CN115943147A - N-连接的大环7-(吡唑-5-基)-吲哚衍生物作为mcl-1抑制剂 - Google Patents
N-连接的大环7-(吡唑-5-基)-吲哚衍生物作为mcl-1抑制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及可用于受试者的治疗和/或预防的药剂，包含此类化合物的药物组合物，以及它们作为可用于治疗疾病诸如癌症的MCL‑1抑制剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及可用于受试者的治疗和/或预防的药剂，包含此类化合物的药物组合物，以及它们作为可用于治疗或预防疾病诸如癌症的MCL-1抑制剂的用途。
背景技术
细胞凋亡或程序性细胞死亡对于包括造血系统的许多器官的发育和体内平衡至关重要。细胞凋亡可通过由死亡受体介导的外源性途径或通过使用B细胞淋巴瘤(BCL-2)蛋白质家族的内源性途径引发。骨髓细胞白血病-1(MCL-1)是细胞存活调节剂的BCL-2家族的成员，并且是内源性细胞凋亡途径的关键介质。MCL-1是负责维持细胞存活的五种主要抗凋亡BCL-2蛋白(MCL-1、BCL-2、BCL-XL、BCL-w和BFL1/A1)之一。MCL-1连续地并直接地抑制促凋亡BCL-2家族蛋白Bak和Bax的活性，并且通过仅螯合BH3凋亡致敏蛋白诸如Bim和Noxa而间接地阻断细胞凋亡。在各种类型的细胞应激之后的Bak/Bax的活化导致线粒体外膜上的聚集，并且这种聚集促进孔形成、线粒体外膜潜力的丧失以及随后细胞色素C释放到细胞溶胶中。胞质细胞色素C结合Apaf-1并启动半胱天冬酶原9的募集以形成凋亡体结构(Cheng等人eLife 2016；5：e17755)。凋亡体的组装活化执行者半胱氨酸蛋白酶3/7，然后这些效应子半胱天冬酶裂解各种细胞质和核蛋白以诱导细胞死亡(Julian等人Cell Death andDifferentiation2017；24，1380-1389)。
避免细胞凋亡是癌症发展的确定标志并且促进肿瘤细胞的存活，否则肿瘤细胞将由于致癌应激、生长因子剥夺或DNA损伤而被消除(Hanahan和Weinberg.Cell 2011；1-44)。因此，令人惊讶地，相对于正常的非转化组织对应物，MCL-1在许多实体癌和血液癌症中高度上调。MCL-1的过表达与几种癌症的发病机理有关，其中它与不良结果、复发和侵袭性疾病相关。另外，MCL-1的过表达与以下癌症的发病机理有关：前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴母细胞白血病(ALL)。人MCL-1遗传基因座(1q21)在肿瘤中频繁扩增并定量增加总MCL-1蛋白水平(Beroukhim等人Nature 2010；463(7283)899-905)。MCL-1还介导对常规癌症治疗剂的抗性，并且响应于BCL-2功能的抑制而转录上调(Yecies等人Blood 2010；115(16)3304-3313)。
BCL-2的小分子BH3抑制剂已经在患有慢性淋巴细胞白血病的患者中表现出临床功效，并且被FDA批准用于患有CLL或AML的患者(Roberts等人NEJM 2016；374：311-322)。BCL-2拮抗作用的临床成功导致几种MCL-1BH3模拟物的研发，这些模拟物在血液恶性肿瘤和实体瘤的临床前模型中显示功效(Kotschy等人Nature 2016；538477-486，Merino等人Sci.Transl.Med；2017(9))。
MCL-1除了其在介导细胞存活中的典型作用之外还调节几种细胞过程，包括线粒体完整性和DNA损伤后的非同源末端连接(Chen等人JCI2018；128(1)：500-516)。MCL-1的遗传缺失示出了取决于发育时间和组织缺失的一系列表型。MCL-1敲除模型揭示了MCL-1的多种作用，并且功能丧失影响广泛的表型。全球MCL-1缺陷型小鼠显示胚胎致死性并且使用条件性遗传缺失的研究已经报告了线粒体功能障碍、自噬激活受损、B和T淋巴细胞减少、B和T细胞凋亡增加、以及心力衰竭/心肌病的发展(Wang等人Genes和Dev 2013；271351-1364，Steimer等人Blood 2009；(113)2805-2815)。
WO2018178226公开了MCL-1抑制剂和其使用方法。
WO2017182625公开了用于治疗癌症的大环MCL-1抑制剂。
WO2018178227公开了MCL-1抑制剂的合成。
WO2007008627公开了作为抗凋亡MCL-1蛋白活性抑制剂的取代的苯基衍生物。
WO2008130970公开了7-未取代的吲哚MCL-1抑制剂。
WO2008131000公开了7-取代的吲哚MCL-1抑制剂。
WO2020063792公开了吲哚大环衍生物。
WO2020103864公开了作为MCL-1抑制剂的大环吲哚。
WO2020151738公开了作为MCL-1抑制剂的大环稠合吡唑。
WO2020185606公开了作为MCL-1抑制剂的大环化合物。
仍然需要可用于治疗或预防癌症，诸如前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴母细胞白血病(ALL)的MCL-1抑制剂。
发明内容
本发明涉及式(I)的新型化合物：
以及其互变异构体和立体异构形式，其中
X1表示
其中″a″和″b″指示变量X1如何附接到所述分子的其余部分；
Ry表示卤基；
n表示0、1或2；
X2表示
其能够在两个方向上附接到所述分子的其余部分；
R1表示氢；或任选地被一个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：Het1、-OR3和-NR4aR4b；
R2表示氢；甲基；或任选地被一个选自下列的取代基取代的C2-6烷基：Het1、-OR3和-NR4aR4b；
R1a表示甲基或乙基；
R3表示氢、C1-4烷基或-C2-4烷基-O-C1-4烷基；
R4a和R4b各自独立地选自氢和C1-4烷基；
R5表示氢；甲基；或任选地被一个选自下列的取代基取代的C2-6烷基：C3-6环烷基、Het1、-NR4aR4b，以及
-OR3；
Het1表示含有一个或两个杂原子的4元至7元单环完全饱和的杂环基，所述杂原子各自独立地选自O、S和N，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；其中所述杂环基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：卤基、氰基和-O-C1-4烷基；
Y1表示-(CH2)m-或-S-；
m表示1或2；
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
另外，本发明涉及用作药物的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且涉及用于治疗或预防癌症的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个具体实施方案中，本发明涉及用于治疗或预防癌症的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物与另外的药剂组合用于治疗或预防癌症的用途。
此外，本发明涉及一种用于制备根据本发明的药物组合物的方法，其特征在于将药学上可接受的载体与治疗有效量的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物紧密混合。
本发明还涉及包含式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的药剂的产品，其作为组合制剂用于在治疗或预防癌症中同时、单独或依序使用。
另外，本发明涉及一种治疗或预防受试者的细胞增生性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如本文所定义的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物或组合。
具体实施方式
如本文所用，术语″卤基″或″卤素″表示氟、氯、溴和碘。
如本文所用，前缀″Cx-y″(其中x和y为整数)是指给定基团中的碳原子数。因此，C1-6烷基基团含有1至6个碳原子，依此类推。
如本文用作基团或基团的一部分的术语″C1-4烷基″表示具有1至4个碳原子的直链或支链完全饱和烃基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
如本文用作基团或基团的一部分的术语″C1-6烷基″表示具有1至6个碳原子的直链或支链完全饱和烃基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
如本文用作基团或基团的一部分的术语″C2-4烷基″表示具有2至4个碳原子的直链或支链完全饱和烃基，诸如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
如本文用作基团或基团的一部分的术语″C2-6烷基″表示具有2至6个碳原子的直链或支链完全饱和烃基，诸如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
如本文用作基团或基团的一部分的术语″C3-6环烷基″定义为具有3至6个碳原子的完全饱和的环状烃基，诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
技术人员清楚的是，S(＝O)2或SO2表示磺酰基部分。
技术人员清楚的是，CO或C(＝O)表示羰基部分。
含有各自独立地选自O、S和N的一个或两个杂原子的4元至7元单环完全饱和杂环基的非限制性示例包括但不限于四氢吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、1，4-二氧己环基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和氮杂环丁烷基。
通常，除非另外指明或从上下文中清楚地看出，每当术语″取代的″用于本发明中时，意指在使用″取代的″的表达中指出的原子或基团上的一个或多个氢，特别是1至4个氢，更特别是1至3个氢，优选地1或2个氢，更优选地1个氢被来自所示基团的选择替代，前提条件是不超过正常化合价，并且该取代产生化学稳定的化合物，即足够稳固以经受住从反应混合物分离至有用纯度的化合物。
取代基和/或变量的组合只有在这样的组合产生化学稳定的化合物时才是允许的。″稳定的化合物″意指足够稳固以经受住从反应混合物分离至有用纯度的化合物。
技术人员将理解，术语″任选地被取代的″意指在使用″任选地被取代的″的表达中所指示的原子或基团可以是或可以不是取代的(这分别意指取代的或未取代的)。
当在部分上存在两个或更多个取代基时，在可能的情况下并且除非另外指明或从上下文中清楚地看出，它们可替代相同原子上的氢，或者它们可替代该部分中不同原子上的氢原子。
如果未另外说明，Het1可适当地通过任何可用的环碳或氮原子附接到式(I)的分子的其余部分。
将清楚的是，式(I)的化合物的另选表示(式中具有结构X1)为：
将清楚的是，式(I)的化合物包括式(I-x)和(I-y)的化合物(X2的两个方向为
)
当任何变量在任何成分中出现一次以上时，每个定义是独立的。
当任何变量在任何式(例如式(I))中出现一次以上时，每个定义是独立的。
如本文所用，术语″受试者″是指动物，优选哺乳动物(例如，猫、狗、灵长类动物或人类)，更优选是或曾经是治疗、观察或实验对象的人类。
如本文所用，术语″治疗有效量″意指在组织系统或受试者(例如，人体)中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括缓解或逆转所治疗的疾病或障碍的症状)的活性化合物或药剂的量。
术语″组合物″旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。
如本文所用，术语″治疗″旨在指其中可存在疾病进展的减慢、中断、阻止或停止的所有过程，但不一定是指所有症状的完全消除。
如本文所用，术语″本发明的化合物″或″根据本发明的化合物″意指包括式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
如本文所用，具有仅显示为实线的键而不显示为实心楔形或散列楔形键或者以其他方式表示为在一个或多个原子周围具有特定构型(例如，R、S)的任何化学式设想了每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。
在上文和下文中，术语″式(I)的化合物″意指包括其互变异构体和其立体异构形式。
术语″立体异构体″、″立体异构形式″或″立体化学异构形式″在上文或下文中可互换使用。
本发明包括本发明化合物的所有立体异构体作为纯立体异构体或作为两种或更多种立体异构体的混合物。
对映体是互为不可重叠镜像的立体异构体。一对对映体的1∶1混合物是外消旋体或外消旋混合物。
阻转异构体(或阻转异构体(atropoisomers))是具有特定空间构型的立体异构体，由于大的空间位阻，其产生围绕单键的受限旋转。式(I)的化合物的所有阻转异构形式旨在包括在本发明的范围内。
特别地，本文公开的化合物由于围绕联芳基键的受限旋转而具有轴向手性，并且因此可作为阻转异构体的混合物存在。当化合物是纯的阻转异构体时，每个手性中心的立体化学可由Ra或Sa指定。此类名称还可用于富含一种阻转异构体的混合物。阻转异构和轴向手性以及构型分配规则的进一步描述可见于Eliel，E.L.&Wilen，S.H.′Stereochemistryof Organic Compounds′ John Wiley and Sons，Inc.1994。
非对映体(或非对映异构体)是不为对映体的立体异构体，即它们不与镜像相关。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。
二价环状饱和或部分饱和基团上的取代基可具有顺式或反式构型；例如，如果化合物含有二取代的环烷基基团，则取代基可以是顺式或反式构型。
因此，只要化学上可能，本发明包括对映体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体以及它们的混合物。
所有那些术语，即对映体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体以及它们的混合物的含义是技术人员已知的。
根据Cahn-Ingold-Prelog系统指定绝对构型。非对称原子处的构型由R或S指定。绝对构型未知的拆分的立体异构体可根据其旋转平面偏振光的方向由(+)或(-)指定。例如，绝对构型未知的拆分的对映体可根据其旋转平面偏振光的方向由(+)或(-)指定。旋光性的(Ra)-和(Sa)-阻转异构体可使用手性合成子、手性试剂或手性催化剂来制备，或使用本领域熟知的常规技术诸如手性HPLC来拆分。
当鉴定特定的立体异构体时，这意味着所述立体异构体基本上不合，即与小于50％，优选地小于20％，更优选地小于10％，甚至更优选地小于5％，特别地小于2％以及最优选地小于1％相关的其他立体异构体。因此，当式(I)的化合物例如指定为(R)时，这意味着化合物基本上不含(S)异构体；当式(I)的化合物例如指定为E时，这意味着化合物基本上不合Z异构体；当式(I)的化合物例如指定为顺式时，这意味着化合物基本上不合反式异构体；当式(I)的化合物例如指定为Ra时，这意味着化合物基本上不合Sa阻转异构体。
药学上可接受的盐，特别是药学上可接受的加成盐包括酸加成盐和碱加成盐。此类盐可通过常规方法形成，例如通过游离酸或游离碱形式与一个或多个当量的适当碱或酸，任选地在溶剂中或在盐不溶于其中的介质中反应，接着使用标准技术(例如，真空、通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质。盐还可通过使盐形式的本发明化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备，例如使用合适的离子交换树脂。
如上文或下文提及的药学上可接受的盐是指包含式(I)的化合物和其溶剂化物能够形成的治疗活性的非毒性酸和非毒性碱盐形式。
合适的酸包括例如无机酸，诸如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸，诸如例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸。相反地，所述盐形式可通过用适当的碱处理而转化成游离碱形式。
含有酸性质子的式(I)的化合物和其溶剂化物也可通过用适当的有机碱和无机碱处理而转化成其无毒的金属或胺盐形式。
适当的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属和碱土金属盐(例如锂、钠、钾、铯、镁、钙盐等)、与有机碱的盐，该有机碱例如伯、仲和叔脂族和芳族胺，诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉；苄星、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐以及与氨基酸(诸如例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。相反，盐形式可通过用酸处理而转化成游离酸形式。
术语溶剂化物包括式(I)的化合物能够形成的溶剂加成形式及其盐。此类溶剂加成形式的示例为例如水合物、醇化物等。
