MX2013008791A - Metodos para usar inhibidores de alk. - Google Patents
Metodos para usar inhibidores de alk.Info
- Publication number
- MX2013008791A MX2013008791A MX2013008791A MX2013008791A MX2013008791A MX 2013008791 A MX2013008791 A MX 2013008791A MX 2013008791 A MX2013008791 A MX 2013008791A MX 2013008791 A MX2013008791 A MX 2013008791A MX 2013008791 A MX2013008791 A MX 2013008791A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- phenyl
- carbon atoms
- isopropoxy
- chloro
- sulfonyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
La invención proporciona métodos para utilizar los compuestos de la fórmula I: (Ver Formula) para el tratamiento de una condición mediada por EML4-ALK+, tal como cáncer pulmonar no microcelular EML4-ALK+, y opcionalmente resistente al crizotinib; en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen anteriormente.
Description
MÉTODOS PARA USAR INHIBIDORES DE ALK
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 61/438,878, presentada el 2 de febrero de 2011, la cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad.
Campo técnico
La presente invención se refiere al uso de inhibidores de ALK como productos farmacéuticos.
Técnica antecedente
El cáncer de pulmón sigue siendo la principal causa de muertes por cáncer en los países occidentales. (Jemal y colaboradores, CA Cáncer J. Clin. 56, 106-130 (2006)). Los pacientes con cáncer pulmonar no microcelular (NSCLC), el cual cuenta por aproximadamente el 80 por ciento de los casos de cáncer de pulmón, con frecuencia son diagnosticados en las etapas avanzadas de la enfermedad. Dado que los regímenes quimioterapéuticos convencionales solamente mejoran marginalmente el resultado de estos individuos, su tiempo de sobrevivencia media es menor de un año después del diagnóstico (Schiller y colaboradores, N. Engl. J. Med. 346, 92-98 (2002)). Por consiguiente, hay una necesidad continua de nuevos tratamientos terapéuticos para los pacientes con cáncer de pulmón. Un inhibidor de cinasa c-MET/ALK, crizotinib, ha demostrado una actividad significativa en los pacientes con EML4-
ALK en los estudios clínicos. Sin embargo, también se ha reportado la recurrencia (o la resistencia adquirida). Por consiguiente, hay todavía una necesidad insatisfecha de los pacientes que alojan la fusión de EML4-ALK.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una condición mediada por EML4-ALK+, tal como cáncer pulmonar no microcelular (NSCLC) EML4-ALK+.
En un aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de una condición mediada por EML4-ALK+, por ejemplo, cáncer pulmonar no microcelular EML4-ALK+, y opcionalmente resistente a crizotinib, el cual comprende administrar a una célula o a un sujeto, un compuesto de la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde R1 es halógeno;
R2 es H; o
en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono con lós que están unidos, forman un heteroarilo de 5 a 6 miembros, el cual comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y
R3 es S02R7 , en donde R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R4 es alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R5 es piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o
R5 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, el cual comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N , O y S.
En una modalidad , R1 en la fórmula I es cloro. En otra m oda l id ad , R4 es isopropoxilo. En todavía otra modalidad , R5 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman -CH2-N R8-C(0)-, en donde R8 es hidrógeno o piperid in ilo opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En otra modalidad , el compuesto se selecciona a partir del grupo:
5
15
20
25
o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
En las modalidades particulares, el compuesto es 5rcloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)-fen il)-N4-[2-(propan-2-
sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina o 6-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5-isopropoxi-2-(1 -metil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I, o cualquiera de los compuestos 1 a 6, para utilizarse en el tratamiento de una condición mediada por EML4-ALK + , por ejemplo, cáncer pulmonar no microcelular EM L4-ALK+.
En todavía otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o cualquiera de los compuestos 1 a 6, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por EML4-ALK + , por ejemplo, cáncer pulmonar no microcelular EML4-ALK + .
