TW201103905A - 5-alkynyl-pyridines - Google Patents

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TW201103905A TW099112383A TW99112383A TW201103905A TW 201103905 A TW201103905 A TW 201103905A TW 099112383 A TW099112383 A TW 099112383A TW 99112383 A TW99112383 A TW 99112383A TW 201103905 A TW201103905 A TW 201103905A
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Tobias Wunberg
Siegfried Schneider
Der Veen Lars Van
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

201103905 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式⑴之新賴5•块基_。比。定
出之3義，係關於其異構體'用於製備此等炔L定之 方法及其作為藥劑之用途。 【先前技術】 已證實許多蛋白激酶係用於多種適應症(例如癌症及炎 性及自體免疫性疾病）之治療性干預之適宜乾標分子。由 於迄今已鑑別出的與癌症發展㈣之高百分比的基因編碼 激酶，故此等酶尤其係用於癌症療法之有吸引力之靶標分 0 磷脂醯肌醇-3-激酶（PI3-激酶）係催化磷酸酯基團至磷酸 肌醇之肌醇環之3，-位之轉移的脂質激酶的亞族。 磷酸肌醇3·激酶（PI3K)途徑在眾多種人類癌症中被激 活°此可經由導致激辦活化之PI3K突變，或間接地經由磷 酸酶及張力蛋白同源物（PTEN)抑制因子失活而發生。在兩 種情形下，均引發信號級聯激活，從而促進活體外及活體 内細胞之轉化。在級聯内’ PI3K家族的酶及激酶mT〇R起 147716.doc 201103905 關鍵作用。PI3K家族包含15種具有不同基質特異性、表現 型及調節模式之脂質激酶。該等脂質激酶在許多細胞過程 (例如細胞生長及分化過程、細胞支架改變之控制及細胞 内運輸過程之調節）中起重要作用。基於pi3_激酶對某些磷 酸肌醇基質之活體外特異性，pi3_激酶可分為不同類別。 雷帕黴素（rapamycin)(mTOR)之哺乳動物靶標係與pi3-激酶 家族之脂質激酶有關之絲胺酸/蘇胺酸激酶。其以兩種複 合體mTORCumTORC2形式存在，該兩種複合體調節方 式不同、具有不同的基質特異性且對雷帕黴素之敏感性不 同。mTOR在控制關鍵細胞生長及存活途徑方面的重要作 用已激發人們對發現可結合至ATp位點且因此靶向 mTORC2及mTORCl二者之mT〇R抑制劑的興趣。因此，抑 制PI3K途徑、尤其經由]?13尺〇1及111丁〇11介導之途徑已成為 癌症療法之有吸引力之目標。在許多細胞過程（例如細胞 生長及分化過程、細胞支架改變之控制及細胞内運輸之調 卽過程）中起重要作用。基於PI3_激酶對某些磷酸肌醇基質 之活體外特異性，PI3-激酶可分為不同類別。 5-炔基-嘯咬（例如）作為蛋白激酶抑制化合物闡述於w〇 2006044823 中。 【發明内容】 現已驚奇地發現通式（1)化合物可用作激酶抑制劑，其 中基團R1至R4、m&n具有下文所給出之含義。因此，本發 明之化合物可用於（例如）治療與激酶活性有關且以過度或 異常細胞增殖為特徵之疾病。 147716.doc 201103905 本發明係關於通式（l)化合物
R及R4彼此獨立地表示選自Ra、Rb及經一或多個相同或不 同的Rb及/或Rc取代之Ra之基團；或 一個R1與吡啶一起形成9_10員雜芳基環’其視情況經一或 多個相同或不同的Rb及/或Rc取代；且 R2及R3彼此獨立地表示選自C!-6烷基、（：3-8環院基、3_8員 雜環烧基、C6.1G芳基及5-12員雜芳基之基團，其視情況經 一或多個相同或不同的R5取代，且 每一 R5表示選自Ra、Rb及經一或多個相同或不同的Rb及/ 或取代之尺3之基團；且 每一 Ra彼此獨立地表示選自C!_6烧基、2-6員雜院基、c! 6 鹵代烷基、（：3-10環烷基、C4-!6環烷基烷基、c61〇芳基、c7 16 方基烧基、5-12員雜芳基、6-18員雜芳基烧基、3-14員雜 環烷基及4-14員雜環烷基烷基之基團，其視情況經一或多 個相同或不同的Rb及/或Re取代， 每一 Rb表示適宜基團且彼此獨立地選自=〇、_〇rc、Ch3 _ 代烷氧基、-〇CF3、=S、-SR。、=NRC、=n〇rc、=NNRCRC、 =NN(Rg)C(0)NRcRc、-NRCRC、-ONRcRc、_n(ORc)Rc、 147716.doc 201103905 -C(0)N(Rg)NRcRc > -C(NOH)NRcRc -0C(0)NRcRc -SC(0)NRcRc -N(Rg)NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN -NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)Rc、-S(0)0Rc、-S(0)2Rc -S(0)20Rc、-S(0)NRcRc、-S(0)2NRcRc、-0S(0)Rc -0S(0)2Rc、-OS(0)2ORc、-0S(0)NRcRc、-0S(0)2NRcRc •C(0)Rc、-C(0)0Rc ' -C(0)SRc、-C(0)NRcRc -C(0)N(Rg)0Rc ' -C(NRE)NRCRC ' -C(NOH)Rc -0C(0)Rc、-0C(0)0Rc、-OC(0)SRc、 -OC(NRg)NRcRc、-SC(0)Rc、-SC(0)0Rc -SC(NRg)NRcRc ' -N(Rg)C(0)Rc ' -N[C(0)Rc]2 ' -N(0Re)C(0)Rc -N(Rg)C(NRg)Rc ' -N(Rg)N(Rg)C(0)Rc ' -N[C(0)Rc]NRcRc -N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(0)Rc、-N(Rg)S(0)0Rc、-N(Rg)S(0)2Rc -N[S(0)2Rc]2 、-N(Rg)S(0)20Rc 、-N(Rg)S(0)2NRcRc -N(R8)N(Rg)C(0)NRcRc 、-N(Rg)[C(0)]2Re -N(Re)[C(0)]2NRcRc 、_[N(Rg)C(0)]20Rc ' -N(Re)C(NRg)SRc -N(Rg)[S(0)2]2Rc、-N(Rg)C(0)0Rc、-N(Rg)C(0)SRc -N(Rg)C(0)NRcRc ' -N(Rg)C(0)NRgNRcRc > -N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(0)]2Rc -N{[C(0)]2Re}2、-N(Rg)[C(0)]20Rc、 -N{[C(0)]2〇Rc}2、-N{[C(0)]2NRcRc}2 -N(R8)C(NR8)ORc ' -N(R8)C(NOH)Rc -N(Rg)C(NRg)NRcRc及-N=C(Rg)NRcRc且 每一 Re彼此獨立地表示氩或選自Cw烷基、2-6員雜烷基 〇1-6鹵代烧基、〇3.1〇環烧基、〇4_16環_烧基烧基 、C6-i〇 芳 基、C7-16芳基烷基、5-12員雜-芳基、6-18員雜芳基烷基、 3-14員雜環烷基及4-14員雜環烷基烷基之基團，其視情況 經一或多個相同或不同的Rd&/或Re取代，且 147716.doc 201103905 每一 Rd表示適宜基團且彼此獨立地選自=0、-ORe、CN3鹵 代烷氧基、-〇CF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、 =NNReRe、=NN(Rg)C(0)NReRe、-NReRe、-ONReRe、 -N(Rg)NReRe、_ 素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、 -NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)Re、-S(0)ORe、-S(0)2Re、 -S(0)20Re、-S(0)NReRe、-S(0)2NReRe、-0S(0)Re、 -0S(0)2Re、-0S(0)20Re、-0S(0)NReRe、-0S(0)2NReRe、 -C(0)Re 、 -C(0)0Re 、 -C(0)SRe 、 -C(0)NReRe 、 -C(0)N(Rg)NReRe、-C(0)N(Rg)0Re、-C(NRg)NReRe、 -C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(0)Re、-0C(0)0Re、 -0C(0)SRe、-OC(0)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(0)Re、 -SC(0)0Re、-SC(0)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(0)Re、 -N[C(0)Re]2 、-N(ORg)C(0)Re 、-N(Rg)C(NRg)Re 、 -N(Rg)N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、 -N(Rg)S(0)Re 、-N(Rg)S(0)ORe 、-N(R8)S(0)2Re 、 -N[S(0)2Re]2、-N(Rg)S(0)20Re、-N(Rg)S(0)2NReRe、 -N(Rg)[S(0)2]2Re、-N(Rg)C(0)0Re、-N(Rg)C(0)SRe、 -N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(0)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(0)NReRe、 -N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(0)]2Re、-N(Rg)[C(0)]2Re、 -N{[C(0)]2Re}2、-N(Rg)[C(0)]20Re、-N(Rg)[C(0)]2NReRe、 -N{[C(0)]20Re}2、-N{[C.(0)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(0)]20Re、 -N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe、 -N(Rg)C(NRg)NReRe及-N=C(Rg)NReRe， 每一 Re彼此獨立地表示氩或選自Cw烷基、2-6員雜烷基、 147716.doc 201103905
Ci_6函代炫基、C3-IO環烧基、C4-I6環烧基烧基、C6-10芳 基、c7.16芳基烷基、5-12員雜-芳基、6-18員雜芳基烷基、 3-14員雜環烷基及4-14員雜環烷基烷基之基團，其視情況 經一或多個相同或不同的R/及/或Rg取代，且 每一 Rf表示適宜基團且在每一情形下皆彼此獨立地選自 =0、-ORg、鹵代烧氧基、-OCF3、=S、-SRg、=NRg、 =N0Rg、=NNRgR6、=NN(Rh)C(0)NRgR8、-NRgR8、 -ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、鹵素、-CF3、-CN、-NC、 -OCN、-SCN、-NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)Rg、_S(0)0Rg、 -S(0)2Rg、-S(0)20Rg、-S(0)NRgRg、-S(0)2NRgRg、-OS(0)Rg、 -0S(0)2Rg、-0S(0)20Rg、-0S(0)NRgRg、-0S(0)2NRgRg、 -C(0)Rg、-C(0)0Rg、-C(0)SRg、-C(0)NRgRg、-C(0)N(Rh)NRgRg、 -C(0)N(Rh)0Rg、-C(NRh)NRgRg、-C(N〇H)Rg、-C(NOH)NRgRg、 -0C(0)Rg、-0C(0)0Rg、-OC(0)SRg、-0C(0)NRgRg、 -OC(NRh)NRgRg、-SC(0)Rg、-SC(0)0Rg、-SC(0)NRgRg、 -SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(0)Rg、-N[C(0)Rg]2、-N(0Rh)C(0)Rg、 N(Rh)C(NRh)Rg、-N(Rh)N(Rh)C(0)Rg、-N[C(0)Rg]NRgRg、 -N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(0)Rg、-N(Rh)S(0)0Rg、-N(Rh)S(0)2Rg、 -N[S(0)2Rg]2、-N(Rh)S(0)2ORg、-N(Rh)S(0)2NRgRg、 -N(Rh)[S(0)2]2Rg、-N(Rh)C(0)0Rg、-N(Rh)C(0)SRg、 -N(Rh)C(0)NRgRg、-N(Rh)C(0)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh)C(0)NRgRg、 -N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(0)]2Rg、-N(Rh)[C(0)]2Rg、 -N{[C(0)]2Rg}2、-N(Rh)[C(0)]20Rg、-N(Rh)[C(0)]2NRgRg、 -N{[C(0)]20Rg}2、-N{[C(0)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(0)]20Rg、 147716.doc •9- 201103905 -N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg、 -N(Rh)C(NRh)NRgRg及-N=C(Rh)NRhRh ;且 每一Rg彼此獨立地表示氫或選自Cw烷基、2-6員雜烷基、 Cu鹵代烷基、（：3-10環烷基、C4-,6環烷基烷基、（：6_1〇芳 基、C7-i6芳基烷基、5-12員雜-芳基、6-18員雜芳基烷基、 3-14員雜環院基及4-14員雜環炫基烧基之基團，其視情況 經一或多個相同或不同的Rh取代；且 每一 Rh彼此獨立地選自氫、CN6烷基、2-6員雜烷基、Cl-6 齒代烧基、C3-丨〇環烷基、C4_丨6環烷基烷基、C6·丨〇芳基、c7.16 芳基烧基、5-12員雜芳基、6-18員雜芳基烷基、3-14員雜 環烧基及4_U員雜環烷基烷基；且 m表示0、1或2 ;且 η表示0、1、2或3 ;且 視需要呈其前藥、互變異構體、外消旋體、對映異構體、 非對映異構體、前藥及混合物、以及視需要其藥理學上可 接受之鹽的形式。 本發明之—態樣係關於通式（1)化合物’其中R3表示視 情況經一或多個相同或不同的R5取代之C6-10芳基或5-12員 雜芳基。 本發明之另一態樣係關於通式（0化合物’其中R3表示 視情況經—或多個相同或不同的R5取代之苯基。 本發明之另一態樣係關於通式（1)化合物’其中R3表示 視情況經一或多個相同或不同的R5取代之吡啶基。 本發明之另—態樣係關於通式（1)化合物’其中R3表示 -1〇 - 147716.doc 201103905 視情況經一或多個相同或不同的R5取代之吡唑基。 本發明之另一態樣係關於通式（1)化合物’其中R2表示 曱基或乙基。 本發明之另一態樣係關於通式（1)化合物，其中η表示1 或2。 本發明之另一態樣係關於通式（1)化合物，其中R1表示 曱基、乙基或-NReRe。 本發明之另一態樣係關於通式（1)化合物，其中R1選自 -NH2、-NH-CH3及-N(CH3)2。 本發明之另一態樣係關於通式（1)化合物，其中Ra選自 氫、曱基、乙基及環丙基。 本發明之另一態樣係關於通式（1)化合物，其中Rb選自 -F、-Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-C(0)-Rc、-C(0)NRcRc、 -C(0)0H、-c(o)och3、-c(o)-nh2、-c(o)-nhch3、 -C(0)-N(CH3)2、-S(0)2CH3、-2-丙基-Rc。 本發明之另一態樣係關於通式（1)化合物，其中Re選自 -H、-CN、-甲基、-乙基、-(CH2)2-OCH3、六氫吡嗪基、 六氫°比咬基、°比β各。定基及嗎琳基。 本發明之另一態樣係關於通式（1)化合物，其中R3係經 一或多個R5取代之苯基，其中至少一個R5係-C(0)Re且其 中Re係