在下述方法中制备的本发明化合物可以对映体的混合物，特别是对映体的外消旋混合物的形式合成，所述混合物可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。分离式(I)的化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物的对映体形式的方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构体形式还可衍生自适当起始物质的对应纯立体化学异构体形式，前提条件是反应立体特异性地发生。优选地，如果需要特定的立体异构体，则所述化合物将通过立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地采用光学纯的起始物质。
如本文所用，术语″光学纯″意指产物含有至少80重量％的一种对映体和20重量％或更少的另一种对映体。优选地，产物含有至少90重量％的一种对映体和10重量％或更少的另一种对映体。在最优选的实施方案中，术语″光学纯″意指组合物含有至少99重量％的一种对映体和1％或更少的另一种对映体。
本发明还涵盖本发明的同位素标记的化合物，其与本文所述的那些相同，但事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数(或在自然界中发现的最丰富的原子质量或质量数)的原子替代。
在本发明化合物的范围内设想如本文指定的任何特定原子或元素的所有同位素和同位素混合物，无论是天然存在还是合成产生，无论是天然丰度还是同位素富集形式。可掺入到本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。优选地，同位素选自2H、3H、11C和18F的组。更优选地，同位素为2H。特别地，氘代化合物旨在包括在本发明的范围内。
本发明的某些同位素标记的化合物(例如，用3H和14C标记的那些)可用于例如底物组织分布测定。氚化(3H)和碳-14(14C)同位素因其易于制备和可检测性而有用。此外，用较重的同位素诸如氘(即，2H)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势(例如，体内半衰期延长或需要的剂量减少)并且因此在一些情况下可以是优选的。正电子发射同位素诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究。癌症中的PET成像可用于帮助定位和识别肿瘤、对疾病进行分期并确定合适的治疗。人癌细胞过表达许多受体或蛋白，它们是潜在的疾病特异性分子靶标。以高亲和力和特异性结合肿瘤细胞上的此类受体或蛋白质的放射性标记的示踪剂具有用于诊断成像和靶向放射性核素疗法的巨大潜力(Charron，Carlie L.等人Tetrahedron Lett.2016，57(37)，4119-4127)。另外，靶特异性PET放射性示踪剂可用作生物标志物以通过例如测量靶表达和治疗反应来检查和评估病理学(Austin R.等人Cancer Letters(2016)，doi：10.1016/j.canlet.2016.05.008)。
本发明尤其涉及如本文所定义的式(I)的化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中
X1表示
其中″a″和″b″指示变量X1如何附接到所述分子的其余部分；
Ry表示卤基；
n表示0或1；
X2表示
其能够在两个方向上附接到所述分子的其余部分；
R1表示甲基；
R2表示甲基；或任选地被一个选自下列的取代基取代的C2-6烷基：-OR3和-NR4aR4b；
R1a表示甲基；
R3表示C1-4烷基或-C2-4烷基-O-C1-4烷基；
R4a和R4b各自独立地选自氢和C1-4烷基；
R5表示甲基；或任选地被一个-OR3取代的C2-6烷基；
Y1表示-(CH2)m-或-S-；
m表示1。
本发明尤其涉及如本文所定义的式(I)的化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中
X1表示
其中″a″和″b″指示变量X1如何附接到所述分子的其余部分；
Ry表示氟；
n表示1；
X2表示
其能够在两个方向上附接到所述分子的其余部分；
R1表示甲基；
R2表示甲基；或任选地被一个选自下列的取代基取代的C2-6烷基：-OR3和-NR4aR4b；
R1a表示甲基；
R3表示C1-4烷基或-C2-4烷基-O-C1-4烷基；
R4a和R4b各自独立地选自氢和C1-4烷基；
R5表示甲基；或任选地被一个-OR3取代的C2-6烷基；
Y1表示-(CH2)m-或-S-；
m表示1。
本发明尤其涉及如本文所定义的式(I)的化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中
X1表示
其中″a″和″b″指示变量X1如何附接到所述分子的其余部分；
Ry表示卤基；
n表示0或1；
X2表示
其能够在两个方向上附接到所述分子的其余部分；
R1表示甲基；
R2表示甲基；
R1a表示甲基；
R3表示-C2-4烷基-O-C1-4烷基；
R5表示甲基；或任选地被一个-OR3取代的C2-6烷基；
Y1表示-(CH2)m-或-S-；
m表示1。
本发明尤其涉及如本文所定义的式(I)的化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中
X1表示
其中″a″和″b″指示变量X1如何附接到所述分子的其余部分；
Ry表示氟；
n表示1；
X2表示
其能够在两个方向上附接到所述分子的其余部分；
R1表示甲基；
R2表示甲基；
R1a表示甲基；
R3表示-C2-4烷基-O-C1-4烷基；
R5表示甲基；或任选地被一个-OR3取代的C2-6烷基；
Y1表示-(CH2)m-或-S-；
m表示1。
本发明尤其涉及如本文所定义的式(I)的化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中
X1表示
其中″a″和″b″指示变量X1如何附接到所述分子的其余部分；
Ry表示卤基；
n表示0或1；
X2表示
其能够在两个方向上附接到所述分子的其余部分；
R1表示甲基；
R2表示甲基；
R1a表示甲基；
R5表示甲基；或任选地被一个-OR3取代的C2-6烷基；
R3表示-C2-4烷基-O-C1-4烷基；
Y1表示-S-；
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明尤其涉及如本文所定义的式(I)的化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中
X1表示
其中″a″和″b″指示变量X1如何附接到所述分子的其余部分；
Ry表示氟；
n表示1；
X2表示
其能够在两个方向上附接到所述分子的其余部分；
R1表示甲基；
R2表示甲基；
R1a表示甲基；
R5表示任选地被一个-OR3取代的C2-6烷基；
R3表示-C2-4烷基-O-C1-4烷基；
Y1表示-S-；
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明尤其涉及如本文所定义的式(I)的化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中
X1表示
其中″a″和″b″指示变量X1如何附接到所述分子的其余部分；
n表示0；
X2表示
其能够在两个方向上附接到所述分子的其余部分；
R1表示甲基；
R2表示甲基；
Rla表示甲基；
R5表示甲基；或任选地被一个-OR3取代的C2-6烷基；
R3表示-C2-4烷基-O-C1-4烷基；
Y1表示-S-；
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Y1表示-S-。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Ry表示氟。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中n表示1；并且
Ry表示氟。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R1表示氢。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R1表示甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R2表示甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R5表示甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R5表示乙基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R5表示甲基；或任选地被C3-6环烷基或Het1取代的C2-6烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R5表示甲基；或任选地被一个-OR3取代的C2-6烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R5表示任选地被一个-OR3取代的C2-6烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R5表示任选地被一个-OR3取代的C2-6烷基，并且R3表示-C2-4烷基-O-C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R5表示被一个-OR3取代的C2-6烷基，并且R3表示-C2-4烷基-O-C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中n表示0。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中n表示1。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中n表示2。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中m表示1。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中m表示2。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het1通过氮原子附接到式(I)的分子的其余部分。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中n为1并且其中Ry位于如下所示的3位：
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中n为1并且其中Ry位于如下所示的3位；并且其中Ry表示氟：
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中式(I)的化合物限于式(I-x)的化合物：
将清楚的是，式(I-x)的结构中的所有变量如针对如任何其他实施方案中所提及的式(I)的化合物或其任何子组所定义。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中式(I)的化合物限于式(I-y)的化合物：
将清楚的是，式(I-y)的结构中的所有变量如针对如任何其他实施方案中所提及的式(I)的化合物或其任何子组所定义。
在一个实施方案中，本发明涉及如通用反应方案中所定义的式(I)的子组。
在一个实施方案中，式(I)的化合物选自由以下项组成的组：示例性化合物、其互变异构体和立体异构形式、其任何药学上可接受的盐和溶剂化物中的任一者。
上述实施方案的所有可能的组合被认为包含在本发明的范围内。
制备化合物的方法
在该部分中，如在所有其他部分中，除非上下文另外指示，否则对式(I)的提及还包括如本文所定义的所有其他子组和其示例。
式(I)的化合物的一些典型示例的一般制备描述于下文和示例中，并且通常由可商购获得或通过有机化学领域技术人员常用的标准合成方法制备的起始材料制备。下面的方案仅意在代表本发明的示例，而绝无意于限制本发明。
另选地，本发明的化合物还可通过如下文一般方案中所述的类似反应方案与本领域技术人员常用的标准合成方法结合来制备。
技术人员将认识到，在方案中描述的反应中，尽管这并不总是明确示出的，但可能需要保护最终产物中期望的反应性官能团(例如羟基、氨基或羧基基团)，以避免它们不期望地参与反应。通常，可根据标准实践使用常规保护基团。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
技术人员将认识到，在方案中描述的反应中，在惰性气氛下，例如在N2-气体气氛下进行反应可能是可取的或必要的。
对于技术人员显而易见的是，可能需要在反应后处理之前冷却反应混合物(是指分离和纯化化学反应的产物所需的一系列操作，例如淬灭、柱色谱法、萃取)。
技术人员将认识到，在搅拌下加热反应混合物可增强反应结果。在一些反应中，可使用微波加热代替常规加热来缩短总反应时间。
技术人员将认识到，下文方案中所示的化学反应的另一顺序也可产生所需的式(I)的化合物。
技术人员将认识到，下文方案中所示的中间体和最终化合物可根据本领域技术人员熟知的方法进一步官能化。本文所述的中间体和化合物可以游离形式或作为其盐或溶剂化物分离。本文所述的中间体和化合物可以互变异构体和立体异构形式的混合物的形式合成，所述互变异构体和立体异构形式可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。
式(I)的化合物可根据方案1制备，
-通过使式(II)的中间体(其中X1、X2、Y1、R5和(Ry)n如式(I)中所定义)与合适的碱(例如LiOH或NaOH)在合适的溶剂(例如水或水和合适的有机溶剂(诸如二噁烷或THF，或MeOH和THF的混合物)的混合物)中，在合适的温度(诸如室温或60℃)下反应。
-式(II)的中间体可通过使式(III)的中间体与合适的试剂(例如，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二叔丁酯(DTBAD))在合适的膦(例如三苯基膦(PPh3)存在下，在合适的溶剂(例如THF、甲苯或它们的混合物)中，在合适的温度(例如室温或70℃)下反应来制备。
-式(III)的中间体可通过使式(IV)的中间体(其中Y2为C＝O并且R’为Me)与合适的还原剂(例如BH3.DMS(硼烷二甲硫醚))在合适的溶剂(例如THF)中，在合适的温度(例如室温或50℃)下反应来制备。
-另选地，式(III)的中间体可通过使式(IV)的中间体(其中Y2为CH2并且R’为合适的保护基，诸如叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS))与合适的脱保护剂(例如四丁基氟化铵(TBAF))在合适的溶剂(例如，THF)中，在合适的温度(例如室温)下反应来制备。
技术人员将理解，这整个合成途径可遵循R5为H(氢)。在这种情况下，R5(在该情况下，如式(I)中所定义)可通过使式(II)的中间体(其中R5为氢)与合适的烷基化剂R5L(其中L是合适的离去基团，例如1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷))在合适的碱(例如，Cs2CO3)存在下，在合适的溶剂(例如DMF中)，在合适的温度(例如50℃)下反应来引入。
式(IV)的化合物(其中Y1被定义为S(硫)，并且X1、X2、R5和(Ry)n如式(I)中所定义，Hal被定义为合适的卤素，并且Y2/R’为C＝O/Me或Y2/R′为CH2/TBDMS)可根据方案2制备，
-通过使式(V)的中间体与合适的乙酰氧基-萘基硫酯(例如硫代
乙酸、S-[4-(乙酰氧基)-2-萘基]酯(CAS[2143010-96-0])在合适的碱(例如K2CO3)存在下，在合适的溶剂(例如MeOH或THF、或它们的混合物)中，在合适的温度(例如室温)下反应。
-式(V)的中间体可通过使式(VI)的中间体与合适的离去基团前体(例如MsCl)在合适的碱(例如Et3N)存在下，在合适的溶剂(例如DCM)中，在合适的温度(例如0℃或室温)下反应来制备。
-式(VI)的中间体可通过使式(VII)的中间体与合适的氢化剂(例如氢)在合适的催化剂(例如Pd/C)存在下，在合适的溶剂(例如EtOAc)中，在合适的温度(例如室温)下反应来制备。
-式(VII)的中间体可通过使式(VIII)的中间体与式(IX)的中间体在合适的碱(例如二异丙基乙胺(DIPEA))和合适的催化剂(例如双(三叔丁基膦)钯(0)(Pd(tBu3P)2))存在下，在合适的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF))中，在合适的温度(例如120℃)下反应来制备。
式(VIII)的中间体(其中X1、R5和(Ry)n如式(I)中所定义并且Y2/R′为C＝O/Me或Y2/R′为CH2/TBDMS)可根据方案3制备，
-通过使式(X)的中间体与合适的氧化剂(例如过氧化氢)在合适的溶剂(例如THF)中，在合适的温度(例如室温)下反应。
-式(X)的中间体可通过使式(XI)的中间体与合适的脱水剂(例如2-硝基苯基硒基氰酸酯)在合适的活化剂(例如三正丁基膦)存在下，在合适的溶剂(例如THF)中，在合适的温度(例如室温)下反应来制备。
-式(XI)的中间体可通过使式(XII)的中间体(其中P1为合适的保护基团，例如TBDMS)与合适的脱保护剂(例如TBAF)在合适的溶剂(例如THF)中，在合适的温度(例如室温)下反应来制备。
-对于技术人员而言清楚的是，对于式(XI)的中间体的合成而言，当Y2为CH2时，将需要重视在P1和R’之间的保护基团的正交性。
-式(XII)的中间体可通过使式(XIII)的中间体与合适的烷基化剂(例如甲基碘)在合适的碱(例如Cs2CO3)的存在下，在合适的溶剂(例如DMF)中，在合适的温度(例如室温)下反应来制备。