En otra modalidad, la invención pertenece a un compuesto de la fórmula I, o a cualquiera de los compuestos 1 a 6, para utilizarse en el tratamiento de una condición mediada por EML4-ALK + , por ejemplo, cáncer pulmonar no microcelular EML4-ALK+.
En cualquiera de los métodos y usos anteriores, los compuestos de la fórmula I se pueden administrar a una célula o a un sujeto mamífero, en particular a un sujeto humano o animal.
Breve descripción de las Figuras
La Figura 1 muestra la actividad anti-tumoral de un compuesto de la fórmula I en el modelo de cáncer pulmonar no microcelular (NSCLC) de ratón NCI-H2228 cuando se dosifica una vez al día.
La Figura 2 y la Figura 3 muestran la actividad contra el
crecimiento tumoral de un compuesto de la fórmula I en los tumores NCI-H2228 resistentes al crizotinib.
Modos para llevar a cabo la invención
Se ha reportado que las anormalidades genéticas en el locus del gen de ALK están asociadas con varios cánceres. La fusión 4 de tipo proteína asociada con microtubulos de equinodermo (EML4)-ALK debida a la reconfiguración de cromosomas, se reportó en un subconjunto de pacientes con cáncer pulmonar no microcelular (NSCLC). (Soda, y colaboradores, Nature 448, 561-566 (2007)). Se han reportado amplificación, ganancia de número de copias, y mutaciones puntuales del gen de ALK en un subconjunto de neuroblastoma. Los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar para tratar a los pacientes de cáncer portadores de genes de fusión de ALK debidos a reconfiguraciones de cromosomas, tales como los pacientes de cáncer pulmonar no microcelular (NSCLC) con EML4-ALK, quienes son portadores de amplificación, ganancia de número de copias, o mutaciones puntuales del gen de ALK, tales como los pacientes de neuroblastoma, u otros pacientes con tumores caracterizados por anormalidades genéticas en el gen de ALK o por una expresión más alta de ALK que el tejido normal.
En un aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de una condición mediada por EML4-ALK+, por ejemplo, cáncer pulmonar no microcelular EML4-ALK+, y opcionalmente resistente a crizotinib, el cual comprende administrar a una célula o a un sujeto, un compuesto de la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde R1 es halógeno;
R2 es H; o
en donde R y R2 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un heteroarilo de 5 a 6 miembros, el cual comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y
S;
R3 es S02R7, en donde R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R4 es alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R5 es piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o
R5 y R6 junto con los átomos de carbono con los ;que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, el cual comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S.
La Publicación Internacional Número WO 2008/07368A1 describe la preparación de los compuestos de la fórmula I. Como se muestra en la Figura 1, un compuesto de la fórmula I provocó la regresión completa del tumor (T/C = 100 por ciento) en el modelo de
cáncer pulmonar no microcelular (NSCLC) de ratón NCI-H2228 cuando se dosificó oralmente en 25 miligramos/kilogramo una vez al día durante 2 semanas. Como se muestra en la Figura 2 y en la Figura 3, un compuesto de la fórmula I mostró una actividad contra el crecimiento tumoral significativa en NCI-H2228 resistente a crizotinib. El compuesto I se estudia en ensayos clínicos en los pacientes tanto con recurrencia con crizotinib como los que nunca han recibido crizotinib.
En general, un compuesto de la fórmula I se administrará en las cantidades terapéuticamente efectivas por medio de cualquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en la materia, ya sea individualmente o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, de la edad y salud relativa del sujeto, de la potencia del compuesto utilizado, y de otros factores conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en este campo. Por ejemplo, para el tratamiento de las enfermedades n oplásicas y los trastornos del sistema inmunológico, la dosificación requerida también variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado.