〇 本發明之另一態樣係關於通式（1)化合物，其中Rd選自 -H、-曱基、-乙基、-丙基、-OH、-〇CH3、及-C(0)CH3。 1477l6.doc -11 - 201103905 本發明之另一態樣係關於通式（1)化合物，其中Re選自環 丙基、環戊基、環氧乙烷基、四氫。比喃基及嗎啉基。 本發明之另一態樣係關於通式（1)化合物，其中R3選自 由下列組成之群：
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147716.doc -!3- 201103905
147716.doc -14· 201103905 本發明之一態樣係關於通式（1)化合物或其藥理學上有 效的鹽，其作為藥劑。 本發明之一態樣係關於通式（1)化合物或其藥理學上有 效的鹽，其用於製備具有抗增殖活性之藥劑。 本發明之一態樣係醫藥製劑’其含有一或多種通式（i) 化合物或其藥理學上有效的鹽作為活性物質，視需要與習 用賦形劑及/或載劑組合。 本發明之一態樣係通式（1)化合物之用途，其用於製備 用於治療及/或預防癌症、感染、炎性疾病及自身免疫性 疾病之藥劑。 本發明之一態樣係醫藥製劑，其包含通式（丨）化合物及 至夕、種不同於式（1)之其他具有抑制細胞生長或細胞毒性 的活性物質’該化合物視需要況呈其互變異構體、外消旋 體、對映異構體、非對映異構體及混合物、以及視需要其 藥理學上可接受之鹽的形式。 【實施方式】 定義 除非另有說明，否則應用本文所用下列定義。 在每一情形下烷基取代基皆意指飽和、不飽和、直鏈或 具支鏈脂肪族烴基團（烷基）且此包括飽和烷基及不飽和烯 基及炔基。在每一情形下烯基取代基皆係具有至少一個雙 鍵之直鏈或具支鏈不飽和院基。在每—情形下炔基取代基 白思扎具有至少一個三鍵之直鏈或具支鏈不飽和烷基。 術語雜烧基係指衍生自如上文以其最廣泛含義所定義院 147716.doc -15- 201103905 基之基團，其烴鏈中一或多個基團-CH3彼此獨立地由基 團-OH、-SH或-NH2代替，一或多個基團-CH2·彼此獨立地 由基團-Ο-、-S-或-NH-代替、一或多個基團
由基團 —N—— I代替， 一或多個基團=CH-由基團=N-代替’ 一或多個基團=ch2 由基團=NH代替或一或多個基團eCH由基圑ξν代替，同時 在一個雜烧基中可存在總計不多於3個的雜原子，在兩個 氧原子之間及兩個硫原子之間或在一個氧原子與一個硫原 子之間必須存在至少一個碳原子且該基團作為整體必須具 有化學穩定性。 由烧基之間接定義/來源可易知，雜院基由含雜原子之 飽和烴鏈、雜烯基及雜炔基亞群構成，同時其可進一步細 分為直鏈（不具支鏈）及具支鏈。若假設雜芳基經取代，則 在每一情形下該取代可在所有攜載氫之氧、硫、氮及/或 碳原子上彼此獨立地進行單取代或多取代《雜院基自身作 為取代基可經由碳原子及經由雜原子二者與分子連接。 舉例而言，列示以下代表性化合物： 二曱基胺基甲基；二甲基胺基乙基（1·二甲基胺基乙基；2-二曱基-胺基乙基）；二甲基胺基丙基（1-二甲基胺基丙基， 2-二甲基胺基丙基，3-二甲基胺基丙基）；二乙基胺基曱 I47716.doc -16· 201103905 基；二乙基胺基乙基（1-二乙基胺基乙基，2-二乙基胺基乙 基），一乙基胺基丙基（1-二乙基胺基丙基，2 -二乙基胺基_ 丙基’ 3-二乙基胺基丙基）；二異丙基胺基乙基（1-二異丙 基胺基乙基，2-二異丙基胺基乙基）；雙_2_甲氧基乙基胺 基；[2-(二甲基胺基-乙基）-乙基-胺基;μ甲基；3-[2-(二甲 基胺基-乙基）-乙基-胺基]-丙基；經基曱基；2-經基-乙 基；3-羥基丙基；曱氧基；乙氧基；丙氧基；甲氧基曱 基；2-曱氧基乙基等。 鹵代院基係關於其中一或多個氫原子由齒素原子代替之 烷基。函代烷基包括飽和烷基及不飽和烯基及炔基，例 如-CF〗、-CHF2、-CH2F、 CF2CH3 、 -CHFCH3 、 -CF2CF3 ' -CHFCF3 ' -CH2CF3 ' -CWFs、-CF2CH2CH3、
-CF=CF2、-CC1=CH2、-CBr=CH2 ' -CI = CH2、-OC-CF -CHFCH2CH3及-CHFCH2CF3。 鹵素係指氟、氣、溴及/或埃原子。 環烧基意指單或二環狀環’然而’同時環系統可為飽和 環或不飽和非芳香族環，其亦可視情況含有雙鍵，例如環 丙基、環丙烯基、環丁基、環丁烯基、環戊基 '環戊： 基、環己基、環己烯基、降莰基及降茨締基。 環烷基烷基包括其中與碳原子（通常與末端c原子）結合 之氫原子由環烷基代替之非環狀烷基， ° 芳基係關於具有6-10個碳原子之單環狀或二環狀芳 環，例如苯基及萘基。 表方 ^ 芳基烷基包括其中 與碳原子（通常與末端C原子）結合 147716.doc -17· 201103905 氫原子由芳基代替之非環狀烷基。 雜芳基意指含有一或多個相同或不同的雜原子（例如 氮、硫或氧原子）替代一或多個碳原子之單-或二環狀芳香 族環。實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、嚷唾 基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四 唑基、噁二唑基、嘆二唑基、吡啶基、嘧咬基、嗒嗪基、 °比唤基及三嗪基。二環狀雜芳基之實例係吲哚基、異叫丨嗓 基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑 基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、苯并。比 °坐基、吲。坐基、異喧琳基、啥琳基、啥喏琳基、。辛琳基、 太秦基啥°坐琳基及本并二嗓基、叫丨嗪基、〇惡η坐并。比唆 基、咪唑并。比啶基、嗉啶基、二氫吲哚基、異咣基、咣 基、四氫異喹啉基、異二氫吲哚基、異苯并四氫呋喃基、 異苯并四氫噻吩基、異苯并噻吩基、苯并噁唑基、D比啶并 吡啶基、笨并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、嘌呤基、苯 并間二氧環戊烯基、三嗪基、啡嗪基、啡噻嗪基、喋啶 基、苯并°塞唾基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氫苯 并異噁嗪基、笨并異噁嗪基、苯并噁嗪基、二氫苯并異噻 嗪基、笨并°比喃基、苯并硫代。比喃基、香豆素基、異香豆 素基、色酮基、咣酮基、吡啶基·氧化物四氫喹啉基、 一氮喧淋基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、二氫香豆 素基、二氫異香豆素基、異吲哚酮基、苯并二噁烷基、苯 并噁唑_基、吡咯基氧化物、嘧啶基氧化物、嗒嗪 基-Λ"·氧化物、吡嗪基·疼氧化物、喹啉基_#_氧化物、吲哚 147716.doc 201103905 基-iV-氧化物、二氫吲哚基-iV-氧化物、異喹琳基-TV"-氧化 物、噎。坐淋基_iV_氧化物、唾喏琳基-iV-氧化物、吹噃基_;v_ 氧化物、咪唑基-iV-氧化物、異噁唑基-AT-氧化物 '噁唑基_ 氧化物、°塞°坐基-iV-氧化物丨嗪基-Λ/·氧化物、叫丨唾基_ 氧化物、苯并噻唑基-iV-氧化物、苯并咪唾基-jV-氧化 物、吡咯基-Λ/"-氧化物、噁二唑基-iV-氧化物、噻二唑基 氧化物、三唑基-iV-氧化物、四唑基-iV-氧化物、苯并硫代 °比喃基氧化物及苯并硫代吡喃基-5,5-二氧化物。 雜芳基烧基涵蓋其中與碳原子（通常與末端c原子）結合 之氫原子由雜芳基代替之非環狀烷基。 雜環烷基係關於包含3-12個碳原子並攜載諸如氮、氧或 硫等雜原子替代一或多個碳原子之飽和或不飽和非芳香族 單-、二環狀或橋接二環狀環。該等雜環烷基之實例係四 氫咬喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、 0比唾咬基、吡唑啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、二氫叫丨 D朵基、異二氫吲哚基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高嗎啉基、 高六氫。比啶基、高六氫吡嗪基、高硫代嗎啉基、硫代嗎啉 基-心氧化物、硫代嗎啉基二氧化物、四氫吡喃基、 四氫噻吩基、高硫代嗎啉基心二氧化物、噁唑啶酮基、 一氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二 氫嘧啶基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫噻吩基_义氧化 物四氫嗟吩基二氧化物、高硫代嗎琳基-氧化 物、2-氧雜-5-氮雜二環[2,2，1]庚烷、8-氧雜-3-氮雜-二環 [3·2·1]辛烷、3·8-二氮雜-二環[3 2 q辛烷、2,5_二氮雜_二 147716.doc •19- 201103905 環[2.2.1]庚烷、3.8-二氮雜-二環[3.2.1]辛烷、3.9-二氣雜_ 二環[4.2.1]壬烷及2.6-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷。 雜環烷基烷基係關於其中與碳原子（通常與末端C原子） 結合之氫原子由雜環烷基代替之非環狀烷基。 以下實例闡釋本發明而非限制本發明範圍。 一般程序 GP1 : Sonogashira反應 將鹵化物（1.0當量）溶於DMF或THF中並添加 PdCl2(PPh3)2(0.1當量）及Cul(0.1當量）。隨後，添加三乙胺 (10.0當量）並最後添加炔烴（1.5當量）並在55-65。(：下授摔反 應混合物。藉由LC-MS監測反應。若在4 h後峨化物未完全 轉化，則以小份添加額外量的炔烴。 一般程序GP2 :炔烴之脫甲矽基反應 將TMS-炔烴（1.0當量）溶於MeOH中，一次添加全量 K2C〇3(0.5當直）並在室溫下授掉反應混合物直至完全轉化 (3-16 h)。在真空中去除溶劑，將粗產物溶於乙酸乙醋中 並用水萃取有機相。有機相經MgSCU乾燥，濾出並在真空 下去除溶劑。產物未經進一步純化即使用，或經石夕膠上使 用DCM/MeOH或（環-)己烷/乙酸乙酯層析來純化產物。 一般程序GP3 : Suzuki偶合 將4-乳°比咬（1.0當量）溶於二。惡烧中’添加二經棚酸（2.〇 當量）、Κ3Ρ04(1.2當量）、Pd2(dba)3(0.1當量）及二環己基 (之’/’/’-三異丙基聯苯^基彡膦^又彳^〜^^當量丨並在 回流下將反應混合物攪拌3-16 h或另一選擇為在微波輻射 下將其在15(TC下揽拌60-180 min。倘若起始材料未完全轉 147716.doc -20· 201103905 化，添加額外量的二羥硼酸及Pd-觸媒並繼續進行反應。 一般程序GP4:酯之皂化反應 將酯溶於THF或二噁烷中，添加1.0-2.0當量1 N NaOH並 在回流下將混合物加熱，直至反應控制顯示起始材料完全 轉化。將產物從反應混合物中沉澱出來（例如在酸化後）且 未經額外純化即使用或可藉由層析來進一步純化產物。 一般程序5(GP5):利用胺形成醯胺 將 0.21 mmol起始材料、0.31 mmol TBTU 或 HATU 及0.42 mmol Huenig's驗於2 mL DMSO或THF或NMP中之混合物攪 拌5 min。向其中添加0·3 1 mmol胺並將所得混合物在室溫 下攪拌過夜。經由製備型RP-HPLC或在矽膠上層析來實施 純化，在蒸發溶劑後，得到期望產物。 一般程序6(GP6):利用醯氣形成酿胺 向0.13 mmol起始材料及67 pL Huenig's驗於2 mL THF中 之混合物中添加0.26 mmol醢氯。將反應混合物在室溫下 攪拌過夜。蒸發掉溶劑並將殘餘物吸收於1 mL DMSO中， 濾出不溶物質並經由製備型RP-HPLC或在矽膠層析來純化 所得溶液，在蒸發掉溶劑後，得到期望產物。 一般程序7(GP7):利用異氰酸酯形成脲 向 0·16 mmol 起始材料及 64.4 pL Huenig's 鹼於 2 mL THF 中之混合物中添加0.49 mmol異氰酸S旨。將反應混合物在 室溫下攪拌過夜。蒸發掉溶劑並將殘餘物吸收於1 mL DMSO中。濾出不溶物質並經由製備型RP-HPLC或在矽膠 上層析來純化所得溶液，在蒸發掉溶劑後，得到期望產 147716.doc -21 · 201103905 物。 一般程序8(GP8):經由胺之預活化形成脲 將 0.34 mmol 胺及 0.34 mmol 羰基二咪唾及 〇34 mmol 1，8_二氮雜二環[5.4.〇]十一 _7_稀之混合物在室溫下 攪拌10 min。向其中一次添加全量0.32 mmol起始材料。在 微波中將反應混合物在l〇〇°C下加熱1 h。蒸發掉溶劑並將 殘餘物吸收於1 mL DMSO中，濾出不溶物質並經由製備型 RP-HPLC或在石夕膠上層析來純化所得溶液，得到期望產 物。 一般程序9(GP9):利用碳酸形成醯胺 將 0.62 mmol 碳酸、〇·93 mmol TBTU 及 1.2 mmol Huenig’s鹼於2 mL DMSO中之混合物攪拌5 min。向其中添 加0.3 1 mmol起始材料並將所得混合物在室溫下攪拌過 夜。經由製備型RP-HPLC或在矽膠上層析來實施純化，在 蒸發掉溶劑後，得到期望產物。中間體A A -1) 5 -蛾-3 -三氣甲基-«Λ咬-2 -基胺
根據一般程序GP 1自5·0 g(3 1 mmol)3-三敦-2-胺基°比咬及 6.9 g(3 1 mmol)NIS開始合成標題化合物。從反應混合物中 沉澱出來後的產量：6.78 g(76%)。 A-2) 2 -甲基-5-二甲基妙烧·基乙快基比咬 147716.doc •22· 201103905
根據一般程序GP2自2·0 g(ll.6 mmol)5-溴-2-曱基-。比〇定 及2.3 mL(16.3 mmol)l_三曱基曱矽烷基-乙炔開始使用68 mg(0_36 mmol)CuI、305 mg(1.2 mmol)三苯基膦、213 mg (0·30 mmol)PdCl2(PPh3)2及 18 mL(127 mmol)三乙胺在 is mL無水THF中合成標題化合物。為了處理，用乙酸乙醋稀 釋反應混合物，用水及鹽水萃取有機相。藉由在石夕膠上使 用己烧/乙酸乙酯梯度層析來純化產物。產量：丨· 5 • Ο (68%)。注意：在40°C M0毫巴下觀測到產物昇華。 A-3) 5-三甲基珍烧基乙快基比咬-2-基胺
根據一般程序GP2自5.0 g(28.9 mmol)5-溴-2-胺基·吼咬 及5.7 mL(40.5 三甲基曱矽烷基-乙炔開始使用168 mg(0_88 mmol)CuI、758 mg(2.9 mmol)三苯基膦、533 Ο (0.76 mmol)PdCl2(PPh3)2及40 mL(288 mmol)三乙胺在4〇 mL無水THF中合成標題化合物。為了處理，用乙酸乙醋及 少量的環己烷稀釋反應混合物，用水及鹽水萃取有機相。 藉由在矽膠上使用己烷/乙酸乙酯（10/1 v/v)層析來純化產 物。產量：5.0 g(91%)。 A-4)甲基-(5-三甲基矽烷基乙炔基_咕啶_2•基）胺 I47716.doc -23- 201103905
根據一般程序GP2自4·3 g(23.0 mmol)5-溴-2-甲基胺基-吼啶及4.5 mL(32_2 mmol) 1-三曱基曱矽烷基-乙炔開始使用 134 mg(〇.71 mmol)CuI、601 mg(2.3 mmol)三苯基膦、420 mg(0_60 mmol)PdCl2(PPh3)2 及 32 mL(101 mmol)三乙胺在 40 mL無水THF中合成標題化合物。為了處理，用乙酸乙酯及 少量的環己烷稀釋反應混合物，用水及鹽水萃取有機相。 藉由在矽膠上使用己烷/乙酸乙酯梯度層析來純化產物。 產量：4.0 g(85°/❶）。注意：在4(TC/40毫巴下觀測到產物昇 華0 A-5)乙基-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基）-胺
根據一般程序GP2自909 mg(4.5 mmol)5-、;臭-2-乙基胺基-吡啶及0.89 mL(6.3 mmol) 1-三曱基曱矽烷基-乙炔開始使用 26 mg(0.13 mmol)CuI、118 mg(0.45 mmol)三苯基膦、82 mg(0.12 mmol)PdCl2(PPh3)2 及 6.3 mL(45.0 mmol)三乙胺在 7 mL無水THF中合成標題化合物。為了處理，用乙酸乙酯及 少量的環己烷稀釋反應混合物，用水及鹽水萃取有機相。 藉由在矽膠上使用己烷/乙酸乙酯梯度層析來純化產物。 產量：980 mg(99°/〇)。 A-6) 5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-3-醇 147716.doc •24- 201103905
