２Ｈ）；３．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ブロード ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２５（ブロード ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．１１（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝５０８；［Ｍ−Ｈ］−
Figure 2009542586
（実施例３８）
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝尿素
この生成物は、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミンをＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンで、Ｎ−メチルピロリジノンをテトラヒドロフランで置き換えて実施例１８の段階ｂ）におけるように調製し、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）−メチル］ピリジン−２−イル｝尿素 ５４ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４２（ｓ，６Ｈ）；２．１７（ｓ，６Ｈ）；２．３４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．２４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；６．９４（ブロード ｄ，５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ブロード ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１７（ブロード ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．１７（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝５２３；［Ｍ−Ｈ］−
（実施例３９）
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝尿素
この生成物は、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミンをＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンで置き換えて実施例１８の段階ｂ）におけるように調製し、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）−メチル］ピリジン−２−イル｝尿素 １０６ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４２（ｓ，６Ｈ）；１．５９（ｍ，２Ｈ）；２．１２（ｓ，６Ｈ）；２．２３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．１８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；６．９５（ブロード ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ブロード ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３１（ブロード ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．１３（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ−Ｈ］−
（実施例４０）
１−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝尿素
この生成物は、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミンをＮ，Ｎ−ジメチルアミノブチルアミンで、Ｎ−メチルピロリジノンをテトラヒドロフランで置き換えて実施例１８の段階ｂ）におけるように調製し、１−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］−ピリジン−２−イル｝尿素 ６０ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３６から１．５０（ｍ，４Ｈ）；１．４２（ｓ，６Ｈ）；２．１０（ｓ，６Ｈ）；２．１９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．１７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；６．９４（ブロード ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ブロード ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ブロード ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．１２（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝５５１；［Ｍ−Ｈ］−
（実施例４０Ａ）
１−（｛２−［（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］−フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
この生成物は、上記実施例１８段階ｂ）の一般法を用い、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミンおよびＮ−メチルピロリジノンをメタノール中のアンモニアの７Ｎ溶液で置き換えて調製した。１−（｛２−［（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオンは固体の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４２（ｓ，６Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；６．９５（ブロード ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（非常にブロードのｍ，２Ｈ）；７．３８（ブロード ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．０８（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４５２；［Ｍ−Ｈ］−
（実施例４０Ｂ）
１−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル］尿素
Figure 2009542586
段階ｃ）：１−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル］尿素
テトラヒドロフラン ０．８ｍＬ中、下記段階ｂ）において得られる｛３−［（｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）アミノ］シクロブチル｝メチル メタンスルホネート ２２ｍｇの溶液にピロリジン １５μＬを添加する。反応混合物をマイクロ波により１３０℃で１時間加熱した後、減圧下で濃縮する。残留物をＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含有する水／アセトニトリル勾配）によって精製することで１−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル］尿素 ７ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル（シスおよびトランス異性体の６０％／４０％混合物）：１．４２（ｓ，６Ｈ）；１．５２（ｍ，１Ｈ）；１．６５（ｍ，４Ｈ）；１．９５から２．５７（部分的にマスクされたｍ，１０Ｈ）；４．０３（ｍ，０．６Ｈ）；４．２２（ｍ，０．４Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；６．９６（ブロード ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ブロード ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１３（ｍ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ブロード ｍ，０．６Ｈ）；８．３８（ブロード ｍ，０．４Ｈ）；９．０２（ｓ，０．６Ｈ）；９．０４（ｓ，０．４Ｈ）。
