JP2012524750A - 5−アルキニル−ピリジン - Google Patents
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Abstract
Description
ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ(PI3-キナーゼ)はホスホイノシチドのイノシトール環の3’位へのホスフェート基の転移を触媒作用する脂質キナーゼのサブファミリーである。
ホスホイノシチド-3-キナーゼ(PI3K)経路は広いスペクトルのヒトの癌中で活性化される。これはキナーゼの活性化をもたらすPI3Kの突然変異又は間接的にホスファターゼ及びテンシン同族体(PTEN)サプレッサーの不活化により生じるかもしれない。両方の場合に、in vitro及びin vivoの両方で細胞の形質転換を促進するシグナリングカスケードの活性化が誘発される。そのカスケード内で、酵素のPI3Kファミリー及びキナーゼmTORが重要な役割を果たす。PI3Kファミリーは異なる基質特異性、発現パターン及び調節の様式を有する15種の脂質キナーゼを含む。
それらは多くの細胞プロセス、例えば、細胞成長プロセス及び分化プロセス、細胞骨格の変化の制御並びに細胞内輸送プロセスの調節に重要な役割を果たす。或る種のホスホイノシチド基質についてのそれらのin vitro特異性に基づいて、PI3-キナーゼは異なるカテゴリーに分けられる。ラパマイシンの哺乳類標的(mTOR)はPI3-キナーゼファミリーの脂質キナーゼに関連するセリン/スレオニンキナーゼである。それは2種の複合体、mTORC1及びmTORC2(これらは異なって調節され、特有の基質特異性を有し、ラパマイシンに異なって感受性である)中に存在する。主要な細胞成長及び生存経路を制御する際のmTORの重要な役割がATP部位に結合し、ひいてはmTORC2及びmTORC1の両方を標的とするmTORインヒビターを発見しようとする関心を刺激した。結果として、PI3K経路(特にPI3Kα及びmTORにより媒介される)の抑制が、癌治療薬に魅力的な標的として出現し、多くの細胞プロセス、例えば、細胞成長プロセス及び分化プロセス、細胞骨格の変化の制御並びに細胞内輸送プロセスの調節に重要な役割を果たす。或る種のホスホイノシチド基質についてのそれらのin vitro特異性に基づいて、PI3-キナーゼは異なるカテゴリーに分けられる。
5-アルキニル-ピリミジンが、例えば、タンパク質キナーゼ抑制化合物としてWO2006044823に記載されている。
本発明は一般式(1)の化合物に関する。
R1 及びR4 は互いに独立にRa 、Rb 及び1個以上の同じ又は異なるRb 及び/又はRcにより置換されたRa の中から選ばれた基を表し、又は
1個のR1 がピリジンと一緒に9-10員ヘテロアリール環(これは必要により1個以上の同じ又は異なるRb 及び/又はRcで置換されていてもよい)を形成し、かつ
R2 及びR3 は互いに独立にC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及び5-12員ヘテロアリールの中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるR5 により置換されていてもよい)を表し、かつ
夫々のR5 はRa、Rb 及び1個以上の同じ又は異なるRb 及び/又はRc により置換されたRa の中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のRa は互いに独立にC1-6アルキル、2-6員 ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14 員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるRb 及び/又はRcにより置換されていてもよい)を表し、
夫々のRc は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるRd 及び/又はRe により置換されていてもよい)を表し、かつ
夫々のRf は好適な基を表し、夫々の場合に互いに独立に=O、-ORg、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)SRg、-C(O)NRgRg、-C(O)N(Rh)NRgRg、-C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2、-N(ORh)C(O)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg 、-N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、-N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、-N(Rh)C(O)ORg、-N(Rh)C(O)SRg、-N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、-N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2Rg}2、-N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、-N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg、-N(Rh)C(NRh)NRgRg、及び-N=C(Rh)NRhRh の中から選ばれ、かつ
夫々のRg は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6 員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるRhにより置換されていてもよい)を表し、かつ
夫々のRh は互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれ、かつ
mは0、1又は2を表し、かつ
nは0、1、2又は3を表し、かつ
これらの化合物は必要によりこれらのプロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、プロドラッグ及びこれらの混合物の形態であってもよく、また必要によりこれらの薬理学上許される塩であってもよい。
本発明の別の局面はR3 がフェニル(必要により1個以上の同じ又は異なるR5により置換されていてもよい)を表す、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の別の局面はR3 がピリジル(必要により1個以上の同じ又は異なるR5により置換されていてもよい)を表す、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の別の局面はR3 がピラゾリル(必要により1個以上の同じ又は異なるR5により置換されていてもよい)を表す、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の別の局面はR2 がメチル又はエチルを表す、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の別の局面はnが1又は2を表す、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の別の局面はR1 がメチル、エチル又は-NRcRcを表す、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の別の局面はR1 が-NH2、-NH-CH3 及び-N(CH3)2から選ばれる、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の別の局面はRa が水素、メチル、エチル及びシクロプロピルから選ばれる、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の別の局面はRb が-F、-Cl 、-CH3、-OCH3 、-CF3、-C(O)-Rc、-C(O)NRcRc、-C(O)OH 、-C(O)OCH3 、-C(O)-NH2 、-C(O)-NHCH3 、-C(O)-N(CH3)2 、-S(O)2CH3 