-式(XIII)的中间体可通过使式(XIV)中间体(其中Y2为C＝O且R′＝Me(7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯，CAS[2143010-85-7])与式(XV)中间体(其中R1和R1a如式(I)中所定义)，在合适的碱(例如K2CO3)和合适的催化剂(例如双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)(Pd(两性)Cl)2)(CAS[887919-35-9])的存在下，在合适的溶剂(例如1，4-二噁烷和水的混合物)中，在合适的温度(例如，80℃)下反应来制备。
-另选地，该整个合成途径可在其通过合适的保护基团试剂(例如，TBDMSC1(叔丁基二甲基氯硅烷))保护之后在合适的碱(例如Et3N(三乙胺)或DMAP(4-二甲基氨基吡啶)或它们的混合物)的存在下，在合适的溶剂(例如THF)中，在合适的温度(例如室温)下从7-溴-6-氯-3-(3-羟丙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(CAS[2245716-18-9])开始，得到中间体，其中Y2为CH2并且R′为合适的保护基团，诸如TBDMS。
式(XV)的中间体(其中R1、R1a如式(I)中所定义，(RO)2为合适的酯基团，例如频哪醇酯基，并且P1为合适的保护基团，例如TBDMS)可根据方案4制备，
-可通过使式(XVI)的中间体与合适的硼酸盐前体(例如，2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷(CAS[61676-62-8]))在合适的碱(例如丁基锂(BuLi))存在下，在合适的溶剂(例如，四氢呋喃(THF))中，在合适的温度(例如-78℃或室温)下反应来制备。
-式(XVI)的中间体可通过使式(XVII)的中间体与合适的溴化剂(例如N-溴代琥珀酰亚胺)在合适的溶剂(例如DCM)中，在合适的温度(例如0℃或室温)下反应来制备。
-式(XVII)的中间体可通过使合适的吡唑(XVIII)(例如，3，4-二甲基-1H-吡唑[2820-37-3]与合适的受保护的烷基化剂(例如，(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(CAS[89031-84-5]))，在合适的碱(例如NaH)存在下，在合适的溶剂(例如DMF)中，在合适的温度(例如0℃或室温)下反应来制备。
-对于技术人员来说清楚的是，可以在式(XVII)的中间体的合成期间获得异构体的混合物，其中可使用合适的方法(例如柱色谱法)
来分离期望的异构体。
式(IX)的中间体(其中R2如式(I)中所定义，Hal被定义为合适的卤素，例如Br，并且X2为适当取代的吡唑基基团)可根据方案5制备，
-通过使式(XIX)的中间体与合适的还原剂(例如NaBH4)在合适的溶剂(例如MeOH)中，在合适的温度(例如15℃)下反应。
-式(XIX)的中间体可通过使式(XX)的中间体与合适的酰化剂(例如DMF)在合适的碱(例如丁基锂(BuLi))存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃(THF))中，在合适的温度(例如-78℃)下反应来制备。
-式(XX)的中间体是可商购获得的或可根据文献中描述的程序制备。
式(IV)的化合物(其中X1、X2、R5和(Ry)n如式(I)中所定义，Hal被定义为合适的卤素，并且Y2/R’为C＝O/Me或Y2/R′为CH2/TBDMS，Y1被定义为(CH2)m，并且m如式(I)中所定义)可根据方案6制备，
-通过使式(XXI)的中间体(其中Y3为直接键或CH2)与合适的氢化剂(例如氢气)在合适的催化剂(例如Pd/C)存在下，在合适的溶剂(例如乙酸乙酯(EtOAc)中，在合适的温度(例如室温)下反应。
-式(XXI)的中间体可通过使式(XXII)的中间体与式(XXIII)的中间体(其中Y3为直接键或CH2)在合适的碱(例如NaH)存在下，在合适的溶剂(例如THF)中，在合适的温度(例如室温)下反应来制备。
-式(XXII)的中间体可通过使式(XXIV)的中间体与合适的保护基团前体(例如TBDMSCl)在合适的碱(例如咪唑)存在下，在合适的溶剂(例如DCM)中，在合适的温度(例如室温)下反应来制备。
-式(XXIV)的中间体可通过使式(VI)的中间体与合适的氧化剂(例如MnO2)在合适的溶剂(例如DCM)中，在合适的温度(例如溶剂的回流温度)下反应来制备。
式(XXIII)的中间体(其中Y3为直接键或CH2、Ry和n如式(I)中所定义，Hal被定义为合适的卤素并且P2是合适的保护基团，例如，叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS))可根据方案7制备，
-通过使式(XXV)的中间体(其中L为合适的离去基团，例如甲磺酸酯基)与合适的膦(例如PPh3)在合适的溶剂(例如乙腈)中，在合适的温度(例如85℃)下反应。
-式(XXV)的中间体可通过使式(XXVI)的中间体与合适的活化剂(例如甲磺酰氯(MsCl))在合适的碱(例如DIPEA)存在下，在合适的溶剂(例如DCM)中，在合适的温度(例如室温)下反应来制备。
-式(XXVI)的中间体可通过使式(XXVII)的中间体与合适的还原剂(例如LiAlH4)在合适的溶剂(例如THF)中，在合适的温度(例如0℃)下下反应来制备。
-式(XXVII)的中间体可通过使式(XXVIII)的中间体与合适的保护基团(例如TBDPSCl)在合适的碱(例如咪唑)存在下，在合适的溶剂(例如DMF)中，在合适的温度(例如室温)下反应来制备。
-式(XXVIII)的中间体是可商购获得的或可以类似于文献中描述的程序制备。
另选地，式(IV)的中间体(其中X1、X2、R5、和(RY)n如式(I)中所定义，并且Y2/R’为C＝O/Me或Y2/R’为CH2/TBDMS，Hal被定义为合适的卤素，Y1被定义为(CH2)m并且m如式(I)中所定义)可以根据方案8制备，
-通过使式(XXIX)的中间体与合适的氢化剂(例如氢气)在合适的催化剂(例如Pd/C 10％)的存在下，在合适的溶剂(例如MeOH)中，在合适的温度(例如室温)下反应。
-式(XXIX)的中间体可通过使式(XXX)的中间体(其中P2为合适的保护基团，例如TBDPS)与合适的脱保护基团(例如TBAF)在合适的溶剂(例如THF)中，在合适的温度(例如室温)下反应来制备。
-式(XXX)的中间体可通过使式(VIII)的中间体与式(XXXI)的中间体在合适的碱(例如DIPEA)的存在下，在合适的催化剂(例如Pd(tBu3P)2)的存在下，在合适的溶剂(例如DMF)中，在合适的温度(例如120℃)下反应来制备。
式(XXXI)的中间体(其中X2、Ry和n如式(I)中所定义，Y2为CH2，P2为合适的保护基团，例如TBDPS，并且Hal被定义为合适的卤素，例如溴化物)可根据方案9制备，
-通过使式(XXXII)的中间体与合适的氢化剂(例如氢)在合适的催化剂(例如PtO2)的存在下，在合适的溶剂(例如EtOAc)中，在合适的温度(例如室温)下反应。
-式(XXXII)的中间体可通过使式(XXXIII)的中间体与式(XXXIV)的中间体在合适的碱(例如NaH)的存在下，在合适的溶剂(例如THF)中，在合适的温度(例如-30℃或0℃)下反应来制备。
-式(XXXIV)的中间体可通过使合适的式(XXXV)(其中L为合适的离去基团)的卤代杂环(例如3-溴-5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(CAS[2109428-60-4]))与合适的膦(例如PPh3)在合适的溶剂(例如乙腈(ACN))中，在合适的温度(例如85℃)下反应来制备。
式(XXXIII)的中间体(其中Ry和n如式(I)中所定义并且P2为合适的保护基团，例如TBDPS)可根据方案10制备
-通过使式(XXXVI)的中间体与合适的氧化剂(例如MnO2)在合适的溶剂(例如乙腈)中，在合适的温度(例如60℃)下反应。
-式(XXXVI)的中间体可通过使式(XXXVII)的中间体与合适的还原剂(例如LiAlH4)在合适的溶剂(例如THF)中，在合适的温度(例如0℃)下反应来制备。
-式(XXXVII)的中间体可通过使式(XXXVIII)的中间体与合适的保护试剂(例如叔丁基(氯)二苯基硅烷(TBDPSCl)或4-甲氧基苄基氯(PMBCl))在合适的碱(例如咪唑或NaH)的存在下，在合适的溶剂(例如DMF)中，在合适的温度(例如室温)下反应来制备。
-式(XXXVIII)的中间体是可商购获得的或可根据文献中描述的程序制备。
式(XXXV)的中间体(其中X2如式(I)中所定义，L为合适的离去基团(例如氯化物)，并且Hal被定义为合适的卤素(例如溴化物))可根据方案11制备，
-通过使式(XXXIX)的中间体与合适的活化剂(例如亚硫酰氯)在合适的溶剂(例如DCM)中，在合适的温度(例如室温)下反应。
-式(XXXIX)的中间体可通过使式(XL)的中间体与合适的还原剂(例如NaBH4)在合适的溶剂(例如MeOH)中，在合适的温度(例如15℃)下反应来制备。
-式(XL)的中间体可通过使式(XLI)的中间体与合适的酰化剂(例如DMF)在合适的碱(例如BuLi)的存在下，在合适的溶剂(例如THF)中，在合适的温度(例如-78℃)下反应来制备。
-式(XLI)的中间体是可商购获得的或可根据文献中描述的程序制备。
应当理解，在存在合适的官能团的情况下，各种式的化合物或在其制备中使用的任何中间体可通过采用缩合、取代、氧化、还原或裂解反应的一种或多种标准合成方法进一步衍生化。特定的取代方法包括常规的烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、磺酰化、卤化、硝化、甲酰化和偶联程序。
式(I)的化合物可以对映体的外消旋混合物的形式合成，所述混合物可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。含有碱性氮原子的式(I)的外消旋化合物可通过与合适的手性酸反应转化成对应的非对映体盐形式。随后例如通过选择性或分级结晶分离所述非对映体盐形式，并且通过碱从其中释放对映体。分离式(I)的化合物的对映体形式的替代方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构体形式还可衍生自适当起始物质的对应纯立体化学异构体形式，前提条件是反应立体特异性地发生。
在本发明化合物的制备中，可能需要保护中间体的末端官能团(例如，伯胺或仲胺)。对这种保护的需要将根据末端官能团的性质和制备方法的条件而变化。本领域技术人员容易地确定对这种保护的需要。对于保护基团和其用途的一般描述，参见T.W.Greeneand P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley，Hoboken，NewJersey，2007。
化合物的药理学
已经发现，本发明的化合物抑制一种或多种MCL-1活性，诸如MCL-1抗凋亡活性。
MCL-1抑制剂是阻断一种或多种MCL-1功能的化合物，诸如结合和抑制促效应子Bak和Bax或仅BH3的敏化剂(诸如Bim、Noxa或Puma)的能力。
本发明的化合物可抑制MCL-1促存活功能。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防，特别是治疗易受免疫系统的作用影响的疾病诸如癌症。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物例如通过免疫调节表现出抗肿瘤特性。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防癌症的方法，其中所述癌症选自本文所述的那些，所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症选自由以下项组成的组：急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、B细胞急性淋巴母细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、膀胱癌、乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、结肠腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、滤泡性淋巴瘤、胃癌、头颈癌(包括但不限于头颈部鳞状细胞癌)、造血系统癌症、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、肝癌、肺癌(包括但不限于肺腺癌)、淋巴瘤、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、意义不明的单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、骨髓增殖性肿瘤、卵巢癌、卵巢透明细胞癌、卵巢浆液性囊腺瘤、胰腺癌、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠腺癌、肾细胞癌、冒烟型多发性骨髓瘤、T细胞急性淋巴母细胞白血病、T细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症优选地自由以下项组成的组：急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、B细胞急性淋巴母细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、造血系统癌症、霍奇金淋巴瘤、肺癌(包括但不限于肺腺癌)、淋巴瘤、意义不明的单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、骨髓增殖性肿瘤、冒烟型多发性骨髓瘤、T细胞急性淋巴母细胞白血病、T细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症选自由以下项组成的组：腺癌、良性单克隆丙种球蛋白病、胆道癌(包括但不限于胆管癌)、膀胱癌、乳腺癌(包括但不限于乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)、脑癌(包括但不限于脑膜瘤)、神经胶质瘤(包括但不限于星形细胞瘤、少突神经胶质瘤；成神经管细胞瘤)、支气管癌、宫颈癌(包括但不限于子宫颈腺癌)、脊索瘤、绒毛膜癌、结肠直肠癌(包括但不限于结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)、上皮癌、内皮肉瘤(包括但不限于卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)、子宫内膜癌(包括但不限于子宫癌、子宫肉瘤)、食道癌(包括但不限于食道腺癌、巴雷特腺癌)、尤因肉瘤、胃癌(包括但不限于胃腺癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈癌(包括但不限于头颈部鳞状细胞癌)、造血系统癌症(包括但不限于白血病，诸如急性淋巴细胞白血病(ALL)(包括但不限于B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如B细胞CLL、T细胞CLL)、淋巴瘤诸如霍奇金淋巴瘤(HL)(包括但不限于B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如B细胞NHL，诸如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(包括但不限于粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(包括但不限于华氏巨球蛋白血症)、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、毛细胞白血病(HCL)、前体B淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、T细胞NHL诸如前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(包括但不限于蕈样真菌病、塞扎里综合征)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、一种或多种上述白血病/淋巴瘤的混合物、多发性骨髓瘤(MM)、重链病(包括但不限于α链病、γ链病、μ链病)、免疫细胞淀粉样变性、肾癌(包括但不限于肾母细胞瘤(又名威尔姆斯肿瘤)、肾细胞癌)、肝癌(包括但不限于肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)、肺癌(包括但不限于支气管癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状肺癌(SLC)、肺腺癌、路易士肺癌、肺神经内分泌肿瘤、典型类癌、非典型类癌、小细胞肺癌(SCLC)和大细胞神经内分泌癌)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生异常(MPD)、真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、原因不明的骨髓外造血(AMM)(又名骨髓纤维化(MF))、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、卵巢癌(包括但不限于囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)、胰腺癌(包括但不限于胰腺癌、胰管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)、胰岛细胞肿瘤)、前列腺癌(包括但不限于前列腺腺癌)、皮肤癌(包括但不限于鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底细胞癌(BCC))和软组织肉瘤(例如恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症选自由以下项组成的组：良性单克隆丙种球蛋白病、乳腺癌(包括但不限于乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)、造血系统癌症(包括但不限于白血病，诸如急性淋巴细胞白血病(ALL)(包括但不限于B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如B细胞CLL、T细胞CLL)、淋巴瘤诸如霍奇金淋巴瘤(HL)(包括但不限于B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如B细胞NHL，诸如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(包括但不限于粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(包括但不限于华氏巨球蛋白血症)、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、毛细胞白血病(HCL)、前体B淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、T细胞NHL诸如前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(包括但不限于蕈样真菌病、塞扎里综合征)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、一种或多种上述白血病/淋巴瘤的混合物、多发性骨髓瘤(MM)、重链病(包括但不限于α链病、γ链病、μ链病)、免疫细胞淀粉样变性、肝癌(包括但不限于肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)、肺癌(包括但不限于支气管癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状肺癌(SLC)、肺腺癌、路易士肺癌、肺神经内分泌肿瘤、典型类癌、非典型类癌、小细胞肺癌(SCLC)和大细胞神经内分泌癌)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生异常(MPD)和前列腺癌(包括但不限于前列腺腺癌)。