CA2631506A1 - Derives soufres d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases - Google Patents

Derives soufres d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases Download PDF

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Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I) : dans laquelle n représente 0 ou 2; R représente pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, avec l'un de R1 et R2 représente hydrogène ou alkyle, et l'autre de R1 et R2 représente hydrogène ou alkyle éventuellement substitué, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle, pyrimidinyle, pyridyle, et CO-R3 avec R3 choisi notamment parmi les radicaux aminés, alcoxy, hétérocycloalkyle, aryle, aryloxy et hétéroaryle; tous ces radicaux étant éventuellement substitués; et leurs sels.

Description

2 PCT/FR2007/000080 NOUVEAUX DERIVES SOUFRES D'UREE CYCLIQUE, LEUR
PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE COMME
INHIBITEURS DE KINASES

La présente invention concerne de nouveaux dérivés soufrés d'urée cyclique, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et l'utilisation pharmaceutique de tels dérivés pour la prévention et le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de l'activité de protéines kinases.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'urée cyclique possédant des effets inhibiteurs pour des protéines kinases.
Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de l'activité de protéines kinases.
L'inhibition et la régulation de protéines kinases constituent notamment un nouveau puissant mécanisme d'action pour le traitement d'un grand nombre de tumeurs solides ou liquides.
De telles affections que peuvent traiter les produits de la présente demande sont donc tout particulièrement les tumeurs solides ou liquides.
De telles protéines kinases appartiennent notamment au groupe suivant: EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PLK,PDGFR, tie2, VEGFR, AKT, Raf.
On indique tout particulièrement la protéine kinase IGF1-R (Insulin Growth Factor-1 Receptor).
La présente invention concerne ainsi particulièrement de nouveaux inhibiteurs du récepteur IGF-1R qui peuvent être utilisés pour des traitements en oncologie.
Le cancer reste une maladie pour laquelle les traitements existants sont clairement insuffisants.
Certaines protéines kinases dont notamment IGF-1R
(Insulin Growth Factor 1 Receptor) jouent un rôle important dans de nombreux cancers. L'inhibition de telles protéines kinases est potentiellement importante dans la chimiothérapie de cancers notamment pour supprimer la croissance ou la survie de tumeurs. La présente invention concerne donc l'identification de nouveaux produits qui inhibent de telles protéines kinases.
Les protéines kinases participent aux évènements de signalisation qui contrôlent l'activation, la croissance et la différentiation des cellules en réponse, soit à des médiateurs extracellulaires, soit à des changements de l'environnement. En générale, ces kinases appartiennent à
deux groupes: celles qui phosphorylent préférentiellement les résidus sérines et/ou thréonine et celles qui phosphorylent préférentiellement les résidus tyrosines [S.K.Hanks and T.Hunter, FASEB. J., 1995, 9, pages 576-5961. Les sérine/thréonine kinases sont par exemple, les isoformes des protéines kinases C [A.C.Newton, J. Biol.
Chem., 1995, 270, pages 28495-28498] et un groupe de kinases dépendantes des cyclines, comme cdc2 [J.Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, pages 195-1971.
Les tyrosine kinases comprennent les récepteurs aux facteurs de croissance comme le récepteur au facteur de croissance épidermal (EGF) [S.Iwashita and M.Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, pages 123-132], et des kinases cytosoliques comme p56tck, p59fYn, ZAP-70 et les kinases csk [C. Chan et. al., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, pages 555-592].
Des niveaux anormalement élevés d'activité protéine kinase ont été impliqués dans de nombreuses maladies, résultant de fonctions cellulaires anormales. Ceci peut provenir soit directement soit indirectement, d'un disfonctionnement dans les mécanismes de contrôle de
3 l'activité kinase, lié par exemple à une mutation, une sur-expression ou une activation inapproprié de l'enzyme, ou par une sur- ou sous-production de cytokines ou des facteurs de croissance, également impliqués dans la transduction des signaux en amont ou en aval des kinases.
Dans tous ces cas, une inhibition sélective de l'action des kinases laisse espérer un effet bénéfique.
Le récepteur de type 1 pour l'insulin-like growth factor (IGF-I-R) est un récepteur transmembranaire à
activité tyrosine kinase qui se lie en premier lieu à
l'IGFI mais aussi à l'IGFII et à l'insuline avec une plus faible affinité. La liaison de l'IGF1 à son récepteur entraîne une oligomérisation du récepteur, l'activation de la tyrosine kinase, l'autophosphorylation intermoléculaire et la phosphorylation de substrats cellulaires (principaux substrats IRS1 et Shc). Le récepteur activé par son ligand induit une activité
mitogènique dans les cellules normales. Cependant IGF-I-R
joue un rôle important dans la croissance dite anormale.
Plusieurs rapports cliniques soulignent le rôle important de la voie IGF-I dans le développement des cancers humains :
IGF-I-R est souvent trouvé sur-exprimé dans de nombreux types tumoraux (sein, colon, poumon, sarcome, prostate, myelome multiple) et sa présence est souvent associée à un phénotype plus agressif.
De fortes concentrations d'IGF1 circulant sont fortement corrélées à un risque de cancer de la prostate, poumon et sein.
De plus, il a été largement documenté que IGF-I-R
est nécessaire à l'établissement et au maintient du phénotype transformé in vitro comme in vivo[Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, pages 1-6]. L'activité kinase d'IGF-I-R est essentielle à l'activité de transformation de plusieurs oncogènes: EGFR, PDGFR, l'antigène grand T
du virus SV40, Ras activé, Raf, et v-Src. L'expression
4 d'IGF-I-R dans des fibroblastes normaux induit un phénotype néoplasique, qui peut ensuite entraîner la formation de tumeur in vivo. L'expression d'IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance indépendante du substrat. IGF-I-R a également été montré comme un protecteur dans l'apoptose induite par chimiothérapie-, radiation-, et l'apoptose induite par des cytokines. De plus, l'inhibition d'IGF-I-R endogène par un dominant négatif, la formation de triple hélice ou l'expression d'un antisens provoque une suppression de l'activité
transformante in vitro et la diminution de la croissance de tumeurs dans les modèles animaux.
Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, FAK (Focal Adhesion Kinase) est également une kinase préférée.
FAK est une tyrosine kinase cytoplasmique jouant un rôle important dans la transduction du signal transmis par les intégrines, famille de récepteurs hétérodimériques de l'adhésion cellulaire. FAK et les intégrines sont colocalisés dans des structures périmembranaires appelées plaques d'adhérence. Il a été
montré dans de nombreux types cellulaires que l'activation de FAK ainsi que sa phosphorylation sur des résidus tyrosine et en particulier son autophosphorylation sur la tyrosine 397 étaient dépendantes de la liaison des intégrines à leurs ligands extracellulaires et donc induites lors de l'adhésion cellulaire [Kornberg L, et al. J. Biol. Chem. 267(33) .
23439-442 (1992)]. L'autophosphorylation sur la tyrosine 397 de FAK représente un site de liaison pour une autre tyrosine kinase, Src, via son domaine SH2 [Schaller et al. Mol. Cell. Biol. 14 : 1680-1688 1994; Xing et al.
Mol. Cell. Biol. 5 413-421 1994]. Src peut alors phosphoryler FAK sur la tyrosine 925, recrutant ainsi la protéine adaptatrice Grb2 et induisant dans certaines cellules l'activation de la voie ras et MAP Kinase impliquée dans le contrôle de la prolifération cellulaire [Schlaepfer et al. Nature; 372 : 786-791 1994; Schlaepfer et al. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71 : 435-478 1999;
Schlaepfer and Hunter, J. Biol. Chem. 272 : 13189-13195
5 19971.
L'activation de FAK peut aussi induire la voie de signalisation jun NH2-terminal kinase (JNK) et résulter dans la progression des cellules vers la phase Gi du cycle cellulaire [Oktay et al., J. Cell. Biol.145 : 1461-1469 1999]. Phosphatidylinositol-3-OH kinase (P13-kinase) se lie aussi à FAK sur la tyrosine 397 et cette interaction pourrait être nécessaire à l'activation de P13-kinase [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91 : 10148-10152 1994; Ling et al. J. Cell. Biochem. 73 :
533-544 1999]. Le complexe FAK/Src phosphoryle différents substrats comme la paxilline et p130CAS dans les fibroblastes [Vuori et al. Mol. Cell. Biol. 16 : 2606-2613 1996].
Les résultats de nombreuses études soutiennent l'hypothèse que les inhibiteurs de FAK pourraient être utiles dans le traitement du cancer. Des études ont suggéré que FAK pourrait jouer un rôle important dans la prolifération et/ou la survie cellulaire in vitro. Par exemple, dans les cellules CHO, certains auteurs ont démontré que la surexpression de p125FAK conduit à une accélération de la transition G1 à S, suggérant que p125FAK favorise la prolifération cellulaire [Zhao J.-H
et al. J. Cell Biol. 143 1997-2008 1998]. D'autres auteurs ont montré que des cellules tumorales traitées avec des oligonucléotides anti-sens de FAK perdent leur adhésion et entrent en apoptose (Xu et al, Cell Growth Differ. 4: 413-418 1996). Il a également été démontré
que FAK promeut la migration des cellules in vitro.
Ainsi, des fibroblastes déficients pour l'expression de FAK (souris knockout pour FAK) présentent une morphologie arrondie, des déficiences de migration
6 cellulaire en réponse à des signaux chimiotactiques et ces défauts sont supprimés par une réexpression de FAK
[DJ. Sieg et al., J. Cell Science. 112 : 2677-91 1999].
La surexpression du domaine C-terminal de FAK (FRNK) bloque l'étirement des cellules adhérentes et réduit la migration cellulaire in vitro [Richardson A. and Parsons J.T. Nature. 380 : 538-540 1996]. La surexpression de FAK
dans des cellules CHO, COS ou dans des cellules d'astrocytome humain favorise la migration des cellules.
L'implication de FAK dans la promotion de la prolifération et de la migration des cellules dans de nombreux types cellulaires in vitro, suggère le rôle potentiel de FAK dans les processus néoplasiques. Une étude récente a effectivement démontré l'augmentation de la prolifération des cellules tumorales in vivo après induction de l'expression de FAK dans des cellules d'astrocytome humain [Cary L.A. et al. J. Cell Sci. 109 :
1787-94 1996; Tnlang D et al. J. Cell Sci. 113 : 4221-4230 2000]. De plus, des études immunohistochimiques de biopsies humaines ont démontré que FAK était surexprimé
dans les cancers de la prostate, du sein, de la thyroïde, du colon, du mélanome, du cerveau et du poumon, le niveau d'expression de FAK étant directement corrélé aux tumeurs présentant le phénotype le plus agressif [Weiner TM, et al. Lancet. 342 (8878) : 1024-1025 1993; Owens et al.
Cancer Research. 55 : 2752-2755 1995; Maung K. et al.
Oncogene 18 : 6824-6828 1999; Wang D et al. J. Cell Sci.
113 : 4221-4230 20001.
La protéine kinase AKT (également connue sous le nom de PKB) et la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) sont impliqués dans une voie de signalisation cellulaire qui transmet des signaux venant de facteurs de croissance activant des récepteurs membranaires.
Cette voie de transduction est impliquée dans de multiples fonctions cellulaires: régulation de l'apoptose, contrôle de la transcription et de la
7 traduction, métabolisme du glucose, angiogénèse et intégrité mitochondriale. Identifié d'abord comme un acteur important dans les voies de signalisation insulino-dépendantes régulant des réponses métaboliques, la sérine/thréonine kinase AKT a ensuite été identifiée comme un médiateur jouant un rôle clé dans la survie induite par des facteurs de croissance. Il a été montré
qu'AKT pouvait inhiber la mort par apoptose induite par des stimuli variés, dans un certain nombre de types cellulaires et de cellules tumorales. En accord avec ces constatations, il a été montré qu'AKT pouvait, par phosphorylation de résidus sérine donnés, inactiver BAD, GSK3(3, caspase-9, le facteur de transcription Forkhead et activer IKKalpha et e-NOS. Il est intéressant de noter que la protéine BAD est retrouvée hyper-phosphorylée dans 11 lignées cellulaires humaines tumorales sur 41 étudiées. De plus, il a été montré que l'hypoxie modulait l'induction du VEGF dans des cellules transformées par Ha-ras en activant la voie PI3K/AKT et en impliquant la séquence de fixation du facteur de transcription HIF-1 (hypoxia inducible factor-1) appelé HRE pour hypoxy-responsive-element .
AKT joue un rôle très important dans les pathologies cancéreuses. L'amplification et/ou la surexpression d'AKT
a été rapportée dans de nombreuses tumeurs humaines comme le carcinome gastrique (amplification d'AKT1), les carcinomes de l'ovaire, du sein ou du pancréas (amplification et surexpression d'AKT2) et les carcinomes du sein déficients en récepteurs aux oestrogènes ainsi que les carcinomes de la prostate indépendants des androgènes (surexpression d'AKT3). De plus, AKT est activée constitutivement dans toutes les tumeurs PTEN
(-/-), la phosphatase PTEN étant délétée ou inactivée par des mutations dans de nombreux types de tumeurs comme les carcinomes de l'ovaire, de la prostate, de l'endomètre, les glioblastomes et les mélanomes. AKT est également
8 impliqué dans l'activation oncogénique de bcr-abl (Références : Khawaja A., Nature 1999, 401, 33-34;
Cardone et al. Nature 1998, 282, 1318-1321; Kitada S. et al., Am J Pathol 1998 Jan; 152 (1) : 51-61; Mazure NM et al. Blood 1997, 90, 3322-3331; Zhong H. et al. Cancer Res. 2000, 60, 1541-1545).
La présente invention a pour objet les produits de formule générale (I):

Ra N \ / S(O)n-CF3 Rb O
HZ (I) R

dans laquelle:
n représente l'entier 0 ou 2 Ra et Rb représentent CH3 ou forment ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cycloalkyle, R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que :
l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R1 et R2 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, et pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle éventuellement
9 substitués; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi NR4R5 et les radicaux alcoxy, hétérocycloalkyle, aryle, aryloxy et hétéroaryle, éventuellement substitués;
R4 et R5, identiques ou différents de R1 et R2, sont tels que .
soit l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical aikyle, et l'autre de R4 et R5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, et pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle éventuellement substitués;
soit R4 et R5 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, une amine cyclique renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N et O, éventuellement substituée, tous les radicaux ci-dessus aryle, phényle, aryloxy, et hétéroaryle ainsi que l'amine cyclique NR4R5, étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux aikyle, phényle, NH2, NH.Alk, N(Alk)2, CO-NHAAlk et CO-N(Alk)2;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
On peut noter que lorsque Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cycloalkyle, ce radical est notamment cyclopropyle.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus:

O

H3'i N -S(O)n-CF3 N O
H2 (~) R
dans laquelle:
n représente l'entier 0 ou 2, Ra et Rb représentent CH3, R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR.1R2, N.R.1R2 étant tel que :
l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R1 et R2 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle,azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle, pyrimidinyle et pyridyle, éventuellement substitués; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi NR4R5 et les radicaux alcoxy, pipéridyle, phényle,et phénoxy éventuellement substitués;
R4 et R5, identiques ou différents de R1 et R2, sont tels que :
soit l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R4 et R5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle,azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle, pyrimidinyle et pyridyle, éventuellement substitués; soit R4 et R5 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, une amine cyclique renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N et 0, éventuellement substituée, tous les radicaux phényle, pyrimidinyle et pyridyle ci-dessus, étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, phényle, NH2, NHAlk, N(Alk)2, CO-NHAlk et CO-N(Alk)2;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les termes indiqués ont les significations qui suivent :
- le terme 'Hal', "Halo ou halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et de préférence fluor et chlore - le terme radical alkyle ou alk désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle et également heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyle, ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, On cite plus particulièrement les radicaux alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle linéaire ou ramifié, hexyle linéaires ou ramifiés.
- le terme radical alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et préférentiellement 6 atomes de carbone choisi par exemple parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés.
- le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclo-propyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle, - Le terme radical acyle ou -CO-r désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical r représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ces radicaux ayant les valeurs indiquées ci-dessus et étant éventuellement substitués comme indiqué
ci-dessus: on cite par exemple les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, ou encore valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle.
On note que le radical CO-R3 peut notamment prendre les valeurs définies ci-dessus pour -CO-r.
- le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques. Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle ou naphtyle, On cite plus particuliêrement le radical phényle.
Le radical aryloxy désigne un radical 0-aryle dans lequel le radical aryle a la signification indiquée ci-dessus.
Le terme radical hétérocycloalkyle désigne un radical carbocylique saturé constitué au plus de 7 chaînons interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : comme radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, oxirannyle, oxolannyle, dioxolannyle, pipérazinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle ou encore tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, chromanyle, dihydrobenzofuranyle, indolinyle, pipéridinyle, perhydropyranyle, pyrindolinyle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle ou thioazolidinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués.
Parmi les radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer plus particulièrement les radicaux pipérazinyle éventuellement substitué, pipéridinyle éventuellement substitué, pyrrolidinyle éventuellement substitué, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle ou thioazolidinyle.
Le terme radical hétéroaryle désigne un radical carbocylique partiellement ou totalement insaturé
constitué au plus de 7 chaînons interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : parmi les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle tel que 2-furyle, thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, pyrrolyle, diazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, isothiazolyle, oxazolyle oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle. Parmi les radicaux hétéroaryles à 6 chaînons on peut citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrimidyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle et tétrazolyle.
- Comme radicaux hétéroaryles condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer par exemple benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzofuryle, benzofurannyle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, purinyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle et naphtyridinyle.
Parmi les radicaux hétéroaryles condensés, on peut citer plus particulièrement les radicaux benzothiényle, benzofurannyle, indolyle ou quinoléinyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, furyle, imidazolyle, indolizinyle, isoxazolyle, isoquinolinyle, isothiazolyle, oxadiazolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrrolyle, quinazolinyle, 1,3,4-thiadiazolyle, thiazolyle, thiényle et groupes triazolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué pour les radicaux hétéroaryles.
Le terme patient désigne les êtres humains mais aussi les autres mammifères.
Le terme "Prodrug" désigne un produit qui peut être transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tel que l'hydrolyse) en un produit de formule (I). Par exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère. ou encore un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe carboxy peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère.
On peut citer à titre d'exemples des esters de produits de formule (I) contenant un groupe hydroxyle tels que les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maléates, méthylene-bis-b-hydroxynaphthoates, gentisates, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexylsulfamates et quinates.
Des esters de produits de formule (I) particulièrement utiles contenant un groupe hydroxyle peuvent être préparés à partir de restes acides tels que ceux décrits par Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507: ces esters incluent notamment des (aminométhyl)-benzoates substitués, dialkylamino-méthylbenzoates dans lesquels les deux groupements alkyle peuvent être liés ensemble ou peuvent être interrompus par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote 5 éventuellement substitué soit un atome d'azote alkylé ou encore des morpholino-méthyl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(morpholinométhyl)-benzoates, et (4-alkylpiperazin-1-yl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(4-alkylpiperazin-1-yl)benzoates.
10 Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, les composés suivants.
15 - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxy-carbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces. radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxy-méthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, . diméthyl-aminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.

Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux tels que les radicaux alkyloxycarbonyle par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butyl ou tert-butyloxycarbonyle, cyclobutyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle ou cyclohexyloxycarbonyle.
On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxy-méthyle ou acétoxyéthyle; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle.
Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536.
Par carboxy amidifié on entend les radicaux du type -CONR4R5 dans lesquels les radicaux R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus.
Par radical alkylamino NHalk, on entend les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino ou butylamino, pentylamino ou hexylamino, linéaires ou ramifiés. On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux alkyle peuvent être choisis parmi les radicaux alkyle cités ci-dessus.
Par radical dialkylamino N(alk)2, on entend les radicaux dans lesquels alk prend les valeurs définis ci-dessus : comme précédemment on préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone choisis dans la liste indiquée ci-dessus. On peut citer par exemple lés radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino.
Le terme amine cyclique désigne un radical cycloalkyle renferma.nt de 3 à 8 chaînons dans lequel un atome de carbone est remplacé par un atome d'azote, le radical cycloalkyle ayant la signification indiquée ci-dessus et pouvant renfermer aussi un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi parmi O, S, S02, N ou NR3 avec R3 tel que défini ci-dessus : comme exemples de telles amines cycliques, on peut citer par exemple les radicaux aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, indolinyle, pyrindolinyle ou tétrahydroquinoléinyle, éventuellement substitués : on cite plus particulièreemnt les radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle et morpholinyle.
Par carboxy salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine. On préfère le sel de sodium.
Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer les sels fournis avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique par exemple.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-ques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut étre définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane.
Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû
aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomère est utilisé
dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
L'invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle n représente l'entier 0 ou 2 R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R2 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitué par un radical hydroxyle, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle renfermant 3 à 6 chaînons; le radical phényle éventuellement substitué; le radical pyrimidinyle; le radical pyridyle éventuellement substitué par un atome d'halogène; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi NR4R5 et les radicaux alcoxy, pipéridyle et phényle éventuellement substitué;
R4 et R5, identiques ou différents de R1 et R2, sont tels que .
soit l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R4 et R5 est choisi l'atome d'hydrogène et les radicaux aikyle éventuellement substitués par un radical hydroxyle, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle renfermant 3 à 6 chaînons; le radical phényle éventuellement substitué; le radical pyrimidinyle; le radical pyridyle éventuellement substitué par un atome d'halogène;
soit R4 et R5 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle, tous les radicaux phényle étant éventuellement substitué
par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et les radicaux CO-NHAlk et CO-N(Alk)2;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
L'invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle n représente l'entier 0 ou 2 R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant un ou deux atomes de carbone, et R2 est choisi parmi les radicaux alkyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxyle; le radical phényle éventuellement substitué; le radical pyrimidinyle; le radical pyridyle éventuellement substitué par un atome d'halogène; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi pipéridyle, phényle éventuellement substitué, NH(alk) et N(alk)2; tous les radicaux phényle étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les 5 radicaux alkyle et les radicaux CO-NHAAlk et CO-N(Alk)2;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases 10 minérales et organiques desdits produits de formule (I).
L'invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle n représente l'entier 0 ou 2 R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle 15 substitués par un radical NR1R2, dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical isopropyle substitué par un radical hydroxyle; un radical phényle éventuellement substitué;
un radical pyrimidinyle; un radical pyridyle 20 éventuellement substitué par un atome de fluor; ou un radical CO-R3 avec R3 choisi parmi pipéridyle, phényle éventuellement substitué, NHCH3 et N(CH3)2; tous les radicaux phényle étant éventuellement substitués par un à
trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de chlore et de fluor, le radical méthyle et le radical CO-N(CH3)2;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantioméres et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
L'invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle n,Ra, Rb et R ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes, dans lesquelles les radicaux NR1R2 ou NR4R5 ou bien NR1R2 et NR4R5 sont choisis parmi les radicaux suivants nommés ex 18 à ex 40:

H N ~ N
a H2N~ H N N H2N
a ex 18 ex 19 ex 20 ex 21 ~ --0 H

ex 22 ex 23 ex 24 ex 25 H
N N
N HN
U E '-' ~ % ~
C~ O N

ex 26 ex 27 ex 28 ex 29 ex 30 ~N
O
HZN"~N HZN- ~N H N

ex 31 ex 32 ex 33 ex34 ex35 ex36 ex37 H 2 N~~N\ H2N~~N/ H2N N\
( ex 38 ex 39 ex 40 lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I)..
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I)appartenant à la formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle le radical NR1R2 est choisi parmi les valeurs ex 18 à ex 40 :
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus appartenant à
la formule (Ia):

FF
F~ S(O) n N~O
O N

O
NOk NR4 (la) dans laquelle n et NR4R5 ont les définitions indiquées ci-dessus et notamment NR4R5 est choisi parmi les valeurs ex 18 à ex 40 définies ci-dessus, lesdits produits de formule (Ia) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (Ia).
Parmi les produits préférés de l'invention, on peut citer plus précisément les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dont les noms suivent :
- le 1-({2-[(2,5-dichlorophényl)amino]pyridin-4-yl}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione - le N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-i-yl)méthyl]pyridin-2-yl}pipéridine-l-carboxamide - le 3,4-dichloro-N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}benzamide - le i-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3-méthylurée - le 1-({2-[(2,5-difluorophényl)amino]pyridin-4-yl}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione - le 3,5-dichloro-N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}benzamide - le 2-chloro-N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-l-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-6-fluoro-3-méthylbenzamide - le 3-({4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}amino)-N,N-diméthylbenzamide - le 1- [ (2-{ [ (1R) -2-hydroxy-l-méthyléthyl]amino}pyrimidin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione - le 3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyrimidin-2-yl}-1,1-diméthylurée - le 5,5-diméthyl-l-{[2-(pyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione - le 3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyrimidin-2-yl}-1,1-diméthylurée - le 5,5-diméthyl-1-{[2-(pyrimidin-5-ylamino)pyridin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione - le 5,5-diméthyl-l-{[2-(pyrimidin-5-ylamino)pyridin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione - le 5,5-diméthyl-l-{[2-(pyrimidin-5-ylamino)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione - le 5,5-diméthyl-1-{[2-(pyrimidin-5-ylamino)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione - le 1-({2-[(5-fluoropyridin-3-yl)amino]pyridin-4-yl}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de méthodes connues et notamment des méthodes décrites dans la littérature comme par exemple celles décrites par R.C.Larock dans: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
Les produits selon la présente invention peuvent notamment être préparés comme indiqué dans le Schéma Général 1, le Schéma Général 2 et le Schéma Général 3 ci-dessous.
Les préparations des exemples de la présente invention donnent des illustrations des Schémas ci-dessous.
De tels schémas de synthèse font partie de la présente invention : la présente invention a ainsi également pour objet les procédés de préparation des produits de formule (I) tels que définis dans le Schéma Général 1, constitué
du Schéma Général 1A et du Schéma Général 1B, le Schéma Général 2 et le Schéma Général 3 ci-dessus.

Schéma Général 1A:

O H HO
, N NaBH4 ~H (O)nCF3 N~~ I
sociz B o~o R2-Br N
Ci (O)nCF3 (O)nCF3 (O)nCF3 ~

)nCF3 N G ~ I I Pd NN-R2 O~~O mCPBA O~O NHaOH OyNy O ~ H
N N N T\ N R4N=C=O
O N O NaH, DMF CH2CI2, MeOH ~N Dioxane i-~. )nCF3 N
H Q NH
F O 1 1-i 1S'O z O~~yO
~NHZ G
RZ HZ N
(O)nCF3 diphosgene (O)nCF3 (O)nCF3 (1, /r O

N NHz O N~O
K

E Q
NH

L

Dans le Schéma Général 1A
L'alcool B peut être obtenu par le traitement de l'aldéhyde A par un agent réducteur tel que le borhydrure de sodium, dans un solvant tel que le méthanol à une 10 température comprise entre 0 C et 60 C comme par exemple dans les conditions décrites par Wang, E. et coll.
(Heterocycles 2002, 57(11), 2021-2033.).
Le produit chloré C peut être obtenu à partir de L'alcohol B, comme dans les conditions décrites par 15 Fucase K. et coll. (Tetrahedron Lett, 1991, 32(32), 4019-4022) par traitement avec du chlorure de thionyle en présence du DMF dans un solvant tel que le dichlorométhane à une température comprise entre 0 C et 20 C.

L'isocyanate E peut être obtenu à partir des anilines D
par traitement avec le diphosgene dans un solvent tel que le dioxane ou le toluène comme par exemple dans les conditions décrites par Francis, J. E et coll. (J.
Med. Chem. (1991), 34(1), 281-90) L'hydantoine F peut être obtenue à partir de l'isocyanate E par réaction avec le methyl 2,2-dimethyl glycinate dans un solvent tel que le toluene ou le N,N-diméthylformamide à une température comprise entre 20 C et le reflux du solvent comme décrit par exemple par Brana M. F. (J. Het.
Chem. (2002), 39(2), 417-420.
Le produit G peut être préparé par réaction des produits F et C avec de l'hydrure de sodium dans le terahydrofurane ou le N,N-dimethylformamide à une température comprise entre 0 C et 60 C tel que décrit par Johnson T. A. et coll. (J. Am. Chem. Soc. (2002), 124, 11689-11698) Le produit de formule générale H peut être préparé soit par réaction de G avec de l'acide metachloro perbenzoic dans des solvents tels que un mélange dichloromethane methanol (90 :10; v/v) ou le dichloro-1,2-ethane à des températures comprises entre 0 C et 60 c tel que décrit par Jeong, I. H. et coil. (Buil Korean Chem Soc (2002), 23 (12), 1823-1826).
Soit par réaction de F avec P (schéma général 1B) en présence d'hydrure de sodium dans le terahydrofurane ou le N,N-dimethylformamide à une température comprise entre 0 C et 60 C tel que décrit pour la préparation du composé
G.
Les produits de formule générale I et L peuvent être préparés par réaction de H avec de l'ammoniac en solution dans l'eau et/ou le dioxane ou avec une amine (RNH2) en solution dans le dioxane en tube scelle au micro-onde ou en chauffant à des températures comprises entre 40 C et 150 C ou tel que décrit par Font, Det coll.(Synthesis (2002), (13), 1833-1842).
Les produits de formule J peuvent être préparés à partir de I par réaction avec un bromure d'aryle ou d'héteroaryle (R2-Br) en présence d'un catalyseur à base de palladium tel que l'acétate de palladium et d'un ligand tel que le Xantphos (9,9-diméthyl-4,5-bis(diphénylphosphino)xanthene) dans un solvent tel que le toluene, le dioxane ou le tert-butanol comme par exemple dans les conditions décrites par BUCHWALD, S. L.
et coll. (J. Org. Chem. 2001, 66 (8), 2560-2565).
Les produits de formule générale K peuvent être obtenus par réaction de I avec un isocyanate (R4-N=C=O) en utilisant les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Schéma Général iB:

HO OTHP OTHP HO
mCPBA
1 0 ~O ~e- N1 ~-N m g ci )nCF, )nCF, (O)nCF3 ~
)nCF, p N~.O O NYO ::: H O N~O R2-Br O N O
O~y O NaH, DMF e Pd N
~2 F H N O NjHZ
)nCF3 NL2 H H

~
R4=N=C=O N
)nCF3 (O

i-2j O
N
N H~H-R4 N

L K
Nj -~N-R2 H
Dans le Schéma Général IB
Les intermédiaires H pour lesquels n = 2 peuvent être préparés tels que décrits dans le schéma général 1A et les intermédiaires H pour lesquels n = 0 peuvent être préparés tels que décrits dans le schéma général 1B
Le produit M peut être obtenu par traitement de l'alcool B avec du 3,4-dihydro-2H-pyrane dans le dichlorométhane en présence d'acide para-toluene sulfonique à une température de 20 C tel que décrit par Greene T. W. et coll. (protective groups in organic chemistry, John Wiley & sons 1991, second edition).
Le produit N peut être préparé par oxydation du sulfur en suivant les conditions décrites pour le produit H.
Le produit O peut être préparé par déprotection du produit N tel que décrit par Greene T. W. et coll.

(protective groups in organic chemistry, John Wiley &
sons 1991, second edition) Le produit P peut être préparé par halogénation de l'alcool O tel que décrit dans la préparation du produit C.

Schéma Général 2:
(O)nCF3 (O)nCF3 H2N O, R, O Ny O HN.R5 ON~O
NBS Q O N N
Br )nCF3 Pd micro-onde N~u N-~,,î
)nCF3 H O_R' H N-R4 O N'r O
NaH, DMF f~O Pd H HZN~I

F Ci (O)nCF3 R4 ~ R2-NH2 Pd O~N O
N~-R2 H

~
Dans le Schéma Général 2:
R' représente alkyle ou aryle tel que défini dans R3 Le produit R peut être préparé par bromation du produit Q
en présence de N-bromosuccinimide dans un solvent tel que le tétrachlorure de carbone comme décrit par Brown, D.
J.et coll. (Aust J Chem (1974), 2251).
Le produit S peut être préparé à partir des produits R et F tel que décrit dans la préparation du produit G.
Le produit T peut être préparé à partir de S par réaction avec un carbamate (NH2COOR') en présence d'un catalyseur à base de palladium tel que décrit dans la préparation de J.
Le produit U peut être préparé soit par réaction du carbamate T avec une amine dans un solvent tel que le N-5 méthylpyrrolidinone ou le toluène à une température comprise entre 50 C et la température de reflux du solvent ou en micro-onde tel que décrit par Manov-Yuvenskii V. I et coll. (Zh. Prikl. Khim. (1993), 66 (6), 1319-1327).
10 Soit à partir de S par réaction avec une urée (NH2CONR4R5) en présence d'un catalyseur à base de palladium tel que décrit dans la préparation de J.
Le produit J peunt être préparé à partir de S par réaction avec une amine (R2-NH2) en présence d'un 15 catalyseur à base de palladium tel que l'acétate de palladium et d'un ligand tel que le Xantphos dans un solvent tel que le toluene, le dioxane ou le tert-butanol comme par exemple dans les conditions décrites par BUCHWALD, S. L. et coll. (J. Org. Chem. 2001, 66 (8), 20 2560-2565).
Schéma Général 3:

(O)nCF3 (O)nCF3 NaBHa p Np HN,R5 O~~ N N
?N~Cl R4 N Ci micro-onde ~ d\N/ ~
v SOCIZ HZNI,O.R, O N/N~
H
p OR~ e1-/~ N-R5 H
z R4 CI )nCF3 Pd )nCF3 Pd X N CI p N'r p H2N~N=R4 O N O - :~ N O
r NaH, DMF
H R2-NH2 )nCF3 F y Ci Pd R3-CONH2 p Np Cul N
)nCF3 N

~-N AB
~
N / R3 AC'.
N--~
H O
Dans le schéma Général 3 R' représente alkyl ou aryl tel que défini dans R3 L'alcool W peut étre préparé par réduction de l'ester V
avec un agent de réduction tel que le borohydrure de sodium dans un solvent tel que l'ethanol à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvent comme décrit para Zanka, A.et coll.
(Synlett (1999), (10), 1636-1638).
Le produit X est préparé par chloration de l'alcool W tel que décrit dans la préparation de C.
Le produit Y peut être préparé à partir des produits F et X en utilisant les conditions décrites pour la préparation de G