質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５９１［Ｍ＋Ｈ］＋
段階ｂ）：｛３−［（｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）アミノ］シクロブチル｝メチル メタンスルホネート
Figure 2009542586
ジクロロメタン １０ｍＬ中、下記段階ａ）において得られる１−（４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）−メチル］ピリジン−２−イル｝−３−［３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］尿素 １２０ｍｇの溶液に、アルゴン下、０℃で、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン ２．７ｍｇ、トリエチルアミン４６μＬおよび塩化メタンスルホニル２６μＬを連続的に添加する。反応混合物をこの温度で１時間攪拌した後、氷浴を取り外して飽和炭酸水素ナトリウム溶液 ２０ｍＬを添加し、水相を酢酸エチル ５０ｍＬで２回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合液（体積基準で９０／１０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで｛３−［（｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）アミノ］−シクロブチル｝メチル メタンスルホネート ９５ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル（シスおよびトランス異性体の６０％／４０％混合物）：１．４１（ｓ，６Ｈ）；１．６５から２．４３（ｍ，５Ｈ）；３．１８（ｓ，１．８Ｈ）；３．２０（ｓ，１．２Ｈ）；４．１２（ｍ，０．６Ｈ）；４．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．４Ｈ）；４．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．４Ｈ）；４．３２（ｍ，０．４Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；６．９８（ブロード ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ブロード ｓ，０．４Ｈ）；７．３８（ブロード ｓ，０．６Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１４（ｍ，１Ｈ）；８．３２（ブロード ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．６Ｈ）；８．４８（ブロード ｄ，Ｊ＝０．４Ｈ）；９．０９（ｓ，０．６Ｈ）；９．１１（ｓ，０．４Ｈ）。
質量スペクトル：ｍ／ｚ＝６１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝６１４［Ｍ−Ｈ］−
段階ａ）：１−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−［３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］尿素
Figure 2009542586
テトラヒドロフラン ３ｍＬ中、実施例１８の段階ａ）において得られるエチル｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバメート ６５０ｍｇの溶液に、参考文献：Ｍａｒｕｙａｍａ，Ｔ．らＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９９０），３８（１０），ｐｐ．２７１９−２７２５に従って得られる（３−アミノシクロブチル）メタノール ４０９ｍｇを添加する。反応混合物をマイクロ波により１３０℃で３時間加熱した後、減圧下で濃縮する。残留物をＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８カラム、０．１％ギ酸を含有する水／アセトニトリル勾配で溶出）によって精製することで１−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）−メチル］ピリジン−２−イル｝−３−［３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］尿素 １２２ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル（シス−トランス異性体の６０％／４０％混合物）：１．４２（ｓ，６Ｈ）；１．６２（ｍ，１Ｈ）；１．８５から２．３２（ｍ，４Ｈ）；３．３０から３．４７（部分的にマスクされたｍ，２Ｈ）；４．０４（ｍ，０．６Ｈ）；４．２１（ｍ，０．４Ｈ）；４．４９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．６Ｈ）；４．５６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．４Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；６．９６（ブロード ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ブロード ｓ，０．４Ｈ）；７．３９（ブロード ｓ，０．６Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１４（ｍ，１Ｈ）；８．２１（ブロード ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．６Ｈ）；８．３９（ブロード ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４Ｈ）；９．００（ｓ，０．６Ｈ）；９．０４（ｓ，０．４Ｈ）。
質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝５３６［Ｍ−Ｈ］−
（実施例４０Ｃ）
１−（｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
ジオキサン １５ｍＬ中、実施例１の段階ｄ）において得られる１−［（２−クロロピリジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン ５２０ｍｇの溶液に、アルゴン下で、二酢酸パラジウム ２７ｍｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（キサントホス）８４ｍｇ、炭酸セシウム １．５ｇおよび３−フルオロアニリン ２６９ｍｇを連続的に添加する。反応混合物を１００℃で１．５時間加熱した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物を石油エーテルおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で７０／３０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで１−（｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ４０４ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４４（ｓ，６Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；６．６６（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｍ，２Ｈ）；７．２０から７．３１（ｍ，２Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８３（ｔｄ，Ｊ＝１．５および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．２５（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４０Ｄ）