、-2-プロピル-Rcから選ばれる、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の別の局面はRc が-H、-CN 、-メチル、-エチル、-(CH2)2-OCH3、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニルから選ばれる、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の別の局面はR3 が1個以上のR5 で置換されたフェニルであり、R5 の少なくとも一つが-C(O)Rc であり、かつRc が下記の式の基である、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の別の局面はRe がシクロプロピル、シクロペンチル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル、及びモルホリニルから選ばれる、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の別の局面はR3 が下記の式の基からなる群から選ばれる、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の一局面は坑増殖活性を有する薬物を調製するための一般式(1)の化合物又はこれらの薬理学上有効な塩に関する。
本発明の一局面は、必要により通常の賦形剤及び/又は担体と組み合わせて、一般式(1)の一種以上の化合物、又はこれらの薬理学上有効な塩を活性物質として含む医薬製剤である。
本発明の一局面は癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための薬物を調製するための一般式(1)の化合物の使用である。
本発明の一局面は一般式(1)の化合物及び式(1)とは異なる、少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質(必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態であってもよいだけでなく、必要によりこれらの薬理学上許される塩であってもよい)を含む医薬製剤である。
本明細書に使用されるように、特にことわらない限り、以下の定義が適用される。
アルキル置換基は夫々の場合に飽和、不飽和、直鎖又は分岐脂肪族炭化水素基(アルキル基)を意味し、これは飽和アルキル基並びに不飽和アルケニル基及びアルキニル基の両方を含む。アルケニル置換基は夫々の場合に直鎖又は分岐、不飽和アルキル基(これらは少なくとも一つの二重結合を有する)である。アルキニル置換基は夫々の場合に直鎖又は分岐、不飽和アルキル基(これらは少なくとも一つの三重結合を有する)を意味する。
ヘテロアルキルという用語はその最も広い意味で先に定義されたアルキルから、炭化水素鎖中で、1個以上の基-CH3を互いに独立に基-OH、-SH又は-NH2により置換し、1個以上の基-CH2-を互いに独立に基-O-、-S-又は-NH-により置換し、1個以上の基
アルキルからの間接的な定義/誘導体化から、ヘテロアルキルが1個以上のヘテロ原子を有する飽和炭化水素鎖、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルのサブグループから構成されるということになり、直鎖(非分岐)及び分岐への更なる細分が行なわれてもよい。ヘテロアルキルが置換されていると仮定される場合、その置換は全ての水素を有する酸素原子、硫黄原子、窒素原子及び/又は炭素原子の位置で互いに独立に起きてもよく、夫々の場合に一置換又は多置換されていてもよい。ヘテロアルキルそれ自体は炭素原子及びヘテロ原子の両方を介して分子に置換基として結合されてもよい。
ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル(1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル)、ジメチルアミノプロピル(1-ジメチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノプロピル、3-ジメチルアミノプロピル)、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル(1-ジエチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル)、ジエチルアミノプロピル(1-ジエチルアミノプロピル、2-ジエチルアミノプロピル、3-ジエチルアミノプロピル)、ジイソプロピルアミノエチル(1-ジイソプロピルアミノエチル、2-ジイソプロピルアミノエチル)、ビス-2-メトキシエチルアミノ、[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-メチル、3-[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-プロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、2-メトキシエチル等。
ハロアルキルは1個以上の水素原子がハロゲン原子により置換されているアルキル基に関する。ハロアルキルは飽和アルキル基並びに不飽和アルケニル基及びアルキニル基の両方、例えば、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3及び-CHFCH2CF3を含む。
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び/又はヨウ素原子を表す。
シクロアルキルは単環式環又は二環式環(その環系は飽和環であってもよいが、また不飽和、非芳香族環(これは必要によりまた二重結合を含んでもよい)であってもよい)、例えば、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル及びノルボルネニルを意味する。
アリールは6-10個の炭素原子を有する単環式芳香族環又は二環式芳香族環、例えば、フェニル及びナフチルに関する。
アリールアルキルは非環状アルキル基(炭素原子、通常末端C原子に結合された水素原子がアリール基により置換されている)を含む。
ヘテロシクロアルキルは3-12個の炭素原子を含む飽和又は不飽和、非芳香族単環式環、二環式環又は橋かけされた二環式環に関し、これらは1個以上の炭素原子に代えてヘテロ原子、例えば、窒素、酸素又は硫黄を有する。このようなヘテロシクロアルキル基の例はテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキサイド、チオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキサイド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキサイド、ホモチオモルホリニル-S-オキサイド、2-オキサ-5-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタン、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3.9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノナン及び2.6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナンである。
ヘテロシクロアルキルアルキルは非環状アルキル基(炭素原子、通常末端C原子に結合された水素原子がヘテロシクロアルキル基により置換されている)に関する。
下記の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
ハライド (1.0 当量) をDMF 又はTHF に溶解し、PdCl2(PPh3)2 (0.1 当量) 及びCuI (0.1 当量) を添加する。続いて、トリエチルアミン (10.0 当量) そして最後にアルキン (1.5 当量) を添加し、その反応混合物を55-65 ℃で撹拌する。その反応をLC-MS により監視する。ヨウ化物が4時間後に完全には変換されない場合、追加の量のアルキンを少しづつ添加する。
一般操作GP2: アルキンの脱シリル化