Le produit z peut être préparé à partir du produit y et du carbamate (NH2COOR') en utilisant les conditions décrites pour la préparation de J
Le produit AA peut être préparé soit par réaction du produit Z avec une amine (NHR4R5) comme dans les conditions décrites pour le produit U
Soit par réaction du produit Y avec une urée (NH2CON'.R.4R5) comme dans les conditions décrites pour le produit J
Le produit AB peut être préparé à partir du produit Y et de l'amine (NH2R2) comme dans les conditions décrites pour la préparation du produit J.
Le produit AC peut être préparé à partir du produit Y et de l'amide (NH2COR3) en présence d'un catalyseur de cuivre comme décrit par Buchwald S. L. et coll. (J. Am.
Chem. Soc. (2001), 123, 7727-7729) Dans de telles préparations des produits de formule (I) selon la présente invention, les produits de départ, les intermédiaires et les produits de formule (I), qui peuvent être sous forme protégée, peuvent être soumis , si nécessaire ou si désiré, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque :
a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, d) une réaction de transformation de fonction cétone en fonction oxime, e) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, f) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, g) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, h) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, i) une réaction de réduction des composés nitrés èn composés aminés, j) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, k) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, 1) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
On peut noter que de telles réactions de transformation de substituants en d'autres substituants peuvent également être effectuées sur les produits de départ ainsi que sur les intermédiaires tels que définis ci-dessus avant de poursuivre la synthèse selon les réactions indiquées dans le procédé décrit ci-dessus.
Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger des groupes fonctionnels réactifs tels que par exemple des groupements hydroxy, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino, imino, thio, .. qui peuvent donc être protégés par les groupements protecteurs appropriés.
On peut utiliser des groupes protecteurs conventionnels en accord avec les pratiques usuelles standard comme ceux décrits par exemple par T.W. Greene and P.G.M.Wuts dans "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée :
- les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthyl-silyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydro-pyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, - les groupements acyles tel que le groupement formyle peuvent être protégés par exemple sous forme de cétals ou de thiocétals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diéthylcétal ou l'éthylène dioxycétal, ou le diéthylthiocétal ou l'éthylènedithiocétal, - les fonctions acides des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une amine primaire ou secondaire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence, par exemple, de chlorhydrate de 1-éthyl-3-(diméthylaminopropyl) carbodiimide à la température ambiante:
- les fonctions acides peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou terbutyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
Ces réactions a) à k) indiquées ci-dessus peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après.
a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.
c) Les éventuels groupements alkylthio des produits décrits ci-dessus, dans lesquels le radical aikyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, notamment de fluor, peuvent être, si désiré, transformés en les fonctions sulfoxyde ou sulfone 5 correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple l'acide peracétique ou l'acide métachloroperbenzoïque ou encore par l'ozone, l'oxone, le périodate de sodium dans un solvant tel que 10 par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante.
L'obtention de la fonction sulfoxyde peut être favorisée par un mélange équimolaire du produit renfermant un groupement alkylthio et du réactif tel que 15 notamment un peracide.
L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisée par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio avec un excès du réactif tel que notamment un peracide.
20 d) La réaction de transformation d'une fonction cétone en oxime peut être réalisée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier, telle que notamment une action en présence d'une hydroxylamine éventuellement O-substituée dans un alcool tel que par exemple l'éthanol, 25 à température ambiante ou en chauffant.
e) Les éventûelles fonctions carboxy libre ou estérifié
des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy 30 estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique.
35 Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en WO 2008/000922 _ PCT/FR2007/000080 fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore.
f) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhy-drique dans de l'eau ou de l'acide trifluoroacétique au reflux.
g) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou du réactif de Jones pour accéder aux acides.
h) Les éventuelles fonctions nitrile des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métallique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit :
J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S.&
coll.
On peut noter que la réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, peut être réalisée par exemple au reflux d'un solvant comme par exemple le toluène en présence de l'amine adéquate.
Il est entendu que les réactions décrites ci-dessus peuvent être effectuées comme indiqué ou encore, le cas échéant, selon d'autres méthodes usuelles connues de l'homme du métier.

i) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine.
On trouvera une liste de différents groupements protec-teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
j) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
k) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Les éventuelles fonctions réactives qui sont éventuellement protégées sont notamment les fonctions hydroxy ou amino. On utilise pour protéger ces fonctions des groupements protecteurs usuels. On peut citer par exemples les groupements protecteurs suivants du radical amino . tert-butyle, tert-amyle, trichloroacétyle, chloroacétyle, benzhydryle, trityle, formyle, benzyloxycarbonyle.
Comme groupement protecteur du radical hydroxy on peut citer les radicaux tels que formyle, chloroacétyle, tétrahydropyrannyle, triméthylsilyle, tert-butyl diméthylsilyle.
Il est bien entendu que la liste ci-dessus n'est pas limitative et que d'autres groupements protecteurs, par exemple connus dans la chimie des peptides peuvent être utilisés. Une liste de tels groupements protecteurs se trouve par exemple dans le brevet français BF 2.499.995 dont le contenu est incorporé ici par référence.
Les réactions éventuelles d'élimination des groupements protecteurs sont effectuées comme indiqué
dans ledit brevet BF 2.499.995. Le mode préféré
d'élimination est l'hydrolyse acide à l'aide des acides choisis parmi les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou para toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. On préfère l'acide chlorhydrique.
La réaction éventuelle d'hydrolyse du groupement >C=NH en groupement cétone est également effectuée de préférence à l'aide d'un acide tel que l'acide chlorhydrique aqueux par exemple au reflux.
Un exemple d'élimination du groupement terbutyldiméthylsilyle au moyen de l'acide chlorhydrique est donné ci-après dans les exemples.
- L'estérification éventuelle d'un radical OH libre est effectuée dans des conditions classiques. On peut utiliser par exemple un acide ou un dérivé fonctionnel, par exemple un anhydride tel que l'anhydride acétique en présence d'une base telle que la pyridine.
L'estérification ou la salification éventuelle d'un groupement COOH est effectuée dans les conditions classiques connues de l'homme du métier.
L'amidification éventuelle d'un radical COOH est effectuée dans des conditions classiques. On peut utiliser une amine primaire ou secondaire sur un dérivé
fonctionnel de l'acide par exemple un anhydride symétrique ou mixte.
Les produits de départ utilisés pour préparer les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être connus et disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme de métier.
Les produits objet de la présente invention sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes: on a constaté
qu'ils possédaient notamment des propriétés inhibitrices de protéines kinases.
Parmi ces protéines kinases, on cite notamment IGF1R.
Des tests donnés dans la partie expérimentale ci-après illustrent l'activité inhibitrice de produits de la présente invention vis-à-vis de telles protéines kinases.
Ces propriétés rendent donc les produits de formule générale (I) de la présente invention utilisables comme médicaments pour le traitement de tumeurs malignes.
Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés dans le domaine vétérinaire.
L'invention a donc pour objet l'application, à titre de médicaments, des produits de formule générale (I) pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a particulièrement pour objet l'application à titre de médicaments, des produits dont les noms suivent :
- le 1-({2-[(2,5-dichlorophényl)amino]pyridin-4-yl}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione - le N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}pipéridine-1-carboxamide - le 3,4-dichloro-N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}benzamide - le 1-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3-méthylurée - le 1-({2-[(2,5-difluorophényl)amino]pyridin-4-yl}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione - le 3,5-dichloro-N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}benzamide - le 2-chloro-N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-y1)méthyl]pyridin-2-yl}-6-fluoro-3-méthylbenzamide 5 - le 3-({4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}amino)-N,N-diméthylbenzamide - le 1-[(2-{[(1R)-2-hydroxy-l-méthyléthyl]amino}pyrimidin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3--10 {4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione - le 3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyrimidin-2-yl}-1,1-diméthylurée 15 - le 5,5-diméthyl-l-{[2-(pyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione - le 3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidin-1-20 yl)méthyl]pyrimidin-2-yl}-1,1-diméthylurée - le 5,5-diméthyl-l-{[2-(pyrimidin-5-ylamino)pyridin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione - le 5,5-diméthyl-l-{[2-(pyrimidin-5-ylamino)pyridin-4-25 yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione - le 5,5-diméthyl-l-{[2-(pyrimidin-5-ylamino)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione 30 - le 5,5-diméthyl-l-{[2-(pyrimidin-5-ylamino)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione - le 1-({2-[(5-fluoropyridin-3-yl)amino]pyridin-4-yi}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-35 [(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
Les produits peuvent être administrés par voie parentérale, buccale, perlinguale, rectale ou topique.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, un au moins des médicaments de formule générale (I).
Ces compositions peuvent être présentées sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires, de crèmes, de pommades et de lotions. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux ou non, le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 mg à
500 mg par jour chez l'homme, par voie orale.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci -dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de protéines kinases et notamment d'une protéine kinase.
La présente invention concerne ainsi 1' utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est choisie dans le groupe suivant: EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PDGFR, tie2, VEGFR, AKT, Raf.
La présente invention concerne ainsi particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est IGF1R.
La présente invention concerne également l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire et également cette utilisation dans un mammifère.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase et notamment une telle maladie chez un mammifère.
La présente invention concerne l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à
prévenir ou traiter une maladie appartenant au groupe suivant: désordres de la prolifération de vaisseaux sanguins, désordres fibrotiques, désordres de la prolifération de cellules mésangiales, désordres métaboliques, allergies, asthme, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathies, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabètes, dégénération musculaire, maladies en oncologie, cancers.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des maladies en oncologie.
La présente invention concerne particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers.
Parmi ces cancers, la présente invention s'intéresse tout particulièrement au traitement des tumeurs solides et au traitement de cancers résistants aux agents cytotoxiques Parmi ces cancers, la présente invention concerne tout particulièrement le traitement du cancer du sein, de l'estomac, du colon, des poumons, des ovaires, de l'utérus, du cerveau, du rein, du larynx, du système lymphatique, de la thyroïde, du tractus uro-génital, du tractus incluant vésicule et prostate, du cancer des os, du pancréas, les mélanomes.
La présente invention s'intéresse encore plus particulièrement au traitement du cancer du sein, du colon et des poumons.
La présente invention concerne aussi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharma.ceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers.
A titre de médicaments selon la présente invention destinés à la chimiothérapie de cancers, les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques.
La présente invention concerne ainsi notamment les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément.
Comme exemples d'inhibiteurs connus de protéines kinases, on peut citer notamment la butyrolactone, le flavopiridol, la 2-(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine, l'olomucine, le Glivec ainsi que l'Iressa.
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent ainsi également être avantageusement utilisés en combinaison avec des agents anti-prolifératifs : à titre d'exemples de tels agents anti-prolifératifs mais sans toutefois se limiter à cette liste, on peut citer les inhibiteurs d'aromatase, les antiestrogènes, les inhibiteurs de topoisomérase I, les inhibiteurs de topoisomérase II, les agents actifs sur les microtubules, les agents d'alkylation, les inhibiteurs d'histone désacétylase, les inhibiteurs de farnésyl transférase, les inhibiteurs de COX-2, les inhibiteurs de MMP, les inhibiteurs de mTOR , les antimétabolites antinéoplastique, les composés du platine, les composés faisant décroître l'activité des protéines kinases et également les composés anti-angiogéniques, les agonistes de la gonadoréline, les anti-androgènes, les bengamides, les biphophonates et le trastuzumab.
On peut citer ainsi à titre d'exemples, des agents anti-microtubules comme les taxoides, vinka-alkaloides, des agents d'alkylation tels que cyclophosphamide, des agents DNA-intercalant comme le cis-platinum, des agents interactifs sur topoisomérase comme la camptothécine et dérivés, les anthracyclines comme l'adriamycine, des antimétabolites comme le 5-fluorouracile et dérivés et analogues.
La présente invention concerne donc des produits de 5 formule (I) comme inhibiteurs de protéines kinases, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases 10 minérales et organiques pharma.ceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs.
La présente invention concerne particulièrement des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de IGF1R.
15 La présente invention concerne plus particulièrement les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de IGF1R.

Les spectres de RMN lH sont enregistrés sur des 20 spectromètres BRUKER à 400 MHz (AVANCE DRX-400) ou à 300 MHz (BRUKER AVANCE DPX-300). Les déplacements chimiques sont donnés en ppm (8 en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à
la température de 303K.
25 Les spectres de Masse ont été réalisés, soit en électrospray (ES) sur appareil Q-Tof-2 (Micromass), ZQ
(Micromass) et Quattro Premier (Micromass), soit en impact électronique (IE); 70eV; appareil Micromass GCTof Premier, soit en ionisation chimique (IC); gaz réactant 30 ammoniac; appareil Micromass GCTof.
La LCMS est réalisée sur Colonne Hypersil Gold C18 3x50 mm de diamètre particules : 3 m Conditions initiales :
Solvant A : Eau à 0,05 0-o TFA 95%
35 Solvant B: Acétonitrile à 0,05 % TFA 50-.
Débit 0,9 ml Pression à to : 145b volume injecté : 5 .l GR.ADIENT sur 7mn Temps %-A B

5 5,5 5 95 6,5 95 5 Détecteur U.V. DAD : 200<;~<400 nm, la masses est mesurée par électrospray (ES+) sur appareil Q-Tof-2 (Micromass) Les exemples dont la préparation suit illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.

Exemple 1 : 1-({2-[(2,5-dichlorophényl)amino]pyridin-4-yl}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione O N-rO
~N
~
-N / HCI\ /
CI
Stade e) : 1-({2-[(2,5-dichlorophényl)amino]pyridin-4-yl}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione A une solution de 0,8 g de 1-[(2-chloropyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade d) ci-dessous, de 80 cm3 de toluène et de 0,45 g de 2,5-dichloroaniline, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20 C, sont ajoutés 0,17 g d'acétate de palladium, 0,48 g de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphénylphosphino)xanthene et 2,4 g de carbonate de césium. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 18 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie (Si02, dichlorométhane comme éluant). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,46 g de 1-({2-[(2,5-dichlorophényl)amino]pyridin-4-yl}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,45 (s, 6H); 4,58 (s, 2H);
6,92 (d large, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,03 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1H); 7,13 (s large, 1H); 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H)-;
7, 69 (d, J = 9, 0 Hz, 2H) ; 7, 88 (d, J = 9, 0 Hz, 2H) ; 8, 15 (d, J = 5, 5 Hz, 1H) ; 8, 36 (d, J = 2, 5 Hz, 1H) ; 8, 46 (s, 1H) Spectre de Masse (ES): m/z=555 [M+H]+ pic de base Stade d) : 1-[(2-chloropyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione A une solution de 5 g de 5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade c) ci-dessous dans 220 ml de THF
anhydre, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20 C, est ajouté 0,9 g d'hydrure de sodium, l'agitation est maintenue à cette température pendant 30 minutes, est ajouté une solution de 3 g de 2-chloro-4-(chlorométhyl)pyridine obtenu au stade b) ci-dessous dans 10 ml de THF anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à 60 C pendant 48 heures. Le milieu réactionnel est versé sur de la glace puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous vide, puis purifiée par chromatographie sur silice 40-60 m (éluents dichlorométhane/acétate d'éthyle 97/03 en volume). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 1,17 g de 1-[(2-chloropyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de Masse (IC) : m/z=447 MNH4+, m/z=430 [M+H] + pic de base Stade c) : 5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione A une solution de 4 g de 4-(trifluorométhyl)thio-phényl isocyanate dans 40 ml de toluène, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20 C, est ajouté
5,12 ml de triéthylamine et 2,8 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide a-aminoisobutyrique. Le mélange ainsi obtenu est porté au reflux pendant 24 heures puis refroidi à température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, le résidu obtenu est repris par de l'éther éthylique et filtré. Le solide ainsi obtenu est repris par du dichlorométhane puis lavé à l'eau pour donner 2,76 g 5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 300 MHz : 1,44 (s : 6H); 7,62 (d large, J = 8,5 Hz : 2H); 7,85 (d large, J 8,5 Hz : 2H); 8,72 (mf : 1H).
Spectre de Mass (IC) : m/z=322 MNH4+

Stade b): 2-chloro-4-(chlorométhyl)pyridine CI
N CI

A une solution de 11.3 g de (2-chloropyridin-4-yl)méthanol obtenu au stade a) ci-dessous dans 200mL de dichlorométhane sont ajoutés 6.896mL de chlorure de thionyle puis 2.lmL de diméthylformamide, la mélange réactionnel est agité pendant 3h puis 5OmL d'eau sont ajoutés goutte à goutte. La solution est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide pour donner 12.8 g(100ô) de produit sous forme d'un liquide ambré utilisé tel quel sans autre purification.

RfCCM silice = 0,44 (éluent dichlorométhane).
Stade a): (2-Chloro-pyridin-4-yl)-methanol HO

N CI
A une solution de 14,85 g d'ester éthylique d'acide 2-chloroisonicotinique dans 300mL d'éthanol sont ajoutés sous argon, 9,08 g de borohydrure de sodium par petites portions à 40 C pendant 45min. Après addition, le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes puis la température est augmentée graduellement jusqu'au reflux qui est maintenu pendant 4h. Après retour à température ambiante, 50mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium sont ajoutés et les solvants évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris dans 200mL d'eau et extrait avec 3x100mL d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec 2x100mL de solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. Après évaporation sous pression réduite, le produit est obtenu sous forme de solide blanc 11,4 g.
RfCCM silice = 0,38 (éluent dichlorométhane/méthanol 90/10).