１−｛［２−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−４−イル］−メチル｝−５，５−ジメチル−３−（４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
実施例１の段階ｄ）において得られる１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ７００ｍｇおよびシクロプロピルアミン １．６ｍＬをマイクロ波により１５０℃で１２時間加熱した後、減圧下で濃縮する。残留物を石油エーテルおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で５０／５０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで１−｛［２−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ６５ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：０．４０（ｍ，２Ｈ）；０．６８（ｍ，２Ｈ）；１．４１（ｓ，６Ｈ）；２．５０（マスクされたｍ，１Ｈ）；４．４９（ｓ，２Ｈ）；６．５８（ｍ，２Ｈ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４０Ｅ）
１−（｛２−［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］−フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
ジオキサン ５０ｍＬ中、実施例１４の段階ｂ）において得られる１−［（２−アミノピリジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン ６００ｍｇの溶液に、アルゴン下で、二酢酸パラジウム ３３ｍｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（キサントホス）１００ｍｇ、炭酸セシウム １．８１ｇおよび２−クロロ−３−ヨードピリジン ０．４２ｇを連続的に添加する。反応混合物を９０℃で５時間加熱した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で７０／３０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで１−（｛２−［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．４７ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４６（ｓ，６Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；６．９０（ブロード ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２（ブロード ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．０および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４７（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ−Ｈ］−
（実施例４０Ｆ）
１−（｛２−［（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］−フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
ジオキサン ３０ｍＬ中、実施例１４の段階ｂ）において得られる１−［（２−アミノピリジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン ４００ｍｇの溶液に、アルゴン下で、二酢酸パラジウム ２２ｍｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（キサントホス）６７ｍｇ、炭酸セシウム １．２ｇおよび２−クロロ−５−ヨードピリジン ０．２８ｇを連続的に添加する。反応混合物を９０℃で３時間加熱した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で７０／３０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで１−（｛２−［（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．３８ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４３（ｓ，６Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；６．８６（ブロード ｓ，１Ｈ）；６．８９（ブロード ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．３８（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２２［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４０Ｇ）
１−（｛２−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］−フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
ジオキサン １５ｍＬ中、実施例１の段階ｄ）において得られる１−［（２−クロロピリジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン ５００ｍｇの溶液に、アルゴン下で、二酢酸パラジウム ５２ｍｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（キサントホス）１６０ｍｇ、炭酸セシウム １．７４ｇおよび５−アミノ−２−ヒドロキシピリジン ３２０ｍｇを連続的に添加する。反応混合物を５時間還流した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９８／２）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで１−（｛２−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］−ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン １１ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４５（ｓ，６Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；６．４０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０（ｍ，２Ｈ）；７．４８（ブロード ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８８（ｍ，３Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．００（ブロード ｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ−Ｈ］−
（実施例４０Ｈ）