根據一般程序GP2自2.0 g(11.6 mmol)5-溴-3·羥基比啶 及2.3 mL(16.2 mmol)l-三甲基甲石夕烧基-乙炔開始使用66 mg(0.3 mmol)CuI、303 mg(1.2 mmol)三苯基膦、243 mg (0.3 mmol)PdCl2(PPh3)2及 19 mL(139 mmol)三乙胺在2〇 mL 無水THF中合成標題化合物。為了處理’用乙酸乙酯及少 量的環己烷稀釋反應混合物，用水及鹽水萃取有機相。藉 由在矽膠上使用DCM/MeOH梯度層析來純化產物。產量： 2.0 g(91%) 〇 A-7) 5-三甲基矽烷基乙炔基吡啶-3_基胺
根據一般程序GP2自2.0 g(11.6 mmol)5-溴-3-胺基-吡。定 及2.3 mL(16.2 mmol)l-三曱基甲石夕院基-乙炔開始使用66
mg(0.3 mmol)CuI、303 mg(1.2 mmol)三笨基膦、243 mg (〇·3 mmol)PdCl2(PPh3)2及 19 mL(139 mmol)三乙胺在 2〇 mL 無水THF中合成標題化合物。為了處理，用乙酸乙酯及少 量的環己烷稀釋反應混合物，用水及鹽水萃取有機相。藉 由在矽膠上使用DCM/MeOH梯度層析來純化產物。產物沉 澱在管柱上且隨後用純淨MeOH將其從矽膠中萃移取來。 產量：2.0 g(91°/〇)。 147716.doc -25- 201103905
Ad) 5·三甲基矽烷基6炔基_1丑-吡唑并[3,4-6]吡啶
根據一般程序GP2自1.0 g(5.1 mmol)5-溴-1Η-吡唑并 [4,5-B]吡啶及1.0 mL(7.1 三曱基曱矽烷基-乙炔開 始使用 29 mg(0.15 mmol)CuI、133 mg(0.51 mmol)三苯基 鱗、106 mg(0.15 mmol)PdCl2(PPh3)2及 8.4 mL(60.6 mmol) 二乙胺在8 mL無水THF中合成標題化合物。滤、出所形成沉 澱並藉由RP-HPLC使用ACN/H20梯度來純化產物。產量： 542 mg(50°/〇) ° A-9) 5-三甲基矽烷基乙炔基-1丑-吡咯并[2,3-6】吡啶
根據一般程序GP2自3·0 g(l 5.2 mmol)5 -漠-1H- °比洛并 [2,3-B]0比。定及3.0 mL(21_3 mmol)l-三曱基-曱石夕院基-乙炔 開始使用 87 mg(0.46 mmol)CuI、400 mg(1.5 mmol)三苯基 膦 ' 312 mg(0.46 mmol)PdCl2(PPh3)2及 25.4 mL(182 mmol) 三乙胺在25 mL無水THF中合成標題化合物。濾出所形成 沉澱並藉由在矽膠上使用DCM/MeOH梯度層析來純化產 物。產量：3.05 g(94%)。 A-10) 6-三甲基妙燒基乙炔基-3//·味嗤并丨4,5-6]β比咬 147716.doc -26- 201103905
根據一般程序GP2自1.2 g(6.1 mmol)5-溴-3H-咪唑并 [4,5-B]0比。定及1.2 mL(8.4 mmol)l-三曱基甲石夕烧基-乙炔開 始使用 34 mg(0.18 mmol)CuI、159 mg(0.61 mmol)三苯基 膦、128 mg(0.18 mmol)PdCl2(PPh3)2及 10.1 mL(72.7 mmol) 三乙胺在10 mL無水THF中合成標題化合物。濾出所形成 沉澱並藉由RP-HPLC使用ACN/H20梯度來純化產物。產 量：606 mg(46%) 〇 A-11) 5-乙炔基-2-甲基-吡啶
根據一般程序GP3自2.2 g(11.6 mmol)2-曱基-5-三甲基矽 烷基乙炔基-吡啶（A4)及802 mg(5.8 mmol)K2C03開始在13 mL MeOH中合成標題化合物。藉由在矽膠上使用環己烷/ 乙酸乙酯梯度層析來純化粗產物。由於在40°C /40毫巴下 觀測到昇華，故用1 N HC1將產物從有機相中萃移取來並 在凍乾後以鹽酸鹽形式分離。產量：1.3 g(73%)。 A-12) 5-乙快基-2-胺基-n比咬
根據一般程序GP3自5.5 g(28.9 mmol)5-三曱基矽烷基乙 炔基-吡啶-2-基胺（A5)及2.0 mg(14.4 mmol)K2C03開始在30 147716.doc -27- 201103905 mL MeOH中合成標題化合物。在矽膠上層析後的產量： 2.89 mg(85%) ° A-13 (5-乙炔基-吡啶-2-基）-曱基-胺
根據一般程序GP3自1.5 g(7.3 mmol)曱基-(5-三曱基矽烷 基乙炔基-吡啶-2-基）-胺（A6)及507 mg(3_7 mmol)K2C03開 始在10 mL MeOH中合成標題化合物。在矽膠上層析後的 產量：698 mg(56%)。 A-14) (5-乙快基-°比咬-2-基）-乙基-胺
根據一般程序〇?3自 980 11^(4.5 111111〇1)丁]^8-炔烴及310 mg(2.3 mmol)K2C〇3開始在6 mL MeOH中合成標題化合 物。 在矽膠上層析後的產量：388 mg(59%)。 A-15) 5-乙炔基-吡啶-3-醇
根據一般程序GP3自2.0 g(10.5 mmol)TMS-炔烴及722 mg(5.2 mmol)K2C〇3開始在10 mL MeOH中合成標題化合 物。在石夕膠上層析後的產量：804 mg(49°/〇)。 A-16) 5-乙炔基-吡啶-3-基胺 147716.doc -28- 201103905 nh2
Λ xHCI 根據一般程序GP3自2.0 g(10.5 mmol)TMS-炔烴及722 mg(5.2 mmol)K2C03開始在10 mL MeOH中合成標題化合 物。在矽膠上層析並從二噁烷/HC1中沉澱出來後的產量： 1.2 g(74%)。 A-17) 5-乙炔基-1好-吡唑并[3,4-6】吡啶
根據一般程序GP3自542 mg(2.5 mmol)TMS-炔烴及174 mg(1.3 mmol)K2C03開始在6 mL MeOH中合成標題化合 物。 萃取後的產量：330 mg(92%)。 A-18) 5-乙炔基-1好-吡咯并[2,3-6】吡啶
根據一般程序GP3自3.05 g(14.2 mmol)TMS-炔烴及983 mg(7.1 mmol)K2C〇3開始在15 mL MeOH中合成標題化合 物。在矽膠上層析後的產量：1.23 g(61%)。 A-19) 6-乙炔基-3丑-咪唑并[4,5-6]吡啶
根據一般程序GP3自706 mg(3.3 mmol)TMS-炔烴及227 147716.doc -29- 201103905 mg(1.6 mmol)K2C03開始在6 mL MeOH中舍成標題化合 物。萃取後的產量：491 mg(94%)。 A-20) 3·蛾-2-甲基-吡啶-4-醇
向10 g(91.6 mmol)2-曱基-吡啶-4-醇於1〇〇 mL水中之溶 液中一次添加全量20.6 g(91.6 mmol)NIS。在室溫下搜掉 反應混合物直至藉助LC-MS之反應控制指示起始材料完全 轉化。渡出沉澱’洗務並乾燥。經分離固體包含期望產物 與雙碘化起始材料（據推測為4-羥基-3，5-二碘-2-曱基_D比咬） 之混合物且未經進一步純化即用於下—步驟。產量：丨7 6 g 0 A-21) 4-氣-3_碘-2-曱基-吡啶
在惰性氛圍下將自碘化反應獲得之粗產物吸收於3〇〇 mL 乙腈中。添加82 g(898 mmol)POCl3於50 mL乙腈中之溶液 以及催化量的P2〇5後’在回流下將反應混合物加熱2 h。 LC-MS指示起始材料完全轉化。在冷卻至室溫後，在真空 下將混合物濃縮至約50 mL體積*濾出所形成沉澱並丟 棄。藉由添加KOH將溶液之pH調節至pH為約1。再次濟出 沉澱並丢棄。添加額外的Κ〇Η直至pH為約7。將產物從反 應混合物中沉澱出來，濾出，用水洗滌並在真空及4〇艽下 147716.doc -30- 201103905 乾燥。產量：8·1 g(經2個步驟43%) A-22) 2-乙基比咬-1-氧化物
向500 g(4_7 mol)2-乙基吡啶於2.0 L乙酸中之溶液中添 加H2〇2(1586_0 g，13.900 mol)。然後將混合物加熱至 80°C ’過夜。在冷卻至室溫後，將混合物倒入碎冰中，並 用DCM(8xl.O L)萃取。合併DCM層，用飽和Na2S〇3溶液 洗滌，經無水NazSO4乾燥。在真空中去除溶劑，得到標題 化合物。 產量：573.8 g(100°/〇)。 A-23) 2_乙基-4-確基-®ifc咬-1-氧化物
將濃H2SO4(1826.0 g，18.660 mol)與發煙ηΝΟ3(1174·0 g， 然後在1 h 内將 573.8 g(4.7 氡化物添加至混合物中。將所得混合 f寺3 h。在冷卻至室溫後，將混合物慢 時劇烈攪拌。用DCM(6xl.〇 L)萃取水 kSO4乾燥。在真空中去除溶劑，得到 :700.0 g(89〇/〇) 〇 18.640 mol)在0°C下混合。然系 mol)2-乙基-°比咬-1 -氡化物添加3 物加熱至80°C並保持3 h。在冷名 慢倒入碎冰中，同時劇烈搜拌。 層’合併層經無水Na2S04乾燥。 標題化合物。產量：700.0 g(89% A-24) 2-乙基-吡啶-4-基胺 1477l6.doc •31· 201103905
將388.0 g(2.3 mol)2-乙基-4-硝基-吡啶-氧化物於3 〇 L EtOH中之溶液及1.0 L飽和NH4C1溶液與647.5 g(u 6 m〇1) 鐵粉一起攪拌 將此混合物回流3 h。用Celite®濾出鐵 粉’並在真空中從濾液中去除溶劑，得到粗製油狀物。用 DCM/MeOH(1.0 L，10:1)稀釋此油狀物並藉由過渡去除未 溶的NH4C1 ’在真空中乾燥濾液，得到標題化合物。產 量：200.0 g(71°/。）。 A-25) 2_ 乙基-^比 4-醇
將282.1 g(2.3 mol)2-乙基-吡啶_4·基胺溶於濃hn〇3(789 mL，11.561 mol)及 H20(1.5 L)中。然後在〇。〇下在2 h内將 NaN〇2(238.9 g，3.468 mol)於 H2〇(600 mL)中之溶液緩慢添 加至s亥溶液中。添加後，將混合物加熱至室溫並再撥拌2 h。將反應混合物在-2°C下儲存過夜。藉由過渡收集沉 澱，並在真空中乾燥’得到標題化合物。產量：1551经 (54%) » A-26) 2-乙基·3-蛾--4-醇
在1 h内’向72_0 g(0.58 m〇l)2-乙基-吡啶_4_醇於i 〇 L 147716.doc •32· 201103905 Η2〇中之溶液中分十批添加13〇 〇 g(〇 58 moUNIS。將混合 物在室溫下攪拌過夜。一次添加全量乙酸（丨.5 L) ^藉由過 渡去除所形成沉澱。在矽膠上層析（DCM:MeOH約30:1)以 純化濾液’得到標題化合物。產量：9.0 g(6°/〇)。 A-27) 4-氣-2-乙基-3-破·®比咬
在室溫下將 165.1 g(l.〇8 mol)P〇Cl3 於 100 mL CH3CN 中 之溶液逐滴添加至27.1 g(l〇8 mmol)2-乙基-3 • _ σ 比咬 _ 4 · _ 於150 mL CHAN中之溶液中。然後在2〇 min内缓慢添加 Ε4Ν(21·9 g，216 mmol)之後，將反應混合物加熱至60°C並 保持3 h。在真空中蒸發反應混合物，得到油狀物。將此 粗製油狀物倒入碎冰中，並用石油醚/Et〇Ac(3x2〇〇 mL; 10:1)萃取水相。收集有機相，經無水Na2S04乾燥。在真 空中去除溶劑’得到期望產物。產量：22 〇 g(76%)。
A-28) 5-(4·氯-2-甲基-吡啶·3·基6炔基吡啶_2_基胺 νη2 根據一般程序GP1自ι·〇 g(4.0 mmol)4-氯-3-碘-2-曱基-吡 11 定及513 mg(4.3 mmol)2-胺基-5-乙炔基·吡啶開始使用75 mg(0.40mmol)CuI、276 mg(0.40mmol)PdCl2(PPh3)2&5.4 mL(39.5 mmol)三乙胺在4〇 mL無水DMF中合成標題化合 I47716.doc -33- 201103905 物。在反應完成後’在真空下去除溶劑並藉由在矽膠上使 用DCM/MeOH梯度（1〇〇:〇至90:10)層析來純化產物。產 量：61 7 mg(64%)。 A-29) [5-(4-氣-2-甲基比咬-3-基乙炔基）-n比咬胃2_基]_甲基_胺
根據一般程序GP1自之0 mg(0.08 mmol)4-氣-3-蛾-2-曱基-0比咬及11 mg(0.09 mmol)(5-乙炔基-η比。定-2-基）-曱基-胺開 始使用 1·5 mg(0.01 mmol)CuI 、 5.5 mg(0.01 111111〇1)?<5€!12(??113)2及0.111111^(0.8 111111〇1)三乙胺在1111]^無水 DMF中合成標題化合物。在反應完成後，藉由rp-HPLC使 用ACN/H20梯度（95:5至70:30)來純化產物。產量：20 mg (98%)。 A-30) 5-(4 -氣-2 -乙基比咬-3-基乙块基）-»比咬-2-基胺
根據一般程序GP1自1 ·0 g(3.7 mmol)4-氣-3-峨-2-乙基-〇比 。定及485 mg(4.1 mmol)2-胺基-5-乙炔基比咬開始使用36 mg(0.40mmol)CuI、131mg(0.40mmol)PdCl2(PPh3)2&5.2 mL(39.5 mmol)三乙胺在25 mL無水DMF中合成標題化合 物8在反應完成後，將反應混合物逐滴添加至水中。渡出 沉澱並用iPrOH吸收。產物留在溶液中，而副產物（來自 147716.doc • 34- 201103905
Glaser同型偶合之炔烴二聚體）形成沉澱並被濾出。在真空 下濃縮母液。產量：718 mg(75°/〇)。 A-31) 4-[3-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）-2-曱基-吡啶-4-基]_ 2-氟-苯甲酸甲基酯
根據一般程序GP3自500 mg(2.1 mmol)5-(4-氣-2-甲基-吡 咬-3-基乙炔基）-»比σ定_2_基胺開始使用812 mg(4.1 mmol)3-氟-4-甲氧基羰基苯基二羥硼酸、188 mg(0.21 mmol)Pd2(dba)3、293 mg(0.62 mmol)X-Phos及 567 mg(2.5 mmol)K3P〇4在4 mL二噁烷中合成標題化合物。將反應混 合物在微波輻照下在150°C下攪拌180 min。藉由在矽膠上 使用DCM/MeOH-梯度（99:1至90:10，20 min)層析來純化產 物。產量：52 mg(70%)。 A-32) 4-[3-(6-胺基啶-3-基己炔基）-2-甲基比啶-4-基]-2-氟-苯甲酸
根據一般程序 GP4 自 300 mg(0.83 mmol)4-[3-(6-胺基-吡 啶-3-基乙炔基）-2-曱基-吡啶-4-基]·2-氟-苯曱酸甲基酯開 147716.doc •35· 201103905 始使用 0.83 mL(0.83 mmoL)l N NaOH 在 5 mL THF 中合成 標題化合物。藉由過濾收集沉澱並用THF洗滌。產量： 280 mg(97%) 〇 A-33) 4-[3-(6-胺基-吼啶-3-基己炔基）-2-甲基-吼啶-4-基卜 苯甲酸甲基酯
根據一般程序GP3自1.5 g(6.2 mmol)5-(4-氯-2-甲基-。比 啶-3-基乙炔基）-吡啶-2-基胺開始使用2.2 g(12.3 mmol)4-甲氧基幾基苯基二經棚酸、281 mg(0.31 mmol)Pd2(dba)3、 440 mg(0.92 mmol)X-Phos及 1.7 g(7.4 mmol)K3P04在 25 mL 二噁烷中合成標題化合物。將反應混合物在100°c下授拌 過夜’在冷卻至室溫後，將反應混合物逐滴添加至水中， 濾出沉澱。將固體吸收於iPr〇H中，攪拌數分鐘，渡出並 在真空下乾燥。產量：2.0 g(95 %，殘餘物Pd)。 Α·34) 4-[3-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）-2-甲基-吡啶_4-基]_ 苯甲酸
根據一般程序GP4自2·0 g(5.8 mmol)4-[3-(6-胺基-吼。定. 3-基乙炔基）_2_曱基-吡啶_4_基]-苯甲酸甲基酯開始使用 147716.doc -36· 201103905 11.6 mL(11.6 mmoL)l N NaOH 在 8 mL THF 中合成標題化 合物。在反應完成後，用1.0 N HC1將pH調節至PH為約5。 藉由過濾收集沉澱，用水洗滌並在真空下乾燥。將固體吸 收於iPrOH中，攪拌數分鐘之後’藉由過濾分離出固體並 在40°C及真空下乾燥。產量：1.9 g(99°/〇)。 A-35) 4-[3-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）-2-甲基-吡啶-4-基]-2-氣-苯甲酸甲基酯