Ejemplo 1
Actividad anti-tumoral en el modelo de cáncer pulmonar no
microcelular (NSCLC) de ratón NCI-H2228 Crecimiento y proliferación celular in vitro. Las células NCI-
H2228 se obtuvieron en la American Type Culture Collection (ATCC) (Manassa, EUA), y se modificaron mediante infección viral para expresar establemente la luciferasa. Para los ensayos de crecimiento y proliferación celular, 2250 células en 50 microlitros del medio RPMI (Gibco, Carlsbad, CA) que contenía suero bovino fetal (FBS) al 10 por ciento (Gibco, Carlsbad, CA) se emplacaron en placas blancas de fondo sólido de 384 pozos (Corning, Acton, MA), utilizando la instrumentación µ-Fill (Bio-Tek). Las placas se incubaron durante 1 hora en una incubadora de cultivo de tejido a 37°C antes de la adición del compuesto, utilizando la instrumentación MiniTrak (Perkin-Elmer). Se agregaron 50 nanolitros de una placa de dilución a 1:3 de los compuestos a las placas de ensayo, lo cual dio como resultado concentraciones finales de 10,000, 3,333, 1,111, 370, 123, 41, 14, 4.6, 1.5, 0.5 y 0.17 nM. Después de la adición del compuesto, las placas se incubaron durante 3 días a 37°C en una incubadora de cultivo de tejido. En el día 3, las placas se ensayaron para determinar el crecimiento y la proliferación celular por medió de la medición de la actividad de luciferasa en cada pozo individual. En detalle, se agregaron 25 microlitros de BRIGHT-GLO® (Promega, Madison, Wl) o BRITELITEMR (PerkinElmer, Waltham, Massachusetts) a cada pozo. Después de 10 minutos de incubación a temperatura ambiente, las placas se leyeron utilizando ya sea un lector de placas Analyst-GT o bien un lector de placas Envision (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). La IC50 se interpoló como la concentración del compuesto necesaria para reducir el crecimiento y la proliferación
celular hasta el 50 por ciento de un control de sulfóxido de dimetilo (DMSO).
Modelo de tumor de xenoinierto subcutáneo derivado a partir de células NCI-H2228. El día de la implantación, se cosecharon las células NCI-H2228 con Tripsina/EDTA al 0.05 por ciento, y se volvieron a suspender en una mezcla del medio RPMI 1640 sin suero y matrigel (BD Biosciences #354234, la Jolla, CA) en una proporción de 1:1. Se implantaron subcutáneamente cinco millones de células en el flanco posterior derecho de un ratón SCID color beige. Cuando el tamaño del tumor alcanzó un volumen de 300 a 400 milímetros cúbicos, los tumores se cosecharon y se cortaron en pedazos más pequeños de 1 a 2 milímetros cúbicos en el medio de cultivo para implantarse pasándolos subcutáneamente. Después de que los tumores se pasaron consecutivamente tres veces en los ratones SCID color beige, los tumores se consideraron como tumores de suministro para la implantación del estudio. Los pedazos de tumor se mantuvieron en una mezcla del medio sin suero RPMI1640 y matrigel en una proporción de 1:1 sobre hielo húmedo, para implantarse en los ratones SCID color beige. Implantación en ratones sin pelo: se implantaron subcutáneamente de 2 a 3 pedazos de la mezcla de tumor con matrigel en el flanco derecho de los ratones. Déspués de la implantación, los tumores se calibraron 3 veces por semana una vez que los tumores llegaron a ser palpables.
Los ratones SCID color beige portadores de los tumores H2228 se seleccionaron aleatoriamente en 5 grupos (n = 4 ratones por
grupo) con un volumen tumoral promedio de 85 ± 35 milímetros cúbicos. El compuesto de prueba se administró mediante intubación oral forzada. Su exposición en los ratones SCID color beige hembras portadores de tumor se evaluó en el día 14. El crecimiento tumoral se calculó mediante el % T/C como sigue: % T/C = (? T / ? C) x 100, en donde ? T > 0; o % T/C = (? T / ? TI) x 100, en donde ? T < 0. Los cambios en el volumen tumoral (volúmenes ?) para cada grupo tratado (T) y de control (C) se calcularon para cada día; los tumores se midieron sustrayendo el volumen tumoral medio en el día del primer tratamiento (día de estadiaje) a partir del volumen tumoral medio en el día de observación especificado.
