JP2019507788A - ホスファチジルイノシトール3−キナーゼガンマの新規の阻害剤 - Google Patents
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Abstract
であって、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)等の呼吸器疾患を含む臨床状態の処置および/または予防でのその有用性、治療でのその使用、この化合物を含有する医薬組成物、ならびにそのような化合物を調製するためのプロセスに対する特定の新規の化合物が開示される。
Description
Xは、C(O)またはSO2であり、
Yは、−CH2−、−CH=CH−、−C(CH2)−、−CH(CH3)−、−CH2CH2、−CH(OH)−、−N=CH−または−C(O)−から選択され、
R1は、(3,3−ジメチルブタン−2−イル)またはC1〜4アルキルであり、前記C1〜4アルキルは、シクロプロピルと0、1、2または3個のFとで任意選択に置換されており、
R2は、CH3、NHR4、SO2R5または(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチルから選択され、
R3は、
R4は、C(O)CH3またはSO2R6であり、
R5は、(3−シアノフェニル)スルファモイル、CH3、NHCH3、NH2、NHCH2CF3、NH(オキセタン−3−イル)、NHC1〜3アルキルから選択され、前記C1〜3アルキルは、0〜3個のFと、OCH3、シクロプロピルまたはNHC3〜4シクロアルキルから独立して選択される0〜1個の置換基とで任意選択に置換されており、前記シクロアルキルは、0〜2個のFで置換されていることができ、
R6は、シクロプロピル、(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチルまたはC1〜4アルキルから選択され、前記C1〜4アルキルは、OCH3、NCH3またはシクロプロピルから独立して選択される0〜1個の置換基で任意選択に置換されており、
R7は、H、ClまたはCH3から選択され、
R8は、−NH(C=O)CH3、
R9は、H、ClまたはNH2から選択され、
R10は、HまたはNH2から選択され、
R11は、C(O)NH2、C(O)NHCH3またはC(O)NHCH2フェニルから選択され、
R12は、CO2H、CO2CH2CH3またはCO2NH(CH2)3NH2から選択され、
R13は、HまたはCH3から選択され、
Yは、NまたはCHから選択される)
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
R1は、(3,3−ジメチルブタン−2−イル)またはC1〜4アルキルであり、前記C1〜4アルキルは、シクロプロピルと0、1、2または3個のFとで任意選択に置換されており、
R2は、NHR4またはSO2R5であり、
R7は、H、ClまたはCH3から選択され、
R4は、C(O)CH3またはSO2R6であり、
R5は、(3−シアノフェニル)スルファモイル、CH3、N(CH3)2、NH2、NHCH2CF3、NH(オキセタン−3−イル)、NHC1〜3アルキルから選択され、前記C1〜3アルキルは、0〜3個のFと、OCH3、シクロプロピルまたはNHC3〜4シクロアルキルから独立して選択される0〜1個の置換基とで任意選択に置換されており、前記シクロアルキルは、0〜2個のFで置換されていることができ、
R6は、シクロプロピル、(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチルまたはC1〜4アルキルから選択され、前記C1〜4アルキルは、OCH3またはシクロプロピルから独立して選択される0〜1個の置換基で任意選択に置換されている)
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
R4は、C(O)CH3またはSO2R6であり、
R5は、(3−シアノフェニル)スルファモイル、CH3、NHCH3、NH2、NHCH2CF3、NH(オキセタン−3−イル)、NHC1〜3アルキルから選択され、前記C1〜3アルキルは、0〜3個のFと、OCH3、シクロプロピルまたはNHC3〜4シクロアルキルから独立して選択される0〜1個の置換基とで任意選択に置換されており、前記シクロアルキルは、0〜2個のFで置換されていることができる。
R4は、C(O)CH3またはSO2R6であり、
R5は、(3−シアノフェニル)スルファモイル、CH3、N(CH3)2、NH2、NHCH2CF3、NH(オキセタン−3−イル)、NHC1〜3アルキルから選択され、前記C1〜3アルキルは、0〜3個のFと、OCH3、シクロプロピルまたはNHC3〜4シクロアルキルから独立して選択される0〜1個の置換基とで任意選択に置換されており、前記シクロアルキルは、0〜2個のFで置換されていることができ、
R6は、シクロプロピル、(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチルまたはC1〜4アルキルから選択され、前記C1〜4アルキルは、OCH3またはシクロプロピルから独立して選択される0〜1個の置換基で任意選択に置換されている。
R4は、C(O)CH3またはSO2R6であり、
R6は、シクロプロピル、(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチルまたはC1〜4アルキルから選択され、前記C1〜4アルキルは、OCH3またはシクロプロピルから独立して選択される0〜1個の置換基で任意選択に置換されている。
R5は、(3−シアノフェニル)スルファモイル、CH3、N(CH3)2、NH2、NHCH2CF3、NH(オキセタン−3−イル)、NHC1〜3アルキルから選択され、前記C1〜3アルキルは、0〜3個のFと、OCH3、シクロプロピルまたはNHC3〜4シクロアルキルから独立して選択される0〜1個の置換基とで任意選択に置換されており、前記シクロアルキルは、0〜2個のFで置換されていることができる。
R7は、H、ClまたはCH3から選択され、
R8は、−NH(C=O)CH3、
R9は、H、ClまたはNH2から選択され、
R10は、HまたはNH2から選択され、
R11は、C(O)NH2、C(O)NHCH3またはC(O)NHCH2フェニルから選択され、
R12は、CO2H、CO2CH2CH3またはCO2NH(CH2)3NH2から選択され、
R13は、HまたはCH3から選択される。
R7は、H、ClまたはCH3から選択され、
R8は、−NH(C=O)CH3、
R7は、H、ClまたはCH3から選択され、
R8は、−NH(C=O)CH3から選択される。
R6は、シクロプロピル、(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチルまたはC1〜4アルキルから選択され、前記C1〜4アルキルは、OCH3またはシクロプロピルから独立して選択される0〜1個の置換基で任意選択に置換されている。
R4は、C(O)CH3またはSO2R6であり、
R5は、(3−シアノフェニル)スルファモイル、CH3、N(CH3)2、NH2、NHCH2CF3、NH(オキセタン−3−イル)、NHC1〜3アルキルから選択され、前記C1〜3アルキルは、0〜3個のFと、OCH3、シクロプロピルまたはNHC3〜4シクロアルキルから独立して選択される0〜1個の置換基とで任意選択に置換されており、前記シクロアルキルは、0〜2個のFで置換されていることができ、
R6は、シクロプロピル、(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチルまたはC1〜4アルキルから選択され、前記C1〜4アルキルは、OCH3またはシクロプロピルから独立して選択される0〜1個の置換基で任意選択に置換されている。
R4は、C(O)CH3またはSO2R6であり、
R6は、シクロプロピル、(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチルまたはC1〜4アルキルから選択され、前記C1〜4アルキルは、OCH3またはシクロプロピルから独立して選択される0〜1個の置換基で任意選択に置換されている。
