CN101370800A

CN101370800A - 含硫环状脲衍生物，其制备方法及其作为激酶抑制剂的药物用途

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Publication number: CN101370800A
Application number: CNA2007800028058A
Authority: CN
Inventors: F·哈利; Y·埃-阿马德; V·瑟塔尔; H·斯特罗贝尔; K·里特; S·鲁夫; A·达加利尔; C·维诺特
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 2006-01-23
Filing date: 2007-01-17
Publication date: 2009-02-18

Abstract

本发明涉及通式(I)化合物：其中n表示0或2；R表示被NR1R2取代的哌啶基或嘧啶基，此处R1和R2中的一个表示氢原子或烷基，R1和R2中的另一个表示氢原子或任选被取代的烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、嘧啶基、哌啶基和CO－R3，这里R3特别选自氨基、烷氧基、杂环烷基、芳基、芳氧基和杂芳基；所有这些基团都任选被取代；还涉及其盐。

Description

含硫环状脲衍生物，其制备方法及其作为激酶抑制剂的药物用途

本发明涉及新型含硫环状脲衍生物、其制备方法、其作为药物的应用、含有它的药物组合物以及这样的衍生物用来预防和治疗可通过抑制蛋白质激酶的活性来调节的疾病的药物用途。

本发明涉及对蛋白质激酶具有抑制剂效果的新型环状脲衍生物。

本发明的化合物特别可用于预防或治疗可通过抑制蛋白质激酶的活性调节的疾病。

抑制和调节蛋白质激酶，对于治疗大量实体性或者流态肿瘤特别构成新的强有力的作用机制。

因此，本申请的化合物能够治疗的这些疾病特别是各种实体肿瘤或流态肿瘤。

这些激酶特别属于如下的各种：EGFR、Fak、FLK-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、flt-1、IGF-1R、KDR、PLK、PDGFR、tie2、VEGFR、AKT、Raf等。

特别要指出蛋白质激酶IGF1-R(胰岛素生长因子-1受体)。

因此本发明特别涉及可用于治疗肿瘤的新型IGF-1R受体抑制剂。

癌症仍然是对于其现有的治疗明显表现出不足的一种疾病。因此，某些蛋白质激酶，其中特别是IGF-1R(胰岛素生长因子1受体)在许多癌症中起着重要的作用。抑制这样的蛋白质激酶在癌症的化疗中，特别是为了抑制肿瘤生长或存活都是有很重要潜力的。因此本发明涉及能够抑制这些蛋白质激酶的新型化合物的鉴定。

蛋白质激酶参与控制响应细胞的活化、生长和分化的提供信息的事件，可以是通过细胞外的介体，也可以是通过改变环境。一般说来，这些激酶分属两组：一组优选是对丝氨酸和/或苏氨酸残基磷酰化，另一组优选对酪氨酸残基磷酰化[S.K.Hans和T.Hunter，FASEB.J.，1995，9，p.576-596]。丝氨酸/苏氨酸激酶是比如蛋白质激酶C的同种型[A.C.Newton，J.Biol.Chem.，1995，270，p.28495-28498]和一组依存于细胞周期蛋白的激酶，比如cdc2[J.Pines，Trends in Biochemical Sciences，1995，18，p.195-197]。酪氨酸激酶含有生长因子受体，比如表皮生长因子受体(EGF)[S.Iwashita和M.Kobayashi，Cellular Signalling，1992，4，p.123-132]，和胞液激酶，比如p56tck、p59fYn、ZAP-70和激酶csk[C.Chan等人，Ann.Rev.Immunol.，1994，12，p.555-592]。

在许多由于细胞功能异常而发生的疾病，都导致蛋白质激酶的活性异常升高。这可以是直接，也可以是间接起因于激酶活性控制机制的功能失常，这与比如突变、过分表达或酶的不适当活化，或者与细胞素或生长因子产生过量或者不足有关，也起因于激酶上游或下游信息的转导。在所有这些情况下，选择性地抑制激酶的作用让人们期望良好的效果。

类胰岛素生长因子的1型受体(IGF-I-R)是具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体，首先它与IGFI有关，也与IGFII有关，并且与具有更弱亲合性的胰岛素有关。IGFI与其受体的连接导致该受体低聚，使酪氨酸激酶活化、细胞底物(主要的底物：IRS1和Shc)分子间自磷酰化和磷酰化。被其配体活化的受体在正常细胞中诱发了促有丝分裂的活性。但是，在所述的正常生长中IGF-I-R起着重要的作用。

许多临床报告强调了IGF-I途径在人类癌症发展当中的重要作用：

在许多种肿瘤(乳腺癌、结肠癌、肺癌、肉瘤、前列腺癌、多发骨髓瘤)当中经常发现IGF-I-R被过分表达，而且其存在经常与更具侵蚀性的表现型有关。

流通的高浓度IGF1与前列腺癌、肺癌和乳腺癌的危险有很强的相关关系。

另外，很多文献指出IGF-I-R在活体外如同在活体内一样，对于确立和维持转变的表现型是必需的[Baserga R，Exp.Cell.Res.，1999，253，p.1-6]。对于大多数肿瘤基因的转变活性，IGF-I-R激酶的活性是关键性的：EGFR、PDGFR、SV40病毒T的大抗原、Ras活性、Raf和v-Src。在正常成纤维细胞中IGF-I-R的表达诱发肿瘤形成的表现型，然后这可能导致在活体内形成肿瘤。IGF-I-R在底物的独立生长中起着重要的作用。IGF-I-R还在由化疗、放疗诱发的细胞凋亡和由细胞素诱发的细胞凋亡中表现为防护剂。另外，由显性失活抑制内生IGF-I-R、形成三重螺旋或者反义表达都促使消除在活体外的转变活性并且减少在动物模型中肿瘤生长。

在对其活性调节进行研究的激酶当中，FAK(粘着斑激酶)也是一种优选的激酶。

FAK是在被整合素，即一类细胞粘着杂二聚受体传递的信号转导当中起着重要作用的细胞间质酪氨酸激酶。FAK和整合素在被称为粘着斑的环膜结构中是共定位的。在多种细胞中显示出FAK的活化及其对酪氨酸残基的磷酰化，特别是其对酪氨酸397的自磷酰化是取决于整合素与其细胞外配体的连接的，因此此时诱发细胞粘着[Kornberg L等人J.Biol.Chem.267(33)：23439-442(1992)]。FAK对酪氨酸397的自磷酰化存在于对于另一个酪氨酸激酶Src通过其SH2区域的连接点上[Schaller等人Mol.Cell.Biol.14：1680-1688 1994；Xing等人Mol.Cell.Biol.5：413-421 1994]。此时Src可使FAK对酪氨酸925磷酰化，如此募集适应蛋白Grb2，并在某些细胞中诱发ras途径活化和在控制细胞增生中所牵连的MAP激酶[Schlaepfer等人Nature；372：786-791 1994；Schlaepfer等人Prog.Biophy.Mol.Biol.71：435-4781999；Schlaepfer和Hunter，J.Biol.Chem.272：13189-13195 1997]。

FAK的活化还可能诱发jun NH₂-端基激酶(JNK)的信号途径并导致细胞向细胞周期的G1期进展[Oktay等人J.Cell.Biol.145：1461-14691999]。磷脂酰肌-3-OH激酶(PI3激酶)也与在酪氨酸397上的FAK有关，而且此相互作用对于活化PI3-激酶是必需的[Chen和Guan，Proc.Nat.Acad.Sci.USA.91：10148-101521994；Ling等人J.Cell.Biochem.73：533-544 1999]。不同磷酰基FAK/Src复合物底物如在成纤维细胞中的蕈青霉素和p130CAS[Vuori等人Mol.Cell.Biol.16：2606-2613 1996]。

许多研究的结果支持的假说是，FAK抑制剂可用于治疗癌症。这些研究给出的启示是，在生体外细胞增生和/或存活当中，FAK可能起着重要的作用。比如在CHO细胞中，某些研究者认为，p125FAK的过度表达导致G1向S转变的加速，设想p125FAK有利于细胞的增生[Zhao J.-H等人J.Cell Biol.143：1997-2008 1998]。另一些研究者认为，用FAK的反义寡核苷酸治疗的肿瘤细胞失去其粘着性并进入凋亡[Xu等人，CellGrowth Differ.4：413-418 1996]。还显示出，FAK在生体外促进细胞迁移。还有，对于FAK表达不全的成纤维细胞(对FAK“摧毁”的小鼠)具有发胖的形态、对趋化信号响应的细胞迁移不足，此缺陷通过FAK的重表达可被克服[DJ.Sieg等人，J.Cell Science.112：2677-91]。FAK的C-封端区(FRNK)过度表达阻断粘着细胞的延伸并导致在生体外的细胞迁移[Richardson A.和Parsons J.T.，Nature.380：538-540 1996]。FAK在CHO细胞、COS细胞或者在人的星形细胞瘤细胞中的过度表达有利于细胞迁移。在生体外多种细胞当中促进细胞增生和迁移时都牵涉到FAK提示我们，FAK在肿瘤发生过程中有潜在的作用。最近的研究有效地显示出，在人的星形细胞瘤细胞中诱发FAK的表达之后，在活体内肿瘤细胞的增生增加了[Cary L.A.等人，J.Cell Sci.109：1787-94 1996；Wang D等人，J.Cell Sci.113：4221-4230 2000]。再有，对人体活检进行的免疫组织化学研究表明，在前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结肠癌、黑色素瘤、脑癌和肺癌当中FAK是过度表达的，FAK的表达水平正比于最具攻击性的表现型[Weiner TM等人，Lancet.342(8878)：1024-10251993；Owens等人，Cancer Research.55：2752-2755 1995；Maung K.等人，Oncogene 18：6824-6828 1999；Wang K.等人，J.Cell Sci.113：4221-4230 2000]。

蛋白质激酶AKT(也称为PKB)和肌醇磷脂3激酶(PI3K)会在将来自使膜受体活化的生长因子的信号进行转换的细胞信号途径中涉及到。

此转导途径在许多细胞功能当中都会涉及到：调节凋亡、控制转录和翻译、葡萄糖代谢、血管生成和线粒体整合。首先在调节代谢响应的胰岛素依赖信号途径中鉴别为重要因子，然后将丝氨酸/苏氨酸激酶AKT鉴别为在被生长因子诱发的生存当中起着关键作用的介体。已经显示出AKT能够在某些类型细胞和肿瘤细胞中，通过被各种刺激诱发的凋亡来抑制死亡。与此事实相符，显示出通过给定丝氨酸残基磷酰化，AKT能够使BAD、GSK3β、胱冬酶-9、Forkhead转录因子失活，以及使IKKα和e-NOS活化。有意义的是注意到，在被研究的41种人肿瘤细胞系中的11系发现蛋白质BAD是被超磷酰化的。再有，还显示出低氧会调节VEGF在被Ha-ras活化PI3K/AKT途径和涉及到转录因子HIF-1(低氧诱导因子-1，对于“低氧响应单元”也称为HRE)的固定序列时转换的细胞中的诱导。

在癌症病理学中AKT起着非常重要的作用。据报道在许多人的肿瘤中都有AKT的扩增和/或过度表达，比如胃癌(AKT1扩增)、卵巢癌、乳腺癌或胰腺癌(AKT2扩增和过度表达)和缺乏雌激素受体的乳腺癌以及与雄激素无关的前列腺癌(AKT3过度表达)。再有，在各种PTEN肿瘤(-/-)中AKT在结构上被活化，磷酸酶PTEN被在许多类肿瘤中的突变而消除或失活，比如卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、成胶质细胞瘤和黑色素瘤。AKT也在bcr-abl致癌基因的活化中被涉及到[参考文献：Khawaja A.，Nature 1999，401，33-34；Cardone等人，Nature1998，282，1318-1321；Kitada S.等人，Am.J.Pathol 1998Jan.；152(1)：51-61；Mazure NM等人，Blood 1997，90，3322-3331；Zhong H.等人，Cancer Res.2000，60，1541-1545]。

本发明的目的是通式(I)的化合物：

其中，

n表示0或2的整数

Ra和Rb表示CH₃或与和它们相连的碳原子一起形成环烷基，

R表示被基团NR1R2取代的吡啶基或嘧啶基，

NR1R2是这样的：

R1和R2中的一个表示氢原子或烷基，R1和R2中的另一个选自氢原子和任选被选自羟基、烷氧基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基的基团取代的烷基，哌嗪基本身在其第二个氮原子上任选被烷基取代；环烷基、杂环烷基、芳基和任选被取代的杂芳基；以及基团CO-R3，此处R3选自NR4R5和任选被取代的烷氧基、杂环烷基、芳基、芳氧基和杂芳基；

R4和R5与R1和R2不同或相同，是这样的：

或者R4和R5中的一个表示氢原子或烷基，R4和R5中的另一个选自氢原子和任选被选自羟基、烷氧基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基的基团取代的烷基，哌嗪基本身在其第二个氮原子上任选被烷基取代；任选被取代的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；

或者R4和R5与和它们相连的氮原子一起形成任选含有选自N和O的另外杂原子的、任选被取代的环状胺，

如上所述的所有芳基、苯基、芳氧基和杂芳基以及环状胺NR4R5都任选被选自卤素原子、烷基、苯基、NH₂、NHAlk、N(Alk)₂、CO-NHAlk和CO-N(Alk)₂中的相同或不同的1～3个基团取代；

所述通式(I)化合物呈各种可能的外消旋、对映体和非对映体的异构体形式，以及所述通式(I)化合物与无机酸和有机酸或者与无机碱和有机碱的加合盐的形式。

应该注意到，当Ra和Rb与和它们相连的碳原子一起形成环烷基时，此基团特别是环丙基。

本发明的另一个目的是如上所定义的通式(I)化合物：

其中：

n表示0或2的整数，

Ra和Rb表示CH₃，

R表示被基团NR1R2取代的吡啶基或嘧啶基，

NR1R2是这样的：

R1和R2中的一个表示氢原子或烷基，R1和R2中的另一个选自氢原子和任选被选自羟基、烷氧基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基的基团取代的烷基，哌嗪基本身在其第二个氮原子上任选被烷基取代；任选被取代的环烷基、杂环烷基、苯基、嘧啶基和吡啶基；以及基团CO-R3，此处R3选自NR4R5和烷氧基、哌啶基、苯基和任选被取代的苯氧基；

R4和R5与R1和R2相同或不同，是这样的：

或者R4和R5中的一个表示氢原子或烷基，R4和R5中的另一个选自氢原子或任选被选自羟基、烷氧基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基的基团取代的烷基，哌嗪基本身在其第二个氮原子上任选被烷基取代；任选被取代的环烷基、杂环烷基、苯基、嘧啶基和吡啶基；或者R4和R5与和它们相连接的氮原子一起形成任选含有另外选自N和O并任选被取代的杂原子的环状胺，

所有如上所述的苯基、嘧啶基和吡啶基都任选被选自卤素原子、烷基、苯基、NH₂、NHAlk、N(Alk)₂、CO-NHAlk和CO-N(Alk)₂的1～3个相同或不同的基团取代；

在通式(I)的化合物中和在后面，所指出的术语具有如下的意义：

-术语“Hal”、“Halo”或卤素表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选是氟原子和氯原子，

-术语烷基或alk表示含有最多12个碳原子的直链或分支的基团，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、叔己基，还有庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基，以及它们的直链和分支的位置异构体。

更特殊地举出具有最多6个碳原子的烷基，特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、直链或分支的戊基、直链或分支的己基。

-术语烷氧基表示含有最多12个碳原子，优选含有6个碳原子的直链或分支基团，比如选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、直链丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基、戊氧基、己氧基和庚氧基以及它们的直链或分支位置异构体。

-术语环烷基表示含有3～10个成员(

)的单环或双环碳环基团，特别表示环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

-术语酰基或-CO-r表示含有最多12个碳原子的直链或分支基团，其中基团r表示烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，这些基团具有如上所指出的意义并如上所指出的任选地被取代：比如举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基，还有戊酰基、己酰基、丙烯酰基、巴豆酰基或氨基甲酰基。要注意到基团CO-R3特别可以采用如上对于-CO-r所定义的意义。