５、５−ジメチル−１−［（２−｛［５−（ピロリジン−１−イル−メチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
段階ｂ）：５，５−ジメチル−１−［（２−｛［５−（ピロリジン−１−イル−メチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
ジオキサン ２５ｍＬ中、実施例１４の段階ｂ）において得られる１−［（２−アミノピリジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン ３６０ｍｇの溶液に、アルゴン下で、二酢酸パラジウム ２９ｍｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（キサントホス）６１ｍｇ、炭酸セシウム １．１ｇおよび下記段階ａ）において得られる３−ブロモ−５−ピロリジン−１−イルメチルピリジン ０．２５ｇを連続的に添加する。反応混合物を５時間還流した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９６／４）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで５，５−ジメチル−１−［（２−｛［５−（ピロリジン−１−イル−メチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ５６ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４４（ｓ，６Ｈ）；１．６９（ｍ，４Ｈ）；２．４３（ｍ，４Ｈ）；３．５４（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；６．８３（ｍ，２Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．１５（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ−Ｈ］−
段階ａ）：３−ブロモ−５−ピロリジン−１−イルメチルピリジン
Figure 2009542586
ジクロロ−１，２−エタン ２０ｍＬ中の５−ブロモ−３−ピリジンカルボキサルデヒドの溶液に、アルゴン下で、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム ４．５５ｇおよびピロリジン ０．９４ｍＬを連続的に添加する。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液（体積基準で８０／２０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、３−ブロモ−５−ピロリジン−１−イル−メチルピリジン １．４ｇを淡黄色油の形態で得る。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝１６１［Ｍ＋Ｈ］＋ − Ｂｒ（基準ピーク）
（実施例４０Ｉ）
５，５−ジメチル−１−［（２−｛［６−（ピロリジン−１−イル−メチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009542586
段階ｂ）：５，５−ジメチル−１−［（２−｛［６−（ピロリジン−１−イル−メチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
ジオキサン １５ｍＬ中、実施例１４の段階ｂ）において得られる１−［（２−アミノピリジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．５ｇの溶液に、アルゴン下で、下記段階ａ）において得られる５−ブロモ−２−ピロリジン−１−イルメチルピリジン ０．３２ｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）７７ｍｇ、酢酸パラジウム ３８ｍｇおよび炭酸セシウム １．７５ｇを連続的に添加する。反応混合物を６時間還流した後、濾過して減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９６／４）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで５，５−ジメチル−１−［（２−｛［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．１ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４３（ｓ，６Ｈ）；１．７０（ｍ，４Ｈ）；２．４６（ｍ，４Ｈ）；３．６０（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．８２（ｍ，２Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．１２（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ−Ｈ］−
段階ａ）：５−ブロモ−２−ピロリジン−１−イルメチルピリジン
Figure 2009542586
ジクロロ−１，２−エタン ２０ｍＬ中に５−ブロモ−２−ホルミルピリジン ２ｇの溶液に、アルゴン下で、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム ４．５５ｇおよびピロリジン ０．９４ｍＬを連続的に添加する。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９８／２）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで５−ブロモ−２−ピロリジン−１−イルメチルピリジン ０．９３ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．７０（ｍ，４Ｈ）；２．４８（ｍ，４Ｈ）；３．６９（ｓ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４０Ｊ）
１−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）シクロブチル］−３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］−フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝尿素
Figure 2009542586
ジオキサン １５ｍＬ中、実施例１の段階ｄ）において得られる１−［（２−クロロピリジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．６ｇの溶液に、アルゴン下で、４−アミノピリダジン ０．２ｇ、炭酸セシウム １．７３ｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニル−ホスフィン）（キサントホス）９７ｍｇおよび二酢酸パラジウム ６２ｍｇを連続的に添加する。反応混合物を５時間還流し、濾過して減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９８／２）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで１−［３−（アゼチジン−１−イル−メチル）シクロブチル］−３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］−ピリジン−２−イル｝尿素 ５０ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４３（ｓ，６Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；６．９９（ブロード ｓ，１Ｈ）；７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．０および６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．８０（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ−Ｈ］−
（実施例４０Ｋ）