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症选自由以下项组成的组：前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴母细胞白血病(ALL)。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
根据本发明的化合物或包含所述化合物的药物组合物还可具有与免疫调节剂组合的治疗应用，诸如PD1/PDL1免疫检查点轴的抑制剂，例如结合和/或抑制PD-1的活性或PD-L1和/或CTLA-4的活性的抗体(或肽)或靶向肿瘤相关抗原的工程化嵌合抗原受体T细胞(CART)。
根据本发明的化合物或包含所述化合物的药物组合物还可与放射疗法或化学治疗剂(包括但不限于抗癌剂)或向患有癌症的受试者施用的任何其他药剂组合，用于治疗所述受试者的癌症或用于治疗或预防与所述受试者癌症的治疗相关的副作用。
根据本发明的化合物或包含所述化合物的药物组合物还可与刺激或增强免疫应答的其他药剂(诸如疫苗)组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防癌症(其中所述癌症选自本文所述的那些)的方法，所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的联合疗法或组合疗法；其中所述联合疗法或组合疗法包括本发明的式(I)的化合物和一种或多种选自由以下项组成的组的抗癌剂：(a)免疫调节剂(诸如PD1/PDL1免疫检查点轴的抑制剂，例如结合和/或抑制PD-1的活性或PD-L1和/或CTLA-4的活性的抗体(或肽))；(b)靶向肿瘤相关抗原的工程化嵌合抗原受体T细胞(CART)；(c)放射疗法；(d)化学疗法；以及(e)刺激或增强免疫应答的药剂，诸如疫苗。
本发明涉及用作药物的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及用于抑制MCL-1活性的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
如本文所用，除非另有说明，否则术语″抗癌剂″应涵盖″抗肿瘤细胞生长剂″和″抗肿瘤剂″。
本发明涉及用于治疗和/或预防上述疾病(优选癌症)的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及治疗和/或预防上述疾病(优选癌症)的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及治疗和/或预防，特别是治疗疾病，优选如本文所述的癌症(例如，多发性骨髓瘤)的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及用于治疗和/或预防，特别是用于治疗疾病，优选如本文所述的癌症(例如，多发性骨髓瘤)的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及治疗和/或预防，特别是治疗MCL-1介导的疾病或病状，优选癌症，更优选如本文所述的癌症(例如，多发性骨髓瘤)的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及用于治疗和/或预防，特别是用于治疗MCL-1介导的疾病或病状，优选癌症，更优选如本文所述的癌症(例如，多发性骨髓瘤)的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及用于制造药物的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及用于制造用于抑制MCL-1的药物的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及用于制造用于治疗和/或预防，特别是用于治疗癌症，优选如本文所述的癌症的药物的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。更特别地，癌症是对MCL-1的抑制有响应的癌症(例如，多发性骨髓瘤)。
本发明涉及用于制造用于治疗和/或预防，特别是用于治疗上文提及的疾病病状中的任一者的药物的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及用于制造用于治疗和/或预防上文提及的疾病病状中的任一者的药物的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物可施用于受试者，优选人，用于治疗和/或预防上文提及的疾病中的任一者。
鉴于式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物的效用，提供了一种治疗患有本文提及的任何疾病的受试者(优选哺乳动物，诸如人)的方法；或减缓受试者人中上文提及的任何疾病的进展的方法；或预防受试者(优选哺乳动物，诸如人)患有上文提及的任何疾病的方法。
所述方法包括向受试者(诸如人)施用，即全身或局部施用，优选口服或静脉内施用，更优选口服施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本领域技术人员将认识到，本发明化合物的治疗有效量是足以具有治疗活性的量，并且该量尤其根据疾病类型、治疗制剂中化合物的浓度和患者的病状而变化。在一个实施方案中，治疗有效日量可为约0.005mg/kg至100mg/kg。
实现治疗效果所需的根据本发明的化合物(在本文中也称为活性成分)的量可根据具体情况而变化，例如根据具体化合物、施用途径、接受者的年龄和病状以及所治疗的具体病症或疾病。本发明的方法还可包括以每天一至四次摄入的方案施用活性成分。在本发明的这些方法中，优选在施用之前配制根据本发明的化合物。
本发明还提供了用于治疗和/或预防本文提及的病症(优选如本文所述的癌症)的组合物。所述组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
虽然活性成分(例如本发明的化合物)可以单独施用，但优选将其作为药物组合物施用。因此，本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含根据本发明的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。载体或稀释剂在与组合物的其他成分相容的意义上必须是″可接受的，并且对其接受者无害。
本发明的药物组合物可通过药房领域熟知的任何方法制备，例如，使用诸如描述于例如Gennaro等人Remington′s Pharmaceutical Sciences(第18版，Mack PublishingCompany，1990，尤其参见Part 8：Pharmaceutical preparations and theirManufacture)中的那些的方法。
本发明的化合物可单独施用或与一种或多种附加的治疗剂组合施用。组合疗法包括施用含有根据本发明的化合物和一种或多种附加的治疗剂的单一药物剂量制剂，以及施用在其各自单独的药物剂量制剂中的根据本发明的化合物和每种附加的治疗剂。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及一种产品，所述产品包含作为第一活性成分的根据本发明的化合物以及另外作为附加的活性成分的一种或多种抗癌剂，作为组合制剂用于在治疗患有癌症的患者中同时、单独或依序使用。
一种或多种其他抗癌剂和根据本发明的化合物可同时(例如，在单独或单一组合物中)或按任一顺序依序施用。在一个实施方案中，两种或更多种化合物在足以确保实现有利或协同作用的时间段内和/或以足以确保实现有利或协同作用的量和/或方式施用。应了解，组合的每种组分的优选施用方法和顺序以及相应的剂量和方案将取决于所施用的特定其他抗癌剂和本发明的化合物、它们的施用途径、所治疗的特定病状(尤其肿瘤)和所治疗的特定宿主。
以下实施例进一步说明本发明。
实施例
在以下实施例中说明用于制备本发明化合物的几种方法。除非另有说明，否则所有起始材料均可购自商业供应商并且无需进一步纯化即可使用，或另选地可由技术人员通过使用熟知的方法来合成。
如本领域技术人员所理解的，使用所示方案合成的化合物可含有残余溶剂或少量杂质。
技术人员将认识到，即使在以下实验方案中未明确提及的情况下，通常在柱色谱法纯化之后，收集所需的级分并且蒸发溶剂。
在未指示立体化学的情况下，这意味着其是立体异构体的混合物，除非另外指明或从上下文中是清楚的。
中间体的制备
对于在下一反应步骤中作为粗品或作为部分纯化的中间体使用的中间体，在一些情况下，在下一反应步骤中没有提及此类中间体的摩尔量，或另选地在下一反应步骤中此类中间体的估计摩尔量或理论摩尔量在下述反应方案中指出。
中间体1a和中间体1b
在0℃下，将NaH(60％的矿物油溶液，8.73g，1.05当量)分批添加到3，4-二甲基-1H-吡唑(CAS[2820-37-3])(20g，208mmol)和(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(CAS[89031-84-5])(55.32g，1.05当量)在DMF(400mL)中的搅拌溶液中。使反应混合物升温至室温并搅拌30分钟。将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液(200mL)和水(200mL)进行淬灭。将混合物用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水(400mL)和盐水(300mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色液体状中间体1a和中间体1b(63.2g，收率：56％)的混合物。
中间体2
在氮气气氛下，在0℃下，将NBS(44g，247.18mmol，2.1当量)添加到中间体1a和中间体1b(63.2g，117.7mmol)的混合物的DCM(600mL)溶液中。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物仔细地用饱和Na2SO3水溶液(200mL)稀释。将黄色溶液在室温下搅拌10分钟。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(330g，梯度：石油醚/EtOAc 100/0至90/10)纯化，得到黄色液体，将其通过制备型HPLC(固定相：RP Xtimate Prep C18 OBD-5μm，40×150mm，流动相：水(10mM NH4HCO3)/CH3CN 10/90至3/97)进一步纯化。将获得的产物用水(70mL)和EtOAc(150mL)稀释。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色液体状中间体2(24g，收率：59％)。
中间体3
在-78℃下，在氮气气氛下，将BuLi(2.5M的己烷溶液，6.33mL，1.1当量)滴加到中间体2(5g，14.39mmol)的无水THF(75mL)溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌45分钟，之后滴加2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷[61676-62-8](3.52mL，1.2当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌16小时。将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液(25mL)进行淬灭。将反应混合物用水(50mL)和EtOAc(100mL)稀释并且分离各层。将水层用EtOAc(75mL)反萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(120g，梯度：庚烷/EtOAc100/0至80/20)纯化，得到无色油状物中间体3(4.19g，收率：74％)。
中间体4
将1H-吲哚-3-丙酸、7-溴-6-氯-2-(甲氧基羰基)-、甲酯(CAS[2143010-85-7])(2g，5.34mmol)、中间体3(3.26g，1.55当量)和双-二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(CAS[887919-35-9])(189mg，0.05当量)在1，4-二噁烷(26mL)和水(5mL)中的混合物用氮气脱气几分钟。添加K2CO3(1.47g，2当量)，并且然后将反应混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)和水(30mL)稀释，并分离各层。将水层用EtOAc(30mL)反萃取。将合并的有机层经MgSo4干燥，过滤并蒸发，得到白色固体状中间体4(1.8g，收率：60％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。
中间体5
将CH3I(0.3mL，1.6当量)添加到中间体4(1.72g，3.06mmol)和Cs2CO3(1.5g，1.5当量)的DMF(12mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物用EtOAc(75mL)和水(50mL)稀释。分离有机层并用盐水(3×30mL)洗涤。将水层用EtOAc(25mL)反萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(80g，梯度：庚烷/EtOAc 100/0至70/30)纯化，得到无色糊状中间体5(1.67g，收率：95％)。
中间体6
在氮气气氛下，将TBAF(1M的THF溶液，3.29mL，1.2当量)添加到中间体5(1.58g，2.74mmol)的无水THF(30mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂蒸发并将残余物用EtOAc(70mL)和水(30mL)稀释。分离各层，并且将水层用EtOAc(30mL)反萃取。将合并的有机层经MgSo4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g，梯度：庚烷/EtOAc 100/0至0/100)纯化，得到无色糊状中间体6(1.14g，收率：90％)。
中间体7
在氮气气氛下，在室温下，将三正丁基膦(1.34mL，2.4当量)滴加到中间体6(1.04g，2.25mmOl)和2-硝基苯基硒基氰酸酯(CAS[51694-22-5])(1.02g，2当量)的无水THF(20mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将溶剂蒸发并将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g，梯度：庚烷/EtOAc 100/0至30/70)纯化，得到黄色糊状中间体7(1.35g，收率：93％)。
中间体8
将过氧化氢(1.15mL，5当量)滴加到中间体7(1.49g，2.3mmol)的THF(20mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc(30mL)和水(20mL)稀释。分离各层，并且将水层用EtOAc(20mL)反萃取。