-术语芳基表示不饱和的、单环的或者由稠合的碳环构成的基团。作为这样的芳基的例子可以举出苯基或萘基。

更特别地举出苯基。

芳氧基表示-O-芳基基团，其中芳基具有如上所述的意义。

术语杂环烷基表示最多由7个成员构成，而且中间被一个或多个相同或不同的杂原子隔开的饱和碳环基团，这些杂原子选自氧原子、氮原子或硫原子：作为杂环烷基特别可以举出二氧戊环、二噁烷、二硫杂环戊烷、氧硫杂环戊烷、硫噁烷、环氧乙烷基、环氧戊烷基、环二氧戊烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基，还有四氢呋喃基、四氢噻吩基、色满基、二氢苯并呋喃基、吲哚满基、哌啶基、全氢吡喃基、吡啶并吲哚满基(pyrindolinyle)、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或噻唑烷基(thioazolidinyle)，所有这些基团都是任选被取代的。

在杂环烷基当中，更特别可以举出任选取代的哌嗪基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基或噻唑烷基。

术语杂芳基表示部分或全部不饱和的包括最多7个成员而且被一个或几个相同或不同选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子隔开的碳环基团：在具有5个成员的杂芳基当中，可以举出呋喃基，比如2-呋喃基、噻吩基，比如2-噻吩基和3-噻吩基、吡咯基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、噻三唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、3-或4-异噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基。在具有6个成员的杂芳基当中可以举出吡啶基，比如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、嘧啶基、嘧啶碱基(pyrimidinyle)、哒嗪基、吡嗪基和四唑基。

-作为含有至少一个选自硫、氮和氧的杂原子的稠合杂芳基，可以举出比如苯并噻吩基，比如3-苯并噻吩基、苯并呋喃基(benzofuryle)、苯并呋喃基(benzofurannyle)、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、硫萘基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基和萘啶基(naphtyridinyle)。

在稠合杂芳基当中，更特别可以举出苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基或喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲嗪基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基，这些基团如杂芳基所指出被任选取代。

术语病人表示人类也表示其它哺乳动物。

术语“药物前体”表示可在活体内通过代谢机制(比如水解)转变为通式(I)化合物的化合物。比如，含有羟基的通式(I)化合物的酯通过在活体内水解而被转化为其母分子。还有含有羧基的通式(I)化合物的酯可在活体内通过水解被转化为其母分子。

作为含有羟基的通式(I)化合物的酯的例子可以举出比如醋酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-b-羟基萘酸酯、龙胆酸酯、羟乙磺酸酯、二-p-苯甲酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、p-甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。

如Bundgaard等人在J.Med.Chem.，1989，32，p.2503-2507中所述，特别可以使用的含有羟基的通式(I)化合物的酯类可从酸的残基制备：这些酯特别包括取代的(氨基甲基)苯甲酸酯、二烷基氨基甲基苯甲酸酯，其中两个烷基可连接在一起或者可被氧原子或氮原子隔开，此氮原子是可被任选取代的，即烷基化的氮原子或者呈吗啉基甲基苯甲酸酯，比如3-或4-(吗啉基甲基)-苯甲酸酯和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，比如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。

通式(I)化合物的羧基可以被本领域技术人员公知的各种基团皂化或酯化，其中作为非限定性的例子可以举出如下的化合物。

-在皂化的化合物中，无机碱比如一当量的钠、钾、锂、钙、镁或铝，或者有机碱，比如甲胺、丙胺、三甲铵、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺，

-在酯化的化合物中，用于形成烷氧基羰基，比如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基的烷基，这些烷基可被例如选自卤素原子、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、氨基或芳基的基团取代，比如在氯甲基、羟丙基、甲氧基甲基、丙酰氧基甲基、甲硫基甲基、二甲基氨基乙基、苄基或苯乙基当中。

所谓被酯化的羧基，指的是比如烷氧羰基，比如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁基或叔丁基氧羰基、环丁氧羰基、环戊氧羰基或环己氧羰基的基团。

还可以举出由容易开裂的酯残基形成的基团，比如甲氧基甲基、乙氧基甲基；酰氧基烷基，比如戊酰氧基甲基、戊酰氧基乙基、乙酰氧基甲基或乙酰氧基乙基；烷氧羰氧基烷基，比如甲氧羰氧基甲基或乙基、异丙氧羰氧基甲基或乙基。

在比如欧洲专利EP 0034536中可找到这样的酯基的列表。

所谓被酰胺化的羧基，指的是-CONR4R5类的基团，其中基团R4和R5具有如上所述的意义。

所谓烷基氨基NHalk，指的是直链或分支的甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基、戊基氨基或己基氨基。优选具有最多4个碳原子的烷基，该烷基可选自如上所述的烷基。

所谓二烷基氨基N(alk)₂，指的是其中alk具有如上所述意义的基团：如上所述优选选自如上所述列表的具有最多4个碳原子的烷基。可以举出比如二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基。

术语环状胺表示其中碳原子被氮原子代替的包括3～8个成员的环烷基，该环烷基具有如上所述的意义，还可以含有一个或几个另外的选自O、S、SO2、N或NR3的杂原子，这里的R3如在前面所定义：作为这样的环状胺的例子，可以举出比如任选被取代的氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚满基、吡啶并吲哚满基或四氢喹啉基，更特别可以举出吡咯烷基、哌啶基和吗啉基。

所谓被皂化的羧基，指的是比如与一当量的钠、钾、锂、钙、镁或铝形成的盐。还可以举出与有机碱比如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺形成的盐。优选钠盐。

当当通式(I)的化合物含有可被酸皂化的氨基时，良好地意味着这些酸的盐也构成本发明的一部分。可以举出由比如盐酸或甲磺酸提供的盐。

通式(I)化合物与无机酸或有机酸的加合盐可以是比如与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、醋酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醇酸、天门冬氨酸、抗坏血酸、烷基单磺酸比如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、烷基二磺酸，比如甲二磺酸、α-、β-乙二磺酸、芳基单磺酸，比如苯磺酸和芳基二磺酸形成的盐。

可以提到，可以在宽的范围内将立体异构定义为具有相同的分子式但其不同的基团位于不同空间的化合物异构体，特别比如在单取代的环己烷中，其取代基可以在轴或者赤道的(équatoriale)位置上，以及乙烷衍生物的不同可能旋转构像。但是，还有另一类立体异构体是由于固定在双键或者在环上的取代基在空间的排列不同，通常称之为几何异构体或顺反异构体。在本申请中在其最广泛的意义上使用术语立体异构体，立体异构体涉及到所有如上所述的化合物。本发明的目的特别是如上所定义的通式(I)化合物，其中：

n表示0或2的整数，

R表示被基团NR1R2取代的吡啶基或嘧啶基，

NR1R2是这样的：R1表示氢原子或烷基，和R2选自氢原子和任选被羟基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基的基团取代的烷基，哌嗪基本身任选在其第二个氮原子上被烷基取代；含有3～6个成员的环烷基；任选被取代的苯基；嘧啶基；任选被卤素原子取代的吡啶基；和基团CO-R3，这里R3选自NR4R5和烷氧基、哌啶基和任选被取代的苯基；

R4和R5与R1和R2相同或不同，是这样的：

或者R4和R5中的一个表示氢原子或烷基，R4和R5中的另一个选自氢原子和任选被羟基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基的基团取代的烷基，哌嗪基本身任选在其第二个氮原子上被烷基取代；含有3～6个成员的环烷基；任选被取代的苯基；嘧啶基；任选被卤素原子取代的吡啶基；

或者R4和R5与和它们相连的氮原子形成氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，哌嗪基本身在其第二个氮原子上任选被烷基取代，

所有的苯基都任选被1～3个选自卤素原子、烷基和基团CO-NHAlk和CO-N(Alk)₂的相同或不同的基团取代。

本发明的目的特别是如上所定义的通式(I)化合物，其中：

n表示0或2的整数，

R表示被基团NR1R2取代的吡啶基或嘧啶基，

NR1R2是这样的：R1表示氢原子或含有一个或两个碳原子的烷基，和R2选自任选被羟基取代的含有1～4个碳原子的烷基；任选被取代的苯基；嘧啶基；任选被卤素原子取代的吡啶基和基团CO-R3，这里R3选自哌啶基、任选被取代的苯基、NH(alk)和N(alk)₂；所有的苯基都任选被1～3个选自卤素原子、烷基和基团CO-NHAlk和CO-N(alk)2的相同或不同的基团取代；

本发明的目的特别是如上所定义的通式(I)化合物，其中：

n表示0或2的整数，

R表示被基团NR1R2取代的吡啶基或嘧啶基，

其中R1表示氢原子，R2表示被羟基取代的异丙基；任选被取代的苯基；嘧啶基；任选被氟原子取代的吡啶基；或者基团CO-R3，这里R3选自哌啶基、任选被取代的苯基，NHCH₃和N(CH₃)₂；所有的苯基都任选被1～3个选自氯原子和氟原子、甲基和基团CO-N(CH₃)₂的相同或不同的基团取代；

本发明的目的特别是如上所定义的通式(I)化合物，其中：

n、Ra、Rb和R都具有与前面的权利要求中任何一项指出的意义，其中基团NR1R2或NR4R5或者NR1R2和NR4R5都选自下面标号ex18～ex40的基团；

本发明的目的特别是属于如上所定义的通式(I)的通式(I)化合物，其中基团NR1R2选自ex18～ex40的值：

本发明的目的特别是属于通式(Ia)的如上所定义的通式(I)化合物：

其中n和NR4R5具有与上面指出的定义，而NR4R5特别选自如上所定义的ex18～ex40的值，

所述通式(Ia)化合物呈各种可能的外消旋、对映体和非对映体的异构体形式，以及所述通式(Ia)化合物与无机酸和有机酸或者与无机碱和有机碱的加合盐的形式。

在本发明的优选化合物当中，可以更具体地举出如上所定义的通式(I)化合物，其名称如下：

-1-({2-[(2，5-二氯苯基)氨基]-吡啶-4-基}甲基)-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮；

-N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}哌啶-1-羧酰胺；

-3，4-二氯-N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]哌啶-2-基}苯甲酰胺；

-1-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3-甲基脲；

-1-({2-[(2，5-二氟苯基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-5，5二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮；

-3，5-二氯-N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}苯甲酰胺；

-2-氯-N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-6-氟-3-甲基苯甲酰胺；

-3-({4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}氨基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；

-1-[(2-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮；

-3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]嘧啶-2-基}-1，1-二甲基脲；

-5，5-二甲基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮；

-3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]嘧啶-2-基}-1，1-二甲基脲；

-5，5-二甲基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)吡啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮；

-5，5-二甲基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)吡啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮；

-5，5-二甲基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)嘧啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮；

-5，5-二甲基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)嘧啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮；

-1-({2-[(5-氟吡啶-3-基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮；

按照本发明的通式(I)化合物可按照本领域技术人员公知的常用方法制备。

可通过应用或采纳公知的方法，特别是在文献中，比如R.C.Larock在Comprehensive Organic Transformations，VCH publishers，1989中叙述的方法制备按照本发明的通式(I)化合物。

特别可以如在下面的示意式1、示意式2和示意式3中所指出来制备按照本发明的化合物。

如下示意式的叙述给出了本发明实施例的制备方法。

这些合成的示意式构成本发明的一部分：本发明的目的还是如上所述在由示意式1A和示意式1B组成的总示意式1、总示意式2和总示意式3中所定义的通式(I)化合物的制备方法。

总示意式1A：

在示意式1A中：

如在比如Wang，E等人叙述的条件(Heterocycles 2002，57(11)，2021-2033)下，通过在0～60℃的温度下，在溶剂比如甲醇中用还原剂，比如硼氢化钠处理醛A可得到醇B。

如在由Fucase K.等人叙述的条件(Tetrahedron Lett，1991，32(32)，4019-4022)下，在0～20℃的温度下，在比如二氯甲烷的溶剂中，在DMF存在下，通过用亚硫酰氯处理从醇B可得到氯化物C。

如在比如由Francis，J.E.等人叙述的条件(J.Med.Chem.(1991)，34(1)，281-90)下，在比如二噁烷或甲苯的溶剂中，通过用双光气处理，可从苯胺D得到异氰酸酯E。

如由比如Brana M. F.所叙述(J.Het.Chem.(2002)，39(2)，417-420)，在20℃至溶剂的回流温度下，在比如甲苯或N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，通过与2，2-二甲基甘氨酸甲酯反应，可从异氰酸酯E得到乙内酰脲F。

如Johnson T.A.等人(J.Am.Chem.Soc.(2002)，124，11689-11698)的叙述，在0～60℃的温度下，通过化合物F和C与氢化钠在四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中反应可制备化合物G。

如Jeong，I.H.等人的叙述(Bull Korean Chem.Soc.(2002)，23(12)，1823-1826)，在0～60℃的温度下，在比如二氯甲烷-甲醇混合物(90:10；v/v)或二氯-1，2-乙烷的溶剂中，通过G与间氯过苯甲酸反应可制备通式H的化合物，

或者如在制备化合物G的叙述，在0～60℃的温度下，在四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在氢化钠存在下通过F和P反应(总示意式1B)来制备化合物H。

如Font，Det等人叙述(Synthesis(2002)，(13)，1833-1842)，在40～150℃的温度下，在微波或加热的密封试管中的二噁烷中，通过H和水和/或二噁烷的氨溶液或与胺(RNH₂)反应可制备通过I和L的化合物。

如比如在Buchwald，S.L.等人叙述的条件(J.Org.Chem.2001，66(8)，2560-2565)下，在比如甲苯、二噁烷或叔丁醇的溶剂中，在基于钯(比如乙酸钯)和如Xantphos(9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)呫吨)的配位体存在下，通过与芳基溴或杂芳基溴反应，可从I制备通式J的化合物。

利用本领域技术人员公知的常规方法，通过I与异氰酸酯(R4-N＝C＝O)反应，可得到通式K的化合物。

示意式1B：

在总示意式1B中：

如在总示意式1A中所述可制备其中n＝2的中间体H，如在总示意式1B中所述可制备其中n＝0的中间体H，

如Greene T.W.等人(Protective groups in organic Chemistry，JohnWiley & Sons 1991，第二版)的叙述，在20℃的温度下，在对甲苯磺酸存在下，在二氯甲烷中通过用3，4-二氢-2H-吡喃处理醇B可得到化合物M。

按照对于化合物H所叙述的条件，通过使硫氧化可制备化合物N。

如Greene T.W.等人的叙述(Protective groups in organic Chemistry，John Wiley & Sons 1991，第二版)，通过化合物N的解保护可制备化合物O。

如在化合物C的制备方法中所述，通过将醇O卤化可制备化合物P。

总示意式2：

在总示意式2中：

R’表示如在R3中所定义的烷基或芳基。

如Brown，D.等人的叙述(Aust J.Chem.(1974)，2251)，在如四氯化碳的溶剂中，在N-溴琥珀酰亚胺存在下，通过化合物Q溴化可制备化合物R。

如在化合物G的制备中所述，由化合物R和F可以制备化合物S。

在如J的制备方法中所述的基于钯的催化剂存在下，通过与氨基甲酸酯(NH2COOR’)反应，可从S制备化合物T。

可如Manov-Yuvenskii V.I.等人所述(Zh.Prikl.Khim.(1993)，66(6)1319-1327)，在50℃至溶剂的回流温度下，在比如N-甲基吡咯烷酮或甲苯的溶剂中，通过氨基甲酸酯T与胺的反应制备化合物U。

或者如在J的制备方法中所述，在基于钯的催化剂存在下，通过与脲(NH₂CONR4R5)的反应从S制备化合物U。

如比如在Buchwald，S.L.等人叙述的条件(J.Org.Chem.2001，66(8)，2560-2565)下，在比如甲苯、二噁烷或叔丁醇的溶剂中，在基于钯的催化剂比如醋酸钯和比如Xantphos的配位体存在下，通过与胺(R2-NH₂)反应可从S制备化合物J。

总示意式3：

在总示意式3中：

R’表示如在R3中所定义的烷基或芳基。如Zanka，A等人(Synlett(1999)，(10)，1636-1638)的叙述，在20℃至溶剂的回流温度下，在比如乙醇的溶剂中，通过用比如硼氢化钠的还原剂还原酯V，可制备醇W。

如在C的制备方法中所述，通过将醇W氯化制备化合物X。

利用对于G的制备方法所叙述的条件，可从化合物F和X制备化合物Y。

利用在J的制备方法中叙述的条件，可从化合物Y和氨基甲酸酯(NH₂COOR’)制备化合物Z。

如在对于化合物U所叙述的条件下，可通过化合物Z与胺(NHR4R5)反应制备化合物AA。

或者如在对于化合物J所叙述的条件下，通过化合物Y与脲(NH₂CONR4R5)反应制备化合物AA。

如在对于化合物J的制备方法叙述的条件下，可从化合物Y和胺(NH₂R2)制备化合物AB。

如Buchwald S.L.等人(J.Am.Chem.Soc.(2001)，123，7727-7729)的叙述，在铜催化剂存在下，可从化合物Y和酰胺(NH₂COR3)制备化合物AC。