R5は、(3−シアノフェニル)スルファモイル、CH3、N(CH3)2、NH2、NHCH2CF3、NH(オキセタン−3−イル)、NHC1〜3アルキルから選択され、前記C1〜3アルキルは、0〜3個のFと、OCH3、シクロプロピルまたはNHC3〜4シクロアルキルから独立して選択される0〜1個の置換基とで任意選択に置換されており、前記シクロアルキルは、0〜2個のFで置換されていることができる。
R6は、シクロプロピル、(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチルまたはC1〜4アルキルから選択され、前記C1〜4アルキルは、OCH3またはシクロプロピルから独立して選択される0〜1個の置換基で任意選択に置換されている。
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(メチルスルホニル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(メチルスルホニル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−{4−メチル−5−[7−(メチルスルホニル)−1−オキソ−2−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−1−オキソ−7−スルファモイル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{7−(アセチルアミノ)−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(メチルスルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(ジメチルスルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(メチルスルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−[(メチルスルホニル)アミノ]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{7−(シクロブチルスルファモイル)−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−{4−メチル−5−[7−(メチルスルファモイル)−1−オキソ−2−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−1−オキソ−7−スルファモイル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−[(シクロプロピルメチル)スルファモイル]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(シクロプロピルスルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(エチルスルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(オキセタン−3−イルスルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−[(3,3−ジフルオロシクロブチル)スルファモイル]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−[(2−メトキシエチル)スルファモイル]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−({[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]メチル}スルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−1−オキソ−7−[(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−{4−メチル−5−[1−オキソ−2−(プロパン−2−イル)−7−スルファモイル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−[(メチルスルホニル)アミノ]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−1−オキソ−7−[(プロピルスルホニル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−[(エチルスルホニル)アミノ]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{7−[(tert−ブチルスルホニル)アミノ]−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−[5−(2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−{[(2−メトキシエチル)スルホニル]アミノ}−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド、
N−[5−(2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−{[(シクロプロピルメチル)スルホニル]アミノ}−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド、
N−[5−(2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−{[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]アミノ}−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド、
N−(4−クロロ−5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(メチルスルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
6−(8−アミノイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−N−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−スルホンアミド、
N−{5−[2−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−7−(メチルスルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド、
N−(5−{2−[(2S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル]−7−(メチルスルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−{5−[2−tert−ブチル−7−(メチルスルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド、
N−(4−メチル−5−{7−(メチルスルファモイル)−1−オキソ−2−[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{7−[(3−シアノフェニル)スルファモイル]−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{7−[(3−シアノフェニル)スルファモイル]−1−オキソ−2−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、および
それらの薬学的に許容される塩