Exemple 2 : N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}pipéridine-1-carboxamide O Ny,-O
N

N N~

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 à partir de 0,4 g du 1-[(2-chloropyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-10 [(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1 et de 0,18 g du 1-pipéridinecarboxamide au lieu du 2,5-dichloroaniline utilisé à l'exemple 1. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 98/ 02 én 15 volumes comme éluants), on obtient 0,21 g du N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}pipéridine-l-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
20 Spectre RMN 1H à 400 MHz : de 1,39 à 1,60 (m, 6H) ; 1,41 (s, 6H); 3,42 (m, 4H); 4,59 (s, 2H); 7,01 (dd, J = 1,0 et 5,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,82 (s large, 1H); 7,86 (d, J= 8,5 Hz, 2H); 8,16 (d, J = 5,5 Hz, 1H);
9,05 (s, 1H) .
25 Spectre de Masse (ES) : m/z=522 [M+H]+ pic de base Exemple 3 : 3,4-dichloro-N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}benzamide WO 2008/000922 PÇT/FR2007/000080 O N~,- O

N CI
d~ ~ CI
N
N
H O

A une solution de 0,7 g de 1-[(2-chloropyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1, de 70 cm3 de dioxane et de 0,63 g de 3,4-dichlorobenzamide, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20 C, sont ajoutés 0,16 g d'iodure de cuivre, 0,11 g de bis-methylcyclohexanediamine et 0,665 g de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 18 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie (Si02, dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/05 en volume comme éluants). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,49 g de 3,4-dichloro-N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}benzamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,45 (s, 6H); 4,69 (s, 2H);
7,25 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7, 79 (d, J = 8, 5 Hz, 1H) ; 7, 87 (d, J = 8, 5 Hz, 2H) ;
7,98 (dd, J 2,0 et 8,5 Hz, 1H); 8,21 (s large, 1H);
8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H);
11,05 (s, 1H) Spectre de Masse (ES) m/z=583 [M+H]+ pic de base Exemple 4 : 1-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidin-l-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3-méthylurée.
FF
,J~ ~
F z O N'r O
N

N
~ ~ -N N--~
H O
Stade c) : 1-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3-méthylurée.
A une solution de 0.69 g de 1-[(2-chloropyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade b) ci-dessus dans 20mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,166 g de méthyl urée, 1.85 g de carbonate de césium, 0,104 g de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphénylphosphino)xanthene et 0.33 g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 2,5 heures puis concentré sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20/80 en volumes) pour donner 0,11 g de 1-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3-méthylurée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RNN 1H à 400 MHz : 1,44 (s, 6H) ; 2,73 (d, J = 5,0 Hz, 3H) ; 4,60 (s, 2H) ; 6,97 (dd, J = 2,0 et 5,5 Hz, 1H) ;
7,30 (s large, 1H); 8,04 (d, J 9,0 Hz, 2H); 8,12 (d, J
= 5, 5 Hz, 1H) ; 8, 17 (q large, J 5, 0 Hz, 1H) ; 8, 31 (d, J
= 9,0 Hz, 2H) ; 9,18 (s, 1H) .

Spectre de Masse (ES) m/z=500 [M+H]+ pic de base Stade b : 1-[(2-chloropyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione F
F
F',V,~S'O

O NO
N
N
CI
A une solution de 5 g de 3-(4-trifluorométhanesulfonyl-phényl)-5,5-diméthyl-imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade a) ci-dessous dans 180mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés successivement sous argon, 0,88 g d'hydrure de sodium à 60% et 3,61 g de 2-chloro-4-chlorométhyl-pyridine. La solution est chauffée au reflux pendant 24h.
Le mélange réactionnel refroidi est versé sur de l'eau distillée puis extrait à l'acétate d éthyle, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes) pour donner 2,29 g de 1-[(2-chloropyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,44 (s, 6H); 4,68 (s, 2H);
7, 49 (d large, J = 5, 5 Hz, 1H) ; 7, 42 (s large, 1H) ; 8, 07 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,37 (d, J
= 5,5 Hz, 1H) .
Spectre de Masse (ES) m/z=462 [M+H]+ pic de base Stade a) 5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione FF
Fx =O

I ~ .
O N-r- O
~-N
H
A une solution de 9,56mL de diphosgène dans le toluène sont ajoutés successivement sous argon et à-20 C, 2,4 g de noir animal (noir 3S) puis 16,2 g de 4-trifluorosulfonylaniline dans 150mL de toluène suivi par 200mL de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à
reflux pendant 2 heures puis refroidi à température ambiante. 13,26 g d'ester méthylique de 2,2-méthyle glycine dans 15omL de toluène sont ensuite ajoutés suivis par 50,55 mL de triéthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 15h, refroidi à température ambiante puis filtré. La phase organique est lavée successivement à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris à l'éther diéthylique et le solide formé
filtré et séché pour donner 14,5 g de 5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,44 (s, 6H); 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,81 (s large, 1H) Spectre de Masse (ES) : m/z=337 [M+H]+ pic de base Exemple 5: 1-({2-[(2,5-difluorophényl)amino]pyridin-4-yl}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione F

F F
F O
'N ~ NH
F -e S / \ '&' N
~,~
iN
O
A une solution de 42,9 mg de 1-[(2-chloropyridin-4-yl) méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione 5 obtenu au stade d) de l'exemplel et de 19,2 mg de 2,5-difluoroaniline dans 5 mL de dioxane, sous atmosphère inerte d'argon, sont ajoutés 2,2 mg d'acétate de palladium, 6,9 mg de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphénylphosphino)xanthene et 123 mg de carbonate de 10 césium. Le milieu réactionnel est chauffé à 120 C pendant
12 heures, refroidi à température ambiante, et concentré
sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie préparative HPLC (colonne C18 phase inverse, élution avec un gradient eau/acétonitrile 15 contenant 0.10-0 d'acide trifluoracétique). Après évaporaton sous pression résuite des solvents on obtient 26,4 mg de 1-({2-[(2,5-difluorophényl)amino]pyridin-4-yl}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione 20 dont les caractéristiques sont les suivantes LCMS: m/Z=523,27 [M+H]+; RT: 1,95 min Exemple 6: 3,5-dichloro-N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-25 {4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}benzamide CI

F Ci O
F~ O NH
S N
N
iN
O

A une solution de 42,9 mg de 1-[(2-chloropyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1, et de 28,2 mg de 3,5-dichlorobenzamide dans 5 mL de dioxane, sous atmosphère inerte d'argon, sont ajoutés 2,2 mg d'acétate de palladium, 6,9 mg de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphénylphosphino)xanthene et 123 mg de carbonate de césium. Le milieu réactionnel est chauffé à 120 C pendant 12 heures, refroidi à température ambiante, et concentré
sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie préparative HPLC (colonne C18 phase inverse, élution avec un gradient eau/acétonitrile contenant 0.1 -O> d'acide trifluoracétique). Après évaporation sous pression résuite des solvants on obtient 22,6 mg de 3,5-dichloro-N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}benzamide dont les caractéristiques sont les suivantes LCMS : TR = 2,40 min m/Z=583,30 [M+H]+

Exemple 7: 2-chloro-N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-6-fluoro-3-méthylbenzamide F

o F
F O
F NH CI
~N ~
S N I
~~ ,N
O
A une solution de 42,9 mg de 1-[(2-chloropyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1, et de 27,9 mg de 2-Chloro-6-fluoro-3-méthyl-benzamide dans 5 mL de dioxane, sous atmosphère inerte d'argon, sont ajoutés 2,2 mg d'acétate de palladium, 6,9 mg de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphénylphosphino)xanthene et 123 mg de carbonate de césium. Le milieu réactionnel est chauffé à 120 C pendant 12 heures, refroidi à température ambiante, et concentré
sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie préparative HPLC (colonne C18 phase inverse, élution avec un gradient eau/acétonitrile contenant 0.1 -01 d'acide trifluoracétique). Après évaporaton sous pression résuite des solvents on obtient 18,2 mg de 2-chloro-N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-6-fluoro-3-méthylbenzamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
LCMS: m/Z=581,31 [M+H]+; RT: 2,28 min Exemple 8: 3-({4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}amino)-N,N-diméthylbenzamide O
F
~F O
F NH
N ~
S
N ~
N
O
A une solution de 42,9 mg de 1-[(2-chloropyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1, et de 24,4 mg de 3-Amino-N,N-diméthyl-benzamide dans 5 mL de dioxane, sous atmosphère inerte d'argon, sont ajoutés 2,2 mg d'acétate de palladium, 6,9 mg de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphénylphosphino)xanthene et 123 mg de carbonate de césium. Le milieu réactionnel est chauffé à 120 C pendant 12 heures, refroidi à température ambiante, et concentré
sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie préparative HPLC (colonne C18 phase inverse, élution avec un gradient eau/acétonitrile contenant 0.10-0 d'acide trifluoracétique). Aprês évaporaton sous pression résuite des solvents on obtient 33,2 mg de 3-({4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}amino)-N,N-diméthylbenzamide dont les caractéristiques sont les suivantes LCMS: m/Z=558,23 [M+H]+; RT: 1,46 min Exemple 9 : 1-[(2-{[(1R)-2-hydroxy-1-méthyléthyl]amino}pyrimidin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione F O
F l' S=O
F
( HO
O Ny O NH
N N=~
N
n Stade d) : 1- [ (2- { [ (1R) -2-hydroxy-1-méthyléthyl]amino}pyrimidin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione Une solution de 100 mg de 5,5-diméthyl-l-{[2-(méthylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade c) ci-dessous et de 44.5 mg de (R) 2-amino-1-propanol dans 2 ml de dioxane est versée dans un tube et scéllée avec un septum en téflon. Le tube est mis dans un four micro-onde(Emrys Optimizer, Personal Chemistry) et la solution est agitée à 120 C pendant 1 heure. Après refroidissement à température ambiante, le solvent est évaporé sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie préparative HPLC (colonne C18 phase inverse, élution avec un gradient eau/acétonitrile contenant 0.190, d'acide trifluoracétique). Après lyophilisation de la solution un solide blanc est obtenu qui est traité avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée pour donner 49,7 mg de 1- [( 2-{[(1R)-2-hydroxy-1-méthyléthyl]amino}pyrimidin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RNN 1H à 400 MHz : d = 8.32 (d, 2H) ; 8.22 (ci, 1H); 8.05 (d, 2H); 6.80 (d, 1H); 6.67 (d, 1H); 4.65 (t, 5 1H); 4.46 (s, 2H); 3.93 (m, 1H); 3.44 (m, 1H); 1.48 (s, 6H); 1.09 (s, 3H) Spectre de Masse (ES) m/z=502 [M+H]+

Stade c) : 5,5-diméthyl-l-{[2-(méthylsulfonyl)pyrimidin-10 4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione F O

S=0 F

1 \
/
O Ny O
N

N
N~ / 0 î=O

A une solution de 4.90 g de 5,5-diméthyl-1-{[2-15 (méthylthio)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifiuorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade b) ci-dessous dans 80 ml de dichloroéthane sont ajoutés 16,37 g d'acide 3-chloroperbenzoique (à 70%). Le mélange réactionnel est 20 agité pendant 16 heures à température ambiante et 2,73 g d'acide 3-chloro-perbenzoique (à 70%) sont rajoutés et le mélange réactionnel chauffé& à 40 C pendant 2 heures. La solution est ensuite lavée deux fois avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase 25 organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et le solvent est évaporé sous pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un gradient d'heptane et d'acétate d'éthyle pour donner 4,30 g de 5,5-diméthyl-l-{[2-(méthylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)suifonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz: d = 9.06 (d, 1H); 8.32 (d, 2H);
8.03 (m, 3H); 4.89 (s, 2H); 3.43 (s, 3H); 1.51 (s, 6H) Spectre de Masse (ES) : m/z=508 [M+H]+

Stade b): 5,5-diméthyl-l-{[2-(méthylthio)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione F
F+S
F

1 \
/
O N y O

N/
%,-Op 14. N
~ 1 N ~S

A une solution de 1,00 g de 5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade c) de l'exemple 1 dans 10 ml de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 0,087 g d'hydrure de sodium à 0 C. Après agitation pendant 10 minutes, 2.88 g d'une solution à 40ô de 4-bromométhyl-2-méthylthio-pyrimidine dans l'héxane sont ajoutés et le mélange est agité pendant 4 heures à température ambiante. Le solvent est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu purifié par HPLC préparative (colonne C18 phase inverse, en éluant avec un gradient eau/acétonitrile contenant 0,1% d'acide trifluoroacetique). Après lyophilisation des fractions, on obtient 1,12 g de 5,5-diméthyl-l-{[2-(méthylthio)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 8.59 (d, 1H); 7.86 (d, 2H);
7.65 (d, 2H); 7.32 (d, 1H); 4.65 (s, 2H); 2.55-2.45 (s, 3H); 1.45 (s, 6H) Spectre de Masse (ES) m/z=443 [M+H]+

Les exemples 10 à 17 dont les noms et structures sont décrits ci-après, sont préparés comme indiqué ci-dessus dans les Schémas généraux.

Structure Nom ~F
F

3-{4-[(5,5-di méthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yI)méthyl]pyrimidin-2-yl}-1,1-diméthylurée ex 10 5,5-diméthyl-1-{[2-(pyridin-3-ylamino)pyrimidin-~ 4-yI]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione N~N
HN~a N
~
11' ex 11 OM~,_F
O F

N 3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidin-1-yI)méthyl]pyrimidin-2-yl}-1,1-diméthylurée ex 12 F
Or F
5,5-di méthyl-1-{[2-(pyrimidin-5-ylamino)pyridin-o~~0 4-yI]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione H ~N
ex 13 F

5,5-di méthyl -1 -{[2-(pyri mi di n -5-yl a mi no)pyridin-4-yI]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione N
H~N
ex 14 IF
F
~ 5,5-diméthyl-l-{[2-(pyri midin-5-ylamino)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione ex 15 F
Oa O
i 5,5-diméthyl-1-{[2-(pyri midi n-5-N'ro ylamino)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione ., ~
H N
ex 16 F,f F/~L_ / 1-({2-[(5-fluoropyridin-3-yl)amino]pyridin-4-yI}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-N
dione N
I N
N

ex 17 Exemple 10: 3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyrimidin-2-yl}-1,1-diméthylurée F
F
F
o N

''p O
N N--~
H j~-/
Stade i) : 3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyrimidin-2-yl}-1,1-diméthylurée A une solution de 90 mg de {4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyrimidin-2-yl}darbamate de phényle obtenu au stade h) ci-dessous dans 4 mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés 0,85 mL d'une solution 2M de diméthylamine dans le tétrahydrofuranne sous argon. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à température ambiante et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié

par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour donner 30 mg de =3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-5 yl)méthyl]pyrimidin-2-yl}-1,1-diméthylurée dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre RNN 1H à 400 MHz : 1,45 (s, 6H) ; 2,90 (s, 6H) ;
4,57 (s, 2H); 7,09 (d, J 5,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 10 1H) ; 9,25 (S, 1H) .
Spectre de Masse (ES) : m/z=483 [M+H]+

Stade h) : {4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-l-15 yl)méthyl]pyrimidin-2-yl}carbamate de phényle F
)< F
F
N

~
O
A une solution de 0,8 g de 1-[(2-aminopyrimidin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione 20 obtenu au stade g) ci-dessous dans 40 mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés successivement à 0 C sous argon, 0,257 mL de pyridine et 0,34 mL de chloroformate de phényl puis la solution est agitée pendant 15 heures à

température ambiante. Le mélange réactionnel est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique concentré, de l'eau, une solution saturée d'hydrogéno carbonate de sodium, une solution saturée de chlorure de sodium et séché sur sulfate de magnésium. Après filtration la solution est concentrée sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (65/35 en volumes) pour donner 0,68 g de {4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyrimidin-2-yl}carbamate de phényle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,46 (s, 6H); 4,67 (s, 2H);
6,75 (m, 3H); de 7,02 à 7,50 (m, 3H); 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,61 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 9,30 (s, 1H) .
Spectre de Masse (ES) : m/z= 532 [M+H]+

Stade g) 1-[(2-aminopyrimidin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione F
~F
F
/

A une solution de 0,49 g de 5,5-diméthyl-l-{[2-(méthylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade f) ci-dessous dans 2,2 mL de dioxanne sont ajoutés 2,2 mL d'ammoniaque concentré. Le mélange réactionnel est chauffé au microonde à 120 C pendant 1 heure, laissé à température ambiante pendant 15 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (75/25 en volumes) pour donner 0,31 g de 1-[(2-aminopyrimidin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz 1,43 (s, 6H); 4,41 (s, 2H);
6, 59 (s, 2H) ; 6, 66 (d, J 5, 5 Hz, 1H) ; 7, 66 (d, J = 8, 5 Hz, 2H); 7,86 (d, J 8,5 Hz, 2H); 8,19 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Spectre de Masse (IE) : m/z=411 : [M]+ (pic de base) m/z=396 : [M] + - CH3 m/z=303 : [M]+ - C6H6N3 m/z=109 [C5H6N3]+

Stade f) : 5,5-diméthyl-1-{[2-(méthylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione F
)<F
F
O N

N S
ei *
O
1,32 g de 5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade c) de l'exemple 1 sont ajoutés sous argon à une suspension de 0,26 g d'hydrure de sodium dans 30 mL
de diméthylformamide. Après agitation à température ambiante pendant 1,5 heure on ajoute une solution de 1,35 g de 4- (chlorométhyl) -2- (méthylsulf onyl) pyrimidine obtenu au stade e) ci-dessous dans 5 mL de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à
température ambiante puis versé sur de l'eau distillée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est lavée successivement avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (65/35 en volumes) pour donner 0,35 g de 5,5-diméthyl-l-{[2-(méthylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1, 49 (s, 6H) ; 3, 41 (s, 3H) ;
4, 88 (s, 2H) ; 7, 66 (d, J 8, 5 Hz, 2H) ; 7, 86 (d, J = 8, 5 Hz, 2H); 7,99 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 9,04 (d, J = 5,5 Hz, 1H) .
Spectre de Masse (ES): m/z=475 [M+H]+
m/z=473 [M-H]-Stade e) : 4-(chlorométhyl)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine ci N e S ~~
O O
A une solution de 1,2 g de [2-(méthylsulfonyl)pyrimidin-4-yllméthanol obtenu au stade d) ci-dessous dans 28 mL de dichiorométhane sont ajoutés successivement 2,28 mL de diméthylformamide et 0,56 mL de chlorure de thionyl. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite pour donner 1,3 g de 4-(chlorométhyl)-2-(méthylsulfonyl) pyrimidine dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 3,42 (s, 3H); 4,95 (s, 2H);
7,99 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 9,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H) Spectre de Masse (IE) : m/z=206 : [M]+
m/z=191 : [M] + - CH3 m/z=142 : [M] + - S02 m/z=127 : [M]+ - S02CH3 (pic de base) Stade d) : [2-(méthylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]méthanol HO