在按照本发明通式(I)化合物的这些制备方法中，原料、中间体和通式(I)化合物都是处于被保护的形式的，如果需要或者如果希望，它们可以以任何顺序进行一个或几个如下的转化反应：

a)酸官能团的酯化反应；

b)酯官能团皂化为酸官能团的反应；

c)烷硫基氧化为相应的亚砜或砜的反应；

d)酮官能团转化为肟官能团的反应；

e)自由羧基或酯化的羧基被还原为醇官能团的反应；

f)烷氧基官能团转化为羟基官能团，或者羟基官能团转化为烷氧基的反应；

g)醇官能团被氧化为醛、酸或酮官能团的反应；

h)腈基被转化为四唑基的反应；

i)含氮化合物被还原为胺化合物的反应；

j)消除被保护活性官能团上携带的保护基团的反应；

k)由无机酸或有机酸，或者由碱进行皂化以得到相应的盐的反应；

l)外消旋形式拆分为被拆分化合物的反应，

如此得到的所述通式(I)化合物呈可能的外消旋、对映体和非对映体的各种异构体形式。

可注意到，这种将一种取代基转化为另一种取代基的反应也可以在按照如上所述的方法中指出的反应进行合成之前，在如上所定义的原料上以及在中间体上进行。

在下面叙述的反应中，可能必须对比如羟基、酰基、自由羧基或氨基和单烷基氨基、亚氨基、硫基等活性基团进行保护，因此这些基团可被适当的保护基团保护。

可以利用通常符合如被T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“ProtectiveGroups in Organic Chemistry，John Wiley & Sons，1991”中叙述的常用标准实践的保护基团。

可以举出下面的保护活性官能团例子的非穷举性列表：

-可以例如用烷基比如叔丁基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、苄基或乙酰基等保护羟基；

-可以例如用比如乙酰基、三苯甲基、苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、邻苯二甲酰亚胺基或在肽化学中公知的其他基团保护氨基；

-可以用比如呈缩醛形式或环状或非环状硫代缩醛的形式，比如二甲基或二乙基缩醛或者亚乙基二氧缩醛或二乙基硫代缩醛或亚乙基二硫代缩醛保护比如甲酰基的酰基；

-如果需要，可以用伯胺或仲胺在环境温度下，在比如二氯甲烷中，在比如1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐存在下，对如上所述化合物的酸官能团进行酰胺化：

-可以通过比如呈与容易开裂的酯形成的酯的形式，比如苄基酯或叔丁基酯或者在肽化学中已知的酯的形式保护酸官能团。

可以例如如下所指出的，进行如上所指出的这些反应a)～k)。

a)如果需要，如上所述的化合物可成为与任选的羧基官能团进行酯化反应的目标，此反应可以按照本领域技术人员公知的方法进行。

b)如果需要，可以在本领域技术人员公知的条件下，特别地通过比如氢氧化钠或氢氧化钾在比如甲醇的醇类介质中，或者通过盐酸或硫酸进行酸式或碱式水解，可将如上所述化合物的酯官能团任选转化为酸官能团。

c)如果需要，在本领域技术人员公知的通常条件下，在环境温度下，比如用过氧酸，如过氧乙酸或间氯过苯甲酸，或者用臭氧、过硫酸氢钾(oxone)、过碘酸钠在比如二氯甲烷或二噁烷的溶剂中，可将基团中烷基任选被一个或几个卤素原子，特别是氟原子取代的如上所述化合物的任选的烷硫基官能团转化为相应的亚砜或砜官能团。

通过等摩尔混合含有烷硫基的化合物和特别比如过氧酸的反应试剂可有利于得到亚砜官能团。

通过混合含有烷硫基的化合物和过量的比如过氧酸的反应试剂可有利于得到砜官能团。

d)在本领域技术人员公知的通常条件下，比如特别是在任选被O-取代的羟基胺存在下，在比如乙醇的醇中，在环境温度或加热下，可进行酮官能团转化为肟官能团的反应。

e)如果需要，通过本领域技术人员公知的方法可将如上所述化合物的任选自由羧基或酯化的羧基还原为醇官能团：如果需要，可通过本领域技术人员公知的方法可将任选的酯化羧基官能团还原为醇官能团，特别是通过氢化锂和氢化铝，在比如四氢呋喃或者二噁烷或乙醚的溶剂中。

如果需要，可通过硼化氢将如上所述化合物的任选自由羧基还原为醇官能团。

f)如果需要，在本领域技术人员公知的通常条件下，比如通过三溴化硼，在比如二氯甲烷的溶剂中，通过吡啶氢溴酸盐或盐酸盐，或者通过氢溴酸或盐酸，在水或三氟乙酸中在回流下，可将如上所述化合物的特别是比如甲氧基的任选烷氧基官能团转化为羟基官能团。

g)如果需要，在本领域技术人员公知的通常条件下，比如通过氧化锰的作用得到醛或Jones试剂，进而得到酸，可将如上所述化合物任选的醇官能团转化为醛或酸官能团。

h)如果需要，在本领域技术人员公知的通常条件下，比如通过金属叠氮物，比如叠氮化钠或叠氮三烷基锡在腈官能团上环状加成或者在如下参考文献中叙述的方法，可将如上所述化合物的任选腈官能团转化为四唑：J.Organometallic Chemistry.，33，337(1971)Kozima S.等人。

可以注意到，比如在如甲苯的溶剂回流下，在适当的胺存在下，可以进行将氨基甲酸酯转化为脲，且特别是将磺酰基氨基甲酸酯转化为磺酰基脲的反应。

应该理解，在必要时，按照本领域技术人员公知的通常其它方法进行如上所述的反应。

i)在本领域技术人员公知的通常条件下，特别是通过用比如盐酸、苯磺酸或对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸进行水解，或者通过催化加氢，可进行如上所指出的消除保护基团的反应。

用肼能够消除邻苯二甲酰胺基团。

在比如专利BF 2499995中可找到可以使用的各种保护基团的列举。

j)如果需要，如上所述的化合物可成为按照本领域技术人员公知的通常方法，比如用无机酸或有机酸，或者用无机碱或有机碱进行皂化反应的目标。

k)通过按照本领域技术人员公知的通常方法进行外消旋体的拆分可制备如上所述化合物的任选的光学活性形式。

任选被保护的任选活性基团特别是羟基或氨基。为了保护这些官能团，使用常用的保护基团。可以举出比如如下的氨基保护基团：叔丁基、叔戊基、三氯乙酰基、氯乙酰基、二苯甲基、三苯甲基、甲酰基、苄氧羰基。

作为羟基的保护基团，可以举出比如甲酰基、氯乙酰基、四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅基的基团。

应该清楚理解，如上所述的列举并非是限制性的，其它的保护基团比如在肽化学中已知的保护基团也是可以使用的。在法国专利比如BF2499995中可找到这些保护基团的列举，其内容附在此处作为参考。

如在所述专利BF 2499995中所指出的进行任选的保护基团消除反应。优选的消除模式是借助于选自盐酸、苯磺酸或对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸的酸进行酸式水解。

也优选借助于比如在比如回流下的盐酸水溶液进行任选将>C＝NH水解为酮基团的反应。

在下面的例子中给出借助于盐酸除去叔丁基二甲基甲硅烷基保护基团的例子。

-在传统的条件下进行自由羟基任选酯化的反应。例如可以使用酸或功能衍生物，比如醋酸酐之类的酸酐，在如吡啶的碱存在下进行。

可以在本领域技术人员公知的通常条件下进行基团COOH的任选酯化或皂化。

在传统的条件下进行基团COOH的任选酰胺化。可以对酸的官能衍生物，比如对称的酸酐或混合酸酐使用伯胺或仲胺。

为了制备按照本发明的通式(I)化合物所使用的原料可以是已知的并且是已经商品化的，或者是可按照本领域技术人员公知的方法制备的。

本发明目标化合物具有有意义的药物性能：已经证实它们特别具有蛋白质激酶抑制剂的性能。

在这些蛋白质激酶当中特别举出IGF1R。

在下面的实验部分给出的测试说明了本发明化合物对这些蛋白质激酶的抑制活性。

因此，这些性能使本发明通式(I)化合物可用作治疗恶性肿瘤的药物。

本发明的通式(I)化合物还用在兽医领域。

因此，本发明的目的是可药用的通式(I)化合物作为药物的应用，这些化合物的名称如下：

-1-({2-[(2，5-二氟苯基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮；

所述通式(I)化合物呈各种可能的外消旋、对映体和非对映体的异构体形式，以及所述通式(I)化合物与可药用的无机酸和有机酸或者与无机碱和有机碱的加合盐的形式。

该化合物可通过肠道外、颊部、舌下、直肠或局部给药。

本发明的又一个目的是药物组合物，其特征在于，该组合物含有至少一种通式(I)的药物作为活性成分。

此种组合物可呈可注射溶液或悬浮液、片剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、栓剂、乳剂、软膏和洗剂的形式。这些药物的形式可按照常用的方法制备。可将活性成分加入到在这些组合物中常用的赋形剂，比如水性或非水性载体、滑石粉、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、动物或植物源的脂质体、石蜡衍生物、二醇、各种湿润剂、分散剂或乳化剂、防腐剂当中。

常用的剂量随着被治疗的主体和引发的疾病不同而变化，对于人和口服来说，可以是比如每日10～500mg。

如此，本发明涉及如上所定义的通式(I)化合物或所述通式(I)化合物的可药用盐用于制备用来抑制蛋白质激酶类活性和特别是抑制蛋白质激酶活性的药物方面的应用。

如此，本发明涉及如上所定义的通式(I)化合物或所述通式(I)化合物的可药用盐的应用，其中该蛋白质激酶是蛋白质酪氨酸激酶。

因此，本发明涉及如上所定义的通式(I)化合物或所述通式(I)化合物可药用盐的应用，其中该蛋白质激酶选自EGFR、Fak、FLK-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、flt-1、IGF-1R、KDR、PDGFR、tie2、VEGFR、AKT和Raf。

如此，本发明特别涉及如上所定义的通式(I)化合物或所述通式(I)化合物的可药用盐的应用，其中该蛋白质激酶是IGF1R。

本发明还涉及如上所定义的通式(I)化合物或所述通式(I)化合物的可药用盐的应用，其中该蛋白质激酶是在细胞培养物中，还涉及在哺乳动物中的此应用。

如此，本发明涉及如上所定义的通式(I)化合物或所述通式(I)化合物的可药用盐用于制备用来预防或治疗疾病的药物方面的应用，该疾病的特征在于使蛋白质激酶的活性紊乱，特别是哺乳动物的此类疾病。

本发明涉及如上所定义的通式(I)化合物或所述通式(I)化合物的可药用盐用于制备用来预防或治疗属于如下一类疾病的应用：血管异常增生、纤维变性、肾小球细胞异常增生、代谢异常、过敏反应、哮喘、血栓形成、神经系统疾病、视网膜病、牛皮癣、风湿性关节炎、糖尿病、肌肉退化、肿瘤病、癌症等。

如此，本发明涉及如上所定义的通式(I)化合物或所述通式(I)化合物的可药用盐用于制备用来治疗肿瘤疾病的药物方面的应用。

本发明特别涉及如上所定义的通式(I)化合物或所述通式(I)化合物的可药用盐用于制备用来治疗癌症的药物方面的应用。

在这些癌症当中，本发明特别有意义的是治疗实体肿瘤和治疗耐受细胞毒制剂的癌症。

在这些癌症当中，本发明特别涉及治疗乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、子宫癌、脑癌、肾癌、喉癌、淋巴系统癌、甲状腺癌、泌尿-生殖道癌、包括精囊和前列腺的通道癌、骨癌、胰腺癌、黑色素瘤。

本发明更特别有意义的是治疗乳腺癌、结肠癌和肺癌。

本发明还涉及如上所定义的通式(I)化合物或所述通式(I)化合物的可药用盐用于制备用来进行癌症化疗药物。

作为按照本发明用来进行癌症化疗的药物，可以仅仅使用按照本发明的通式(I)化合物，或者与化疗或放疗联合使用，或者与其它的化疗药物联合使用。

如此，本发明特别涉及还含有其它用来治疗癌症化疗药物的活性成分的如上所定义的药物组合物。

这样的治疗药剂可以是通常使用的抗肿瘤药剂。

作为已知的蛋白质激酶的抑制剂的例子，特别可以举出丁内酯、夫拉平度(flavopiridol)、2-(2-羟基乙基氨基)-6-苄基氨基-9-甲基嘌呤、olomucine、格列卫(glivec)和易瑞沙(iressa)。

按照本发明的通式(I)化合物还有利地与抗增生剂一起使用，作为完全不对列举构成限制的这样的抗增生剂的例子，可以举出芳化酶抑制剂、抗雌激素、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活化剂、烷基化剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤抗代谢物、铂化合物、降低蛋白质激酶活性的化合物，还有抗血管生成化合物、格纳瑞林激动剂、抗雄激素、bengamide、biphophonate和trastuzumab。

作为例子，可以举出抗微管剂，比如紫杉烷类、vinka-alkaloide、烷基化剂，比如环磷酰胺、DNA嵌入剂，比如顺铂、与拓扑异构酶反应的试剂，比如喜树碱和衍生物、蒽环素类，比如阿霉素、抗代谢物，比如5-氟尿嘧啶和衍生物和类似物。

因此本发明涉及作为蛋白质激酶抑制剂的通式(I)化合物，所述通式(I)化合物呈各种可能的外消旋、对映体和非对映体的异构体形式，以及所述通式(I)化合物与可药用的无机酸和有机酸或者与无机碱和有机碱的加合盐的形式，以及它们的前体药物。

本发明特别涉及如上所定义作为IGF1R抑制剂的通式(I)化合物。

本发明更特别地涉及如上所定义作为IGF1R抑制剂的通式(I)化合物。

在Bruker分光光度计上，在400MHz下(AVANCE DRX-400)或在300MHz下(BRUKER AVANCE DPX-300)记录1H NMR谱。以ppm(ppm为单位的δ)，在二甲基亚砜溶剂中，d6(DMSO-d6)参照在303K温度下的2.50ppm给出化学位移。

质谱是在设备Q-Tof-2(Micromass)、ZQ(Micromass)和QuattroPremier(Micromass)上用电喷射(ES)质谱仪进行，或者是在设备Micromass GCTof Premier，70eV的电子冲击质谱仪，或者是在设备Micromass GCTof，氨反应气体，在化学离子化质谱仪上进行的。

LCMS是用Hypersil Gold C18 3×50mm柱子，颗粒直径3μm进行的。

初始条件：

溶剂A：含有0.05％TFA的水 95％

溶剂B：含有0.05％TFA的乙腈 5％

在t_o：145b的压力下流量：0.9mL，注射体积：5μL

在7min中的梯度

时间％ A ％ B

0 95 5

5 5 95

5.5 5 95

6.5 95 5

7 95 5

紫外线检测器，DAD：200<λ<400nm，在设备Q-Tof-2(Micromass)上通过电喷(ES+)测定质量。

下面的制备实施例说明本发明，并不对其构成限制。

实施例1：1-({2-[(2，5-二氯苯基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-5，5-二甲基3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

步骤e)：1-({2-[(2，5-二氯苯基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-5，5-二甲基3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

在0.8g在下面步骤d)中得到的1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮在80cm³甲苯和0.45g2，5-二氯苯胺的溶液里，在氩气的惰性气氛下，在接近20℃的温度下加入0.17g醋酸钯、0.48g 9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)呫吨和2.4g碳酸铯。在回流下加热反应介质18h。在冷却之后，在减压下浓缩反应介质。用快速色谱(SiO₂，二氯甲烷作为洗脱液)提纯得到的残渣。在减压下浓缩含有产物的馏分。如此得到0.46g 1-({2-[(2，5-二氯苯基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-5，5-二甲基3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，它具有如下的特征：

在400MHz下的1H NMR谱：

1.45(s，6H)；4.58(s，2H)；6,92(宽d，J＝5,5Hz，1H)；7，03(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.13(宽s，1H)；7.47(d，J＝8.5Hz，1H)；7.69(d，J＝9.0Hz，2H)；7.88(d，J＝9.0Hz，2H)；8.15(d，J＝5.5Hz，1H)；8.36(d，J＝2.5Hz，1H)；8.46(s，1H)

质谱：(ES)：m/z＝555 [M+H]⁺基础峰

步骤d)：1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

在接近20℃的温度下，在氩气惰性气氛中，在5g如下所述步骤c)中得到的5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮在220mL无水THF的溶液中，加入0.9g氢化钠、在此温度下保持搅拌30min，加入3g在如下所述的步骤b)中得到的2-氯-4-(氯甲基)吡啶在10mL无水THF中的溶液。在60℃下加热反应介质48h。将反应介质倒入冰中，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩，然后在40～60μm的二氧化硅上(二氯甲烷/乙酸乙酯97/03(体积)洗脱)进行色谱提纯。在减压下浓缩含有产物的馏分。如此得到1.17g白色粉末状1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

熔点111℃

质谱(IC)：m/z＝447MNH₄ ⁺，m/z＝430[M+H]⁺基础峰

步骤c)5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

在接近20℃的温度下，在氩气惰性气氛中，在4g4-(三氟甲基)硫-苯基异氰酸酯在40mL甲苯中的溶液里，加入5.12mL三乙基胺和2.8gα-氨基异丁酸甲酯盐酸盐。将如此得到的混合物回流24h，然后冷却到环境温度。在减压下将反应混合物浓缩至干，得到的残余物以乙醚吸收并过滤。用二氯甲烷吸收如此得到的固体，然后用水洗涤，得到2.76g5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

在300MHz下的¹H NMR谱：

1.44(s：6H)；7.62(宽d，J＝8.5Hz：2H)；7.85(宽d，J＝8.5Hz：2H)；8.72(mf：1H).