から選択される。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬品としての活性(特にホスファチジルイノシトール3−キナーゼガンマ活性の阻害剤としての活性)を有し、そのため、気道の閉塞性疾患の処置で使用され得、この気道の閉塞性疾患として下記が挙げられる:喘息、例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(例えば、アスピリンおよびNSAID誘発性喘息)ならびに塵埃誘発性喘息、間欠性および持続性の両方、ならびに全ての重症度、ならびに他の原因の気道過敏症;慢性閉塞性肺疾患(COPD);気管支炎、例えば感染性気管支炎および好酸球性気管支炎;肺気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;アルファ−1抗トリプシン欠乏症;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;肺線維症、例えば原因不明の線維化性胞隔炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍薬療法を複雑にする線維症、ならびに慢性感染、例えば結核およびアスペルギルス症、ならびに他の真菌感染症;肺移植の合併症;肺血管系の脈管炎疾患および血栓疾患、ならびに肺高血圧症;気道の炎症および分泌状態に関連する慢性咳の処置を含む鎮咳活性、ならびに医原性咳;急性鼻炎および慢性鼻炎、例えば薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎;通年性アレルギー性鼻炎および季節性アレルギー性鼻炎、例えば神経性鼻炎(枯草熱);鼻ポリープ;急性ウイルス感染、例えば風邪、ならびに呼吸器合抱体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(例えば、SARS)およびアデノウイルスに起因する感染、急性肺傷害、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、ならびに上述の呼吸器疾患状態のそれぞれの増悪(特に喘息またはCOPDの全てのタイプの増悪)。
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、上記の状態の処置に使用される他の化合物と組み合わせて投与し得る。
a)グルココルチコイド受容体アゴニスト(ステロイド系または非ステロイド系)、
b)選択的β2アドレナリン受容体アゴニスト、
c)PI3Kδの選択的阻害剤、
d)抗ムスカリン薬、
e)p38アンタゴニスト、または
f)PDE4アンタゴニスト
から選択される少なくとも1種の活性成分とを含む医薬組成物(例えば、COPDまたは喘息等の本明細書で列挙された疾患または状態の1つの処置のための薬剤としての使用のための医薬組成物)が提供される。
上述した治療での使用の場合、投与される投薬量は、用いられる化合物、投与様式、所望の処置、および示される障害によって変わるであろう。例えば、式(I)の化合物の1日投薬量は、空気感染の場合には体重1キログラム当たり0.05マイクログラム(μg/kg)〜体重1キログラム当たり100マイクログラム(μg/kg)の範囲であり得る。あるいは、この化合物を経口投与する場合、式(I)の化合物の1日投薬量は、体重1キログラム当たり0.01マイクログラム(μg/kg)〜体重1キログラム当たり100ミリグラム(mg/kg)の範囲であり得る。
このプロセスでは、試薬中のヒドロキシル基またはアミノ基等の特定の官能基が保護基により保護される必要がある場合があることが当業者に認識されるであろう。そのため、式(I)の化合物の調製は、1つまたは複数の保護基の除去を適切な段階で含む場合がある。
中間体1(方法A)
5−ブロモ−7−クロロ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン
(S)−1−シクロプロピルエタンアミン(2.43mL、22.8mmol)をMeCN(80mL)中のメチル4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−6−クロロベンゾエート(7.8g、22.8mmol)に添加した。ホウ酸(1.41g、22.8mmol)を乾燥固体として一度に添加し、続いて炭酸カリウム(6.3g、45.6mmol)を2分にわたり少量ずつ添加した。この混合物を一晩rtで撹拌した。無水物をろ別し、MeCNで洗浄した。まとめたMeCNろ液を濃縮して褐色油状物8.3gを得た。残留物をBiotage(登録商標)KP−SIL 340gカラムでの自動化フラッシュクロマトグラフィーで精製した。12CV超でヘプタン中において5から30%へのEtOAcの勾配。波長254nmを使用して生成物を回収した。純粋な画分を蒸発させて表題の化合物をピンク色固体(2.4g、34%)として得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.33−0.51(m,3H),0.57−0.69(m,1H),0.94−1.05(m,1H),1.34(d,3H),3.67−3.81(m,1H),4.37(d,1H),4.48(d,1H),7.5−7.55(m,1H),7.58(s,1H).
N−(5−{7−クロロ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド
Cs2CO3(37.3g、114.4mmol)をDMF(300mL)中の5−ブロモ−7−クロロ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(中間体1、18g、57.2mmol)、N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド(10.72g、68.66mmol)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(3.32g、11.44mmol)およびPdOAc2(1.28g、5.7mmol)に添加した。得られた混合物を2hにわたり100℃で撹拌し、次いでrtまで冷却した。この混合物をセライトパッドに通してろ過した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配DCM中において0から25%へのMeOH)で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて表題の化合物(14g、63%)を黄色固体として得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 0.2−0.27(m,1H),0.40(ddd,2H),0.52−0.61(m,1H),1.12(qt,1H),1.28(d,3H),2.16(s,3H),2.40(s,3H),3.32(s,2H),3.5−3.63(m,1H),7.50(d,1H),7.64(s,1H),12.23(s,1H).m/z(ES+),[M+H]+=390;酸性,HPLC tR=2.031分.
N−(5−{7−(ベンジルスルファニル)−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−ジアゾール−2−イル)アセトアミド
50mLの丸底フラスコ中でN−(5−{7−クロロ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド(中間体2、20g、51.3mmol)、フェニルメタンチオール(12.74g、102.59mmol)およびDMF(500mL)中のナトリウム2−メチルブタン−2−オレート(11.30g、102.59mmol)を添加して、オレンジ色懸濁液を得た。この反応混合物を110℃で2hにわたり撹拌した。この反応混合物をセライトに通してろ過した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配DCM中において0から25%へのEtOAc)で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて表題の化合物(18g、73%)を黄色固体として得た。m/z(ES+),[M+H]+=478;酸性,HPLC tR=1.177分.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 0.12−0.27(m,1H),0.38(dtt,2H),0.5−0.64(m,1H),1.01−1.14(m,1H),1.26(d,3H),2.15(s,3H),2.24(s,3H),3.43−3.59(m,1H),4.35(s,2H),4.52(s,2H),7.27(d,2H),7.34(qd,3H),7.48(d,2H),12.16(s,1H).m/z(ES+),[M+H]+=478;酸性,HPLC tR=1.177分.