/
N LJLS~~.
~*

A une solution de 2,66 g de 2-(méthylsulfonyl)-4-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)méthyl]pyrimidine obtenu â.u stade c) ci-dessous dans 244 mL d'éthanol sont ajoutés 0,8 mL d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange 5 réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure puis concentré sous pression réduite pour donner 1,2 g de [2-(méthylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]méthanol dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 300 MHz : 3,40 (s, 3H); 4,68 (d, J = 5,5 10 Hz, 2H); 5,87 (t, J = 5,5 Hz, 1H); 7,85 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 9,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H) .
Spectre de Masse (IE) : m/z=188 : [M]+
m/z=158 : [M]+ - CH2O
m/z=124 : [M]+ - S02 15 m/z=109 :[M]+ - SO2CH3 (pic de base) Stade c) : 2-(méthylsulfonyl)-4-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)méthyl]pyrimidine Q

O
/ ~
~
N e S *
O
20 A une solution de 2,63 g de 2-(méthylthio)-4-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)méthyl]pyrimidine obtenu au stade b) ci-dessous dans 79 mL de dichlorométhane et 8,8 mL de méthanol sont ajoutés 8,3 g d'acide méta-chloroperbenzoique. Le mélange réactionnel est agité à
25 température ambiante pendant 5 heures. La phase organique est ensuite lavée successivement avec une solution saturée de bisulfite de sodium, une solution saturée de bicarbonate de sodium, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. Le solvent est ensuite distillé sous pression réduite pour donner 3,02 g de 2-(méthylsulfonyl)-4-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)méthyl]pyrimidine dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : de 1,40 à 1,87 (m, 6H) ; 3,40 (s, 3H); 3,49 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 4,74 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 4,80 (t, J= 3,0 Hz, 1H) ; 4,83 (d, J= 16,0 Hz, 1H) ; 7,86 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 9,05 (d, J = 5,5 Hz, 1H) Spectre de Masse (ES): m/z=273 [M+H]+ (pic de base) m/z=189 [M+H]+ -C5H90 ( pic de base ) Stade b) : 2-(méthylthio)-4-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)méthyl]pyrimidine O

O
N ~
S
A une solution de 3,4 g de [2-(méthylthio)pyrimidin-4-yl]méthanol obtenu au stade a) ci-dessous dans 60 mL de dichlorométhane sont ajoutés 2,197 g de 3,4-dihydropyrane et 0,414 g d'acide para-toluènesulfonique. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures puis porté au reflux pendant 1 heure et refroidi dans un bain de glace. La phase organique est ensuite lavée successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (10/90 en volumes) pour donner 4,75 g de 2-(méthylthio)-4-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yloacy)méthyl]pyrimidine dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN1H à 300 MHz : de 1,40 à 1,87 (m, 6H); 2,50 (s masqué, 3H) ; 3,48 (m, 1H) ; 3,78 (m, 1H) ; 4,51 (d, J =
15,0 Hz, 1H) ; 4,65 (d, J = 15,0 Hz, 1H) ; 4,74 (t, J = 3,0 Hz, 1H) ; 7, 23 (d, J 5, 5 Hz, 1H) ; 8, 61 (d, J = 5, 5 Hz, 1H).
Spectre de Masse (IE) m/z=240; [M]+
m/z=140 : [M]+ - C5H902 Spectre de Masse (IC) : m/z=241 [M+H] +

Stade a) : [2-(méthylthio)pyrimidin-4-yl]méthanol HO

N S
A une solution de 10 g de 4-formyl-2-(méthylthio)pyrimidine dans 200 mL de méthanol sont ajoutés sous argon, par portions, 4,9 g de borohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans du dichlorométhane, lavé successivement avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré dans de l'éther di-isopropylique pour donner 5,4 g de [2-(méthylthio)pyrimidin-4-yl]méthanol dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 300 MHz : 2,49 (s, 3H); 4,49 (d, J = 5,5 Hz, 2H) ; 5, 60 (t, J = 5, 5 Hz, 1H) ; 7, 24 (d, J= 5, 5 Hz, 1H); 8,60 (d, J = 5,5 Hz, 1H) .
Spectre de Masse (IE) : m/z=156 : [M]+
m/z=138 : [M]+ - H20 Exemple 11: 5,5-diméthyl-1-{[2-(pyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione F
)< F
F
N~
ÇiCtt N
H
A une solution de 0,13 g de 1-[(2-aminopyrimidin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade g) de l'exemple 10 dans 10 mL de dioxanne, sont ajoutés successivement sous argon, 0,1 g de 3-bromopyridine, 0,39 g de carbonate de césium, 0,044 g de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xanthene (Xantphos) et 0,015 g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C pendant 15 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié
par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (98/1/1 en volumes) pour donner 0,0264 g de 5,5-diméthyl-l-{[2-(pyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RNIIS 1H à 400 MHz : 1,45 (s, 6H) ; 4,61 (s, 2H) ;
7,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 7,21 (dd, J = 5,0 et 8,0 Hz, 1H) ; 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ;

8,14 (d large, J= 5,5 Hz, 1H); 8,19 (d large, J = 8,0 Hz, 1H); 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,92 (d large, J = 5,0 Hz, 1H); 9,80 (S, 1H) .
Spectre de Masse (ES): m/z=489 [M+H]+
m/z=487 [M-H] -Exemple 12: 3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyrimidin-2-yl}-1,1-diméthylurée F
F
F
'~01%

/
O N

~ ~ =

Stade c) : 3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyrimidin-2-yl}-1,1-diméthylurée A une solution de 0,12 g de {4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyrimidin-2-yl}carbamate de phényle obtenu â.u stade b) ci-dessous dans 4 mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés 1,06 mL d'une solution 2M de diméthylamine dans le tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité à
température ambiante sous argon pendant trois heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié
par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour donner 0,06 g de 3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidin-1-5 yl)méthyl]pyrimidin-2-yl}-1,1-diméthylurée dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,48 (s, 6H); 2,89 (s, 6H);
4, 59 (s, 2H) ; 7,11 (d, J= 5, 5 Hz, 1H) ; 8, 03 (d, J = 8, 5 Hz, 2H) ; 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 10 1H) ; 9,27 (s, 1H) .
Spectre de Masse (ES): m/z=515 [M+H]+
m/z=513 [M-H] -Stade b) : {4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-15 [(trifluorométhyl)suifonyl]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyrimidin-2-yl}carbamate de phényle F
~~)< F
% F
O N

N N
H
A une solution de 0,8 g de 1-[(2-aminopyrimidin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-20 [(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade a) ci-dessous dans 40 mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés successivement à 0 C sous argon, 0,184 mL de pyridine et 0,23 mL de chloroformate de phényle puis la solution est agitée pendant 15 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est repris dans de l'acétate d'éthyle et lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique concentré, de l'eau, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, une solution saturée de chlorure de sodium et séché sur sulfate de magnésium. Après filtration la solution est concentrée sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (65/35 en volumes) pour donner 0,68 g de {4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyrimidin-2-yl}carbamate de phényle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,43 (s, 6H) ; 4, 55 (s, 2H) ;
7, 01 (d, J = 5, 5 Hz, 1H) ; 7, 08 (d, J 7,5 Hz, 2H) ; 7,28 (t partiellement masqué, J = 7,5 Hz, 1H); 7,31 (t, J =
7,5 Hz, 2H); 7,84 (s, 1H); 7,86 (d, J 8,5 Hz, 2H); 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Spectre de Masse (ES) : m/z=563 [M+H]+

Stade a) : 1- [ (2-aminopyrimidin-4-yl)méthyl] -5, 5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione F
)<~
Q%

O N

=~

A une solution de 0,91 g de 1-(2-méthanesulfonyl-pyrimidin-4-ylméthyl)-5,5-diméthyl-3-(4-trifluorométhylsulfonyl-phenyl)-imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade c) de l'exemple 9 dans 5 mL de dioxanne sont ajoutés 5 mL d'ammoniaque concentré. Le mélange réactionnel est chauffé au microonde à 120 C pendant 1 heure, laissé à température ambiante pendant 15 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (70/30 en volumes) pour donner 0,54 g de 1-[(2-aminopyrimidin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RNNN 1H à 400 MHz : 1,46 (s, 6H); 4,43 (s, 2H);
6,59 (s large, 2H); 6,69 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,03 (d, J
= 8,5 Hz, 2H) ; 8,19 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H) .
Spectre de Masse (ES) m/z=444 [M+H]*

Exemple 13: 5,5-diméthyl-1-{[2-(pyrimidin-5-ylamino)pyridin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione F
0% F Oi% F

I ' /
o N

~ ~II
N N N
H
Stade c) : 5,5-diméthyl-l-{[2-(pyrimidin-5-ylamino)pyridin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione A une solution de 0,36 g de 1-[(2-aminopyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade b) ci-dessous dans 20 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,19 g de 5-bromopyrimidine, 0,056 g de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xanthene (Xantphos), 0,027 g d'acétate de palladium et 1 g de carbonate de césium. Le mélange réactionnel est chauffé à 90 C pendant 3 heurespuis filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour donner 0.15 g de 5,5-diméthyl-l-{[2-(pyrimidin-5-ylamino)pyridin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes :

Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,48 (s, 6H); 4,61 (s, 2H);
6, 90 (s large, 1H) ; 6, 94 (d large, J = 5, 5 Hz, 1H) ; 8, 07 (d, J = 8, 5 Hz, 2H) ; 8,19 (d, J = 5, 5 Hz, 1H) ; 8, 31 (d, J
= 8,5 Hz, 2H); 8,70 (s, 1H); 9,12 (s, 2H); 9,38 (s, 1H) Spectre de Masse (ES) : m/z=521 [M+H] +
m/z=519 [M-H] -Stade b) : 1-[(2-a.minopyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione j<F
O%% F
O~

O N
N
=
JL

A une solution de 1,5 g de N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}acétamide obtenu au stade a) ci-dessous dans 25 mL de méthanol sont ajoutés 0,62 mL
d'une solution d'hydroxyde de sodium à 30% dans l'eau. Le mélange réactionnel est chauffé à 50 C pendant 24 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (85/15 en volumes) pour donner 0.4 g de 1-[(2-aminopyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes :

Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,50 (s, 6H); 3,41 (s, 3H);
4, 89 (s, 2H) ; 8, 00 (d, J 7, 0 Hz, 1H) ; 8, 03 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 9,05 (d, J= 7,0 Hz, 1H) .
5 Spectre de Masse (ES) m/z=443 [M+H]+

Stade a) : N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}acétamide j<F
0, F

N N

A une solution de 3 g de 1-(2-Chloro-pyridin-4-ylmethyl)-5,5-dimethyl-3-(4-trifluoromethanesulfonyl-phenyl)-imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade b) de l'exemple 4 dans 60 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous 15 argon, 0,96 g d'acetamide, 0,45 g de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xanthene (Xantphos), 0,146 g d'acétate de palladium et 7,4 g de carbonate de césium.
Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 5 heures puis filtré et concentré sous pression réduite. Le 20 résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (60/40 en volumes) pour donner 1,5 g de N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}acétamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,43 (s, 6H); 2,07 (s, 3H);
4,63 (s, 2H) ; 7,15 (dd, J 1,5 et 5,5 Hz, 1H) ; 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (s large, 1H); 8,24 (d, J= 5,5 Hz, 1H); 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 10,5 (s large, 1H).
Spectre de Masse (ES) : m/z=485 [M+H]+
m/z=483 [M-H] -Exemple 14: 5,5-diméthyl-1-{[2-(pyrimidin-5-ylamino)pyridin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione F
<F
F
N~O

JN
Nf IIN
H
Stade c) : 5,5-diméthyl-l-{[2-(pyrimidin-5-ylamino)pyridin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione A une solution de 0,2 g de 1-[(2-aminopyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade b) ci-dessous dans 5 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,1 g de 5-bromopyrimidine, 0,025 g de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xanthene (Xantphos), 0,01 g d'acétate de palladium et 0,55 g de carbonate de césium.
Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 15 heures puis filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (93/6/1 en volumes) pour donner 0.02 g de 5,5-diméthyl-l-{[2-(pyrimidin-5-ylamino)pyridin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 300 MHz : 1,45 (s, 6H); 4,59 (s, 2H);
6,90 (s large, 1H); 6,92 (d large, J = 5,5 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,18 (d, J
= 5,5 Hz, 1H) ; 8,70 (s, 1H) ; 9,13 (s, 2H) ; 9,40 (s, 1H) .
Spectre de Masse (ES) : m/z=489 [M+H]+
m/z=487 [M-H] -Stade b) : 1-[(2-aminopyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione F
F
F
o N

J

A une solution de 1,54 g de N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-l-yl)méthyl]pyridin-2-y1}acétamide obtenu au stade a) ci-dessous dans 25 mL de méthanol sont ajoutés 0,68 mL
d'une solution d'hydroxyde de sodium à 30%- dans l'eau. Le mélange réactionnel est chauffé à 50 C pendant 8 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour donner 0.77 g de 1-[(2-aminopyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RNNN 1H à 400 MHz : 1,40 (s, 6H); 4,44 (s, 2H);
5,88 (s large, 2H); 6,42 (s large, 1H); 6,50 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,83 (d, J
5,5 Hz, 1H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H) Spectre de Masse (ES) : m/z=411 [M+H]+

Stade a) : N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}acétamide F
~F
F
N

/ I .
N N
H

A une solution de 3 g de 1-[(2-chloropyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1 dans 60 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 1,03 g d'acetamide, 0,484 g de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xanthene (Xantphos), 0,156 g d'acétate de palladium et 7,96 g de carbonate de césium.
Le mélange réactionnel est chauffé à 90 C pendant 5 heures puis filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50/50 en volumes) pour donner 2,85 g de N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}acétamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,41 (s, 6H); 2,09 (s, 3H);
4,63 (s, 2H) ; 7,13 (dd, J 1,5 et 5,5 Hz, 1H) ; 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (s large, 1H); 8,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 10,5 (s large, 1H).
Spectre de Masse (ES) : m/z=453 [M+H]+
m/z=451 [M-H] -Exemple 15: 5,5-diméthyl-l-{[2-(pyrimidin-5-ylamino)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione F
)< F
F

O N~O

~
f N
N N
H
A une solution de 0,13 g de 1-[(2-aminopyrimidin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione 5 obtenu au stade g) de l'exemple 10 dans 10 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,075 g de 5-bromopyrimidine, 0,02 g de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xanthene (xantphos), 0,007 g d'acétate de palladium et 0,39 g de carbonate de césium.
10 Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 15 heures puis filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour donner 0.043 g de 5,5-15 diméthyl-l-{[2-(pyrimidin-5-ylamino)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,45 (s, 6H); 4,64 (s, 2H);
20 7, 06 (d, J = 5, 5 Hz, 1H) ; 7, 71 (d, J = 8, 5 Hz, 2H) ; 7, 86 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,76 (s, 1H) ; 9,18 (S, 2H) ; 10, 0(s, 1H).
Spectre de Masse (ES) : m/z=490 [M+H]+

m/z=488 [M-H] -Exemple 16: 5,5-diméthyl-l-{[2-(pyrimidin-5-ylamino)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione F
j< F
F
~ ' .
/
N

/ H

A une solution de 0,36 g de 1-[(2-aminopyrimidin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade g) de l'exemple 10 dans 20 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,19 g de 5-bromopyrimidine, 0,055 g de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xanthene (Xantphos), 0,018 g d'acétate de palladium et 1 g de carbonate de césium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 15 heurespuis filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour donner 0.16 g de 5,5-diméthyl-l-{[2-(pyrimidin-5-ylamino)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,48 (s, 6H); 4,67 (s, 2H);
7, 10 (d, J = 5, 5 Hz, 1H) ; 8, 08 (d, J = 8, 5 Hz, 2H) ; 8, 30 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,52 (d, J= 5,5 Hz, 1H); 8,76 (s, 1H); 9,19 (s, 2H); 10,0 (s, 1H).
Spectre de Masse (ES) : m/z=522 [M+H]+
m/z=520 [M-H] -Exemple 17: 1-({2-[(5-fluoropyridin-3-yl)amino]pyridin-4-yl}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione F
~F
F
Q N

F
N N N
H
A une solution de 0,2 g de 1-[(2-aminopyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade b) de l'exemple 14 dans 5 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,087 g de 5-bromo-3-fluoropyridine, 0,025 g de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xanthene (Xantphos), 0,010 g d'acétate de palladium et 0,7 g de carbonate de césium.
Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 3,5 heurespuis filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un gradient d'acétone dans le dichlorométhane pour donner 0.17 g de 1-({2-[(5-fluoropyridin-3-yl)amino]pyridin-4-yl}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,45 (s, 6H); 4,59 (s, 2H);
6190 (s large, 1H) ; 6,92 (d large, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,05 (d,-J
= 2,5 Hz, 1H); 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,38 (td, J =
2,5 et 12,5 Hz, 1H); 8,50 (t, J = 2,5 Hz, 1H); 9,55 (m large, 1H) .
Spectre de Masse (ES) : m/z=506 [M+H]+

La présente invention comprend notamment les produits de formule (I) appartenant à la formule (Ia) suivante F F
FSO n N
O N

O
NWkN'R4 (la) dans laquelle n et NR4R5 ont les significations indiquées ci-dessus.
Les produits de f omule (Ia) peuvent notamment être préparés comme indiqué sur le schéma général 3 en deux stades (composés Z et AA).