将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶于DCM(25mL)中并过滤。丢弃固体并蒸发滤液。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g，梯度：庚烷/EtOAc 100/0至60/40)纯化，得到黄色糊状中间体8(780mg，收率：76％)。
中间体9
在氮气气氛下，将中间体8(680mg，1.53mmol)，(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(CAS[1784533-05-6])(439mg，1.5当量)和双(三叔丁基膦)钯(CAS[53199-31-8])(157mg，0.2当量)置于密封管中。添加DMF(16mL)，并且通过使氮气鼓泡几分钟将溶液脱气，然后添加DIPEA(0.78mL，3.0当量)，并将反应混合物在120℃下搅拌2小时。反应混合物用EtOAc(50mL)和水(30mL)稀释。将有机层分离并用盐水(2×25mL)洗涤。将水层用EtOAc(30mL)反萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g，梯度：DCM/MeOH 100/0至95/5)纯化，得到泡沫状中间体9(628mg，收率：74％)。
中间体10
在室温和大气压力下，将中间体9(725mg，1.31mmol)的EtOAc(56mL)溶液在Pd/C(10％)(139mg，0.1当量)存在下氢化6小时。将反应混合物经
过滤，并且将过滤器垫用EtOAc(20mL)洗涤。将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g，梯度：DCM/MeOH 100/0至95/5)纯化，得到泡沫状中间体10(523mg，收率：72％)。
中间体11
在0℃下，在氮气气氛下，将MsCl(182μL，2.5当量)滴加到中间体10(523mg，0.94mmol)和Et3N(392μL，3.0当量)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中。然后使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物用DCM(25mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)处理。将有机层分离，并将水层用DCM(25mL)反萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到中间体11(596mg，假定定量)，该中间体无需进一步纯化即可使用。
中间体12
将K2CO3(195mg，1.5当量)添加到硫代乙酸、S-[4-(乙酰氧基)-2-萘基]酯(CAS[2143010-96-0])(318mg，1.3当量)于脱气MeOH(10mL)中的搅拌溶液中。5分钟后，滴加中间体11(597mg，0.94mmol)的THF(5mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加更多K2CO3(195mg，1.5当量)，并将反应混合物于室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂并且添加EtOAc(50mL)和水(30mL)。将有机层分离，并将水层用EtOAc(50mL)反萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g，梯度：DCM/MeOH 100/0至97/3)纯化，得到泡沫状中间体12(360mg，收率：54％)。
中间体13
在氮气气氛下，将硼烷二甲基硫化物络合物(2M的THF溶液，997μL，5当量)添加到中间体12(285mg，0.4mmol)于THF(6mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温并用滴加的MeOH(10mL)处理，之后用HCl水溶液(1M，3mL)处理。将该混合物在室温下搅拌16小时，然后将其浓缩。将残余物溶于DCM(40mL)和水(5mL)中。将有机层分离，并将水层用DCM(2x10mL)反萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g，梯度：DCM/MeOH 100/0至97/3)纯化，得到白色泡沫状中间体13(178mg，收率：65％)。
中间体14和中间体15
中间体14：Ra或Sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
中间体15：Sa或Ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
在70℃下，用注射器泵(0.1mL/min)将DTBAD(302mg，4当量)和中间体13(225mg，0.328mmol)的甲苯(6mL)和THF(1.2mL)溶液添加到PPh3(344mg，4当量)于甲苯(6mL)中的搅拌溶液中。一旦添加完成，就将反应混合物冷却至室温，并且将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g，梯度：DCM/MeOH 100/0至96/4)纯化。将获得的白色泡沫通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel ID 20×250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4％iPrNH2)进一步分离成其阻转异构体，得到中间体14(62mg，收率：28％)和中间体15(68mg，收率：31％)。
中间体16
在氮气气氛下，将TBDPSCl(14.66g，1.5当量)添加到冷却至0℃的7-氟-4-羟基-2-萘甲酸甲酯(CAS[2092726-85-5]，8g，35.555mmol)和咪唑(7.26，3当量)的DCM(500mL)溶液中。一旦添加完成，将反应在室温下搅拌过夜。将反应通过添加水(100mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。将该油状物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚∶EtOAc-1∶0至1∶1)纯化，得到黄色油状中间体16(14g，收率：86％)。
中间体17
在氮气气氛下，将LiAlH4(1.39g，1.2当量)缓慢添加到冷却至0℃的中间体16(14g，30.528mmol)的THF(200mL)溶液中。一旦添加完成，将反应混合物在0℃下搅拌2h。在0℃下，将反应通过缓慢添加水(2mL)，随后添加10％NaOH水溶液(2mL)来淬灭。过滤异质混合物，并且用DCM(200mL)洗涤滤饼。将滤液蒸发，并且将残余物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚∶EtOAc-1∶0至1∶1)纯化，得到黄色固体状中间体17(12g，收率：90％)。
中间体18
在室温下，将MnO2(29.074g，12当量)添加到中间体17(12g，27.869mmol)的DCM(200mL)溶液中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物并浓缩滤液。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc，100/0至50/50)纯化，得到黄色油状中间体18(12g，收率：99％)。
中间体19
将PPh3(19.53g，1.2当量)添加到3-溴-5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(CAS[2109428-60-4]，13g，62mmol)的ACN(150mL)溶液中，并将反应混合物在85℃下搅拌16小时。将溶剂蒸发。将残余物添加到石油醚(100mL)中，并且将该混合物在室温下搅拌1小时。将固体过滤并真空干燥，得到白色固体状中间体19(25g，收率：84％)。
中间体20
在0℃下，将NaH(60％的矿物油溶液，975mg，1.3当量)添加到中间体19(9g，18.76mmol)的THF(100mL)溶液中，并且将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后在-30℃下添加中间体18(9.79g，1.1当量)，并且将反应混合物在-30℃下搅拌2小时。将反应通过添加NH4Cl水溶液(50mL)淬灭。用EtOAc(100mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且将溶剂蒸发，得到黄色油状粗产物。将该油状物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc 100/0至85/15)纯化，得到白色固体状中间体20(9g，收率：81％)。
中间体21
在氢气气氛下，将PtO2(1.04g，0.3当量)添加到中间体20(9g，15.25mmol)于EtOAc(100mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌6h。将反应混合物过滤并且将滤液蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc 100/0至85/15)纯化，得到白色固体状中间体21(7.4g，收率：83％)。
中间体22
将碘乙烷(1.45g，1.6当量)添加到中间体4(3.27g，5.82mmol)和Cs2CO3(2.84g，1.5当量)在室温下搅拌的DMF(20mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(100mL)和水(80mL)稀释。分离水层并用盐水(3×30mL)洗涤有机层。将合并的水层用EtOAc(50mL)反萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(80g，梯度：庚烷/EtOAc 10/0至7/3)纯化，得到浅黄色糊状中间体22(2.6g，收率：76％)。
中间体23
将TBAF(5.5mL，1M的THF溶液，1.25当量)添加到中间体22(2.6g，4.405mmol)在室温下在氮气气氛下搅拌的无水THF(40mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物减压浓缩，并且将残余物溶解于EtOAc(120mL)中并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(50mL)反萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(80g，梯度：庚烷/EtOAc100/0至0/100)纯化，得到无色糊状中间体23(1.39g，收率：80％)。
中间体24
在氮气气氛下，在室温下，将nBu3P(2.12mL，2.4当量)滴加到中间体23(1.69g，3.55mmol)和2-硝基苯基硒基氰酸酯(1.61g，2当量)的无水THF(30mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将挥发物真空去除，并且将残余物通过硅胶快速柱色谱法(80g，庚烷/EtOAc 100/0至50/50)纯化，得到黄色糊状中间体24(1.92g，收率：82％)。
中间体25
将过氧化氢(30％，1.45mL，5当量)添加到中间体24(1.92g，2.91mmol)的THF(25mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(30mL)和水(20mL)稀释。分离有机层，并将水层用EtOAc(20mL)反萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物溶于DCM(～30mL)中并过滤。丢弃固体并蒸发滤液。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(80g，梯度：庚烷/EtOAc 10/0至6/4)纯化，得到黄色糊状中间体25(805mg，收率：60％)。
中间体26
在氮气气氛下，向小瓶中装入中间体25(785mg，1.71mmol)、中间体21(1.51g，1.5当量)和Pd(PtBu3)2(175mg，0.2当量)。将小瓶密封并且经由注射器添加DMF(20mL)。通过使氮气鼓泡几分钟将溶液脱气，然后添加DIPEA(875μl，3当量)，并且将反应混合物加热至120℃并持续3小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(120mL)和水(50mL)稀释。分离有机层并用盐水(3×25mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(50mL)反萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(120g，梯度：DCM/MeOH 100/0至98/2)纯化，得到黄色糊状中间体26(1.24g，收率：75％)。
中间体27
将TBAF(1M的THF溶液，2.6mL)添加到中间体26(1.24g，1.285mmol)的在室温下在氮气气氛下搅拌的无水THF(25mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物溶解于EtOAc(60mL)中并用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(25mL)反萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(120g，梯度：DCM/MeOH100/0至97/3)纯化，得到白色泡沫状中间体27(460mg，收率：49％)。
中间体28
将中间体27(460mg，0.633mmol)的MeOH(20mL)溶液在作为催化剂的Pd/C(10％)(67mg，0.1当量)存在下氢化，同时在室温下搅拌2小时。将反应混合物经
的垫过滤，将该垫用MeOH洗涤。将滤液减压蒸发，得到中间体28(440mg，收率：95％)，该中间体无需进一步纯化即可用于下一步骤。
中间体29
在氮气气氛下，将硼烷二甲基硫化物络合物(2M的THF溶液，1.51mL，5当量)添加到中间体28(440mg，0.604mmol)的无水THF(8mL)溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并用MeOH(10mL，最初滴加)和HCl(1N，3mL)处理。将该混合物在室温下搅拌3小时。将挥发物减压去除，并将残余物溶解于DCM(40mL)和水(20mL)中。分离有机层并用DCM(2×20mL)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤；并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g，梯度：DCM/MeOH 100/0至97/3)纯化，得到泡沫状白色固体状中间体29(365mg，收率：86％)。
中间体30和中间体31
中间体30：Ra或Sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
中间体31：Sa或Ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
用注射器泵(0.1mL/min)将中间体29(365mg，0.521mmol)和DTBAD(240mg，2当量)的甲苯(10mL)和THF(2mL)溶液添加到PPh3(273mg，2当量)在70℃下搅拌的甲苯(10mL)溶液中。一旦添加完成后，就使反应冷却至室温。将挥发物减压去除，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法(80g，梯度：DCM/MeOH 100/0至97/3)纯化，以获得泡沫状白色固体状期望的外消旋产物。将该外消旋混合物通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Daicel AD 20×250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4％iPrNH2)分离成其阻转异构体，得到中间体30(95mg，收率：27％)和中间体31(95mg，收率：27％)。
中间体32
在氮气气氛下，将TBAF(1M的THF溶液，4.425mL，1.25当量)添加到中间体4(1.99g，3.54mmol)的无水THF(40mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物溶解于EtOAc(100mL)中并用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(50mL)反萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(80g，梯度：EtOAc/MeOH 100/0至96/4)纯化，得到无色糊状中间体32(1.11g，收率：70％)。
中间体33