6−[2−(アセチルアミノ)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル]−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−スルホニルクロリド
塩化スルフリル8.48g、62.81mmol)を0℃で酢酸(60mL)、MeCN(400mL)および水(4mL)中のN−(5−{7−(ベンジルスルファニル)−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド(中間体3、10g、20.9mmol)に少量ずつ添加した。得られた混合物を1hにわたり5℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。この反応混合物をDCM(500mL)で希釈し、飽和NaHCO3(100mL)および飽和ブライン(200mL)で連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中に懸濁させ、固体をろ過により回収した。この固体を真空中で乾燥させて表題の化合物(8g、84%)を得た。m/z(ES+),[M+H]+=454;酸性,HPLC tR=1.541分
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 0.28(dt,1H),0.43(ddp,2H),0.52−0.64(m,1H),1.16(ddq,1H),1.31(d,3H),2.17(s,3H),2.41(s,3H),3.60(dt,1H),4.70(s,2H),7.76(s,1H),7.90(d,1H),12.26(s,1H).m/z(ES+),[M+H]+=454;酸性,HPLC tR=1.541分
下記の化合物を、上述した方法および中間体を使用して調製した。
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(メチルスルファニル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド
ナトリウムメタンチオレート(90mg、1.28mmol)を乾燥DMF(5mL)中のN−(5−{7−クロロ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド(中間体2、250mg、0.64mmol)のスラリーに添加した。このバイアルにキャップをし、100℃でアルミニウムブロックに挿入した。この反応物を一晩撹拌した。16h後、この反応物中には出発物質が依然として存在し、さらにナトリウムメタンチオレート(200mg、2.85mmol)を添加した。この反応物をさらに6hにわたり100℃に加熱した。この反応物を冷却し、水で希釈した。形成された固体をろ別し、水で洗浄し、乾燥させて表題の化合物(142mg、55%)を固体として得た。1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 0.19−0.25(m,1H),0.33−0.43(m,2H),0.53−0.6(m,1H),1.06−1.14(m,1H),1.26(d,3H),2.15(s,3H),2.40(s,3H),2.48(s,3H),3.47−3.57(m,1H),4.54(s,2H),7.18(s,1H),7.36(s,1H),12.19(s,1H).ES(M+H)+=402.1,塩基性,HPLC tR=1.64分
5−ブロモ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(メチルスルファニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン
不活性雰囲気を流した一つ口100mLフラスコに5−ブロモ−7−クロロ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(中間体1、5.08g、16.15mmol)、ナトリウムメタンチオレート(3.38g、48.22mmol)および1,4−ジオキサン(60mL)を入れ、5.5hにわたり120℃で加熱した。続いて、この反応混合物をセライトに通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機溶媒を水、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで真空中で濃縮して黄色固体を得た。この固体にジエチルエーテルを添加し、この混合物を撹拌した。吸引ろ過により固体を回収した。この固体をジエチルエーテルで3回洗浄し、風乾させて、表題の生成物(4.95g、94%)を白色固体として得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 0.20(tt,1H),0.31−0.43(m,2H),0.51−0.59(m,1H),1.04−1.12(m,1H),1.24(d,3H),2.46(s,3H),3.45−3.54(m,1H),4.49(s,2H),7.32(s,1H),7.51−7.55(m,1H).
5−ブロモ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン
m−CPBA(4.62g、26.79mmol)を窒素下でDCM(50mL)中の5−ブロモ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(メチルスルファニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(中間体26、3.8g、11.65mmol)に添加し、得られた混合物を2hにわたりrtで撹拌した。この反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3(2回×150mL)および飽和ブライン(150mL)で連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配DCM中において0から5%へのMEOH)で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて表題の化合物(3.1g、74%)を黄色固体として得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 0.21−0.3(m,1H),0.36−0.48(m,2H),0.55−0.63(m,1H),1.10−1.18(m,1H),1.29(d,3H),3.55−3.61(m,1H),3.62(s,3H),4.66(s,2H),8.05(d,1H),8.24−8.29(m,1H).ES(M+H)+=360.1,酸性,HPLC tR=0.81分
5−ブロモ−7−クロロ−2−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン
プロパン−2−アミン(3.28g、55.49mmol)を窒素下で30分の期間にわたり25℃においてジオキサン(200mL)中のメチル4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−6−クロロベンゾエート(19g、55.49mmol)に滴下した。得られた溶液を12hにわたり100℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配 石油エーテル中において30から50%へのEtOAc)で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて標題の化合物(7g、44%)を固体として得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.21(d,6H),4.37(hept,1H),4.40(s,2H),7.72−7.74(m,1H),7.8−7.82(m,1H).m/z(ES+),[M+H]+=288;酸性,HPLC tR=1.484分
5−ブロモ−7−(メチルスルファニル)−2−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン
100mLの丸底フラスコに5−ブロモ−7−クロロ−2−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(中間体28、1g、3.47mmol、1.00当量)、MeSNa(610mg、8.7mmol、4当量)および無水1,4−ジオキサン(10mL)を入れた。得られた溶液を油浴中で110℃において6hにわたり撹拌した。この反応混合物を冷却した。この溶液に水を添加した。得られた溶液をDCMで抽出し、有機層をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。これにより表題の化合物(800mg、77%)を固体として得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.19(d,6H),2.46(s,3H),4.32(hept,1H),4.38(s,2H),7.30(s,1H),7.49−7.53(m,1H).m/z(ES+)[M+H]+=300および302,酸性,HPLC tR=1.77分.
5−ブロモ−7−(メチルスルホニル)−2−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン
100mLの丸底フラスコに5−ブロモ−7−(メチルスルファニル)−2−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(中間体29、1g、3.33mmol、1.00eq)およびクロロホルム(10mL)を入れた。この溶液にm−CPBA(1.4g、8.11mmol、2.5eq)を緩やかに添加した。得られた溶液を25℃で一晩撹拌した。得られた溶液に飽和NaHCO3を添加してクエンチし、30分にわたり撹拌した。この溶液に含水重炭酸ナトリウムを添加した。得られた溶液をDCMで抽出し、有機層をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。これにより表題の化合物(800mg、72%)を黄色固体として得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.25(d,6H),3.62(s,3H),4.41(hept,1H),4.54(s,2H),8.05(d,1H),8.22−8.25(m,1H).m/z(ES+)[M+H]+=332および334,酸性,HPLC tR=1.32分.
7−(ベンジルスルファニル)−5−ブロモ−2−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン
100mLの丸底フラスコに5−ブロモ−7−クロロ−2−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(中間体28、1g、3.47mmol、1.00eq)、フェニルメタンチオール(860mg、6.92mmol、2.00当量)、[(2−メチルブタン−2−イル)オキシ]ナトリウム(760mg、6.90mmol、2.00eq)、ジオキサン(10mL)を入れた。得られた溶液を110℃で2hにわたり撹拌した。この反応混合物をrtまで冷却した。水を添加し、この溶液をDCMで抽出した。有機層をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/6)でシリカゲルカラムにアプライした。生成物を真空下で濃縮して表題の化合物(1g、77%)を白色固体として得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.29(d,6H),4.29(s,2H),4.65(hept,1H),7.51(s,1H),7.57(s,1H).m/z(ES+)[M+H]+=378,塩基性,HPLC tR=2.37分.