Como se muestra en la Tabla 1 , los compuestos de la fórmula I inhiben el crecimiento y la proliferación in vitro de la línea celular humana NCI-H2228 con EML4-ALK derivado a partir de cáncer pulmonar no microcelular (NSCLC).
Tabla 1
Cuando se probó el compuesto 1 en un modelo de xenoinjerto de ratón mediante la implantación subcutánea de tejidos tumorales del fragmento NCI-H2228. Como se muestra en la Figura 1, el compuesto 1 provocó la regresión completa del tumor cuando se dosificó oralmente en 25 miligramos/kilogramo una vez al día durante
2 semanas. El compuesto fue bien tolerado, y no se observó pérdida de peso corporal del animal.
Ejemplo 2
Actividad anti-tumoral en tumores resistentes al crizotinib
Los tumores de xenoinjerto de ratón derivados a partir de NCI-H2228 se trataron con crizotinib continuamente en 50 miligramos/ kilogramo durante 9 días, entonces en 75 miligramos/kilogramo durante 9 días, y luego en 100 miligramos/kilogramo durante 33 días. De una manera alternativa, después de que los tumores de xenoinjerto derivados a partir de NCI-H2228 se trataron con crizotinib durante 14 días en 100 miligramos/kilogramo, se interrumpió el tratamiento con crizotinib durante unos cuantos días hasta que volvieron a crecer los tumores. Una vez que volvieron a crecer los tumores, los animales se trataron con crizotinib en 100
miligramos/kilogramo hasta que los tumores llegaron a ser resistentes al tratamiento con crizotinib. Los tumores a partir del animal individual se cosecharon cuando llegaron as ser resistentes al crizotinib. Unos cuantos de estos tumores resistentes se seleccionaron aleatoriamente para otros estudios, como se describe a continuación. Cada tumor resistente se cortó en pequeños pedazos en la cosecha, y se implantaron en 5 animales; cuando el tamaño del tumor fue suficientemente grande en los 5 animales, los tumores se cosecharon y entonces se implantaron en 25 animales para la prueba del compuesto. También se utilizó un pedazo de los tumores cosechados para la extracción del ARN, y la subsiguiente secuenciación de la transcripción de EML4-ALK.
Como se muestra en la Figura 2, la (5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)-fenil)-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina) (Compuesto 1) mostró una actividad contra el crecimiento tumoral significativa en NCI-H2228 resistente al crizotinib. En otros tumores NCI-H2228 resistentes tumores al crizotinib, el compuesto 1 mostró una mejor actividad que el crizotinib en 100 miligramos/kilogramo (Figura 3). Basándose en los estudios de toxicología de GLP de 4 semanas, se predice que la exposición del compuesto 1 asociado con 50 miligramos/kilogramo en el ratón está por debajo de la exposición en la MTD en los seres humanos.
* * * * *
Se entiende que los Ejemplos y las modalidades descritas en la presente son para propósitos ilustrativos solamente, y que se sugerirán diferentes modificaciones o cambios a la luz de las mismas para las personas expertas en la materia, y se deben incluir dentro del rango y alcance de esta solicitud y dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en la presente, se incorporan a la presente como referencia para todos los propósitos.
Claims (19)
1. El uso de un compuesto de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R1 es halógeno; R2 es H; o en donde R1 y R2junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un heteroarilo de 5 a 6 miembros, el cual comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; R3 es S02R7, en donde R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R5 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, el cual comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; para el tratamiento de un cáncer pu moríár no microcelular EM L4-ALK + , y opcionalmente resistente al crizotinib.
2. El uso de la reivindicación 1, en donde R en la fórmula (I) es cloro.
3. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en donde R4 en la fórmula (I) es isopropoxilo.