在氮气气氛下，将P(nBu)3(1.34mL，2.4当量)滴加到中间体32(1g，2.23mmol)和2-硝基苯基硒基氰酸酯(1g，2当量)的无水THF(20mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加过氧化氢(30％，2.23mL，10当量)，并在室温下继续搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)和水(25mL)稀释。分离有机层并用EtOAc(2×25mL)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(80g，梯度：DCM/MeOH 100/0至98/2)纯化，之后通过硅胶快速柱色谱法(40g，梯度：庚烷/EtOAc 100/0至40/60)进行另一次纯化，得到黄色糊状中间体33(355mg，收率：37％)(大约80％纯度)。
中间体34
在氮气气氛下，向10mL微波小瓶中装入中间体33(290mg，0.675mmol)、中间体21(595mg，1.5当量)和Pd(tBu3P)2(69mg，0.2当量)。将小瓶密封并且经由注射器添加DMF(8mL)。通过使氮气鼓泡几分钟将溶液脱气，然后添加DIPEA(344μL，3当量)，并且在油浴中将反应混合物加热至120℃并持续3小时。将反应混合物用EtOAc(60mL)和水(30mL)稀释。分离有机层并用盐水(3×25mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(50mL)反萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(80g，梯度：DCM/MeOH 100/0至95/5)纯化，得到黄色糊状中间体34(404mg，收率：64％)(大约90％纯度)。
中间体35
将TBAF(1M的THF溶液，1.15mL，2当量)添加到中间体34(540mg，0.577mmol)在室温下在氮气气氛下的无水THF(10mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物溶解于EtOAc(60mL)中并用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(25mL)反萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(40g，梯度：DCM/MeOH100/0至96/4)纯化，得到浅黄色泡沫状中间体35(220mg，收率：55％)。
中间体36
将中间体35(220mg，0.315mmol)的MeOH(10mL)溶液用作为催化剂的Pd/C(10％，34mg，0.1当量)氢化，同时在室温下搅拌2小时。将反应混合物经
垫过滤，用MeOH洗涤，并且将滤液减压蒸发，得到中间体36(190mg，收率：86％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。
中间体37
在氮气气氛下，将硼烷二甲基硫化物络合物(2M的THF溶液，0.678mL，5当量)添加到中间体36(190mg，0.271mmol)的无水THF(4mL)溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并用MeOH(10mL，最初滴加)和HCl(1N，3mL)处理。将混合物在室温下搅拌16小时。将挥发物减压去除，并将残余物溶解于DCM(30mL)和水(5mL)中。分离有机层并用DCM(2×10mL)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(24g，梯度：DCM/MeOH 100/0至97/3)纯化，得到泡沫状白色固体状中间体37(132mg，收率：72％)。
中间体38
用注射器泵(0.1mL/min)将中间体37(130.0mg，0.194mmol)和DTBAD(89mg，2当量)的甲苯(3.9mL)和THF(0.65mL)溶液添加到PPh3(101mg，2当量)在70℃下搅拌的甲苯(3.9mL)溶液中。一旦添加完成后，就使反应混合物冷却至室温。将挥发物减压去除，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法(24g，梯度：DCM/MeOH 100/0至96/4)纯化，得到泡沫状白色固体状中间体38(57mg，收率：45％)。
中间体39和中间体40
中间体39：Ra或Sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
中间体40：Sa或Ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定将1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(15μL，1.3当量)添加到中间体38(57mg，0.087mmol)和Cs2CO3(43mg，1.5当量)于无水DMF(1mL)的悬浮液中。将反应混合物在50℃下搅拌20小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)和水(10mL)稀释。分离水层并用盐水(3×5mL)洗涤有机层。将合并的水层用EtOAc(10mL)反萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(12g，梯度：DCM/MeOH100/0至96/4)纯化，得到泡沫状白色固体状中间体39和中间体40的混合物。将该固体通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Daicel AD 20×250mm，流动相：CO2，iPrOH+0.4％iPrNH2)分离成其阻转异构体，得到中间体39(19mg，收率：29％)和中间体40(19mg，收率：29％)。
中间体41
将K2CO3(22.03g，159mmol，3当量)在室温下添加到3，5-二溴-1H-吡唑(CAS[67460-86-0]，12g，53.13mmol)于DMF(200mL)的混合物中。将反应混合物在60℃下搅拌并且添加2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(CAS号17739-45-6，16.66g，1.5当量)。将反应混合物在100℃下搅拌4小时。将反应混合物过滤，并将滤液用盐水(200mL×3)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液∶石油醚/EtOAc 100/0至90/10)纯化，得到无色油状中间体41(16g，收率：85％)。
中间体42
在-78℃处，将BuLi(2.5M的THF溶液，25.4mL，63.55mmol，1.5当量)滴加到中间体41(15g，42.37mmol)的无水THF(150mL)溶液中。在-78℃下将反应混合物搅拌1小时，然后添加DMF(9.29g，127.10mmol，3当量)。将反应混合物在-78℃下再搅拌1小时。反应通过添加NH4Cl(100mL)水溶液淬灭，并且将混合物用EtOAc(200mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc 100/0至80/20)纯化，得到无色油状中间体42(6g，收率：47％)。
中间体43
在0℃下，将DIPEA(1.12mL，6.84mmol，3当量)添加到中间体17(1g，2.278mmol)和甲磺酸酐(0.794g，4.56mmol，2当量)的THF(200mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃并添加LiCl(0.386g，9.113mmol，4当量)。在室温下继续搅拌2小时。将反应通过添加水(20mL)淬灭，并且将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液∶石油醚/EtOAc 100/0至5/1)纯化，得到白色固体状中间体43(450mg，收率：44％)，和其对应的白色固体状甲磺酸酯(450mg，收率：39％)。
中间体44
将PPh3(680mg，2.592mmol，1.2当量)添加到中间体43(970mg，2.16mmol)的ACN(10mL)溶液中。将反应混合物在85℃下搅拌16小时。蒸发溶剂并将残余物在室温下在石油醚(20mL)中研磨。将固体过滤并真空干燥，得到白色固体状中间体44(1.1g，收率：70％)。
中间体45
在0℃下，将NaH(60％的矿物油溶液，887mg，22.17mmol，1.2当量)添加到中间体44(15.04g，20.32mmol，1.1当量)的THF(150mL)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后在-30℃下添加中间体42(5.6g，18.47mmol)，并将反应混合物在-30℃下搅拌2小时。反应通过添加NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，并且混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc＝100/0至80/20)纯化，得到白色固体状中间体45(12g，收率：93％)。
中间体46
NaHCO3(2.345g，28.58mmol，2当量)添加到中间体45(10g，14.29mmol)和对甲苯磺酰肼(9.315g，50.01mmol，3.5当量)在THF和水(4/1，70mL)的混合物中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌7小时。将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液∶石油醚/EtOAc＝100/0至80/20)纯化，得到白色固体状中间体46(6.905g，收率：69％)。
中间体47
将PTSA(68mg，0.356mmol，0.25当量)添加到中间体46(1g，1.425mmOl)于MeOH(20mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂蒸发，并将残余物溶解于DCM(50mL)中，并将该溶液用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到中间体47(假定定量)，该中间体直接用于下一步骤。
中间体48
将中间体47(粗产物，780mg，1.623mmol)和Et3N(263μL，1.894mmol，1.5当量)的DCM(15mL)溶液冷却至0℃。添加MsCl(123μL，1.579mmol，1.25当量)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用DCM(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到中间体48(878mg，收率假定定量)，该中间体无需进一步纯化即可使用。
中间体49
将中间体48(粗产物，878mg，1.262mmol)和二甲胺(2M的THF溶液，15.8mL，31.55mmol，25当量)在密封容器中的溶液在50℃下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)和水(25mL)稀释。分离有机层，并将水层用EtOAc(25mL)反萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g，梯度：庚烷/EtOAc100/0至0/100)纯化，得到无色糊状中间体49(725mg，收率：89％)。
中间体50
在氮气气氛下，向小瓶中装入中间体25(250mg，0.546mmol)、中间体49(493mg，0.764mmol，1.4当量)和双(三叔丁基膦)钯(0)(CAS[53199-31-8]，56mg，0.109mmol，0.2当量)。将小瓶密封并且经由注射器添加DMF(6mL)。通过使氮气鼓泡持续几分钟将溶液脱气，然后添加DIPEA(280μL，1.64mmol，3当量)，并将反应混合物在120℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(50mL)和水(30mL)稀释。将有机层分离并用盐水(3×15mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(30mL)反萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物溶解于无水THF(10mL)中，并且添加TBAF(1M的THF溶液，1.53mL，1.53mmol，2当量)，同时在氮气气氛下在室温下搅拌。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解于EtOAc(50mL)中，并用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(25mL)反萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g，梯度：DCM/MeOH(NH3)100/0至96/4)纯化，得到白色泡沫状中间体50(325mg，54％)。
中间体51
将中间体50(325mg，0.415mmol)的MeOH(40mL)溶液在作为催化剂的Pd/C(10％，44mg，0.1当量)存在下在大气压力下氢化，同时在室温下搅拌3小时。将反应混合物经dicalite过滤，用MeOH洗涤，并将滤液减压蒸发，得到黄色泡沫状中间体51(275mg，收率：84％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。
中间体52
在氮气气氛下，将硼烷二甲基硫化物络合物(2M的THF溶液，0.828mL，1.655mmol，4当量)添加到中间体51(325mg，0.415mmol)的无水THF(5mL)溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌4小时。添加附加的硼烷二甲基硫化物络合物(0.415mL，0.83mmol，2当量)，并且将反应混合物搅拌另外2小时。添加另一批硼烷二甲基硫化物络合物(0.415mL，0.83mmol，2当量)，并将反应搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并且用MeOH(10mL，最初滴加)和HCl水溶液(1N，3mL)处理。将混合物在室温下搅拌16小时。将挥发物减压去除。将残余物溶于DCM(40mL)和水(20mL)中。分离有机层并用DCM(2×20mL)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g，梯度：DCM/MeOH(NH3)100/0至96/4)纯化，得到白色固体(硼烷络合物)。在封闭容器中将该固体溶解于HCl(1.25M的MeOH溶液)中，并在50℃下搅拌16小时。将挥发物减压去除，并将残余物在饱和NaHCO3水溶液(5mL)和DCM(20mL)之间分配。分离有机层并用DCM(2×10mL)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到白色固体状中间体52(90mg，收率：29％)。
中间体53和中间体54
中间体53：Ra或Sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
中间体54：Sa或Ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
用注射器泵(0.1mL/min)将中间体52(90mg，0.119mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(82.1mg，0.357mmol，3当量)的甲苯(2.5mL)和THF(0.6mL)溶液添加到三苯基膦(93mg，0.357mmol，3当量)在70℃下搅拌的甲苯(2.5mL)溶液中。一旦添加完成，就使反应混合物冷却至室温，并将挥发物减压去除。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(24g，梯度：DCM/MeOH(NH3)100/0至95/5)，之后通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Daicel AD 20×250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4％iPrNH2)纯化，得到中间体53(20mg，收率：23％)和中间体54(20mg，收率：23％)。
中间体55
将TBAF(1M的THF溶液，2.99mL，2.993mmol，1.4当量)添加到中间体46(1.50g，2.138mmol)在氮气气氛下于室温下搅拌的无水THF(40mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将挥发物减压去除，并且将残余物溶解于DCM(25mL)中并用水(10mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到中间体55(990mg，收率假定定量)，该中间体无需进一步纯化即可用于以下步骤中。
中间体56