6−ブロモ−3−オキソ−2−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−スルホニルクロリド
100mLの丸底フラスコにMeCN(4.1mL中の7−(ベンジルスルファニル)−5−ブロモ−2−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(中間体31、200mg、0.53mmol、1.00eq)、AcOH(0.6mL)および水(0.4mL)を入れた。この溶液を5℃まで冷却し、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(210mg、1.07mmol、2.00当量)を5℃で添加した。得られた溶液を2hにわたり撹拌し、水/氷浴で冷却し、次いで室温で1hにわたり冷却した。固体をろ別し、生成物のろ液を真空下で濃縮して表題の粗化合物(200mg)を固体として得た。m/z(ES+)[M+H]+=354,酸性,HPLC tR=1.04分.
6−ブロモ−N−メチル−3−オキソ−2−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−スルホンアミド
100mLの丸底フラスコにメタンアミン(THF中に2M、0.55mL、1mmol、2eq)、DCM(5mL中の6−ブロモ−3−オキソ−2−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−スルホニルクロリド(中間体32、200mg、0.57mmol)を入れた。得られた溶液をrtで1hにわたり撹拌した。この混合物に水を添加した。得られた溶液をDCMで溶出し、有機層をまとめた。得られた溶液を真空下で濃縮して表題の化合物(170mg、85%)を白色固体として得た。m/z(ES+)[M+H]+=349,酸性,HPLC tR=1.47分.
N−メチル−3−オキソ−2−(プロパン−2−イル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−スルホンアミド
100mLの丸底フラスコに6−ブロモ−N−メチル−3−オキソ−2−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−スルホンアミド(中間体33、500mg、1.44mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(730mg、2.87mmol)、KOAc(422mg、4.30mmol)、ジオキサン(5mL)、Pd(PPh3)4(165mg、0.14mmol)を入れた。得られた溶液を窒素雰囲気下で110℃において1hにわたり撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:4)でシリカゲルカラムにアプライした。これにより表題の粗化合物(400mg)を黄色固体として得た。m/z(ES+)[M+H]+=313,酸性,HPLC tR=0.81分.
7−(ベンジルスルファニル)−5−ブロモ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン
500mLの丸底フラスコに(S)−5−ブロモ−7−クロロ−2−(1−シクロプロピルエチル)イソインドリン−1−オン(中間体1、2.5g、7.95mmol)、フェニルメタンチオール(1.97g、15.9mmol)、および1,4−ジオキサン(5mL)中のナトリウム2−メチルブタン−2−オレート(1.75g、15.9mmol)を入れて、オレンジ色懸濁液を得た。この反応混合物を110℃で2hにわたり撹拌した。この反応混合物をセライトに通してろ過した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、DCM/EtOAc(5/1)で溶出した。純粋な画分を蒸発乾固させて表題の化合物(1.2g、37%)を黄色固体として得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.29−0.49(m,3H),0.54−0.67(m,1H),0.89−1.04(m,1H),1.31(d,3H),3.69(dq,1H),4.22(s,2H),4.34(d,1H),4.45(d,1H),7.23−7.27(m,1H),7.32(dd,3H),7.35(s,1H),7.39−7.49(m,2H).m/z(ES+),[M+H]+=404;酸性,HPLC tR=1.271分.
6−ブロモ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−スルホニルクロリド
二塩化スルフリル(3.44mL、42.25mmol)を0℃で水(0.76mL、42.2mmol)、7−(ベンジルスルファニル)−5−ブロモ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(中間体35、4.25g、10.56mmol)、およびDCM(30mL)中の酢酸(2.6mL、52.8mmol)に添加した。得られた混合物を1hにわたり0℃で撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3(100mL)でクエンチし、EtOAc(3回×100mL)で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させて表題の化合物(3.76mg、94%)を固体として得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.28−0.53(m,3H),0.61−0.74(m,1H),0.98−1.05(m,1H),1.37(d,3H),3.78−3.84(m,1H),4.50(d,1H),4.62(d,1H),7.91−7.99(m,1H),8.27(d,1H).m/z(ES+),[M+H]+=380;酸性,HPLC tR=1.612分
6−ブロモ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−N−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−スルホンアミド
7−(ベンジルスルファニル)−5−ブロモ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(中間体35、2.54g、6.31mmol)をアセトニトリル(50mL)に溶解させた。水(5mL)および酢酸(8mL)を添加し、この反応物を約5℃まで撹拌しつつ氷浴中で冷却し、その後、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(2.114g、10.73mmol)を約2分にわたり少量ずつ添加した。この反応物を1hにわたりrtで撹拌し、次いで蒸発させた。残留物をDCMと水50mLとの間で分配した。水相をDCMで2回再抽出し、まとめた有機相を10%Na2S2O3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで蒸発させて淡黄色固体を得た。粗生成物を乾燥THF(50mL)に溶解させ、エタノール(5mL)中の35%MeNH2とTHF(20mL)との撹拌混合物に滴下した。白色沈殿物が直ちに生じ始めた。この混合物をrtで1hにわたり撹拌し、続いて蒸発させた。残留物を1hにわたり水(55ml)と共に撹拌した。固体をろ過し、少量の水で2回洗浄し、エタノールから再結晶させた。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.39(m,2H),0.49(tt,1H),0.68(tt,1H),1.01(dtd,1H),1.36(d,3H),2.65(d,3H),3.71−3.81(m,1H),4.47(d,1H),4.59(d,1H),7.82(s,1H),8.21(d,1H).m/z(ES+),[M+H]+=374.8;塩基性,HPLC tR=1.514分.