质谱：(IC)：m/z＝322MNH₄ ⁺

步骤b)：2-氯-4-(氯甲基)吡啶

在11.3g如下所述在步骤a)中得到的(2-氯吡啶-4-基)甲醇在200mL二氯甲烷中的溶液里加入6.896mL亚硫酰氯，然后加入2.1mL二甲基甲酰胺，将反应混合物搅拌3h，然后滴加50mL水。用硫酸镁干燥溶液，过滤并在真空下浓缩，得到12.8g(100％)琥珀色液体产物，不经提纯就直接使用。

R_fCCM二氧化硅＝0.44(洗脱液二氯甲烷)

步骤a)：(2-氯-吡啶-4-基)甲醇

在40℃下，在氩气下，在45min内在14.85g 2-氯异烟酸乙酯在300mL乙醇中的溶液里分批加入9.08g硼氢化钠。在添加之后，将反应混合物搅拌15min，然后逐步升温到回流温度，并且保持4h。在返回到环境温度之后，加入50mL饱和氯化铵溶液并在减压下蒸发溶剂。在200mL水中处理残渣，用3×100mL乙酸乙酯萃取，用2×100mL饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并且过滤。在减压下蒸发溶剂之后，得到11.4g白色固体状产物。

R_fCCM二氧化硅＝0.38(洗脱液二氯甲烷/甲醇90/10)。

实施例2：N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}哌啶-1-酰胺

按照在实施例1中所述的操作模式，从0.4g在实施例1的步骤d)中得到的1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮和0.18g 1-哌啶羧酰胺代替实施例1中的2，5-二氯苯胺制备此化合物。在用快速填充色谱(SiO2，二氯甲烷/甲醇98/02(体积)作为洗脱液)提纯之后，得到0.21g的N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}哌啶-1-羧酰胺，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

从1.39到1.60(m，6H)；1.41(s，6H)；3，42(m，4H)；4.59(s，2H)；7，01(dd，J＝1,0和5.5Hz，1H)；7.67(d，J＝8.5Hz，2H)；7.82(宽s，1H)；7.86(d，J＝8.5Hz，2H)；8.16(d，J＝5.5Hz，1H)；9.05(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝522 [M+H]⁺基础峰

实施例3：3，4-二氯-N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}苯甲酰胺

在接近20℃的温度下，在氩气惰性气氛中，在0.7g在实施例1的步骤d)中得到的1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮、70cm³二噁烷和0.63g 3，4-二氯苯甲酰胺的溶液中加入0.16g碘化铜、0.11g双甲基环己烷二胺和0.665g碳酸钾。将反应介质加热到回流18h。在冷却之后，在减压下浓缩反应介质。用快速色谱(SiO₂，二氯甲烷/乙酸乙酯95/05(体积)作为洗脱液)提纯得到的残渣。减压下浓缩含有产物的馏分。如此得到0.4993，4-二氯-N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}苯甲酰胺，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.45(s，6H)；4.69(s，2H)；7.25(dd，J＝1.5和5.5Hz，1H)；7.67(d，J＝8.5Hz，2H)；7.79(d，J＝8.5Hz，1H)；7.87(d，J＝8.5Hz，2H)；7.98(dd，J＝2.0和8.5Hz，1H)；8.21(宽s，1H)；8.28(d，J＝2.0Hz，1H)；8.36(d，J＝5.5Hz，1H)；11.05(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝583 [M+H]⁺基础峰

实施例4：1-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3-甲基脲

步骤c)：1-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3-甲基脲

在氩气保护下，在0.69g在如上所述步骤b)中得到的1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮在20mL二噁烷中的溶液里相继加入0.166g甲基脲、1.85g碳酸铯、0.104g 9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)呫吨和0.33g醋酸钯。将反应混合物回流加热2.5小时，然后在减压下浓缩，用二氧化硅柱子和用环己烷和乙酸乙酯的混合物(20/80体积)洗脱，得到0.11g的1-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3-甲基脲，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.44(s，6H)；2.73(d，J＝5.0Hz，3H)；4，60(s，2H)；6.97(dd，J＝2.0和5.5Hz，1H)；7.30(宽s，1H)；8.04(d，J＝9.0Hz，2H)；8.12(d，J＝5.5Hz，1H)；8.17(宽q，J＝5.0Hz，1H)；8.31(d，J＝9.0Hz，2H)；9.18(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝500 [M+H]⁺基础峰

步骤b)：1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

在氩气下，在5g如下所述步骤a)中得到的3-(4-三氟甲磺酰基苯基)-5，5-二甲基-四氢咪唑-2，4-二酮在180mL四氢呋喃中的溶液里相继加入0.88g60％的氢化钠和3.61g2-氯-4-氯甲基吡啶。将溶液回流加热24h。将冷却的反应混合物倒入蒸馏水中，然后用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。用二氧化硅柱子和用环己烷与乙酸乙酯混合物(70/30体积)作为洗脱液对残渣进行色谱提纯，得到2.29g的1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.44(s，6H)；4.68(s，2H)；7.49(宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.42(宽s，1H)；8.07(d，J＝9.0Hz，2H)；8.31(d，J＝9.0Hz，2H)；8.37(d，J＝5.5Hz，1H).

质谱：(ES)：m/z＝462 [M+H]⁺基础峰

步骤a)：5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-四氢咪唑-2，4-二酮

在-20℃和氩气保护下，在9.56mL双光气在甲苯中的溶液里相继加入2.4g兽碳黑(碳黑3S)、16.2g 4-三氟磺酰基苯胺在150mL甲苯中的溶液和200mL甲苯。将反应混合物回流加热2小时，然后冷却到环境温度。然后加入在150mL甲苯中的13.2692，2-甲基甘氨酸甲酯，然后加入50.55mL三乙基胺。将反应混合物回流加热15小时，冷却到环境温度然后过滤。相继用水和氯化钠饱和溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙醚处置残渣，将形成的固体过滤并干燥，得到14.5g的5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.44(s，6H)；7.99(d，J＝9.0Hz，2H)；8.27(d，J＝9.0Hz，2H)；8.81(宽s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝337 [M+H]⁺基础峰

实施例5：1-({2-[(2，5-二氟苯基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-5，5-二甲基3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

在氩气惰性气氛中，在42.9mg在实施例1的步骤d)中得到的1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮在5mL二噁烷中的溶液里加入2.2mg醋酸钯、6.9mg 9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)呫吨和123mg碳酸铯。在120℃加热反应混合物12小时，冷却到环境温度，并在减压下浓缩。用制备色谱HPLC(C18反相柱子，用含有0.1％三氟醋酸的水/乙腈梯度洗脱)提纯得到的残渣。在减压蒸出溶剂之后得到26.4mg的1-({2-[(2，5-二氟苯基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-5，5-二甲基3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

LCMS：m/z＝523.27[M+H]⁺；RT：1.95min

实施例6：3，5-二氯-N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}苯甲酰胺

在氩气惰性气氛中，在42.9mg在实施例1的步骤d)中得到的1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮和28.2mg 3，5-二氯苯甲酰胺在5mL二噁烷中的溶液里加入2.2mg醋酸钯、6.9mg 9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)呫吨和123mg碳酸铯。在120℃加热反应混合物12小时，冷却到环境温度，并在减压下浓缩。用制备色谱HPLC(C18反相柱子，用含有0.1％三氟醋酸的水/乙腈梯度洗脱)提纯得到的残渣。在减压蒸出溶剂之后得到22.6mg的3，5-二氯-N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}苯甲酰胺，其特征如下：

LCMS：TR＝2.40min，m/z＝583.30[M+H]⁺

实施例7：2-氯-N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-6-氟-3-甲基苯甲酰胺

在氩气惰性气氛中，在42.9mg在实施例1的步骤d)中得到的1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮和27.9mg 2-氯-6氟-3-甲基苯甲酰胺在5mL二噁烷中的溶液里加入2.2mg醋酸钯、6.9mg 9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)呫吨和123mg碳酸铯。在120℃加热反应混合物12小时，冷却到环境温度，并在减压下浓缩。用制备色谱HPLC(C18反相柱子，用含有0.1％三氟醋酸的水/乙腈梯度洗脱)提纯得到的残渣。在减压蒸出溶剂之后得到18.2mg的2-氯-N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-6-氟-3-甲基苯甲酰胺，其特征如下：

LCMS：m/z＝581.31[M+H]⁺；RT：2.28min

实施例8：3-({4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}氨基)-N，N-二甲基苯甲酰胺

在氩气惰性气氛中，在42.9mg在实施例1的步骤d)中得到的1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮和24.4mg 3-氨基-N，N-二甲基苯甲酰胺在5mL二噁烷中的溶液里加入2.2mg醋酸钯、6.9mg 9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)呫吨和123mg碳酸铯。在120℃加热反应混合物12小时，冷却到环境温度，并在减压下浓缩。用制备色谱HPLC(C18反相柱子，用含有0.1％三氟醋酸的水/乙腈梯度洗脱)提纯得到的残渣。在减压蒸出溶剂之后得到33.2mg的3-({4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}氨基)-N，N-二甲基苯甲酰胺，其特征如下：

LCMS：m/z＝558.23[M+H]⁺；RT：1.46min

实施例9：1-[(2-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

步骤d)：1-[(2-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

将100mg在下面的步骤c)中得到的5，5-二甲基-1-{[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮和44.5mg(R)2-氨基-1-丙醇在2mL二噁烷中的溶液倒入用聚四氟乙烯隔膜封口的试管中。将试管放入微波炉(Emrys Optimizer，Personal Chemistry)中，并将此溶液在120℃下搅拌1小时。在冷却到环境温度之后，在减压下蒸出溶剂并用制备色谱HPLC(C18反相柱子，用含有0.1％三氟醋酸的水/乙腈进行梯度洗脱)提纯残渣。在将溶液进行冷冻干燥之后得到白色固体，将其用饱和碳酸氢钠溶液处理并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机相并蒸发，得到49.7mg的1-[(2-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

d＝8.32(d，2H)；8.22(d，1H)；8.05(d，2H)；6.80(d，1H)；6.67(d，1H)；4.65(t，1H)；4.46(s，2H)；3.93(m，1H)；3.44(m，1H)；1.48(s，6H)；1.09(s，3H)

质谱：(ES)：m/z＝502 [M+H]⁺基础峰

步骤c)：5，5-二甲基-1-{[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

在4.90g下面步骤b)中得到的5，5-二甲基-1-{[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮在80mL二氯甲烷的溶液里加入16.37g 3-氯过苯甲酸(70％)。在环境温度下搅拌反应混合物16小时，加入2.73g 3-氯过苯甲酸(70％)，在40℃下加热反应混合物2小时。然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤溶液两次。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并减压蒸出溶剂。用二氧化硅柱状色谱并用己烷和乙酸乙酯进行梯度洗脱提纯残渣，得到4.30g的5，5-二甲基-1-{[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR波谱：

d＝9.06(d，1H)；8.32(d，2H)；8.03(m，3H)；4.89(s，2H)；3.43(s，3H)；1.51(s，6H)

质谱：(ES)：m/z＝508 [M+H]⁺

步骤b)：5，5-二甲基-1-{[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

在0℃下，在1.00g实施例1的步骤c)中得到的5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮在10mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液里加入0.087g氢化钠。在搅拌10min之后，加入2.88g的4-溴甲基-2-甲硫基嘧啶在己烷中的40％溶液，在环境温度下搅拌该混合物4小时。然后减压蒸出溶剂，用制备色谱HPLC(C18反相柱子，用含有0.1％三氟醋酸的水/乙腈进行梯度洗脱)提纯残渣。在对馏分进行冷冻干燥之后得到1.12g的5，5-二甲基-1-{[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

8.59(d，1H)；7.86(d，2H)；7.65(d，2H)；7.32(d，1H)；4.65(s，2H)；2.55-2.45(s，3H)；1.45(s，6H)

质谱：(ES)：m/z＝443 [M+H]⁺

如在上面的总示意式中所指出来制备其名称和结构在下面叙述的实施例10～17。

实施例10：_3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]嘧啶-2-基}-1，1-二甲基脲

步骤i)：_3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]嘧啶-2-基}-1，1-二甲基脲

在氩气保护下，在90mg下面步骤h)中得到的{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]嘧啶-2-基}氨基甲酸苯酯在4mL四氢呋喃的溶液里加入0.85mL 2M的二甲胺在四氢呋喃中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物15小时，并在减压下浓缩。用二氧化硅柱状色谱和用二氯甲烷和甲醇混合物(98/2体积)洗脱提纯残渣，得到30mg的3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]嘧啶-2-基}-1，1-二甲基脲，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.45(s，6H)；2.90(s，6H)；4.57(s，2H)；7.09(d，J＝5.5Hz，1H)；7.67(d，J＝8.5Hz，2H)；7.86(d，J＝8.5Hz，2H)；8.48(d，J＝5.5Hz，1H)；9.25(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝483 [M+H]⁺

步骤h)：{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]嘧啶-2-基}氨基甲酸苯酯

在0℃和氩气保护下，在0.8g下面步骤g)中得到的1-[(2-氨基嘧啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮在40mL四氢呋喃中的溶液里相继加入0.257mL吡啶和0.34mL氯甲酸苯酯，然后在环境温度下搅拌该溶液15小时。在乙酸乙酯中处置反应混合物，相继用浓盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。在过滤之后减压浓缩该溶液，并用二氧化硅柱状色谱提纯残渣，用乙酸乙酯和环己烷混合物(65/35体积)洗脱，得到0.68g的{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]嘧啶-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.46(s，6H)；4.67(s，2H)；6.75(m，3H)；在7.02到7.50(m，3H)；7.60(d，J＝8.5Hz，2H)；7.82(d，J＝8.5Hz，2H)；8.61(d，J＝5.5Hz，1H)；9.30(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝532 [M+H]⁺

步骤g)1-[(2-氨基嘧啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

在0.49g下面步骤f)中得到的5，5-二甲基-1{[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮在2.2mL二噁烷中的溶液里加入2.2mL浓氨水。在120℃温度下微波加热反应混合物1小时，再在环境温度下放置15小时，然后在减压下浓缩。用二氧化硅柱状色谱，用乙酸乙酯和环己烷混合物(75/25体积)洗脱提纯残渣，得到0.31g1-[(2-氨基嘧啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.43(s，6H)；4.41(s，2H)；6.59(s，2H)；6.66(d，J＝5.5Hz，1H)；7.66(d，J＝8.5Hz，2H)；7.86(d，J＝8.5Hz，2H)；8.19(d，J＝5.5Hz，1H).