4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R5 y R6 en la fórmula (I), junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman -CH2-NR8-C(0)-, en donde R8 es hidrógeno o piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto mencionado de la fórmula (I) se selecciona a partir del grupo: 5-cloro- 2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)-fenil)-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina; 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)-fenil)-N4-(2-(isopropil-sulfonil)-fenil)-pirimidin-2,4-diamina; (S)-5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)-fenil)-N4-(2-(isopropil-sulfonil)-fenil)-pirim¡din-2,4-diamina¡ (R)-5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)-fenil)-N4-(2-(isopropil-sulfonil)-fenil)-pirimidin-2,4-diamina; 5- cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-3-il)-fenil)-N4-(2-(isopropil-sulfonil) fenil)-pirimidin-2,4-diamina; y 6- {5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5-isopropoxi-2-(1 -metil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-isoindol- 1 -ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
6. El uso de la reivindicación 5, en donde el compuesto mencionado es la 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)-fenil)-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina.
7. El uso de la reivindicación 5, en donde el compuesto mencionado es la 6-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5-isopropoxi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona.
8. El uso de un compuesto de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R1 es halógeno; R2 es H; o en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un heteroarilo de 5 a 6 miembros, el cual comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; R3 es S02R7, en donde R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átom os de carbono; R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R5 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están un idos, forman u n anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, el cual comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N , O y S; para la elaboración de u n medicamento para el tratamiento de cáncer pulmonar no microcelular EM L4-ALK + , y opcionalmente resistente al crizotinib.
9. Una composición farmacéutica , la cual comprende un compuesto de la fórmula (I ): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R es halógeno; R2 es H ; o en donde R1 y R2 ju nto con los átomos de carbono con los que están u nidos, forman un heteroarilo de 5 a 6 miembros, el cual comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N , O y S ; R3 es S02R7, en donde R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R5 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un anillo heterocíciico de 5 a 6 miembros, el cual comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; para utilizarse en el tratamiento de cáncer pulmonar no microcelular EML4-ALK+, y opcionalmente resistente al crizotinib.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en donde el compuesto mencionado de la fórmula (I) se selecciona a partir del grupo: 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)-fenil)-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fen¡l]-p¡r¡m id ¡n-2,4-d ¡amina; 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)-fenil)-N4-(2-(isopropil-sulfonil)-fenil)-pirimidin-2,4-diamina; (S)-5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)-fenil)-N4-(2-(isopropil-sulfon¡l)-fenil)-pirimidin-2,4-diamina; (R)-5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(p¡peridin-2-il)-fenil)-N4-(2-(isopropil-sulfonil)-fenil)-pirimidin-2,4-diamina; 5- cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-3-il)-fehil)-N4-(2-(isopropil-sulfonil) fenil)-pirimidin-2,4-diamina; y 6- {5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5-isopropoxi-2-(1 -metil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
11. Un método para el tratamiento de una condición mediada por EML4-ALK+ que es cáncer pulmonar no microcelular, y opcionalmente resistente al crizotinib, el cual comprende administrar a una célula o a un sujeto, un compuesto de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R es halógeno; R2 es H; o en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un heteroarilo de 5 a 6 miembros, el cual comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; R3 es S02R7, en donde R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R5 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un anillo heteroclclico de 5 a 6 miémbfos, el cual comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S.
12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la condición mediada por EML4-ALK+ es cáncer pulmonar no microcelular EML4-ALK+.
13. El método de la reivindicación 11 ó 12, en donde R1 en la fórmula (I) es cloro.
14. El método de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde R4 en la fórmula (I) es isopropoxilo.
15. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en donde R5 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman -CH2-NR8-C(0)-, en donde R8 es hidrógeno o piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
16. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en donde el compuesto mencionado de la fórmula (I) se selecciona a partir del grupo: 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)-fenil)-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina; 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)-fenil)-N4-(2-(isopropil-sulfonil)-fenil)-pirimidin-2,4-diamina; (S)-5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)-fenil)-N4-(2-(isopropil-sulfonil)-fenil)-pirimidin-2,4-diamina; ¦ (R)-5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)-fenil)-N4-(2-(isopropil-sulfonil)-fenil)-pirimidin-2,4-diamina; 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperid¡n-3-il)-fenil)- N4-(2-(isopropil-sulfonil) fenil)-pirimidin-2,4-diamina; y 6-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5-isopropoxi-2-(1 -metil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
17. El método de la reivindicación 16, en donde el compuesto mencionado es la 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)-fenil)-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirim id in-2,4-d ¡amina.