根據一般程序GP3自300 mg(l .2 mmol)5-(4-氣-2-曱基-。比 咬-3 -基乙快基）-。比咬-2-基胺開始使用527 mg(2.4 mmol)3-氣-4-曱氧基裁基苯基二經棚酸、112 mg(0.12 mmol) Pd2(dba)3、176 mg(0.37 mmol)X-Phos及 340 mg(1.5 mmol) K3P04在4 mL二噁烷中合成標題化合物。將反應混合物在 微波輻照下在140°C下攪拌60 min。在減壓下去除溶劑之 後，添加DMF並濾出所形成沉澱。藉由RP-HPLC層析使用 ACN/H20·梯度從母液中分離出產物。產量：300 mg (65%) ° A-36) 4-【3-(6-胺基-吼啶-3-基乙炔基）-2-甲基-啦啶-4-基]-2-氣•苯甲酸 I47716.doc -37- 201103905
根據一般程序GP4自460 mg(1.2 mmol)4-[3-(6-胺基-吡 啶-3-基乙炔基）-2-甲基比啶-4-基]-2-氯-苯曱酸甲基酯開 始使用 2.4 mL(2.4 mmoL)l N NaOH 在 10 mL THF 中合成標 題化合物。藉由在矽膠上使用DCM/MeOH-梯度（100:0至 90:10 ’ NH3)層析來純化產物。產量：420 mg(95°/〇)。 A-37) 4-[3-(6-胺基-哺啶-3-基乙炔基）-2-乙基-吡啶-4-基卜 2-氟-苯甲酸甲基酯
根據一般程序GP3自3.2 g(12.3 mmol)5-(4-氣-2-乙基-吼 啶-3-基乙炔基）-吡啶-2-基胺（A-30)開始使用3.6 g(18.4 mmol)3-氟-4-甲氧基羰基苯基二羥硼酸、561 mg(0.61 mmol)Pd2(dba)3、877 mg(1.84 mmol)X-Phos、519 mg(12.3 mmol)LiCl及 3_39 g(14.7 mmol)K3P04在 60 mL 1，2-二曱氧 基乙烷與10 mL水之混合物中合成標題化合物。將反應混 合物在95°C下攪拌16 h。在反應完成後，將混合物倒入水 中並藉由過濾收集所形成沉澱。藉由在矽膠上使用 DCM/MeOH-混合物（3% MeOH，流速55 mL/min)層析來純 147716.doc •38- 201103905 化產物。產量：2.46 g(53%)。 A-38) 4-[3-(6-胺基-n比咬-3-基乙炔基）_2_乙基_吼咬-4-基J-2-氟-苯甲酸
根據一般程序GP4自2.36 g(6.3 mmol)4-[3-(6-胺基-D比咬-3-基乙炔基）-2-乙基-°比啶-4-基]-2-氟-苯曱酸曱基酯（A-37) 開始使用 9.4 mL(9.4 mmoL)l N NaOH 在 40 rnL THF中合成 標題化合物。將反應混合物在9 5 °C下授拌2 h。在減壓下 去除溶劑’用水吸收粗產物並將pH調節至5(用1 N HC1)。 藉由過濾收集沉澱物。乾燥後的產量：2.2 g(97%)。 ▲ -39)4-[3-(6-胺基-°*咬-3-基乙炔基）_2_乙基-!»比咬-4-基卜 2-氣-苯甲酸甲基酯
根據一般程序GP3自2.0 g(7.8 mmol)5-(4-氣-2-乙基-°比 啶-3-基乙炔基）-吡啶-2-基胺（A-30)開始使用2.5 g(l 1.6 mmol)3-氯-4-甲氧基羰基苯基二羥硼酸、335 mg(0.39 mmol)Pd2(dba)3、555 mg(l .2 mmol)X-Phos 及 2.7 g(l 1.6 mmol)K3P04在100 mL DME與20 mL水之混合物中合成標 147716.doc -39- 201103905 題化合物。在回流下將反應混合物攪拌4天。在減壓下去 除DME並用乙酸乙酯萃取水相。有機相經Na2S〇4乾燥，過 濾並在真空下去除溶劑。藉由在矽膠上使用DCM/MeOH-梯度層析來純化產物。產量：0.59 g( 19%)。 A-40) 4-[3-(6-胺基比咬-3-基乙快基）-2 -乙基- 咬-4-基]_ 2-氯_苯甲酸
根據一般程序GP4自1.1 g(2.8 mmol)4-[3-(6-胺基-。比咬-3-基乙炔基）-2-乙基比啶-4-基]-2-氣-苯曱酸曱基酯（A-39) 開始使用 134 mg(5.6 mmoL)LiOH 在 100 mL THF 與 20 mL 水 之混合物中合成標題化合物。在反應完成後，在減壓下去 除THF，用1 N HC1將水性溶液酸化至pH為約1之後，用飽 和NaHC〇3水溶液將pH調節至6。藉由過濾收集沉澱產物， 用水及曱醇洗務。產量：760 mg(；72%)。 A-41) 4-[3-(6-胺基比啶-3-基乙炔基）-2-乙基·吡啶-4-基卜 2-甲氧基-苯甲酸甲基酯
根據一般程序GP3自1.5 g(5.0 mmol)5-(4-氣-2-乙基-0比 147716.doc -40- 201103905 0定-3-基乙快基）比咬-2-基胺（A-30)開始使用1.6 g(7.4 mmol)3-甲氧基-4-曱氧基羰基苯基二羥硼酸、135 mg(0.15 mmol)Pd2(dba)3、354 mg(0.74 mmol)X-Phos 及 2.2 g(9.4 mmol)K3P〇4在20 mL二噁烷中合成標題化合物。在回流下 將反應混合物攪拌過夜。在減壓下去除溶劑之後，添加水 並藉由過濾收集所形成沉澱。藉由在石夕膠上使用DCM/ MeOH-梯度層析來純化產物。產量：1 .〇7 g(56%)。 A-42) 4-[3-(6-胺基-吼咬-3·基乙炔基）-2-乙基-"比咬-4-基]· 2-甲氧基-苯甲酸
根據一般程序 GP4 自 1_07 g(2.77 mmol)4-[3-(6-胺基-〇比 啶-3-基乙炔基）-2-乙基-吡啶-4-基]-2-甲氧基-苯甲酸曱基 酯（A-41)開始使用 2.4 mL(2.4 mmoL)l N NaOH 在 30 mL THF中合成標題化合物。將反應混合物撥拌過夜，在起始 材料完全消耗之後，將pH調節至4(使用1 n HC1)。因未形 成沉澱’故用DCM萃取水相。然而，在添加DCM後產物 沉澱並藉由過濾、收集。藉由將pH調節至6(使用1 n NaOH) 使額外產物從母液中沉澱出來。合併部分的產量：990 mg (96%) 〇 入-43)4-[3-(6-胺基-2-乙基-*比咬-3-基乙炔基）_2_乙基_«1比咬_ 4-基]-2-氟-苯甲酸甲基酯 147716.doc -41 - 201103905
根據一般程序GP3自1·29 g(4.5 mmol)5-(4-氯-2-乙基-吡 啶-3-基乙炔基）-6-乙基-吡啶-2-基胺（A-30)開始使用1.34 mg(6.8 mmol)3-氟-4-曱氧基羰基苯基二羥硼酸、1.4 g(0.9 mmol)Pd(PPh3)4及 1.19 g(8.6 mmol)K2C03在 9 mL 1，2-二甲 氧基乙烷與2.25 mL水之混合物中合成標題化合物。將反 應混合物在微波輻照下在130°C下攪拌兩次，持續30 min。藉由添加水使產物沉澱，濾出並藉由在矽膠上使用 環己烷/乙酸乙酯梯度層析來純化。產量：944 mg(52%)。 A-44) 4-[3-(6-胺基-2-乙基-吡啶-3-基乙炔基）-2-乙基-吡啶-4-基】-2-氟-笨甲酸
根據一般程序 GP4 自 944 mg(2_34 mmol)4-[3-(6-胺基-2-乙基-吡啶-3·基乙炔基）-2-乙基·吡啶-4-基]-2-氟-苯甲酸曱 基醋（A-43)開始使用 3 5 mL(3.5 mmoL)l N NaOH 在 25 mL THF中合成標題化合物。用水稀釋反應混合物並用DCM萃 取產物。分離出有機相並在減壓下去除溶劑。粗產物未經 進一步純化即使用。產量：945 mg(>100%)。 147716.doc • 42· 201103905 A-45) 4-[2-乙基-3-(6-甲基胺基-吡啶-3-基乙炔基）-吡啶-4-基]-2-氟··苯甲酸甲基酯
根據一般程序GP3自770 mg(2.8 mmol)5-(4-氯-2-乙基-吡 啶-3-基乙炔基）-吡啶-2-基]-甲基-胺（A-30)開始使用841 mg(4.3 mmol)3-氟-4-甲氧基羰基苯基二羥硼酸、882 mg(0.57 mmol)Pd(PPh3)4 及 752 mg(5.4 mmol)K2C03 在 7.5 mL l，2-二曱氧基乙烷與1.5 mL水之混合物中合成標題化合 物。將反應混合物在微波輻照下在180。(：下授拌30 min。 濾出反應混合物並藉由添加水使產物從溶液中沉澱出來。 過濾後，藉由在矽膠上使用DCM/MeOH-梯度層析來純化 產物。產量：850 mg(77°/〇)。 ▲-46)4-[2-乙基-3-(6-甲基胺基-吼咬-3-基乙炔基）_0比咬_4_ 基]-2-氟-苯甲酸
根據一般程序 GP4 自 850 mg(2_18 mmol)4-[3-(6-胺基-〇 比 咬-3-基乙炔基）-2-乙基-D比咬-4-基]-2-1-笨曱酸曱基醋（A_ 147716.doc •43· 201103905 45)開始使用 3.3 mL(3.3 mmoL)l N NaOH 在 22 mL THF 中合 成標題化合物。將反應混合物在65°C下攪拌72h。藉由添 加水來沉澱產物並藉由過濾收集。乾燥後的產量：747 m g (9 10/〇 )。 實例1-130 實例化合物係根據如上文所概述之一般程序GP3(Suzuki 偶合）或GP5-9(形成醯胺或脲）合成。合成所需之適當起始 材料可自實例表推斷出來。所有建構單元體（building block)及試劑係自市面購得或可藉由文獻中已知之方法合 成。 表1 :實例 編號 結構 起始材料 MW [M+H]+ tRet
A-32 455.5 M+H=456 tR=1.73 147716.doc -44- 201103905
A-29 377.5 M+H=378(258) tR=l.58(1.65) A-32 429.5 M+H=429 tR=1.51 A-28 300.4 M+H=301 tR=1.43 A-32 483.6 M+H=484 tR=1.80 A-36 416.9 M+H=417/419 tR=1.65 147716.doc -45- 201103905 9 10 11
A-36 A-36 A-36 A-36 446.0 M+H=446 tR=1.54 500.0 M+H=500 tR=1.85 432.9 M+H=433 tR=1.54 390.9 M+H-391/393 tR=1.56
tR=1.54 147716.doc -46- 201103905
tR=1.42 tR=1.43
tR=1.51 147716.doc •47- 201103905
實例19 : 2-{4-丨3-(6-胺基-"比啶-3-基乙炔基）_2-己基_吼啶-4-基卜苯 基}-2-甲基-丙腈
根據一般程序 GP3 自 100 mg(0.39 mmol)5-(4-氯-2-乙基-。比咬-3-基乙炔基）_。比啶_2_基胺（A-30)開始使用11〇 mg(0.58 mm〇L)4-2(2-氰基丙-2-基）苯二羥硼酸 22 mg(〇〇2 mm〇1)
Pd(PPh3)4及 i〇3 mg(〇.74 mmol)K2C03在 ΐ·〇 mL DME與 0.2 mL水之混合物中合成標題化合物。將反應混合物在微波 輻照下在130。(：下攪拌兩次，持續30 min。在反應完成 後，添加水並藉由過渡收集沉澱。藉由在石夕膠上使用 DCM/MeOH-梯度層析來純化粗產物。由於未獲得足夠純 度之產物，故藉由RP-HPLC使用HW/ACN-梯度實施再純 化。產量：30 mg(；21%；)。 MW=366.5 ; [M+H]+=367 ; tRet=1.83 min。 實例20 : 5-(2,2’-二乙基_丨4,4’】聯〇比咬-3-基乙块基）-哺咬·2-基胺 147716.doc -48· 201103905
根據一般程序 GP3 自 100 mg(0_39 mmol)5-(4-氣-2-乙基-0比咬-3-基乙快基）-°比咬-2-基胺（A-30)開始使用146 mg(純 度為約60%，0.58 mmoL)2-乙基-〇比〇定-4-基二經石朋酸、18 mg(0.02 mmol)Pd2(dba)3、28 mg(0.06 mm〇l)xph〇s 及 1〇7 mg(0.47 mmol)K3P04在6.0 mL DME之混合物中合成標題化 合物。將反應混合物在微波輻照下在190°C下授拌兩次， 持續300 min。在真空中濃縮反應混合物並藉由在矽膠上 使用DCM/MeOH-梯度層析來純化粗產物。產量：9 mg (7%)。 MW=328.4 ; [M+H]+=329 ; tRet=1.61 min。 實例21 : 5-(2-乙基-2’，6，-二甲基-[4,4，】聯吡啶-3-基乙炔基）-吡啶-2- 基胺
根據一般程序 GP3 自 100 mg(0.39 mmol)5-(4-氯-2-乙基-吡啶-3-基乙炔基）-吡啶_2_基胺（A-30)開始使用88 mg(0.58 mmoL)2,6-二甲基-吡啶-4-基二羥硼酸、18 mg(0.02 147716.doc • 49· 201103905 mmol)Pd2(dba)3、28 mg(0.06 mmol)Xph〇s 及 i〇7 mg(0.47 mmol)K3P04在6.0 mL DME之混合物中合成標題化合物。 將反應混合物在微波輕照下在19 0 °C下搜拌兩次，持續3 〇 〇 min »在真空中濃縮反應混合物並藉由在矽膠上使用 DCM/MeOH-梯度層析來純化粗產物。產量：I? mg (14%)。 MW=328.4 ; [M+H]+=329 ; tRet=1.61 min。 實例22 : 5-(6-環丙基-2，_乙基-[3,4’】聯"比咬-3’-基乙炔基）_*比咬_2- 基胺
根據一般程序 GP3 自 150 mg(0.58 mm〇l)5-(4-氯-2-乙基-吼咬-3-基乙炔基）·吡啶_2_基胺（A_3〇)開始使用142 mg(0.87 mmoL)2-環丙基-吡啶 _5_基二羥硼酸、4·5 mg(〇.〇3 mmol) Pd(PPh3)4 及 154 mg(l.ll mm〇l)K2C03 在 6.0 mL DME 與 1.5 mL水之混合物中合成標題化合物。將反應混合物在微波 賴照下在150°C下攪拌兩次，持續120 min。在真空中濃縮 反應混合物並藉由在矽膠上使用DCM/MeOH-梯度層析來 純化粗產物。產量：68 mg(34%)。 MW=340.4 ； [M+H] + = 341 ； tRet=1.51 min 〇 實例23 : 147716.doc 50 - 201103905 5-(2，-乙基-6-三氟甲基·[3,4·】聯吡啶_3，_基乙炔基）_吡啶_2_ 基胺
根據一般程序 GP3 自 150 mg(0.58 mmol)5-(4-氣-2-乙基-吡啶-3-基乙炔基）_吡啶_2_基胺（A_3〇)開始使用167 mg(〇 87 mmoL)2-三氟曱基-吡啶_5_基二羥硼酸、4·5 mg(;0.03 mmol) Pd(PPh3)4 及 154 mg(l_ll min〇l)K2C03 在 6.0 mL DME 與 1.5 mL水之混合物中合成標題化合物。將反應混合物在微波 輻照下在150°C下攪拌兩次，持續12〇 min。在真空中濃縮 反應混合物並藉由在矽膠上使用DCM/MeOH-梯度層析來 純化粗產物。產量·· 15 mg(7%)。 MW=368.4，[M+H]+=369 ; tRet=1.56 min。 實例24 : {4-[3-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）-2-乙基比啶-4-基】-2-氟-苯基}-嗎琳· 4 _基-甲網
根據一般程序 GP5 自 120 mg(0.33 mmol)4-[3-(6·胺基-吡 147716.doc •51 · 201103905 啶-3-基乙炔基）-2-乙基-吡啶-4-基]-2-氟-苯甲酸（A-38)開始 使用 43 mg(0.50 mmoL)嗎啉、139 mg(0.37 mmol)HATU及 96 μί DIEA在1.2 mL DMF中合成標題化合物。在反應完 成後’在減壓下去除DMF並藉由在石夕膠上使用 DCM/MeOH-梯度層析來純化產物。產量：66 mg(46%)。 MW=430.5 ; [M+H]+=431 ; tRet=1.60min。 實例25 : {4-丨3-(6-胺基- «at咬-3-基已炔基）-2 -乙基-<»比咬-4-基]-2 -氟-苯基} •六氮°比嗓-1 -基-甲嗣
根據一般程序 GP5 自 100 mg(0.28 mmol)4-[3-(6-胺基-吡 啶-3-基乙炔基）-2-乙基-吡啶-4-基]-2-氟-苯甲酸（A-38)開始 使用 29 mg(0.33 mmoL)六氫》比嗪、116 mg(0.30 mmol) HATU及81 pL DIPEA在1 mL DMF中合成標題化合物。在 反應完成後，過濾反應混合物並藉由RP-HPLC使用 HzO/MeOH-梯度從所獲得溶液中分離出產物。產量：8 mg (6%)。 MW_429.5，[M+H] =430，tRet=1.29 min。 實例26 : {4_【3-(6-胺基-吼咬-3-基乙块基）-2-乙基-咐(咬-4-基】-2-氣- 147716.doc -52- 201103905 苯基} - ( 4 -曱基-六氮0比嗓-1 -基）-甲嗣