Les produits de formule (Ia) telle que définie ci-dessus dans lesquels le radical NR.4R5 a les valeurs indiquées ci-dessus numérotées en ex 18 à ex 40 correspondent respectivement aux exemples 18 à 403- qui appartiennent à la présente invention : la préparation du produit de l'exemple 18 est décrite ci-après et les produits des exemples 19 à 43 sont préparés comme indiqué
pour le produit de l'exemple 18 en remplaçant au stade B) la 3-Pyrrolidin-l-yl-propylamine par l'intermédiaire correspondant approprié de formule HNR4R5.
Des exemples de produits ayant différents radicaux NR4R5 selon la présente invention sont indiqués ci-après :

N~N N ~ ND
H2N~ H2N~~ N H2N

ex 18 ex 19 ex 20 ex 21 Exemple 18 : 1-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)urée Stade b) : 1-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)urée F F

'S
F

O

O
N N)~N~~N
H H

A une solution de 0.15 g de {{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-i-yl)méthyl]pyridin-2-yl}carbamate d'éthyle obtenu au stade 5 a) ci-dessous dans 2 mL de N-méthyl pyrrilidinone sont ajoutés 0.316 mL de 3-Pyrrolidin-1-yl-propylamine. La solution est chauffée à 130 C au micro-onde pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec 10 mL d'eau distillée et extrait avec 3 fois 30 mL
10 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées sous pression réduite et le résidu purifié
par chromatographies sur colonne de silice (en éluant avec un gradient de dichlorométhane et un mélange de méthanol et d'ammoniaque 85/15 en volume) pour donner 15 0.072 g de 1-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3-(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)urée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,42 (s, 6H); 1,61 (m, 2H);
20 1,67 (m, 4H); 2,41 (m, 6H); 3,20 (q, J = 6,5 Hz, 2H);
4,56 (s, 2H); 6,94 (d large, J = 5,5 Hz, 1H); 7,32 (s large, 1H); 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,27 (m, 1H); 9,11 (s, 1H) .
25 Spectre de Masse (ES) : m/z=565, [M+H]+ pic de base Stade a) : {4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-l-yl)méthyl]pyridin-2-yl}carbamate d'éthyle F F

)~S
F

0 ~ /
N fO
O N

O
N N~O
H
A une solution de 4.3 g de 1-[(2-chloropyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1 dans 105 mL de dioxane sont ajouté successivement sous argon, 1.36 g de carbamate d'éthyle, 12.38 g carbonate de césium, 0.22 g d'acétate de palladium et 0.58 g de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphénylphosphino)xanthene. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 2 heures, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré
avec de l'éther diéthylique pour donner 3.56 de {{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}carbamate d'éthyle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 1,42 (s, 6H); 4,14 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 4,62 (s, 2H); 7,09 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H);

7,86 (m, 3H); 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 10,1 (s large, 1H) .
Spectre de Masse (IE) : m/z=482 M+. pic de base m/z=467 (M -CH3)+
m/z=410 (M -C02C2H5)+.

Exemple 19 : 1-cyclopentyl-3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-l-yl)méthyl]pyridin-2-yl}urée A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-1-yl-propylamine par la cyclopentylamine et la N-méthylpyrrolidinone par le tétrahydrofuranne, en chauffant pendant 2 heures à 140 C, pour donner 97 mg de 1-cyclopentyl-3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}urée dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,39 (m partiellement masqué, 2H) ; 1,42 (s, 6H) ; de 1,50 à 1,72 (m, 4 H) ; 1,86 (m, 2H) ;
4,00 (m, 1H); 4,58 (s, 2H); 6,94 (d large, J = 5,5 Hz, 1H); 7,36 (s large, 1H); 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,20 (d large, J = 7,5 Hz, 1H); 9,02 (s, 1H).
Spectre de Masse (ES) : m/Z= 522 [M+H]+
m/Z= = 520; [M-H] -Exemple 20 : 1-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3-(2-pyrrolidin-1-yléthyl)urée A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-1-yl-propylamine par la N-(2-aminoéthyl) pyrrolidine pour donner 93 mg de 1-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3-(2-pyrrolidin-1-yléthyl)urée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RNN 1H à 400 MHz : 1,42 (s, 6H); 1,69 (m, 4H);
2,47 (m, 4H); 2,52 (t partiellement masqué, J = 6,5 Hz, 2H); 3,27 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,94 (d large, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,36 (s large, 1H) ; 7,67 (d, J=
9,0 Hz, 2H) ; 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 8,10 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,25 (m large, 1H) ; 9,17 (s, 1H) Spectre de Masse (ES) : m/z=551 [M+H]+
m/z=411; [MH -C7H12N20] +
m/z=141; C7H13N20+ pic de base Exemple 21 . 1-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)urée A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-l-yl-propylamine par la 1-(4aminobutyl)pyrrolidine pour donner 100 mg de 1-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)urée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RNN 1H à 400 MHz : 1,42 (s, 6H); 1,47 (m, 4H);
1,65 (m, 4H); 2,38 (m, 6H); 3,17 (q, J = 6,5 Hz, 2H);
4,58 (s, 2H); 6,95 (d large, J = 5,5 Hz, 1H); 7,32 (s large, 1H); 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,12 (d, J 5,5 Hz, 1H); 8,26 (m large, 1H);
9, 12 (s, 1H) Spectre de Masse (ES) : m/z=579 [M+H] +
m/z=290; [M+2H] 2+/2 pic de base \

ex 22 ex 23 ex 24 ex 25 Exemple 22 : 1-cyclopropyl-3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}urée A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-1-yl-propylamine par la cyclopropylamine et la N-méthylpyrrolidinone par le tétrahydrofuranne, en chauffant pendant 2 heures à 140 C, pour donner 110 mg de 1-cyclopropyl-3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}urée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H 400 MHz : 0,44 (m, 2H); 0,66 (m, 2H); 1,42 (s, 6H) ; 2,60 (m, 1 H); 4, 56 (s, 2H) ; 6,95 (dd, J = 1,5 Hz, 1H); 7,37 (s large, 1H); 7,67 (d, J= 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,23 (m large, 1H); 9,06 (s, 1H).
Spectre de Masse (ES) : m/z=494 [M+H]+
m/z=492; [M-H] -m/z=538; MH- + HCO2H
m/z=409 [M+H]+ - C4H6NO

Exemple 23 : 1-cyclobutyl-3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}urée A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-1-yl-propylamine par la cyclobutylamine et la N-méthylpyrrolidinone par le méthanol, pour donner 50 mg de 1-cyclobutyl-3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}urée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de RNN 1H 400 MHz : 1, 42 (s, 6H) ; de 1, 55 à 1, 70 (m, 2H); de 1,81 à 1,94 (m, 2H); de 2,18 à 2,27 (m , 2H);
5 4,18 (m, 1H) ; 4,58 (s, 2H) ; 6,96 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, 1H); 7,37 (s large, 1H); 7,66 (d, J= 9,0 Hz , 2H); 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,13 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,36 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 9,06 (s, 1H) .
Spectre de Masse (ES) : m/z=508 [M+H]+
10 m/z=506; [M-H] -Exemple 24 : 1-cyclopentyl-3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-15 yl)méthyl]pyridin-2-yl}-i-méthylurée A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-1-yl-propylamine par la N-methylcyclopentylamine et la N-méthylpyrrolidinone par le tétrahydrofuranne, pour donner 56 mg de 1-cyclopentyl-20 3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-l-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-1-méthylurée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RNIIN 1H à 400 MHz : 1,41 (s, 6H) ; de 1,45 à 1,80 25 (m, 8H); 2,81 (s, 3H); 4,60 (s, 2H); 4,61 (m, 1H); 7,01 (d large, J = 5,5 Hz, 1H); 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (m, 3H); 8,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,73 (s, 1H).
Spectre de Masse (ES) : m/z=536 [M+H]+
m/z=534 [M-H] -Exemple 25 . 1-cyclohexyl-3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-l-yl)méthyl]pyridin-2-yl}urée A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-1-yl-propylamine par la cycloxexylamine et la N-méthylpyrrolidinone par le tétrahydrofuranne, pour donner 90 mg de 1-cyclohexyl-3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-l-yl)méthyl]pyridin-2-yl}urée dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre RMN 1H à 400 MHz : De 1,16 à 1,39 (m, 5H) ; 1,42 (s, 6H); 1,53 (m, 1H); 1,65 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 3,56 (m, 1H); 4,58 (s, 2H); 6,94 (d large, J = 5,5 Hz, 1H);
7,33 (s large, 1H); 7,67 (d, J= 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J
=8,5 Hz, 2H) ; 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,23 (d large, J
= 7,5 Hz, 1H); 9,06 (s, 1H).
Spectre de Masse (ES) : m/z=536 [M+H]+
m/z=534; [M-H] -MH- + HCO2H = 580-H N
Li ""E o (o) N
1 ex 26 ex 27 ex 28 ex 29 ex 30 Exemple 26 : N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}aziridine-1-carboxamide Exemple 27 : N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}azétidine-1-carboxamide A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-1-yl-propylamine par l'azétidine et la N-méthylpyrrolidinone par le tétrahydrofuranne, pour donner 65 mg de N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}azétidine-1-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,42 (s, 6H); 2,15 (m, 2H);
3,98 (t, J = 7,5 Hz, 4H) ; 4,59 (s, 2H) ; 7,01 (d large, J
= 5,5 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,95 (s large, 1H); 8,16 (d, J = 5,5 Hz, 1H);
8,97 (s, 1H).
Spectre de Masse (ES) : m/z=494 [M+H]+
[M-H] - = 492- m/z=492; [M-H] -Exemple 28 : N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}pyrrolidine-1-carboxamide A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-1-yl-propylamine par la pyrrolidine pour donner 40 mg de N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}pyrrolidine-1-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,42 (s, 6H); 1,83 (m, 4H);
3,39 (m, 4H); 4,59 (s, 2H); 7,01 (dd, J = 1,5 et 5,0 Hz, 1H) ; 7, 67 (d, J = 9, 0 Hz, 2H) ; 7, 86 (d, J = 9, 0 Hz, 2H) ;
7,96 (s large, 1H); 8,16 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 8,60 (s, 1H) .
Spectre de Masse (ES) : m/z=508 [M+H]+

Exemple 29 : N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}morpholine-4-carboxamide A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-1-yl-propylamine par la morpholine et la N-méthylpyrrolidinone par le tétrahydrofuranne, pour donner 84 mg de N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}morpholine-4-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,42 (s, 6H); 3,45 (m, 4H);
3,58 (m, 4H); 4,60 (s, 2H); 7,03 (d large, J = 5,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,84 (s large, 1H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 9,19 (s, 1H) Spectre de Masse (ES) : m/z= 524 [M+H]+
m/z= 522; [M-H] -Exemple 30 : N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-4-méthylpipérazine-1-carboxamide A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-1-yl-propylamine par la N-methylpiperazine et la N-méthylpyrrolidinone par le tétrahydrofuranne, pour donner 50 mg de N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-4-méthylpipérazine-1-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,41 (s, 6H); 2,18 (s, 3H);
2,29 (m, 4H); 3,45 (m, 4H); 4,59 (s, 2H); 7,02 (d large, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,82 (s large, 1H) ; 7, 86 (d, J = 8, 5 Hz, 2H) ; 8, 17 (d, J = 5, 5 Hz, 1H) ;
9,12 (s, 1H) Spectre de Masse (ES) : m/z=537 [M+H]+
m/z=535; [M-H] -m/z=437 [M+H]+ - C5H11N2 ~N~ 0 rD NI_ J
H2N H2N HzN ~~ v ex 31 ex 32 ex 33 Exemple 31 : 1-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3-(2-pipéridin-1-yléthyl)urée A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3 -Pyrrol idin- 1 -yl -propylamine par la 1-(2-aminoéthyl)pipéridine et la N-méthylpyrrolidinone par le tétrahydrofuranne, pour donner 88 mg de 1-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3-(2-pipéridin-1-yléthyl)urée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : De 1, 35 à 1, 55 (m, 6H) ; 1, 42 (s, 6H); 2,36 (m, 6H); 3,26 (m partiellement masqué, 2H);
4,58 (s, 2H); 6,94 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, 1H); 7,30 (s large, 1H); 7,67 (d, J= 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J= 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,42 (m large, 1H);
9,20 (s, 1H).
Spectre de Masse (ES) m/z= 565 [M+H]+
m/z=563; [M-H] -Exemple 32 : 1-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl) éthyl] urée A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3 -Pyrrol idin- 1 -yl -propylamine par la 1-(2-aminoéthyl)-4-méthyl pipérazine et la N-méthylpyrrolidinone par le tétrahydrofuranne, pour donner 60 mg de 1-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RNN 1H à 400 MHz : 1,42 (s, 6H) ; de 2,35 à 2,42 (m, 6H); 3,27 (m partiellement masqué, 2H); 3,59 (m, 4H);
4,58 (s, 2H); 6,95 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, 1H); 7,30 (s large, 1H); 7,66 (d, J= 8,5 Hz , 2H); 7,87 (d, J= 8,5 Hz, 2H); 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,44 (m large, 1H);
9,21 (s, 1H) .
Spectre de Masse (ES) m/z=567 [M+H]+

Exemple 33 : 1-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-1-yl-propylamine par la 1-(2-aminoéthyl)morpholine et la N-méthylpyrrolidinone par le tétrahydrofuranne, pour donner 110 mg de 1-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMDT 1H à 400 MHz : 1,42 (s, 6H) ; 2,15 (s, 3H) ; de 2,25 à 2,44 (m, 10H); 3,26 (m partiellement masqué, 2H);
4,57 (s, 2H); 6,95 (d large, J = 5,5 Hz , 1H); 7,29 (s large, 1H); 7,67 (d, J= 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J= 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J 5,5 Hz, 1H); 8,44 (m large, 1H);
9,20 (s, 1H) Spectre de Masse (ES) : m/z=580 [M+H]+

ex 34 ex 35 ex 36 ex 37 Exemple 34 : 3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-1-éthyl-1-méthylurée A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-1-yl-propylamine par la N-éthyl méthylamine et la N-méthylpyrrolidinone par le tétrahydrofuranne, pour donner 101 mg de 3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-1-éthyl-1-méthylurée dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,42 (s, 6H); 2,94 (s, 3H); 3,36 (d, J 7,0 Hz, 2H); 4,59 (s, 2H); 7,02 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (s masque, 1H);
8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,72 (s, 1H).
Spectre de Masse (ES) : m/z=496 [M+H]+
m/z=494; [M-H] -Exemple 35 : 3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-1-méthyl-1-propylurée A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-1-yl-propylamine par la N-méthyl-N-propylamine et la N-méthylpyrrolidinone par le tétrahydrofuranne, pour donner 100 mg de 3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-1-méthyl-1-propylurée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 0,85 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,41 (s, 6H) ; 1,51 (m, 2H) ; 2,95 (s, 3H) ; 3,28 (m masqué, 2H) ;
4,59 (s, 2H) ; 7,01 (dd, J = 1,5 Hz et 5,5 Hz, 1H) ; 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (s masqué, 1H); 8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,72 (s, 1H).

Spectre de Masse (ES) : m/z=510 [M+H]+
m/z=510; [M-H]-Exemple 36 : 1-butyl-3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-1-méthylurée A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-1-yl-propylamine par la N-méthyl-N-butylamine pour donner 40 mg de 1-butyl-3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-1-méthylurée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,27 (m, 2H); 1,42 (s, 6H); 1,47 (m, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,30 (m masque, 2H) ; 4,59 (s, 2H) ; 7,01 (d large, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ;
7,86 (s, 1H) ; 8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,72 (t large, J
= 6,5 Hz, 1H).
Spectre de Masse (ES) : m/z=524 [M+H]+
m/z=522; [M-H] -Exemple 37 : 1-butyl-3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}urée A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-1-yl-propylamine par la N-butylamine pour donner 40 mg de 1-butyl-3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}urée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RNIIV' 1H à 400 MHz : 0,90 (t, J= 7,0 Hz, 3H); 1,31 (m, 2H) ; 1,42 (s, 6H) ; 1,44 (m, 2H) ; 3,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,94 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, 1H); 7,31 (s large, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J 8,5 Hz, 2H) ; 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,25 (t large, J 7,0 Hz, 1H) ; 9, 11 (S, 1H) .
Spectre de Masse (ES) : m/z=510 [M+H]
m/z=508; [M - H] -I ~
H N~\~N\ H2N*'~~NwOe H N

ex38 ex 39 ex 40 Exemple 38 : 1-[3-(diméthylamino)propyl]-3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}urée A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-1-yl-propylamine par la N,N-diméthyléthylènediamine et la N-méthylpyrrolidinone par le tétrahydrofuranne, pour donner 54 mg de 1-[3-(diméthylamino)propyl]-3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}urée dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,42 (s,6H); 2,17 (s, 6H);
2,34 (t, J= 6,5 Hz, 2H); 3,24 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,94 (d large, J = 5,5 Hz, 1H); 7,37 (s large, 1H) ; 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7, 87 (d, J = 8, 5 Hz, 2H) ;
8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,17 (t large, J=6, 5 Hz, 1H) ;
9,17 (s, 1H) Spectre de Masse (ES) : m/z=525 [M+H]+
m/z=523; [M-H] -Exemple 39 : 1-[3-(diméthylamino)propyl]-3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}urée A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3 -Pyrrol idin- 1 -yl -propylamine par la N,N-diméthyl-1,3-propanediamine pour donner 106 mg de 1-[3-(diméthylamino)propyl]-3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}urée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RNIIA' 1H à 400 MHz 1,42 (s, 6H); 1,59 (m, 2H);
2,12 (s, 6H); 2,23 (t, J 6,5 Hz, 2H); 3,18 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,95 (d large, J = 5,5 Hz, 1H);
7,31 (s, large, 1H) ; 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,87 (d, J
= 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,31 (t large, J
= 6,5 Hz, 1H) ; 9,13 (s, 1H).
Spectre de Masse (ES) : m/z=539 [M+H]+
m/z=537 [M-H] -Exemple 40 : 1-[4-(diméthylamino)butyl]-3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}urée A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-1-yl-propylamine par la N,N-diméthylaminobutylamine et la N-méthylpyrrolidinone par le tétrahydrofuranne, pour donner 60 mg de 1-[4-(diméthylamino)butyl]-3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}urée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : De 1,36 à 1,50 (m, 4H) ; 1,42 (s, 6H); 2,10 (s, 6H); 2,19 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 3,17 (q, J= 6,5 Hz, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,94 (d large, J 5,5 Hz, 1H); 7,31 (s large, 1H); 7,66 (d, J= 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,26 (t large, J = 6,5 Hz, 1H); 9,12 (s, 1H) Spectre de Masse (ES) : m/z=553 [M+H]+
m/z=551; [M-H] -Exemple 40A : 1-({2-[(5-fluoropyridin-3-yl)amino]pyridin-4-yl}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione F
)<F
F
O N