18. El método de la reivindicación 16, en donde el compuesto mencionado es la 6-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pi rimidin-2-il-amino}-5-isopropoxi-2-(1 - me til-pipe ri din -4-il)-2, 3-d¡h¡dro-¡soindol-1-ona.
19. El método de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, en donde el sujeto mencionado es un sujeto humano o animal.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161438878P | 2011-02-02 | 2011-02-02 | |
| PCT/US2012/023669 WO2012106540A1 (en) | 2011-02-02 | 2012-02-02 | Methods of using alk inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2013008791A true MX2013008791A (es) | 2013-10-07 |
Family
ID=45582065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2013008791A MX2013008791A (es) | 2011-02-02 | 2012-02-02 | Metodos para usar inhibidores de alk. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8703787B2 (es) |
| EP (1) | EP2670401B1 (es) |
| JP (1) | JP5837095B2 (es) |
| KR (1) | KR101521861B1 (es) |
| CN (1) | CN103458881B (es) |
| AU (1) | AU2012212142B2 (es) |
| BR (1) | BR112013019643B1 (es) |
| CA (1) | CA2824092C (es) |
| CY (1) | CY1116662T1 (es) |
| DK (1) | DK2670401T3 (es) |
| EA (1) | EA023404B1 (es) |
| ES (1) | ES2543567T3 (es) |
| HR (1) | HRP20150946T1 (es) |
| HU (1) | HUE025395T2 (es) |
| ME (1) | ME02200B (es) |
| MX (1) | MX2013008791A (es) |
| PL (1) | PL2670401T3 (es) |
| PT (1) | PT2670401E (es) |
| RS (1) | RS54189B1 (es) |
| SI (1) | SI2670401T1 (es) |
| SM (1) | SMT201500300B (es) |
| WO (1) | WO2012106540A1 (es) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104854101B (zh) | 2012-11-06 | 2018-05-01 | 上海复尚慧创医药研究有限公司 | Alk激酶抑制剂 |
| IN2015DN04175A (es) * | 2012-11-07 | 2015-10-16 | Novartis Ag | |
| CN104109149B (zh) | 2013-04-22 | 2018-09-28 | 苏州泽璟生物制药有限公司 | 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 |
| ITMI20131124A1 (it) * | 2013-07-04 | 2015-01-05 | Univ Milano Bicocca | 2-acilamminotiazoli per il trattamento del cancro |
| US9783524B2 (en) | 2013-07-11 | 2017-10-10 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. | Protein tyrosine kinase modulators and methods of use |
| US20160361314A1 (en) * | 2013-08-28 | 2016-12-15 | Novartis Ag | Combination of an alk inhibitor and a cdk inhibitor for the treatment of cell proliferative diseases |
| CN104672214B (zh) * | 2013-12-03 | 2019-04-12 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 具有alk抑制活性的化合物及其制备与用途 |
| WO2015097621A2 (en) * | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations |
| KR101656382B1 (ko) * | 2014-02-28 | 2016-09-09 | 한국화학연구원 | 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물 |
| CN104876914B (zh) * | 2014-02-28 | 2017-04-19 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 |
| CA2952787A1 (en) * | 2014-06-17 | 2015-12-23 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Pyrimidine-2,4-diamine derivative and anticancer pharmaceutical composition comprising same as effective ingredient |
| CN105524045B (zh) * | 2014-10-22 | 2020-04-10 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 四环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 |