TMS-アルキン (1.0 当量) をMeOHに溶解し、K2CO3 (0.5 当量) を一度に添加し、変換が完結するまで(3-16時間)その反応混合物を室温で撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、有機相を水で抽出する。有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除く。生成物を更に生成しないで使用し、又はDCM/MeOH もしくは(シクロ-)ヘキサン/酢酸エチルを使用してシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。
4-クロロピリジン (1.0 当量) をジオキサンに吸収させ、ボロン酸 (2.0 当量) 、K3PO4 (1.2 当量) 、Pd2(dba)3 (0.1 当量) 及びジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスファン (“X-Phos”, 0.3 当量) を添加し、その反応混合物を還流下で3-16時間又はマイクロウェーブ照射下で150℃で60-180分間撹拌する。出発物質の変換が完全ではない場合、追加の量のボロン酸及びPd触媒を添加し、その反応を再度行なう。
一般操作GP4:エステルのケン化
エステルをTHF 又はジオキサンに吸収させ、1.0-2.0 当量の1N NaOH を添加し、反応制御が出発物質の完全変換を示すまでその混合物を還流下で加熱する。生成物がその反応混合物から沈殿し(例えば、酸性化後に)、追加の精製工程を用いずに使用し、又はクロマトグラフィーにより更に精製し得る。
DMSOもしくはTHF 又はNMP 2mL中の0.21 ミリモルの出発物質、0.31ミリモルのTBTU又はHATU及び0.42 ミリモルのヒューニッヒ塩基の混合物を5分間撹拌する。0.31ミリモルのアミンを添加し、得られる混合物を室温で一夜撹拌する。精製を分取RP-HPLC 又はシリカゲルによるクロマトグラフィーにより行ない、溶媒の蒸発後に、所望の生成物を得る。
一般操作 6 (GP6) 酸クロリドとのアミド生成
THF 2mL 中の0.13ミリモルの出発物質及びヒューニッヒ塩基67μL の混合物に、0.26ミリモルの酸クロリドを添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO 1mL に吸収させ、不溶性物質を濾過し、得られる溶液を分取RP-HPLC 又はシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製し、溶媒の蒸発後に所望の生成物を得る。
一般操作 7 (GP7): イソシアネートとの尿素生成
THF 2mL 中の0.16ミリモルの出発物質及びヒューニッヒ塩基64.4 μL の混合物に、0.49ミリモルのイソシアネートを添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO 1mL に吸収させる。不溶性物質を濾過し、得られる溶液を分取RP-HPLC 又はシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製し、溶媒の蒸発後に所望の生成物を得る。
一般操作 8 (GP8): アミンの前活性化による尿素生成
0.34 ミリモルのアミン及び0.34ミリモルのN,N’-カルボニルジイミダゾール並びに0.34ミリモルの1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ(undec)-7-エンの混合物を室温で10分間撹拌する。0.32ミリモルの出発物質を一度に添加する。その反応混合物を100℃で1時間にわたってマイクロウェーブ中で加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO 1mL に吸収させ、不溶性物質を濾過し、得られる溶液を分取RP-HPLC 又はシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得る。
一般操作 9 (GP9): 炭酸とのアミド生成
DMSO 2mL 中の0.62ミリモルの炭酸、0.93ミリモルのTBTU及び1.2 ミリモルのヒューニッヒ塩基の混合物を5分間撹拌する。0.31ミリモルの出発物質を添加し、得られる混合物を室温で一夜撹拌する。精製を分取RP-HPLC 又はシリカゲルによるクロマトグラフィーにより行なって溶媒の蒸発後に所望の生成物を得る。
中間体 A
A-1) 5-ヨード-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
A-2) 2-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン
A-3) 5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン
A-4) メチル-(5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル)-アミン
A-5) エチル-(5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル)-アミン
A-6)5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-3-オール
A-7) 5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-3-イルアミン
A-8) 5-トリメチルシラニルエチニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
A-9) 5-トリメチルシラニルエチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
A-10) 6-トリメチルシラニルエチニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
A-11) 5-エチニル-2-メチル-ピリジン
A-12) 5-エチニル-2-アミノ-ピリジン
A-13 (5-エチニル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミン
A-14) (5-エチニル-ピリジン-2-イル)-エチル-アミン
収量: シリカゲルによるクロマトグラフィー後に388 mg (59%)
A-15) 5-エチニル-ピリジン-3-オール
A-16) 5-エチニル-ピリジン-3-イルアミン
A-17) 5-エチニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
収量: 抽出後に330 mg (92 %)
A-18) 5-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
A-19) 6-エチニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
A-20) 3-ヨード-2-メチル-ピリジン-4-オール
A-21) 4-クロロ-3-ヨード-2-メチル-ピリジン
A-22) 2-エチル-ピリジン-1-オキシド
A-23) 2-エチル-4-ニトロ-ピリジン-1-オキシド
A-24) 2-エチル-ピリジン-4-イルアミン
A-25) 2-エチル-ピリジン-4-オール
A-26) 2-エチル-3-ヨード-ピリジン-4-オール
A-27) 4-クロロ-2-エチル-3-ヨード-ピリジン
A-28) 5-(4-クロロ-2-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン
A-29) [5-(4-クロロ-2-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミン
A-30) 5-(4-クロロ-2-エチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン
A-31) 4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル
A32) 4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸
A-33) 4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-安息香酸メチルエステル