6−ブロモ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−N,N−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−スルホンアミド
100mLの丸底フラスコに6−ブロモ−2−[(1S)−1−シクロプリピルエチル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−スルホニルクロリド(中間体36、400mg、1.06mmol)およびDCM(3mL)を入れた。DCM中のジメチルアミン(0.1g、2mmol)を滴下した。得られた溶液を25℃で1hにわたり撹拌した。得られた溶液をH2Oで希釈した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層をまとめ、次いで真空下で濃縮した。これにより表題の粗化合物(0.4g)を固体として得た。m/z(ES+)[M+H]+=389,酸性,HPLC tR=1.52分.
6−ブロモ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−3−オキソ−イソインドリン−4−スルホンアミド
前の工程から定量的と仮定した6−ブロモ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−スルホニルクロリド(中間体36、1.204g、3.18mmol)をジオキサン(25ml)に溶解させ、氷浴中で0℃まで冷却した。スラリーが生じ、このスラリーに30%含水水酸化アンモニウム(32mL、246.5mmol)を添加した。この反応物を一晩rtまで昇温させた。水を添加し、生成物をDCMで抽出した。有機物を、相分離器を使用して乾燥させ、次いで真空中で濃縮して粗生成物(0.4g)を得た。m/z(ES+)[M+H]+=361,塩基性,HPLC tR=1.52分.
2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−N−メチル−3−オキソ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−スルホンアミド
PdCl2(dppf)(1.451g、1.98mmol)を窒素下で25℃において1,4−ジオキサン(200mL)中の6−ブロモ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−N−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−スルホンアミド(中間体37、7.4g、19.83mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(10.07g,39.65mmol)および酢酸カリウム(5.84g、59.48mmol)に添加した。得られた混合物を12hにわたり80℃で撹拌した。この反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、水(350mL)および飽和ブライン(300mL)で2回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配 石油エーテル中において0から30%へのEtOAc)で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて表題の化合物(7.0g、84%)を固体として得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.34−0.55(m,3H),0.63−0.75(m,1H),1.05(tt,1H),1.25−1.30(m,3H),1.38(s,12H),2.53−2.73(m,3H),3.79(dq,1H),4.44−4.70(m,2H),7.45(s,1H),8.09(s,1H),8.51(s,1H).m/z(ES+),[M+H]+=421;酸性,HPLC tR=1.665分
{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(ジメチルスルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}ボロン酸
100mLの丸底フラスコに6−ブロモ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−N,N−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−スルホンアミド(中間体38、400mg、1.03mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(340mg)、KOAc(330mg、3.36mmol)、Pd(PPh3)4(50mg、0.04mmol)、1,4−ジオキサン(5mL)を入れた。得られた溶液を窒素下で110℃において1hにわたり撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:3)でシリカゲルカラムにアプライした。これにより表題の化合物(300mg、82%)を固体として得た。m/z(ES+)[M+H]+=353,酸性,HPLC tR=0.88分.
N−(5−{7−クロロ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド
Cs2CO3(4.14g、12.71mmol)をDMF(30mL)中の5−ブロモ−7−クロロ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(中間体1、2g、6.36mmol)、N−(チアゾール−2−イル)アセトアミド(1.085g、7.63mmol)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.369g、1.27mmol)およびPdOAc2(0.143g、0.64mmol)に添加した。得られた混合物を4hにわたり100℃で撹拌し、次いでrtまで冷却した。この反応混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAC(3回×100mL)で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させて黄色油状物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出勾配 石油エーテル中において0から60%へのEtOAc)で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて表題の化合物(1.8g、75%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.24(dt,1H),0.40(dt,2H),0.58(dt,1H),1.03−1.19(m,1H),1.28(d,3H),2.19(s,3H),3.47−3.73(m,1H),4.54(s,2H),7.77−7.78(m,2H),8.11(s,1H),12.33(s,1H).m/z(ES+),[M+H]+=376.2;酸性,HPLC tR=1.464分
(3aS,6R)−5−ブロモ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−1−オキソ−1,2,3,6,7,7a−ヘキサヒドロ−3a,6−エポキシイソインドール−7−カルボン酸
(S)−N−((4−ブロモフラン−2−イル)メチル)−1−シクロプロピルエタンアミン(20.37g、83.44mmol)およびフラン−2,5−ジオン(9.00g、91.78mmol)を室温においてトルエン(170mL)中で混合した。この反応物を一晩室温で混合した。生じた沈殿物をろ過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄した。表題の化合物を白色固体(24.4g、85%)として得た。この物質を精製することなく次の工程で使用した。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.23−0.39(m,2H),0.43−0.53(m,1H),0.57−0.68(m,1H),0.83−0.93(m,1H),1.22,(d,1.5H),1.26(d,1.5H),2.98−3.11(m,2H),3.46−3.59(m,2H),3.86(d,0.5H),3.93(d,0.5H),3.96(d,0.5H),4.03(d,0.5H),5.18(s,0.5H),5.20(s,0.5H),6.53(s,0.5H),6.55(s,0.5H).
6−ブロモ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボン酸
(3aS,6R)−5−ブロモ−2−((S)−1−シクロプロピルエチル)−1−オキソ−1,2,3,6,7,7a−ヘキサヒドロ−3a,6−エポキシイソインドール−7−カルボン酸(中間体43、10g、29.22mmol)をジオキサン(200mL)に溶解させ、これに窒素雰囲気下でBF3xOEt2(14.81mL、116.9mmol)を添加した。次いで、この反応物を2hにわたり還流下で加熱した。この反応物を室温まで降温させ、DCMで希釈し、次いでブラインで洗浄した。有機層を、相分離器カートリッジを使用して分離し、真空中で濃縮した。残留物をメタノールで粉砕した。得られた固体をろ過により回収し、メタノールで洗浄して表題の化合物(6.65g、70%)をオフホワイトの固体として得た。
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.37−0.43(m,1H),0.43−0.5(m,1H),0.49−0.59(m,1H),0.68−0.78(m,1H),0.99−1.13(m,1H),1.43(d,3H),3.73−3.82(m,1H),4.58(d,1H),4.69(d,1H),7.84−7.87(m,1H),8.57(d,1H),1H不明瞭化.