| CN106146525B (zh) * | 2015-04-10 | 2018-11-02 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 三并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 |
| WO2016169504A1 (zh) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | 广州再极医药科技有限公司 | 稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用 |
| CN106699743B (zh) | 2015-11-05 | 2020-06-12 | 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 | 嘧啶类衍生物及其用途 |
| CN106220608B (zh) * | 2016-07-25 | 2018-11-27 | 安润医药科技（苏州）有限公司 | 二苯氨基嘧啶及三嗪化合物、其药用组合物及用途 |
| CN107698603B (zh) * | 2016-08-09 | 2022-04-08 | 南京红云生物科技有限公司 | 噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 |
| EP4001273A3 (en) * | 2016-08-29 | 2022-08-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Aminopyrimidines as alk inhibitors |
| CN111484484B (zh) * | 2020-04-13 | 2021-11-23 | 沈阳药科大学 | 含芳杂环的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其制备与应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9311920D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| SG145749A1 (en) * | 2003-08-15 | 2008-09-29 | Novartis Ag | 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders |
| GB0419161D0 (en) * | 2004-08-27 | 2004-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2533575T3 (es) | 2006-07-10 | 2015-04-13 | Goji Limited | Método y sistema para calentamiento con microondas de multifrecuencia |
| CA2598893C (en) * | 2006-10-11 | 2012-04-10 | Astellas Pharma Inc. | Eml4-alk fusion gene |
| KR101364277B1 (ko) * | 2006-12-08 | 2014-02-21 | 아이알엠 엘엘씨 | 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 |
| PL2091918T3 (pl) * | 2006-12-08 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Związki i kompozycje jako inhibitory kinazy białkowej |
| EA018282B1 (ru) * | 2008-04-07 | 2013-06-28 | Айрм Ллк | Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы |
-
2012
- 2012-02-02 EP EP12703670.5A patent/EP2670401B1/en active Active
- 2012-02-02 ES ES12703670.5T patent/ES2543567T3/es active Active
- 2012-02-02 DK DK12703670.5T patent/DK2670401T3/en active
- 2012-02-02 AU AU2012212142A patent/AU2012212142B2/en active Active
- 2012-02-02 HU HUE12703670A patent/HUE025395T2/en unknown
- 2012-02-02 JP JP2013552637A patent/JP5837095B2/ja active Active
- 2012-02-02 PL PL12703670T patent/PL2670401T3/pl unknown
- 2012-02-02 RS RS20150563A patent/RS54189B1/en unknown
- 2012-02-02 EA EA201391114A patent/EA023404B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-02-02 SI SI201230285T patent/SI2670401T1/sl unknown
- 2012-02-02 WO PCT/US2012/023669 patent/WO2012106540A1/en active Application Filing
- 2012-02-02 CN CN201280007465.9A patent/CN103458881B/zh active Active
- 2012-02-02 US US13/981,046 patent/US8703787B2/en active Active
- 2012-02-02 KR KR1020137023001A patent/KR101521861B1/ko active IP Right Grant
- 2012-02-02 ME MEP-2015-127A patent/ME02200B/me unknown
- 2012-02-02 MX MX2013008791A patent/MX2013008791A/es unknown
- 2012-02-02 PT PT127036705T patent/PT2670401E/pt unknown
- 2012-02-02 CA CA2824092A patent/CA2824092C/en active Active
- 2012-02-02 BR BR112013019643-2A patent/BR112013019643B1/pt active IP Right Grant
-
2015
- 2015-08-28 CY CY20151100758T patent/CY1116662T1/el unknown