质谱：(IE)：m/z＝411：[M]⁺(基础峰)

m/z＝396：[M]⁺-CH₃

m/z＝303：[M]⁺-C₆H₆N₃

m/z＝109：[C₅H₆N₃]⁺

步骤f)5，5-二甲基-1-{[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

在氩气保护下，将1.32g在实施例1的步骤c)中得到的5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮加入到0.26g氢化钠在30mL二甲基甲酰胺中的悬浮液里。在环境温度下搅拌1.5小时之后，加入1.35g在下面步骤e)中得到的4-(氯甲基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶在5mL二甲基甲酰胺中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物15小时，然后将其倒入蒸馏水中并用乙酸乙酯萃取。相继用水、饱和氯化钠溶液洗涤水相，用硫酸镁干燥并过滤，在减压下浓缩。用二氧化硅柱子和用乙酸乙酯与环己烷的混合物(65/35体积)洗脱提纯残渣，得到0.3595，5-二甲基-1{[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.49(s，6H)；3.41(s，3H)；4.88(s，2H)；7.66(d，J＝8.5Hz，2H)；7.86(d，J＝8.5Hz，2H)；7.99(d，J＝5.5Hz，1H)；9.04(d，J＝5.5Hz，1H).

质谱：(ES)：m/z＝475 [M+H]⁺

m/z＝473 [M-H]^-

步骤e)：4-(氯甲基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶

在1.2g在下面步骤d)中得到的[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]甲醇在28mL二氯甲烷中的溶液里相继加入2.28mL二甲基甲酰胺和0.56mL亚硫酰氯。在环境温度下搅拌反应混合物2小时，然后在减压下浓缩，得到1.3g的4-(氯甲基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

3.42(s，3H)；4.95(s，2H)；7.99(d，J＝5.5Hz，1H)；9.12(d，J＝5.5Hz，1H)

质谱：(IE)：m/z：＝206：[M]⁺

m/z：＝191：[M]⁺-CH₃

m/z：＝142：[M]⁺-SO₂

m/z：＝127：[M]⁺-SO₂CH₃(基础峰)

步骤d)：[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]甲醇

在2.66g在下面步骤c)中得到的2-(甲基磺酰基)-4[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]嘧啶在244mL乙醇中的溶液里加入0.8mL浓盐酸。在环境温度下搅拌反应混合物1小时，然后在减压下浓缩，得到1.2g的[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]甲醇，其特征如下：

在300MHz下的¹H NMR谱：

3.40(s，3H)；4.68(d，J＝5.5Hz，2H)；5.87(t，J＝5.5Hz，1H)；7.85(d，J＝5.5Hz，1H)；9.02(d，J＝5.5Hz，1H).

质谱：(IE)：m/z：＝188：[M]⁺

m/z：＝158：[M]⁺-CH₂O

m/z：＝124：[M]⁺-SO₂

m/z：＝109：[M]⁺-SO₂CH₃(基础峰)

步骤c)：2-(甲基磺酰基)-4[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]嘧啶

在2.63g在下面步骤b)中得到的2-(甲硫基)-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]嘧啶在79mL二氯甲烷和8.8mL甲醇中的溶液里加入8.3g间氯过苯甲酸。在环境温度下搅拌反应混合物5小时。然后相继用饱和亚硫酸氢钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥并过滤。然后减压蒸出溶剂，得到3.02g的2-(甲基磺酰基)-4[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]嘧啶，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR波谱：

从1.40到1.87(m，6H)；3.40(s，3H)；3.49(m，1H)；3.79(m，1H)；4.74(d，J＝16.0Hz，1H)；4.80(t，J＝3.0Hz，1H)；4.83(d，J＝16.0Hz，1H)；7.86(d，J＝5.5Hz，1H)；9.05(d，J＝5.5Hz，1H)

质谱：(ES)：m/z＝273 [M+H]⁺(基础峰)

m/z＝189 [M+H]⁺-C₅H₉O(基础峰)

步骤b)：2-(甲硫基)-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]嘧啶

在3.4g在下面步骤a)中得到的[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]甲醇在60mL二氯甲烷中的溶液里加入2.197g 3，4-二氢吡喃和0.414g对甲苯磺酸。在环境温度下搅拌反应混合物15小时，然后回流加热1小时并在冰浴中冷却。然后相继用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。在二氧化硅柱子上用乙酸乙酯和环己烷混合物(10/90体积)对残渣进行色谱提纯，得到4.75g的2-(甲硫基)-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]嘧啶，其特征如下：

在300MHz下的¹H NMR谱：

从1.40到1.87(m，6H)；2.50(掩蔽的s，3H)；3.48(m，1H)；3.78(m，1H)；4.51(d，J＝15.0Hz，1H)；4.65(d，J＝15.0Hz，1H)；4.74(t，J＝3.0Hz，1H)；7.23(d，J＝5.5Hz，1H)；8.61(d，J＝5.5Hz，1H).

质谱：(IE)：m/z＝240 [M]⁺

m/z＝140 [M]⁺-C₅H₉O₂

质谱：(IC)：m/z＝241 [M+H]⁺

步骤a)：[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]甲醇

在氩气保护下，在10g 4-甲酰基-2-(甲硫基)嘧啶在200mL甲醇中的溶液里分批加入4.9g硼氢化钠。在环境温度下搅拌反应混合物15小时，然后减压浓缩。在二氯甲烷中处置残渣，相继用水、饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。在二异丙基醚中研制残渣，得到5.4g[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]甲醇，其特征如下：

在300MHz下的¹H NMR谱：

2.49(s，3H)；4.49(d，J＝5.5Hz，2H)；5.60(t，J＝5.5Hz，1H)；7.24(d，J＝5.5Hz，1H)；8.60(d，J＝5.5Hz，1H).

质谱：(IE)：m/z＝156 [M]⁺

m/z＝138 [M]⁺-H₂O

实施例11：5，5-二甲基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

在氩气保护下，在0.13g在实施例10的步骤g)中得到的1-[(2-氨基嘧啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮在10mL二噁烷中的溶液里，相继加入0.1g 3-溴吡啶、0.39g碳酸铯、0.044g 9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)呫吨(Xantphos)和0.015g醋酸钯。在100℃下加热反应混合物15小时，然后在减压下浓缩。用二氧化硅柱子和用二氯甲烷、乙腈和甲醇的混合物(98/1/1体积)对残渣进行色谱提纯，得到0.0264g 5，5-二甲基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.45(s，6H)；4.61(s，2H)；7.00(d，J＝5.5Hz，1H)；7.21(dd，J＝5.0和8.0Hz，1H)；7.70(d，J＝8.5Hz，2H)；7.87(d，J＝8.5Hz，2H)；8.14(宽d，J＝5.5Hz，1H)；8.19(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.48(d，J＝5.5Hz，1H)；8.92(宽d，J＝5.0Hz，1H)；9.80(s，1H)

质谱：(ES)：m/z＝489 [M+H]⁺

m/z＝487 [M-H]^-

实施例12：3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]嘧啶-2-基}-1，1-二甲基脲

步骤c)：_3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]嘧啶-2-基}-1，1-二甲基脲

在0.12g下面步骤b)中得到的{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]嘧啶-2-基}-氨基甲酸苯酯在4mL四氢呋喃中的溶液里加入1.06mL二甲基胺在四氢呋喃中的2M溶液。在氩气保护下，在环境温度下搅拌反应混合物3小时，然后在减压下浓缩。用二氧化硅柱状色谱和用二氯甲烷和甲醇的混合物(98/2体积)洗脱对残渣进行色谱提纯，得到0.06g 3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]嘧啶-2-基}-1，1-二甲基脲，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.48(s，6H)；2.89(s，6H)；4.59(s，2H)；7.11(d，J＝5.5Hz，1H)；8.03(d，J＝8.5Hz，2H)；8.30(d，J＝8.5Hz，2H)；8.48(d，J＝5.5Hz，1H)；9.27(s，1H)

质谱：(ES)：m/z＝515 [M+H]⁺

m/z＝513 [M-H]^-

步骤b)：{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]嘧啶-2-基}-氨基甲酸苯酯

在0℃和氩气保护下，在0.8g在下面步骤a)中得到的1-[(2-氨基嘧啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮在40mL四氢呋喃的溶液里相继加入0.184g吡啶和0.23mL氯甲酸苯酯，然后在环境温度下搅拌该溶液15小时。在乙酸乙酯中处置反应混合物，相继用浓盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。在过滤之后，在减压下浓缩该溶液，并用二氧化硅柱子和用乙酸乙酯和环己烷混合物(65/35体积)洗脱对残渣进行色谱提纯，得到0.68g的{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]嘧啶-2-基}-氨基甲酸苯酯，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.43(s，6H)；4.55(s，2H)；7.01(d，J＝5.5Hz，1H)；7.08(d，J＝7.5Hz，2H)；7.28(部分掩蔽的t，J＝7.5Hz，1H)；7.31(t，J＝7.5Hz，2H)；7.84(s，1H)；7.86(d，J＝8.5Hz，2H)；7.97(d，J＝8.5Hz，2H)；8.50(d，J＝5.5Hz，1H).

质谱：(ES)：m/z＝563 [M+H]⁺

步骤a)：1-[(2-氨基嘧啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

在0.91g下面步骤c)中得到的1-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基甲基)-5，5-二甲基-3-(4-三氟甲基磺酰基苯基)-四氢咪唑-2，4-二酮在5mL二噁烷中的溶液里加入5mL浓氨水。用微波在120℃加热反应混合物1小时，然后在环境温度下放置15小时，然后，在减压下浓缩。在二氧化硅柱子上用乙酸乙酯和环己烷的混合物(70/30体积)洗脱对残渣进行色谱提纯，得到0.54g 1-[(2-氨基嘧啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.46(s，6H)；4.43(s，2H)；6.59(宽s，2H)；6.69(d，J＝5.5Hz，1H)；8.03(d，J＝8.5Hz，2H)；8.19(d，J＝5.5Hz，1H)；8.30(d，J＝8.5Hz，2H)

质谱：(ES)：m/z＝444 [M+H]⁺

实施例13：5，5-二甲基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)吡啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

步骤c)：5，5-二甲基-1-{[2-(嘧啶-5-基氢基)吡啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

在氩气保护下，在0.36g在下面步骤b)中得到的1-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮在20mL二噁烷中的溶液里，相继加入0.19g 5-溴嘧啶、0.056g 9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)呫吨(Xantphos)、0.027g醋酸钯和1g碳酸铯。在90℃下加热反应混合物3小时，过滤并在减压下浓缩。在二氧化硅柱子上用二氯甲烷和甲醇混合物(98/2体积)洗脱，对残渣进行色谱提纯，得到0.15g 5，5-二甲基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)吡啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.48(s，6H)；4.61(s，2H)；6.90(宽s，e，1H)；6.94(宽d，J＝5.5Hz，1H)；8.07(d，J＝8.5Hz，2H)；8.19(d，J＝5.5Hz，1H)；8.31(d，J＝8.5Hz，2H)；8.70(s，1H)；9.12(s，2H)；9.38(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝521 [M+H]⁺

m/z＝519 [M-H]^-

步骤b)：1-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

在1.5g在下面步骤a)中得到的N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}乙酰胺在25mL甲醇中的溶液里加入0.62mL30％的氢氧化钠水溶液。在50℃下加热反应混合物24小时，然后在减压下浓缩。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(85/15体积)洗脱，对残渣进行色谱提纯，得到0.4g1-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.50(s，6H)；3.41(s，3H)；4.89(s，2H)；8.00(d，J＝7.0Hz，1H)；8.03(d，J＝8.5Hz，2H)；8.30(d，J＝8.5Hz，2H)；9.05(d，J＝7.0Hz，1H).

质谱：(ES)：m/z＝443 [M+H]⁺

步骤a)：N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}乙酰胺

在氩气保护下，在3g在实施例4的步骤b)中得到的1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲磺酰基]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮在60mL二噁烷中的溶液里相继加入0.96g乙酰胺、0.45g 9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)呫吨(Xantphos)、0.146g醋酸钯和7.4g碳酸铯。回流加热反应混合物5小时，然后过滤并在减压下浓缩。在二氧化硅柱子上用乙酸乙酯和环己烷的混合物(60/40体积)洗脱，对残渣进行色谱提纯，得到1.5g N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}乙酰胺，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.43(s，6H)；2.07(s，3H)；4.63(s，2H)；7.15(dd，J＝1，5et 5.5Hz，1H)；8.03(d，J＝8.5Hz，2H)；8.11(宽s，1H)；8.24(d，J＝5.5Hz，1H)；8.30(d，J＝8.5Hz，2H)；10.5(宽s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝485 [M+H]⁺

m/z＝483 [M-H]^-

实施例14：5，5-二甲基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)吡啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

步骤c)：5，5-二甲基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)吡啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

在氩气保护下，在0.2g在下面步骤b)中得到的1-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮在5mL二噁烷中的溶液里相继加入0.1g 5-溴嘧啶、0.025g 9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)呫吨(Xantphos)、0.01g醋酸钯和0.55g碳酸铯。回流加热反应混合物15小时，然后过滤并在减压下浓缩。在二氧化硅柱子上用二氯甲烷、甲醇和氨的混合物(93/6/1体积)洗脱，对残渣进行色谱提纯，得到0.02g 5，5-二甲基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)吡啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

在300MHz下的¹H NMR谱：

1.45(s，6H)；4.59(s，2H)；6.90(宽s，e，1H)；6.92(宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.69(d，J＝8.5Hz，2H)；7.87(d，J＝8.5Hz，2H)；8.18(d，J＝5.5Hz，1H)；8.70(s，1H)；9.13(s，2H)；9.40(s，1H)

质谱：(ES)：m/z＝489 [M+H]⁺

m/z＝487 [M-H]^-

步骤b)：1-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

在1.54g在下面步骤a)中得到的N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}乙酰胺在25mL甲醇中的溶液里加入0.68mL 30％的氢氧化钠水溶液。在50℃下加热反应混合物8小时，然后在减压下浓缩。在二氧化硅柱子上用二氯甲烷和甲醇的混合物(98/2体积)洗脱，对残渣进行色谱提纯，得到0.77g1-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.40(s，6H)；4.44(s，2H)；5.88(宽s，.2H)；6.42(宽s，1H)；6.50(dd，J＝1.5et5.5Hz，1H)；7.67(d，J＝8.5Hz，2H)；7.83(d，J＝5.5Hz，1H)；7.88(d，J＝8.5Hz，2H).

质谱：(ES)：m/z＝411 [M+H]⁺

步骤a)：N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}乙酰胺

在氩气保护下，在3g在实施例1的步骤d)中得到的1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮在60mL二噁烷中的溶液里相继加入1.03g乙酰胺、0.48499，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)呫吨(Xantphos)、0.156g醋酸钯和7.96g碳酸铯。在90℃下加热反应混合物5小时，然后过滤并在减压下浓缩。在二氧化硅柱子上用乙酸乙酯和环己烷的混合物(50/50体积)洗脱对残渣进行色谱提纯，得到2.85g N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}乙酰胺，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.41(s，6H)；2.09(s，3H)；4.63(s，2H)；7.13(dd，J＝1.5和5.5Hz，1H)；7.66(d，J＝8.5Hz，2H)；7.88(d，J＝8.5Hz，2H)；8.11(宽s，1H)；8.24(d，J＝5.5Hz，1H)；10.5(宽s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝453 [M+H]⁺

m/z＝451 [M-H]^-

实施例15：5，5-二甲基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)嘧啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

在氩气保护下，在0.13g实施例10的步骤g)中得到的1-[(2-氨基嘧啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮在10mL二噁烷中的溶液里相继加入0.075g 5-溴嘧啶、0.02g 9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)呫吨(Xantphos)、00.007g醋酸钯和0.39g碳酸铯。回流加热反应混合物15小时，然后过滤并在减压下浓缩。在二氧化硅柱子上用二氯甲烷和甲醇混合物(98/2体积)洗脱对残渣进行色谱提纯，得到0.043g 5，5-二甲基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)嘧啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.45(s，6H)；4.64(s，2H)；7.06(d，J＝5.5Hz，1H)；7.71(d，J＝8.5Hz，2H)；7.86(d，J＝8.5Hz，2H)；8.52(d，J＝5.5Hz，1H)；8，76(s，1H)；9.18(s，2H)；10.0(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝490 [M+H]⁺

m/z＝488 [M-H]^-

实施例16：5，5-二甲基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)嘧啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

在氩气保护下，在0.36g在实施例10的步骤g)中得到的1-[(2-氨基嘧啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮在20mL二噁烷中的溶液里相继加入0.19g 5-溴嘧啶、0.055g 9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)呫吨(Xantphos)、0.018g醋酸钯和1g碳酸铯。回流加热反应混合物，过滤并在减压下浓缩。在二氧化硅柱子上用二氯甲烷和甲醇混合物(98/2体积)洗脱对残渣进行色谱提纯，得到0.16g 5，5-二甲基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)嘧啶-4-基]甲基}-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.48(s，6H)；4.67(s，2H)；7.10(d，J＝5.5Hz，1H)；8.08(d，J＝8.5Hz，2H)；8.30(d，J＝8.5Hz，2H)；8.52(d，J＝5.5Hz，1H)；8.76(s，1H)；9.19(s，2H)；10.0(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝522 [M+H]⁺

m/z＝520 [M-H]^-

实施例17：1-({2-[(5-氟吡啶-3-基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

在氩气保护下，在0.2g实施例14的步骤b)中得到的1-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮在5mL二噁烷中的溶液里相继加入0.087g 5-溴-3-氟吡啶、0.025g 9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)呫吨(Xantphos)、0.010g醋酸钯和0.7g碳酸铯。回流加热反应混合物3.5小时，然后过滤并在减压下浓缩。在二氧化硅柱子上用丙酮在二氯甲烷中梯度洗脱对残渣进行色谱提纯，得到0.17g1-({2-[(5-氟吡啶-3-基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮。其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.45(s，6H)；4.59(s，2H)；6.90(宽s，1H)；6.92(宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.69(d，J＝8.5Hz，2H)；7.88(d，J＝8.5Hz，2H)；8.05(d，J＝2.5Hz，1H)；8.20(d，J＝5.5Hz，1H)；8.38(td，J＝2.5et 12.5Hz，1H)；8.50(t，J＝2.5Hz，1H)；9.55(宽m，1H).