１−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）シクロブチル］−３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］−フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝尿素
Figure 2009542586
テトラヒドロフラン ０．８ｍＬ中、実施例４０Ｂの段階ｂ）において得られる｛３−［（｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）アミノ］シクロブチル｝メチル メタンスルホネート ２２ｍｇの溶液にアゼチジン １２μＬを添加する。反応混合物をマイクロ波により１３０℃で１時間加熱した後、減圧下で濃縮する。残留物をＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含有する水／アセトニトリル勾配）によって精製することで１−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）シクロブチル］−３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝尿素 ４ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
ＬＣＭＳ：ＴＲ＝３．５４分；ｍ／Ｚ＝５７７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ−Ｈ］−
（実施例４０Ｌ）
メチル｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］−ピリジン−２−イル｝カルバメート
Figure 2009542586
ジオキサン １５ｍＬ中、実施例１の段階ｄ）において得られる１−［（２−クロロピリジン−４−イル）−メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．５ｇの溶液に、アルゴン下で、メチルカルバメート １３１ｍｇ、炭酸セシウム １．４４ｇ、酢酸パラジウム ２６ｍｇおよび９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン ６７ｍｇを連続的に添加する。反応混合物を１時間還流し、濾過して減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタンおよび酢酸エチルの勾配（体積基準で１００／０から８０／２０まで）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することでメチル｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバメート ２４３ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４２（ｓ，６Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；４．６２（ｓ，２Ｈ）；７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８６（ｍ，３Ｈ）；８．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；１０．１（ブロード ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝４６７ Ｍ＋基準ピーク
インビトロ生物学的試験
Ａ）キナーゼＩＧＦ−１Ｒ試験のための実験プロトコル：
これらの化合物のＩＧＦ１Ｒに対する阻害活性を、時間分解蛍光試験（ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｔｅｓｔ）（ＨＴＲＦ）を用いて、酵素の自己リン酸化の阻害を測定することによって決定する。ＩＧＦ−１Ｒのヒト細胞質ドメインは、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）との融合によってバキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃ−ＧＳＴにおいてクローン化された。このタンパク質はＳＦ２１細胞において発現し、約８０％の同質性まで精製されている。酵素試験については、ＤＭＳＯに溶解した１０ｍＭの試験化合物を、１／３ずつ、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、５０ｍＭ ＮａＣｌ、３％グリセロール、０．０２５％ Ｔｗｅｅｎ２０バッファで希釈する。阻害を測定するため、化合物の連続希釈を酵素 ５ｎＭの存在下で３０分および９０分間予備インキュベートし、最終ＤＭＳＯ濃度は１％を超えない。酵素反応は最終ＡＴＰ濃度が１２０μＭとなるように開始し、５分後に、フッ化カリウム ０．４Ｍ、１３３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ ＢＳＡ、ＸＬ６６５標識抗体抗−ＧＳＴおよびユーロピウムクリプテートＥｕ−Ｋに結合する抗−ホスホチロシン抗体（Ｃｉｓ−Ｂｉｏ Ｉｎｔ．）を含む、１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．０バッファを添加することによって停止させる。２種類の蛍光体ＸＬ−６６５およびＥｕ−Ｋの特徴は、Ｇ．ＭａｔｈｉｓらＡｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，１７，ｐａｇｅｓ ３０１１−３０１４に見ることができる。励起したユーロピウムクリプテートと受容体ＸＬ６６５との間のエネルギー移動はＩＧＦ−１Ｒの自己リン酸化の程度に比例する。ＸＬ−６６５に特有の長期間持続するシグナルをＧＥＮｉｏｓ Ｐｒｏ ＴＥＣＡＮプレートカウンタで測定する。本発明の試験化合物での時間３０分および９０分でのＩＧＦ−１Ｒの自己リン酸化の阻害を、活性が化合物の存在しない状態で測定される、ＤＭＳＯ中１％対照に対して算出する。阻害パーセンテージを濃度のｌｏｇの関数として表す曲線を確立し、５０％阻害（ＩＣ５０）に相当する濃度を決定する。
Ｂ）ＩＧＦ−１での刺激の後の、ＭＣＦ７細胞におけるＩＧＦ−１Ｒの自己リン酸化の測定
細胞培養および試験の実施：
ＩＧＦ１−誘導細胞におけるＩＧＦ１Ｒの自己リン酸化をＥＬＩＳＡ技術（酵素結合免疫吸着検定法）によって評価する。ＭＣＦ−７をウェルあたり６００００細胞で６−ウェルプレートに播種し、１０％血清を含有する培地において３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。１０％血清中で一晩の後、細胞から血清を２４時間枯渇させる。ＩＧＦ１での刺激の１時間前に試験化合物を培地に添加する。ＩＧＦ１での刺激の１０分後、細胞をバッファ（Ｈｅｐｅｓ ５０ｍＭ ｐＨ７．６、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００ １％、オルトバナデート ２ｍＭ、プロテアーゼ阻害剤カクテル）で溶解する。細胞溶解物を、抗−ＩＧＦ１Ｒ抗体を予めコートした９６−ウェルプレート上でインキュベートし、次いで酵素ペルオキシダーゼに結合した抗−ホスホチロシン抗体と共にインキュベートする。ペルオキシダーゼ活性のレベル（発光性基体を用いるＯＤによって測定される。）は受容体のリン酸化状態を反映する。
結果の算出：
（ｉ）試験を２回行い、２つの試験の平均を算出する。
（ｉｉ）最大応答のシグナルの値を陽性対照：化合物なしにＩＧＦ１で刺激した細胞から算出する。
（ｉｉｉ）最小応答のシグナルの値を陰性対照：化合物なしにＩＧＦ１で刺激されていない細胞から算出する。
（ｉｖ）これらの値をそれぞれ最大（１００％）および最小（０％）として用いることにより、最大応答のパーセンテージが得られるようにデータを標準化した。
（ｖ）用量応答の曲線をプロットし、化合物のＩＣ５０（化合物がシグナルの５０％減少を誘導する濃度）を非線形回帰解析によって算出する。
Ｃ）ＭＥＦ−ＩＧＦ１Ｒの増殖／生存度の測定
細胞培養：ＭＥＦ−ＩＧＦ１Ｒ細胞（受容体ｈＩＧＦ−１Ｒがトランスフェクトされた細胞の安定なクローン）を、３７℃、５％ＣＯ２の下、１０％ ＦＣＳを含有するＥＭＥＭ培地において培養する。