- 2015-09-07 HR HRP20150946TT patent/HRP20150946T1/hr unknown
- 2015-11-30 SM SM201500300T patent/SMT201500300B/it unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103458881A (zh) | 2013-12-18 |
| CA2824092A1 (en) | 2012-08-09 |
| CA2824092C (en) | 2020-06-30 |
| WO2012106540A1 (en) | 2012-08-09 |
| DK2670401T3 (en) | 2015-09-07 |
| SI2670401T1 (sl) | 2015-10-30 |
| SMT201500300B (it) | 2016-01-08 |
| BR112013019643A2 (pt) | 2016-10-04 |
| CY1116662T1 (el) | 2017-03-15 |
| PT2670401E (pt) | 2015-10-12 |
| EP2670401B1 (en) | 2015-06-10 |
| PL2670401T3 (pl) | 2015-11-30 |
| KR20130121174A (ko) | 2013-11-05 |
| HRP20150946T1 (hr) | 2015-10-09 |
| BR112013019643B1 (pt) | 2022-04-19 |
| EA201391114A1 (ru) | 2013-12-30 |
| ME02200B (me) | 2016-02-20 |
| ES2543567T3 (es) | 2015-08-20 |
| EA023404B1 (ru) | 2016-05-31 |
| AU2012212142A1 (en) | 2013-08-15 |
| RS54189B1 (en) | 2015-12-31 |
| US20130296357A1 (en) | 2013-11-07 |
| JP2014504646A (ja) | 2014-02-24 |
| EP2670401A1 (en) | 2013-12-11 |
| HUE025395T2 (en) | 2016-02-29 |
| US8703787B2 (en) | 2014-04-22 |
| KR101521861B1 (ko) | 2015-05-21 |
| JP5837095B2 (ja) | 2015-12-24 |
| CN103458881B (zh) | 2015-08-12 |
| AU2012212142B2 (en) | 2015-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2670401T3 (en) | Methods for using the ALK-inhibitors | |
| TWI389893B (zh) | 二（芳胺基）芳基化合物 | |
| JP6364546B2 (ja) | 抗腫瘍剤の副作用軽減剤 | |
| RU2749437C2 (ru) | Ингибиторы протеинкиназ, их способ получения и медицинское применение | |
| RU2660354C2 (ru) | Комбинированные продукты, содержащие ингибиторы тирозинкиназ, и их применение | |
| EP2872142A1 (en) | Method of treating gastrointestinal stromal tumors | |
| ES2930106T3 (es) | Compuesto derivado de pirrol-piridina, procedimiento para preparar el mismo y composición farmacéutica que contiene el mismo como ingrediente activo para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la proteína quinasa | |
| CN112955137A (zh) | 组合疗法 | |
| JP2017193553A (ja) | 神経線維腫症の処置のためのピリミジルアミノベンズアミド誘導体 | |
| JP2023553532A (ja) | 癌の処置のための併用療法 | |
| AU2019241625A1 (en) | Therapeutic agent for hepatocellular carcinoma | |
| CN103638028A (zh) | 嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物用于治疗全身性肥大细胞增多症的应用 | |
| KR20190110581A (ko) | 암 치료 | |
| TW201625254A (zh) | 以吡羧醯胺化合物作為有效成分之醫藥組成物 | |
| TW202140005A (zh) | 用於治療發炎疾病之新穎藥物 | |
| JP2023500755A (ja) | 癌細胞成長抑制効果を示す新規なヘテロ環置換ピリミジン誘導体及びそれを含む薬剤学的組成物 | |
| JP2021088508A (ja) | 肉腫治療剤 | |
| CN113543784A (zh) | 用于治疗或预防癌症的喹啉衍生物 | |
| WO2023196910A1 (en) | Methods of treating solid tumor using (19r)-5-chloro-3-ethyl-16-fluoro-10,19-dimethyl-20-oxa-3,4,10,11,23-pentaazapentacyclo[19.3.1.02,6.08,12.013,18]pentacosa-1(24),2(6),4,8,11,13,15,17,21(25),22-decaen-22-amine | |
| JP2010018601A (ja) | 複素環化合物、その製造法および用途 | |
| EP3231426A1 (en) | Pharmaceutical composition having bicyclic nitrogen-containing aromatic hetrocyclic amide compounds as active ingredient | |
| JP2010031001A (ja) | 複素環化合物、その製造法および用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GD | Licence granted | ||
| GB | Transfer or rights |
Owner name: NOVARTIS AG.* |
|
| GD | Licence granted |