质谱：(ES)：m/z＝506 [M+H]⁺

本发明特别包括属于如下通式(Ia)的通式(I)化合物：

其中n和NR4R5具有如上所指出的意义。

通式(Ia)化合物特别可以如在总示意式3中所指出分两步制备(化合物Z和AA)。

分子中基团NR4R5具有如上所指出的编号ex18～ex40值的如上所定义的通式(Ia)化合物，分别相当于属于本发明的实施例18～40：实施例18化合物的制备方法如在下面所叙述，实施例19～43的化合物如对实施例18化合物所指出的方法制备，只是在步骤B)中用适当的通式HNR4R5的中间体替代3-吡咯烷-1-基丙胺。

按照本发明具有不同基团NR4R5的化合物的例子如在下面所指出：

实施例18：1-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)脲

步骤b)：1-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)脲

在0.15g在下面步骤a)中得到的{{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸乙酯在2mL N-甲基吡咯烷酮中的溶液里添加0.316mL 3-吡咯烷-1-基丙胺。在微波炉中在130℃下加热该溶液1小时。然后用10mL蒸馏水稀释反应混合物，并用30mL乙酸乙酯萃取3次。在减压下浓缩合并的有机相，在二氧化硅柱子上(用二氯甲烷和甲醇/氨混合物(85/15体积)进行梯度洗脱)，得到0.072g 1-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)脲，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.42(s，6H)；1.61(m，2H)；1.67(m，4H)；2.41(m，6H)；3.20(q，J＝6.5Hz，2H)；4.56(s，2H)；6.94(宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.32(宽s，1H)；7.67(d，J＝9.0Hz，2H)；7.87(d，J＝9.0Hz，2H)；8.11(d，J＝5.5Hz，1H)；8.27(m，1H)；9.11(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝565 [M+H]⁺基础峰

步骤a)：{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸乙酯

在氩气保护下，在4.3g在实施例1的步骤d)中得到的1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮在105mL二噁烷中的溶液里相继加入1.36g氨基甲酸乙酯、12.38g碳酸铯、0.22g醋酸钯和0.58g 9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)呫吨。回流加热反应混合物2小时，过滤并在减压下浓缩。用乙基醚研制残渣，得到3.56g{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸乙酯，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.23(t，J＝7.5Hz，3H)；1.42(s，6H)；4.14(q，J＝7.5Hz，2H)；4.62(s，2H)；7.09(dd，J＝1.5和5.5Hz，1H)；7.66(d，J＝8.5Hz，2H)；7.86(m，3H)；8.20(d，J＝5.5Hz，1H)；10.1(宽s，1H).

质谱：(IE)：m/z＝482 [M]⁺(基础峰)

m/z＝467 [M-CH₃]⁺(基础峰)

m/z＝410 [M-CO₂C₂H₅]⁺

实施例19：1-环戊基-3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}脲

如实施例18的步骤b)制备，只是用环戊胺代替3-吡咯烷-1-基，用四氢呋喃代替N-甲基吡咯烷酮，在140℃下加热2小时，得到97mg 1-环戊基-3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}脲，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR波谱：

1.39(部分掩蔽的m，2H)；1.42(s，6H)；de1.50à1.72(m，4H)；1.86(m，2H)；4.00(m，1H)；4.58(s，2H)；6.94(宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.36(宽s，1H)；7.65(d，J＝8.5Hz，2H)；7.87(d，J＝8.5Hz，2H)；8.11(d，J＝5.5Hz，1H)；8.20(宽d，J＝7.5Hz，1H)；9.02(s，1H)

质谱：(ES)：m/z＝522 [M+H]⁺

m/z＝520 [M-H]^-

实施例20：1-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3-(2-吡咯烷-1-基乙基)脲

如实施例18的步骤b)制备，只是用N-(2-氨基乙基)吡咯烷代替3-吡咯烷-1-基丙胺，得到93mg 1-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3-(2-吡咯烷-1-基乙基)脲，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR波谱：

1.42(s，6H)；1.69(m，4H)；2.47(m，4H)；2.52(部分掩蔽的t，J＝6.5Hz，2H)；3.27(q，J＝6.5Hz，2H)；4.58(s，2H)；6.94(d宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.36(宽s，1H)；7.67(d，J＝9.0Hz，2H)；7.87(d，J＝9.0Hz，2H)；8.10(d，J＝5.5Hz，1H)；8.25(宽m，1H)；9.17(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝551 [M+H]⁺

m/z＝411 [MH-C₇H₁₂N₂O]⁺

m/z＝141；C₇H₁₃N₂O⁺基础峰

实施例21：1-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3-(4-吡咯烷-1-基丁基)脲

如实施例18的步骤b)制备，只是用1-(4-氨基丁基)吡咯烷代替3-吡咯烷-1-基丙胺，得到100mg1-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3-(4-吡咯烷-1-基丁基)脲，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.42(s，6H)；1.47(m，4H)；1.65(m，4H)；2.38(m，6H)；3.17(q，J＝6.5Hz，2H)；4.58(s，2H)；6.95(宽d，，J＝5.5Hz，1H)；7.32(宽s，1H)；7.67(d，J＝9.0Hz，2H)；7.87(d，J＝9.0Hz，2H)；8.12(d，J＝5.5Hz，1H)；8.26(宽m，1H)；9.12(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝579 [M+H]⁺(基础峰)

m/z＝290 [M+2H]^2+/2基础峰

实施例22：1-环丙基-3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}脲

如实施例18的步骤b)制备，只是用环丙胺代替3-吡咯烷-1-基丙胺，用四氢呋喃代替N-甲基吡咯烷酮，在140℃下加热2小时，得到110mg 1-环丙基-3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}脲，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

0.44(m，2H)；0.66(m，2H)；1.42(s，6H)；2.60(m，1H)；4.56(s，2H)；6.95(dd，J＝1.5Hz，1H)；7.37(宽s，

，1H)；7.67(d，J＝8.5Hz，2H)；7.87(d，J＝8.5Hz，2H)；8.11(d，J＝5.5Hz，1H)；8.23(宽m，1H)；9.06(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝494 [M+H]⁺

m/z＝492 [M-H]^-

m/z＝538 MH^-+HCO₂H

m/z＝409 [M+H]⁺-C₄H₆NO

实施例23：1-环丁基-3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}脲

如实施例18的步骤b)制备，只是用环丁胺代替3-吡咯烷-1-基丙胺，用甲醇代替N-甲基吡咯烷酮，得到50mg 1-环丁基-3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}脲，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.42(s，6H)；从1.55到1.70(m，2H)；从1.81到1.94(m，2H)；从2.18到2.27(m，2H)；4.18(m，1H)；4.58(s，2H)；6.96(dd，J＝1.5和5.5Hz，1H)；7，37(宽s，1H)；7，66(d，J＝9，0Hz，2H)；7.87(d，J＝9.0Hz，2H)；8.13(d，J＝5.5Hz，1H)；8，36(宽d，J＝7.5Hz，1H)；9.06(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝508 [M+H]⁺

m/z＝506 [M-H]^-

实施例24：1-环戊基-3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1-甲基脲

如实施例18的步骤b)制备，只是用N-甲基环戊基胺代替3-吡咯烷-1-基丙胺，用四氢呋喃代替N-甲基吡咯烷酮，得到56mg 1-环戊基-3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1-甲基脲，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.41(s，6H)；从1.45到1.80(m，8H)；2.81(s，3H)；4.60(s，2H)；4.61(m，1H)；7.01(宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.68(d，J＝8.5Hz，2H)；7.86(m，3H)；8.18(d，J＝5.5Hz，1H)；8.73(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝536 [M+H]⁺

m/z＝534 [M-H]^-

实施例25：1-环己基-3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}脲

如实施例18的步骤b)制备，只是用环己胺代替3-吡咯烷-1-基丙胺，用四氢呋喃代替N-甲基吡咯烷酮，得到90mg 1-环己基-3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}脲，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

从1.16到1.39(m，5H)；1.42(s，6H)；1.53(m，1H)；1.65(m，2H)；1.82(m，2H)；3.56(m，1H)；4.58(s，2H)；6.94(宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.33(宽s，1H)；7.67(d，J＝8.5Hz，2H)；7.87(d，J＝8.5Hz，2H)；8.12(d，J＝5.5Hz，1H)；8.23(宽d，J＝7.5Hz，1H)；9.06(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝536 [M+H]⁺

m/z＝534 [M-H]^-

MH^-+HCO₂H＝580^-

实施例26：N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}氮丙啶-1-羧酸酰胺

实施例27：N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-1-羧酸酰胺

如实施例18的步骤b)制备，只是用氮杂环丁烷代替3-吡咯烷-1-基丙胺，用四氢呋喃代替N-甲基吡咯烷酮，得到65mg N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-1-羧酸酰胺，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.42(s，6H)；2.15(m，2H)；3.98(t，J＝7.5Hz，4H)；4.59(s，2H)；7.01(宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.66(d，J＝8.5Hz，2H)；7.86(d，J＝8.5Hz，2H)；7.95(宽s，1H)；8.16(d，J＝5.5Hz，1H)；8.97(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝494 [M+H]⁺

[M-H]^-＝492-m/z＝492；[M-H]^-

实施例28：N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}吡咯烷-1-羧酸酰胺

如实施例18的步骤b)制备，只是用吡咯烷代替3-吡咯烷-1-基丙胺，得到40mg N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}吡咯烷-1-羧酸酰胺，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.42(s，6H)；1.83(m，4H)；3.39(m，4H)；4.59(s，2H)；7.01(dd，J＝1.5和5.0Hz，1H)；7.67(d，J＝9.0Hz，2H)；7.86(d，J＝9.0Hz，2H)；7.96(宽s，1H)；8.16(d，J＝5.0Hz，1H)；8.60(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝508 [M+H]⁺

实施例29：N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}吗啉-4-羧酸酰胺

如实施例18的步骤b)制备，只是用吗啉代替3-吡咯烷-1-基丙胺，用四氢呋喃代替N-甲基吡咯烷酮，得到84mg N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}吗啉-4-羧酸酰胺，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.42(s，6H)；3.45(m，4H)；3.58(m，4H)；4.60(s，2H)；7.03(宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.67(d，J＝8.5Hz，2H)；7.84(宽s，1H)；7.86(d，J＝8.5Hz，2H)；8.18(d，J＝5.5Hz，1H)；9.19(s，1H)

质谱：(ES)：m/z＝524 [M+H]⁺

m/z＝522 [M-H]^-

实施例30：N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-4-甲基哌嗪-1-羧酸酰胺

如实施例18的步骤b)制备，只是用N-甲基哌嗪代替3-吡咯烷-1-基丙胺，用四氢呋喃代替N-甲基吡咯烷酮，得到50mg N-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-4-甲基哌嗪-1-羧酸酰胺，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.41(s，6H)；2.18(s，3H)；2.29(m，4H)；3.45(m，4H)；4.59(s，2H)；7.02(宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.66(d，J＝8.5Hz，2H)；7.82(宽s，1H)；7.86(d，J＝8.5Hz，2H)；8.17(d，J＝5.5Hz，1H)；9.12(s，1H)

质谱：(ES)：m/z＝537 [M+H]⁺

m/z＝535 [M-H]^-

m/z＝437 [M+H]⁺-C₅H₁₁N₂

实施例31：1-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氢代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3-(2-哌啶-1-基乙基)脲

如实施例18的步骤b)制备，只是用1-(2-氨基乙基)哌啶代替3-吡咯烷-1-基丙胺，用四氢呋喃代替N-甲基吡咯烷酮，得到88mg 1-{-4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3-(2-哌啶-1-基乙基)脲，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR波谱：

从1.35到1.55(m，6H)；1.42(s，6H)；2.36(m，6H)；3.26(部分掩蔽的m，2H)；4.58(s，2H)；6.94(dd，J＝1.5和5.5Hz，1H)；7.30(宽s，1H)；7.67(d，J＝8.5Hz，2H)；7.87(d，J＝8.5Hz，2H)；8.11(d，J＝5.5Hz，1H)；8.42(宽m，1H)；9.20(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝565 [M+H]⁺

m/z＝563 [M-H]^-

实施例32：1-{-4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲

如实施例18的步骤b)制备，只是用1-(2-氨基乙基)甲基哌嗪代替3-吡咯烷-1-基丙胺，用四氢呋喃代替N-甲基吡咯烷酮，得到60mg1-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR波谱：

1.42(s，6H)；从2.35到2.42(m，6H)；3.27(部分掩蔽的m，2H)；3.59(m，4H)；4.58(s，2H)；6.95(dd，J＝1.5和5.5Hz，1H)；7.30(宽s，1H)；7.66(d，J＝8.5Hz，2H)；7.87(d，J＝8.5Hz，2H)；8.12(d，J＝5.5Hz，1H)；8.44(宽m，1H)；9.21(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝567 [M+H]⁺

实施例33：1-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲

如实施例18的步骤b)制备，只是用1-(2-氨基乙基)吗啉代替3-吡咯烷-1-基丙胺，用四氢呋喃代替N-甲基吡咯烷酮，得到110mg1-{-4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.42(s，6H)；2.15(s，3H)；从2.25到2.44(m，10H)；3.26(部分掩蔽的m，2H)；4.57(s，2H)；6.95(宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.29(宽s，1H)；7.67(d，J＝8.5Hz，2H)；7.87(d，J＝8.5Hz，2H)；8.11(d，J＝5.5Hz，1H)；8.44(宽m，1H)；9.20(s，1H)

质谱：(ES)：m/z＝580 [M+H]⁺

实施例34：3-{-4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1-乙基-1-甲基脲

如实施例18的步骤b)制备，只是用N-乙基甲胺代替3-吡咯烷-1-基丙胺，用四氢呋喃代替N-甲基吡咯烷酮，得到101mg 3-{-4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1-乙基-1-甲基脲，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.06(t，J＝7.0Hz，3H)；1.42(s，6H)；2.94(s，3H)；3.36(d，J＝7.0Hz，2H)；4.59(s，2H)；7.02(dd，J＝1.5和5.5Hz，1H)；7.67(d，J＝8.5Hz，2H)；7.85(d，J＝8.5Hz，2H)；7.87(掩蔽的s，1H)；8.17(d，J＝5.5Hz，1H)；8.72(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝496 [M+H]⁺

m/z＝494；[M-H]^-

实施例35：3-{-4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1-甲基-1-丙基脲

如实施例18的步骤b)制备，只是用N-甲基-N-丙胺代替3-吡咯烷-1-基丙胺，用四氢呋喃代替N-甲基吡咯烷酮，得到100mg 3-{-4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1-甲基-1-丙基脲，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

0.85(t，J＝7.0Hz，3H)；1.41(s，6H)；1.51(m，2H)；2.95(s，3H)；3.28(掩蔽的m，2H)；4.59(s，2H)；7.01(dd，J＝1.5Hz和5.5Hz，1H)；7.67(d，J＝8.5Hz，2H)；7.85(d，J＝8.5Hz，2H)；7.87(掩蔽的s，1H)；8.17(d，J＝5.5Hz，1H)；8.72(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝510 [M+H]⁺

m/z＝510；[M-H]^-

实施例36：1-丁基-3-{-4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1-甲基脲

如实施例18的步骤b)制备，只是用N-甲基-N-丁基胺代替3-吡咯烷-1-基丙胺，得到40mg 1-丁基-3-{-4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1-甲基脲，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

0.89(t，J＝7.0Hz，3H)；1.27(m，2H)；1.42(s，6H)；1.47(m，2H)；2.94(s，3H)；3.30(掩蔽的m，

，2H)；4.59(s，2H)；7.01(宽d，e，J＝5.5Hz，1H)；7.69(d，J＝8.5Hz，2H)；7，85(d，J＝8，5Hz，2H)；7.86(s，1H)；8.17(d，J＝5.5Hz，1H)；8.72(宽t，J＝6.5Hz，1H).

