JP4170758B2 - 骨髄抑制治療剤、感染症治療剤及び白血球数増加剤 - Google Patents
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Description
本発明は、スルフォスチン関連化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする骨髄抑制に対する予防剤又は治療剤、感染症治療剤並びに白血球数増加剤に関する。
背景技術
種々の原因により骨髄機能が抑制されることで、重篤な全身状態の悪化を来し、生命を脅かす危険に陥ることが知られている。これら骨髄抑制症状の病態としては再生不良性貧血、血小板減少症、白血球減少症等が知られている。
このうち、白血球減少症の発症機序は白血球の産生低下によるものと、白血球の破壊機能が亢進したものとに分類される。白血球の産生低下をきたす要因としては、先天性疾患、放射線照射、再生不良性貧血、抗腫瘍剤や抗生物質などの投与等が挙げられる。一方、白血球破壊の亢進をきたす要因としては、感染症、免疫異常等が挙げられる。
白血球減少症の治療法としては、現在のところ、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)又はマクロファージコロニー刺激因子の投与が有力な手段である。一方、赤血球減少症に対してはエリスロポエチンが使用されている。また、血小板減少症に対してはインターロイキン−6、インターロイキン−11、トロンボポエチン等が医薬品として応用されつつある。更に、骨髄抑制治療剤としては、インターロイキン−3、顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)などが応用されつつある。
一方、細菌や真菌等の感染症に防御効果の認められる化合物としては、例えば、糖の1位がN−アシル−Nアルキルアミノ基で置換された化合物が知られている(特公平1−40036)。
スルフォスチンはストレプトミセス(Streptomyses)属に属する微生物を培養することにより得られ、また類縁化合物も化学的合成によって得られる。スルフォスチン及びその類縁化合物を以下スルフォスチン関連化合物という。これらのスルフォスチン関連化合物はジペプチジルペプチダーゼIV阻害活性作用を有することにより、例えば免疫調節剤、ホルモン調節剤、抗HIV薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗リウマチ薬などとしての生理活性物質として期待されている(WO 99/25719、特開2000−327689)。
発明の開示
本発明は、新たな骨髄抑制に対する予防剤又は治療剤、感染症治療剤並びに白血球数増加剤の提供を目的とする。
本発明者らは、制癌剤によって誘導された骨髄抑制モデルを用いて、鋭意研究を行った結果、一般式(I)で表されるスルフォスチン関連化合物が、白血球減少症を回復・治癒させる作用効果があることを確認し、骨髄抑制に対しての予防剤及び治療剤となることを見出した。また、本発明者らは、上記スルフォスチン関連化合物が、正常マウスで白血球数を増加させる作用効果があることを確認し、白血球数増加剤となることを見出し、更には感染症治療剤の有効成分となることを見出した。なお、前記のスルフォスチン関連化合物の特許公報(WO 99/25719、特開2000−327689)には、これらの化合物が骨髄抑制及び感染症に対して治療効果を有する旨の記載や示唆はなく、本発明者らによって初めてこれらの化合物が骨髄抑制治療剤、感染症治療剤及び白血球数増加剤としての有用性を見出したものである。
すなわち、本発明は次の(1)〜(9)に関する。
(1)一般式(I)
(式中、nは0〜3の整数を示す。)
で表されるスルフォスチン関連化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする骨髄抑制の予防剤又は治療剤。
(2)一般式(I)においてnは1〜3の整数を示す化合物である、前記1項に記載の予防剤又は治療剤。
(3)骨髄抑制が白血球減少症である、前記1項又は2項に記載の予防剤又は治療剤。
(4)一般式(I)
(式中、nは0〜3の整数を示す。)
で表されるスルフォスチン関連化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする感染症治療剤。
(5)一般式(I)においてnは1〜3の整数を示す化合物である、前記4項に記載の感染症治療剤。
(6)一般式(I)
(式中、nは0〜3の整数を示す。)
で表されるスルフォスチン関連化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする白血球数増加剤。
(7)一般式(I)においてnは1〜3の整数を示す化合物である、前記6項に記載の白血球数増加剤。
(8)一般式(I)
(式中、nは0〜3の整数を示す。)
で表されるスルフォスチン関連化合物又はその薬理学上許容される塩の、骨髄抑制の予防剤若しくは治療剤、感染症治療剤又は白血球数増加剤の製造における使用。
(9)一般式(I)
(式中、nは0〜3の整数を示す。)
で表されるスルフォスチン関連化合物又はその薬理学上許容される塩を治療有効量で投与することからなる骨髄抑制の予防若しくは治療方法、感染症の治療方法又は白血球数の増加方法。
発明を実施するための最良の形態