A-34) 4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-安息香酸
A-34) 4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸メチルエステル
A-36) 4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸
A-37) 4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル
A-38) 4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸
A-39) 4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸メチルエステル
A-40) 4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸
A-41) 4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル
A-42) 4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-メトキシ-安息香酸
A-43) 4-[3-(6-アミノ-2-エチル-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル
A-44) 4-[3-(6-アミノ-2-エチル-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸
A-45) 4-[2-エチル-3-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル
A-46) 4-[2-エチル-3-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸
実施例1-130
実施例化合物を先に概説された一般操作GP3 (スズキカップリング) 又はGP5-9 (アミド又は尿素の生成) に従って合成する。合成に必要とされる適当な出発物質は実施例の表から演繹し得る。全てのビルディングブロック及び試薬は市販されており、又は文献で公知の方法により合成し得る。
MW = 366.5; [M+H]+ = 367; tRet = 1.83 分
実施例20:
5-(2,2'-ジエチル-[4,4']ビピリジニル-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン
MW = 328.4; [M+H]+ = 329; tRet = 1.61分
実施例21:
5-(2-エチル-2',6'-ジメチル-[4,4']ビピリジニル-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン
MW = 328.4; [M+H]+ = 329; tRet = 1.61分
実施例22:
5-(6-シクロプロピル-2'-エチル-[3,4']ビピリジニル-3'-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン
MW = 340.4; [M+H]+ = 341; tRet = 1.51分
実施例23:
5-(2'-エチル-6-トリフルオロメチル-[3,4']ビピリジニル-3'-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン
MW = 368.4; [M+H]+ = 369; tRet = 1.56 分
実施例24:
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-モルホリン-4-イル-メタノン
MW = 430.5; [M+H]+ = 431; tRet = 1.60分
実施例25:
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル-メタノン
MW = 429.5; [M+H]+ = 430; tRet = 1.29 分
実施例26:
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
MW = 443.5; [M+H]+ = 444; tRet = 1.68 分
実施例27:
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-クロロ-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
MW = 460.0; [M+H]+ = 460/62; tRet = 1.64 分
実施例28:
{4-[2-エチル-3-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
MW = 457.6; [M+H]+ = 458; tRet = 1.70 分
実施例29:
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-メトキシ-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
MW = 455.6; [M+H]+ = 456; tRet = 1.57 分
実施例30:
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
MW = 457.6; [M+H]+ = 458; tRet = 1.66 分
実施例31:
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-クロロ-フェニル}-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
MW = 474.0; [M+H]+ = 474/476; tRet = 1.73 分
実施例32:
{4-[2-エチル-3-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
MW = 471.6; [M+H]+ = 472; tRet = 1.79 分
実施例33:
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-メトキシ-フェニル}-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
MW = 469.6; [M+H]+ = 470; tRet = 1.64 分
実施例34:
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
MW = 469.6; [M+H]+ = 470; tRet = 1.82 分
実施例35:
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン
MW = 513.6; [M+H]+ = 514; tRet = 1.62 分
実施例36:
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-クロロ-フェニル}-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン
MW = 530.1; [M+H]+ = 530/532; tRet = 1.66 分
実施例37:
{4-[2-エチル-3-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン
MW = 527.6; [M+H]+ = 528; tRet = 1.81 分
実施例38:
1-(4-{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-ベンゾイル}-ピペラジン-1-イル)-エタノン
MW = 471.5; [M+H]+ = 472; tRet = 1.52分
実施例39:
4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-ベンズアミド
MW = 432.5; [M+H]+ = 433; tRet = 1.62 分
HPLC: アギレント 1100 シリーズ
MS: アギレント LC/MSD SL