根據一般程序 GP5 自 120 mg(0.33 mmol)4-[3-(6-胺基-0比 啶-3-基乙炔基）-2-乙基比啶-4-基]-2-氟-苯甲酸（A-3 8)開始 使用 55 μί(0.50 mmoL)N-曱基六氫0比嗪、139 mg(0.37 mmol)HATU及96 pL DIPEA在1.2 mL DMF中合成標題化合 物。在反應完成後，過濾反應混合物並藉由RP-HPLC使用 H20/Me0H-梯度從所獲得溶液中分離出產物。產量：55 mg (37%) ° MW=443.5 ; [M+H]+=444 ; tRet=1.68 min。 實例27 : {4-[3-(6 -胺基-0比咬-3-基乙快基）-2-乙基-°比咬-4-基】-2-氣_ 苯基}-(4 -甲基-六氮D比11 秦-1-基）-甲嗣
根據一般程序 GP5 自 100 mg(0.27 mmol)4-[3-(6-胺基-。比 147716.doc -53- 201103905 咬-3-基乙快基）-2-乙基-°比。定-4-基]-2-氣-苯曱酸（A-40)開始 使用 40 mg(0.40 mmoL)N-甲基六氫0比嘻、102 mg(0.53 mmol) EDC、72 mg(0.53 mmol)HOBt及 68 mg(0.53 mmol)DIPEA 在1.2 mL DMF中合成標題化合物。在反應完成後，過濾反 應混合物並藉由RP-HPLC使用H20/ACN-梯度從所獲得溶 液中分離出產物。產量：66 mg(54%)。 MW=460.0 ； [M+H]+=460/62 ; tRet=1.64 min。 實例28 : {4 - [ 2 -乙基-3 - (6 -甲基胺基-D比咬-3 -基乙块基）-°比咬-4 -基]-2 · 氣-苯基}-(4 -曱基-六氮0比嗓-1-基）-甲嗣
根據一般程序 GP5 自 100 mg(0.27 mmol)4-[2-乙基-3-(6-曱基胺基比。定-3-基乙快基）-0比0定-4 -基]-2-默-苯曱酸（A_ 46)開始使用50 pL(0.45 mmoL)N-甲基六氫。比°秦、101 mg(0.27 mmol)HATU及 50 μί(0·29 mmol)DIPEA在 1.5 mL DMF中合成標題化合物。在反應完成後，過濾反應混合物 並藉由RP-HPLC使用H20/ACN-梯度從所獲得溶液中分離 出產物。產量：70 mg(58°/。）。 MW=457.6 ; [M+H]+=458 ; tRet=l_70 min。 147716.doc -54- 201103905 實例29 : {4-[3-(6-胺基-吡啶_3-基乙炔基）-2-乙基-吡啶-4-碁l·2-甲氧 基-苯基}-(4-甲基-六氫β比嗓-1-基）-甲酮
根據一般程序GP5 自 70 mg(0.19 mmol)4-[3-(6-胺基_〇比 啶-3-基乙炔基）_2-乙基-吡啶-4-基]-2-甲氧基-苯甲酸（A-42) 開始使用42 pL(0.38 mmoL)N-曱基六氫》比唤、71 mg(0.19 mmol)HATU及 35 μί(0.21 mmol)DIPEA在 1.0 mL DMF 中合 成標題化合物。在反應完成後，過滤反應混合物並藉由 RP-HPLC使用H20/ACN-梯度從所獲得溶液中分離出產 物。產量：81 mg(95%)。 MW=455.6 ; [M+H]+=456 ; tRet=1.57 min。 實例30 : {4-[3-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）·2-乙基-吡啶-4·基】_2_氟· 苯基}-(4-乙基-六氫β比嗪-1-基）_甲酮
147716.doc -55- 201103905 根據一般程序 GP5 自 100 mg(0.28 mmol)4-[3-(6-胺基-0比 咬-3-基乙快基）-2-乙基-π比。定-4-基]-2 -氣-苯甲酸（A-38)開始 使用 38 mg(0.33 mmoL)N-乙基六氫。比°秦、116 mg(0.30 mmol) HATU及81 pL DIPEA在1 mL DMF中合成標題化合物。在 反應完成後，過濾反應混合物並藉由RP-HPLC使用 H20/Me0H-梯度從所獲得溶液中分離出產物。產量：36 mg (28%) ° MW=457.6 ; [M+H]+=458 ; tRet=1.66 min。 實例3 1 : {4-[3-(6 -胺基-11比咬-3-基乙块基）-2-乙基-0比咬-4-基]-2-氣_ 苯基} - ( 4 -乙基-六氮11比嗓-1 -基）-甲嗣
根據一般程序 GP5 自 100 mg(0.27 mmol)4-[3-(6-胺基-吡 σ定-3 -基乙快基）-2-乙基-°比α定-4-基]-2 -氣-苯甲酸（A-40)開始 使用 40 mg(0.40 mmoL)N-乙基六氫0比 D秦、102 mg(0.53 mmol)EDC、72 mg(0.53 mmol)HOBt及 68 mg(0.53 mmol) DIPEA在1.2 mL DMF中合成標題化合物。在反應完成後， 過濾反應混合物並藉由RP-HPLC使用H20/ACN-梯度從所 獲得溶液中分離出產物。產量：67 mg(53°/。）。 147716.doc -56- 201103905 MW=474.0 ； [M+H]+=474/476 ; tRet=1.73 min。 實例32 : {4-[2-乙基-3-(6-甲基胺基比啶-3-基乙炔基）-"比啶-4-基】-2-氣-苯基}-(4 -乙基-六氮0it嗓-1-基）-甲嗣
根據一般程序 GP5 自 100 mg(0.28 mmol)4-[2-乙基-3-(6-曱基胺基-°比啶-3-基乙炔基）-吼啶-4-基]-2-氟-苯曱酸（A-46)開始使用55 pL(0.33 mmoL)N-乙基六氫0比°秦、10 1 mg (0.27 mmol)HATU 及 50 pL DIPEA 在 1.5 mL DMF 中合成標 題化合物。在反應完成後，過濾反應混合物並藉由RP-HPLC使用H20/ACN-梯度從所獲得溶液中分離出產物。產 量：82 mg(65%) 〇 MW=471.6 ; [M+H]+=472 ; tRet=1.79 min。 實例33: {4-[3-(6 -胺基-β比咬-3-基乙块基）-2-乙基-0比咬-4-基】-2-甲氧 基-苯基} - (4 -乙基-六氮唤-1 -基）-甲嗣 147716.doc -57- 201103905
根據一般程序 GP5 自 70 mg(0.19 mmol)4-[3-(6-胺基-°比 啶-3-基乙炔基）-2-乙基-吡啶-4-基]-2-曱氧基-苯曱酸（A-42) 開始使用42 mg(0.3 8 mmoL)N-乙基六氫。比嗓、71 mg(0.19 mmol)HATU及 35 pL(0.21 mmol)DIPEA在 1.0 mL DMF 中合 成標題化合物。在反應完成後，過濾反應混合物並藉由 RP-HPLC使用I^O/ACN-梯度從所獲得溶液中分離出產 物。產量：85 mg(97°/〇)。 MW=469.6 ; [M+H]+=470 ; tRet=1.64 min。 實例34 : {4-[3-(6 -胺基-0比咬-3-基乙快基）-2-乙基-°比咬-4-基]-2-敗_ 苯基} - ( 4 -環丙基-六复0比嗓-1 -基）-甲酮
根據一般程序 GP5 自 120 mg(0.33 mmol)4-[3-(6-胺基-0比 啶-3-基乙炔基）-2-乙基-吡啶-4-基]-2-氟-苯甲酸（A-38)開始 147716.doc -58 - 201103905 使用 63 mg(0.50 mmoL)N-環丙基六氫。比嗪、139 mg(0.37 mmol)HATU及96 pL DIPEA在1.2 mL DMF中合成標題化合 物。在反應完成後’過濾反應混合物並藉由RP-HPLC使用 H20/ACN-梯度從所獲得溶液中分離出產物。產量：30 mg (20%) 〇 MW=469.6 ; [M+H]+=470 ; tRet=1.82 min。 實例35 : {4-[3-(6 -胺基-0比咬-3-基乙快基）-2-乙基咬-4-基】-2-氣-苯基}-【4-(四氮味-4 -基）-六氮0比唤-1-基]-甲明
根據一般程序 GP5 自 320 mg(0.89 mmol)4-[3-(6-胺基-吡 啶-3-基乙炔基）-2-乙基-吡啶-4-基]-2-氟-苯甲酸（A-38)開始 使用181 mg(l_06 mmoL)l-四氫-吡喃-4-基六氫吡嗪、370 mg (0.97 mmol)HATU 及 258 pL DIPEA 在 3 mL DMF 中合成標 題化合物。在反應完成後，過濾反應混合物並藉由RP-HPLC使用H20/Nte0H-梯度從所獲得溶液中分離出產物。 產量：90 mg(20%)。 MW=513.6 ; [M+H]+=514 ; tRet=1.62 min。 實例36 : 147716.doc 59 · 201103905 {4-[3-(6 -胺基-°比咬-3-基乙快基）-2-乙基-°比咬-4-基]-2-氣-苯基} - ( 4 -嗎琳-4 -基-六氮®比咬-1 -基）-甲嗣
根據一般程序 GP5 自 100 mg(0.27 mmol)4-[3-(6-胺基-吡 啶-3-基乙炔基）-2-乙基-吡啶-4-基]-2-氣-苯曱酸（A-40)開始 使用 68 mg(0.40 mmoL)4 -六氫0比。定-4-基嗎琳、102 mg(0.53 mmol)EDC、72 mg(0.53 mmol)HOBt及 68 mg(0.53 mmol) DIPEA在1.2 mL DMF中合成標題化合物。在反應完成後， 過濾反應混合物並藉由RP-HPLC使用H20/ACN-梯度從所 獲得溶液中分離出產物。產量：73 mg(51%)。 MW=530.1 ； [M+H]+=530/532 ; tRet=1.66 min。 實例3 7 : {4 - [ 2 -乙基-3 - ( 6 -曱基胺基-β比咬-3 -基乙快基）-°比咬-4 -基]-2_ 氣-苯基}-[4-(四氮-β比味-4-基）-六氮β比嗓"-1-基】-甲嗣 147716.doc -60- 201103905
根據一般程序 GP5 自 100 mg(0.27 mmol)4-[2-乙基-3-(6-甲基胺基-。比啶-3-基乙炔基）-吡啶-4-基]-2-氟-苯甲酸（A-46)開始使用68 mg(0.40 mmoL)四氫-。比喃-4-基六氫。比。秦、 101 mg(0.27 mmol)HATU及 50 μί DIPEA在 1.5 mL DMF 中 合成標題化合物。在反應完成後，過濾反應混合物並藉由 RP-HPLC使用H20/ACN-梯度從所獲得溶液中分離出產 物。產量：59 mg(42%)。 MW=527.6 ； [M+H]+=528 ; tRet=1.81 min。 實例38 : l-(4-{4-[3-(6-胺基-0比咬·3-基乙快基）-2-乙基-B比咬-4-基】-2_ 氟-苯甲醯基}-六氫0比嗪-1-基）-乙萌
NH, 根據一般程序 GP5 自 100 mg(0.28 mmol)4-[3-(6-胺基-吡 147716.doc -61 - 201103905 啶-3-基乙炔基）-2-乙基比啶-4-基]-2-氟-苯甲酸（A_38)開始 使用46 mg(0.36 mmoL)N-乙酿基六氫吡嗪、i 16 mg(〇 3〇 mmol)HATU及81 pL DIPEA在1 mL DMF中合成標題化合 物。在反應元成後，過滤反應混合物並藉由Rp_HPLC使用 H2〇/ACN-梯度從所獲得溶液中分離出產物。產量：69 mg(53%) 〇 MW=471.5 ; [M+H]+=472 ; tRet=1.52min。 實例39 : 4-【3-(6·胺基比咬-3-基乙炔基）-2-乙基比咬_4_基]-2 -氣-iV-(2-甲氧基-乙基）-iV-甲基-苯甲醯胺
根據一般程序 GP5 自 320 mg(0_89 mmol)4-[3-(6-胺基-吡 啶-3-基乙炔基）-2-乙基-吡啶-4-基]-2-氟-苯曱酸（A-38)開始 使用 95 mg(1.06 mmoL)2-曱氧基甲基胺、370 mg(0.97 mmol)HATU及258 μΐ^ DIPEA在3 mL DMF中合成標題化合 物。在反應完成後，過濾反應混合物並藉由RP-HPLC使用 H20/ACN-梯度從所獲得溶液中分離出產物。產量：130 mg (34%) ° MW=432.5 ; [M+H]+=433 ; tRet=1.62 min。 147716.doc -62- 201103905 表1 : 編號 40 41 42 43 44 147716.doc 實例（續） 結構
CH3 起始材料MW IM+H；T tRet 355.4 M+H=356 tR=1.62 375.9 M+H=376 tR=1.61 A-28 432.9 A-28 374.4
-63- 201103905
434.9 A-28 390.9 A-28 275.3 M+H=276 tR=1.19 A-38 497.6 M+H=498 tR=1.89 462.0 147716.doc -64- 201103905
418.5 431.5 416.5 A-38 485.6 M+H=486 tR=1.83
414.5 M+H=415(358) tR= 1.32(1.25) 147716.doc -65- 201103905 5 5
-2 415.5 M+H=416(358) tR= 1.35(1.25) 6 5
~2 N 343.4 M+H=344 tR=1.30 7 5
NH, 357.4 M+H=358 tR=1.25 8 5
-2 N A-28 289.3 M+H=290 (497) =1.23(1.53) 9 5
NH, 443.5 M+H=444 tR=1.49 147716.doc •66- 201103905
404.4 M+H=405 tR=1.30 418.5 M+H=419 tR=1.35 471.6 M+H=472 tR=1.59 485.6 M+H=486 tR=1.69 471.6 M+H=472 tR=1.56 147716.doc •67- 201103905 65
471.6 M+H=472 tR=1.57 66 67 68 69
CH3 425.5 M+H=426 399.5 29M+H=400 387.4 M+H=388 412.5 M+H=413 tR=1.65 tR=1.29 tR=1.44 tR=1.30 147716.doc -68 - 201103905 70 71 72 73 74
401.5 M+H=402 428.5 M+H=429 397.5 M+H=398 A-38 471.6 M+H=472 A-38 483.6 M+H=484 tR=1.35 tR=1.39 tR=1.47 tR=1.79 tR=l_78 147716.doc -69- 201103905 75 76
A-38 418.5 M+H=419 tR=1.58 A-38 444.5 M+H=445 tR=1.58 77 78 79
A-38 457.6 M+H=458 tR=1.58 A-38 458.5 M+H=459 tR=1.68 A-38 458.5 M+H=459 tR=1.56 147716.doc -70- 201103905 80
A-38 444.5 M+H=445 tR=1.49 81 82 83 84
A-38 471.6 M+H=472 A-38 487.6 M+H=488 A-38 514.6 VB1HUJ00188 PA1 390.9 M+H=391 tR=1.75 tR=1.62 tR=1.54 tR=1.45 147716.doc -71 - 201103905 5 8
-2 N 377.5 M+H=378 tR=1.47 h3c
N 404.9 M+H=405 tR=1.55 87 ^3
N 391.5 M+H=392 tR=1.58 -3
c
N 404.9 M+H=405 tR=1.56
H N 317.4 M+H=318 tR=1.73 147716.doc •72- 201103905 90
A-38 483.6 M+H-484 tR=1.75 91 92 93 94
A-38 469.6 M+H=470 A-38 515.6 M+H=516 A-38 485.6 M+H=486 A-38 471.6 M+H=472 tR=1.68 tR=1.74 tR=1.80 tR=1.70 1477I6.doc -73- 201103905 95 96 97
CHj A-38 471.6 M+H=472 tR=1.66 A-38 457.6 M+H=458 M+H=456 A-38 455.5 (389) tR=1.62 tR=1.50(1.56) 98 99
A-38 535.6 M+H=536 tR=1.91 446.5 147716.doc -74- 201103905 100 101 102
457.6 M+H=458 471.6 M+H-472 499.6 M+H=500 tR=1.62 tR-1.70 tR—1.86 103
501.6 M+H=502 tR=1.64