本発明において骨髄抑制の予防剤又は治療剤とは、該薬剤を人体や動物に投与すると、体内の白血球、赤血球、血小板などの血球の産生を誘導することにより白血球減少症、赤血球減少症、血小板減少症を治療することのできる薬剤を言う。これらの薬剤は、例えば、放射線治療、骨髄移植法、癌化学療法や抗生物質等による骨髄抑制、又は腎性貧血や出血性貧血、溶血性貧血、欠乏性貧血などの貧血等を予防又は治療するためのものであり、また、再生不良性貧血、血小板減少症、感染症やウイルス性疾患、栄養障害などが原因の白血球減少症、突発性血小板減少性紫斑病などにも用いることができる。本発明においては、白血球減少症に適用することがより好ましい。
また、本発明において、白血球数増加剤とは、体内における白血球産生を増加させる性質を有する薬剤のことで、例えば先天性疾患、放射線照射、再生不良性貧血、抗腫瘍剤や抗生物質などによる白血球の産生低下に基づく各種疾患、感染症、免疫異常などによる白血球の破壊機能が亢進した各種疾患の予防及び治療剤として用いることができる。具体的には、白血球数増加剤は、例えば血液中の白血球数減少の予防及び治療剤として、また血液中の白血球数を正常より高めることによる感染症治療剤として、用いることができる。感染症治療剤とは体内の白血球の産生を高めることにより細菌や真菌などの感染に対して防御効果を高め、又は治療効果を発現することのできる薬剤を示す。白血球としては、例えば好中球、好酸球、好塩基球、単球、リンパ球が挙げられる。
本発明で使用する一般式(I)で表されるスルフォスチン関連化合物は、WO99/25719公報又は特開2000−327689公報に記載の製造方法に従って製造して得ることができる。
一般式(I)で表される化合物において、nは0〜3の整数を示し、好ましくは1〜3の整数を示す。また、一般式(I)で表される化合物は、光学活性部位(キラル中心)をアミノ基の付け根の環構成炭素原子(C)及び燐原子(P)に有しており、各々の光学異性体及びラセミ体も本願発明の化合物として含まれる。
例えば、一般式(I)で表される化合物の具体例は次のようなものである。
3(S)−アミノ−1−((S)−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−ピペリドン、
3(S)−アミノ−1−((R)−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−ピペリドン(スルフォスチンと命名されている)、
3(R)−アミノ−1−((R)−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−ピペリドン、
3(R)−アミノ−1−((S)−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−ピペリドン、
3(S)−アミノ−1−((R)−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−カプロラクタム、
3(S)−アミノ−1−((S)−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−カプロラクタム、
3(S)−アミノ−1−((S)−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−ピロリドン、
3(S)−アミノ−1−((R)−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−ピロリドン。
また、本発明において、一般式(I)で表される化合物を骨髄抑制の予防剤若しくは治療剤、感染症治療剤又は白血球数増加剤として用いる場合は、薬理学上許容される塩として投与してもよく、かかる塩としては、例えば塩酸、硫酸、燐酸等との無機酸塩、p−トルエンスルホン酸等の有機酸塩、Na,K,Ca等の無機金属塩、メチルアミン、エチルアミン、ジエタノールアミン等の有機アミン塩等が挙げられる。
上記のスルフォスチン関連化合物又はその薬理学上許容される塩を本発明の骨髄抑制の予防剤若しくは治療剤、感染症治療剤又は白血球数増加剤として適用する場合、製剤化及び投与方法としては従来公知の種々の方法を利用できる。投与方法としては注射、経口、直腸投与などが可能である。製剤形態としては注射剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、座剤などの形態を採り得る。
製剤化の際にはスルフォスチン関連化合物に悪影響を与えない限り、医薬用に用いられる種々の補助剤、すなわち、担体やその他の助剤、例えば安定剤、防腐剤、無痛化剤、乳化剤等を必要に応じて使用することができる。製剤中のスルフォスチン関連化合物又はその薬理学上許容される塩の含量は製剤形態等により広範囲に変えることが可能であり、一般的には製剤はスルフォスチン又はその塩を0.01〜100重量%、好ましくは0.1〜70重量%含み、残りとしては通常医薬用に使用される担体、その他の補助剤を含む。
スルフォスチン関連化合物又はその塩の投与量は症状により異なるが、成人1人1日当たり0.01〜800mg程度である。連投を必要とする場合には、1日当たりの使用量を抑えることが望ましい。