カラム: フェノメネックス, マーキュリー・ジェミニ C18, 3 μm, 2.0x20 mm,
部品番号00M-4439-B0-CE
溶媒 A: 5 mM NH4HCO3/ 20mM NH3
B: アセトニトリル HPLC 等級
検出: MS: ポジチブ及びネガチブ
質量範囲: 120 - 700 m/z
フラグメンテーター: 70
ゲインEMV: 1
閾値: 150
ステップサイズ: 0.25
UV: 315 nm
バンド幅: 170 nm
基準: オフ
範囲: 210 - 400 nm
範囲ステップ: 2.00 nm
ピーク幅: < 0.01 分
スリット: 2 nm
注入: 5 μL
流量: 1.00 mL/分
カラム温度: 40℃
勾配: 0.00 分 5 % B
0.00 2.50 分 5 % -> 95 % B
2.50 2.80 分 95 % B
2.81 3.10 分 95 % -> 5 % B
装置: アギレント 1100-SL: incl. ELSD / DAD / MSD
クロマトグラフィー:
カラム: フェノメネックス ジェミニ(登録商標) C18, 50×2.0mm, 3μ
方法 “酸”
溶離剤 A: アセトニトリル中0.1 % のギ酸
溶離剤 B: 水中0.1 % のギ酸
線形勾配プログラム: t0 = 2 % A, t3.5分 = 98 % A, t6分 = 98 % A
流量: 1 mL/分
カラムオーブン温度: 35℃
方法 “塩基”
溶離剤 A: アセトニトリル中10 mM アンモニア
溶離剤 B: 水中10 mM アンモニア
線形勾配プログラム: t0 = 2 % A, t3.5分 = 98 % A, t6分 = 98 % A
流量: 1 mL/分
カラムオーブン温度: 35℃
蒸発光散乱検出器 (ELSD):
装置: ポリマー・ラボラトリィズPL-ELS 2100
ネブライザーガス流量: 1.1 L/分N2
ネブライザー温度: 50℃
蒸発温度: 80℃
ランプ: ブルーLED 480 nm
ダイオードアレイ検出器 (DAD):
装置: アギレント G1316A
サンプル波長: 220-320 nm
基準波長: オフ
質量分析法 (MSD):
装置: アギレント LC/MSD-SL
イオン化: ESI (ポジチブ& ネガチブ)
質量範囲: 100-800
使用した略号
増殖の抑制: CyQuant PC-3
記載:
そのCyQuant NFアッセイは蛍光色素結合による細胞のDNA 含量の測定に基づく。細胞のDNA含量は高度に調節されるので、それは細胞数にほぼ比例する。増殖の程度を、薬物で治療されたサンプルについての細胞カウントを未治療の対照と比較することにより測定する。そのアッセイは細胞数に依存しない変動を示し得る生理学的活性に依存しない。
そのアッセイでは、原形質膜透過試薬と組み合わせてのDNA 結合色素を使用する。培地を吸引し、色素結合溶液で置換し、細胞を30-60 分間インキュベートし、次いで蛍光を測定する(485nm における励起、530nm における発光検出)。データをインキュベーションの時間の関数としての蛍光発光強さ単位として表す。
細胞及び試薬:
PC-3 細胞 ヒト前立腺癌細胞 (ATCC CRL-1435)
CyQuant NF アッセイ インビトロゲンカタログ# C35006
PBS (w/o Ca, Mg) ライフ・テクノロジーズ, ギブコBRL (カタログNo. 4190-094)
F-12K 培地 ライフ・テクノロジーズ, ギブコBRL (カタログNo. 21127-022)
ウシ胎児血清 ライフ・テクノロジーズ, ギブコBRL (カタログNo. 10270-106)
装置:
96-ウェルプレート、平底 (ファルコン, カタログNo.: 353072)
96-ウェルプレート、U字形 (コスター, カタログNo.: 3799)
CO2-インキュベータ
ミクロプレートリーダー, ワラック・ビクター
0日目: 培地150 μl中の3000のPC-3細胞 (F-12K/10% FCS中で培養) を96-ウェルプレート、平底 (培地ブランクを含む) に接種する。プレートを37℃でCO2 インキュベーター中で一夜インキュベートする。
1日目:化合物を96-ウェルプレート中で培地中1:5の7回の希釈工程で80μMの濃度に希釈する。
夫々の希釈液ウェル当り50μlを添加する(ウェル当りの全容積200μl;化合物の最終濃度:1:5で20μM)。必要とされる場合、更なる希釈液を試験する。全ての濃度を2回反復又は3回反復で試験する。
対照: 化合物と一緒ではない細胞 (+ 50μl の培地+ DMSO)
細胞を化合物とともに3日間インキュベートする。
4日目:培地を吸引し、1x色素結合溶液(1x HBSS 緩衝液11mlに添加されたCyQuant NF 色素試薬22μl)100μlで置換する。ミクロプレートを覆い、色素-DNA結合の平衡のために30-60 分間インキュベートする。蛍光強さをミクロプレートリーダー中で測定する (485nm における励起、530nm における発光検出)。
評価:
グラフパッド・プリズム(Fifty)を使用してIC50 を計算する。
物質:
-GFP-4E-BP1 基質; インビトロゲン注文no. PV4759
-ランタスクリーン Tb-坑p4E-BP1 (pThr46) 抗体キット; インビトロゲン注文no. PV4758
-FRAP1 (mTOR) キナーゼ; インビトロゲン注文no. PV4753
-ATP 10mM
-5x アッセイ緩衝液 (250mM HEPES pH7.5, 0.05% ポリソルベート20, 5mM EGTA, 50mM MnCl2)
-EDTA 500mM
試験化合物についてのIC50値の測定:
キナーゼ反応条件:
400 nM GFP-4E-BP1, 8 μM ATP, 約150 ng/mL mTOR, 50 mM HEPES
pH 7.5, 0.01% ポリソルベート20, 1 mM EGTA, 10 mM MnCl2, 及び変動量の試験化合物
試薬の調製:
注:作用希釈液をつくる前にmTOR、基質、ATP 、及び抗体を氷の上で解凍し、保存する。これらの成分の作用希釈液を使用の日に時間の短い期間にわたって室温に保ち得る。
1. 5Xアッセイ緩衝液2 mlを水8 mlに添加して1Xアッセイ緩衝液10 ml を調製する。
注: 1X アッセイ緩衝液の濃度は50 mM HEPES pH 7.5 、0.01% ポリソルベート20, 1 mM EGTA 、及び10 mM MnCl2 である。
2. 最初にTb-坑p4E-BP1 抗体2.75 μl をランタスクリーンTM TR-FRET 希釈緩衝液2397 μl に添加することにより抗体/EDTA 溶液を調製する。次いで0.5 M EDTA 100 μlを添加する。
3. 最初にGFP-4E-BP1 (22 μM) 72 μl を1Xアッセイ緩衝液926 μl に添加することにより4X基質 /酵素溶液を調製する。次いでmTOR (0.45 mg/mL) 1.6 μl を添加する。
4. 10 mM ATP 3.2 μl を1Xアッセイ緩衝液1997 μl に添加することによりATP 溶液を調製する。
注:インヒビターをDMSO中で連続希釈し、次いで1Xアッセイ緩衝液で4X作用濃度に希釈することが推奨される。以下の操作はキナーゼアッセイのための384-ウェルフォーマットに移す前の96-ウェルフォーマッタにおける化合物の希釈を記載する。この操作は96-ウェルプレートの二つの隣接カラム中の化合物の希釈を必要とし、これが8-チャンネルピペットによる384-ウェルプレートの単一カラムへの移動後にサンプルを濃度の順に配列するであろう。
1. DMSO 40 μlを化合物当り96ウェルプレートの二つの隣接カラム(例えば、カラム1及び2)に分配する。
2. インヒビター原液 (10 mM) 10 μl を第一のカラムの最初のウェル(A1)に添加し、混合する。
3. 10 μl をA1から除去し、次のカラム中の隣接ウェル(B1)に移し、混合する。
4. 10 μl をB1から除去し、第一のカラム中の次のウェル(B2)に移し、混合する。
5. この希釈パターンをウェルH1中で繰り返し、最後のウェル(H2)をDMSOのみとして残す。
6. 希釈された化合物4 μl を除去し、96-ウェルプレート中の1Xアッセイ緩衝液96 μl に添加して4X化合物希釈液をつくる。
キナーゼ反応:
1. 96-ウェルプレートの第一のカラムからの4X化合物希釈液2.5 μl を8-チャンネルピペットで384-ウェルプレートのカラム1の夫々の別のウェルに添加する。カラム2及び3について繰り返す。