試験手順：細胞を、ウェルあたり５０００細胞で、ＥＭＥＭ培養培地 ０．２ｍＬを収容する９６−ウェルＣｙｔｏｓｔａｒプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ）内に、３７℃で１８時間播種する。次に、細胞をＥＭＥＭ培地で２回洗浄し、血清なしで２４時間培養を続ける。次いで、ｒｈＩＧＦ１（１００ｎｇ／ｍＬ）およびチミジン［１４Ｃ］ ０．１μＣｉ（比活性から５０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）の存在下、化合物を様々な濃度で添加してウェルあたりの体積 ０．２ｍＬを得る。化合物の存在下、３７℃、５％ＣＯ２の下で、７２時間の温置の後、チミジン［１４Ｃ］の取り込みを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ ｔｒｉｌｕｘカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で放射能を計数することによって測定する。ＩＣ５０を、化合物の１０の増加する濃度から決定する。
結果の算出：
（ｉ）試験を２回行い、２つの試験の平均を算出する。
（ｉｉ）最大応答のシグナルの値を陽性対照：化合物なしにＩＧＦ１で刺激した細胞から算出する。
（ｉｉｉ）最小応答のシグナルの値を陰性対照：化合物なしにＩＧＦ１で刺激されていない細胞から算出する。
（ｉｖ）これらの値をそれぞれ最大（１００％）および最小（０％）として用いることにより、最大応答のパーセンテージが得られるようにデータを標準化した。
（ｖ）用量応答の曲線をプロットし、化合物のＩＣ５０（化合物がシグナルの５０％減少を誘導する濃度）を非線形回帰解析によって算出する。
以下の表は、上述の３つの試験Ａ、ＢおよびＣにおける本発明の特定の例の活性を示す：
Figure 2009542586
Figure 2009542586
以下の医薬組成物の実施例は本発明の一部を形成する。本発明による式（Ｉ）の他の生成物、これらの塩もしくはこれらのプロドラッグで調製される医薬組成物も本発明の一部を形成することを注記することができる。
（実施例４１）
医薬組成物
以下の処方に相当する錠剤を調製した。
実施例１の生成物 ０．２ｇ
仕上げた錠剤を秤量するための賦形剤 １ｇ
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）
（実施例４２）
医薬組成物
以下の処方に相当する錠剤を調製した。
実施例９の生成物 ０．２ｇ
仕上げた錠剤を秤量するための賦形剤 １ｇ
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）の生成物
    Figure 2009542586
     （式中：
    ｎは０もしくは２の整数を表し、
    ＲａおよびＲｂはＣＨ３を表し、もしくはこれらが結合する炭素原子と共にシクロアルキル基を形成し、
    Ｒは、基ＮＲ１Ｒ２で置換される、ピリジルもしくはピリミジニル基を表し、
    ＮＲ１Ｒ２は、
    Ｒ１およびＲ２のうちからの一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のうちからの他方が水素原子ならびに、ヒドロキシル、アルコキシ、アジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルおよび、それ自体が第２窒素原子上でアルキル基で場合により置換される、ピペラジニルから選択される基で場合により置換される、アルキル基；場合により置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基；ならびに、Ｒ３がＮＲ４Ｒ５ならびに場合により置換されるアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロアリール基から選択される基ＣＯ−Ｒ３から選択される、
    ようなものであり、
    Ｒ４およびＲ５は、Ｒ１およびＲ２と同一であっても異なっていてもよく、
    Ｒ４およびＲ５のうちからのいずれか一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ４およびＲ５のうちからの他方が水素原子ならびに、ヒドロキシル、アルコキシ、アジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルおよび、それ自体が第２窒素原子上でアルキル基で場合により置換される、ピペラジニルから選択される基で場合により置換される、アルキル基；場合により置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基から選択される、
    ようなものであり；
    またはＲ４およびＲ５はこれらが結合する窒素原子と共に、ＮおよびＯから選択される別のヘテロ原子を場合により含み、場合により置換される、環状アミンを形成し、
    上記アリール、フェニル、アリールオキシおよびヘテロアリール基のすべてならびに、環状アミンＮＲ４Ｒ５も、場合により、ハロゲン原子ならびにアルキル、フェニル、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋ、Ｎ（Ａｌｋ）２、ＣＯ−ＮＨＡｌｋおよびＣＯ−Ｎ（Ａｌｋ）２基から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１個から３個の基で置換される。）
    であって、あらゆる可能性のあるラセミ、鏡像異性もしくはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、無機および有機酸との、もしくは無機および有機塩基との前記式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある生成物。
  2. 請求項１において定義される、式（Ｉ）の生成物
    Figure 2009542586
     （式中：
    ｎは０もしくは２の整数を表し、
    ＲａおよびＲｂはＣＨ３を表し、
    Ｒは、基ＮＲ１Ｒ２で置換される、ピリジルもしくはピリミジニル基を表し、
    ＮＲ１Ｒ２は、
    Ｒ１およびＲ２のうちからの一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のうちからの他方が水素原子ならびに、ヒドロキシル、アルコキシ、アジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルもしくは、それ自体が第２窒素原子上でアルキル基で場合により置換される、ピペラジニルから選択される基で場合により置換される、アルキル基；場合により置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリミジニルおよびピリジル；ならびに、Ｒ３がＮＲ４Ｒ５ならびに場合により置換されるアルコキシ、ピペリジル、フェニルおよびフェノキシ基から選択される、基ＣＯ−Ｒ３から選択される、
    ようなものであり、
    Ｒ４およびＲ５は、Ｒ１およびＲ２と同一であっても異なっていてもよく、
    Ｒ４およびＲ５のうちからのいずれか一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ４およびＲ５のうちからの他方が水素原子ならびに、ヒドロキシル、アルコキシ、アジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルもしくは、それ自体が第２窒素原子上でアルキル基で場合により置換される、ピペラジニルから選択される基で場合により置換される、アルキル基；場合により置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリミジニルおよびピリジル基から選択されるようなものであり；
    またはＲ４およびＲ５はこれらが結合する窒素原子と共に、ＮおよびＯから選択される別のヘテロ原子を場合により含み、場合により置換される、環状アミンを形成し、
    上記フェニル、ピリミジニルおよびピリジル基のすべては、ハロゲン原子ならびにアルキル、フェニル、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋ、Ｎ（Ａｌｋ）２、ＣＯ−ＮＨＡｌｋおよびＣＯ−Ｎ（Ａｌｋ）２基から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１個から３個の基で場合により置換される。）