A-38 485.6 M+H=486 tR=1.51 147716.doc -75- 201103905 105 106 107
444.5 M+H=445 tR=1.57 457.6 M+H=458 tR=1.57 A-28 354.3 M+H=355 tR=1.61 108 109
tR=1.57 tR=1.70 147716.doc -76- 201103905 110 111 112 113 114
483.6 M+H=484 tR=1.77 443.5 M+H=444 513.6 M+H=514 487.6 M+H=488 485.6 M+H=486 tR=1.50 tR=1.63 tR=1.56 tR=1.77 147716.doc -77- 201103905 115 116
457.6 M+H=458 tR=1.60 A-46 499.6 M+H=500 tR=1.97 117
A-46 497.6 M+H=498 tR=1.92 118
A-46 485.6 M+H=486 tR=l;90 119
A-46 501.6 M+H=502 tR=1.75 147716.doc -78- 201103905 120 121 122
A-44 442.5 M+H=443 tR=1.79 A-44 458.5 M+H=459 tR=1.69 A-44 497.6 M+H=498 tR=1.88
A 123
342.4 M+H=343 tR=1.81 124
147716.doc -79- 201103905 125 126 127
446.5 M+H=447 A-42 483.6 M+H=484 A-42 495.6 M+H=469 tR=1.60 tR=1.79 tR=1.82 128 129
A-38 356.5 M+H=357 tR=1.89 A-42 483.6 M+H=484 tR=1.77 147716.doc -80- 201103905 130
A-42 455.5 M+H=456 tR=1.42 分析方法 HPLC ： MS : 管柱： 溶劑 檢測： 150 0.25 315 nm 170 nm Μ. 210-400 nm 2.00 nm <0.01 min 2 nm
Agilent 11 00 系列 Agilent LC/MSD SL
Phenomenex, Mercury Gemini Cl8, 3 μπι, 2.0x20 mm, 商品編號 00M-4439-B0-CE A : 5 mM NH4HCO3/20mM NH3 B :乙腈，HPLC級 MS :正及負 質量範圍：120 -700 m/z 碎裂電壓：70 增益EMV : 1 閾值： 步長： UV : 帶寬： 參考： 範圍： 範圍步長_· 峰寬： 狹縫： 147716.doc -81 - 201103905 注射量： 流速： 管柱溫度 梯度：
5 μί 1.00 mL/min 40°C 0.00 min 0.00-2.50 min 2.50-2.80 min 2.81-3.10 min
5% B 5%->95% B 95% B 95%->5°/〇 B 分析方法2 儀器： 層析： 管柱： 方法「酸」 洗脫液A : 洗脫液B : 線性梯度程式： 流速： 柱式烘箱溫度： 方法「鹼j 洗脫液A : 洗脫液B : 線性梯度程式： 流速： 柱式烘箱溫度：
Agilent 1100-SL :包括 ELSD/DAD/MSD
Phenomenex Gemini® C18, 50 x 2.0 mm, 3 μ
=98% A
=98%A
存於乙腈中之0.1%曱酸 存於水中之0.1%甲酸 t〇=2% A, t3.5min=98% A, t6l 1 mL/min 35〇C
存於乙腈中之1 0 mM氨 存於水中之10 mM氨 t〇=20/〇A, t3.5min=98%A，t6丨 1 mL/min 35〇C 蒸發光散射檢測器（ELSD): 147716.doc -82 - 201103905 儀器： 霧化器氣體流速： 霧化器溫度： 蒸發溫度：
Polymer Laboratories PL-ELS 2100 1.1 L/min N2
50°C
80°C 燈： 藍色LED 480 nm 二極體陣列檢測器（DAD):
儀器· Agilent G13 1 6A 试樣波長： 220-320 nm 參考波長： 無 質譜（MSD):
儀器： Agilent LC/MSD-SL 離子化： ESI(正及負） 質量範圍： 100-800 所用縮寫 ACN 乙腈 Me 曱基 bu 丁基 min 分鐘 CDI 羰基二咪唾 mL 毫升 d 天 MeOH 丨曱g DC 薄層層析 MS 質譜 DCM 二氯甲龍 N 正常 DIPEA 二異丙基乙基胺 NIS 碘琥珀醯亞胺 DME 1，2-二曱氧基乙烷 NMP N-甲基。比D各咬酮 DMF 二曱基甲醯胺 NMR 核共振譜 DMSO 二曱亞颯 NP 正相 EDC 1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基） 碳化二亞胺(鹽酸鹽） ppm ----------- 百萬份數 147716.doc -83- 201103905
Et 乙基 Rf 滯留因子 h 小時 RP 反相 HATU 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν，Ν,：ΝΓ,Ν’-四曱基脲鑌六氟磷酸 鹽 prep 製備 HOBt 1-羥基苯并三唑 RT 室溫 HPLC 南效液相層析 tert 第三 iPr 異丙基 tRet 滯留時間 LC 液相層析 THF 四氫°夫喃 M 莫耳 TMS 四曱基矽烷基 XPhos 2-二環己基膦基-2^4 W-三異丙基聯苯 以下實例闡述本發明化合物之生物活性而非將本發明限 定於此等實例。 增殖之抑制：CyQuantPC-3 說明：
Cy Quant NF分析係基於經由螢光染料結合之細胞DNA含 量之量測。由於細胞DNA含量極具規律性，故其大致正比 於細胞數量。藉由比較經藥物治療之試樣與未經治療之對 照的細胞計數來測定增殖程度。該分析並不依賴於可展示 非細胞數量依賴性之變化性的生理學活性。 在分析中，DNA結合染料與質膜滲透試劑組合使用。吸 出培養基，用染料結合溶液代替，將細胞培育30-60 min.，然後量測勞光（在485 nm處激發，在530 nm處檢測 到發射）。數據以螢光發射強度單位隨培育時間變化之形 式表示。 147716.doc • 84 - 201103905 細胞及試劑： PC-3細胞 CyQuant NF 分析 PBS(無 Ca、Mg) F-12K培養基 胎牛血清 設備： 人類前列腺癌細胞（ATCC CRL-1435)
Invitrogen目錄編號C35006
Life Technologies, Gibco BRL(目錄 編號 4190-094)
Life Technologies, Gibco BRL(目錄 編號 21 127-022)
Life Technologies，Gibco BRL(目錄 編號 10270-106) 96孔板，平底（Falcon，目錄編號·· 353072) 96孔板’ U形（Costar，目錄編號：3799) C02-培育箱 微板讀數器，Wallac Victor 程序： 第〇天：將存於150 μΐ培養基中之3000個PC-3細胞（在 F-12K/10% FCS中培養）接種於平底96孔板（包 括培養基空白）中。在37°C下在C02培育箱中 培育過夜。 第1天：在96孔板中用培養基經7個稀釋步驟將化合物 稀釋至濃度80 μΜ->1:5。 每一稀釋液皆按每孔50 μΐ添加（每孔總體積 20〇 μΐ ;化合物之最終濃度：20 μΜ->1:5)。 147716.doc -85 - 201103905 視需要，測試其他稀釋液。 所有濃度皆按一式兩份或一式三份測試。 對照： 無化合物之細胞（+50 μΐ培養基+DMSO)。 用化合物培育細胞3天。 第4天： 吸去培養基並用100 μΐ lx染料結合溶液（添加 至 11 ml lx HBSS緩衝液中之22 μΐ CyQuant NF染料試劑）代替。遮蓋微板並培育30-60 min以達成染料-DNA結合平衡。在微板讀數 器中量測螢光強度（在485 nm處激發，在530 nm處檢測到發射）。 評估： 使用 GraphPad Prism(Fifty)計算 IC50 mTOR誘導之ρ-4Ε-ΒΡ1填酸化之抑制（TR-FRET mTOR活 性套組；Invitrogen) 材料· -GFP-4E-BP1基質；Invitrogen訂單號PV4759
-Lanthascreen Tb-anti-p4E-BP 1 (pThr46)抗體套組； Invitrogen訂單號 PV4758 -FRAPl(mTOR)激酶；Invitrogen訂單號 PV4753 -ATP 10 mM -5x分析緩衝液（250 mM HEPES pH 7.5、0.05%聚山梨醇酯 20、5 mM EGTA、50 mM MnC12) -EDTA 500 mM 測定測試化合物之IC50值： 147716.doc -86- 201103905 激酶反應條件： 400 nM GFP-4E-BP1、8 μΜ ATP、約 150 ng/mL mTOR、 50 mM HEPES pH 7.5、0.01% 聚山梨醇酯 20、1 mM EGTA、1 0 mM MnC12及可變量的測試化合物。 • 試劑之製備： - 注意：在製備工作稀釋液前，在冰上解凍mTOR、基質、 ATP及抗體並使其保持在冰上。在使用當天此等組份之工 作稀釋液可在室溫下保持較短時間。 1. 將2 ml 5X分析緩衝液添加至8 ml水中以製備10 ml IX分 析緩衝液。 注意：IX分析緩衝液之濃度係50 mM HEPES pH 7.5、 0.01%聚山梨醇酯 20、1 mM EGTA及 10 mM MnC12。 2. 藉由以下方式來製備抗體/EDTA溶液：首先將2.75 μΐ Tb-anti ρ4Ε-ΒΡ1抗體添加至 2397 μΐ LanthaScreenTM TR-FRET稀釋緩衝液中，然後，添加100 μΐ 0.5 M EDTA。 3. 藉由以下方式來製備4X基質/酶溶液：首先將72 μΐ GFP-4Ε-ΒΡ1(22 μΜ)添加至926 μΐ IX分析緩衝液中。然後，添 加 1.6 μΐ mTOR(0_45 mg/mL)。 4. 藉由將3.2 μΐ 10 mM ATP添加至1997 μΐ IX分析緩衝液中 來製備ATP溶液。 抑制劑之連續稀釋（16點曲線）： 注意：建議在DMSO中連續稀釋抑制劑，然後用IX分析緩 衝液稀釋至4X工作濃度。以下程序闡述在轉移至用於激酶 分析之384孔格式之前以96孔格式稀釋化合物。此程序要 147716.doc -87- 201103905 求在96孔板之2個毗鄰行中稀釋化合物，以便在用8道移液 器轉移至384孔板之單個行時樣品以濃度順序排列。 1.將40 μΐ DMSO分配至每一化合物96孔板之兩個毗鄰行中 (例如行1及2)。 2_將10 μΐ抑制劑原料（10 „^)添加至第一行之第一孔（αι) 中並混合。 3. 從Α1中移取10 μ丨並轉移至下一行之毗鄰孔（Βι)中並混 合。 4. 從Β1中移取1〇 μι並轉移至第一行之下一孔中並混 合。 5. 重複此稀釋方式直至孔H1並使最後的孔（Η2)僅為 DMSO。 6. 移取4 μΐ稀釋化合物並添加至存於96孔板中之96 μΐ IX分 析緩衝液中以製備4Χ化合物稀釋液。 激酶反應： Κ用8道移液器將來自96孔板之第一行之2.5 μΐ 4Χ化合物稀 釋液添加至384孔板之行1之間隔的孔中。對行2及3重複此 過程。 2·用8道移液器將來自96孔板之第二行之2.5 μΐ 4Χ化合物稀 釋液添加至384孔板之行1之空孔中。對行2及3重複此過 程。 >主意：此程序使化合物稀釋液以濃度順序排列。 3·向所有行丨-6中皆添加2.5 μΐ 4Χ酶/基質溶液。 4_在室溫下預培育30 min.(振盪器）。 1477l6.doc -88 · 201103905 5.向所有孔中皆添加5 μ! Α τ p溶液以開始反應 6_在板式震盪器上震盡分析板秒。 7·在室溫（20-25。(〕）下培育分析板丨小時。 終止步驟及螢光檢測： 1.向行1 _9之每一孔中皆添加1 〇 μΐ抗體/EDTA溶液。 2·在板式振盪器上震盪分析板3〇秒。 3.在室溫（20-25°C )下培育分析板i小時。 4·在螢光板讀數器（例如Perkin Elmer Envisi〇n)上量測GFp (FRET)及铽（參考）發射信號。 數據分析： 1·藉由用GFP(FRET)信號除以铽（參考）信號來計算每一樣 品之發射比。 7 I 可變 2.繪製每一化合物之濃度對發射比之曲線。測定達到最 信號50%時所需之化合物濃度（IC50)。可藉由使用來 GraphPad之prism軟體進行曲線擬合（S形劑量反應 斜率）來達成IC50值之測定。 147716.doc •89- 201103905 表2 :生物學數據 實例 mTOR(IC50) CQ PC3(EC50) 1 0,66 45 2 2 44 3 7 288 4 7 100 5 236 6 5 80 7 4 78 8 2 44 9 4 49 10 3 75 11 1 56 12 17 57 13 8 121 14 3 65 15 7 122 16 7 160 17 10 97 18 5 42 19 93 20 9 248 21 78 22 47 344 23 26 214 24 3 74 25 4 85 26 2 25 27 28 11 178 29 6 161 30 2 40 147716.doc -90- 201103905 表2 :生物學數據（續） 實例 31 mTOR(IC50) CQ PC3(EC50) 32 9 310 33 32 236 34 4 71 35 36 1 30 37 5 160 38 2 39 3 58 40 207 1953 41 497 2113 42 4 236 43 12 355 44 42 514 45 6 224 46 5 188 47 97 644 48 4 31 49 19 394 50 6 119 51 20 326 52 26 617 53 5 104 54 35 306 55 10 200 56 28 354 57 9 106 58 95 519 59 37 426 60 3 103 147716.doc -91- 201103905 表2 :生物學數據（續） 實例 mTOR(IC50) CQ PC3(EC50) 61 3 275 62 19 309 63 23 451 64 33 470 65 69 385 66 60 425 67 17 156 68 88 429 69 28 206 70 20 130 71 105 343 72 21 186 73 2 131 74 2 69 75 7 110 76 2 35 77 10 100 78 3 81 79 2 55 80 2 114 81 2 54 82 2 40 83 2 75 84 85 688 85 5 136 86 77 694 87 5 45 88 4 86 89 113 537 90 4 79 147716.doc -92- 201103905 表2 :生物學數據（續） 實例 mTOR(IC50) CQ PG3(EC50) 91 3 35 92 9 109 93 10 70 94 9 134 95 9 58 96 6 59 97 9 121 98 42 185 99 28 548 100 5 45 101 38 176 102 69 66 103 21 85 104 4 12 105 44 121 106 17 88 107 27 196 108 37 237 109 21 152 110 11 100 111 3 50 112 4 77 113 5 114 114 5 84 115 19 368 116 10 324 117 14 566 118 13 247 119 13 255 120 79 149 147716.doc -93- 201103905 表2 : 生物學數據（續） 實例 mTOR(IC50) 121 41 122 96 123 44 124 15 125 24 126 33 127 27 · 128 56 129 11 130 3 CQ PC3(EC50) 166 126 616 84 425 256 252 315 237 262 本發明之物質係PI3激酶途徑抑制劑’具體而言係絲胺 酉九/蘇胺酸激酶rnTOR及/或脂質激酶家族pi3Ki成員的pi3 激酶途徑抑制劑。因其生物學性質，故通式之新穎化合 物及其異構體及其生理上耐受之鹽適用於治療以過度或異 常細胞增殖為特徵之疾病。&等疾病包括例如：病毒感染 (例如HIV及卡波西氏肉瘤（Kap〇sj，s sarc〇ma));炎症及自 體免疫性疾病（例如結腸炎、關節炎、阿爾茨海默氏病 (Alzheimer’s disease)、腎小球腎炎及傷口癒合）；細菌、 真菌及/或寄生性感染，白血病、淋巴瘤及實體腫瘤；皮 膚病（例如牛皮癬），骨病，心血管疾病（例如再狹窄及肥 大）。