2. 96-ウェルプレートの第二のカラムからの4X化合物希釈液2.5 μl を8-チャンネルピペットで384-ウェルプレートのカラム1の空のウェルに添加する。カラム2及び3について繰り返す。
注:この操作が化合物希釈液を濃度の順に配列する。
3. 4X酵素/基質溶液2.5 μl を全てのカラム1-6 に添加する。
4.室温で30分間プレインキュベートする(シェーカー)。
5. ATP 溶液5 μl を全てのウェルに添加して反応を開始する。
6. アッセイプレートをプレートシェーカーで30秒間振とうする。
7. アッセイプレートを室温 (20-25 ℃) で1時間インキュベートする。
1. 抗体/EDTA 溶液10μlをカラム1-9 中の夫々のウェルに添加する。
2. アッセイプレートをプレートシェーカーで30秒間振とうする。
3. アッセイプレートを室温 (20-25 ℃) で1時間インキュベートする。
4. GFP (FRET) 及びテルビウム (基準) 発光シグナルを蛍光プレートリーダー (例えば、ペーキン・エルマー・エンビジョン) で測定する。
データ分析:
1. GFP (FRET) シグナルをテルビウム (基準) シグナルにより割ることにより夫々のサンプルについての発光比を計算する。
2. 夫々の化合物の濃度対発光比をプロットする。最大シグナルの50%(IC50)に達するのに必要とされる化合物の濃度を測定する。IC50値の測定をグラフパッドからのプリズムソフトウェアーを使用して曲線フィッティング(シグモイドの用量応答、可変傾斜)により得ることができる。
一般式(1)の化合物は、それら自体で、又は本発明のその他の活性化合物と組み合わせて、また適当な場合に、同様にその他の薬理学的活性化合物と組み合わせて使用し得る。本発明の化合物と組み合わせて投与し得る化学治療薬として、ホルモン、ホルモン類似体及び坑ホルモン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロールアセテート、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチンゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン及びオクトレオチド)、アロマターゼインヒビター(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン及びアタメスタン)、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば、ゴセレリンアセテート及びルプロリド)、成長因子(成長因子、例えば、血小板由来成長因子及び肝細胞成長因子)のインヒビター(インヒビターの例は成長因子抗体、成長因子受容体抗体及びチロシンキナーゼインヒビター、例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、エルビツクス(登録商標)及びトラスツズマブである);坑代謝産物(例えば、坑葉酸塩、例えば、メトトレキセート及びラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば、5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン及びフルダラビン);坑腫瘍抗生物質(例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン及びストレプトゾシン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン);アルキル化剤(例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスファミド及びテモゾロミド、ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン及びロムスチン並びにチオテパ)、坑有糸分裂剤(例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン;並びにタキサン、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル);トポイソメラーゼインヒビター(例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン及びミトキサントロン)及び種々の化学治療薬、例えば、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーが挙げられるが、これらに限定されない。
好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性化合物を既知の補助物質、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び/又は蓄積効果を得るための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られる。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
従って、糖被覆錠剤は錠剤と同様にして調製されたコアーを糖被覆に通例使用される薬剤、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより製造し得る。蓄積効果を得、又は不適合性を避けるために、コアーはまた幾つかの層を含んでもよい。同様に、糖被覆物はまた蓄積効果を得るために幾つかの層を含んでもよく、錠剤の場合について上記される補助物質を使用することが可能である。
注射溶液及び注入溶液は適当な場合に乳化剤及び/又は分散剤を使用して、通例の様式で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩を添加しつつ生成され、例えば、水を希釈剤として使用する場合、有機溶媒を適当な場合に可溶化剤又は補助溶媒として使用することが可能であり、注射びんもしくはアンプル又は注入びんに分別される。
一種以上の活性化合物又は活性化合物組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性化合物を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、その混合物をゼラチンカプセルに封入することにより製造し得る。
好適な座薬は、例えば、この目的に考えられる賦形剤、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール、又はそれらの誘導体と混合することにより製造し得る。
例として挙げられる補助物質は水、医薬上異議のない有機溶媒、例えば、パラフィン(例えば、石油留分)、植物源の油(例えば、落花生油又はゴマ油)、一官能性又は多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、担体物質、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、粘土質の土、タルク及びチョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えば、蔗糖、ラクトース及びブドウ糖)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸塩廃液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン)及び滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)である。
投与は通例の様式で、好ましくは経口もしくは経皮、特に好ましくは経口で行なわれる。経口使用の場合、錠剤は、当然にまた、上記担体物質に加えて、種々の更なる物質、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含み得る。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを錠剤形成に使用することがまた可能である。水性懸濁液の場合、種々の味覚改善剤又は色素がまた上記補助物質に加えて活性化合物に添加し得る。