质谱：(ES)：m/z＝524 [M+H]⁺

m/z＝522；[M-H]^-

实施例37：1-丁基-3-{-4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}脲

如实施例18的步骤b)制备，只是用N-丁基胺代替3-吡咯烷-1-基丙胺，得到40mg 1-丁基-3-{-4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}脲，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

0.90(t，J＝7.0Hz，3H)；1.31(m，2H)；1.42(s，6H)；1.44(m，2H)；3.17(q，J＝7.0Hz，2H)；4.58(s，2H)；6.94(dd，J＝1.5和5，5Hz，1H)；7.31(宽s，1H)；7.67(d，J＝8.5Hz，2H)；7.87(d，J＝8.5Hz，2H)；8.12(d，J＝5.5Hz，1H)；8.25(宽t，J＝7.0Hz，1H)；9.11(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝510 [M+H]⁺

m/z＝508；[M-H]^-

实施例38：1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}脲

如实施例18的步骤b)制备，只是用N，N-二甲基乙二胺代替3-吡咯烷-1-基丙胺，用四氢呋喃代替N-甲基吡咯烷酮，得到54mg1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}脲，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.42(s，6H)；2.17(s，6H)；2.34(t，J＝6.5Hz，2H)；3.24(q，J＝6.5Hz，2H)；4.58(s，2H)；6.94(宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.37(宽s，1H)；7.67(d，J＝8.5Hz，2H)；7.87(d，J＝8.5Hz，2H)；8.11(d，J＝5.5Hz，1H)；8.17(宽t，J＝6.5Hz，1H)；9.17(s，1H)

质谱：(ES)：m/z＝525 [M+H]⁺

m/z＝523；[M-H]^-

实施例39：1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}脲

如实施例18的步骤b)制备，只是用N，N-二甲基-1，3-丙二胺代替3-吡咯烷-1-基丙胺，得到106mg 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}脲，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.42(s，6H)；1.59(m，2H)；2.12(s，6H)；2.23(t，J＝6.5Hz，2H)；3.18(q，J＝6.5Hz，2H)；4.58(s，2H)；6.95(宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.31(宽s，1H)；7.67(d，J＝8.5Hz，2H)；7.87(d，J＝8.5Hz，2H)；8.11(d，J＝5.5Hz，1H)；8.31(宽t，J＝6.5Hz，1H)；9.13(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝539 [M+H]⁺

m/z＝537；[M-H]^-

实施例40：1-[4-(二甲基氨基)丁基]-3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}脲

如实施例18的步骤b)制备，只是用N，N-二甲基氨基丁胺代替3-吡咯烷-1-基丙胺，用四氢呋喃代替N-甲基吡咯烷酮，得到60mg 1-[4-(二甲基氨基)丁基]-3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}脲，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

从1.36到1.50(m，4H)；1.42(s，6H)；2.10(s，6H)；2.19(t，J＝6.5Hz，2H)；3.17(q，J＝6.5Hz，2H)；4.58(s，2H)；6.94(宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.31(宽s，1H)；7.66(d，J＝8.5Hz，2H)；7.87(d，J＝8.5Hz，2H)；8.11(d，J＝5.5Hz，1H)；8.26(宽t，J＝6.5Hz，1H)；9.12(s，1H)

质谱：(ES)：m/z＝553 [M+H]⁺

m/z＝551；[M-H]^-

实施例40A：1-({2-[(5-氟吡啶-3-基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

使用上面实施例18步骤b)的通用方法制备该化合物，只是用7N的甲醇氨溶液代替3-吡咯烷-1-基丙基胺和N-甲基吡咯烷酮。得到固体状的1-({2-[(5-氟吡啶-3-基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.42(s，6H)；4.58(s，2H)；6.95(宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.07(相当展开的m，2H)；7.38(宽s，1H)；7.66(d，J＝8.5Hz，2H)；7.87(d，J＝8.5Hz，2H)；8.12(d，J＝5.5Hz，1H)；9.08(s，1H)

质谱：(ES)：m/z＝454 [M+H]⁺

m/z＝452；[M-H]^-

实施例40B：1-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3-[3-(吡咯烷-1-基甲基)环丁基]脲

步骤c)：1-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3-[3-(吡咯烷-1-基甲基)环丁基]脲

在22mg在下面步骤b)中得到的{3-[({4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)氨基]环丁基}甲基甲磺酸酯在0.8mL四氢呋喃的溶液里加入15μL吡咯烷。在130℃下用微波加热反应混合物1小时，然后在减压下浓缩。用HPLC(含有0.1％甲酸的水-乙腈梯度洗脱)提纯残渣，得到7mg1-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3-[3-(吡咯烷-1-基甲基)环丁基]脲，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱(60％和40％顺和反异构体混合物)：

1.42(s，6H)；1.52(m，1H)；1.65(m，4H)；从1.95到2.57(部分掩蔽的m，10H)；4.03(m，0.6H)；4.22(m，0.4H)；4.57(s，2H)；6.96(宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.37(宽s，1H)；7.67(d，J＝8.5Hz，2H)；7.87(d，J＝8.5Hz，2H)；8.13(m，1H)；8.24(s，1H)；8.27(宽m，0.6H)；8.38(宽m，0.4H)；9.02(s，0.6H)；9.04(s，0.4H).

质谱：m/z＝591 [M+H]⁺

步骤b)：{3-[({4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)氨基]环丁基}甲基甲磺酸酯

在0℃和氩气保护下，在120mg在下面步骤a)中得到的1-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3-[3-(羟甲基)环丁基]脲在10mL二氯甲烷中的溶液里相继加入2.7mg 4-N，N-二甲基氨基吡啶、46μL三乙基胺和26μL甲磺酰氯。在此温度下，在搅拌下保持反应混合物1小时，然后撤掉冰浴，然后加入20mL饱和碳酸氢钠溶液并用50mL乙酸乙酯萃取水相两次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。在二氧化硅柱子上用乙酸乙酯和二氯甲烷混合物(90/10体积)洗脱对残渣进行色谱提纯，得到95mg{3-[({4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)氨基]环丁基}甲基甲磺酸酯，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱(60％和40％顺和反异构体混合物)：

1.41(s，6H)；从1.65到2.43(m，5H)；3.18(s，1.8H)；3.20(s，1，2H)；4.12(m，0，6H)；4.20(d，J＝6.0Hz，0，4H)；4.29(d，J＝6.0Hz，0.4H)；4.32(m，0.4H)；4.59(s，2H)；6.98(宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.35(宽s，0.4H)；7.38(宽s，0.6H)；7.68(d，J＝8.5Hz，2H)；7.89(d，J＝8.5Hz，2H)；8.14(m，1H)；8.32(宽d，J＝8.0Hz，0.6H)；8.48(宽d，J＝0.4H)；9.09(s，0.6H)；9.11(s，0.4H).

质谱：m/z＝616 [M+H]⁺

m/z＝614[M-H]^-

步骤a)：1-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3-[3-(羟甲基)环丁基]脲

在650mg在实施例18步骤a)中得到的{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸乙酯在3mL四氢呋喃中的溶液里加入409mg按照参考文献：Maruyama，T.等人，Chem.Pharm.Bull.(1990)，38(10)，p2719-2725得到的(3-氨基-环丁基)甲醇。在130℃下用微波加热反应混合物3小时，然后在减压下浓缩。用HPLC(C18反相柱子，用含有0.1％甲酸的水-乙腈梯度洗脱)提纯残渣，得到122mg1-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3-[3-(羟甲基)环丁基]脲，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱(60％和40％顺和反异构体混合物)：

1.42(s，6H)；1.62(m，1H)；从1.85到2.32(m，4H)；de 3，30 à 3，47(部分掩蔽的m，2H)；4.04(m，0.6H)；4.21(m，0.4H)；4.49(t，J＝5.5Hz，0.6H)；4.56(t，J＝5.5Hz，0.4H)；4.58(s，2H)；6.96(宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.35(宽s，0.4H)；7.39(宽s，0.6H)；7.68(d，J＝8.5Hz，2H)；7.88(d，J＝8.5Hz，2H)；8.14(m，1H)；8.21(宽d，J＝8.0Hz，0.6H)；8.39(宽d，J＝8.0Hz，0.4H)；9.00(s，0.6H)；9.04(s，0.4H).

质谱：m/z＝538 [M+H]⁺

m/z＝536 [M-H]^-

实施例40C：1-({2-[(3-氟苯基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

在氩气保护下，在520mg在实施例1步骤d)中得到的1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4--二酮在15mL二噁烷中的溶液里相继加入27mg二醋酸钯、84mg(9，9-二甲基-9H-呫吨-3，6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、1.5g碳酸铯和269mg 3-氟苯胺。在100℃下加热反应混合物1.5小时，然后过滤，在减压下浓缩过滤液。在二氧化硅柱子上用石油醚和乙酸乙酯混合物(70/30体积)洗脱对残渣进行色谱提纯，得到404mg 1-({2-[(3-氟苯基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR波谱：

1.44(s，6H)；4.57(s，2H)；6.66(m，1H)；6.85(m，2H)；从7.20到7.31(m，2H)；7.69(d，J＝8.5Hz，2H)；7.83(td，J＝1.5和12.0Hz，1H)；7.88(d，J＝8.5Hz，2H)；8.15(d，J＝5.5Hz，1H)；9.25(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝505 [M+H]⁺

实施例40D：1-{[2-(环丙基氨基)吡啶-4-基]甲基}-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

在150℃下用微波加热700mg在实施例1步骤d)中得到的1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮和1.6mL环丙基胺12小时，然后在减压下浓缩。在二氧化硅柱子上用石油醚和乙酸乙酯混合物(50/50体积)洗脱，对残渣进行色谱提纯，得到65mg 1-{[2-(环丙基氨基)吡啶-4-基]甲基}-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

0.40(m，2H)；0.68(m，2H)；1.41(s，6H)；2.50(掩蔽的m，1H)；4.49(s，2H)；6.58(m，2H)；6.70(d，J＝2.0Hz，1H)；7.65(d，J＝8.5Hz，2H)；7.87(d，J＝8.5Hz，2H)；7.92(d，J＝5.5Hz，1H).

质谱：(ES)：m/z＝451 [M+H]⁺

实施例40E：1-({2-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]四氢咪唑-4-基}甲基)-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

在氩气保护下，在600mg在实施例14的步骤b)中得到的1-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮在50mL二噁烷中的溶液里相继加入33mg二醋酸钯、100mg(9，9-二甲基-9H-呫吨-3，6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、1.81g碳酸铯和0.42g2-氯-3-碘吡啶。在90℃下加热反应混合物5小时，然后过滤并在减压下浓缩过滤液。在二氧化硅柱子上用环己烷和乙酸乙酯混合物(70/30体积)洗脱对残渣进行色谱提纯，得到0.47g 1-({2-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]四氢咪唑-4-基}甲基)-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.46(s，6H)；4.58(s，2H)；6.90(宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.12(宽s，1H)；7.35(dd，J＝5.5et8.5Hz，1H)；7.69(d，J＝8.5Hz，2H)；7.88(d，J＝8.5Hz，2H)；8.00(dd，J＝2.0 et 5.5Hz，1H)；8.10(d，J＝5.5Hz，1H)；8.47(s，1H)；8.56(dd，J＝2.0和8.5Hz，1H).

质谱：m/z＝522 [M+H]⁺

m/z＝520 [M-H]^-

实施例40F：1-({2-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

在氩气保护下，在400mg在实施例14的步骤b)中得到的1-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮在30mL二噁烷中的溶液里相继加入22mg二醋酸钯、67mg(9，9-二甲基-9H-呫吨-3，6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、1.2g碳酸铯和0.28g2-氯-5-碘吡啶。在90℃下加热反应混合物3小时，然后过滤并在减压下浓缩过滤液。在二氧化硅柱子上用环己烷和乙酸乙酯混合物(70/30体积)洗脱，对残渣进行色谱提纯，得到0.38g 1-({2-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.43(s，6H)；4.59(s，2H)；6.86(宽s，1H)；6.89(宽d，J＝5.5Hz，1H)；7.38(d，J＝8.5Hz，1H)；7.69(d，J＝8.5Hz，2H)；7.88(d，J＝8.5Hz，2H)；8.14(d，J＝5.5Hz，1H)；8.27(dd，J＝2.5 et 8.5Hz，1H)；8.64(d，J＝2.5Hz，1H)；9.38(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝522 [M+H]⁺

实施例40G：1-({2-[(6-羟基吡啶-3-基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

在氩气保护下，在500mg在实施例1的步骤d)中得到的1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮在15mL二噁烷中的溶液里相继加入52mg二醋酸钯、160mg(9，9-二甲基-9H-呫吨-3，6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、1.74g碳酸铯和320mg5-氨基-2-羟基吡啶。在回流下加热反应混合物5小时，然后过滤，在减压下浓缩过滤液。在二氧化硅柱子上用二氯甲烷和甲醇混合物(98/2体积)洗脱，对残渣进行色谱提纯，得到11mg 1-({2-[(6-羟基吡啶-3-基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.45(s，6H)；4.58(s，2H)；6.40(d，J＝10.0Hz，1H)；6.80(m，2H)；7.48(宽d，J＝10.0Hz，1H)；7.67(d，J＝8.5Hz，2H)；7.88(m，3H)；7.99(d，J＝5.0Hz，1H)；9.00(展开的m，1H).