7−アミノ−5−ブロモ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン
ジフェニルホスホリルアジド(0.5mL、2.3mmol)を6−ブロモ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボン酸(中間体44、0.5g、1.5mmol)およびトリエチルアミン(0.32mL、2.3mmol)のtert−ブタノール(8mL)懸濁液に添加した。この混合物を20hにわたり還流で加熱した。この反応物を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中において0〜3%のEtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分をまとめて真空中で濃縮した。残留物をDCM(2mL)に溶解し、TFA(2mL、12.95mmol)を添加した。この反応物を室温で2hにわたり撹拌した。この反応物を真空中で濃縮し、残留物をDCMと飽和含水NaHCO3との間で分配した。層を分離し、真空中でDCMを除去した。残留物をMeCNで粉砕し、固体を得た。この固体をろ過により回収し、MeCNで洗浄した。表題の化合物(0.37g、83%)を白色固体として得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.3−0.42(m,2H),0.43−0.49(m,1H),0.59−0.67(m,1H),0.91−1.04(m,1H),1.32(d,3H),3.61−3.7(m,1H),4.32(d,1H),4.42(d,1H),6.75−6.77(m,1H),6.88(d,1H).
N−{6−ブロモ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル}アセトアミド
7−アミノ−5−ブロモ−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(中間体45、200mg、0.68mmol)およびトリエチルアミン(0.189mL、1.36mmol)のDCM(5mL)溶液に塩化アセチル(0.058mL、0.81mmol)を添加した。これを一晩室温で撹拌した。この反応物をDCMで希釈し、次いで水で洗浄した。相を、相分離器カートリッジを使用して分離し、真空中でDCMを除去した。得られた残留物を、ヘプタン中の20%EtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物(118mg、52%)を固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.3−0.55(m,3H),0.61−0.74(m,1H),0.94−1.09(m,1H),1.36(d,3H),2.23(s,3H),3.56−3.74(m,1H),4.39(d,1H),4.50(d,1H),7.28(s,1H),8.71(s,1H),10.39(s,1H).
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(メチルスルホニル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(メチルスルホニル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド
N−{4−メチル−5−[7−(メチルスルホニル)−1−オキソ−2−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−1−オキソ−7−スルファモイル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド
N−(5−{7−(アセチルアミノ)−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド
m/z(ES+),[M+H]+=413.
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(メチルスルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(ジメチルスルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(メチルスルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−[(メチルスルホニル)アミノ]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド
上述した方法および中間体を使用して下記の化合物を調製した。
試験A:recヒトPI3Kγに関する酵素活性アッセイ
Promegaの市販のADP−Glo(商標)キットを使用してDiC8−PIP2のリン酸化後のADPレベルを測定することにより、組換えヒトPI3Kγ(aa144−1102)−6Hisの活性を決定した。このアッセイをrtにおいて14μlの最終体積で白色の低容積384ウェルプレート中で実行した。このアッセイの条件は、下記を含んだ:50mMのTris緩衝液pH7.4、2.1mMのDTT、3mMのMgCl2、0.05%のCHAPS、20μMのATP、80μMのDiC8−PIP2および1.2nMのPI3Kγ。潜在的阻害剤をDMSO中で作成し、次いでこのアッセイ中に希釈して、1%(v/v)DMSOを超えない最終濃度を得た。この阻害剤の10点の半対数希釈列(half−log dilution series)(最高濃度は概して0.1μM)を試験し、非線形曲線フィッティングルーチンにおいて4パラメーターロジスティック方程式を使用してpIC50を決定した。ルーチン的に、阻害剤を15分にわたりPI3Kγ 3μlと共にプレインキュベートした後、さらに60分の酵素反応にわたり基質混合物2μlを添加した。ADP−Glo(商標)試薬(停止溶液)3μlを添加してリン酸化を停止させ、続いて40分間インキュベートした。検出の前にADp−Glo(商標)Kinase Detection Reagent 6μlを添加し、発光フィルタを使用してマイクロプレートリーダー中でプレートを読み取った。
Claims (14)
- 式(I)
Xは、C(O)またはSO2であり、
Yは、−CH2−、−CH=CH−、−C(CH2)−、−CH(CH3)−、−CH2CH2、−CH(OH)−、−N=CH−または−C(O)−から選択され、
R1は、(3,3−ジメチルブタン−2−イル)またはC1〜4アルキルであり、前記C1〜4アルキルは、シクロプロピルと0、1、2または3個のFとで任意選択に置換されており、
R2は、CH3、NHR4、SO2R5または(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチルから選択され、
R3は、
R4は、C(O)CH3またはSO2R6であり、
R5は、(3−シアノフェニル)スルファモイル、CH3、N(CH3)2、NH2、NHCH2CF3、NH(オキセタン−3−イル)、NHC1〜3アルキルから選択され、前記C1〜3アルキルは、0〜3個のFと、OCH3、シクロプロピルまたはNHC3〜4シクロアルキルから独立して選択される0〜1個の置換基とで任意選択に置換されており、前記シクロアルキルは、0〜2個のFで置換されていることができ、
R6は、シクロプロピル、(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチルまたはC1〜4アルキルから選択され、前記C1〜4アルキルは、OCH3、NCH3またはシクロプロピルから独立して選択される0〜1個の置換基で任意選択に置換されており、
R7は、H、ClまたはCH3から選択され、
R8は、−NH(C=O)CH3、
R9は、H、ClまたはNH2から選択され、
R10は、HまたはNH2から選択され、
R11は、C(O)NH2、C(O)NHCH3またはC(O)NHCH2フェニルから選択され、
R12は、CO2H、CO2CH2CH3またはCO2NH(CH2)3NH2から選択され、
R13は、HまたはCH3から選択され、
Yは、NまたはCHから選択される)
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(Ia)
R1は、(3,3−ジメチルブタン−2−イル)またはC1〜4アルキルであり、前記C1〜4アルキルは、シクロプロピルと0、1、2または3個のFとで任意選択に置換されており、
R2は、NHR4またはSO2R5であり、
R7は、H、ClまたはCH3から選択され、
R4は、C(O)CH3またはSO2R6であり、
R5は、(3−シアノフェニル)スルファモイル、CH3、N(CH3)2、NH2、NHCH2CF3、NH(オキセタン−3−イル)、NHC1〜3アルキルから選択され、前記C1〜3アルキルは、0〜3個のFと、OCH3、シクロプロピルまたはNHC3〜4シクロアルキルから独立して選択される0〜1個の置換基とで任意選択に置換されており、前記シクロアルキルは、0〜2個のFで置換されていることができ、
R6は、シクロプロピル、(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチルまたはC1〜4アルキルから選択され、前記C1〜4アルキルは、OCH3またはシクロプロピルから独立して選択される0〜1個の置換基で任意選択に置換されている)
の、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1は、イソ−プロピルまたは1−シクロプロピルエチルである、請求項1もしくは2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2は、NHR4であり、
R4は、SO2R6であり、
R6は、CH3である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2は、SO2R5であり、