在氮气气氛下，将NaH(60％在矿物油中的分散体，119.6mg，2.991mmol，1.4当量)添加到中间体55(前述步骤的粗产物，990mg，2.137mmol)在氮气气氛下于0℃搅拌的无水DMF(25mL)溶液中。5分钟后，滴加4-甲氧基苄基氯(0.435mL，3.205mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应通过添加水(50mL)淬灭并用EtOAc(100mL)稀释。将有机层分离并用盐水(2×50mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(50mL)反萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g，梯度：庚烷/EtOAc 100/0至0/100)纯化。将获得的产物(中间体56和其THP保护的前体的混合物)溶解于MeOH(10mL)中，并将溶液冷却至0℃。添加HCl(1.25M的MeOH溶液，8.6mL，10.7mmol，5当量)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。形成沉淀物并将其过滤，用冰冷的MeOH(10mL)洗涤，并真空干燥，得到灰白色固体状中间体56(755mg，收率：70％)。
中间体57
在氮气气氛下，将中间体56(755mg，1.512mmol)的无水DMF(6mL)溶液冷却至0℃。添加NaH(60％在矿物油中的分散体，91mg，2.267mmol，1.5当量)，并且在10分钟后添加MeI(0.188mL，3.023mmol，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)和水(30mL)稀释。分离水层并用盐水(2×30mL)洗涤有机层。将合并的水层用EtOAc(30mL)反萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g，庚烷/EtOAc 100/0至70/30)纯化，得到白色固体状中间体57(735mg，收率：94％)。
中间体58
将三氟甲磺酸(547μL，6.184mmol)滴加到中间体57(635mg，1.236mmol)在0℃下搅拌的1，3-二甲氧基苯(10mL)和DCM(10mL)溶液中。将反应混合物于0℃下搅拌15分钟。将反应混合物用DCM(30mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)处理。分离有机层并用DCM(10mL)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g，梯度：庚烷/EtOAc 100/0至50/50)纯化，得到黄色糊状中间体58(462mg，收率：77％)。
中间体59
在氮气气氛下，向小瓶中装入中间体25(300mg，0.655mmol)、中间体58(354mg，80％纯度，0.721mmol，1.1当量)和双(三叔丁基膦)钯(0)(67mg，0.131mmol，0.2当量)。将小瓶密封并且经由注射器添加DMF(7.5mL)。通过使氮气鼓泡通过几分钟将溶液脱气，然后添加DIPEA(334μL，1.965mmol，3当量)，并将反应混合物在120℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(50mL)和水(30mL)稀释。分离各层并用盐水(2×25mL)洗涤有机层。将合并的水层用EtOAc(30mL)反萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(80g，梯度：DCM/MeOH 100/0至96/4)纯化，得到中间体59(300mg，收率：59％)。
中间体60
将中间体59(400mg，0.633mmol)的MeOH(20mL)溶液用作为催化剂的Pd/C(10％，22mg，0.1当量)在大气气压下氢化，同时在室温下搅拌5小时。将反应混合物经dicalite过滤，用MeOH洗涤，并且将滤液减压蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g，梯度：DCM/MeOH 100/0至96/4)纯化，得到泡沫状白色固体状中间体60(315mg，78％)。
中间体61
在氮气气氛下，将硼烷二甲基硫化物络合物(2M的THF溶液，1.02mL，2.04mmol，5当量)添加到中间体60(315mg，0.408mmol)的无水THF(5mL)溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌5小时。在冷却至室温之后，将反应混合物用MeOH(10mL，最初滴加)和HCl水溶液(1N，3mL)处理，以分解BH3络合物。将混合物在室温下搅拌16小时。将挥发物减压去除，并将残余物溶解于DCM(30mL)和水(20mL)中。分离各层，并用DCM(20mL)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g，梯度：DCM/MeOH 100/0至96/4)纯化，得到泡沫状白色固体状中间体61(210mg，收率：69％)。
中间体62和中间体63
中间体62：Ra或Sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
中间体63：Sa或Ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
用注射器泵(0.1mL/min)将中间体61(210mg，0.282mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(130mg，0.564mmol，2当量)的甲苯(5.5mL)和THF(2.0mL)溶液添加到三苯基膦(148mg，0.564mmol，2当量)于在70℃下搅拌的甲苯(5.5mL)溶液中。一旦添加完成，就将反应混合物冷却至室温，并将挥发物减压去除。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g，梯度：DCM/MeOH(NH3)100/0至97/3)，之后通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Daicel AD 20×250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4％iPrNH2)纯化，得到中间体62(48mg，收率：23％)和中间体63(48mg，收率：23％)。
化合物的制备
化合物1
Ra或Sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
将LiOH(32mg，15当量)的水(1mL)溶液添加到中间体14(60mg，0.09mmol)于THF(2mL)和MeOH(2mL)混合物中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，用MeOH稀释，并直接进样到制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％NH4HCO3的水溶液，CH3CN)，得到灰白色固体状化合物1(41mg，收率：70％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27-1.38(m，1H)，1.56-1.67(m，1H)，1.70(s，3H)，2.07-2.13(m，2H)，2.14(s，3H)，2.28-2.37(m，2H)，3.06-3.15(m，1H)，3.31(s，3H)，3.38-3.57(m，3H)，3.69(s，3H)，3.92-4.00(m，1H)，4.08-4.17(m，1H)，4.19-4.25(m，1H)，4.25-4.31(m，1H)，4.72(s，1H)，6.79(d，J＝1.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.38-7.48(m，2H)，7.64-7.68(m，1H)，7.98-8.04(m，2H)。
化合物2
Sa或Ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
根据与化合物1类似的程序，以中间体15而不是中间体14为起始物质来制备化合物2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.26-1.39(m，1H)，1.55-1.67(m，1H)，1.70(s，3H)，2.07-2.12(m，2H)，2.14(s，3H)，2.27-2.37(m，2H)，3.06-3.15(m，1H)，3.31(s，3H)，3.37-3.56(m，3H)，3.70(s，3H)，3.92-4.00(m，1H)，4.09-4.17(m，1H)，4.19-4.25(m，1H)，4.25-4.31(m，1H)，4.72(s，1H)，6.79(d，J＝1.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.38-7.48(m，2H)，7.64-7.69(m，1H)，7.98-8.04(m，2H)。
化合物3
Ra或Sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
根据与化合物1类似的程序，以中间体30而不是中间体14为起始物质来制备化合物3。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(t，J＝6.9Hz，3H)，1.38-1.51(m，1H)，1.55-1.67(m，1H)，1.78(s，3H)，2.08(br t，J＝7.3Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.18-2.30(m，2H)，2.82-2.93(m，2H)，2.94-3.07(m，2H)，3.11-3.27(m，2H)，3.39-3.55(m，6H)，3.79-3.96(m，2H)，4.35-4.47(m，1H)，4.98(s，1H)，6.40(s，1H)，7.11-7.16(m，2H)，7.27(td，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝10.5，2.6Hz，1H)，7.87(d，J＝8.6Hz，1H)，8.11(dd，J＝9.2，5.9Hz，1H)。
化合物4
Sa或Ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
根据与化合物1类似的程序，以中间体31而不是中间体14为起始物质来制备化合物4。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(t，J＝6.9Hz，3H)，1.38-1.51(m，1H)，1.55-1.68(m，1H)，1.78(s，3H)，2.08(br t，J＝7.3Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.19-2.29(m，2H)，2.82-2.94(m，2H)，2.94-3.06(m，2H)，3.11-3.27(m，2H)，3.40-3.56(m，6H)，3.79-3.96(m，2H)，4.35-4.47(m，1H)，4.97(s，1H)，6.40(s，1H)，7.11-7.17(m，2H)，7.27(td，J＝8.9，2.7Hz，1H)，7.46(dd，J＝10.5，2.6Hz，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，1H)，8.11(dd，J＝9.2，5.9Hz，1H)。
化合物5
Ra或Sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
根据与化合物1类似的程序，以中间体39而不是中间体14为起始物质来制备化合物5。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.68-1.80(m，2H)，1.90(s，3H)，2.04-2.31(m，7H)，2.83-2.96(m，4H)，3.15-3.29(m，10H)，3.30-3.37(m，3H)，3.48(dt，J＝15.0，4.5Hz，1H)，3.52-3.69(m，4H)，3.82(dt，J＝14.1，7.1Hz，1H)，4.59(ddd，J＝14.9，7.7，5.3Hz，1H)，5.42(s，1H)，5.84(s，1H)，7.10(s，1H)，7.13-7.22(m，2H)，7.28(dd，J＝10.2，2.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，8.25(dd，J＝9.2，5.8Hz，1H)。
化合物6
Sa或Ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
根据与化合物1类似的程序，以中间体40而不是中间体14为起始物质来制备化合物6。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.69-1.80(m，2H)，1.89(s，3H)，2.04-2.32(m，7H)，2.83-2.96(m，4H)，3.16-3.30(m，10H)，3.30-3.36(m，3H)，3.47(dt，J＝15.0，4.6Hz，1H)，3.52-3.68(m，4H)，3.81(dt，J＝14.1，7.1Hz，1H)，4.59(ddd，J＝14.8，7.8，5.5Hz，1H)，5.42(s，1H)，5.85(s，1H)，7.09(s，1H)，7.13-7.22(m，2H)，7.28(dd，J＝10.1，2.6Hz，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，8.25(dd，J＝9.2，5.8Hz，1H)。
化合物7
Ra或Sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
根据与化合物1类似的程序，以中间体53而不是中间体14为起始物质来制备化合物7。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(t，J＝7.0Hz，3H)，1.41-1.55(m，2H)，1.80(s，3H)，2.09-2.22(m，13H)，2.42-2.49(m，1H)，2.56-2.64(m，1H)，2.88-3.08(m，5H)，3.09-3.18(m，1H)，3.41-3.52(m，2H)，3.52-3.61(m，1H)，3.69-3.78(m，1H)，3.81-3.97(m，3H)，4.37-4.48(m，1H)，5.26(s，1H)，6.41(s，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.25(td，J＝8.9，2.7Hz，1H)，7.47(dd，J＝10.5，2.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，8.10(dd，J＝9.2，5.9Hz，1H)。
化合物8
Sa或Ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
根据与化合物1类似的程序，以中间体54而不是中间体14为起始物质来制备化合物8。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(t，J＝7.0Hz，3H)，1.42-1.53(m，2H)，1.80(s，3H)，2.09-2.22(m，13H)，2.43-2.48(m，1H)，2.55-2.63(m，1H)，2.88-3.08(m，5H)，3.09-3.18(m，1H)，3.41-3.51(m，2H)，3.53-3.61(m，1H)，3.70-3.78(m，1H)，3.80-3.97(m，3H)，4.37-4.47(m，1H)，5.27(s，1H)，6.41(s，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.26(td，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝10.5，2.6Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，8.11(dd，J＝9.2，5.9Hz，1H)。
化合物9
Ra或Sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
将LiOH(23.7mg，0.991mmol，15当量)的水(0.5mL)溶液添加到中间体62(48mg，0.0661mmol)的THF(1mL)和MeOH(1mL)溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌3小时。冷却后，将反应混合物用MeOH稀释，并将该溶液通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18-OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％NH4HCO3的水溶液，CH3CN)，之后通过硅胶快速柱色谱法(12g，梯度：DCM/MeOH 100/0至92/8)纯化。将获得的固体悬浮于DIPE中并蒸发，得到黄色粉末状化合物9(38mg，收率：81％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(t，J＝6.9Hz，3H)，1.38-1.50(m，1H)，1.57-1.69(m，1H)，1.77(s，3H)，2.11(br t，J＝7.3Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.19-2.29(m，2H)，2.80-2.93(m，2H)，2.95-3.07(m，2H)，3.12(s，3H)，3.14-3.27(m，2H)，3.40-3.55(m，5H)，3.77-3.96(m，4H)，4.34-4.45(m，1H)，4.98(s，1H)，6.38(s，1H)，7.09-7.14(m，2H)，7.27(td，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝10.5，2.6Hz，1H)，7.87(d，J＝8.6Hz，1H)，8.12(dd，J＝9.2，5.9Hz，1H)。