质谱：m/z＝504 [M+H]⁺

m/z＝502 [M-H]^-

实施例40H：5，5-二甲基-1-[(2-{[5-(吡啶-1-基甲基)吡啶-3-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

步骤b)：5，5-二甲基-1-[(2-{[5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

在氩气保护下，在360mg实施例14的步骤b)中得到的1-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮在25mL二噁烷中的溶液里相继加入29mg二醋酸钯、61mg(9，9-二甲基-9H-呫吨-3，6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、1.1g碳酸铯和0.25g在下面步骤a)中得到的3-溴-5-吡咯烷-1-基甲基吡啶。在回流下加热反应混合物5小时，然后过滤并在减压下浓缩过滤液。在二氧化硅柱子上用二氯甲烷和甲醇混合物(96/4体积)洗脱，对残渣进行色谱提纯，得到56mg 5，5-二甲基-1-[(2-{[5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.44(s，6H)；1.69(m，4H)；2.43(m，4H)；3.54(s，2H)；4.57(s，2H)；6.83(m，2H)；7.69(d，J＝8.5Hz，2H)；7.88(d，J＝8.5Hz，2H)；8.00(d，J＝2.5Hz，1H)；8.07(t，J＝2.5Hz，1H)；8.14(d，J＝5.5Hz，1H)；8.73(d，J＝2.5Hz，1H)；9.15(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝571[M+H]⁺

m/z＝569[M-H]^-

步骤a)：3-溴-5-吡咯烷-1-基甲基吡啶

在氩气保护下，在5-溴-3-吡啶甲醛在20mL二氯-1，2-乙烷中的溶液里相继加入4.55g三乙酰氧基硼氢化钠和0.94mL吡咯烷。在环境温度下搅拌反应混合物3小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。在二氧化硅柱子上用乙酸乙酯和环己烷混合物(80/20体积)洗脱，对残渣进行色谱提纯，得到1.4g淡黄色油状物3-溴-5-吡咯烷-1-基甲基吡啶。

质谱(ES)：m/z＝241 [M+H]⁺

m/z＝161 [M+H]⁺-Br(基础峰)

实施例40I：5，5-二甲基-1-[(2-{[6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

步骤b)：5，5-二甲基-1-[(2-{[6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮

在氩气保护下，在0.5g在实施例14的步骤b)中得到的1-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮在15mL二噁烷中的溶液里相继加入0.32g在下面步骤a)中得到的5-溴-2-吡咯烷-1-基甲基吡啶、77mg 9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)呫吨(Xantphos)、38mg醋酸钯和1.75g碳酸铯。在回流下加热反应混合物6小时，然后过滤并在减压下浓缩。在二氧化硅柱子上用二氯甲烷和甲醇混合物(96/4体积)洗脱，对残渣进行色谱提纯，得到0.1g 5，5-二甲基-1-[(2-{[6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.43(s，6H)；1.70(m，4H)；2.46(m，4H)；3.60(s，2H)；4.56(s，2H)；6.82(m，2H)；7.29(d，J＝8.5Hz，1H)；769(d，J＝8.5Hz，2H)；7.88(d，J＝8.5Hz，2H)；8.11(d，J＝5.5Hz，1H)；8.15(dd，J＝2.5 et 8.5Hz，1H)；8.64(d，J＝2.5Hz，1H)；9.12(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝571 [M+H]⁺

m/z＝569[M-H]^-

步骤a)：5-溴-2-吡咯烷-1-基甲基吡啶

在氩气保护下，在2g5-溴-2-甲酰基吡啶在20mL二氯-1，2-乙烷中的溶液里相继加入4.55g三乙酰氧基硼氢化钠和0.94mL吡咯烷。在环境温度下搅拌反应混合物1小时，然后用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。在二氧化硅柱子上用二氯甲烷和甲醇混合物(98/2体积)洗脱对残渣进行色谱提纯，得到0.93g 5-溴-2-吡咯烷-1-基甲基吡啶，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.70(m，4H)；2.48(m，4H)；3.69(s，2H)；7.40(d，J＝8.5Hz，1H)；7.99(dd，J＝2.5et8.5Hz，1H)；8.59(d，J＝2.5Hz，1H).

质谱：(ES)：m/z＝241 [M+H]⁺

实施例40J：1-[3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基]-3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}脲

在氩气保护下，在0.6g在实施例1的步骤d)中得到的1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮在15mL二噁烷中的溶液里相继加入0.2g 4-氨基哒嗪、1.73g碳酸铯、97mg(9，9-二甲基-9H-呫吨-3，6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)和62mg二醋酸钯。在回流下加热反应混合物5小时，过滤并在减压下浓缩。在二氧化硅柱子上用二氯甲烷和甲醇混合物(98/2体积)洗脱，对残渣进行色谱提纯，得到50mg 1-[3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基]-3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}脲，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.43(s，6H)；4.61(s，2H)；6.99(宽s，1H)；7.03(dd，J＝1.5和5.5Hz，1H)；7.69(d，J＝8.5Hz，2H)；7.88(d，J＝8.5Hz，2H)；8.12(dd，J＝2.0 et 6.0Hz，1H)；8.28(d，J＝5.5Hz，1H)；8.82(d，J＝6.0Hz，1H)；9.26(d，J＝2.0Hz，1H)；9.80(s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝489 [M+H]⁺

m/z＝487 [M-H]^-

实施例40k：1-[3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基]-3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}脲

在22mg在实施例40B的步骤b)中得到的{3-[({4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)氨基]环丁基}甲基甲磺酸酯在0.8mL四氢呋喃中的溶液里加入12μL氮杂环丁烷。在130℃下用微波加热反应混合物1小时，然后在减压下浓缩。用HPLC(含有0.1％甲酸的水-乙腈梯度洗脱)提纯残渣，得到4mg 1-[3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基]-3-{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}脲，其特征如下：

LCMS：TR＝3.54min；m/z＝577[M+H]⁺；m/z＝575[M-H]^-

实施例40L：{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸甲酯

在氩气保护下，在0.5g在实施例1的步骤d)中得到的1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-2，4-二酮在15mL二噁烷中的溶液里相继加入131mg氨基甲酸甲酯、1.44g碳酸铯、26mg醋酸钯和67mg 9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)呫吨(Xantphos)。在回流下加热反应混合物1小时，过滤并在减压下浓缩。在二氧化硅柱子上用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(100/0～80/20)进行梯度洗脱，对残渣进行色谱提纯，得到243mg{4-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}四氢咪唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸甲酯，其特征如下：

在400MHz下的¹H NMR谱：

1.42(s，6H)；3.67(s，3H)；4.62(s，2H)；7.09(dd，J＝1.5和5.5Hz，1H)；7.66(d，J＝8.5Hz，2H)；7.86(m，3H)；8.20(d，J＝5.5Hz，1H)；10.1(宽s，1H).

质谱：(ES)：m/z＝467 [M+H]⁺(基础峰)

在生体外的生物学测试

A)用于激酶IGF-1R测试的实验程序

通过使用时间分辩荧光测试(HTRF)测定对酶的自动磷酰化的抑制来确定化合物对IGF1R的抑制活性。通过在杆状病毒表达载体pFasBac-GST中与谷胱甘肽S转移酶(GST)融合来克隆IGF1R的人胞质域。蛋白质被表达在SF21细胞中，并且被提纯到大约80％的均一性。为了进行酶的测试，溶解于DSMO的10mM待测试的化合物通过步骤1/3在50mM Hepes，pH7.5，5mM MnCl₂，50mM NaCl，3％甘油，0.025％Tween 20的缓冲液中被稀释。为了进行抑制性能的测试，相继稀释在5nM酶存在下预先培养30min和90min的化合物，使DMSO的最终浓度不超过1％。引发酶反应使得具有最终ATP为120μM，在5min之后通过添加100mM Hepes，pH7.0，含有0.4M氟化钾，133mM EDTA，BSA 0.1％，用XL665标记的抗-GST抗体和铕穴合物Eu-K接合的抗磷酸酪氨酸抗体(Cis-Bio Int.)的缓冲液终止反应。两种荧光团XL-665和Eu-K的特征可在G.Mathis等人，Anticancer Research，1997，17，p.3011-3014中得到。在被激励的铕穴合物向XL665受体之间的能量转移正比于IGF-1R的自动磷酰化程度。在GENios Pro TECAN板计数器中测量XL-665比时间长度信号。通过相对于在没有化合物存在下测量活性的1％ DMSO对照组，计算出本发明测试化合物在30min和90min时对IGF-1R自动磷酰化的抑制作用。建立表示抑制％与浓度log值关系的曲线，以确定相当于50％抑制值的浓度(IC₅₀)。

B)在用IGF-1刺激之后测定在MCF7细胞中IGF-1R的自动磷酰化

细胞培养和进行测试：

通过ELISA技术(酶联免疫吸附测定)评价在由IGF1诱导的细胞中IGF1R的自动磷酰化。在6穴板上，以每个穴60,000个细胞接种MCF-7细胞，在37℃，5％ CO₂的条件下，在含有10％血清的介质中进行培养。在10％的血清过夜之后，使细胞从血清中除去24小时。在用IGF1刺激之前1小时将化合物加入到介质中。在用IGF1刺激10min之后，用缓冲液(Hepes 50mM，pH7.6，Triton X100 1％，原钒酸酯2mM，蛋白酶混合抑制剂)溶解细胞。在预先涂布抗IGF1R抗体的96穴板上培养细胞溶解液，然后用与过氧化酶偶联的抗磷酸酪氨酸抗体培养。过氧化酶的活性水平(用发光底物通过DO测定)反映受体磷酰化的状态。

结果计算：

(i)通过两次实验进行测试，并计算出两次测试的平均值。

(ii)从正对照组：没有化合物时用IGF1刺激的细胞来计算最大响应的信号值。

(iii)从负对照组：没有化合物时不用IGF1刺激的细胞来计算最小响应的信号值。

(iv)分别用这两个值作为最大(100％)和最小(0％)，使数据标准化，给出最大响应的百分比。

(v)描绘出响应剂量曲线，通过非线性回归分析计算出化合物的IC₅₀(诱使信号减小50％的化合物浓度)。

C)测量MEF-IGF1R的增殖/生存性

细胞培养：在37℃，在5％的CO₂下，在含有10％ SVF的EMEM介质中培养MEF-IGF1R细胞(由hIGF-1R受体转染的细胞的稳定克隆)。

测试程序：在37℃下在具有0.2mL EMEM培养介质的96穴Cytostar培养板上，以每穴5,000个细胞接种细胞培养18小时。然后用EMEM介质洗涤细胞两次，放置24h进行无血清培养。然后在rhIGF1(100ng/mL)和0.1μ Ci胸苷[¹⁴C](比活性～50mCi/mmol)存在下加入不同浓度的化合物，以得到每个穴0.2mL的容积。在37℃和5％的CO₂之下，在该化合物存在下培养72h之后，通过在Microbeta trilux计数器(Perkin-Elmer)对放射性计数测量进入的胸苷[¹⁴C]量。从10个逐渐增加的化合物浓度测定出IC₅₀。

结果计算：

(i)通过两次实验进行测试，并计算出两次测试的平均值。

下面的表给出本发明某些实施例在如上所述3次测试A、B和C的活性：

^*对于测试A、B和C，IC50(nM)分布如下：

+>100nM

10nM<++<100nM

+++<10nM

下面的药物组合物实施例构成本发明的一部分：可注意到用其它通式(I)化合物、其按照本发明的盐或其药物前体制备的药物组合物也构成本发明的一部分。

实施例41：药物组合物：

制备符合如下配方的片剂：

实施例1的化合物 0.2g

用于片剂的赋形剂至 1g

(赋形剂的明细：乳酸、滑石粉、淀粉、硬脂酸镁)

实施例42：药物组合物：

制备符合如下配方的片剂：

实施例9的化合物 0.2g

用于片剂的赋形剂至 1g

(赋形剂的明细：乳酸、滑石粉、淀粉、硬脂酸镁)

Claims

1.通式(I)的化合物：

其中，

n表示0或2的整数

Ra和Rb表示CH₃或与和它们相连的碳原子一起形成环烷基，

R表示被基团NR1R2取代的吡啶基或嘧啶基，

NR1R2是这样的：

R4和R5与R1和R2不同或相同，是这样的：

或者R4和R5与和它们相连的氮原子一起形成任选含有选自N和O的另外的杂原子的、任选被取代的环状胺，

2.如在权利要求1中所定义的通式(I)化合物：

其中：

n表示0或2的整数，

Ra和Rb表示CH₃，

R表示被基团NR1R2取代的吡啶基或嘧啶基，

NR1R2是这样的：

R4和R5与R1和R2相同或不同，是这样的：

或者R4和R5中的一个表示氢原子或烷基，R4和R5中的另一个选自氢原子或任选被选自羟基、烷氧基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基的基团取代的烷基哌嗪基本身在其第二个氮原子上任选被烷基取代；任选被取代的环烷基、杂环烷基、苯基、嘧啶基和吡啶基；

或者R4和R5与和它们相连接的氮原子一起形成任选含有另外选自N和O并任选被取代的杂原子的环状胺，

3.如在权利要求1或2中所定义的通式(I)化合物，其中：

n表示0或2的整数，

R表示被基团NR1R2取代的吡啶基或嘧啶基，

R4和R5与R1和R2相同或不同，是这样的：

所有的苯基都任选被1～3个选自卤素原子、烷基和基团CO-NHAlk和CO-N(Alk)₂的相同或不同的基团取代；

4.如前面所述权利要求中任何一项所定义的通式(I)化合物，其中：

n表示0或2的整数，

R表示被基团NR1R2取代的吡啶基或嘧啶基，

NR1R2是这样的：R1表示氢原子或含有一个或两个碳原子的烷基，和R2选自任选被羟基取代的含有1～4个碳原子的烷基；任选被取代的苯基；嘧啶基；任选被卤素原子取代的吡啶基和基团CO-R3，这里R3选自哌啶基、任选被取代的苯基、NH(alk)和N(alk)₂；所有的苯基都任选被1～3个选自卤素原子、烷基和基团CO-NHAlk和CO-N(alk)₂的相同或不同的基团取代；

5.如前面各项权利要求中任何一项所定义的通式(I)化合物，其中：

n表示0或2的整数，

R表示被基团NR1R2取代的吡啶基或嘧啶基，

6.如前面各项权利要求中任何一项所定义的通式(I)化合物，其中：

7.属于通式(Ia)的如前面各项权利要求任一项所定义的通式(I)化合物：

其中n和NR4R5具有与前面权利要求中任何一项以及特别在权利要求6中所指出的定义，

8.如在权利要求1(前面各项权利要求中任何一项)中所定义的通式(I)化合物，其名称如下：

9.作为药物的如在权利要求1～8中所定义的通式(I)化合物，及其药物前体，所述通式(I)化合物呈各种可能的外消旋、对映体和非对映体的异构体形式，以及所述通式(I)化合物与无机酸和有机酸或者与无机碱和有机碱的加合盐的形式。

10.作为药物的如在权利要求7中所定义的通式(I)化合物，及其药物前体，所述通式(I)化合物呈各种可能的外消旋、对映体和非对映体的异构体形式，以及所述通式(I)化合物与无机酸和有机酸或者与无机碱和有机碱的加合盐的形式。

11.含有至少一种如权利要求9和10中所定义的药物作为活性成分的药物组合物。

12.还含有其它抗癌化疗药物活性成分的如前面各项权利要求所定义的药物组合物。

13.按照前面各项权利要求中任何一项的药物组合物，其特征在于，该药物组合物用作药物，特别是用于癌症化疗的药物。

14.如在前面各项权利要求中任何一项所定义的通式(I)化合物或所述通式(I)化合物的可药用盐用于制备用来抑制蛋白质激酶类，特别是蛋白质激酶活性的药物的用途。

15.如在前面各项权利要求中所定义的通式(I)化合物或所述通式(I)化合物的可药用盐的用途，其中该蛋白质激酶是蛋白质酪氨酸激酶。

16.如前面各项权利要求中任何一项所定义的通式(I)化合物或所述通式(I)化合物的可药用盐的用途，其中该蛋白质激酶是IGF1R。

17.如前面各项权利要求中任何一项所定义的通式(I)化合物或所述通式(I)化合物的可药用盐用于制备用来预防或治疗属于如下一组疾病的药物方面的用途：血管异常增生、纤维变性、肾小球细胞异常增生、代谢异常、过敏反应、哮喘、血栓形成、神经系统疾病、视网膜病、牛皮癣、风湿性关节炎、糖尿病、肌肉退化、肿瘤病、癌症等。

18.如前面各项权利要求中任何一项所定义的通式(I)化合物或所述通式(I)化合物的可药用盐用于制备用来治疗癌症的药物方面的用途。

19.如前面权利要求的通式(I)化合物的用途，其中待治疗的疾病是实体性或流动性肿瘤癌。

20.如前面权利要求的通式(I)化合物的用途，其中待治疗的疾病是耐受细胞毒制剂的癌症。

21.如在前面各项权利要求中任何一项的通式(I)化合物或所述通式(I)化合物的可药用盐用于制备用来治疗选自下面的癌症的药物的用途：乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、子宫癌、脑癌、肾癌、喉癌、淋巴系统癌、甲状腺癌、泌尿-生殖道癌、包括精囊和前列腺的通道癌、骨癌、胰腺癌、黑色素瘤。

22.按照前面权利要求的通式(I)化合物的用途，其中待治疗的疾病是乳腺癌、结肠癌或肺癌。

23.如前面各项权利要求中任何一项的通式(I)化合物或所述通式(I)化合物的可药用盐用于制备用来进行癌症化疗的药物的用途。

24.如前面各项权利要求中任何一项的通式(I)化合物或所述通式(I)化合物的可药用盐用于制备用来单独或组合进行癌症化疗的药物的用途。

25.如前面各项权利要求中任何一项的通式(I)化合物或所述通式(I)化合物的可药用盐用于制备用来单独治疗或与化疗或放疗组合，或者与其它治疗药物组合治疗的药物的用途。

26.按照前面权利要求的通式(I)化合物的用途，其中该治疗药物可以是通常使用的抗肿瘤药物。

27.作为IGF1R抑制剂的如在前面各项权利要求中任何一项的通式(I)化合物，所述通式(I)化合物呈各种可能的外消旋、对映体和非对映体的异构体形式，以及所述通式(I)化合物与无机酸和有机酸或者与无机碱和有机碱的加合盐及其药物前体的形式。