また、本発明の骨髄抑制の予防剤若しくは治療剤又は白血球数増加剤としてのスルフォスチン関連化合物は、骨髄抑制等が予測される患者に予防的に投与することも可能である。例えば、放射線治療、抗腫瘍剤、抗生物質を用いて様々な疾患を治療する際には、高い頻度で骨髄機能が低下することがよく知られている。そのような骨髄機能低下が予測される患者に、スルフォスチン関連化合物を治療に際して、前投与するか又は治療の際に投与することによって予防効果を発揮させることができる。
次に、実施例として本願発明による薬理実験例及び製剤例を示すが本発明はこれらに限定されるものではない。
実験例1(薬剤性白血球減少症に対する薬効評価試験)
実験方法及び結果
スルフォスチン[3(S)−アミノ−1−((R)−アミノ(スルホアミノ)ホスフィニル)−2−ピペリドン]の薬剤性白血球減少症に対する薬効評価を、Okabeらの方法(薬理と治療,Vol.19,No.6,P55,1991)に準じて行った。
ICR系マウス(Crj:CD−1)の雄8週令を試験に供した。群構成は、3群構成で、動物数は3〜4匹/群とした。
投与は、Day0にシクロホスファミド200mg/kgを全群に単回腹腔内投与し、翌日から第1群(対照群)には生理食塩液、第2群にはスルフォスチンの30mg/kg/day、第3群にはスルフォスチンの100mg/kg/dayを静脈内に5日間(Day1〜5)反復投与した。採血を、Day0(シクロホスファミド投与前)、2,4,6及び8(但し、第2群はDay0,4及び6のみ)に後眼窩静脈叢から行い、白血球数を経時的に測定することでシクロホスファミドの白血球減少に対するスルフォスチンの白血球増加作用を検討した。
その結果を表1に示す。
すなわち、対照群の白血球数がDay0、2、4、6、8で、それぞれ100、26、26、48、154%であるのに対し、スルフォスチンの30mg/kg/day群でDay0、4、6が100、30、95%であり、100mg/kg/day群でDay0,2,4,6,8が100、55、26、126、668%を示した。このことから、シクロホスファミド投与後の白血球数の初期値への回復は、対照群が8日を要するのに比し、スルフォスチン投与群では6日と回復を速め、かつ、Day8のデータからは強力な白血球数増加作用があることが明らかとなった。
実験例2(正常マウスでの白血球増加検討試験)
実験方法
ICR系マウス(Crj:CD−1)の雄7週齢を試験に供した。群構成は5群構成で、第1群には溶媒である生理食塩液、第2群にはスルフォスチンの2mg/kg/day、第3群にはスルフォスチンの10mg/kg/day、第4群にはスルフォスチンの50mg/kg/day、第5群にはスルフォスチンの250mg/kg/dayを設定し、動物数を4匹/群とした。投与は静脈内に5日間反復投与し、投与期間終了翌日に麻酔下で腹大動脈から血液を採取し白血球数を測定した。
結果
スルフォスチンは対照群に対して2mg/kg/day群で1.4倍、10mg/kg/day群で1.9倍、50mg/kg/day群で4.9倍、250mg/kg/day群で5.9倍の白血球数増加を示した。以上、スルフォスチンは強力な白血球数増加作用を有し、骨髄抑制、感染症等の予防剤又は治療剤として有用であることが明らかとなった。
実験例3(正常マウスにおけるG−CSF濃度の増加検討試験)
ICR系マウス(Crj:CD−1)の雄7週齢を試験に供した。群構成は4群構成で、第1群には溶媒である生理食塩液、第2群にはスルフォスチンの10mg/kg/day、第3群にはスルフォスチンの30mg/kg/day、第4群にはスルフォスチンの90mg/kg/dayを設定し、動物数を5匹/群とした。投与は静脈内に5日間反復投与し、投与終了翌日に麻酔下で腹大動脈から血液を採取した。得られた血液を遠心分離して血漿を採取し、マウスのG−CSF ELISA測定キット(R&D SYSTEMS社)を使用してG−CSFを測定した。
その結果を図1に示す。
スルフォスチンは対照群に対して10mg/kg群で1.03倍、30mg/kg群で6.1倍、90mg/kg群で7.0倍のG−CSF値を増加させた。以上、スルフォスチンによる好中球数の増加作用は、G−CSFの強力な分泌作用を介して発現することが確認され、骨髄抑制、感染症等の予防剤又は治療剤として有用であることが明らかとなった。
製剤例1
本発明化合物スルフォスチンを30%(W/V)ポリエチレングリコール400を含む生理食塩水に溶解して該化合物の0.05%溶液を調整し、滅菌濾過して、バイアル1個当たり15mgの化合物を含有する静脈注入用製剤を製造した。
製剤例2
スルフォスチン30重量部、結晶乳糖120部、結晶セルロース147部及びステアリン酸マグネシウム3部をV型混合機で混合した後、打錠して1錠300mgの錠剤を得た。
産業上の利用可能性
本発明により、スルフォスチン関連化合物は生体内の白血球数の回復・増加作用があることが確認され、骨髄抑制疾患の予防又は治療剤、細菌、真菌等の感染症治療剤並びに白血球数増加剤として有用であることが判明した。
【図面の簡単な説明】
図1はスルフォスチンにおけるG−CSF血中濃度の増加を示す。
Claims (7)
- 一般式(I)においてnは1〜3の整数を示す化合物である、請求項1記載の予防剤又は治療剤。
- 骨髄抑制が白血球減少症である、請求項1又は2記載の予防剤又は治療剤。
- 一般式(I)においてnは1〜3の整数を示す化合物である、請求項4記載の感染症治療剤。
- 一般式(I)においてnは1〜3の整数を示す化合物である、請求項6記載の白血球数増加剤。
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