非経口投与のために、好適な液体担体物質を使用するとともに活性化合物の溶液を使用することが可能である。静脈内投与のための用量は時間当り1-1000mg、好ましくは時間当り5-500mgである。
これにもかかわらず、適当な場合に、体重又は投与の経路の性質、薬物に対する個体の応答、その製剤の性質及び投与が行なわれる時間又は間隔に応じて、上記された量とは異なることが必要であるかもしれない。こうして、或る場合には、先に挙げられた最低量より少ない量でそうすることが充分であるかもしれず、一方、その他の場合には、上記上限が超えられる必要がある。比較的大きい量が投与される場合、これらをその日の経過にわたって与えられる幾つかの単一用量に分けることが推奨されるかもしれない。
下記の製剤実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
A) 錠剤 錠剤当り
式(1)の活性化合物 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシ澱粉 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕された活性化合物、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を互いに混合する。その混合物を篩分け、その後にそれを水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒物質、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、互いに混合する。その混合物を好適な形状及びサイズの錠剤に圧縮する。
B) 錠剤 錠剤当り
式(1)の活性化合物 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシ澱粉 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕された活性化合物、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを互いに混合し、その後にその混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水と一緒に処理して顆粒物質とし、これを乾燥させ、篩分ける。次いでナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを顆粒物質に添加し、それと混合し、その混合物を好適なサイズの錠剤に圧縮する。
式(1)の活性化合物 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用の水 5ml
活性化合物を水にその固有のpH又は、適当な場合には、pH5.5〜6.5で溶解し、その後に塩化ナトリウムを等張剤として添加する。得られる溶液を濾過により発熱物質を含まないようにし、濾液を無菌条件下でアンプルに分別し、次いでこれらを滅菌し、溶融によりシールする。アンプルは活性化合物5mg、25mg及び50mgを含む。
Claims (22)
- 一般式(1)の化合物(必要によりこれらのプロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、プロドラッグ及びこれらの混合物の形態であってもよく、また必要によりこれらの薬理学上許される塩であってもよい)。
R1 及びR4 は互いに独立にRa 、Rb 及び1個以上の同じ又は異なるRb 及び/又はRcにより置換されたRa の中から選ばれた基を表し、又は
1個のR1 がピリジンと一緒に9-10員ヘテロアリール環(これは必要により1個以上の同じ又は異なるRb 及び/又はRcで置換されていてもよい)を形成し、かつ
R2 及びR3 は互いに独立にC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及び5-12員ヘテロアリールの中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるR5 により置換されていてもよい)を表し、かつ
夫々のR5 はRa、Rb 及び1個以上の同じ又は異なるRb 及び/又はRc により置換されたRa の中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のRa は互いに独立にC1-6アルキル、2-6員 ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14 員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるRb 及び/又はRcにより置換されていてもよい)を表し、
夫々のRb は好適な基を表し、互いに独立に=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc、-N(Rg)C(NRg)NRcRc 及び-N=C(Rg)NRcRc の中から選ばれ、かつ
夫々のRc は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるRd 及び/又はRe により置換されていてもよい)を表し、かつ
夫々のRd は好適な基を表し、互いに独立に=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe 、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe、-N(Rg)C(NRg)NReRe 及び-N=C(Rg)NReReの中から選ばれ、
夫々のRe は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるRf 及び/又はRg により置換されていてもよい)を表し、かつ
夫々のRf は好適な基を表し、夫々の場合に互いに独立に=O、-ORg、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)SRg、-C(O)NRgRg、-C(O)N(Rh)NRgRg、-C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2、-N(ORh)C(O)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg 、-N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、-N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、-N(Rh)C(O)ORg、-N(Rh)C(O)SRg、-N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、-N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2Rg}2、-N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、-N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg、-N(Rh)C(NRh)NRgRg、及び-N=C(Rh)NRhRh の中から選ばれ、かつ
夫々のRg は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるRhにより置換されていてもよい)を表し、かつ
夫々のRh は互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれ、かつ
mは0、1又は2を表し、かつ
nは0、1、2又は3を表す] - R3 がC6-10アリール又は5-12員ヘテロアリール(必要により1個以上の同じ又は異なるR5により置換されていてもよい)を表す、請求項1記載の化合物。
- R3 がフェニル(必要により1個以上の同じ又は異なるR5により置換されていてもよい)を表す、請求項2記載の化合物。
- R3 がピリジル(必要により1個以上の同じ又は異なるR5により置換されていてもよい)を表す、請求項2記載の化合物。
- R3 がピラゾリル(必要により1個以上の同じ又は異なるR5により置換されていてもよい)を表す、請求項2記載の化合物。
- R2 がメチル又はエチルを表す、請求項1から5のいずれか1項記載の化合物。