化合物10
Sa或Ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
将LiOH(23.7mg，0.991mmol，15当量)的水(0.5mL)溶液添加到中间体63(48mg，0.0661mmol)的THF(1mL)和MeOH(1mL)溶液中。将反应在60℃下搅拌3小时。在冷却后，将反应混合物用MeOH稀释，并将该溶液直接进样到制备型HPLC(固定相：RP XBridge PrepC18OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％NH4HCO3的水溶液，CH3CN)中。将所得的固体悬浮于DIPE中并蒸发，得到黄色粉末状化合物10(43mg，收率：91％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(t，J＝6.9Hz，3H)，1.40-1.52(m，1H)，1.55-1.67(m，1H)，1.77(s，3H)，2.11(t，J＝7.4Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.18-2.26(m，2H)，2.84-2.96(m，2H)，2.96-3.11(m，3H)，3.12(s，3H)，3.15-3.25(m，1H)，3.42-3.54(m，5H)，3.78-3.97(m，4H)，4.37-4.48(m，1H)，5.10(s，1H)，6.48(s，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.25(td，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.45(dd，J＝10.5，2.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，1H)，8.10(dd，J＝9.2，5.9Hz，1H)。
解析分析
LCMS方法
高效液相色谱(HPLC)测量使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器和如相应方法中所规定的柱来进行。如果需要，包括另外的检测器(参见下表方法)。
将来自柱的流送入配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调整参数(例如，扫描范围、驻留时间......)以便获得允许识别化合物的标称单同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识范围内。用适当的软件进行数据采集。
通过实验保留时间(Rt)和离子来描述化合物。如果在数据表中没有不同地规定，则所报告的分子离子对应于[M+H]+(质子化分子)和/或[M-H]-(去质子化分子)。在化合物不可直接电离的情况下，指定加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多同位素模式(Br、Cl)的分子，所报告的值是针对最低同位素质量获得的值。所有结果都是在具有通常与所用方法相关的实验不确定性的情况下获得的。
在下文中，″SQD″意指单四极检测器，″MSD″意指质量选择检测器，″RT″意指室温，″BEH″意指桥联乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物，″DAD″意指二极管阵列检测器，″HSS″意指高强度二氧化硅。
LCMS方法代码(流速以mL/min表示；柱温(T)以℃表示；运行时间以分钟表示)
LCMS结果(RT意指保留时间)
| 化合物编号 | LCMS结果 |
| 1 | 确认MW(RT：1.84，[M+H]+654，方法：1) |
| 2 | 确认MW(RT：1.84，[M+H]+654，方法：1) |
| 3 | <![CDATA[确认MW(RT：1.86，[M+H]<sup>+</sup>668，方法：2)]]> |
| 4 | <![CDATA[确认MW(RT：1.86，[M+H]<sup>+</sup>668，方法：2)]]> |
| 5 | <![CDATA[确认MW(RT：1.93，[M+H]<sup>+</sup>742，方法：3)]]> |
| 6 | <![CDATA[确认MW(RT：1.93，[M+H]<sup>+</sup>742，方法：3)]]> |
| 7 | <![CDATA[确认MW(RT：2.05，[M+H]<sup>+</sup>725，方法：3)]]> |
| 8 | <![CDATA[确认MW(RT：2.05，[M+H]<sup>+</sup>725，方法：3)]]> |
| 9 | <![CDATA[确认MW(RT：1.92，[M+H]<sup>+</sup>712，方法：3)]]> |
| 10 | <![CDATA[确认MW(RT：1.92，[M+H]<sup>+</sup>712，方法：3)]]> |
SFC方法：
SFC测量使用分析超临界流体色谱(SFC)系统进行，该系统由用于递送二氧化碳(CO2)和改性剂的二元泵、自动进样器、柱箱、配备有静置时高达400巴的高压流通池的二极管阵列检测器组成。如果配置有质谱仪(MS)，则将来自柱的流送入MS。设置调整参数(例如，扫描范围、驻留时间......)以便获得允许识别化合物的标称单同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识范围内。用适当的软件进行数据采集。分析型SFC-MS方法(流速以mL/min表示；柱温(Col T)以℃表示；运行时间以分钟表示，背压(BPR)以巴表示)。
″iPrNH2″意指异丙胺，″iPrOH″意指2-丙醇，″EtOH″意指乙醇，″min″意指分钟。
表：分析型SFC数据-Rt意指保留时间(以分钟为单位)，[M+H]+意指化合物的质子化质量，方法是指用于光学纯化合物的(SFC)MS分析的方法。No.意指编号。
| Co.No. | SFC方法 | Rt | <![CDATA[[M+H]<sup>+</sup>]]> |
| 3 | 1 | 6.02 | 668 |
| 4 | 1 | 6.46 | 668 |
| 5 | 2 | 4.18 | 742 |
| 6 | 2 | 3.78 | 742 |
| 7 | 1 | 5.91 | 725 |
| 8 | 1 | 7.38 | 725 |
| 9 | 2 | 3.62 | 712 |
| 10 | 2 | 3.21 | 712 |
NMR
在Bruker Avance III 400MHz和Avance NEO 400MHz光谱仪上记录1H NMR光谱。除非另有提及，否则CDCl3用作溶剂。相对于四甲基硅烷，化学位移以ppm表示。
药理分析
生物学实施例1
铽标记的骨髓细胞白血病1(Mcl-1)利用BIM BH3肽(H2N-(C/Cy5Mal)WIAQELRRIGDEFN-OH)作为Mcl-1的结合配偶体的均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定。
细胞凋亡或程序性细胞死亡确保正常的组织稳态，并且其失调可导致几种人类病状，包括癌症。尽管外源性细胞凋亡途径是通过细胞表面受体的活化启动的，但内源性细胞凋亡途径发生在线粒体外膜处，并受促凋亡和抗凋亡Bcl-2家族蛋白(包括Mcl-1)之间的结合相互作用控制。在许多癌症中，抗凋亡Bcl-2蛋白(诸如Mcl-1)被上调，并且以这种方式，癌细胞可以逃避细胞凋亡。因此，抑制Bcl-2蛋白(诸如Mcl-1)可导致癌细胞的细胞凋亡，从而提供用于治疗所述癌症的方法。
该测定通过测量HTRF测定形式中Cy5标记的BIM BH3肽(H2N-(C/Cy5Mal)WIAQELRRIGDEFN-OH)的置换来评估BH3结构域：Mcl-1相互作用的抑制。
测定程序
制备以下测定和储备缓冲液用于测定：(a)储备缓冲液：10mM Tris-HCl，pH＝7.5+150mM NaCl，过滤，灭菌并在4℃下储存；以及(b)1X测定缓冲液，其中将以下成分新鲜添加到储备缓冲液中：2mM二硫苏糖醇(DTT)，0.0025％Tween-20，0.1mg/mL牛血清白蛋白(BSA)。通过使用1X测定缓冲液(b)将蛋白质储备溶液稀释至25pM Tb-Mcl-1和8nM Cy5Bim肽来制备1X Tb-Mcl-1+Cy5 Bim肽溶液。
使用声学ECHO，将100nL的100x测试化合物分配到白色384孔Perkin ElmerProxiplate的各个孔中，最终化合物浓度为1x并且最终DMSO浓度为1％。将抑制剂对照和中性对照(NC，100nL的100％DMSO)分别冲压到测定板的第23列和第24列中。然后向板的每个孔中分配10μL的1X Tb-Mcl-1+Cy5 Bim肽溶液。将板用盖板以1000rpm离心1分钟，然后在室温下用盖板温育60分钟。
使用HTRF光学模块(HTRF：激发：337nm，光源：激光器，发射A：665nm，发射B：620nm，积分开始：60μs，积分时间：400μs)在室温下在BMG PHERAStar FSX微板读数器上读取TR-FRET信号。
数据分析
BMG PHERAStar FSX微板读数器用于测量两种发射波长(665nm和620nm)处的荧光强度，并报告两种发射的相对荧光单位(RFU)，以及发射的比率(665nm/620nm)*10,000。如下将RFU值归一化为抑制百分比：
抑制％＝(((NC-IC)-(化合物-IC))/(NC-IC))*100
其中IC(抑制剂对照，低信号)＝1X Tb-MCl-1+Cy5 Bim肽+抑制剂对照或100％抑制MCl-1的平均信号；NC(中性对照，高信号)＝仅具有DMSO或0％抑制的1X Tb-MCl-1+Cy5Bim肽的平均信号
基于以下等式产生11点剂量反应曲线以确定IC50值(使用GenData)：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)*HillSlope))
其中Y＝在X抑制剂浓度存在下的抑制％；Top＝源于IC的100％抑制(Mcl-1+抑制剂对照的平均信号)；Bottom＝源于NC的0％抑制(Mcl-1+DMSO的平均信号)；Hillslope＝Hill系数；以及IC50＝相对于top/中性对照(NC)具有50％抑制的化合物的浓度。
Ki＝IC50/(1+[L]/Kd)
在该测定中，[L]＝8nM以及Kd＝10nM
根据如上所述的程序测试本发明的代表性化合物，结果列于下表中(n.d.意指未测定)。
| 化合物 | <![CDATA[Tb-MCL1 K<sub>i</sub>(nM)]]> |
| 1 | 0.090 |
| 2 | 3.21 |
| 3 | 0.043 |
| 4 | 33.7 |
| 5 | 0.027 |
| 6 | 1.93 |
| 7 | 0.052 |
| 8 | 8.06 |
| 9 | 0.061 |
| 10 | 3.06 |
生物学实施例2
MCL-1是细胞凋亡的调节剂并且在逃避细胞死亡的肿瘤细胞中高度过表达。该测定评估靶向细胞凋亡途径调节剂的小分子化合物，主要是MCL-1、Bfl-1、Bcl-2和Bcl-2家族的其他蛋白质的细胞效力。破坏抗凋亡调节剂与BH3-结构域蛋白的相互作用的蛋白质-蛋白质抑制剂引发细胞凋亡。
该测定使用对MCL-1抑制敏感的MOLP-8人多发性骨髓瘤细胞系。
材料：
·Perkin Elmer Envision
·Multidrop 384和小体积分配盒
·离心机
·Countess自动细胞计数器
·Countess计数室玻片
·测定板：ProxiPlate-384 Plus，白色384浅孔微板
·密封带：Topseal A plus
·T175培养瓶
细胞培养基：
| <![CDATA[<u>MOLP8</u>]]> | |
| RPMI-1640培养基 | 500mL |
| 20％FBS(热灭活) | 120mL |
| 2mM L-谷氨酰胺 | 6.2mL |
| 50μg/mL庆大霉素 | 620μL |
| <![CDATA[<u>测定培养基</u>]]> | |
| RPMI-1640培养基 | 500mL |
| 10％FBS(热灭活) | 57mL |
| 2mM L-谷氨酰胺 | 5.7mL |
| 50μg/mL庆大霉素 | 570uL |
细胞培养：
细胞培养物维持在0.2与2.0×106个细胞/mL之间。通过收集在50mL锥形管中收获细胞。然后将细胞以500g沉降5分钟，然后除去上清液并再悬浮于新鲜的预热培养基中。根据需要对细胞进行计数和稀释。
Caspase-Glo试剂：
通过将缓冲溶液转移至底物小瓶并混合来制备测定试剂。溶液可在4℃下储存至多1周，其中信号损失可忽略不计。
测定程序：
将化合物递送到即用型分析板(Proxiplate)并在-20℃下储存。
测定始终包括1个含有参考化合物的参考化合物板。将板用40nL化合物(细胞中最终0.5％DMSO；连续稀释；30μM最高浓度1/3稀释，10剂，一式两份)点样。在室温下使用化合物，并且将4μL预热的培养基添加到除第2列和第23列之外的所有孔中。通过在培养基中添加1％DMSO来制备阴性对照。通过在培养基中添加最终浓度为60μM的适当阳性对照化合物来制备阳性对照。通过将4μL阴性对照添加到第23列，将4μL阳性对照添加到第2列以及将4μL细胞悬浮液添加到板中的所有孔中来制备板。然后将含有细胞的板在37℃下温育2小时。测定信号试剂是上述Caspase-Glo溶液，并且将8μL添加到所有孔中。然后将板密封并在30分钟后测量。
测试化合物的活性计算为如下细胞凋亡诱导的百分比变化：
LC＝低对照值的中值
＝筛选器中的中心参考
＝DMSO
＝0％
HC＝高对照值的中值
＝筛选器中的比例参考
＝30μM阳性对照
＝100％细胞凋亡诱导
％效应(AC50)＝100-((样品-LC)/(HC-LC))*100
％对照＝(样品/HC)*100
％对照min＝(样品-LC)/(HC-LC)*100
表：测量代表性式(I)的化合物的AC50。在所有批次的特定化合物的所有运行中报 告平均值。
NT＝未测试
Claims (13)
1.一种式(I)的化合物
或其互变异构体或立体异构形式，其中
X1表示
其中″a″和″b″指示变量X1如何附接到所述分子的其余部分；
Ry表示卤基；
n表示0、1或2；
X2表示
其能够在两个方向上附接到所述分子的其余部分；
R1表示氢；或任选地被一个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：Het1、-OR3和-NR4aR4b；
R2表示氢；甲基；或任选地被一个选自下列的取代基取代的C2-6烷基：Het1、-OR3和-NR4aR4b；
R1a表示甲基或乙基；
R3表示氢、C1-4烷基或-C2-4烷基-O-C1-4烷基；
R4a和R4b各自独立地选自氢和C1-4烷基；
R5表示氢；甲基；或任选地被一个选自下列的取代基取代的C2-6烷基：C3-6环烷基、Het1、-NR4aR4b和-OR3；
Het1表示含有一个或两个杂原子的4元至7元单环完全饱和的杂环基，所述杂原子各自独立地选自O、S和N，其中所述S原子可被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；其中所述杂环基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：卤基、氰基和-O-C1-4烷基；
Y1表示-(CH2)m-或-S-；
m表示1或2；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
n表示0或1；
R1表示甲基；
R2表示甲基；
R1a表示甲基；
R5表示甲基；或任选地被一个-OR3取代的C2-6烷基；
R3表示-C2-4烷基-O-C1-4烷基；
Y1表示-S-。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中n为O。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中n为1。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Y1表示-S-。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
R5表示任选地被一个-OR3取代的C2-6烷基。
7.根据权利要求4所述的化合物，其中Ry表示氟。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
9.一种用于制备根据权利要求8所述的药物组合物的方法，所述方法包括将药学上可接受的载体与治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物混合。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物，其用作药物。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物，其用于预防或治疗癌症。
12.根据权利要求11所述用于使用的化合物或药物组合物，其中癌症选自前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴母细胞白血病(ALL)。
13.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物。
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