=

Le produit été préparé en utilisant la méthode générale de l'Exemple 18 stade b) ci-dessus en remplaçant la 3-pyrrolidin-l-yl-propylamine et la N-méthylpyrrolidinone par une solution 7N d'ammoniac dans le methanol. Le 1-({2-[(5-fluoropyridin-3-yl)amino]pyridin-4-yl}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione est obtenu sous forme d'un solide dont les dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,42 (s, 6H); 4,58 (s, 2H);

6, 95 (d large, J = 5, 5 Hz, 1H) ; 7, 07 (m três étalé, 2H) ;
7,38 (s large, 1H) ; 7,66 (d, J= 8, 5 Hz, 2H) ; 7,87 (d, J
= 8,5 Hz , 2H); 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 9,08 (s, 1H) Spectre de Masse (ES) : m/z=454 [M+H]+
m/z=452; [M-H] -Exemple 40B : 1-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3-[3-(pyrrolidin-1-ylméthyl)cyclobutyl]urée F
~F
F
O N

' I N
N N N
H H

Stade c) : 1-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dïoxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3-[3-(pyrrolidin-1-ylméthyl)cyclobutyl]urée A une solution de 22 mg de méthanesulfonate de {3-[({4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}carbamoyl)amino]cyclobutyl}méthyle obtenu au stade b) ci-dessous dans 0,8 mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés 15 L de pyrrolidine. Le mélange réactionnel est chauffé au microonde à 130 C

pendant 1 heure puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par HPLC (gradient eau-acétonitrile contenant 0,1%- d'acide formique) pour donner 7 mg de 1-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-l-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3-[3-(pyrrolidin-1-ylméthyl)cyclobutyl]urée dont les dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz (mélange 609.- - 40%- d'isomères Cis et Trans) : 1,42 (s, 6H) ; 1,52 (m, 1H) ; 1,65 (m, 4H).;
de 1,95 à 2,57 (m partiellement masqué, 10H); 4,03 (m, 0,6H); 4,22 (m, 0,4H); 4,57 (s, 2H); 6,96 (d large, J =
5,5 Hz, 1H); 7,37 (s large, 1H); 7,67 (d, J= 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,13 (m, 1H); 8,24 (s, 1H); 8,27 (m large, 0,6H); 8,38 (m large, 0.4H); 9,02 (s, 0, 6H) ; 9,04 (s, 0,4H).
Spectre de Masse : m/z=591 [M+H]+

Stade b) : méthanesulfonate de {3-[({4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl ) méthyl ] pyridin- 2 -yl}carbamoyl)amino]cyclobutyl}méthyle.

F
LF
~F
N%rO
N rLr00 A une solution de 120 mg de 1-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl) méthyl] pyridin-2-yl } -3 - [3 -5(hydroxyméthyl)cyclobutyl]urée obtenu au stade a) ci-dessous dans 10 mL de dichlorométhane sont ajoutés successivement, sous argon à 0 C, 2,7 mg de 4-N,N-diméthylamino pyridine, 46 L de triéthylamine et 26 L de chlorure d'acide méthane sulfonique. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 1 heure à
cette température, puis le bain de glace est retiré et 20 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium sont ajoutés et la phase aqueuse extraite avec 2 fois 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de dichlorométhane (90/10 en volumes) pour donner 95 mg de méthanesulfonate de {3-[({4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}carbamoyl)amino]cyclobutyl}méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RNN 1H à 400 MHz (mélange 60% - 40%- d'isomêres Cis et Trans) : 1,41 (s, 6H) ; de 1,65 à 2,43 (m, 5H) ; 3,18 5(s, 1,8H); 3,20 (s, 1,2H); 4,12 (m, 0,6H); 4,20 (d, J =
6,0 Hz, 0,4H); 4,29 (d, J= 6,0 Hz, 0,4H); 4,32 (m, 0,4H); 4,59 (s, 2H); 6,98 (d large, J = 5,5 Hz, 1H); 7,35 (s large, 0,4H); 7,38 (s large, 0,6H); 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7, 89 (d, J = 8, 5 Hz, 2H) ; 8, 14 (m, 1H) ; 8, 32 (d large, J = 8,0 Hz, 0,6H); 8,48 (d large, J = 0,4H); 9,09 (s, 0,6H); 9,11 (s, 0,4H) Spectre de Masse : m/z=616 [M+H]+
m/z=614 [M-H]-Stade a) : 1-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl] pyridin-2-yl} -3- [3-(hydroxyméthyl)cyclobutyl]urée F
~F
F
O NYO

/
H
N H H
A une solution de 650 mg de {4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-l-yl)méthyl]pyridin-2-yl}carbamate d'éthyle obtenu au stade a) de l'exemple 18 dans 3 mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés 409 mg de (3-Amino-cyclobutyl) -méthanol obtenu d'après la référence de la littérature : Maruyama, T. et Coli. Chem. Pharm. Bull. (1990), 38(10),p2719-2725. Le mélange réactionnel est chauffé au microonde à 130 C
pendant 3 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par HPLC (colonne C18 phase inverse, élution avec un gradient eau/acétonitrile contenant 0.1%
d'acide formique) pour donner 122 mg de 1-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl ) méthyl ] pyridin- 2 -yl } - 3 - [ 3 -(hydroxyméthyl)cyclobutyl]urée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz (mélange 600-o - 409,; d'isomères cis-trans) : 1,42 (s, 6H); 1,62 (m, 1H); de 1,85 à 2,32 (m, 4H); de 3,30 à 3,47 (m partiellement masqué, 2H);
4,04 (m, 0,6H); 4,21 (m, 0,4H); 4,49 (t, J = 5,5 Hz, 0, 6H) ; 4,56 (t, J = 5,5 Hz, 0, 4H) ; 4,58 (s, 2H) ; 6,96 (d large, J = 5,5 Hz, 1H); 7,35 (s large, 0,4H); 7,39 (s large, 0,6H); 7,68 (d, J= 8,5 Hz, 2H); 7,88 (d, J= 8,5 Hz, 2H); 8,14 (m, 1H); 8,21 (d large, J = 8,0 Hz, 0,6H);
8,39 (d large, J = 8,0 Hz, 0,4H); 9,00 (s, 0,6H); 9,04 (s, 0,4H).
Spectre de Masse : m/z= 538 [M+H]+
m/z= 536 [M-H]-Exemple 40C : 1-({2-[(3-fluorophényl)amino]pyridin-4-yl}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione F
F
F
O NY-I.- O

F
N N S
H
A une solution de 520 mg de 1-[(2-chloropyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1 dans 15 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 27 mg de diacétate de palladium, 84 mg de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-3,6-diyl)bis(diphénylphosphine)(Xantphos), 1,5 g de carbonate de césium et de 269 mg de 3-fluoroaniline.
Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C pendant 1,5 heure puis filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes) pour donner 404 mg de 1-({2-[(3-fluorophényl)amino]pyridin-4-yl}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,44 (s, 6H) ; 4,57 (s , 2H) ;
6,66 (m, 1H) ; 6,85 (m, 2H) ; de 7,20 à 7,31 (m, 2H) ; 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,83 (td, J = 1,5 et 12,0 Hz, 1H);
7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,15 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 9,25 (s, 1H) .

Spectre de Masse (ES) : m/z=505 [M+H]+

Exemple 40D : 1-{[2-(cyclopropylamino)pyridin-4-yl]méthyl}-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione F
~kF
F

O NYØO
al N N
H
700 mg de 1-[(2-chloropyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1 et 1,6 mL de cyclopropylamine sont chauffés au microonde à 150 C
pendant 12 heures puis concnetré sous presison réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) pour donner 65 mg de 1-{[2-(cyclopropylamino)pyridin-4-yl]méthyl}-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 0,40 (m, 2H); 0,68 (m, 2H);
1,41 (s, 6H); 2,50 (m masqué, 1H); 4,49 (s, 2H); 6,58 (m, 2H) ; 6,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ;
7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,92 (d, J = 5,5 Hz, 1H).

Spectre de masse (ES) : m/z=451 [M+H]+

Exemple 40E : 1-({2-[(2-chloropyridin-3-yl)amino]pyridin-4-y1}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione F
F
F
Nek = J 1 N N N

H CI
A une solution de 600 mg de 1-[(2-aminopyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade b) de l'exemple 14 dans 50 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 33 mg de diacétate de palladium, 100 mg de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-3,6-diyl)bis(diphénylphosphine)(Xantphos), 1,81 g de carbonate de césium et de 0,42 g de 2-chloro-3-iodopyridine. Le mélange réactionnel est chauffé à 90 C
pendant 5 heures puis filtré et le filtrat est concentré
sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes) pour donner 0,47 g de 1-({2-[(2-chloropyridin-3-yl)amino]pyridin-4-yl}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,46 (s, 6H); 4,58 (s, 2H);
6,90 (d large, J = 5, 5 Hz, 1H) ; 7, 12 (s large, 1H) ; 7, 35 (dd, J = 5, 5 et 8, 5 Hz, 1H) ; 7, 69 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ;
7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,00 (dd, J = 2,0 et 5,5 Hz, 1H) ; 8, 10 (d, J= 5, 5 Hz, 1H) ; 8, 47 (s, 1H ); 8,56 (dd, J
= 2,0 et 8,5 Hz, 1H) .
Spectre de masse (ES) m/z=522 [M+H]+
m/z=520 [M-H] -Exemple 40F : 1-({2-[(6-chloropyridin-3-yl)amino]pyridin-4-yl}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione F
F
F
NNro CI
J N
N N
H
A une solution de 400 mg de 1-[(2-aminopyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade b) de l'exemple 14 dans 30 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 22 mg de diacétate de palladium, 67 mg de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-3,6-diyl)bis(diphénylphosphine)(Xantphos), 1,2 g de carbonate de césium et de 0,28 g de 2-chloro-5-iodopyridine. Le mélange réactionnel est chauffé à 90 C
pendant 3 heures puis filtré et le filtrat est concentré

sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes) pour donner 0,38 g de 1-({2-[(6-chloropyridin-3-yl)amino]pyridin-4-yl}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,43 (s, 6H); 4,59 (s, 2H);
6, 86 (s large, 1H) ; 6, 89 (d large, J = 5, 5 Hz, 1H) ; 7, 38 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,88 (d, J
= 8,5 Hz, 2H) ; 8,14 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,27 (dd, J =
2,5 et 8,5 Hz, 1H); 8,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 9,38 (s, 1H) .

Spectre de masse (ES) : m/z=522 [M+H]+

Exemple 40G : 1-({2-[(6-hydroxypyridin-3-yl)amino]pyridin-4-yl}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione F
~F
F
O N~O

OH J N N
N
woj::
H
A une solution de 500 mg de 1-[(2-chloropyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade d) de 1 ' exemple 1 dans 15 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 52 mg de diacétate de palladium, 160 mg de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-3,6-diyl)bis(diphénylphosphine)(Xantphos), 1,74 g de carbonate de césium et de 320 mg de 5-amino-2-hydroxypyridine. Le mélange réactionnel est chauffé à
refux pendant 5 heures puis filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié
par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour donner 11 mg de 1-({2-[(6-hydroxypyridin-3-yl)amino]pyridin-4-yl}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre RNRV' 1H à 400 MHz : 1,45 (s, 6H); 4,58 (s, 2H);
6,40 (d, J = 10,0 Hz, 1H) ; 6,80 (m, 2H) ; 7,48 (d large, J
= 10,0 Hz, 1H) ; 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,88 (m, 3H) ;
7,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,00 (m étalé, 1H).
Spectre de masse (ES) : m/z=504 [M+H]+
m/z=502 [M-H]-Exemple 40H : 5,5-diméthyl-l-[(2-{[5-(pyrrolidin-1-ylméthyl)pyridin-3-yl]amino}pyridin-4-yl)méthyl]-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione F
)~F
F
N%rO

/ .~
N N
H
Stade b) : 5,5-diméthyl-l-[(2-{[5-(pyrrolidin-1-ylméthyl)pyridin-3-yl]amino}pyridin-4-yl)méthyl]-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione A une solution de 360 mg de 1-[(2-aminopyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade b) de l'exemple 14 dans 25 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 29 mg de diacétate de palladium, 61 mg de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-3,6-diyl)bis(diphénylphosphine)(Xantphos), 1,1 g de carbonate de césium et de 0,25 g de 3-Bromo-5-pyrrolidin-1-ylméthyl-pyridine obtenu au stade a) ci-dessous. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 5 heures puis filtré et le filtrat est concentré
sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volumes) pour donner 56 mg de 5,5-diméthyl-1-[(2-{[5-(pyrrolidin-1-ylméthyl)pyridin-3-yl]amino}pyridin-4-yl)méthyl] -3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,44 (s, 6H); 1,69 (m, 4H);
2,43 (m, 4H); 3,54 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,83 (m, 2H);
7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,07 (t, J = 2,5 Hz, 1H); 8,14 (d, J
= 5,5 Hz, 1H); 8,73 (d, J= 2,5 Hz, 1H); 9,15 (s, 1H) Spectre de masse (ES) : m/z=571 [M+H]+
m/z=569 [M-H] -Stade a) : 3-Bromo-5-pyrrolidin-1-ylméthyl-pyridine O>N
N
B
A une solution de 5-bromo-3-pyridine carboxaldéhyde dans mL de dichloro-1, 2 -éthane sont ajouté successivement sous argon, 4,55 g de triacétoxyborohydrure de sodium et 0,94 mL de pyrrolidine. Le mélange réactionnel est agité
15 à température ambiante pendant 3 heures puis lavé avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séché
sur sulfate de magnésium, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par 20 chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (80/20 en volumes) pour donner 1,4 g de 3-Bromo-5-pyrrolidin-l-ylméthyl-pyridine sous forme d'une huile jaune pâle.
Spectre de Masse (ES) : m/z=241 [M+H]+
m/z=161 [M+H]+ - Br ( pic de base ) Exemple 401: 5,5-diméthyl-l-[(2-{[6-(pyrrolidin-1-ylméthyl)pyridin-3-yl]amino}pyridin-4-yl)méthyl]-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione F
LF
~F
/

O NY

04eoN
N
~ I
N N
H
Stade b) : 5,5-diméthyl-l-[(2-{[6-(pyrrolidin-l-ylméthyl)pyridin-3-yl]amino}pyridin-4-yl)méthyl]-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione A une solution de 0,5 g de 1-[(2-aminopyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade b) de l'exemple 14 dans 15 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,32 g de 5-Bromo-2-pyrrolidin-l-ylmethyl-pyridine obtenu au stade a) ci-dessous, 77 mg de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xanthene (Xantphos), 38 mg d'acétate de palladium et 1,75 g de carbonate de césium.
Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 6 heures puis filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chroma.tographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volumes) pour donner 0.1 g de 5,5-diméthyl-l-[(2-{[6-(pyrrolidin-1-ylméthyl)pyridin-3-yl] amino}pyridin-4-yl)méthyl] -3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,43 (s, 6H); 1,70 (m, 4H);
2,46 (m, 4H); 3,60 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,82 (m, 2H);
7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 769 (d, J= 8,5 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 8, 5 Hz, 2H) ; 8, 11 (d, J = 5, 5 Hz, 1H) ; 8, 15 (dd, J= 2,5 et 8,5 Hz, 1H); 8,64 (d, J= 2,5 Hz, 1H); 9,12 (s, 1H) .
Spectre de Masse (ES) : m/z=571 [M+H]+
m/z=569 [M-H] -Stade a): 5-Bromo-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-pyridine ~ N
~ I
Br'o A une solution de 2 g de 5-bromo-2-formylpyridine dans 20 mL de dichloro-1,2-éthane sont ajoutés successivement sous argon, 4,55 g de triacétoxyborohydrure de sodium et 0,94 mL de pyrrolidine. Le mélange réactionnel est agité
à température ambiante pendant 1 heure puis dilué avec du dichlorométhane et la phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour donner 0.93 g de 5-bromo-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,70 (m, 4H); 2,48 (m, 4H);
3,69 (s, 2H); 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,99 (dd, J = 2;5 et 8,5 Hz, 1H); 8,59 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
Spectre de Masse (ES) : m/z=241 [M+H]+

Exemple 40J: 1-[3-(azétidin-1-ylméthyl)cyclobutyl]-3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}urée F
F
~ F

I ' .
N~O

N N C N
H
A une solution de 0,6 g de 1-[(2-chloropyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade d) de l' exemple 1 dans 15 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,2 g de 4-aminopyridazine, 1,73 g de carbonate de césium, 97 mg de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-3,6-diyl)bis(diphénylphosphine) (Xantphos) et 62 mg de diacétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 5 heures, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour donner 50 mg de 1- [3- (azétidin-1-ylméthyl)cyclobutyl]-3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-l-yl)méthyl]pyridin-2-yl}urée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H à 400 MHz : 1,43 (s, 6H); 4,61 (s, 2H);
6,99 (s large, 1H); 7,03 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, 1H);
7, 69 (d, J = 8, 5 Hz, 2H) ; 7, 88 (d, J = 8, 5 Hz, 2H) ; 8,12 (dd, J = 2,0 et 6,0 Hz, 1H); 8,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H);
8, 82 (d, J = 6, 0 Hz, 1H) ; 9, 26 (d, J = 2, 0 Hz, 1H) ; 9, 80 (s, 1H) .
Spectre de Masse (ES) : m/z=489 [M+HI+
m/z=487 [M-H] -Exemple 40k: 1-[3-(azétidin-1-ylméthyl)cyclobutyl]-3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thiolphényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}urée F
F
F
O N )<