此外，該等化合物可用於使增殖細胞（例如毛細胞、 腸細胞、血細胞及祖細胞）免受因輻照、uv處理及/或細胞 生長抑制處理造成的DNA損傷（Davis等人，2001)。 舉例而言’可用本發明化合物治療（但不限於）以下癌症 疾病：腦腫瘤，例如聽神經纖維瘤、星形細胞瘤（例如纖 147716.doc •94- 201103905 維狀細胞性星形細胞瘤、原纖維性星形細胞瘤、原漿性星 形細胞瘤、大輪形細胞性星形細胞瘤、未分化性星形細胞 瘤）及神經膠質母細胞瘤、腦淋巴瘤、腦轉移、垂體腫瘤 (例如促乳素瘤、HGH(人體生長激素）產生之腫瘤及ACTH 產生之腫瘤（促腎上腺皮質素））、顱咽管瘤、神經管胚細胞 瘤 '腦膜瘤及寡樹突神經膠細胞瘤；神經瘤（贅瘤），例如 植物神經系統腫瘤（例如成交感神經細胞瘤、神經節瘤、 副神經節瘤（親鉻性細胞瘤及嗜鉻細胞瘤）及頸動脈球腫 瘤）、外周神經系統腫瘤（例如截斷處神經瘤、神經纖維 瘤、神經細胞瘤（neurinoma)(神經鞘瘤（neurilemmoma)、神 經鞘瘤（Schwannoma))及惡性神經鞘瘤），以及中樞神經系 統腫瘤（例如腦瘤及骨髓腫瘤）；腸癌，例如直腸癌、結腸 癌、肛門癌、小腸腫瘤及十二指腸腫瘤；眼險腫瘤，例如 基底細胞癌（basalioma)或基礎細胞癌（basal cell carcinoma);胰腺癌或胰臟癌；膀胱癌（bladder cancer， bladder carcinoma);肺癌（支氣管癌），例如小細胞支氣管 癌（燕麥細胞癌）及非小細胞支氣管癌，例如扁平上皮癌、 腺癌及大細胞支氣管癌；乳癌，例如乳腺癌（例如浸潤性 腺管癌）、膠體癌、侵襲性小葉癌、乳小管癌、腺樣囊狀 癌及乳突癌；非霍奇金氏（Hodgkin’s)淋巴瘤（NHL)，例如 勃兒基特氏（Burkitt's)淋巴瘤、低度惡性非霍奇金氏淋巴 瘤（NHL)及蕈狀肉芽腫；子宮癌或子宮内膜癌或子宮體 癌·’ cup症候群（未知原發性癌症）；卵巢癌（〇vadan cancer，ovarian carcinoma)，例如黏液癌、子宮内膜癌或 147716.doc -95· 201103905 漿液性癌；膽囊癌n癌，例如克拉特斯金（Kiatskin) 瘤；睪丸癌，例如精原細胞癌及非精原細胞癌；淋巴瘤 (淋巴肉瘤），例如惡性淋巴瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏 淋巴瘤（NHL)(例如慢性淋巴管白血病）、毛細胞白血病、 免疫細胞瘤、漿細胞瘤（多發性骨髓瘤）、免疫母細胞瘤、 勃兒基特氏淋巴瘤、T_區蕈狀肉芽腫、大細胞末分化性成 淋巴細胞瘤及成淋巴細胞瘤；喉癌，例如聲帶腫瘤、聲門 上腫瘤、聲門腫瘤及及聲門下喉部腫瘤；骨癌，例如骨軟 骨瘤、軟骨瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨黏液性纖維瘤、骨 瘤、骨樣骨瘤、骨胚細胞瘤、嗜酸性肉芽腫、巨細胞瘤、 軟骨肉瘤、骨肉瘤、尤因氏（Ewing，s)肉瘤、網狀細胞肉 瘤、漿細胞瘤、骨纖維異槔增生症、青少年骨囊腫及動脈 瘤性骨囊腫；頭部/頸部腫瘤，例如位於唇、舌、口底、 口腔、齒齦、顎、唾液腺、咽、鼻腔、副鼻竇、喉及中耳 之腫瘤，肝癌，例如肝細胞癌或肝細胞性癌（HCC);白血 病’例如急性白血病（例如急性淋巴性/淋巴胚細胞性白血 病（ALL))、急性骨髓性白血病（AML));慢性白血病，例如 慢性淋巴性白血病（CLL)、慢性骨髓性白血病（CML);胃 癌（stomach cancer, stomach carcinoma)，例如乳突、小管 及黏液腺癌、戒指狀細胞癌、腺樣鱗狀細胞癌、小細胞癌 及未分化癌；黑色素瘤，例如表面擴散性、結節性惡性痣 型及肢端雀斑性黑色素瘤；腎癌，例如腎細胞癌或腎上腺 瘤或格拉維茨氏（Grawitz's)腫瘤；食道癌（oesophageal cancer, oesophageal carcinoma);陰莖癌；前列腺癌；咽癌 147716.doc •96· 201103905 (pharyngeal cancer，pharyngeal carcin〇mas)，例如鼻咽 癌口咽癌下嚥癌，視網膜胚細胞瘤；陰道癌（vaginai cancer，vaginal carcinoma);扁平上皮癌、腺癌原位癌、 惡性黑素瘤及肉瘤；甲狀腺癌，例如乳突性、濾泡性及髓 質性甲狀腺癌，以及末分化性癌；脊髓癌（spinali〇ma)、皮 膚之棘細胞癌及扁平上皮癌；胸腺癌、尿道癌及外陰癌。 該等新穎化合物可用於預防或短期或長期治療上文所提 及之疾病，其包括視需要與其他此項技術現有化合物（例 如其他抗腫瘤物質、細胞毒性物質、細胞增殖抑制劑、抗 血管生成物質、類固醇或抗體）組合。 通式（1)化合物可單獨使用或與本發明之其他活性化合 物組合使用，並視需要亦可與其他藥理學上活性化合物組 合使用。可與本發明化合物組合投與之化學治療劑包括 (但不限於）激素、激素類似物及抗激素（例如他莫昔芬 (tamoxifen)、托瑞米芬（t〇remifene)、雷洛昔芬 (raloxifene)、乱維司群（fuivestrant)、乙酸曱地孕酮 (megestrol acetate)、氟他胺（fiutamide)、尼魯米特 (nilutamide)、比卡魯胺（bicaiutamide)、胺魯米特 (aminoglutethimide)、乙酸環丙孕嗣（cyproterone acetate)、非那雄胺（finasteride)、乙酸布舍瑞林（buserelin acetate)、氟氫可的松（fiudrocortinsone)、氟甲睪酮 (fluoxymesterone)、甲經孕酮（medroxyprogesterone)及奥曲 肽（octreotide))、芳香酶抑制劑（例如，阿那曲唑 (anastrozole)、來曲唾（ietroz〇ie)、利阿。坐（liaroz〇ie)、伏 147716.doc -97- 201103905 氣。坐（vorozole)、依西美坦（exeniestane)及阿他美土曰 (atamestane))、LHRH激動劑及拮抗劑（例如，乙酸戈舍瑞 林（goserelin acetate)及柳培林（luprolide))、生長因子抑制 劑（生長因子，例如血小板衍生生長因子及肝細胞生長因 子’抑制劑之實例係生長因子抗體、生長因子受體抗體及 酪胺酸激酶抑制劑，例如吉非替尼（gefitinib)、伊馬替尼 (imatinib)、拉帕替尼（lapatinib)、Erbitux® 及曲妥珠單抗 (trastuzumab));抗代謝藥物（例如，抗葉酸劑（antif〇late)， 例如胺甲蝶呤（methotrexate)及雷替曲塞（raltitrexed);嘧咬 類似物’例如5-氟'尿》密β定（fiuorouracji)、卡培他濱 (capecitabine)及吉西他濱（gemcitabine);嘌呤及腺苷類似 物，例如，疏嗓呤、硫鳥嗓吟（thioguanine)、克拉屈濱 (cladribine)及喷司他丁（pent〇statin);阿糖胞苦 (cytarabine)及氟達拉濱（fludarabine));抗腫瘤抗生素（例 如蒽環類抗生素（anthracycline)(例如多柔比星 (doxorubicin)、柔紅黴素（daunorubicin)、表柔比星 (epirubicin)及伊達比星（idarubicin))、 絲裂黴素 (mitomycin)-C、博來黴素（bleomycin)、放線菌素 (dactinomycin)D、普卡徽素（plicamycin)及鍵脲菌素 (streptozocin));鉑衍生物（例如順鉑（cisplatin)、奥沙利鉑 (oxaliplatin)及卡钻（carboplatin));烧基化試劑（例如雌莫 司汀（estramustine)、雙氣乙基曱胺（meclorethamine)、美 法侖（melphalan)、苯丁 酸氮芥（chlorambucil)、白消安 (busulphan)、達卡巴 °秦（dacarbazine)、環璘臨胺 -98- 147716.doc 201103905 (cyclophosphamide)、異環磷酿胺（ifosfamide)及替莫唾胺 (temozolomide)、亞石肖基脈類（nitrosourea)(例如卡莫司汀 (carmustine)及洛莫司汀（lomustine)及塞替派（thiotepa);抗 有絲分裂劑（例如長春花生物驗（Vinca alkaloid)(例如長春 鹼（vinblastine))、長春地辛（vindesin)、長春瑞濱 (vinorelbin)及長春新鹼（vincristine);及紫杉烷（taxane)， 例如太平洋紫杉醇（paclitaxel)及多西他赛（docetaxel));拓 撲異構每抑制劑（例如差向鬼白毒素 (epipodophyllotoxin)(例如依託泊苷（et〇poside)及凡畢複 (etopophos))、替尼泊苷（teniposide)、安吖啶（amsacrine)、 拓撲替（topotecan)、伊立替康（irin〇tecan)及米托蒽醒 (mitoxantrone))及多種化學治療劑，例如胺磷汀 (amifostin)、阿那格雷（anagreiide)、氣膦酸鹽 (clodronate)、非爾司亭（fUgrastin)、干擾素α、醛氫葉酸 (lencovorin)、利妥昔單抗（rituximab)、丙卡巴肼 (procarbazine)、左旋咪 〇坐（ievamis〇le)、美司鈉（mesna)、 米托坦（mitotan)、帕米麟酸鹽（pamidr〇nate)及卟菲爾納 (porfimer) ° 適且使用形式之實例係旋劑、膠囊、栓劑、溶液，尤其 用於注射（皮下注射、靜脈注射、肌内注射）及輸注之溶 液、糖漿、乳液或可分散粉劑。就此而言，在每一情形下 4藥活性化合物之比例皆應在總組合物之〇.丨_9〇%重量％範 圍内’較佳0·5-50重量％，即在足以達成下文所說明之劑 m範圍的莖内。若需要，所提及之劑量可每天分數次給 147716.doc •99- 201103905 ° 適當錠劑可（例如）藉由將活性化合物與已知輔助物質混 合來獲得’該等輔助物質係（例如）惰性稀釋劑，如：碳酸 鈣、磷酸鈣或乳糖；崩解劑，如：玉米澱粉或海藻酸；黏 合劑，如：澱粉或明膠；潤滑劑，如：硬脂酸鎂或滑石 叔’及/或用於達成貯積效應（depot effect)之試劑，如：缓 曱基纖維素、鄰苯二曱酸乙酸纖維素或聚乙酸乙烯基酯。 錠劑亦可包含若干層。 因此，可藉由糖包衣常用之試劑（例如可力酮（c〇1Hd〇ne) 或蟲膠、阿拉伯樹膠、滑石粉、二氧化鈦或糖）包覆已類 似錠劑之方式製得之芯來製造糖衣錠劑。芯亦可包含若干 層，以達成貯積效應或避免不相容性。同樣，糖衣亦可包 含右干層以達成貯積效應，錠劑亦可使用上文所提及之輔 助物質。 本發明之活性化合物或活性化合物組合之糖漿可額外包 含甜味劑，例如糖精、環己胺磺酸鹽、甘油或糖，及口味 。良州例如，諸如香草醛或柳橙提取物等矯味劑。其亦 了包含懸浮助劑或增稍劑（例如叛曱基纖維素鈉）、濕潤劑 (例如’脂肪醇與環氧乙院之縮合產物）或防腐劑（例如對經 基笨曱酸酯）。 ’主射或輸、/主溶液係以習用方式製造，例如在添加等滲 '防腐劑（如：對經基苯曱酸醋）或穩定劑（如：乙二胺四 :广之鹼金屬鹽)的同日寺，視需要使用乳化劑及/或 劑，當使用水作盔從保 政 作為稀釋劑時，可視需要使用（例如）有機溶 1477l6.doc •100· 201103905 射瓶或安瓿或 劑作為增溶劑或輔助溶劑，並將其分裝至注 輸注瓶中。 包含―或多種活性化合物或活性化合物組合之膠囊可 \例如）藉由以下方式製造：將活性化合物與惰性載劑（例如 乳糖或山梨醇）混合，並將混合物囊封於明膠膠囊中。適 宜栓劑可（例如）藉由與預計用於此目的之賦形劑（例如中^ 脂肪或聚乙二醇或其衍生物）混合來製造。 可以實例方式提及之輔助物質係水；醫藥上無異議之有 機溶劑，例如石蠟（例如石油餾分）、植物來源的油（例如落 化生油或芝麻油）、單官能或多官能醇（例如EtOH或甘 油）；載劑物質，例如天然礦物粉末（例如高嶺土、黏土、 滑石粉、白堊）、合成礦物粉末（例如高分散矽酸及矽酸 鹽）、糖（例如蔗糖、乳糖及葡萄糖）、乳化劑（例如木素、 亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、澱粉及聚乙烯基吡咯啶酮） 及助流劑（例如硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸及月桂基硫酸 鈉）。 可以習用方式實施投與，較佳經口或經皮投與，尤其較 佳經口投與。在口服使用之情形下’除上述載劑物質外， 錠劑通常亦可包含諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸氫鈣等添 加劑以及多種其他物質（例如澱粉，較佳馬鈐薯澱粉、明 膠及諸如此類）。此外，亦可使用諸如硬脂酸鎂、月桂基 硫酸鈉及滑石粉等助流劑用於製錠。在水性懸浮液之情形 下，除上述輔助物f外，亦可向活性化合物中添加多種口 味改善劑或染料。 147716.doc • 101 · 201103905 對於非經腸投予而言，在使用適宜液體載劑物質時可使 用活性化合物之溶液。用於靜脈内投與之劑量係丨mg/小 時至1000 mg/小時、較佳介於5 mg/小時及5〇〇 mg/小時之 間。 儘官如此’可能需要視需要偏離上述量，此取決於體重 或技與途性之性質、對藥劑之個別反應、其調配物之性質 及有效投與時間或間隔。因此，在某些情形下，使用小於 先前所提及之最低量可能已足夠，而在其他情形下，不得 超過上述上限。當投與相對較大量時，建議將此等分成可 在一天中給予之若干單個劑量。 以下調配物貫例闡釋本發明’而非限制本發明之範圍： 醫藥調配物實例 A)錠劑 /鍵劑 式（1)活性化合物 100 mg 乳糖 140 mg 玉米澱粉 240 mg 聚乙烯基吡咯啶酮 15 mg 硬脂酸鎮 5 me 500 mg 將經細細研磨之活性化合物、乳糖及一部分玉米澱粉彼 此混合。將混合物篩濾，然後用聚乙烯基吡咯咬_之水溶 液將其潤濕’捏合，濕法造粒並乾燥。將顆粒材料、剩餘 的玉米澱粉及硬脂酸鎂篩濾並彼此混合◎將混合物整製成 適宜形狀及尺寸之錠劑。 147716.doc -102- 201103905 B)鍵劑 /錠劑 式（1)活性化合物 80 mg 乳糖 55 mg 玉米澱粉 190 mg 微晶纖維素 35 mg 聚乙烯基吡咯啶酮 15 mg 羧曱基澱粉鈉 23 mg 硬脂酸鎂 2mg 400 mg 將經細細研磨之活性化合物、 一部分玉米澱粉、乳掩 微晶纖維素及聚乙烯基吡咯啶酮彼此混合，然後將混合物 _渡並將其與剩餘的玉米澱粉及水一起製成顆粒材料，乾 燥並篩遽。然後將羧曱基澱粉鈉及硬脂酸鎂添加至顆极材 料中並使之混合’並將混合物壓製成適宜尺寸之錠劑。 c)安瓿溶液 50 mg 50 mg 5 ml 式（1)活性化合物 氯化鈉 注射用水 將活性化合物在其固有pH下或視需要在pH 5.5 - 6 · 5 下溶 於水中，然後添加氯化鈉作為等滲劑。藉由過濾使所得溶 液無致㈣並在㈣條件下將》該分裝至安，然後滅 菌並藉由炼化密封。該等安親含有5 mg、25 mg及50 mg活 1477I6.doc

Claims (1)

  1. 201103905 七、申請專利範園： ΐ· 一種通式（1)化合物， (R其