- nが1又は2を表す、請求項1から6のいずれか1項記載の化合物。
- R1 がメチル、エチル又は-NRcRcを表す、請求項1から7のいずれか1項記載の化合物。
- R1 が-NH2、-NH-CH3 及び-N(CH3)2から選ばれる、請求項1から8のいずれか1項記載の化合物。
- Ra が水素、メチル、エチル及びシクロプロピルから選ばれる、請求項1から9のいずれか1項記載の化合物。
- Rb が-F、-Cl 、-CH3、-OCH3 、-CF3、-C(O)-Rc、-C(O)NRcRc、-C(O)OH 、-C(O)OCH3 、-C(O)-NH2 、-C(O)-NHCH3 、-C(O)-N(CH3)2 、-S(O)2CH3 、-2-プロピル-Rcから選ばれる、請求項1から10のいずれか1項記載の化合物。
- Rc が-H、-CN 、-メチル、-エチル、-(CH2)2-OCH3、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニルから選ばれる、請求項1から11のいずれか1項記載の化合物。
- Rd が-H、-メチル、-エチル、-プロピル、-OH 、-OCH3 、-C(O)CH3から選ばれる、請求項1から13のいずれか1項記載の化合物。
- Re がシクロプロピル、シクロペンチル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル、及びモルホリニルから選ばれる、請求項1から14のいずれか1項記載の化合物。
- 2-{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-フェニル}-2-メチル-プロピオニトリル
5-(2,2'-ジエチル-[4,4']ビピリジニル-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン
5-(2-エチル-2',6'-ジメチル-[4,4']ビピリジニル-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン
5-(6-シクロプロピル-2'-エチル-[3,4']ビピリジニル-3'-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン
5-(2'-エチル-6-トリフルオロメチル-[3,4']ビピリジニル-3'-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-モルホリン-4-イル-メタノン
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル-メタノン
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-クロロ-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
{4-[2-エチル-3-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-メトキシ-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-クロロ-フェニル}-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
{4-[2-エチル-3-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-メトキシ-フェニル}-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-クロロ-フェニル}-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン
{4-[2-エチル-3-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン
1-(4-{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-ベンゾイル}-ピペラジン-1-イル)-エタノン
4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-ベンズアミド
から選ばれた化合物。 - 薬物としての請求項1から17の1項記載の化合物、又はこれらの薬理学上有効な塩。
- 抗増殖活性を有する薬物を調製するための請求項1から17の1項記載の化合物、又はこれらの薬理学上有効な塩。
- 必要により通常の賦形剤及び/又は担体と組み合わせて、請求項1から17の1項記載の一般式(1)の一種以上の化合物又はこれらの薬理学上有効な塩を活性物質として含むことを特徴とする、医薬製剤。
- 癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための薬物を調製するための請求項1から17の1項記載の一般式(1)の化合物の使用。
- 請求項1から17の1項記載の一般式(1)の化合物及び式(1)とは異なる、少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質(必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物の形態だけでなく、必要によりこれらの薬理学上許される塩であってもよい)を含むことを特徴とする医薬製剤。
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Citations (6)
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---|---|---|---|---|
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US20050245530A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-03 | Borzilleri Robert M | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
WO2006044823A2 (en) * | 2004-10-18 | 2006-04-27 | Amgen Inc. | Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use |
JP2008528663A (ja) * | 2005-02-01 | 2008-07-31 | アストラゼネカ アクチボラグ | Ties(TEK)阻害活性を有するピリミジン化合物 |
JP2010510242A (ja) * | 2006-11-16 | 2010-04-02 | アラーガン、インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤としてのスルホキシミン |
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WO2010024258A1 (ja) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | 塩野義製薬株式会社 | Pi3k阻害活性を有する縮環アゾール誘導体 |
Non-Patent Citations (1)
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---|
LI, Q.: "SYNTHESIS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP OF 3,4'-BISPYRIDINYLETHYLENES: 以下備考", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. V16, JPN5012012367, 2006, pages 2000 - 2007, ISSN: 0002912656 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019527725A (ja) * | 2016-08-15 | 2019-10-03 | パデュー リサーチ ファウンデイション | 4位置換アミノイソキノリン誘導体 |
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