/ I N
= ~
N H H
A une solution de 22 mg de méthanesulfonate de {3-[({4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}carbamoyl)amino]cyclobutyl}méthyle obtenu au stade b) de l'exemple 40B dans 0,8 mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés 12 L d'azétidine. Le mélange réactionnel est chauffé au microonde à 130 C
pendant 1 heure puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par HPLC (gradient eau-acétonitrile contenant 0,11% d'acide formique) pour donner 4 mg de 1-[3-(azétidin-1-ylméthyl)cyclobutyl]-3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-y1}urée dont les dont les caractéristiques sont les suivantes :
LCMS : TR= 3,54 min; m/Z=577 [M+H]+; m/z=575 [M-H]-Exemple 40L : {4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-l-yl)méthyl]pyridin-2-yl}carbamate de méthyle F F

)~S
F

0N---f0 N N
H
A une solution de 0,5 g de 1-[(2-chloropyridin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1 dans 15 mL de dioxane sont ajouté successivement sous argon, 131 mg de carbamate de méthyle, 1,44 g de carbonate de césium, 26 mg d'acétate de palladium et 67 mg de 9,9-diméthyl-4,5-bis (diphénylphosphino)xanthene. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 1 heure, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié
par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un gradient de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (de 100/0 à 80/20 en volumes) pour donner 243 mg de {4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}carbamate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes :
RMN : Spectre RMN 1H à 400 MHz 1,42 (s, 6H); 3,67 (s, 3H); 4,62 (s, 2H); 7,09 (dd, J 1,5 et 5,5 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (m, 3H); 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 10,1 (s large, 1H) .
Spectre de Masse (IE) : m/z=467 M+. pic de base Tests biologiques in vitro A) Protocole expérimental pour le test kinase IGF-1R
L'activité inhibitrice des composés sur IGF1R est déterminée par une mesure de l'inhibition de l'autophosphorylation de l'enzyme en utilisant un test de fluorescence résolue dans le temps (HTRF). Le domaine cytoplasmique humain d'IGF-1R a été cloné en fusion avec la glutathione S-transferase (GST) dans le vecteur d'expression baculovirus pFastBac-GST. La protéine est exprimée dans les cellules SF21 et purifiée à environ 80%
d'homogénéité. Pour le test enzymatique, le composé à
tester 10 mM en solution dans le DMSO est dilué par étapes 1/3 dans un tampon 5OmM Hepes, pH 7.5, 5mM MnCl2, 5OmM NaCl, 3s Glycerol, 0.0250-, Tween 20, Pour la mesure de l'inhibition, les dilutions successives du composé
sont préincubées 30 min et 90 min en présence de 5 nM
d'enzyme, la concentration finale de DMSO n'excédant pas 1%. La réaction enzymatique est initiée pour avoir 120 M
d'ATP final et stoppée après 5 min par addition de tampon 100 mM Hepes, pH 7.0, contenant 0.4 M de fluorure de potassium, 133 mM EDTA, BSA 0.1%, 1' anticorps anti-GST
marqué avec XL665 et 1' anticorps anti-phosphotyrosine conjugé au cryptate d'europium Eu-K (Cis-Bio Int.). Les caractéristiques des deux fluorophores, XL-665 and Eu-K, sont disponibles dans G. Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, pages 3011-3014. Le transfert d'énergie entre le cryptate d'europium excité vers le XL665 accepteur est proportionnel au degré
d'autophosphorylation de IGF-1R. Le signal de longue durée spécifique de XL-665 est mesuré dans un compteur de plaques GENios Pro TECAN. L'inhibition de l'autophosphorylation de IGF-1R au temps 30 min et 90 min avec les composés testés de l'invention sont calculés par rapport à un contrôle Mr DMSO, dont l'activité est mesurée en l'absence de composé. Une courbe représentant le % d'inhibition en fonction du log de la concentration est établie pour déterminer la concentration correspondante à 50% d'inhibition (ICSo)-B) Mesure de l'autophosphorylation d'IGF-1R dans les cellules MCF7 après stimulation par IGF-1 Culture cellulaire et réalisation de l'essai L'autophosphorylation d'IGFlR dans les cellules induites par IGF1 est évaluée par une technique d'ELISA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay). Les cellules MCF-7 sont ensemencées à 60,000 cellules par puits dans des plaques 6 puits et incubées à 37 C, 5% C02 dans du milieu contenant 10% de serum. Après une nuit en 10% sérum, les cellules sont déprivées en sérum pendant 24 heures. Les composés sont ajoutés au milieu 1 heure avant la stimulation par IGF1. Après 10 minutes de stimulation par IGF1, les cellules sont lysées avec un tampon (Hepes 50 mM pH 7.6, Triton X100 1%-, Orthovanadate 2 mM, coktail d'inhibiteurs de protéases). Les lysats cellulaires sont incubés sur une plaque 96-puits pre-coatée avec un anticorps anti-IGF1R, suivie d'une incubation avec un anticorps anti-phosphotyrosine couplé à l'enzyme peroxydase. Le niveau de l'activité peroxydase (measuré
par DO avec un substrat luminescent) reflète le status de phosphorylation du recepteur.
Calcul des résultats :

(i) Les essais sont effectués en double exemplaire et la moyenne des deux essais est calculée.
(ii) La valeur du signal de la réponse maximum est calculée à partir du contrôl positif : cellules stimulées par IGF1 sans composé.
(iii) La valeur du signal de la réponse minimum est calculée à partir du contrôl négatif: cellules nonstimulées par IGF1 sans composé.
(iv) En utilisant ces valeurs comme maximum (100%) et minimum (0%) respectivement, les données ont été
normalisées de façon à donner un pourcentage de la réponse maximum.
(v) Une courbe de dose réponse est tracée et l'IC50 (la concentration à laquelle le composé induit une diminution de 501-o' du signal) du composé est calculée par analyse en regression non-inéaire.

C) Mesure de la prolifération/viabilité des MEF-IGF1R
Culture cellulaire : les cellules MEF-IGF1R (clone stable de cellules transfectées par le récepteur hIGF-1R) sont mises en culture à 37 C sous 5% de C02 dans un milieu EMEM contenant 10% de SVF.
Procédure du test: Les cellules sont ensemencées à 5,000 cellules par puits dans des plaques Cytostar 96 puits (Amersham) avec 0.2 mL de milieu de culture EMEM à 37 C
pendant 18 heures. Les cellules sont ensuite lavées deux fois avec du milieu EMEM et laissées en culture sans sérum pendant 24 heures. Les composés sont ensuite ajoutés à différentes concentrations en présence de rhIGF1 (100ng/ mL) et 0.1 Ci de Thymidine [14C] (activité
spécifique - 50 mCi/mmol) pour donner 0.2 mL de volume par puits. Après une incubation de 72 heures en présence du composé, à 37 C sous 5% C02, l'incorporation de Thymidine [~4C] est mesurée par comptage de la radioactivité sur un compteur Microbeta trilux (Perkin-elmer). La détermination de l'IC50 est réalisée à partir de 10 concentrations croissantes du composé.
Calcul des résultats :
(i) Les essais sont effectués en double exemplaire et la moyenne des deux essais est calculée.
(ii) La valeur du signal de la réponse maximum est calculée à partir du contrôle positif : cellules stimulées par IGF1 sans composé.
(iii) La valeur du signal de la réponse minimum est calculée à partir du contrôle négatif: cellules non stimulées par IGF1 sans composé.
(iv) En utilisant ces valeurs comme maximum (100%) et minimum (0ô) respectivement, les données ont été
normalisées de façon à donner un pourcentage de la réponse maximum.
(v) Une courbe de dose réponse est tracée et l'IC50 (la concentration à laquelle le composé induit une diminution de 50% du signal) du composé est calculée par analyse en régression non-linéaire.
Le tableau suivant donne les activités de certains exemples de la présente invention dans les 3 tests A, B
et C décrits ci-dessus :

Test A*
Exemples 30. 90. Test B Test C
Exemple 1 + + + ++
Exemple 2 ++ ++ +++ ++
Exemple 3 + + + ++
Exemple 4 + ++ +++ ++
Exemple 5 ++ + ++
Exemple 6 + + +++
Exemple 7 + ++ + ++
Exemple 8 ++ +++ +++ ++
Exemple 9 + ++ + ++
Exemple 10 + +

Exemple 11 ++ +++ +++ +++
Exemple 12 + + +
Exemple 14 + + + +
Exemple 15 ++ ++ ++ +
Exemple 16 ++ ++ ++ +
Exemple 17 + ++ +
Exemple 18 ++ ++ ++ +
Exemple 18 ++ ++ ++ ++
Stade a) Exemple 19 ++ ++ +++ ++
Exemple 20 + + + +
Exemple 21 ++ ++ ++ +
Exemple 22 ++ ++ ++ ++
Exemple 23 ++ ++ ++ ++
Exemple 25 + ++ +
Exemple 27 ++ ++ ++ +++
Exemple 28 ++ ++ +++ ++
Exemple 29 ++ ++ ++ ++
Exemple 30 ++ +++ ++ +
Exemple 31 + ++ +
Exemple 32 ++ ++ +
Exemple 33 ++ ++ +
Exemple 34 ++ ++ ++ ++
Exemple 35 ++ ++ ++ ++
Exemple 36 ++ ++ ++ ++
Exemple 37 + ++ ++
Exemple 38 ++ ++ +
Exemple 39 ++ ++ + +
Exemple 40 ++ +++ +
Exemple 40A ++ +++ +++ ++
Exemple 40B
++ +++
Stade a) Exemple 40C + ++ ++ ++
Exemple 40D ++ ++ ++ +
Exemple 40E ++ ++ ++ ++

Exemple 40F + ++ + +
Exemple 40G ++ ++ ++ +
Exemple 40K
Exemple 40L ++ +++ ++ +
* Pour les tests A, B et C les IC5o (nM) sont répartis comme suit + > 100nM
10nM < ++ < 100 nM
+++ < 10 nM

Les exemples de compositions pharmaceutiques suivants font partie de la présente invention : on peut noter que font également partie de la présente invention les compositions pharmaceutiques préparées avec les autres produits de formule (I), leurs sels ou leur prodrugs selon la présente invention.
EXEMPLE 41 : COMPOSITION PHAItMACEUTIQUE :
n a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 1 ....................... 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à .......... 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
EXEMPLE 42 : COMPOSITION PHAItMACEUTIQUE :
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 9 ........................ 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à .......... 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium)

Claims (27)

1) Produits de formule (I) :

dans laquelle:
n représente l'entier 0 ou 2 Ra et Rb représentent CH3 ou forment ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cycloalkyle, R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que :
l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R1 et R2 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, et pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle éventuellement substitués; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi NR4R5 et les radicaux alcoxy, hétérocycloalkyle, aryle, aryloxy et hétéroaryle, éventuellement substitués;
R4 et R5, identiques ou différents de R1 et R2, sont tels que soit l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R4 et R5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, et pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle éventuellement substitués;
soit R4 et R5 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, une amine cyclique renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N et O, éventuellement substituée, tous les radicaux ci-dessus aryle, phényle, aryloxy, et hétéroaryle ainsi que l'amine cyclique NR4R5, étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, phényle, NH2, NHAlk, N(Alk) 2, CO-NHAlk et CO-N(Alk) 2;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
2) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1:

dans laquelle:
n représente l'entier 0 ou 2, Ra et Rb représentent CH3, R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R1 et R2 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle,azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle, pyrimidinyle et pyridyle, éventuellement substitués; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi NR4R5 et les radicaux alcoxy, pipéridyle, phényle,et phénoxy éventuellement substitués;
R4 et R5, identiques ou différents de R1 et R2, sont tels que :
soit l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R4 et R5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle,azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle, pyrimidinyle et pyridyle, éventuellement substitués;
soit R4 et R5 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, une amine cyclique renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N et O, éventuellement substituée, tous les radicaux phényle, pyrimidinyle et pyridyle ci-dessus, étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, phényle, NH2, NHAlk, N(Alk)2, CO-NHAlk et CO-N(Alk)2;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
3) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 ou 2 dans laquelle:
n représente l'entier 0 ou 2 R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical aikyle, et R2 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitué par un radical hydroxyle, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle renfermant 3 à 6 chaînons; le radical phényle éventuellement substitué; le radical pyrimidinyle; le radical pyridyle éventuellement substitué par un atome d'halogène; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi NR4R5 et les radicaux alcoxy, pipéridyle et phényle éventuellement substitué;
R4 et R5, identiques ou différents de R1 et R2, sont tels que :
soit l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R4 et R5 est choisi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical hydroxyle, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle renfermant 3 à 6 chaînons; le radical phényle éventuellement substitué; le radical pyrimidinyle; le radical pyridyle éventuellement substitué par un atome d'halogène;
soit R4 et R5 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle, tous les radicaux phényle étant éventuellement substitué
par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et les radicaux CO-NHAlk et CO-N(Alk)2;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
4) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle:
n représente l'entier 0 ou 2 R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant un ou deux atomes de carbone, et R2 est choisi parmi les radicaux alkyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxyle; le radical phényle éventuellement substitué; le radical pyrimidinyle; le radical pyridyle éventuellement substitué par un atome d'halogène; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi pipéridyle, phényle éventuellement substitué, NH(alk) et N(alk)2; tous les radicaux phényle étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et les radicaux CO-NHAlk et CO-N(Alk)2;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
5) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle:
n représente l'entier 0 ou 2 R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical isopropyle substitué par un radical hydroxyle; un radical phényle éventuellement substitué;
un radical pyrimidinyle; un radical pyridyle éventuellement substitué par un atome de fluor; ou un radical CO-R3 avec R3 choisi parmi pipéridyle, phényle éventuellement substitué, NHCH3 et N(CH3)2; tous les radicaux phényle étant éventuellement substitués par un à
trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de chlore et de fluor, le radical méthyle et le radical CO-N(CH3)2;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
6) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle n,Ra, Rb et R ont les significations indiqu&ées à l'une quelconque des revendications précédentes, dans lesquelles les radicaux NR1R2 ou NR4R5 ou bien NR1R2 et NR4R5 sont choisis parmi les radicaux suivants nommés ex 18 à ex 40:

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
7) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes appartenant à
la formule (Ia):

dans laquelle n et NR4R5 ont les définitions indiquées à
l'une quelconque des revendications précédentes et notamment à la revendication 6, lesdits produits de formule (Ia) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (Ia).
8) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 (l'une quelconque des revendications précédentes) dont les noms suivent:
- le 1-({2-[(2,5-dichlorophényl)amino]pyridin-4-yl}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione - le N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}pipéridine-1-carboxamide - le 3,4-dichloro-N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}benzamide le 1-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3-méthylurée - le 1-({2-[(2,5-difluorophényl)amino]pyridin-4-yl}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione - le 3,5-dichloro-N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}benzamide - le 2-chloro-N-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}-6-fluoro-3-méthylbenzamide - le 3-({4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyridin-2-yl}amino)-N,N-diméthylbenzamide - le 1-[(2-{[(1R)-2-hydroxy-1-méthyléthyl]amino}pyrimidin-4-yl)méthyl]-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione - le 3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyrimidin-2-yl}-1,1-diméthylurée - le 5,5-diméthyl-1-{[2-(pyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione - le 3-{4-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidin-1-yl)méthyl]pyrimidin-2-yl}-1,1-diméthylurée - le 5,5-diméthyl-1-{[2-(pyrimidin-5-ylamino)pyridin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione - le 5,5-diméthyl-1-{[2-(pyrimidin-5-ylamino)pyridin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione - le 5,5-diméthyl-l-{[2-(pyrimidin-5-ylamino)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione - le 5,5-diméthyl-l-{[2-(pyrimidin-5-ylamino)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-[(trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione - le 1-({2-[(5-fluoropyridin-3-yl)amino]pyridin-4-yl}méthyl)-5,5-diméthyl-3-{4-[(trifluorométhyl)thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
9) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 8, ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
10) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 7, ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
11) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que défi-nis aux revendications 9 et 10.
12) Compositions pharmaceutiques telles que définies aux revendications précédentes contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.
13) Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments, en particulier pour la chimiothérapie de cancers.
14) Utilisation de produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de protéines kinases et notamment d'une protéine kinase.
15) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à la revendication précédente ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase.
16) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est IGF1R.
17) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie appartenant au groupe suivant: désordres de la prolifération de vaisseaux sanguins, désordres fibrotiques, désordres de la prolifération de cellules mésangiales, désordres métaboliques, allergies, asthme, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathies, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabètes, dégénération musculaire, maladies en oncologie, cancers.
18) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers.
19) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à
traiter est un cancer de tumeurs solides ou liquides.
20) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à
traiter est un cancer résistant aux agents cytotoxiques.
21) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers parmi lesquels les cancers du sein, de l'estomac, du colon, des poumons, des ovaires, de l'utérus, du cerveau, du rein, du larynx, du système lymphatique, de la thyroïde, du tractus uro-génital, du tractus incluant vésicule et prostate, du cancer des os, du pancréas, les mélanomes.
22) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à
traiter est un cancer du sein, du colon ou des poumons.
23) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers.
24) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers utilisés seuls ou en association.
25) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques.
26) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle les agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément.
27) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes comme inhibiteurs de IGF1R, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs.
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