    R R及R4彼此獨立地表示選自Ra、Rb及竑 ^ ^ 久！一或多個相同或 不同的Rb及/或1^取代之1^之基團；或 一個R1與吡啶一起形成9-10員雜芳基璟 * .曰# 您衣，其視情況經一 或多個相同或不同的Rb及/或Rc取代且 R2及R3彼此獨立地表示選自Cl.6院基、C3 8環烧基、W 員雜環烧基、芳基及5_12員雜芳基之基團，其視情 況經一或多個相同或不同的R5取代且 每-R5表示選自RH經-或多個相同或不同的 或Re取代之113之基團；且 每^一Ra彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同的 ^及/或^取代之基團，其選自C〗.6烷基、2-6員雜烷基、 Cw齒代烷基、匕⑼環烷基、C4i6環烷基烷基、。⑼芳 基、C7_10芳基烷基、5_12員雜芳基、6-18員雜芳基烷 基、3-14員雜環烷基及4_14員雜環烷基烷基， 每一 R表不適宜基團且彼此獨立地選自=0、-ORc、Ci-3 齒代烧氧基、-〇CF3、、_SRC、=NRC、=NORc、 I47716.doc 201103905 =NNRCRC、=NN(Rg)C(0)NRcRc、-NRCRC、-ONRcRc、 -N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、 -OCN、-SCN、-NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)Rc、 -S(0)0Rc 、-S(0)2Rc 、-S(0)20Rc 、-S(0)NRcRc 、 -S(0)2NRcRc、-0S(0)Rc、-0S(0)2Rc、-0S(0)20Rc、 -0S(0)NRcRc、-0S(0)2NRcRc、-C(0)Rc、-C(0)0Rc、 -C(0)SRc、-C(0)NRcRc、-C(0)N(Rg)NRcRc、-C(0)N(Rg)0Rc、 -C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-0C(0)Rc、 -0C(0)0Rc、-0C(0)SRc、-0C(0)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、 -SC(0)Rc、-SC(0)0Rc、-SC(0)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、 -N(Rg)C(0)Rc ' -N[C(0)Rc]2 ' -N(0R8)C(0)Rc ' -N(Re)C(NRg)Rc ' -N(Rg)N(Rg)C(0)Rc、-N[C(0)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、 -N(Rg)S(0)Rc ' -N(Rg)S(0)0Re、-N(Rg)S(0)2Rc、 -N[S(0)2Rc]2、-N(Rg)S(0)2ORc、-N(Rg)S(0)2NRcRc、 -N(Rs)[S(0)2]2Rc ' -N(Rg)C(0)ORc、-N(Rg)C(0)SRc、 -N(Rg)C(0)NRcRc、_N(Rg)C(0)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(0)NRcRc、 -N(Rg)C(S)NRcRc > -[N(R8)C(0)]2Rc ' -N(R8)[C(0)]2Rc ' -N{[C(0)]2Rc}2、-N(Rg)[C(0)]20Rc、-N(Rg)[C(0)]2NRcRc、 -N{[C(0)]20Rc}2 ' -N{[C(0)]2NRcRc}2 ' -[N(Rg)C(0)]2〇Rc ' -N(Rg)C(NR8)ORc ' -N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRc、 -N(Rg)C(NRg)NReRc及-N=C(Rg)NRcR且 每一 Re彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不 同的“及/或!^取代之基團，其選自Cw烷基、2-6員雜烷 基、Ci.6函代烧基、C3-IO環烧基、C4-I6環烧基烧基、C6-10 I47716.doc -2- 201103905 芳基、C7-16芳基烷基、5-12員雜-芳基、6-18員雜芳基烷 基、3-14員雜環烷基及4-14員雜環烷基烷基，且 每一 Rd表示適宜基團且彼此獨立地選自=0、-ORe、Cu 鹵代烷氧基、-〇CF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、 =NNReRe、=NN(Rg)C(0)NReRe、-NReRe、-ONReRe、 -N(Rg)NReRe、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、 -NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)Re、-S(0)0Re、-S(0)2Re、 -S(0)20Re、-S(0)NReRe、-S(0)2NReRe、-0S(0)Re、 -0S(0)2Re、-0S(0)20Re、-0S(0)NReRe、-0S(0)2NReRe、 -C(0)Re ' -C(0)0Re ' -C(0)SRe ' -C(0)NReRe ' -C(0)N(Rg)NReRe > -C(0)N(Rg)0Re 、 -C(NRg)NReRe 、 -C(NOH)Re 、 -C(NOH)NReRe、-0C(0)Re、-OC(0)ORe、-0C(0)SRe、 -0C(0)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(0)Re、-SC(0)0Re、 -SC(0)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]2、 -N(0Rg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(0)Re、 -N[C(0)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(0)Re、 -N(Rg)S(0)0Re、-N(Rg)S(0)2Re、-N[S(0)2Re]2、-N(Rg)S(0)20Re、 N(Rg)S(0)2NReRe、-N(Rg)[S(0)2]2Re、-N(Rg)C(0)0Re、 -N(Rg)C(0)SRe、-N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(0)NRgNReRe、 -N(Rg)N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(0)]2Re、 -N(Rg)[C(0)]2Re、-N{[C(0)]2Re}2、-N(Rg)[C(0)]20Re、 -N(Rg)[C(0)]2NReRe、-N{[C(0)]20Re}2、-N{[C(0)]2NReRe}2、 -[N(Rg)C(0)]2〇Re、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、 -N(Rg)C(NRg)SRe、-N(Rg)C(NRg)NReRe及-N=C(Rg)NReRe， 147716.doc 201103905 每一 Re彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不 同的Rf&/4Rg取代之基團，其選自CN6烷基、2-6員雜烷 基、Ci-6函代烧基、C3-10環烧基、C4-I6環烧基院基、C6-10芳 基、C*7-i6 芳基烷基、5-12員雜-芳基、6-18員雜芳基烷 基、3-14員雜環烷基及4-14員雜環烷基烷基，且 每一 Rf表示適宜基團且在每一情形下皆彼此獨立地選自 =0、-ORg、Cw 鹵代烷氧基、-OCF3、=S、-SRg、 =NR8、=NORg、=NNR8Rg、=NN(Rh)C(0)NRgRe、 -NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、_ 素、-CF3、-CN、 -NC、-OCN、-SCN、-NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)Rg、 S(0)0Rg、-S(0)2Rg、-S(0)20Rg、-S(0)NRgRg、 S(0)2NRgRg、-0S(0)Rg、-0S(0)2Rg、-0S(0)20Rg、 -0S(0)NRgRg、-0S(0)2NRgRg、-C(0)Rg、-C(0)ORg、 -C(0)SRg 、 -C(0)NRgRg 、 -C(0)N(Rh)NRgRg 、 -C(0)N(Rh)0Rg 、-C(NRh)NR8Rg 、-C(NOH)R6 、 -C(NOH)NRgRg、-0C(0)Rg、-OC(0)ORg、-0C(0)SRg、 -0C(0)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(0)Rg、-SC(0)ORg、 -SC(0)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(0)Rg、 -N[C(0)Rg]2、-N(0Rh)C(0)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、 -N(Rh)N(Rh)C(0)Rg、-N[C(0)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、 -N(Rh)S(0)Rg、-N(Rh)S(0)0Rg、-N(Rh)S(0)2Rg、 -N[S(0)2Rg]2、-N(Rh)S(0)2ORg、-N(Rh)S(0)2NRgRg、 -N(Rh)[S(0)2]2Rg、-N(Rh)C(0)ORg、-N(Rh)C(0)SRg、 -N(Rh)C(0)NRgRe、-N(Rh)C(0)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh)C(0)NRgRg、 147716.doc -4- 201103905 -N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(0)]2Rg、-N(Rh)[C(0)]2Rg、 N{[C(0)]2Rg}2、-N(Rh)[C(0)]2〇Rs、-N(Rh)[C(0)]2NRgRg、 -N{[C(0)]20Rg}2、-N{[C(0)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(0)]20Rg、 -N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg、 -N(Rh)C(NRh)NRgRg及-N=C(Rh)NRhRh ;且 每一 Rg彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不 同的Rh取代之基團，其選自Cw烷基、2-6員雜烷基、Cm 鹵代烷基、（：3-10環烷基、C4_16環烷基烷基、C6_10芳基、 C7-16芳基烷基、5-12員雜-芳基、6-18員雜芳基烷基、3-14員雜環烷基及4-14員雜環烷基烷基；且 每一 Rh彼此獨立地選自氫、Ci_6烷基、2-6員雜烷基、Cl.6 鹵代烷基、C3_1G環烷基、Cl〗6環烷基烷基、C6_10芳基、 16芳基烧基、5-12員雜芳基、6-18員雜芳基院基、3-14員雜環烷基及4-14員雜環烷基烷基；且 m表示〇、1或2 ;且 η表示0、1、2或3 ;且 其視需要呈其前藥、互變異構體、外消旋體、對映異構 體、非對映異構體、前藥及混合物、及視需要呈其藥理 上可接受之鹽的形式。 2 ·如請求項1之化合物，其中R3表示視情況經一或多個相 同或不同的R5取代之C6-丨〇芳基或5-12員雜芳基。 3 _如請求項2之化合物，其中R3表示視情況經一或多個相 同或不同的R5取代之苯基。 4.如請求項2之化合物，其中R3表示視情況經一或多個相 147716.doc 201103905 同或不同的R5取代之°比α定基。 5. 如請求項2之化合物，其中R3表示視情況經一或多個相 同或不同的R5取代之。比。圭基。 6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R2表示甲基或乙 基。 7.如請求項1至5中任一項之化合物，其中η表示1或2。 8·如請求項1至5中任一項之化合物，其中R1表示曱基、乙 基或-NReRe。 9. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R〗選自-NH2、 -NH-CH3及-N(CH3)2 » 10. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中Ra選自氫、甲 基、乙基及環丙基。 11 ·如請求項i至5中任一項之化合物，其中Rb選自_F、 ci、_CH3、_〇CH3、-CF3、_C(0)-RC、-C(0)NRcRc、 -C(0)〇H、_C(0)OCH3、_c(o)-nh2、_C(0)-NHCH3、 -C(0)-N(CH3)2、-S(0)2CH3、-2-丙基-Rc。 12.如請求項i至5中任一項之化合物’其中RC選自η、 -CN、-甲基、_乙基、_(CH2)2_〇CH3 '六氫吡嗪基、六氫 。比啶基、吡咯啶基及嗎啉基。 13.如請求項！至3中任一項之化合物，其中R3係經一或多個 R5取代之苯基，其中至少 一個R5係-C(0)Rc且其中rc係 14.如請求項i至5中任一項之化合物，其中Rd選自η、_甲 147716.doc 201103905 基、-乙基、-丙基、-OH、-OCH3、-C(0)CH3。 15. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中1^選自-環丙基、 環戍基、環氧乙烧基、四氮。比°南基及嗎琳基。 16. 如請求項1或2之化合物，其中R3選自由下列組成之群··
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    147716.doc -9- 201103905 17. —種化合物，其選自： 2 I4 [3-(6-胺基比咬_3_基乙炔基）·2_乙基_D比咬-4-基]-苯 基}-2-曱基_丙腈 5·(2,2'-二乙基-[4,4，]聯吡啶-3-基乙炔基）·吡啶-2-基胺 5-(2·乙基-2’，6'-二曱基_[4,4']聯吡啶_3_基乙炔基）-吡啶-2-基胺 5-(6-環丙基_2ι_乙基_[3,4ι]聯吡啶_3,_基乙炔基）_吡啶_2_ 基胺 5-(2’-乙基_6-三氟甲基-[3,4，]聯吡啶_3，-基乙炔基）-吡啶-2-基胺 {4-[3-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）_2·乙基_0比啶_4_基]-2-氣-本基}-嗎琳-4 -基-曱綱 {4-[3-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基；)_2-乙基-吼啶-4-基]-2- II -苯基}-六氫。比嗪· 1 -基-曱酮 {4-[3-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）_2_乙基-吡啶-4-基]-2-氟-苯基}-(4-甲基-六氫。比唤-1 _基）_曱酮 {4-[3-(6-胺基-π比》定-3-基乙块基）_2·乙基比咬_4_基]_2_ 氯-苯基}-(4-曱基-六氫°比嗓-1 ·基）_甲_ {4-[2-乙基-3-(6-曱基胺基比啶_3_基乙炔基）比啶_4_基]_ 2 -氟-苯基}-(4-甲基-六氫。比》秦-1-基）_甲酮 {4-[3-(6-胺基比啶-3-基乙炔基）_2_乙基比啶_4_基]_2_甲 氧基-苯基}-(4 -曱基-六氫。tt嗪-1-基）-曱酿| {4-[3-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）_2_乙基-n比啶_4_基]_2_ 氟-苯基}-(4 -乙基-六氫°比唤-1-基）_曱酮 147716.doc •10- 201103905 Η [3 (6-¼基-。比。定-3 -基乙快基）_2 -乙基比。定_4-基]-2- 氣-笨基）·（4-乙基-六氫11比嗪-1-基）-曱酮 {4·[2-乙基基胺基_吡啶_3_基乙炔基吡啶·4_基]_ 2_氣-笨基卜(4_乙基-六氫°比嗪-1-基）-曱酮 {4-[弘（6-胺基_吡啶_3_基乙炔基）_2_乙基吡啶_4基]甲 氧基-苯基Η4-乙基-六氫。比嗪-1-基）-甲酮 (4·[3-(6-胺基比啶_3_基乙炔基）_2_乙基_吡啶_4·基]_2_ 氟笨基卜（4-環丙基-六氫°比°秦-1-基）-曱酮 (4-[3-(6-胺基-吡啶_3_基乙炔基）_2乙基吡啶_4基]_2_ 氟笨基卜[4_(四氫-π比喃·4_基）-六氫D比嗪-1-基]-甲_ 2_[3-(6-胺基_吡啶_3_基乙炔基）_2•乙基-吡啶基]_2· 虱-苯基Η4·嗎啉-4-基-六氫吡啶-i_基）_甲酮 {4 [2乙基_3_(6甲基胺基吡啶_3基乙炔基）吡啶_4基]_ 2_氣-笨基卜[4-(四氫比喃_4_基）-六氫。比嗪-1-基]-曱酮 1 (4 Η·[3-(6_胺基_。比。定_3基乙炔基）·2·乙基、。定·4基]_ 18. 19. 20. 147716.doc 201103905 21. 22. 質，視需要與習用賦形劑及/或載劑組合。 -種如請求項1至η中任一項之通式⑴化合物 其用於製備用於治瘆月/ 用途’ ~蜃及/或預防癌症、感毕、 自身免疫性疾病之藥劑。 纟心 <性疾病及 一種醫藥製劑’其包含如士主 匕3如凊求項1至17中任一 式 (1)化合物及至少一插π π M之通 ^ ;式（1)之其他具有抑制細胞 生長或細胞毒性的活性物皙 質5亥化合物視需要呈其反變 異構體、外消旋體、胃_ ϋ 、 从 η* ㈣異構體、非對映異構體及浪合 物、以及視需要呈其藥理學上可接受之鹽的形式。 147716.doc 12 201103905 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    η
    ⑴ 147716.doc
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