R5は、CH3またはNHCH3である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(メチルスルホニル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−{4−メチル−5−[7−(メチルスルホニル)−1−オキソ−2−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−1−オキソ−7−スルファモイル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{7−(アセチルアミノ)−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(メチルスルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(ジメチルスルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(メチルスルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−[(メチルスルホニル)アミノ]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{7−(シクロブチルスルファモイル)−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−{4−メチル−5−[7−(メチルスルファモイル)−1−オキソ−2−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−1−オキソ−7−スルファモイル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−[(シクロプロピルメチル)スルファモイル]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(シクロプロピルスルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(エチルスルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(オキセタン−3−イルスルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−[(3,3−ジフルオロシクロブチル)スルファモイル]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−[(2−メトキシエチル)スルファモイル]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−({[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]メチル}スルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−1−オキソ−7−[(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−{4−メチル−5−[1−オキソ−2−(プロパン−2−イル)−7−スルファモイル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−[(メチルスルホニル)アミノ]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−1−オキソ−7−[(プロピルスルホニル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−[(エチルスルホニル)アミノ]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{7−[(tert−ブチルスルホニル)アミノ]−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−[5−(2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−{[(2−メトキシエチル)スルホニル]アミノ}−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド、
N−[5−(2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−{[(シクロプロピルメチル)スルホニル]アミノ}−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド、
N−[5−(2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−{[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]アミノ}−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド、
N−(4−クロロ−5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(メチルスルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
6−(8−アミノイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−N−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−スルホンアミド、
N−{5−[2−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−7−(メチルスルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド、
N−(5−{2−[(2S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル]−7−(メチルスルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−{5−[2−tert−ブチル−7−(メチルスルファモイル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド、
N−(4−メチル−5−{7−(メチルスルファモイル)−1−オキソ−2−[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{7−[(3−シアノフェニル)スルファモイル]−2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−(5−{7−[(3−シアノフェニル)スルファモイル]−1−オキソ−2−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、および
それらの薬学的に許容される塩
から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(メチルスルホニル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド
- N−(5−{2−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−7−(メチルスルホニル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
- 治療での使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置での使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置での使用のための薬剤の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 喘息または慢性閉塞性肺疾患に罹患している患者において前記疾患を処置する方法であって、前記患者に、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物と、
・グルココルチコイド受容体アゴニスト(ステロイド系または非ステロイド系)、
・選択的β2アドレナリン受容体アゴニスト、
・PI3Kδの選択的阻害剤、
・抗ムスカリン薬、
・p38アンタゴニスト、および
・PDE4アンタゴニスト
から独立して選択される1種または複数の薬剤との組み合わせ。
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WO2024046454A1 (zh) * | 2022-09-01 | 2024-03-07 | 上海海雁医药科技有限公司 | 杂芳基取代的吡啶并吡咯酮衍生物、其药物组合物及应用 |
WO2024051784A1 (zh) * | 2022-09-09 | 2024-03-14 | 上海璎黎药业有限公司 | 一种含氮杂环化合物、其药物组合物及应用 |
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006089106A2 (en) * | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Icos Corporation | Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation |
JP2008509926A (ja) * | 2004-08-13 | 2008-04-03 | アストラゼネカ アクチボラグ | イソインドール化合物および代謝共役型グルタミン酸受容体増強剤としてのそれらの使用 |
WO2010024258A1 (ja) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | 塩野義製薬株式会社 | Pi3k阻害活性を有する縮環アゾール誘導体 |
JP2013515074A (ja) * | 2009-12-22 | 2013-05-02 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ホスファチジルイノシトール3−キナーゼのイソインドリノンインヒビター |
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---|---|---|---|---|
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CN101484452A (zh) * | 2006-05-03 | 2009-07-15 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 噻唑衍生物及其作为抗肿瘤药物的用途 |
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WO2006089106A2 (en) * | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Icos Corporation | Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation |
WO2010024258A1 (ja) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | 塩野義製薬株式会社 | Pi3k阻害活性を有する縮環アゾール誘導体 |
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