    であって、あらゆる可能性のあるラセミ、鏡像異性もしくはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、無機および有機酸との、もしくは無機および有機塩基との前記式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある生成物。
  3. 請求項１もしくは２において定義される式（Ｉ）の生成物であって、
    ｎが０もしくは２の整数を表し、
    Ｒが、基ＮＲ１Ｒ２で置換される、ピリジルもしくはピリミジニル基を表し、
    ＮＲ１Ｒ２は、Ｒ１が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ２が水素原子ならびに、ヒドロキシル、アジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルもしくは、それ自体が第２窒素原子上でアルキル基で場合により置換される、ピペラジニルで場合により置換される、アルキル基；３から６員のシクロアルキル基；場合により置換されるフェニル基；ピリミジニル基；ハロゲン原子で場合により置換されるピリジル基；ならびに、Ｒ３がＮＲ４Ｒ５、場合により置換されるアルコキシ、ピペリジルおよびフェニル基から選択される基ＣＯ−Ｒ３から選択される、
    ようなものであり、
    Ｒ４およびＲ５は、Ｒ１およびＲ２と同一であっても異なっていてもよく、
    Ｒ４およびＲ５のうちからのいずれか一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ４およびＲ５のうちからの他方が水素原子ならびに、ヒドロキシル、アジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルもしくは、それ自体が第２窒素原子上でアルキル基で場合により置換される、ピペラジニルで場合により置換されるアルキル基；３から６員のシクロアルキル基；場合により置換されるフェニル基；ピリミジニル基；ハロゲン原子で場合により置換されるピリジル基から選択される、
    ようなものであり；
    またはＲ４およびＲ５は、これらが結合する窒素原子と共に、アジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルもしくは、それ自体が第２窒素原子上でアルキル基で場合により置換される、ピペラジニルを形成し、
    すべてのフェニル基は、ハロゲン原子、アルキル基ならびに基ＣＯ−ＮＨＡｌｋおよびＣＯ−Ｎ（Ａｌｋ）２から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１個から３個の基で場合により置換され、
    あらゆる可能性のあるラセミ、鏡像異性もしくはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、無機および有機酸との、もしくは無機および有機塩基との前記式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある生成物。
  4. 請求項１個から３個のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物であって、
    ｎが０もしくは２の整数を表し、
    Ｒが、基ＮＲ１Ｒ２で置換される、ピリジルもしくはピリミジニル基を表し、
    ＮＲ１Ｒ２は、Ｒ１が水素原子または１もしくは２個の炭素原子を含むアルキル基を表し、Ｒ２が、ヒドロキシル基で場合により置換される、１から４個の炭素原子を含むアルキル基；場合により置換されるフェニル基；ピリミジニル基；ハロゲン原子で場合により置換されるピリジル基；ならびに、Ｒ３がピペリジル、場合により置換されるフェニル、ＮＨ（ａｌｋ）およびＮ（ａｌｋ）２から選択される基ＣＯ−Ｒ３より選択されるようなものであり；すべてのフェニル基は、場合により、ハロゲン原子、アルキル基ならびに基ＣＯ−ＮＨＡｌｋおよびＣＯ−Ｎ（Ａｌｋ）２から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１個から３個の基で置換され、
    あらゆる可能性のあるラセミ、鏡像異性もしくはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、無機および有機酸との、もしくは無機および有機塩基との前記式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある生成物。
  5. 請求項１から４のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物であって、
    ｎが０もしくは２の整数を表し、
    Ｒが、基ＮＲ１Ｒ２で置換される、ピリジルもしくはピリミジニル基を表し、
    ここで、Ｒ１は水素原子を表し、Ｒ２は、ヒドロキシル基で置換されるイソプロピル基；場合により置換されるフェニル基；ピリミジニル基；場合によりフッ素原子で置換されるピリジル基；または、Ｒ３がピペリジル、場合により置換されるフェニル、ＮＨＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２から選択される、基ＣＯ−Ｒ３を表し；すべてのフェニル基は、場合により、塩素およびフッ素原子、メチル基ならびに基ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１個から３個の基で置換され；
    あらゆる可能性のあるラセミ、鏡像異性もしくはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、無機および有機酸との、もしくは無機および有機塩基との前記式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある生成物。
  6. 請求項１から５のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物であって、
    ｎ、Ｒａ、ＲｂおよびＲが請求項１から５のいずれか一項に示される意味を有し、
    基ＮＲ１Ｒ２もしくはＮＲ４Ｒ５または、ＮＲ１Ｒ２およびＮＲ４Ｒ５がｅｘ１８からｅｘ４０と命名される以下の基
    Figure 2009542586
     から選択され、あらゆる可能性のあるラセミ、鏡像異性もしくはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、無機および有機酸との、もしくは無機および有機塩基との前記式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある生成物。
  7. 式（Ｉａ）：
    Figure 2009542586
     （式中、ｎおよびＮＲ４Ｒ５は請求項１から６のいずれか一項、特には、請求項６に示される定義を有する。）
    に属する、請求項１から６のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物であって、あらゆる可能性のあるラセミ、鏡像異性もしくはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、無機および有機酸との、もしくは無機および有機塩基との前記式（Ｉａ）の生成物の付加塩でもある生成物。
  8. 名称が以下の通りである、請求項１（請求項１から７のいずれか一項）において定義される式（Ｉ）の生成物
    １−（｛２−［（２，５−ジクロロフェニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
    Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロチル）−チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボキサミド
    ３，４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド
    １−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）−スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−メチル尿素
    １−（｛２−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
    ３，５−ジクロロ−Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド
    ２−クロロ−Ｎ−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−６−フルオロ−３−メチルベンズアミド
    ３−（｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）−チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
    １−［（２−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
    ３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）−チオ］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝−１，１−ジメチル尿素
    ５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
    ３−｛４−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）−スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝−１，１−ジメチル尿素
    ５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
    ５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
    ５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
    ５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
    １−（｛２−［（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−メチル）−５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン
    であって、可能性のあるラセミ、鏡像異性もしくはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、無機および有機酸との、もしくは無機および有機塩基との前記式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある生成物。
  9. 医薬としての、請求項１から８において定義される式（Ｉ）の生成物であって、可能性のあるラセミ、鏡像異性もしくはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、医薬的に許容される無機および有機酸との、もしくは医薬的に許容される無機および有機塩基との前記式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある生成物、ならびに、これらのプロドラッグ。
  10. 医薬としての、請求項７において定義される生成物であって、可能性のあるラセミ、鏡像異性もしくはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、医薬的に許容される無機および有機酸との、もしくは医薬的に許容される無機および有機塩基との前記式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある生成物、ならびに、これらのプロドラッグ。
  11. 活性成分として請求項９および１０において定義される医薬の少なくとも１種類を含む医薬組成物。
  12. 癌に対抗するための他の化学療法医薬の活性成分をも含む、請求項１から１１において定義される医薬組成物。
  13. 医薬として、特には、癌化学療法に用いられることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項において請求される医薬組成物。
  14. 複数のプロテインキナーゼ、特には、１つのプロテインキナーゼを阻害するための医薬の調製への、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用。
  15. プロテインキナーゼがプロテインチロシンキナーゼである、請求項１から１４において定義される式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用。
  16. プロテインキナーゼがＩＧＦ１Ｒである、請求項１から１５のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用。
  17. 以下の群：血管増殖の障害、線維性障害、メサンギウム細胞増殖の障害、代謝性障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系の疾患、網膜症、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、筋肉変性、腫瘍疾患および癌に属する疾患を予防もしくは治療するための医薬の調製への、請求項１から１６のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用。
  18. 癌を治療するための医薬の調製への、請求項１から１７のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用。
  19. 請求項１から１８において請求される式（Ｉ）の生成物の使用であって、治療しようとする疾患が固形もしくは液体腫瘍の癌である使用。
  20. 請求項１から１９において請求される式（Ｉ）の生成物の使用であって、治療しようとする疾患が細胞毒性剤に対して耐性の癌である使用。
  21. 乳癌、胃癌、大腸の癌、肺癌、卵巣の癌、子宮の癌、脳腫瘍、腎臓の癌、喉頭の癌、リンパ系の癌、甲状腺の癌、尿生殖管の癌、精嚢および前立腺を含む管の癌、骨癌、膵臓の癌ならびにメラノーマを含む癌を治療するための医薬の調製への、請求項１から２０のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用。
  22. 請求項１から２１において請求される式（Ｉ）の生成物の使用であって、治療しようとする疾患が乳癌、大腸の癌および肺癌である使用。
  23. 癌化学療法のための医薬の調製への、請求項１から２２のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用。
  24. 単独で、もしくは組み合わせて用いられる、癌化学療法のための医薬の調製への、請求項１から２３のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用。
  25. 単独で、または化学療法もしくは放射線療法との組み合わせで、または、他の治療薬との組み合わせで用いられる医薬の調製への、請求項１から２４のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用。
  26. 請求項２５において請求される式（Ｉ）の生成物の使用であって、治療薬が一般に用いられる抗腫瘍剤であり得る使用。
  27. ＩＧＦ１Ｒ阻害剤としての請求項１から２６のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物であって、可能性のあるラセミ、鏡像異性もしくはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、医薬的に許容される無機および有機酸との、もしくは医薬的に許容される無機および有機塩基との前記式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある生成物、ならびに、これらのプロドラッグ。
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